KR20070031900A - 미생물 감염의 치료에 유용한 에스테르 연결된마크롤라이드 - Google Patents

Abstract

본 발명은 4" 위치에서 치환된 화학식 (I)의 14원 또는 15원 마크롤라이드 및 그의 제약상 허용되는 유도체, 이들의 제조 방법, 및 인간 또는 동물 신체에서 전신 또는 국소 미생물 감염의 치료 또는 예방에서의 이들의 용도에 관한 것이다.

마크롤라이드, 미생물 감염.

Description

미생물 감염의 치료에 유용한 에스테르 연결된 마크롤라이드 {ESTER LINKED MACROLIDES USEFUL FOR THE TREATMENT OF MICROBIAL INFECTIONS}

본 발명은 항미생물 활성, 구체적으로 항균 활성을 갖는 신규 반-합성 마크롤라이드에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 4" 위치에서 치환된 14원 및 15원 마크롤라이드, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 조성물, 및 이들의 의약 용도에 관한 것이다.

마크롤라이드 항균제는 박테리아 감염의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 공지되어 있다. 그러나, 마크롤라이드-내성 박테리아 균주의 출현으로 인해, 신규 마크롤라이드 화합물의 개발에 대한 필요성이 생겨났다. 예를 들어, 제EP 0 895 999호에는 항균 활성을 갖는, 마크롤라이드 고리의 4" 위치에서 변형된 유도체가 기재되어 있다.

본 발명에 따라, 본 발명자들은 항미생물 활성도 갖는, 4" 위치에서 치환된 신규 14원 및 15원 마크롤라이드를 발견하였다.

<발명의 개요>

따라서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체를 제공한다.

식 중,

A는 -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -N(R⁷)-CH₂-, -CH₂-N(R⁷)-, -CH(NR⁸R⁹)- 및 -C(=NR¹⁰)-으로부터 선택되는 2가 라디칼이고;

R¹은 -OC(O)(CH₂)_dXR¹¹이고;

R²는 수소 또는 히드록실 보호기이고;

R³은 수소, C_{1 - 4}알킬, 또는 9원 내지 10원의 융합 비시클릭 헤테로아릴에 의해 임의로 치환될 수 있는 C_{3 - 6}알케닐이고;

R⁴는 히드록시, 9원 내지 10원의 융합 비시클릭 헤테로아릴에 의해 임의로 치환될 수 있는 C_{2 - 6}알케닐옥시, 또는 C_{1 - 6}알콕시 또는 -O(CH₂)_eNR⁷R¹²에 의해 임의로 치환될 수 있는 C_{1 - 6}알콕시이고,

R⁵는 히드록시이거나, 또는

R⁴ 및 R⁵는 개재된 원자와 함께 화학식

(식 중, Y는 -CH₂-, -CH(CN)-, -O-, -N(R¹³)- 및 -CH(SR¹³)-으로부터 선택되는 2가 라디칼임)의 시클릭기를 형성하고;

R⁶은 수소 또는 불소이고;

R⁷은 수소 또는 C_{1 - 6}알킬이고;

R⁸ 및 R⁹는 각각 독립적으로 수소, C_{1 - 6}알킬, -C(=NR¹⁰)NR¹⁴R¹⁵ 또는 -C(O)R¹⁴이거나, 또는

R⁸ 및 R⁹는 함께 =CH(CR¹⁴R¹⁵)_f아릴, =CH(CR¹⁴R¹⁵)_f헤테로시클릴, =CR¹⁴R¹⁵ 또는 =C(R¹⁴)C(O)OR¹⁴를 형성하며, 여기서 알킬, 아릴 및 헤테로시클릴기는 R¹⁶으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;

R¹⁰은 -OR¹⁷, C_{1 - 6}알킬, -(CH₂)_g아릴, -(CH₂)_g헤테로시클릴 또는 -(CH₂)_hO(CH₂)_iOR⁷이고, 여기서 R¹⁰기는 각각 R¹⁶으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이 하의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;

R¹¹은 화학식

또는

의 헤테로시클릭기이고;

R¹²는 수소 또는 C_{1 - 6}알킬이고;

R¹³은 수소, 또는 임의로 치환될 수 있는 페닐, 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원의 헤테로아릴 및 임의로 치환될 수 있는 9원 내지 10원의 융합 비시클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 기에 의해 치환된 C_{1 - 4}알킬이고;

R¹⁴ 및 R¹⁵는 각각 독립적으로 수소 또는 C_{1 - 6}알킬이고;

R¹⁶은 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 아지도, -C(O)R²¹, -C(O)OR²¹, -OC(O)R²¹, -OC(O)OR²¹, -NR²²C(O)R²³, -C(O)NR²²R²³, -NR²²R²³, 히드록시, C_1-6알킬, -S(O)_kC_{1- 6}알킬, C_{1 - 6}알콕시, -(CH₂)_m아릴 또는 -(CH₂)_m헤테로아릴이고, 여기서 알콕시기는 -NR¹⁴R¹⁵, 할로겐 및 -OR¹⁴로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 아릴 및 헤테로아릴기는 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 아지도, -C(O)R²⁴, -C(O)OR²⁴, -OC(O)OR²⁴, -NR²⁵C(O)R²⁶, -C(O)NR²⁵R²⁶, -NR²⁵R²⁶, 히드록시, C_{1 - 6}알킬 및 C_{1 - 6}알콕시로부터 독립적으로 선택되는 5개 이하의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;

R¹⁷은 수소, C_{1 - 6}알킬, C_{3 - 7}시클로알킬, C_{3 - 6}알케닐, 또는 5원 또는 6원의 헤테로시클릭기이고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 알케닐 및 헤테로시클릭기는 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원의 헤테로시클릭기, 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원의 헤테로아릴, -OR²⁷, -S(O)_nR²⁷, -NR²⁷R²⁸, -CONR²⁷R²⁸, 할로겐 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;

R¹⁸은 수소, -C(O)OR²⁹, -C(O)NHR²⁹, -C(O)CH₂NO₂ 또는 -C(O)CH₂SO₂R⁷이고;

R¹⁹는 수소; 히드록시, 시아노, NH₂, -NH(C_{1 - 4}알킬) 또는 -N(C_{1 - 4}알킬)₂에 의해 임의로 치환될 수 있는 C_{1 - 4}알킬; 히드록시, 시아노, NH₂, -NH(C_{1 - 4}알킬) 또는 -N(C_{1 - 4}알킬)₂에 의해 임의로 치환될 수 있는 C_{2 - 4}알케닐; C_{1 - 4}알콕시, C_{3 - 7}시클로알킬, -NH₂, -NH(C_1-4알킬) 또는 -N(C_{1 - 4}알킬)₂; (C_{1 - 4}알킬)OC(O)N(C_{1 - 4}알킬) 또는 임의로 치환될 수 있는 페닐 또는 벤질이고;

R²⁰은 할로겐, C_{1 - 4}알킬, C_{1 - 4}티오알킬, C_{1 - 4}알콕시, -NH₂, -NH(C_{1 - 4}알킬) 또는 -N(C_{1 - 4}알킬)₂이고;

R²¹은 수소, C_{1 - 10}알킬, -(CH₂)_p아릴 또는 -(CH₂)_p헤테로아릴이고;

R²² 및 R²³은 각각 독립적으로 수소, -OR¹⁴, C_{1 - 6}알킬, -(CH₂)_q아릴 또는 -(CH₂)_q헤테로시클릴이고;

R²⁴는 수소, C_{1 - 10}알킬, -(CH₂)_r아릴 또는 -(CH₂)_r헤테로아릴이고;

R²⁵ 및 R²⁶은 각각 독립적으로 수소, -OR¹⁴, C_{1 - 6}알킬, -(CH₂)_s아릴 또는 -(CH₂)_s헤테로시클릴이고;

R²⁷ 및 R²⁸은 각각 독립적으로 수소, C_{1 - 4}알킬 또는 C_{1 - 4}알콕시C_{1 - 4}알킬이고;

R²⁹는 수소, 또는 할로겐, C_{1 - 4}알콕시, -OC(O)C_{1- 6}알킬 및 -OC(O)OC_{1- 6}알킬로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C_{1 - 6}알킬, -(CH₂)_q헤테로시클릴, -(CH₂)_q헤테로아릴, -(CH₂)_q아릴, 또는 -(CH₂)_qC_{3 - 7}시클로알킬이고;

R³⁰은 수소, C_{1 - 4}알킬, C_{3 - 7}시클로알킬, 임의로 치환될 수 있는 페닐 또는 벤질, 아세틸, 또는 벤조일이고;

R³¹은 수소 또는 R²⁰이거나, 또는 R³¹ 및 R¹⁹는 연결되어 2가 라디칼인 -O(CH₂)₂-, -(CH₂)_t-, -NR⁷(CH₂)_a-, -OCH₂NR⁷-, -SCH₂NR⁷-, -CH₂NR⁷CH₂-, -CH₂OCH₂-, -CH₂SCH₂-, -(CH₂)_aNR⁷-을 형성하고;

R³²는 수소이거나, 또는 R³² 및 R¹⁹는 연결되어 -S(CH₂)_b-, N(R⁷)(CH₂)_b- 및 -O(CH₂)_b-의 군으로부터 선택되는 2가 라디칼을 형성하고;

R³³은 C_{1 - 8}알킬, C_{2 - 6}알케닐 또는 C_{2 - 6}알키닐이고;

X는 -U(CH₂)_vB(CH₂)_vD-, -U(CH₂)_vB(CH₂)_vD(CH₂)_vE-, -U(CH₂)_vB-R³³- 또는 U(CH₂)_vB(CH₂)_vD-R³³-이거나, 또는

X는

,

및

로부터 선택되는 기이고;

U, B, D 및 E는 독립적으로 -N(R³⁰)-, -O-, -S(O)_z-, -N(R³⁰)C(O)-, -C(O)N(R³⁰)- 및 -N[C(O)R³⁰]-으로부터 선택되는 2가 라디칼이고;

W는 -C(R³¹)- 또는 질소 원자이고;

a는 1 또는 2이고;

b는 1 내지 3의 정수이고;

d는 1 내지 5의 정수이고;

e는 2 내지 4의 정수이고;

f, g, h, m, p, q, r 및 s는 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;

i는 1 내지 6의 정수이고;

j, k, n 및 z는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;

t는 2 또는 3이고;

v는 1 내지 8의 정수로, 각각 독립적으로 선택된다.

본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는"은 제약용으로 적합한 화합물을 의미한다. 의약용으로 적합한 본 발명의 화합물의 염 및 용매화물은 카운터이온 또는 관련 용매가 제약상 허용되는 것을 말한다. 그러나, 카운터이온 또는 관련 용매가 제약상 허용되지 않는 것인 염 및 용매화물도 본 발명의 범위 내에 있는데, 그 예로는 본 발명의 다른 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물의 제조에서 중간체로서 사용되는 것이 있다.

본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 유도체"는, 수용자에게 투여시 (직접 또는 간접적으로) 본 발명의 화합물, 또는 그의 활성 대사 산물 또는 잔기를 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 임의의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 (예를 들어, 에스테르)을 의미한다. 그러한 유도체는 과도한 실험을 하지 않고도 당업자가 인식할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 그러한 유도체를 교시하는 내용이 이 거명에 의해 본원에 포함되는 문헌 [Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practice]의 교시 내용을 참조할 수 있다. 제약상 허용되는 바람직한 유도체는 염, 용매화물, 에스테르, 카르바메이트 및 포스페이트 에스테르이다. 제약상 허용되는 특히 바람직한 유도체는 염, 용매화물 및 에스테르이다. 제약상 허용되는 가장 바람직한 유도체는 염 및 에스테르이다.

본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염의 형태일 수 있고/거나 제약상 허용되는 염으로서 투여될 수 있다. 적합한 염에 대한 고찰을 위해서는 문헌 [Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19]을 참조한다.

전형적으로, 제약상 허용되는 염은 원하는 산 또는 염기를 적절히 사용함으로써 용이하게 제조될 수 있다. 염은 용액으로부터 침전되어 여과에 의해 수집되거나, 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 예를 들어, 산 (예컨대, 염산)의 수용액을 화학식 (I)의 화합물의 수성 현탁액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 증발 건조 (동결건조됨)시켜 고체로서 산부가염을 수득할 수 있다. 별법으로, 화학식 (I)의 화합물을 적합한 용매, 예를 들어 알코올 (예컨대, 이소프로판올)에 용해시키고, 산을 동일한 용매 또는 다른 적합한 용매 중에서 첨가할 수 있다. 이어서, 생성된 산부가염은 직접 침전되거나 약한 극성 용매 (예컨대, 디이소프로필 에테르 또는 헥산)의 첨가에 의해 침전되어, 여과에 의해 단리될 수 있다.

적합한 부가염은 비-독성 염을 형성하는 무기 또는 유기 산으로부터 형성되며, 그 예로는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 술페이트, 비술페이트, 니트레이트, 포스페이트, 수소 포스페이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 말레이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 포르메이트, 글루코네이트, 숙시네이트, 피루베이트, 옥살레이트, 옥살로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 사카레이트, 벤조에이트, 알킬 또는 아릴 술포네이트 (예를 들어, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트) 및 이세티오네이트가 있다. 대표적인 예로는 트리플루오로아세테이트 및 포르메이트 염, 예를 들어 비스 또는 트리스 트리플루오로아세테이트 염 및 모노 또는 디포르메이트 염, 구체적으로는 트리스 또는 비스 트리플루오로아세테이트 염 및 모노포르메이트 염이 있다.

제약상 허용되는 염기 염으로는 암모늄 염, 알칼리 금속 염 (예컨대, 나트륨 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예컨대, 칼슘 및 마그네슘 염), 및 1급, 2급 및 3급 아민 (예컨대, 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민 및 N-메틸-D-글루카민)을 비롯한 유기 염기와의 염이 있다.

본 발명의 화합물은 염기성 및 산성 중심을 가질 수 있으며, 따라서 쯔비터이온 (zwitterion)의 형태일 수 있다.

유기 화학 분야의 당업자는 다수의 유기 화합물이 이들이 반응하는 용매, 또는 이들이 침전되거나 결정화되는 용매와 복합체를 형성할 수 있음을 알 것이다. 이러한 복합체는 "용매화물"로 공지되어 있다. 예를 들어, 물과의 복합체는 "히드레이트"로 공지되어 있다. 본 발명의 화합물의 용매화물은 본 발명의 범위 내에 있다. 화학식 (I)의 화합물의 염은 용매화물 (예를 들어, 히드레이트)을 형성할 수 있으며, 본 발명은 그러한 모든 용매화물도 포함한다.

본원에 사용된 용어 "전구약물"은 신체 내에서, 예를 들어 혈액에서의 가수분해에 의해 의약 효과를 갖는 그의 활성 형태로 전환되는 화합물을 의미한다. 제약상 허용되는 전구약물은 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, "Prodrugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., "Bioreversible Carriers in Drug Design", American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987], 및 [D. Fleisher, S. Ramon and H. Barbra "Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130]에 기재되어 있으며, 상기 각각의 문헌은 이 거명에 의해 본원에 포함된다.

전구약물은 그러한 전구약물이 환자에게 투여되는 경우, 생체 내에서 화학식 (I)의 화합물을 방출하는 임의의 공유 결합된 담체이다. 전구약물은 일반적으로 관능기를 변형시키되, 그러한 변형이 통상적 조작에 의하거나 생체 내에서 절단되어 모 화합물이 수득되도록 변형시킴으로써 제조된다. 전구약물에는, 예를 들어 히드록시, 아민 또는 술프히드릴기가 임의의 다른 기에 결합된 본 발명의 화합물이 포함되며, 여기서 상기 임의의 다른 기는 환자에게 투여되는 경우에 절단되어 히드록시, 아민 또는 술프히드릴기를 형성하는 것이다. 따라서, 전구약물의 대표적인 예로는 화학식 (I)의 화합물의 알코올, 술프히드릴 및 아민 관능기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체가 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 추가로, 카르복실산 (-COOH)의 경우에는 메틸 에스테르, 에틸 에스테르 등의 에스테르가 사용될 수 있다. 에스테르는 그 자체가 활성을 가질 수 있고/거나 인체의 생체 내 조건 하에 가수분해될 수 있다. 제약상 허용되는 적합한 생체 내 가수분해형 에스테르기에는, 인체에서 용이하게 분해되어 모 산 또는 그의 염을 생성하는 것이 포함된다.

본 발명에 따른 화합물에 대한 이후의 언급은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체를 둘 다 포함한다.

입체이성질체에 관하여, 화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 갖는다. 도시된 화학식 (I)에서, 속이 찬 쐐기 모양의 결합 (▶)은 결합이 종이 평면보다 위쪽에 있음을 나타낸다. 단속적인 결합 (

)은 결합이 종이 평면보다 아래쪽에 있음을 나타낸다.

마크롤라이드의 치환기도 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 갖는다는 것이 인지될 것이다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 나타날 수 있다. 그러한 모든 이성질체 형태는 그의 혼합물을 비롯하여 본 발명에 포함된다.

본 발명의 화합물이 알케닐기를 함유하는 경우, 시스 (Z) 및 트랜스 (E) 이성질화 현상도 나타날 수 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 개별 입체이성질체, 및 적당한 경우 그의 개별 호변이성질체를 이들의 혼합물과 함께 포함한다.

부분입체이성질체 또는 시스 및 트랜스 이성질체의 분리는 종래의 기술 (예를 들어, 분별 결정화, 크로마토그래피 또는 HPLC)에 의해 달성될 수 있다. 제제의 입체이성질체 혼합물은 또한 광학적으로 순수한 상응하는 중간체로부터 제조되거나 용해에 의해 제조될 수 있으며, 그러한 예로는 적합한 키랄 지지체를 사용한 상응하는 혼합물의 HPLC, 또는 적절한 경우에 상응하는 혼합물의 적합한 광학 활성 산 또는 염기와의 반응에 의해 형성된 부분입체이성질체 염의 분별 결정화가 있다.

화학식 (I)의 화합물은 결정질 또는 무정형 형태일 수 있다. 또한, 화학식 (I)의 화합물의 몇몇 결정질 형태는 다형체로서 존재할 수 있으며, 이는 본 발명에 포함된다.

R²가 히드록실 보호기를 나타내는 화합물은 일반적으로 화학식 (I)의 다른 화합물의 제조를 위한 중간체이다.

OR²기가 보호된 히드록실기인 경우, 이는 편의상 에테르 또는 아실옥시기이다. 특히 적합한 에테르기의 예로는 R²가 트리알킬실릴 (즉, 트리메틸실릴)인 것이 있다. OR²기가 아실옥시기를 나타내는 경우, 적합한 R²기의 예로는 아세틸 또는 벤조일이 있다.

R⁶은 수소 또는 불소이다. 그러나, A가 -C(O)NH- 또는 -CH₂-N(R⁷)-인 경우, R⁶은 수소임이 인지될 것이다.

R¹¹이 화학식

의 헤테로시클릭기인 경우, 상기 헤테로시클릭기는 6 또는 7 위치에서 상기 정의된 X기에 연결되어 있다. R²⁰기(들)이 존재하는 경우, 이는 고리의 임의 위치에 부착될 수 있다. 한 실시양태에서, R²⁰기는 6 또는 7 위치에 부착된다.

R¹¹이 화학식

(식 중, W는 -C(R³¹)-이고, 여기서 R³¹은 R²⁰이거나, 또는 R³¹ 및 R¹⁹는 연결되어 2가 라디칼인 -O(CH₂)₂-, -(CH₂)_t-, -NR⁷(CH₂)_a-, -OCH₂NR⁷-, -SCH₂NR⁷-, -CH₂NR⁷CH₂-, -CH₂OCH₂-, -CH₂SCH₂-, -(CH₂)_aNR⁷-을 형성함)의 헤테로시클릭기인 경우, 상기 헤테로시클릭기는 (ii) 또는 (iii) 위치에서 상기 정의된 X기에 연결되어 있다.

R¹¹이 화학식

의 헤테로시클릭기인 경우, 상기 헤테로시클릭기는 6 또는 7 위치에서 상기 정의된 X기에 연결되어 있다.

R¹¹이 화학식

의 헤테로시클릭기인 경우, 상기 헤테로시클릭기는 7 또는 8 위치에서 상기 정의된 X기에 연결되어 있다.

R¹¹이 화학식

(식 중, W는 -C(R³¹)-이고, 여기서 R³¹은 R²⁰이거나, 또는 R³¹ 및 R¹⁹는 연결되어 2가 라디칼인 -O(CH₂)₂-, -(CH₂)_t-, -NR⁷(CH₂)_a-, -OCH₂NR⁷-, -SCH₂NR⁷-, -CH₂NR⁷CH₂-, -CH₂OCH₂-, -CH₂SCH₂-, -(CH₂)_aNR⁷-을 형성함)의 헤테로시클릭기인 경우, 상기 헤테로시클릭기는 (i), (ii) 또는 (iii) 위치에서 상기 정의된 X기에 연결되어 있다. 한 실시양태에서, 상기 헤테로시클릭기는 (i) 위치에서 연결되어 있다. 다른 실시양태에서, 상기 헤테로시클릭기는 (ii) 또는 (iii) 위치에서 연결되어 있다.

R¹¹이 화학식

의 헤테로시클릭기인 경우, 상기 헤테로시클릭기는 2 또는 3 위치에서 상기 정의된 X기에 연결되어 있다. 한 실시양태에서, 상기 헤테로시클릭기는 2 또는 3 위치에서 연결되어 있다. 다른 실시양태에서, 상기 헤테로시클릭기는 4 위치에서 연결되어 있다.

본원에 기 또는 기의 일부로서 사용된 용어 "알킬"은 특정 수의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄를 나타낸다. 예를 들어, C_{1 - 10}알킬은 1개 이상, 10개 이하의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬을 의미한다. "알킬"의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, 이소부틸, 이소프로필, t-부틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. C_{1 - 4}알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸이 바람직하다.

본원에 사용된 용어 "C_{3 - 7}시클로알킬"은 3개 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 비-방향족 모노시클릭 탄화수소 고리를 나타내며, 그 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이 있다.

본원에 사용된 용어 "알콕시"는 특정 수의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 나타낸다. 예를 들어, C_{1 - 6}알콕시는 1개 이상, 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알콕시를 의미한다. 본원에 사용된 "알콕시"의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 프로프-2-옥시, 부톡시, 부트-2-옥시, 2-메틸프로프-1-옥시, 2-메틸프로프-2-옥시, 펜톡시 및 헥실옥시가 있으나, 이에 한정되지는 않는다. C_{1 - 4}알콕시기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 프로프-2-옥시, 부톡시, 부트-2-옥시 또는 2-메틸프로프-2-옥시가 바람직하다.

본원에 기 또는 기의 일부로서 사용된 용어 "알케닐"은 특정 수의 탄소 원자 및 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄를 나타낸다. 예를 들어, 용어 "C_{2 - 6}알케닐"은 2개 이상, 6개 이하의 탄소 원자 및 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 알케닐을 의미한다. 본원에 사용된 "알케닐"의 예로는 에테닐, 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, 3-헥세닐 및 1,1-디메틸부트-2-에닐이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. -O-C_{2 - 6}알케닐 형태의 기에서, 이중 결합이 산소에 인접하지 않아야 바람직함이 인지될 것이다.

본원에 기 또는 기의 일부로서 사용된 용어 "알키닐"은 특정 수의 탄소 원자 및 1개 이상의 삼중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄를 나타낸다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 "C_{2 - 6}알키닐"은 2개 이상, 6개 이하의 탄소 원자 및 1개 이상의 삼중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 알키닐을 의미한다. 본원에 사용된 "알키닐"의 예로는 에티닐, 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-부티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 3-메틸-2-부티닐, 3-메틸부트-2-이닐, 3-헥시닐 및 1,1-디메틸부트-2-이닐이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. -O-C_{2 - 6}알키닐 형태의 기에서, 삼중 결합이 산소에 인접하지 않아야 바람직함이 인지될 것이다.

본원에 사용된 용어 "아릴"은 방향족 카르보시클릭 잔기를 나타내며, 그 예로는 페닐, 비페닐 또는 나프틸이 있다.

본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 다르게 지시하지 않으면, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 갖고, 1개 이상의 탄소 원자를 함유하는 5원 내지 10원의 방향족 헤테로사이클 (모노시클릭 및 비시클릭 고리계를 둘 다 포함함)을 나타낸다. 헤테로아릴 고리의 예로는 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 1,3-벤조디옥사졸릴, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 푸릴피리딘, 옥사졸로피리딜 및 벤조티오페닐이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.

본원에 기 또는 기의 일부로서 사용된 용어 "5원 또는 6원의 헤테로아릴"은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 모노시클릭 방향족 헤테로사이클을 나타낸다. 그 예로는 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 트리아지닐이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.

본원에 기 또는 기의 일부로서 사용된 용어 "9원 내지 10원의 융합 비시클릭 헤테로아릴"은 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 1,3-벤조디옥사졸릴, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 푸릴피리딘, 옥사졸로피리딜 또는 벤조티오페닐을 나타낸다.

본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴"은 다르게 정의하지 않으면, 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는, 모노시클릭 또는 비시클릭 3원 내지 10원의 포화 또는 비-방향족, 불포화 탄화수소 고리를 나타낸다. 바람직하게는, 헤테로시클릴 고리는 5개 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 헤테로시클릴기의 예로는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리노, 테트라히드로피라닐 및 티오모르폴리노가 있으나, 이에 한정되지는 않는다.

본원에 기 또는 기의 일부로서 사용된 용어 "5원 또는 6원의 헤테로시클릭기"는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 포화된 모노시클릭 탄화수소 고리를 나타낸다. 그러한 헤테로시클릴기의 예로는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리노, 테트라히드로피라닐 및 티오모르폴리노가 있으나, 이에 한정되지는 않는다.

용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다.

본원에 사용된 용어 "임의로 치환될 수 있는 페닐", "임의로 치환될 수 있는 페닐 또는 벤질", "임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원의 헤테로아릴", "임의로 치환될 수 있는 9원 내지 10원의 융합 비시클릭 헤테로아릴" 또는 "임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원 헤테로시클릭기"는 할로겐, C_{1 - 4}알킬, C_{1 - 4}알콕시, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, C_{1 - 4}알킬아미노 또는 디C_{1 - 4}알킬아미노, 페닐, 및 5원 또는 6원의 헤테로아릴로부터 선택되는 1개 내지 3개의 기에 의해 치환될 수 있는 기를 나타낸다.

한 실시양태에서, A는 -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -N(R⁷)-CH₂-, -CH₂-N(R⁷)- 또는 -CH(NR⁸R⁹)-이다. 다른 실시양태에서, A는 -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -CH₂-N(R⁷)-, -CH(NR⁸R⁹)- 또는 -C(=NR¹⁰)-이다. 추가의 실시양태에서, A는 -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -CH₂-NR⁷- 또는 -CH(NR⁸R⁹)-이다. A의 대표적인 예로는 -C(O)- 및 -N(R⁷)-CH₂-가 있다. 한 바람직한 실시양태에서, A는 -N(R⁷)-CH₂-이다.

R²의 대표적인 예는 수소이다.

R³의 대표적인 예로는 수소 및 C_{1 - 4}알킬, 구체적으로 수소 및 메틸이 있다.

한 실시양태에서, R⁴는 히드록시 또는 C_{1 - 6}알콕시, 구체적으로 히드록시 또는 메톡시이다. 바람직한 실시양태에서, R⁴는 히드록시이다. 다른 실시양태에서, R⁵는 히드록시이다. 달리, R⁴ 및 R⁵는 개재된 원자와 함께 화학식

(식 중, Y는 -O- 및 -N(R¹³)-으로부터 선택되는 2가 라디칼임)의 시클릭기를 형성한다.

R⁶의 대표적인 예는 수소이다.

R⁷의 대표적인 예는 C_{1 - 6}알킬 (예를 들어, C_{1 - 4}알킬)이며, 구체적으로 메틸이다.

R¹¹의 대표적인 예로는 화학식

및

의 헤테로시클릭기 (여기서, 상기 헤테로시클릭기는 6 또는 7 위치에서 상기 정의된 X기에 연결됨), 및 화학식

(식 중, W는 -C(R³¹)-이고, R³¹ 및 R¹⁹는 연결되어 2가 라디칼인 -(CH₂)_t-를 형성함)의 헤테로시클릭기 (여기서, 상기 헤테로시클릭기는 (ii) 또는 (iii) 위치에서 상기 정의된 X기에 연결됨)가 있다. 한 바람직한 실시양태에서, R¹¹은 화학식

의 헤테로시클릭기이다.

R¹³의 대표적인 예는 수소이다.

한 실시양태에서, R¹⁸은 -C(O)OR²⁹, -C(O)NHR²⁹, -C(O)CH₂NO₂ 또는 -C(O)CH₂SO₂R⁷이다. R¹⁸의 대표적인 예는 -C(O)OR²⁹이다. 한 바람직한 실시양태에서, R¹⁸은 -C(O)OR²⁹이며, 여기서 R²⁹는 수소이다.

R¹⁹의 대표적인 예로는 C_{1 - 4}알킬 (구체적으로, 에틸) 및 C_{3 - 7}시클로알킬 (구체적으로, 시클로프로필)이 있다.

한 실시양태에서, R²⁰은 할로겐 (구체적으로, 염소 또는 불소) 또는 메톡시이다.

한 실시양태에서, R³⁰은 수소 또는 C_{1 - 4}알킬이다. R³⁰의 대표적인 예는 수소 또는 메틸이다.

R³¹의 대표적인 예는 수소이거나, 또는 R³¹ 및 R¹⁹는 연결되어 2가 라디칼인 -(CH₂)_t-를 형성한다.

X의 대표적인 예는 -U(CH₂)_vB(CH₂)_vD-, -U(CH₂)_vB(CH₂)_vD(CH₂)_vE-, -U(CH₂)_vB-R³³- 또는 U(CH₂)_vB(CH₂)_vD-R³³-이다.

U, B, D 및 E의 대표적인 예로는 2가 라디칼인 -N(R³⁰)-, -O-, S(O)_z-, -N(R³⁰)C(O)- 및 -C(O)N(R³⁰)-이 있다.

R³³의 대표적인 예는 C_{1 - 8}알킬 또는 C_{2 - 6}알키닐이다. 한 바람직한 실시양태에서, R³³은 프로필이다.

d의 대표적인 예는 1 내지 4, 예를 들어 2 내지 4이다. d의 특히 바람직한 예는 2이다.

v의 대표적인 예는 1 내지 4, 예를 들어 2 또는 3이다. v의 특히 바람직한 예는 v가 각각 독립적으로 2인 경우이다.

한 실시양태에서, X는 -U(CH₂)_vB(CH₂)_vD- 또는 -U(CH₂)_vB-R³³-이며, 여기서 U는 -O-이고, B는 -O-이고, D는 -N-이다. 특히 바람직한 X기는 O(CH₂)₂O(CH₂)₂N- 및 -O(CH₂)₂O-(CH₂)3-이다.

한 실시양태에서, j는 0 내지 2이다. j의 대표적인 예는 0 또는 1이다.

t의 대표적인 예는 3이다.

z의 대표적인 예는 0이다.

본 발명의 특히 바람직한 화합물은

4"-O-(3-{4-[3-(3-에톡시카르보닐-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일)-프로프-2-이닐]-피페라진-1-일}-프로피오닐)-아지트로마이신,

4"-O-(3-{4-[3-(3-에톡시카르보닐-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일)-프로필]-피페라진-1-일}-프로피오닐)-아지트로마이신,

4"-O-(3-{4-[3-(3-에톡시카르보닐-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일)-프로프-2-이닐]-피페라진-1-일}-프로피오닐)-6-O-메틸-에리트로마이신 A,

4"-O-(3-{4-[3-(3-에톡시카르보닐-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일)-프로프-2-이닐]-피페라진-1-일}-프로피오닐)-11-O-메틸-아지트로마이신,

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4"-O-(3-{2-[2-(3-카르복시-7-클로로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-록시트로마이신,

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4"-O-(2-{3-[2-(3-카르복시-7-클로로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일옥시)-에톡시]-프로피오닐아미노}-아세틸)-아지트로마이신 11,12-시클릭 카르보네이트,

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4"-O-(2-{3-[2-(3-카르복시-6-플루오로-1-시클로프로필-8-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-7-일아미노)-에톡시]-프로피오닐아미노}-아세틸)-아지트로마이신 11,12-시클릭 카르보네이트,

4"-O-[2-(3-{2-[2-(3-카르복시-6-플루오로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-7-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐아미노)-아세틸]-아지트로마이신 11,12-시클릭 카르보네이트,

4"-O-[2-(3-{2-[2-(3-카르복시-7-클로로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐아미노)-아세틸]-아지트로마이신 11,12-시클릭 카르보네이트,

4"-O-[2-(3-{2-[2-(3-카르복시-7-클로로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐아미노)-아세틸]-아지트로마이신,

4"-O-{2-[3-({2-[3-(6-에톡시카르보닐-7-옥소-2,3-디히드로-1H,7H-피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-9-일)-프로프-2-이닐아미노]-에틸}-프로필-아미노)-프로피오닐아미노]-아세틸}-아지트로마이신,

4"-O-{2-[3-({2-[3-(6-에톡시카르보닐-7-옥소-2,3-디히드로-1H,7H-피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-9-일)-프로필아미노]-에틸}-프로필-아미노)-프로피오닐아미노]-아세틸}-아지트로마이신,

4"-O-(3-{2-[2-(3-카르복시-7-클로로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-9(E)-에톡시이미노-에리트로마이신 A,

4"-O-[3-(2-{2-[2-(3-카르복시-7-클로로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-에틸아미노)-프로피오닐]-6-O-메틸-에리트로마이신 A,

4"-O-[3-(2-{2-[2-(3-카르복시-6-플루오로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-7-일아미노)-에톡시]-에톡시}-에틸아미노)-프로피오닐]-6-O-메틸-에리트로마이신 A,

4"-O-(3-{2-[2-(3-카르복시-7-클로로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에틸아미노}-프로피오닐)-6-O-메틸-에리트로마이신 A,

4"-O-(3-{2-[2-(3-카르복시-6-플루오로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-7-일아미노)-에톡시]-에틸아미노}-프로피오닐)-6-O-메틸-에리트로마이신 A,

4"-O-(3-{2-[2-(10-카르복시-9-옥소-3,4-디히드로-2H,9H-1-옥사-4a-아자-페난트렌-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-아지트로마이신,

11-O-메틸-4"-O-(3-{2-[3-(3-카르복시-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일)-프로프-2-이닐옥시]-에틸아미노}-프로피오닐)-아지트로마이신,

11-O-메틸-4"-O-(3-{2-[3-(3-카르복시-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일)-프로폭시]-에틸아미노}-프로피오닐)-아지트로마이신, 및

4"-O-(3-{2-[2-(3-카르복시-6-플루오로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-7-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-아지트로마이신 A,

또는 이들의 제약상 허용되는 유도체이다.

추가로, 본 발명의 특히 바람직한 화합물은

4"-O-(3-{2-[2-(3-카르복시-7-클로로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-6-O-메틸-에리트로마이신 A 11,12-시클릭 카르바메이트,

4"-O-(3-{2-[2-(3-카르복시-6-플루오로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-7-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-6-O-메틸-에리트로마이신 A,

4"-O-(3-{2-[2-(3-카르복시-7-클로로-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-아지트로마이신,

4"-O-(3-{2-[2-(3-카르복시-6-플루오로-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-7-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-아지트로마이신,

4"-O-(3-{2-[2-(3-카르복시-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-아지트로마이신,

4"-O-(3-{2-[2-(3-카르복시-7-클로로-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-아지트로마이신,

4"-O-(3-{2-[2-(6-카르복시-7-옥소-2,3-디히드로-1H,7H-피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-9-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-아지트로마이신,

4"-O-(3-{2-[2-(6-카르복시-7-옥소-2,3-디히드로-1H,7H-피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-9-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-6-O-메틸-에리트로마이신 A,

4"-O-(3-{2-[2-(3-카르복시-7-클로로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-6-O-프로필-에리트로마이신 A,

4"-O-(3-{2-[2-(3-카르복시-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-7-일옥시)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-아지트로마이신,

4"-O-(3-{2-[3-(3-카르복시-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일)-프로프-2-이닐옥시]-에틸아미노}-프로피오닐)-6-O-메틸-에리트로마이신 A,

4"-O-(3-{2-[3-(3-카르복시-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일)-프로폭시]-에틸아미노}-프로피오닐)-6-O-메틸-에리트로마이신 A,

4"-O-(3-{2-[2-(3-카르복시-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-7-일옥시)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-6-O-메틸-에리트로마이신 A,

4"-O-(3-{2-[2-(3-카르복시-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-7-일옥시)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-9-에틸옥시미노-6-O-메틸-에리트로마이신 A,

4"-O-[3-(2-{2-[2-(3-카르복시-7-클로로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-에틸아미노)-프로피오닐]-9-(1-이소프로폭시-시클로헥실)옥시미노-에리트로마이신 A,

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4"-O-(3-{2-[2-(3-카르복시-7-클로로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-9-옥심 에리트로마이신 A,

4"-O-(3-{2-[2-(3-카르복시-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-7-일옥시)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-9-옥심 에리트로마이신 A,

4"-O-[3-(2-{2-[2-(3-카르복시-7-클로로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-에틸아미노)-프로피오닐]-9-옥심 에리트로마이신 A,

4"-O-(3-{2-[2-(3-카르복시-1-시클로프로필-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-아지트로마이신,

4"-O-(3-{2-[2-(3-카르복시-1-시클로프로필-7-디메틸아미노-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-아지트로마이신,

4"-O-(3-{2-[3-(3-카르복시-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일)-프로폭시]-에톡시}-프로피오닐)-아지트로마이신,

4"-O-(3-{2-[3-(3-카르복시-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일)-프로폭시]-에톡시}-프로피오닐)-6-O-메틸 에리트로마이신 A,

9-에틸옥시미노-4"-O-(3-{2-[3-(3-카르복시-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일)-프로폭시]-에톡시}-프로피오닐)-에리트로마이신 A,

4"-O-(3-{2-[3-(3-카르복시-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일)-프로폭시]-에톡시}-프로피오닐)-6-O-메틸-8a-아자-8a-호모에리트로마이신 A,

4"-O-(3-{2-[3-(3-카르복시-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일)-프로폭시]-에톡시}-프로피오닐)-록시트로마이신,

4"-O-(3-{2-[2-(3-카르복시-7-클로로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일옥시)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-아지트로마이신,

4"-O-(3-{2-[3-(3-카르복시-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일)-프로폭시]-에톡시}-프로피오닐)-6-O-메틸-11-데스옥시-11-(R)-메틸아미노-에리트로마이신 A 11,12-카르바메이트,

4"-O-(3-{2-[3-(3-카르복시-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일)-프로폭시]-에톡시}-프로피오닐)-아지트로마이신,

4"-O-(3-{2-[3-(3-카르복시-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일)-프로폭시]-에톡시}-프로피오닐)-아지트로마이신,

4"-O-(3-{2-[3-(3-카르복시-4-옥소-1-프로필-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일)-프로폭시]-에톡시}-프로피오닐)-아지트로마이신,

4"-O-[3-(2-{2-[2-(3-카르복시-7-클로로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-에틸아미노)-프로피오닐]-아지트로마이신,

4"-O-[3-(2-{2-[2-(3-카르복시-6-플루오로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-7-일아미노)-에톡시]-에톡시}-에틸아미노)-프로피오닐]-아지트로마이신,

4"-O-(3-{2-[2-(3-카르복시-7-클로로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에틸아미노}-프로피오닐)-아지트로마이신,

4"-O-(3-{2-[2-(3-카르복시-6-플루오로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-7-일아미노)-에톡시]-에틸아미노}-프로피오닐)-아지트로마이신,

4"-O-[3-(2-{2-[3-(3-카르복시-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일)-프로프-2-이닐옥시]-에톡시}-에틸아미노)-프로피오닐]-아지트로마이신,

4"-O-[3-(2-{2-[2-(3-카르복시-7-클로로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-에틸아미노)-프로피오닐]-6-O-메틸 에리트로마이신 A,

4"-O-(3-{2-[2-(3-카르복시-7-클로로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-6-O-메틸-8a-아자-8a-호모에리트로마이신 A,

4"-O-[3-(2-{2-[2-(3-카르복시-7-클로로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-에틸아미노)-프로피오닐]-아지트로마이신,

4"-O-[3-(2-{[2-(3-카르복시-7-클로로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일아미노)-에틸]-메틸-아미노}-에톡시)-프로피오닐]-아지트로마이신,

4"-O-(3-{2-[2-(3-카르복시-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일옥시)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-아지트로마이신,

4"-O-(3-{2-[2-(3-카르복시-7-클로로-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일옥시)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-아지트로마이신,

4"-O-(3-{2-[2-(3-카르복시-7-클로로-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-아지트로마이신,

4"-O-{[6-({2-[(2-아미노에틸)(메틸)아미노]에틸}티오)-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실산]프로피오닐}-6-O-메틸에리트로마이신 A,

4"-O-{[6-({2-[(2-아미노에틸)(메틸)아미노]에틸}티오)-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실산]프로피오닐}-아지트로마이신,

4"-O-{[6-({2-[(2-아미노에틸)옥시]에틸}옥시)-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실산]프로피오닐}-6-O-메틸에리트로마이신 A,

4"-O-{[6-({2-[(2-아미노에틸)옥시]에틸}옥시)-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실산]프로피오닐}-O-(9E)-메톡시메틸옥시미노 에리트로마이신 A,

4"-O-{[6-({2-[(2-아미노에틸)옥시]에틸}옥시)-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실산]프로피오닐}-O-(9E)-히드록시미노 에리트로마이신 A,

4"-O-{[1-에틸-6-(3-{[2-아미노에틸]옥시}프로필)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실산]프로피오닐}-O-(9E)-히드록시미노 에리트로마이신 A,

4"-O-{[1-에틸-6-(3-{[2-(메틸아미노)에틸]옥시}프로필)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실산]프로피오닐}-O-(9E)-히드록시미노 에리트로마이신 A, 및

4"-O-{[6-({2-[(2-아미노에틸)옥시]에틸}옥시)-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실산]프로피오닐}-6-O-메틸에리트로마이신 A,

또는 이들의 제약상 허용되는 유도체이다.

본 발명에 따른 화합물은 또한 광범위한 임상 병원성 미생물에 대하여 넓은 범위의 항미생물 활성, 구체적으로 항균 활성을 나타낸다. 표준 마이크로타이터 배양액 일련 희석 시험 (standard microtiter broth serial dilution test)을 이용하여, 본 발명의 화합물은 광범위한 병원성 미생물에 대해 유용한 수준의 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 스타필로콕쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus), 스트렙토콕쿠스 뉴모니아 (Streptococcus pneumoniae), 모락셀라 카타랄리스 (Moraxella catarrhalis), 스트렙토콕쿠스 피오게네스 (Streptococcus pyogenes), 헤모필루스 인플루엔자 (Haemophilus influenzae), 엔테로콕쿠스 파에칼리스 (Enterococcus faecalis), 클라미디아 뉴모니아 (Chlamydia pneumoniae), 미코플라즈마 뉴모니아 (Mycoplasma pneumoniae) 및 레지오넬라 뉴모필라 (Legionella pneumophila) 균주에 대해 활성을 가질 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 내성 균주, 예를 들어 에리트로마이신 내성 균주에 대해 활성을 가질 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 스트렙토콕쿠스 뉴모니아, 스트렙토콕쿠스 피오게네스 및 스타필로콕쿠스 아우레우스의 에리트로마이신 내성 균주에 대해 활성을 가질 수 있다.

따라서, 본 발명의 화합물은 인간 및 동물에서 병원성 미생물, 구체적으로 박테리아에 의해 야기된 다양한 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 치료에 대한 언급은 급성 치료 또는 예방 뿐만 아니라 확립된 징후의 개선도 포함함을 인지할 수 있을 것이다.

따라서, 본 발명의 다른 측면에 따르면, 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 제공한다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, 인간 또는 동물 대상체에서 전신 또는 국소 미생물 감염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 제공한다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, 인간 또는 동물의 신체에서 전신 또는 국소적 미생물 감염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 의약의 제조에서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 용도를 제공한다.

본 발명의 다른 추가적 측면에 따르면, 미생물 감염의 치료가 필요한 인간 또는 인간 이외의 동물의 신체에 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 미생물 감염에 대항하여 인간 또는 인간 이외의 동물의 신체를 치료하는 방법을 제공한다.

치료에 사용하기 위해 본 발명의 화합물을 미가공 화학 물질로 투여하는 것도 가능하지만, 예를 들어 제제가 의도된 투여 경로 및 표준 제약 실무와 관련하여 선택되는 적합한 제약 부형제, 희석제 또는 담체와의 혼합물인 경우, 제약 제제로서 활성 성분을 제공하는 것이 바람직하다.

따라서, 한 측면에서, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 제약상 허용되는 부형제, 희석제 및/또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물 또는 제제를 제공한다. 상기 부형제, 희석제 및/또는 담체는 제제의 다른 성분과 상용성이 있어야 하고, 그의 수용자에게 해로워서는 안된다는 면에서 "허용되는" 것이어야 한다.

다른 측면에서, 본 발명은 활성 성분인 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 제약상 허용되는 부형제, 희석제 및/또는 담체와 함께 포함하는, 치료 (구체적으로, 항미생물성 화합물에 의해 개선되기 쉬운 증상을 앓고 있는 인간 또는 동물 대상체의 치료)에 사용하기 위한 제약 조성물을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제, 희석제 및/또는 담체 (이들의 조합을 포함함)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

추가로, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 제약상 허용되는 부형제, 희석제 및/또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.

본 발명의 화합물은 인간 의학 또는 수의학용으로 사용하기에 편리한 임의의 방식으로 투여하기 위해 제제화될 수 있으며, 따라서 본 발명은 그 범위 내에 인간 의학 또는 수의학용으로 사용하기 적합한 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 그러한 조성물은 하나 이상의 적당한 부형제, 희석제 및/또는 담체의 보조로 종래의 방식으로 사용하기 위해 제공될 수 있다. 치료용으로 허용되는 부형제, 희석제 및 담체는 당업계에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985)]에 기술되어 있다. 제약 부형제, 희석제 및/또는 담체는 의도된 투여 경로 및 표준 제약 실무에 따라 선택될 수 있다. 제약 조성물은 부형제, 희석제 및/또는 담체로서, 또는 여기에 부가하여 임의의 적합한 결합제(들), 윤활제(들), 현탁화제(들), 코팅제(들), 가용화제(들)을 포함할 수 있다.

보존제, 안정화제, 염료, 및 심지어 향미제도 제약 조성물에 제공될 수 있다. 보존제의 예로는 나트륨 벤조에이트, 소르브산 및 p-히드록시벤조산의 에스테르가 있다. 산화 방지제 및 현탁화제도 사용될 수 있다.

몇몇 실시양태의 경우, 본 발명의 제제는 또한 시클로덱스트린과 조합하여 사용될 수 있다. 시클로덱스트린은 약물 분자와 내포 복합체 및 비-내포 복합체를 형성하는 것으로 공지되어 있다. 약물-시클로덱스트린 복합체의 형성은 약물 분자의 용해도, 용해 속도, 생체이용성 및/또는 안정성을 변형시킬 수 있다. 약물-시클로덱스트린 복합체는 일반적으로 대부분의 투여 형태 및 투여 경로에 유용하다. 약물과 직접 복합체를 형성하는 것에 대한 대안으로서, 시클로덱스트린은 보조 첨가제 (예를 들어, 담체, 희석제 또는 가용화제)로서 사용될 수 있다. 알파-, 베타- 및 감마-시클로덱스트린이 가장 통상적으로 사용되고, 그의 적합한 예는 제WO 91/11172호, 제WO 94/02518호 및 제WO 98/55148호에 기술되어 있다.

본 발명의 화합물은 공지된 분쇄 절차 (예컨대, 습윤 분쇄)를 이용하여 분쇄됨으로써, 정제 형성 및 다른 제제 유형에 적당한 입자 크기를 얻을 수 있다. 본 발명의 화합물의 미분 (나노입자) 제제는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 이는 예를 들어, 국제 특허 출원 제WO 02/00196호 (SmithKline Beecham)을 참조한다.

투여 (전달) 경로로는 경구 (예를 들어, 정제, 캡슐제 또는 섭취 용액으로서), 국소, 점막 (예를 들어, 흡입용 비내 스프레이 또는 에어로졸로서), 비내, 비경구 (예를 들어, 주사가능한 형태에 의해), 위장내, 척수내, 복강내, 근육내, 정맥내, 자궁내, 안내, 피부내, 두개내, 기관내, 질내, 뇌실내, 뇌내, 피하, 안과 (유리체강내 또는 전방내 (intracameral)를 포함함), 경피, 직장, 구강, 경막외 및 설하 투여 중 하나 이상이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.

전달 시스템이 달라짐에 따라 조성물/제제 요건이 달라질 수 있다. 예로써, 본 발명의 제약 조성물은 소형-펌프를 사용하여, 즉 점막 경로 (예를 들어, 흡입용 비내 스프레이 또는 에어로졸, 또는 섭취 용액)에 의해 전달되도록 제제화되거나, 또는 비경구 전달되도록 제제화 (이 경우에 조성물은, 예를 들어 정맥내, 근육내 또는 피하 경로에 의해 전달하기 위한 주사가능한 형태로 제제화됨)될 수 있다. 별법으로, 제제는 2가지 모든 경로에 의해 전달되도록 고안될 수 있다.

제제가 위장 점막을 통해 점막 투여되는 경우, 위장관을 통해 수송되는 동안 안정하게 남아 있을 수 있어야 하는데, 예를 들어 제제는 단백질 분해에 대한 저항성, 산성 pH에서의 안정성 및 담즙의 분해 효과에 대한 저항성이 있어야 한다.

적당한 경우, 제약 조성물은 좌제 또는 페서리 (pessary)의 형태로 흡입에 의해 투여되거나; 로션, 용액, 크림, 연고 또는 더스팅 파우더 (dusting powder)의 형태로, 또는 피부 패치를 사용함으로써 국소 투여되거나; 부형제 (예컨대, 전분 또는 락토오스)를 함유하는 정제의 형태, 또는 캡슐 또는 오뷸 (ovule) 내에 단독으로 또는 부형제와 혼합된 형태, 또는 향미제 또는 착색제를 함유하는 엘릭시르, 용액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여되거나; 또는 비경구 경로, 예를 들어 정맥내, 근육내 또는 피하 경로로 주사될 수 있다. 비경구 투여의 경우, 상기 조성물은 살균 수용액의 형태로 가장 양호하게 사용될 수 있으며, 이는 다른 물질 (예를 들어, 충분한 염 또는 모노사카라이드)을 함유하여 상기 용액이 혈액과 등장성이 되도록 만들 수 있다. 구강 또는 설하 투여의 경우, 상기 조성물은 정제 또는 로젠지 (lozenge)의 형태로 투여될 수 있으며, 이는 종래의 방식으로 제제화될 수 있다.

모든 화합물이 동일한 경로에 의해 투여될 필요는 없음이 이해되어야 한다. 유사하게, 조성물이 1종 이상의 활성 성분을 포함하는 경우, 상기 성분들은 상이한 경로로 투여될 수 있다.

본 발명의 조성물에는 비경구, 경구, 구강, 직장, 국소, 이식, 안과, 비내 또는 비뇨-생식기 용도를 위해 특별히 제제화된 형태의 조성물이 포함된다. 몇몇 경우, 발명의 제제는 전신 (예컨대, 경구, 구강, 설하)에 전달되며, 더욱 바람직하게는 경구 전달된다. 따라서, 경구 전달에 적합한 형태의 제제가 바람직하다.

본 발명의 화합물이 비경구 투여되는 경우, 그러한 투여의 예로는 제제를 정맥내, 동맥내, 복막내, 경막내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 또는 피하 투여하는 것 중 하나 이상의 방법; 및/또는 주입 기술을 이용함으로써 투여하는 것이 있다.

비경구 투여의 경우, 화합물은 살균 수용액의 형태로 가장 우수하게 사용되며, 이는 다른 물질 (예를 들어, 충분한 염 또는 글루코오스)을 함유하여 상기 용액이 혈액과 등장성이 되도록 만들 수 있다. 수용액은 경우에 따라, 적합하게 완충되어야 한다 (바람직하게는 pH 3 내지 9). 살균 조건 하에서 적합한 비경구 제제의 제조는 당업자에게 익히 공지된 표준 제약 기술에 의해 용이하게 수행된다.

본 발명에 따른 화합물은 주사에 의해 (예를 들어, 정맥내 볼루스 (bolus) 주사 또는 주입, 또는 근육내, 피하 또는 경막내 경로를 통해) 인간 의학 또는 수의학에서 사용하기 위해 제제화될 수 있으며, 이는 경우에 따라 첨가된 보존제와 함께 단위 투여 형태, 앰퓰, 또는 다른 단위-투여 용기, 또는 다중-투여 용기에 제공될 수 있다. 주사용 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼의 형태일 수 있으며, 제제화 물질 (예컨대, 현탁화제, 안정화제, 가용화제 및/또는 분산제)을 함유할 수 있다. 별법으로, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클 (예를 들어, 발열원이 없는 살균수)과 재구성되는 살균 분말 형태일 수 있다.

본 발명의 화합물은 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있는 정제, 캡슐제, 오뷸, 엘릭시르, 용액제 또는 현탁액제의 형태로 투여 (예를 들어, 경구 또는 국소 투여)될 수 있으며, 이는 즉시 방출, 지연 방출, 변형 방출, 지속 방출, 규칙 방출 또는 제어 방출 투여용일 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 경구 또는 구강 투여에 적합한 형태, 예를 들어 향미제 및 착색제를 임의로 함유한, 용액, 젤, 시럽, 양치 물약 또는 현탁액, 또는 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클과 재구성되는 건조 분말의 형태로 인간 의학 또는 수의학적 사용을 위해 제공될 수 있다. 고체 조성물, 예컨대 정제, 캡슐제, 로젠지, 파스틸 (pastille), 환제, 볼루스, 분말, 페이스트, 과립, 불렛 (bullet) 또는 프리믹스 (premix) 제제가 또한 사용될 수 있다. 경구용 고체 및 액체 조성물은 당업계에 익히 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 그러한 조성물은 고체 또는 액체 형태일 수 있는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 및 부형제를 또한 함유할 수 있다.

정제는 부형제 (예컨대, 미정질 셀룰로오스, 락토오스, 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘, 2염기성 인산칼슘 및 글리신), 붕해제 (예컨대, 전분 (바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카멜로오스 (croscarmellose) 나트륨 및 특정 복합 실리케이트), 및 과립화 결합제 (예컨대, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 수크로오스, 젤라틴 및 아카시아)를 함유할 수 있다.

추가로, 윤활제 (예컨대, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트 및 활석 (talc))가 포함될 수 있다.

유사한 유형의 고체 조성물이 젤라틴 캡슐 내의 충전재로서 또한 사용될 수 있다. 이와 관련하여 바람직한 부형제로는 락토오스, 전분, 셀룰로오스, 유당, 또는 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 있다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르의 경우, 제제는 다양한 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료와 배합되고, 유화제 및/또는 현탁화제와 배합되고, 희석제 (예컨대, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 글리세린)와 배합되거나, 또는 이들의 조합과 배합될 수 있다.

본 발명의 화합물은 액체 드렌치 (drench) (예컨대, 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 함유하는 활성 성분의 용액, 현탁액 또는 분산액)의 형태로 수의학에서 경구 투여될 수도 있다.

본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어 인간 의학 또는 수의학에서 사용하기 위한 종래의 좌제 기재를 함유한 좌제, 또는 종래의 페서리 기재를 함유한 페서리로 제제화될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 연고, 크림, 젤, 히드로겔 (hydrogel), 로션, 용액, 샴푸, 분말 (스프레이 또는 더스팅 파우더 포함), 페서리, 탐폰, 스프레이, 딥, 에어로졸, 점적제 (예를 들어, 점안액 또는 점비액) 또는 푸어-온 (pour-on)의 형태로, 인간 의학 및 수의학에서 사용하기 위한 국소 투여용으로 제제화될 수 있다.

피부에 국소 투여하는 경우, 본 발명의 제제는 미네랄 오일, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물 중 하나 이상과의 혼합물로 현탁되거나 용해되어 있는 활성 화합물을 함유한 적당한 연고로서 제제화될 수 있다.

별법으로, 본 발명의 제제는, 예를 들어 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 파라핀, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물 중 하나 이상의 혼합물에 현탁되거나 용해된 적당한 로션 또는 크림으로서 제제화될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어 피부 패치를 사용함으로써 피부 또는 경피 투여될 수 있다.

안과 용도의 경우, 본 발명의 화합물은 pH가 조정된 등장성 살균 염수 중의 미분화된 현탁액으로 제제화되거나, 또는 바람직하게는 pH가 조정된 등장성 살균 염수 중의 용액으로, 임의로 보존제 (예컨대, 벤질알코늄 클로라이드)와 조합하여 제제화될 수 있다. 별법으로, 본 발명의 화합물은 연고 (예컨대, 바셀린)로 제제화될 수 있다.

제시된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 비내 투여되거나 흡입에 의해 투여될 수 있으며, 이는 적당한 추진체 (예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 히드로플루오로알칸 (예컨대, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (HFA 134AT"") 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 (HFA 227EA)), 이산화탄소 또는 다른 적당한 기체)를 사용하는 가압 용기, 펌프, 스프레이 또는 네뷸라이저 (nebuliser)로부터의 건조 분말 흡입기 또는 에어로졸 스프레이 제제의 형태로 편리하게 전달된다. 가압 에어로졸의 경우, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 가압 용기, 펌프, 스프레이 또는 네뷸라이저는, 예를 들어 용매로서 에탄올과 추진체의 혼합물을 사용하여, 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있으며, 이는 윤활제 (예를 들어, 소르비탄 트리올레에이트)를 추가로 함유할 수 있다.

흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지 (예를 들어, 젤라틴으로 제조됨)는 상기 화합물과 적당한 분말 기재 (예컨대, 락토오스 또는 전분)의 분말 혼합물을 함유하도록 제제화될 수 있다.

흡입에 의한 국소 투여의 경우, 본 발명에 따른 화합물은 네뷸라이저를 통해 인간 의학 또는 수의학에 사용하기 위해 전달될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 다른 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 추가의 측면에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 추가의 치료제와 함께 포함하는 조합 제제를 제공한다.

본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체가 동일한 질환 상태에 대한 활성을 갖는 제2 치료제와 함께 사용되는 경우, 각 화합물의 투여량은 화합물이 단독으로 사용되는 경우와는 달라질 수 있다. 적당한 투여량은 당업자에게 용이하게 인지될 것이다. 치료에 사용하기 위해 필요한 본 발명의 화합물의 양은 치료될 증상의 본질 및 환자의 연령 및 증상에 따라 달라질 것이고, 궁극적으로 담당 의사 또는 수의사의 재량에 따를 것임을 인지할 수 있을 것이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 코르티코스테로이드 또는 항진균제와 같은 적당한 다른 활성 성분과 함께 국소 투여에 사용될 수 있다.

상기 조합 제제는 제약 제제의 형태로 사용하기 위해 편리하게 제공될 수 있으며, 따라서 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 상기 정의된 조합 제제를 포함하는 제약 제제는 본 발명의 추가의 측면을 구성한다. 그러한 조합 제제의 개별 성분은 분리되거나 조합된 제약 제제로, 순차적으로 또는 동시에 편리한 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다.

순차적으로 투여되는 경우, 본 발명의 화합물 또는 제2 치료제 중 하나가 먼저 투여될 수 있다. 동시에 투여되는 경우, 조합 제제는 동일하거나 상이한 제약 조성물 중에서 투여될 수 있다.

동일한 제제 중에 조합된 경우, 두 화합물은 안정하고, 서로 상용성이 있어야 하며, 제제의 다른 성분과도 상용성이 있어야 한다는 것이 인지될 것이다. 분리되어 제제화되는 경우, 이들은 그러한 화합물에 대해 당업계에 공지된 방식으로 편리하게, 임의의 편리한 제제로 제공될 수 있다.

본 발명의 조성물은 0.01 내지 99％의 활성 물질을 함유할 수 있다. 예를 들어, 국소 투여의 경우, 조성물은 일반적으로 0.01 내지 10％, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 1％의 활성 물질을 함유할 것이다.

전형적으로는, 의사는 개별 대상체에게 가장 적합할 실제 투여량을 결정할 것이다. 임의의 특정 개체에 구체적인 특정 투여 수준 및 투여 빈도는 달라질 수 있고, 이는 사용되는 특정 화합물의 활성, 대사 안정성 및 화합물의 작용 기간, 연령, 체중, 전반적인 건강 상태, 성별, 식이요법, 투여 방식 및 시간, 배설 속도, 약물 조합, 특정 증상의 중증도, 및 개체의 진행중인 요법을 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.

인간에 대한 경구 및 비경구 투여의 경우, 제제의 일일 투여 수준은 단일 투여량 또는 분할된 투여량일 수 있다.

전신 투여의 경우, 성인의 치료에 사용되는 일일 투여량은 2 내지 100 mg/kg체중의 범위, 바람직하게는 5 내지 60 mg/kg체중의 범위일 수 있고, 이는 1 내지 4회의 일일 투여량으로 투여될 수 있으며, 이는 예를 들어, 투여 경로 및 환자의 증상에 따라 달라질 수 있다. 조성물이 투여 단위를 포함하는 경우, 각각의 단위는 바람직하게는 활성 성분 200 mg 내지 1 g을 함유할 것이다. 치료의 지속기간은 자의적 일수보다는 반응 속도에 의해 정해질 것이다.

화학식 (I)의 화합물 및 그의 염은 하기에 약술된 일반적인 방법에 의해 제조될 수 있으며, 상기 방법은 본 발명의 추가적 측면을 구성한다. 하기 설명에서, R¹ 내지 R³³기, A, B, D, E, X, Y, U, W, a, b, d, e, f, g, h, i, j, k, m, n, p, q, r, s, t, v 및 z는, 다른 언급이 없으면 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 의미를 갖는다.

X^aR^11a기는 화학식 (I)에 대해 정의된 XR¹¹이거나, 또는 XR¹¹로 전환가능한 기이다. X^aR^11a기의 XR¹¹기로의 전환은 전형적으로 하기 기술된 반응에서 보호기가 필요한 경우에 일어난다. 그러한 기가 보호되는 방식 및 생성된 보호된 유도체를 절단하는 방법에 대한 포괄적인 논의는, 예를 들어 이 거명에 의해 본원에 포함되는 문헌 [T. W. Greene and P.G.M Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 2nd ed., John Wiley ＆ Son, Inc 1991] 및 [P.J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag 1994]에 제시되어 있다. 적합한 아미노 보호기의 예로는 아실형 보호기 (예를 들어, 포르밀, 트리플루오로아세틸 및 아세틸), 방향족 우레탄형 보호기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐 (Cbz) 및 치환된 Cbz, 및 9-플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc)), 지방족 우레탄 보호기 (예를 들어, t-부틸옥시카르보닐 (Boc), 이소프로필옥시카르보닐 및 시클로헥실옥시카르보닐) 및 알킬형 보호기 (예를 들어, 벤질, 트리틸 및 클로로트리틸)가 있다. 적합한 산소 보호기의 예로는 알킬 실릴기 (예컨대, 트리메틸실릴 또는 tert-부틸디메틸실릴), 알킬 에테르 (예컨대, 테트라히드로피라닐 또는 tert-부틸), 또는 에스테르 (예컨대, 아세테이트)가 있다. 히드록시기는, 예를 들어 비양성자성 용매에서 아세트산 무수물, 벤조산 무수물 또는 트리알킬실릴 클로라이드를 반응시킴으로써 보호될 수 있다. 비양성자성 용매의 예로는 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란 등이 있다.

화학식 (I)의 화합물 (여기서, d는 1 내지 5의 정수임)은 화학식 (II)의 4" 히드록시 화합물 (여기서, R²는 히드록시 보호기임)을 카르복실산의 활성화되고 보호된 적당한 유도체 (III)와 반응시키고, 이어서 경우에 따라 히드록실 보호기 R²를 제거하고, X^aR^11a기를 XR¹¹로 전환시킴으로써 제조될 수 있다.

카르복실기의 활성화된 적당한 유도체로는 상응하는 아실 할라이드, 혼합된 무수물 또는 활성화된 에스테르 (예컨대, 티오에스테르)가 있다. 상기 반응은 바람직하게는 적당한 비양성자성 용매, 예컨대 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 디클로로메탄) 또는 N,N-디메틸포름아미드에서, 임의로 3급 유기 염기 (예컨대, 디메틸아미노피리딘 또는 트리에틸아민)의 존재 하에, 또는 무기 염기 (예컨대, 수산화나트륨)의 존재 하에 0℃ 내지 120℃ 범위의 온도에서 수행된다. 화학식 (II) 및 (III)의 화합물은 또한 카르보디이미드 (예컨대, 디시클로헥실카르보디이미드: DCC)의 존재 하에 반응될 수 있다.

본 발명의 추가의 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 (여기서, d는 1 내지 5의 정수이고, U는 -N(R³⁰)-임)은 화학식 (V)의 화합물 (여기서, d는 1 내지 5의 정수이고, L은 적당한 이탈기임)을 X^aR^11a (IV) (여기서, U는 -N(R³⁰)-임)와 반응시킴으 로써 제조될 수 있다. 상기 반응은 바람직하게는 용매, 예컨대 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 디클로로메탄), 에테르 (예를 들어, 테트라히드로푸란 또는 디메톡시에탄), 아세토니트릴 또는 에틸 아세테이트 등, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드 또는 1-메틸-피롤리돈에서 염기의 존재 하에 수행되고, 이후에 필요에 따라 히드록실 보호기 R²를 제거하고, X^aR^11a기를 XR¹¹로 전환시킬 수 있다. 사용될 수 있는 염기의 예로는 유기 염기 (예컨대, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔) 및 무기 염기 (예컨대, 수산화칼륨, 수산화세슘, 테트라알킬암모늄 히드록시드, 수소화나트륨, 수소화칼륨) 등이 있다. 이 반응에 대한 적당한 이탈기로는 할라이드 (예를 들어, 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드) 및 술포닐옥시기 (예를 들어, 토실옥시 또는 메탄술포닐옥시)가 있다.

화학식 (V)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물 (여기서, R²는 히드록실 보호기임)을 카르복실산 HOC(O)(CH₂)_dL (VI) (여기서, L은 상기 정의된 적당한 이탈기 임)의 활성화된 적당한 유도체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 카르복실기의 활성화된 적당한 유도체는 카르복실산 (III)에 대해 상기 정의된 것이다. 상기 반응은 화학식 (II)의 화합물과 카르복실산 (III)의 반응에 대해 상기 기술된 조건을 이용하여 수행한다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 (여기서, d는 2이고, U는 -N(R³⁰)-임)은 화학식 (VII)의 화합물 (여기서, R²는 임의적인 히드록시 보호기임)을 화학식 X^aR^11a (IV)의 화합물과 마이클 반응 (Michael reaction)을 시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 반응은 용매, 예컨대 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 1-메틸-피롤리돈, 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 디클로로메탄), 에테르 (예를 들어, 테트라히드로푸란 또는 디메톡시에탄), 아세토니트릴 또는 알코올 (예를 들어, 메탄올 또는 이소프로판올) 등에서, 염기의 존재 하에 적합하게 수행되고, 이후에 필요에 따라 히드록실 보호기 R²를 제거하고, X^aR^11a기를 XR¹¹로 전환시킬 수 있다.

화학식 R^11aL (VIII)의 화합물 (여기서, L은 적당한 이탈기 (예컨대, 염소, 불소 또는 브롬)이고, R³¹ 및 R¹⁹는 연결되어 2가 라디칼인 -O(CH₂)₂-, -(CH₂)_t-, -NR⁷(CH₂)_a-, -OCH₂NR⁷-, -SCH₂NR⁷-, -CH₂NR⁷CH₂-, -CH₂OCH₂-, -CH₂SCH₂- 또는 -(CH₂)_aNR⁷-을 형성함)은 공지된 화합물이거나, 또는 당업계에 공지된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 이와 같이, 이들은 제US 2002/0025959 A1호에 기술된 절차에 따라 제조될 수 있다.

화학식 (III)의 화합물 (여기서, X는 -U(CH₂)_vB(CH₂)_vD-, -U(CH₂)_vB-R³³-이거나, 또는 X는

,

및

로부터 선택됨)은 X^aR^11a (V) (여기서, X는 상기 정의된 의미를 가짐)와 R³⁴OC(O)CH=CH₂ (VII) (여기서, R³⁴는 카르복실 보호기임)를 반응시킨 후에 R³⁴를 제거함으로써 제조될 수 있다. 적당한 R³⁴ 카르복실 보호기로는 t-부틸, 알릴 또는 벤질이 있다.

화학식 (III)의 화합물은 X^aR^11a (V)를 아크릴로니트릴과 반응시킨 후에 니트릴을 산으로 가수분해시킴으로써 제조될 수도 있다.

화학식 (IV)의 화합물 (여기서, X는 -U(CH₂)_vB(CH₂)_vD-이고, 상기 D는 -N(R³⁰)-, -O- 또는 -S-이거나, 또는 X는 -U(CH₂)_vB(CH₂)_vD(CH₂)_vE-이고, 상기 E는 -N(R³⁰)-, -O- 또는 -S-이거나, 또는 X는

,

및

으로부터 선택됨)은 화학식 R^11aL (VIII)의 화합물 (여기서, L은 적당한 이탈기 (예컨대, 염소, 불소 또는 브롬)임)을 화학식 -U(CH₂)_vB(CH₂)D- (IX)의 화합물 (여기서, D는 -N(R³⁰)-, -O- 또는 -S-임)과 반응시키거나, 또는 화학식 -U(CH₂)_vB(CH₂)_vD(CH₂)_vE- (X)의 화합물 (여기서, E는 -N(R³⁰)-, -O- 또는 -S-임)과 반응시키거나, 또는 피페라진, 이미다졸리딘 또는 1H-옥타히드로-피롤로[3,4-b]피리딘과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

화학식 R^11aL (VIII)의 화합물 (여기서, L은 적당한 이탈기 (예컨대, 염소, 불소 또는 브롬)이고, R³² 및 R¹⁹는 연결되어 -S(CH₂)_b-, -N(R⁷)(CH₂)_b- 또는 -O(CH₂)_b-의 군으로부터 선택되는 2가 라디칼을 형성함)은 공지된 화합물이거나, 또는 당업계에 공지된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 이와 같이, 이들은 문헌 [Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 330, 63 (1997)]에 기술된 절차에 따라 제 조될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물은 다른 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다. 이와 같이, B가 -S(O)_z-이고, z가 1 또는 2인 화학식 (I)의 화합물은, z가 0인 상응하는 화학식 (I)의 화합물의 산화에 의해 제조될 수 있다. 상기 산화는 바람직하게는 과산 (예를 들어, 퍼옥시벤조산)을 사용하고, 이어서 포스핀 (예컨대, 트리페닐포스핀)으로 처리함으로써 수행될 수 있다. 상기 반응은 유기 용매 (예컨대, 메틸렌 클로라이드)에서 적합하게 수행된다. U 또는 B가 -N(R³⁰)-이고, R³⁰이 C_{1 - 4}알킬인 화학식 (I)의 화합물은, R³⁰이 수소인 화합물로부터 환원성 알킬화에 의해 제조될 수 있다.

화학식 (II)의 화합물 (여기서, A는 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-이고, R⁴ 또는 R⁵는 히드록시이고, R³은 수소이고, R⁶은 수소임)은 공지된 화합물이거나, 또는 당업계에 공지된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 이와 같이, 이들은 제EP 507595호 및 제EP 503932호에 기술된 절차에 따라 제조될 수 있다.

화학식 (II)의 화합물 (여기서, A는 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-이고, R⁴ 또는 R⁵는 히드록시이고, R³은 9원 내지 10원의 융합 비시클릭 헤테로아릴에 의해 임의로 치환될 수 있는 C_{3 - 6}알케닐 또는 C_{1 - 4}알킬이고, R⁶은 수소임)은 공지된 화합물이거나, 또는 당업계에 공지된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 이와 같이, 이들은 제WO 9951616호 및 제WO 0063223호에 기술된 절차에 따라 제조될 수 있다.

화학식 (II)의 화합물 (여기서, A는 -C(O)NH-이고, R⁴ 및 R⁵는 개재된 원자와 함께 화학식

의 시클릭기를 형성하고, R³은 C_{1 - 4}알킬, 또는 9원 내지 10원의 융합 비시클릭 헤테로아릴에 의해 임의로 치환될 수 있는 C_{3 - 6}알케닐이고, R⁶은 수소임)은 공지된 화합물이거나, 또는 당업계에 공지된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 이와 같이, 이들은 제US 6262030호에 기술된 절차에 따라 제조될 수 있다.

화학식 (II)의 화합물 (여기서, A는 -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -N(R⁷)-CH₂-, -CH₂-N(R⁷)- 또는 -CH(NR⁸R⁹)-이고, R⁴ 또는 R⁵는 히드록시이거나, 또는 R⁴ 및 R⁵는 개재된 원자와 함께 화학식

(식 중, Y는 -O- 및 -N(R¹³)-으로부터 선택되는 2가 라디칼임)인 시클릭기를 형성하고, R³은 C_{1 - 4}알킬, 또는 9원 내지 10원의 융합 비시클릭 헤테로아릴에 의해 임의로 치환될 수 있는 C_{3 - 6}알케닐임)은 공지된 화합물이거나, 또는 당업계에 공지된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 이와 같이, 이들은 제EP 307177호, 제EP 248279호, 제WO 0078773호, 제WO 9742204호에 기술된 절차에 따라 제조될 수 있다.

화학식 (II)의 화합물 (여기서, A는 -C(O)NH-, -NHC(O)-, -N(CH₃)-CH₂- 또는 -CH₂-N(CH₃)-이고, R⁴ 또는 R⁵는 히드록시이거나, R⁴ 및 R⁵는 개재된 원자와 함께 화학식

의 시클릭기를 형성하고, R⁶은 수소임)은 공지된 화합물이거나, 또는 당업계에 공지된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 이와 같이, 이들은 제EP 508699호 및 문헌 [J. Chem. Res. Synop (1988 pages 152-153)], 미국 특허 제6262030호에 기술된 절차에 따라 제조될 수 있다.

화학식 (II)의 화합물 (여기서, A는 -C(=NR¹⁰)-이고, R⁴ 또는 R⁵는 히드록시이거나, 또는 R⁴ 및 R⁵는 개재된 원자와 함께 화학식

의 시클릭기를 형성하고, R⁶은 수소임)은 공지된 화합물이거나, 또는 당업계에 공지된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 이와 같이, 이들은 제EP 284203호에 기술된 절차에 따라 제조될 수 있다.

화학식 (II)의 화합물 (여기서, A는 -C(O)-이고, R⁴ 및 R⁵는 개재된 원자와 함께 화학식

의 시클릭기를 형성하고, R⁶은 수소이고, R³은 C_1-4알킬임)은 화학식 (XI)의 화합물 (여기서, R³⁵는 히드록시 보호기임)의 탈카르복실화 후에 필요에 따라 보호기 R² 또는 R³⁵를 제거함으로써 제조될 수 있다.

상기 탈카르복실화는 리튬 염 (예컨대, 염화리튬)의 존재 하에, 바람직하게는 유기 용매 (예컨대, 디메틸술폭시드) 중에서 수행될 수 있다.

화학식(II)의 화합물 (여기서, A는 -C(O)-이고, R⁴ 및 R⁵는 개재된 원자와 함께 화학식

의 시클릭기를 형성하고, R³은 C_{1 - 4}알킬임)은 제WO 02/50091호 및 제WO 02/50092호에 기술된 절차에 따라 제조될 수 있다.

본문에 사용된 약어는 다음과 같다. DBU는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, DCM은 디클로로메탄, DMAP는 4-디메틸아미노피리딘, DMF는 N,N-디메틸포름아미드, DMSO는 디메틸 술폭시드, EDACㆍHCl은 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드, EtOAc는 에틸 아세테이트, KO-t-Bu는 칼륨 tert-부톡시드, MeOH는 메탄올, TEA는 트리에틸아민, THF는 테트라히드로푸란, MIBK는 메틸 이소-부틸 케톤이다.

본원에 포함된 모든 참조문헌은 그 거명에 의해 전문이 본원에 포함된다.

본 발명을 보다 완전히 이해하기 위해, 하기 실시예를 단지 예시의 방식으로 제시한다.

2'-O-아세틸-6-O-메틸-에리트로마이신 A는 문헌 [W. R. Baker et al., J. Org. Chem. 1988, 53, 2340]에 기술된 절차에 의해 제조될 수 있고, 2'-O-아세틸-아지트로마이신 및 2'-O-아세틸-아지트로마이신-11,12-카르보네이트는 문헌 [S. Djokic et al., J. Chem. Res. (S) 1988, 152]에 기술된 절차에 의해 제조될 수 있고, 11-O-메틸-아지트로마이신은 문헌 [G. Kobrehel et al., J. Antibiotics 1992, 45, 527-532]에 기술된 절차에 의해 제조될 수 있다. 9(E)-에톡시이미노-에리트로마이신 A는 제EP 1 167 375호에 기술된 절차에 의해 제조될 수 있다. 6-O-에틸 에리트로마이신 A, 6-O-프로필 에리트로마이신 A 및 9-(1-이소프로폭시-시클로헥실)옥시미노-에리트로마이신 A는 미국 특허 제4,990,602호 및 문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 815-819]에 기술된 절차에 의해 제조될 수 있다. 6-O-메틸 -8a-아자-8a-호모에리트로마이신 A는 미국 특허 제6,110,965호에 기술된 절차에 의해 제조될 수 있다. 8,9-안히드로-9-데옥소-에리트로마이신 A 6,9-시클릭 에테르는 문헌 [Experientia 1971, 27, 362]에 기술된 절차에 의해 제조될 수 있다. 2'-O-아세틸-O-(9E)-아세틸히드록시미노 에리트로마이신 A는 제WO2004/039822호에 기술된 절차에 의해 제조될 수 있다. 4"-O-프로페노일-아지트로마이신은 제WO03/042228호에 기술된 절차에 의해 제조될 수 있다. 7-[2-(2-카르복시-에톡시)-에틸아미노]-6-플루오로-1-시클로프로필-8-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산은 제WO2004/101585호에 기술된 절차에 따라 제조될 수 있다. 1-시클로프로필-6-요오도-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르, 7-클로로-1-이소프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 및 7-클로로-1-tert-부틸-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산은 문헌 [J. Med. Chem., 1995, 38, 973]에 기술된 절차에 의해 제조될 수 있다. 1-에틸-6-요오도-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르는 문헌 [Aust. J. Chem., 1973, 26, 907]에 기술된 절차에 의해 제조될 수 있다. 에틸 1-에틸-6-히드록시-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실레이트는 제GB1433774호에 기술된 절차에 의해 제조될 수 있다.

중간체 1:

7-{2-[2-(2- 카르복시 - 에톡시 )- 에톡시 ]- 에틸아미노 }-1,2,3,6- 테트라히드로 -6-옥소-[1,3]-옥사지노-[3,2a]-퀴놀린-5-카르복실산

a) 3-(2,4- 디클로로페닐 )-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르

중간체 1a의 합성은 2,4-디클로로아세토페논, 디에틸카르보네이트 (25 당량) 및 NaH (2 당량)로부터 출발하여 80℃에서 60분 동안 표준 절차에 의해 이루어졌다.

MS (ES+) m/z: [MH]⁺ = 262

b) 2-[비스( 메틸티오 )메틸렌]-3-(2,4- 디클로로페닐 )-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르

THF (230 mL) 중 중간체 1a (15.7 g)와 Cs₂CO₃ (2.5 당량)의 혼합물에 CS₂ (4.6 당량)를 -10℃에서 교반하면서 첨가하였다. 5분 후, CH₃I (2.5 당량)를 한번에 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 에테르 (50 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시켰다.

MS (ES+) m/z: [MH]⁺ = 366

c) 7- 클로로 -1,2,3,6- 테트라히드로 -6-옥소-[1,3] 옥사지노 [3,2a]퀴놀린-5- 카르복실산 에틸 에스테르

디옥산 (500 mL) 중 중간체 1b (18.08 g), 3-아미노-1-프로판올 (1.2 당량) 및 K₂CO₃ (2.4 당량)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축 건조시켰다. 조 생성물을 MeOH로부터 침전시켜 표제 화합물 (2.6 g)을 수득하였다.

MS (ES+) m/z: [MH]⁺ = 308

d) 7- 클로로 -1,2,3,6- 테트라히드로 -6-옥소-[1,3] 옥사지노 [3,2a]퀴놀린-5- 카르복실산

THF (15 mL) 중 중간체 1c (1.4 g)의 용액에 물 (15 mL) 중 NaOH (4.6 당량)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. THF를 증발시키고, HCl (0.6 M)을 pH 값이 약 4가 될 때까지 첨가하고, DCM 각 10 mL로 3회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, DCM을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (1.16 g)을 수득하였다.

MS (ES+) m/z: [MH]⁺ = 280

e) 7-[2-(2-히드록시- 에톡시 )- 에틸아미노 ]-1,2,3,6- 테트라히드로 -6-옥소-[1,3]옥사지노[3,2a]-퀴놀린-5-카르복실산

중간체 1d (1 g)를 메틸-피롤리돈 5 mL 중에 희석하고, 2-(2-아미노에톡시)에탄올 1.8 mL (5 당량)을 첨가하고, 110℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 EtOAc를 첨가하고, pH를 6으로 조정하고, H₂O 각 15 mL로 3회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, EtOAc를 감압 하 에 증발시켜 표제 화합물 (600 mg)을 수득하였다.

MS (ES+) m/z: [MH]⁺ = 349

f) 7-{2-[2-(2- 카르복시 - 에톡시 )- 에톡시 ]- 에틸아미노 }-1,2,3,6- 테트라히드로 -6-옥소-[1,3]-옥사지노-[3,2a]-퀴놀린-5-카르복실산

중간체 1e (600 mg)를 C₃H₃N 7.4 mL 중에 희석하고, DBU 0.515 mL를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. C₃H₃N을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, pH를 3으로 조정하고, H₂O 각 15 mL로 3회 추출하였다. EtOAc를 감압 하에 증발시켜 시아노 유도체 650 mg을 수득하였다. 이 시아노 유도체를 H₂O/H₂SO₄ (2:1) 40 mL에 용해시키고, 24시간 동안 75℃에서 교반하여 표제 화합물을 수득하였다.

MS (ES+) m/z: [MH]⁺ = 421

중간체 2

1- 시클로프로필 -6- 플루오로 -7- 클로로 -4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-3-(2- 니트로아세틸

CCl₃ 15 ml 중 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-퀴 놀린-3-카르복실산 (1 g, 3.55 mmol)과 1,1-카르보닐디이미다졸 (2.88 g, 17.75 mmol)의 혼합물을 밤새 가열 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물에 소량의 디에틸 에테르를 첨가하여 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하여 정량 수율로 이미다졸리드 중간체를 수득하였다.

무수 THF 20 ml 중 NaH (0.26 g, 0.0108 mol, 60％ 분산 오일)와 니트로메탄 (0.58 ml, 0.0108 mol)의 혼합물에 무수 THF 20 ml 중 이미다졸리드 중간체 (0.9 g, 0.289 mmol)의 용액을 적가하고, 18시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, H₂O 20 ml를 천천히 첨가하고, HCl에 의해 중화시킨 후, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 층을 H₂O 및 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄에 의해 건조시키고, 증발시켰다. 생성물을 첨전시키고, 여과하여 표제 화합물 0.4 g을 수득하였다 (LC-MS에 따라 90.6％ 순수한 화합물).

MS (ES+) m/z: [MH]⁺ = 325.1

중간체 3

1- 시클로프로필 -6,7- 디플루오로 -8- 메톡시 -4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-3-(2-니트로아세틸)

CCl₃ 15 ml 중 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 (1 g, 3.38 mmol)과 1,1-카르보닐디이미다졸 (2.19 g, 13.54 mmol)의 혼합물을 밤새 가열 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물에 소량의 디에틸 에테르를 첨가하여 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하여 정량 수율로 이미다졸리드 중간체를 수득하였다.

무수 THF 20 ml 중 NaH (0.28 g, 0.0116 mmol, 60％ 분산 오일)와 니트로메탄 (0.62 ml, 0.01158 mol)의 혼합물에 무수 THF 20 ml 중 이미다졸리드 중간체 (1 g, 2.89 mmol)의 용액을 적가하고, 18시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, H₂O 20 ml를 천천히 첨가하고, HCl에 의해 중화시킨 후, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 층을 H₂O 및 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄에 의해 건조시키고, 증발시켰다. 생성물을 침전시키고, 여과하여 표제 생성물 0.56 g을 수득하였다 (LC-MS에 따라 93.46％ 순수한 화합물).

MS (ES+) m/z: [MH]⁺ = 339.1

중간체 4

7-[2-(2- 시아노 - 에톡시 )- 에틸아미노 ]-1- 시클로프로필 -6- 플루오로 -8- 메톡시 -4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-(2-니트로아세틸)

DMSO (15 ml) 중 중간체 3 (250 mg)의 용액에 에탄올아민 (0.425 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물의 pH 값을 4.5로 조정하고, 생성물을 침전시켰다. 여과한 후, 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(2-히드록시-에틸아미노)-8-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-(2-니트로아세틸) 190 mg을 수득하였다. 아크릴로니트릴 및 DBU 중 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(2-히드록시-에틸아미노)-8-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-(2-니트로아세틸) (180 mg)의 용액을 80℃에서 N₂ 하에 5시간 동안 교반하였다. CH₃CN을 감압 하에 증발시켜 오일성 표제 생성물을 수득하였다.

중간체 5

6-[3-피페라진-1-일-프로필]-1-에틸-4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-3- 카르복실산 에틸 에스테르

a) 4- 프로프 -2- 이닐 -피페라진-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르

아세토니트릴 (10 ml) 중 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.0 g, 5.37 mmol)의 탈기된 용액에 Na₂C0₃ (1.708 g, 16.11 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 현탁액을 50℃로 가열하고, 3-브로모-프로핀 (0.9 mL, 8.055 mmol)을 첨가하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 Et-Ac 및 물로 추출 (2x50 mL)하였다. 유기 층을 NaCl 및 NaHC0₃로 세척 (2x50 ml)하였다. 유기 층을 K₂CO₃ 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 오일로서 표제 중간체 (0.70 g)를 수득하였다.

MS (ES+) m/z: [MH]⁺ = 225.1

b) 6-[3-(4- tert - 부톡시카르비닐 -피페라진-1-일)- 프로프 -1- 이닐 ]-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르

1-에틸-6-요오도-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.7 g, 3.125 mmol), 요오드화구리(I) (42.47 mg, 0.223 mmol) 및 트리에틸아민 (10.809 mL, 78.05 mmol)을 무수 아세토니트릴 (20 ml) 중에 현탁시켰다. 현탁액을 50℃로 가열하고, N₂를 통해 버블링시켰다. 20분 후, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (46.96 mg, 0.0669 mmol) 및 중간체 5a (0.7 g, 3.125 mmol)를 첨가하고, 암적색 현탁액을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 및 물로 추출 (2x50 mL)하였다. 유기 층을 NaCl 및 NaHCO₃로 세척 (2x50 mL)하고, K₂CO₃ 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 적색 오일로서 표제 생성물 (1.24 g)을 수득하였다.

MS (ES+) m/z: [MH]⁺ = 468.3

c) 6-[3-(피페라진-1-일)-프로필]-1-에틸-4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-3- 카르복실산 에틸 에스테르

DCM (1.2 mL) 중 중간체 5b (1.2 g, 2.57 mmol)의 용액에 CF₃COOH (1.2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (pH=1.2)을 첨가하고, 층을 분리하였다 (pH=9.6). 유기 층을 K₂CO₃ 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 적색 오일로서 표제 생성물 (1.7 g)을 수득하였다.

MS (ES+) m/z: [MH]⁺ = 368.3

중간체 6

1- 시클로프로필 -6- 플루오로 -7-[2-(2-히드록시- 에톡시 )- 에틸아미노 ]-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 (A)

및

7- 클로로 -1- 시클로프로필 -6-[2-(2-히드록시- 에톡시 )- 에틸아미노 ]-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 (B)

1-메틸-2-피롤리돈 (70 mL) 중 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소- 1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 (10 g, 0.035 mol)의 혼합물에 2-(2-아미노-에톡시)-에탄올 (18 mL, 0.18 mol, 5 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 (200 mL) 및 CH₂Cl₂ (60 mL)로 희석하고, pH를 10으로 조정하였다. 수성 층을 CH₂Cl₂로 추출 (5x50 mL)한 후, pH를 6.7로 조정하였다. 10분 후, 제1 생성물이 침전되었다. 이를 여과하여 조 7-클로로-1-시클로프로필-6-[2-(2-히드록시-에톡시)-에틸아미노]-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 2.7 g을 수득하였다 (LC-MS에 따라 100％ 순수한 중간체 6B). 밤새 제2 생성물이 침전되었다. 이를 여과하여 황색 생성물 7.7 g을 수득하였다 (LC-MS에 따라 중간체 6A와 중간체 6B의 1:1 비율의 혼합물).

중간체 7

6-{2-[2-(2- 카르복시 - 에톡시 ) 에톡시 ] 에틸아미노 }-1- 시클로프로필 -7- 클로로 -4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산

중간체 6B (2 g, 5.45 mmol)를 아크릴로니트릴 25 mL 중에 희석하고, DBU (2.0 mL)를 첨가하고, 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 아크릴로니트릴을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 DCM에 용해시키고, pH를 3으로 조정하고, H₂O 각 20 mL로 3회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, DCM을 감압 하에 증발시켜 6-{2-[2-(2-시아노-에톡시)에톡시]에틸아미노}-1- 시클로프로필-7-클로로-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 1.9 g을 수득하였다. 이 생성물을 H₂O/H₂SO₄ (1:1)의 혼합물 40 mL에 용해시키고, 24시간 동안 75℃에서 교반하였다. 얻은 침전물을 여과하고, 감압 하에 1시간 동안 건조시켜 표제 생성물 1.7 g을 수득하였다.

중간체 8

1- 시클로프로필 -6- 플루오로 -7- 클로로 -4-옥소-1,4- 디히드로 -3-[(2- 메탄술포닐 )아세틸]-퀴놀린.

CHCl₃ 15 mL 중 1-시클로프로필-6-플루오로-7-클로로-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 (2 g, 0.0071 mol)과 1,1'-카르보닐디이미다졸 (5.76 g, 0.035 mol)의 혼합물을 17시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물에 에테르를 첨가한 후, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 건조시켜 3-이미다졸리드 유도체 1.64 g을 수득하였다. 이미다졸리드 유도체 (1 g, 0.003 mol)를 아세토니트릴 40 mL에 용해시킨 후, 메탄술포닐아세톤 (2 g, 0.015 mol) 및 K₂CO₃을 첨가하고, 혼합물을 21시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, H₂O 120 mL를 첨가하였다. 이 용액을 2 N HCl (pH 약 3)에 의해 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 조 고 체 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM-EtOH-NH₄OH = 90:9:1.5)에 의해 정제하여 순수한 생성물인 1-시클로프로필-6-플루오로-7-클로로-4-옥소-1,4-디히드로-3-[(2-메탄술포닐)아세틸]-퀴놀린을 수득하였다.

중간체 9

6-[3-(2-아미노- 에톡시 )- 프로프 -1- 이닐 ]-1-에틸-4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-3-카르복실산 트리플루오로아세테이트 염

a) (2-히드록시-에틸)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르

디옥산 (40 mL) 및 물 (20 mL) 중 에탄올아민 (1.96 mL, 32.7 mmol)의 교반 중인 용액에 NaHCO₃ 포화 용액 (20 mL)을 첨가하였다. 상기 용액을 빙조에서 냉각시키고, 디-t-부틸 디카르보네이트 (8.0 g)를 일부분씩 나누어 첨가하였다. 1시간 후, TLC 결과, 출발 물질이 없는 것으로 나타났다. EtOAc (50 mL) 및 물 (20 mL)을 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 증발시켜 오일성 표제 화합물 4.20 g을 수득하였다.

b) (2- 프로프 -2- 이닐옥시 -에틸)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르

THF (30 mL) 중 중간체 9a (1.16 g)의 교반 중인 용액에 실온에서 t-부틸암모늄 요오다이드 (0.15 g), 요오드화나트륨 (0.15 g) 및 프로파길 (propargyl) 브로마이드 (톨루엔 중 80％, 1.20 mL)를 첨가하였다. KOH (0.40 g)를 30분 동안 일부분씩 나누어 첨가하고, 현탁액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, EtOAc (30 mL) 및 물 (30 mL)을 첨가하고, 유기 층을 10％ Na₂S₂O₅ 용액으로 세척하고, 증발시켜 표제 화합물 1.21 g을 수득하였다.

c) 6-[3-(2- tert - 부톡시카르보닐아미노 - 에톡시 )- 프로프 -1- 이닐 ]-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산

CuI (55 mg) 및 트리에틸아민 (14.06 mL)을 MeCN (20 mL) 중 1-에틸-6-요오도-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 (1.0 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. Pd(PPh₃)₂Cl₂ (61 mg) 및 중간체 9b (0.70 g)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, EtOAc (30 mL) 및 물 (30 mL)을 첨가하고, 유기 층을 물 (30 mL) 및 염수 (30 ml)로 세척하고, 증발시켜 표제 화합물 1.0 g을 수득하였다.

MS (ES+) m/z: [MH]⁺ = 415.24

d) 6-[3-(2-아미노- 에톡시 )- 프로프 -1- 이닐 ]-1-에틸-4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-3-카르복실산 트리플루오로아세테이트 염

트리플루오로아세트산 (0.386 mL)을 MeCN (5 mL) 중 중간체 9c (0.42 g)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 48시간 동안 교반하고, 증발시켜 표제 화합물 0.80 g을 수득하였다.

중간체 10

9-(2-히드록시- 에틸아미노 )-1-옥소-6,7- 디히드로 -1H,5H- 피리도[3,2,1-ij]퀴놀린 -2-카르복실산

a) 9- 브로모 -1-옥소-6,7- 디히드로 -1H,5H- 피리도[3,2,1-ij]퀴놀린 -2- 카르복실산 에틸 에스테르

빙초산 (120 mL) 중 1-옥소-6,7-디히드로-1H,5H-피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카르복실산 에틸 에스테르 (7.5 g, 29 mmol)의 용액에 브롬 (1.6 ml, 32 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 추가 분량의 브롬 (1.6 mL, 32 mmol)을 첨가하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 H₂O 100 mL로 희석하고, pH를 2.9 로 조정하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 조 생성물을 CH₂Cl₂/디이소프로필에테르로부터 침전시키고, 진공 건조기에서 건조시켜 조 표제 생성물 13.07 g을 수득하였다.

MS (ES+) m/z: [MH]⁺ = 338.0

b) 9-( 벤즈히드릴리덴 -아미노)-1-옥소-6,7- 디히드로 -1H,5H- 피리도[3,2,1-ij]퀴놀린 -2-카르복실산 에틸 에스테르

트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 클로로포름 착체 (50 mg, 0.05 mmol), rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (100 mg, 0.16 mmol), 중간체 10a (3 g, 8.9 mmol) 및 벤조페논 이민 (1.2 ml)을 THF (45 ml) 중에 희석하였다. 공기 대기를 N₂로 교체하고, Cs₂CO₃ (2.5 g)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 교반하였다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 클로로포름 착체 (50 mg, 0.05 mmol), rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (100 mg, 0.16 mmol), 벤조페논 이민 (1.2 ml) 및 Cs₂CO₃ (2.5 g)의 추가 2 분량을 매 2.5시간 마다 첨가하였다. 이 혼합물을 밤새 환류 하에 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. HPLC/MS 결과, 생성물 10b가 존재하는 것으로 나타났다.

MS (ES+) m/z: [MH]⁺ = 437.3

c) 9-아미노-1-옥소-6,7- 디히드로 -1H,5H- 피리도[3,2,1-ij]퀴놀린 -2- 카르복실산 에틸 에스테르

중간체 10b의 혼합물에, 침전물이 생길 때까지 5％ HCl을 적가하였다. 침전물을 여과하고, 진공 건조기에서 건조시켜 조 표제 생성물 2 g을 수득하였다.

d) 9-(2- 벤질옥시 - 에틸아미노 )-1-옥소-6,7- 디히드로 -1H,5H- 피리도[3,2,1-ij]퀴놀린 -2-카르복실산 에틸 에스테르

MeOH (75 mL) 중 중간체 10c (200 mg, 0.73 mmol)의 용액에 벤질옥시아세트알데히드 (110 mg, 0.73 mmol), NaBH₃CN (137 mg, 2.2 mmol) 및 AcOH (250 ㎕)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 진공에서 증발시켰다. 오일 생성물을 CH₂Cl₂-(MeOH-NH₄OH=9:1.5)=9:(1.5) 계에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물 159 mg을 수득하였다.

MS (ES+) m/z: [MH]⁺ = 407.2

e) 9-(2-히드록시- 에틸아미노 )-1-옥소-6,7- 디히드로 -1H,5H- 피리도[3,2,1-ij]퀴놀린 -2-카르복실산

EtOH (41.6 mL) 중 중간체 10d (159 mg, 0.39 mmol)의 용액에 시클로헥센 (12.8 mL) 및 10％ Pd/C (243 mg)를 첨가하였다. 이 혼합물을 밤새 환류 하에 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공에서 증발시켜 표제 생성물 80 mg을 수득하였다.

중간체 11

4"-글리실 아지트로마이신 -11,12- 시클릭 카르보네이트

CH₂Cl₂ (50 mL) 중 2'-O-아세틸 아지트로마이신-11,12-시클릭 카르보네이트 (8.16 g, 9.8 mmol)의 용액에 DMAP (0.61 g, 5 mmol), N-(9-플루오레닐메톡시-카르보닐)글리신 (Fmoc Gly, 4.46 g, 15 mmol) 및 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC HCl, 3.83 g, 20 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 메탄올 200 mL에 용해시켰다. 혼합물을 밤새 65℃에서 환류 하에 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. (CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH=90:9:0.5) 계에서 컬럼 크로마토그래피한 후, 동일계에서 다시 크로마토그래피하여 표제 화합물 480 mg을 수득하였다.

중간체 12

4"-글리실 아지트로마이신

중간체 11에 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 2'-O-아세틸 아지트로마 이신으로부터 출발하여 중간체 12를 제조하였다.

중간체 13

6-{2-[2-(2- 카르복시 - 에톡시 )- 에톡시 ]- 에톡시 }-7- 클로로 -1- 시클로프로필 -4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀론-3-카르복실산

디에틸렌 글리콜 50 mL와 DMSO 50 mL의 혼합물을 제조하고, 70℃로 가열하였다. 상기 혼합물에 KO-t-Bu 8 g을 일부분씩 나누어 첨가하였다. 이어서, 플루오로-클로로 퀴놀론산 (17.8 mmol) 5 g을 일부분씩 나누어 첨가하였다. 온도를 105℃로 상승시켰다. 5시간 후, H₂O 25 mL를 첨가하고, 이 혼합물을 DCM 각 20 mL로 2회 추출하였다. 물 층을 pH 4로 조정하였다. 얻은 침전물을 여과하고, 감압 하에 건조시켜 7-클로로-1-시클로프로필-6-[2-(2-히드록시-에톡시)-에톡시]-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀론-3-카르복실산 500 mg을 수득하였다.

7-클로로-1-시클로프로필-6-[2-(2-히드록시-에톡시)-에톡시]-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀론-3-카르복실산 (500 mg)을 아크릴로니트릴 12.5 mL에 용해시킨 후, DBU 1 mL를 첨가하고, 이 혼합물을 24시간 동안 80℃에서 교반하였다. 아크릴로니트릴을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 2-프로판올 300 mL에 용해시키고, 혼합물의 pH를 3.5로 조정하였다. 침전물을 12시간 후 수득하고, 여과하고, 물 (pH 3.5)로 세척하였다. 침전물을 H₂O:H₂SO₄ (1:1) 20 mL에 용해시키고, 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 얻은 침전물을 여과하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 300 mg을 수득하였다.

중간체 14

4"- 프로페노일 -11-O- 메틸 - 아지트로마이신

a) 4"- 프로페노일 -2'-O- Ac -11-O- 메틸 - 아지트로마이신

2'-O-Ac 11-O-메틸-아지트로마이신을 N₂ 대기 하에 톨루엔에 용해시키고, TEA (3 당량) 및 3-클로로프로피오닐-클로라이드 (1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 동일한 양의 TEA 및 3-클로로프로피오닐-클로라이드를 첨가하였다. 10분 후에 반응이 완료되었고, 이를 Na₂HCO₃ 및 톨루엔으로 추출하였다. 유기 층을 H₂O 및 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄에 의해 건조시키고, 증발시켰다.

b) 4"- 프로페노일 -11-O- 메틸 - 아지트로마이신

MeOH 중 중간체 14a의 용액을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 감 압 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.

중간체 15

1-옥소-9-(3-피페라진-1-일)- 프로프 -1- 이닐 )-6,7- 디히드로 -1H,5H-피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카르복실산 에틸 에스테르

a) 4- 프로프 -2- 이닐 -피페라진-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르

아세토니트릴 (5 mL) 중 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.5 g, 2.69 mmol)의 탈기된 용액에 Na₂CO₃ (0.854 g, 8.05 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 현탁액을 50℃로 가열하고, 3-브로모-프로핀 (448.65 ㎕, 4.03 mmol)을 첨가하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 및 물로 추출하였다. 유기 층을 NaCl 및 NaHCO₃로 세척 (2x20 ml)하고, K₂CO₃ 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 황색빛 오일로서 표제 생성물 0.45 g을 수득하였다.

MS (ES+) m/z: [MH]⁺ = 247.2

b) 9-[3-(4- tert - 부톡시카르비닐 -피페라진-1-일)- 프로프 -1- 이닐 ]-1-옥소-6,7-디히드로-1H,5H-피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카르복실산 에틸 에스테르

중간체 17 (0.2 g, 0.524 mmol), 요오드화구리(I) (9.98 mg, 0.0524 mmol) 및 트리에틸아민 (2.54 ml, 18.34 mmol)을 무수 아세토니트릴 (10 mL)에 현탁시켰 다. 현탁액을 50℃로 가열하고, N₂로 버블링시켰다. 20분 후, 디클로로비스 (트리페닐포스핀)팔라듐(II) (11.03 mg, 0.0157 mmol) 및 중간체 15a (0.164 g, 0.733 mmol)를 첨가하고, 암적색 현탁액을 3시간 동안 50℃에서 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 및 물로 추출 (2x20 ml)하였다. 유기 층을 NaCl 및 NaHCO₃로 세척 (2x20 ml)하고, K₂CO₃ 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 적색 오일로서 표제 생성물 0.34 g을 수득하였다.

c) 1-옥소-9-(3-피페라진-1-일)- 프로프 -1- 이닐 )-6,7- 디히드로 -1H,5H-피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카르복실산 에틸 에스테르

DCM (3.4 mL) 중 중간체 15b (0.34 g, 0.71 mmol)의 용액에 CF₃COOH (3.4 mL)를 첨가하고, 이 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (pH 1.2)을 첨가하고, 층을 분리하였다 (pH 9.6). 유기 층을 K₂CO₃ 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 적색 오일로서 표제 생성물 0.22 g을 수득하였다.

MS (ES+) m/z: [MH]⁺ = 380.2

중간체 16

10-아미노-1-옥소-6,7- 디히드로 -1H,5H- 피리도[3,2,1-ij]퀴놀린 -2- 카르복실산 에틸 에스테르

a) 10-니트로-1-옥소-6,7- 디히드로 -1H,5H- 피리도[3,2,1-ij]퀴놀린 -2- 카르복 실산 에틸 에스테르

1-옥소-6,7-디히드로-1H,5H-피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카르복실산 에틸 에스테르 (1.0 g)를 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 여기에 H₂SO₄/HNO₃ (1:1)의 혼합물을 첨가하고, 3시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 위에 붓고, 침전물을 여과하여 표제 생성물 900 mg을 수득하였다 (LC/MS: 95％).

b) 10-아미노-1-옥소-6,7- 디히드로 -1H,5H- 피리도[3,2,1-ij]퀴놀린 -2- 카르복 실산 에틸 에스테르

중간체 16a (900 mg)를 아세트산 35 mL 중에 희석하고, 이 혼합물에 10％ Pd/C 800 mg을 첨가하고, 15시간 동안 실온 및 30 Ba에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거한 후, 아세트산을 감압 하에 증발시켜 표제 생성물 700 mg을 수득하였다 (LC/MS: 95％).

중간체 17

9- 요오도 -1-옥소-6,7- 디히드로 -1H,5H- 피리도[3,2,1-ij]퀴놀린 -2- 카르복실산 에틸 에스테르

0℃로 냉각된 트리플루오로메탄술폰산 (3 mL, 33.31 mmol)에 1-옥소-6,7-디히드로-1H,5H-피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카르복실산 에틸 에스테르 (1.53 g, 5.95 mmol)를 첨가하고, 이 용액에 N-요오도숙신이미드 (1.6 g, 714 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반하면서 0℃에서 실온으로 가온되도록 두었다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 침전물을 여과하여 표제 생성물 1 g을 수득하였다 (LC/MS: 57％).

중간체 18

6-아미노-1-에틸-4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-3- 카르복실산 에틸 에스테르

a) 6-( 벤즈히드릴리덴 -아미노)-1-에틸-4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-3- 카르복실산 에틸 에스테르

파이렉스 (Pyrex) 튜브를 나트륨 tert-부톡시드 (1.4 mmol), Pd₂(dba)₃ (0.00125 mmol) 및 BINAP (0.00375 mmol)로 충전시켰다. 파이렉스 튜브에 격막을 설치하고, 공기 대기를 아르곤으로 교체한 후, 톨루엔 (4 mL), 1-에틸-6-요오도-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (1.0 mmol) 및 벤조페논 이민 (1.2 mmol)을 주사기로 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, GC 분석에 의해 출발 물질이 소모된 것으로 판정될 때까지 교반하면서 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에테르 (40 mL)로 희석하고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 조 반응 혼합물을 MeOH로부터 재결정화시켜 원하는 생성물을 90％ 수율로 수득하였다.

b) 6-아미노-1-에틸-4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-3- 카르복실산 에틸 에스테르

방법 A: 히드록실아민을 사용한 트랜스아민화

MeOH 중 이민 부가물의 용액 (0.1 M)에 NaOAc (2.4 당량) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (1.8 당량)를 실온에서 첨가하였다. 옥심 형성은 대체로 15분 내지 30분에 완결되었다. 이어서, 상기 용액을 0.1 M NaOH 및 CH₂Cl₂ 사이에서 분배하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다.

방법 B: 가수소분해

이민 부가물, 암모늄 포르메이트 (15 당량) 및 5％ Pd/C (10 mol％)의 용액을 MeOH (이민 중 0.2 M)에서 60℃로 가열하였다. 환원 반응은 대체로 2시간 후에 완결되었다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, CH₂Cl₂ (5배 부피의 MeOH)로 희석 하여 셀라이트의 플러그를 통과시켰다. 유기 용액을 0.1 M NaOH로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다.

방법 C: 산성 가수분해

THF 중 이민 부가물의 용액 (0.3 M)에 수성 2.0 M HCl (THF 부피의 5％를 첨가)을 첨가하였다. 5분 내지 20분 후에 가수분해가 완결되었고, 반응 혼합물을 0.5 M HCl과 2:1 헥산/EtOAc 사이에서 분배하였다. 수성 층을 분리하고, 알칼리성으로 만들었다. 생성물인 아닐린을 CH₂Cl₂로 추출하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다.

중간체 19

2'-O-아세틸-4"-O- 프로페노일 -6-O- 메틸 - 에리트로마이신 A

DCM (20 mL) 중 2'-O-아세틸-6-O-메틸-에리트로마이신 A (1.1 g)의 용액에 피리딘 (1.7 mL) 및 아크릴로일 클로라이드 (1.1 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 2시간 후, 피리딘 (1.7 mL) 및 아크릴로일 클로라이드 (1.1 mL)를 추가로 첨가하였다. 반응 혼합물을 NH₄Cl의 포화 용액 (10 mL)으로 켄칭시키고, DCM로 추출 (3x20 mL)하였다. 유기 상을 NaHCO₃ 포화 용액 (10 mL), 물 (10 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 플래시-크로마토그래피 (DCM-MeOH-NH₃ = 95:5:0.5)에 의해 정제하여 표제 화합물 (470 mg)을 수득하였 다.

MS (ES+) m/z: [MH]⁺ = 844

중간체 20

4"-O- 프로페노일 -6-O- 메틸에리트로마이신 A

중간체 19 (1.82 g)를 MeOH (100 mL)에 용해시키고, 60℃에서 4시간 동안 교반한 후, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (용리액: MeOH-DCM-NH₄OH = 5:90:0.5)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.4 g)을 수득하였다.

MS (ES+) m/z: [MH]⁺ = 802

중간체 21

2'-O-아세틸-4"-O- 프로페노일 - 아지트로마이신 -11,12- 카르보네이트

톨루엔 (300 mL) 중 2'-O-아세틸-아지트로마이신-11,12-카르보네이트 (10.9 g)의 용액을 실온에서 아르곤 대기 하에 교반하였다. 이 용액에 TEA (12.66 mL) 및 3-클로로-프로피오닐 클로라이드 (1.94 mL)를 두 부분으로 나누어 10분에 걸쳐 첨가하였다. 20분 후, 상기 용액을 NaHCO₃의 포화 수용액 (300 mL)으로 희석하고, 톨루엔으로 추출 (4x80 mL)하였다. 수집된 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (11.0 g)을 수득하였다.

MS (ES+) m/z: [MH]⁺ = 872

중간체 22

4"-O- 프로페노일 - 아지트로마이신 -11,12- 카르보네이트

MeOH (200 mL) 중 중간체 21 (11.0 g)의 용액을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (9.81 g)을 수득하였다.

중간체 23

[2-(2-히드록시- 에톡시 )-에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르

디옥산 (40 mL), H₂O (20 mL) 및 NaOH (20 mL, 1 M)의 용액에 2-(2-아미노에톡시)에탄올을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 디-t-Bu 디카르보네이트 (4.8 g)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반한 후, 2시간 동안 실온에서 지속적으로 교반하였다. 이후 3시간에, 2회 분량의 디-t-Bu 디카르보네 이트 (2 x 0.22 g)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 농축시켰다 (20 내지 30 mL). EtOAc (60 mL)를 상기 용액에 첨가하고, pH를 2.5로 조정하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출 (3x20 mL)하였다. 유기 층을 H₂O로 세척 (3x30 mL)하고, K₂CO₃ 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 오일로서 표제 생성물 3.7 g을 수득하였다.

중간체 24:

7- 클로로 -1- 시클로프로필 -6-(2-히드록시- 에톡시 )-4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-3-카르복실산 (A) 및

1- 시클로프로필 -6- 플루오로 -7-(2-히드록시- 에톡시 )-4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-3-카르복실산 (B)

DMSO (5 mL)와 에틸렌글리콜 (6 mL)의 혼합물에, KO^tBu (1.6 g, 14.23 mmol)를 일부분씩 나누어 10분에 걸쳐 첨가한 후, 90℃로 가열하였다. 이 혼합물에, 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 (1.0 g)을 일부분씩 나누어 20분에 걸쳐 첨가하고, 온도를 105℃로 상승시키고, 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 반응 용액에 첨가하고, 용액의 pH를 pH 5로 조정하였다. 생성된 용액을 밤새 냉장고에 두었다. 얻은 침전물을 여과하고, 차가운 물로 세척하고, 건조시켜 중간체 24A와 중간체 24B의 2:1 혼합물 (1.0 g)을 수득하였다.

조 생성물의 일부 (700 mg)를 가열 환류에 의해 EtOH (15 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 30℃로 냉각시키자, 제1 침전물이 생성되었다. 침전물을 여과하고, 차가운 EtOH로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 중간체 24A (204 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.

중간체 25

7- 클로로 -6-[2-(2- 시아노 - 에톡시 )- 에톡시 ]-1- 시클로프로필 -4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-3-카르복실산

아크릴로니트릴 (40 mL) 중 중간체 24A (2 g)의 현탁액에 DBU (2.3 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 아크릴로니트릴을 감압 하에 증발시켰다. 이소프로판올 (30 mL)을 잔류물에 첨가하고, 2 M HCl을 첨가하여 용액의 pH를 5로 조정하였으며, 이러는 동안 생성물이 침전되었다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 백색 고체로서 중간체 25 (1.7 g)를 수득하였다.

중간체 26

6-[2-(2- 카르복시 - 에톡시 )- 에톡시 ]-7- 클로로 -1- 시클로프로필 -4-옥소-1,4- 디 히드로 -퀴놀린-3-카르복실산

진한 H₂SO₄ (10 mL)와 H₂O (20 mL)의 혼합물 중 중간체 25 (1.10 g)의 용액을 75℃에서 24시간 동안 교반하였다. 40％ NaOH로 반응 혼합물의 pH를 10.2로 조정하였으며, 이러는 동안 생성물이 침전되었다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 백색 고체로서 중간체 26 (0.8 g)을 수득하였다.

중간체 27

7-{2-[2-(2- 카르복시 - 에톡시 ) 에톡시 ] 에틸아미노 }-1- 시클로프로필 -6- 플루오로 -4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 (A) 및

6-{2-[2-(2- 카르복시 - 에톡시 ) 에톡시 ] 에틸아미노 }-1- 시클로프로필 -7- 클로로 -4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 (B)

중간체 7에 기술된 것과 유사한 절차를 이용하여, 중간체 6A 및 중간체 6B의 혼합물로부터 출발하여, 중간체 27을 중간체 27A 및 중간체 27B (1:1 비율)의 혼합물로서 제조하였다.

중간체 28

6-{2-[2-(2-아미노- 에톡시 )- 에톡시 ]- 에틸아미노 }-1- 시클로프로필 -7- 클로로 -4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 (A) 및

7-{2-[2-(2-아미노- 에톡시 )- 에톡시 ]- 에틸아미노 }-1- 시클로프로필 -6- 플루오로 -4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 (B)

1-메틸-2-피롤리돈 중 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 (5 g, 0.018 mol)과 2,2'-(에틸렌디옥시)비스-(에틸아민) (26 mL, 0.18 mol, 10 당량)의 혼합물을 110℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (70 mL)로 희석하고, pH를 11로 조정하고, CH₂Cl₂로 추출 (9x40 mL)하였다. 이어서, 물 층에 H₂SO₄를 넣어 pH 6.8로 산성화시키고, CH₂Cl₂ (50 mL)로 추출하고, 증발시켰다. 2-프로판올 (200 mL)을 첨가하고, 82℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 2-프로판올을 진공에서 증발시켜, LC-MS에 따라 클로로 유도체 (A)가 50％이고 플루오로 유도체가 30％인 오일성 생성물 8 g을 수득하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (용리액 CH₂Cl₂:2-프로판올 = 1:1)에 의해 정제하여 순수한 클로로 유도체 (A)를 수득하였다.

MS (ES+) m/z: [MH]⁺ = 409.9 (A)

MS (ES+) m/z: [MH]⁺ = 393.4 (B)

중간체 29

3-(2- tert - 부톡시카르보닐에틸 )- 이미다졸리딘 -1- 카르복실산 tert -부틸 에스 테르

a) 3-[2-( tert -부톡시 카르보닐메틸 -아미노)-에틸아미노]-프로피온산 tert-부틸 에스테르

i-PrOH (50 mL) 중 (2-아미노-에틸아미노)-아세트산 tert-부틸 에스테르 (1.0 mL, 6.32 mmol)의 용액에 아크릴산 tert-부틸 에스테르 (309.1 ㎕, 2.11 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 60℃에서 48시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM-MeOH-NH₃ = 90:3:0.5)에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 생성물 (0.45 mg)을 수득하였다.

MS (ES+) m/z: [MH]⁺ = 289.2

b) 3-(2- tert - 부톡시카르보닐에틸 )- 이미다졸리딘 -1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르

클로로포름 (20 mL) 중 중간체 29a (0.45 mg, 1.56 mmol)의 용액에 HCOOH (0.218 mL, 5.78 mmol) 및 HCHO (0.24 mL, 8.69 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (pH 1.3)을 첨가하고, 층을 분리하였다 (pH 2.5). 유기 층을 K₂CO₃ 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 무색 오일로서 생성 물 0.34 g을 수득하였다.

MS (ES+) m/z: [MH]⁺ = 301.2

중간체 30

6-[2-(2-아미노- 에톡시 )- 에틸아미노 ]-7- 클로로 -1- 시클로프로필 -4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 (A) 및

7-[2-(2-아미노- 에톡시 )- 에틸아미노 ]-1- 시클로프로필 -6- 플루오로 -4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 (B)

1-메틸-2-피롤리돈 (40 mL) 중 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 (0.55 g, 1.95 mmol)의 용액에 비스-(2-아미노에틸)-에테르 디히드로클로라이드 (2.1 g, 11.9 mmol, 6 당량) 및 DBU (3.49 mL, 23.4 mmol, 12 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (70 mL)로 희석하고, pH를 11로 조정하고, CH₂Cl₂로 추출 (9x40 mL)하였다. 이어서, 물 층에 H₂SO₄를 넣어 pH 6.8로 산성화시키고, CH₂Cl₂ 50 mL로 추출한 후, 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 2-프로판올 (60 mL) 중에 희석하고, 82℃에서 20분 동안 교반하고, 여과하였다. 침전물은 순수한 염 (Na₂SO₄)이었다. 2-프로판올을 진공에서 증발시키고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (분획, 용리액: CH₂Cl₂:MeOH:NH₃:CH₃CN = 4:4:2:1)에 의해 정제하여, 클로로 유도체와 플루오로 유도체의 3:1 비율의 혼합물로서 표제 화합물 0.5 g을 수득하였다.

MS (ES+) m/z :[MH]⁺ = 365.8 (A) (75％)

MS (ES+) m/z :[MH]⁺ = 349.4 (B) (25％)

중간체 31

7- 클로로 -1-에틸-6-[2-(2-히드록시- 에톡시 )-에틸 아미노]-4-옥소-1,4- 디히드 로-퀴놀린-3-카르복실산 (A) 및

1-에틸-6- 플루오로 -7-[2-(2-히드록시- 에톡시 )- 에틸아미노 ]-4-옥소-1,4- 디히 드로-퀴놀린-3-카르복실산 (B)

7-클로로-1-에틸-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 (2.5 g, 9.27 mmol)으로부터 출발하고, 중간체 6의 절차를 이용하여, 중간체 A와 B의 혼합물 (1.0 g)을 수득하였다.

HPLC/MS에 따라, 생성물은 중간체 A 및 중간체 B를 1:1의 비율로 함유한다.

HPLC/MS (ES) m/z: [MH]⁺ = 355.81 (중간체 A)

[MH]⁺ = 339.38 (중간체 B).

중간체 32

7- 클로로 -6-2-(2-(2- 시아노 - 에톡시 )- 에톡시 ) 에틸아미노 )-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 (A) 및

6- 플루오로 -7-2-(2-(2- 시아노 - 에톡시 )- 에톡시 ) 에틸아미노 )-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 (B)

중간체 31A와 31B의 혼합물 (600 mg, 1.13 mmol)을 10％ NaOH 용액 (5 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 후, 아크릴로니트릴 (370 ㎕, 5.65 mmol)을 일부분씩 나누어 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (50 mL)을 첨가하고, MIBK로 추출 (3x50 mL)하였다. H₂O 층을 차콜 (charcoal)로 여과하고, pH를 pH 4로 조정하였다. 얻은 침전물을 여과하고, 건조시켜 생성물 600 mg을 수득하였다.

HPLC/MS에 따라, 생성물은 중간체 (A):(B)를 1:1의 비율로 함유한다.

HPLC/MS (ES) m/z: [MH]⁺ = 408.78 (중간체 A)

[MH]⁺ = 391.39 (중간체 B).

중간체 33

7- 클로로 -6-2-(2-(2- 카르복시 - 에톡시) - 에톡시 ) 에틸아미노 )-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 (A) 및

6- 플루오로 -7-2-(2-(2- 카르복시 - 에톡시 )- 에톡시 ) 에틸아미노 )-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 (B)

중간체 32A와 32B의 혼합물 (600 mg, 1.47 mmol)을 H₂SO₄/H₂O = 1/1.5 (15 mL)에 용해시키고, 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 차가운 물에 붓고, 침전물을 여과하고, 건조시켜 생성물 400 mg을 수득하였다.

HPLC/MS에 따라, 생성물은 중간체 (A):(B)를 1:1의 비율로 함유한다.

HPLC/MS (ES) m/z: [MH]⁺ = 427.85 (중간체 A)

[MH]⁺ = 411.36 (중간체 B)

중간체 34

7- 클로로 -6-2-(2-(2- 카르복시 - 에톡시 )- 에톡시 ) 에틸아미노 )-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산

a) 7- 클로로 -6-{2-(2-(2-히드록시- 에톡시 )- 에톡시 ) 에틸아미노 }-1-이소프로필 -4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산

1-메틸-2-피롤리돈 (30 mL) 중 7-클로로-1-이소프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 (3 g, 10.57 mmol)의 혼합물에 2-(2-아미노-에톡시)-에탄올 (5.3 mL, 52.85 mmol, 5 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 물 (50 mL)로 희석하고, CH₂Cl₂로 추출 (3 x 150 mL)하였다. 층을 분리한 후, 물 층을 pH 4로 산성화시키고, 밤새 4℃에 두었다. 얻은 침전물을 여과하고, 감압 하에 1시간 동안 건조시켜 표제 생성물 974 mg을 수득하였다.

HPLC/MS (ES) m/z: [MH]⁺ = 370.1

b) 7- 클로로 -6-{2-(2-(2- 시아노에톡시 )- 에톡시 ) 에틸아미노 }-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산

MIBK (50 mL) 중 중간체 34a (1.82 g, 4.94 mmol)의 용액에 40％ NaOH 수용액 (1.03 mL, 14.8 mmol)을 첨가한 후, 아크릴로니트릴 (6.5 mL, 98.7 mmol)을 일부분씩 나누어 첨가하고, 0 내지 10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, DBU (2 mL)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 차가운 MIBK (20 mL) 및 H₂O (20 mL)로 희석하고, H₂O로 추출 (2x15 mL)하였다. 합한 물 층을 차콜로 여과하고, pH를 pH 5로 조정하였다. 침전물을 여과하고, 감압 하에 건조시켜 표제 생성물 1.2 g을 수득하였다.

HPLC/MS (ES) m/z: [MH]⁺ = 422.78.

c) 7- 클로로 -6-2-(2-(2- 카르복시 - 에톡시 )- 에톡시 ) 에틸아미노 )-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산

중간체 34b (1.2 mg, 2.85 mmol)를 H₂SO₄:H₂O = 1:1.5 (50 mL)에 용해시키고, 70℃에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 차가운 물에 부었다. 얻은 침전물을 여과하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 1 g을 수득하였다.

HPLC/MS (ES) m/z: [MH]⁺ = 441.85.

중간체 35

9-[2-(2- 카르복시 - 에톡시 )- 에틸아미노 ]-1-옥소-6,7- 디히드로 -1H,5H-피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카르복실산

a) (2- 벤질옥시 - 에톡시 )-아세트알데히드

THF (40 ml)를 N₂ 대기 하에 30분 동안 0℃로 냉각시키고, 이 용액에 2-알릴옥시에탄올 (3.14 mL, 29.4 mmol) 및 NaH (1.1 g, 27.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃로 가열하고, 45분 후, 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 벤질 브로마이드 (5.24 ml, 44.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, EtOAc/H₂O로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에서 증발시켰다.

조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (헥산:아세톤 = 6:1)에 의해 정제하여 (2-알릴옥시-에톡시메틸)-벤젠을 수득하였다.

0℃로 냉각시킨, THF:H₂O = 1:1 (50 ml) 중 (2-알릴옥시-에톡시메틸)-벤젠 (2 g, 10.4 mmol)의 용액에 OsO₄ (0.127g, THF 중 2.5％ 용액) 및 NaIO₄ (H₂O 50 ml에 현탁된 12.83 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 여과한 후, EtOAc/H₂O로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에서 증발시켜 표제 중간체 2.08 g을 수득하였다.

b) 9-[2-(2- 벤질옥시 - 에톡시 )- 에틸아미노 ]-1-옥소-6,7- 디히드로 -1H,5H-피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카르복실산 에틸 에스테르

MeOH (150 mL) 중 중간체 10c (400 mg, 1.47 mmol)의 용액에 중간체 35a (285 mg, 1.47 mmol), NaBH₃CN (273 mg, 2.2 mmol) 및 AcOH (300 ㎕)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 오일 생 성물을 컬럼 크로마토그래피 (용리액 CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH = 90:15:1.5)에 의해 정제하여 표제 생성물 850 mg을 수득하였다.

MS (ES+) m/z: [MH]⁺ = 451.19.

c) 9-[2-(2-히드록시- 에톡시 )- 에틸아미노 ]-1-옥소-6,7- 디히드로 -1H,5H-피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카르복실산 에틸 에스테르

MeOH (30 mL) 중 중간체 35b (850 mg, 1.89 mmol)의 용액에 10％ Pd/C (425 mg) 및 아세트산 (100 ㎕)을 첨가하였다. 이 혼합물을 5 bar의 압력 하에 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공에서 증발시켜 조 생성물 685 mg을 수득하였다. spe-크로마토그래피에 의해 정제한 후, 표제 생성물 306 mg (분석 97.7％)을 수득하였다.

d) 9-{2-[2-(2- 시아노 - 에톡시 )- 에톡시 ]- 에틸아미노 }-1-옥소-6,7- 디히드로 -1H,5H-피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카르복실산

중간체 34b에 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 중간체 35c로부터 출발하여, 중간체 35d 274 mg (분석 91％)을 수득하였다.

e) 9-[2-(2- 카르복시 - 에톡시 )- 에틸아미노 ]-1-옥소-6,7- 디히드로 -1H,5H-피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카르복실산

중간체 34c에 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 중간체 35d로부터 출발하여, 중간체 35e (342 mg)를 수득하였다.

중간체 36

7-{2-[2-(2- 카르복시 - 에톡시 )- 에톡시 ]- 에톡시 }-1- 시클로프로필 -4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산

a) 7- 클로로 -1- 시클로프로필 -4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-3- 카르복실산

7-클로로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (1.50 g)를 실온에서 THF (15 ml)에 현탁시켰다. 물 (15 ml) 중 NaOH (411 mg, 2 당량) 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. THF를 증발시키고, HCl을 사용하여 용액을 pH 5로 산성화시켰다. 얻은 침전물을 여과하고, 감압 하에 건조시켜 표제 중간체 36a 1.18 g을 수득하였다.

b) 7-{2-[2-(2- 카르복시 - 에톡시 )- 에톡시 ]- 에톡시 }-1- 시클로프로필 -4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산

중간체 13에 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 중간체 36a로부터 출발하여 표제 화합물 180 mg을 수득하였다.

HPLC/MS (ES+) m/z: [MH]⁺ = 416.19

중간체 37

2'-O-아세틸-4"-O- 프로페노일 -9-(1- 이소프로폭시 - 시클로헥실 )옥시미노- 에 리트로마이신 A

중간체 19에 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 2'-O-아세틸-9-(1-이소프로폭시-시클로헥실)옥시미노-에리트로마이신 A (0.50 g)로부터 출발하여 표제 중간체 37 (0.48 g)을 수득하였다.

중간체 38

6-{2-[2-(2- 카르복시 - 에톡시 )- 에톡시 ]- 에틸아미노 }-7- 클로로 -1- 시클로프로필 -4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산

a) 7- 메톡시 -1- 시클로프로필 -6-[2-(2-히드록시- 에톡시 )- 에틸아미노 ]-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산

실온에서, 나트륨 (2.5 g, 0.1086 mol)을 메탄올 (60 mL)에 일부분씩 나누어 첨가한 후, 중간체 6B (7.00 g, 0.019 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100시간 동안 130℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 진공에서 증발 건조시키고, 고체 잔류물을 물 (50 mL)에 용해시키고, 아세트산을 넣어 pH 약 5.5로 산성화시켰다. 빙조에서 냉각시킨 후, 황색 결정이 침전되었다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물 5.9 g을 수득하였다.

HPLC/MS (ES+) m/z: [MH]⁺ = 362.

b) 7- 메톡시 -6-[2-(2- 시아노프로폭시 - 에톡시 )- 에틸아미노 ]-1- 시클로프로필 -4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산

중간체 32에 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 중간체 38a로부터 출발하여 중간체 38b (3.18 g)를 수득하였다.

HPLC/MS (ES+) m/z: [MH]⁺ = 415.

c) 7- 메톡시 -6-{2-[2-(2- 카르복시 - 에톡시 )- 에톡시 ]- 에틸아미노} -1- 시클로프로필 -4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산

중간체 33에 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 중간체 38b로부터 출발하 여 중간체 38c (2.34 g)를 수득하였다.

HPLC/MS (ES+) m/z: [MH]⁺ = 434.5.

중간체 39

6-{2-[2-(2- 카르복시 - 에톡시 )- 에톡시 ]- 에틸아미노 }-1- 시클로프로필 -7-디메틸아미노-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산

a) 1- 시클로프로필 -7-디메틸아미노-6-[2-(2-히드록시- 에톡시 )- 에틸아미노 ]-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산

n-부탄올 (40 mL) 중 중간체 6B (2.58 g)의 용액에 40％ 디메틸아민 수용액 (7 mL)을 첨가하고, 이를 밀봉된 튜브에서 75시간 동안 140℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 증발 건조시키고, 에탄올 (20 mL)을 첨가하였다. 밤새 냉장고에 둔 후, 침전물이 생성되었다. 침전물을 여과하고, 에탄올로 세척하여 표제 생성물 (2.05 g)을 수득하였다.

HPLC/MS (ES+) m/z [MH]⁺ = 375.

b) 1- 시클로프로필 -7-디메틸아미노-6-[2-(2- 시아노프로폭시 - 에톡시 )- 에틸아미노 ]-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산

중간체 32에 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 중간체 39a로부터 출발하여 중간체 39b (1.75 g)를 수득하였다.

HPLC/MS (ES+) m/z [MH]⁺ = 429.

c) 6-{2-[2-(2- 카르복시 - 에톡시 )- 에톡시 ]- 에틸아미노 }-1- 시클로프로필 -7-디메틸아미노-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산

중간체 33에 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 중간체 39b로부터 출발하여 중간체 39c (1.33 g)를 수득하였다.

HPLC/MS (ES+) m/z [MH]⁺ = 444.7.

중간체 40

(2- 프로프 -2- 이닐옥시 - 에톡시메틸 )-벤젠 2

THF (120 ml)를 N₂ 대기 하에서 0℃로 냉각시키고, 이 용액에 2-벤질옥시에탄올 (25 mL, 0.154 mol) 및 NaH (60％ 미네랄 오일, 7.4 g, 0.184 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 45분 동안 가열하고, 0℃로 냉각시킨 후, 3-브로모-프로핀 (27.44 mL, 0.308 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, EtOAc와 H₂O 사이에서 분배하였다. 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 표제 생성물 24.8 g을 수득하였다.

HPLC/MS (ES+) m/z [MH]⁺ = 190.48.

중간체 41

1-에틸-6- 요오도 -4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-3- 카르복실산

1,4-디히드로-1-에틸-6-요오도-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (7.5 g, 0.02 mol)로부터 출발하고, 중간체 36a의 절차를 이용하여 표제 화합물 (7.3 g)을 수득하였다.

LC/MS (ES+) m/z [MH]⁺= 344.2

중간체 42

6-{3-[2-(2- 카르복시 - 에톡시 )- 에톡시 ]-프로필}-1-에틸-4-옥소-1.4- 디히드로 -퀴놀린-3-카르복실산

a) 6-[3-(2- 벤질옥시 - 에톡시 )- 프로프 -1- 이닐 ]-1-에틸-4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-3-카르복실산

MeCN:H₂O = 1:1 (250 mL) 중 중간체 41 (10.6 g, 0.03 mol)의 용액에 CuI (0.571 g, 0.003 mol)를 첨가하고, 50℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, MeCN:H₂O = 1:1 (40 mL) 중 Pd(OPh₃)₂Cl₂ (1.05 g, 0.0014 mol) 및 중간체 40 (10.26 g, 0.0015 mol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 50℃에서 밤새 교반하였다. 유 기 용매를 증발시키고, 물 (500 mL)을 잔류물에 첨가하고, pH를 12로 조정하고, 물 층을 디이소프로필-에테르로 추출 (3x150 mL)하였다. 차콜을 물 층에 첨가한 후, 15분 동안 교반하고, 셀라이트 상에서 여과하였다. pH를 6으로 조정한 후, 생성물이 침전되었다. 침전물을 여과하여 표제 생성물 10.1 g을 수득하였다.

b) 1-에틸-6-[3-(2-히드록시- 에톡시 )-프로필]-4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-3-카르복실산

5 bar에서 48시간 동안, MeOH (120 mL) 중 중간체 42a (10 g, 0.025 mol)에 10％ Pd/C (3 g)를 첨가함으로써 수소화시켜 표제 생성물 (6.45 g)을 수득하였다.

c) 6-{3-[2-(2- 시아노 - 에톡시 )- 에톡시 ]-프로필}-1-에틸-4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-3-카르복실산

중간체 32에 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 중간체 42b (6.4 g, 0.02 mol)로부터 출발하여 중간체 42c (7.2 g)를 수득하였다.

d) 6-{3-[2-(2- 카르복시 - 에톡시 )- 에톡시 ]-프로필}-1-에틸-4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-3-카르복실산

중간체 33에 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 중간체 42c (7.2 g, 0.019 mol)로부터 출발하여 중간체 42d (4.2 g)를 수득하였다.

중간체 43

1- 시클로프로필 -6- 요오도 -4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-3- 카르복실산

중간체 41에 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 1-시클로프로필-6-요오도-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (2.6 g, 6.8 mmol)로부터 출발하여 중간체 43 (2.3 g)을 수득하였다.

LC/MS (ES+) m/z [MH]⁺ = 355.93.

중간체 44

6-{3-[2-(2- 카르복시 - 에톡시 )- 에톡시 ]-프로필}-1- 시클로프로필 -4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-3- 카르복실산

a) 6-[3-(2- 벤질옥시 - 에톡시 )- 프로프 -1- 이닐 ]-1- 시클로프로필 -4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-3-카르복실산

중간체 42a에 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 중간체 43 (2.3 g, 6.5 mmol) 및 중간체 40 (2.47 g, 13 mmol)를 사용하여 중간체 44a (2.1 g)를 수득하였다.

LC/MS (ES+) m/z [MH]⁺ = 418.2

b) 1- 시클로프로필 -6-[3-(2-히드록시- 에톡시 )-프로필]-4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-3-카르복실산

중간체 42b에 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 중간체 44a (2.1 g, 5 mmol)로부터 출발하여 중간체 44b (1.5 g)를 수득하였다.

LC/MS (ES+) m/z [MH]⁺ = 332.08

c) 6-{3-[2-(2- 시아노 - 에톡시 )- 에톡시 ]-프로필}-1- 시클로프로필 -4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산

중간체 32에 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 중간체 44b (1.34 g, 4 mmol)로부터 출발하여 중간체 44c (1.83 g)를 수득하였다.

LC/MS (ES+) m/z [MH]⁺ = 385.03

d) 6-{3-[2-(2- 카르복시 - 에톡시 )- 에톡시 ]-프로필}-1- 시클로프로필 -4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산

중간체 33에 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 중간체 44c (1.33 g, 3.5 mmol)로부터 출발하여 중간체 44d (0.64 g)를 수득하였다.

LC/MS (ES+) m/z [MH]⁺ = 404.11

중간체 45

6- 요오도 -4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-3- 카르복실산

중간체 41에 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 6-요오도-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (317 mg, 0.85 mmol)로부터 출발하여 중간체 45 (224 mg)를 수득하였다.

LC/MS (ES+) m/z [MH]⁺ = 315.97.

중간체 46

6-{3-[2-(2- 카르복시 - 에톡시 )- 에톡시 ]-프로필}-4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-3-카르복실산

a) 6-[3-(2- 벤질옥시 - 에톡시 )- 프로프 -1- 이닐 ]-4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-3-카르복실산

중간체 42a에 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 중간체 45 (6 g, 0.02 mol) 및 중간체 40 (7.6 g, 0.04 mol)을 사용하여 중간체 46a (2.2 g)를 수득하였다.

LC/MS (ES+) m/z [MH]⁺ = 378.12.

b) 6-[3-(2-히드록시- 에톡시 )-프로필]-4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-3- 카르복실산

중간체 42b에 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 중간체 46a (2 g, 5 mmol)로부터 출발하여 중간체 46b (1 g)를 수득하였다.

LC/MS (ES+) m/z [MH]⁺ = 292.01.

c) 6-{3-[2-(2- 시아노 - 에톡시 )- 에톡시 ]-프로필}-4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-3-카르복실산

중간체 32에 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 중간체 46b (0.933 g, 3.2 mmol)로부터 출발하여 중간체 46c (970 mg)를 수득하였다.

LC/MS (ES+) m/z [MH]⁺ = 345.09.

d) 6-{3-[2-(2- 카르복시 - 에톡시 )- 에톡시 ]-프로필}-4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀 린-3-카르복실산

중간체 33에 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 중간체 46c (970 mg, 2.8 mmol)로부터 출발하여 중간체 46d (0.95 g)를 수득하였다.

LC/MS (ES+) m/z [MH]⁺ = 364.09.

중간체 47

1-알릴-6- 요오도 -4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-3- 카르복실산

a) 1-알릴-6- 요오도 -4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-3- 카르복실산 에틸 에스테르

DMF (40 mL) 중 6-요오도-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (4 g, 0.0117 mol) 및 K₂CO₃ (3.22 g, 0.023 mol)의 용액에 알릴-브로마이드 (1.48 mL, 0.0176 mol)를 첨가하고, 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 중간체 47a를 침전시켜 표제 생성물 3.3 g을 수득하였다.

b) 1-알릴-6- 요오도 -4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-3- 카르복실산

중간체 36a에 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 중간체 47a (3.3 g, 8.6 mmol)로부터 출발하여 중간체 47b (2.7 g)를 수득하였다.

LC/MS (ES+) m/z [MH]⁺ = 355.92.

중간체 48

6-{3-[2-(2- 카르복시 - 에톡시 )- 에톡시 ]-프로필}-4-옥소-1-프로필-1,4- 디히드로 -퀴놀린-3-카르복실산

a) 1-알릴-6-[3-(2- 벤질옥시 - 에톡시 )- 프로프 -1- 이닐 ]-4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-3-카르복실산

중간체 42a에 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 중간체 47b (2.7 g, 76 mmol) 및 중간체 40 (2.9 g, 15.2 mmol)을 사용하여 중간체 48a (2.7 g)를 수득하였다.

LC/MS (ES+) m/z [MH]⁺ = 418.12.

b) 6-[3-(2-히드록시- 에톡시 )-프로필]-4-옥소-1-프로필-1,4- 디히드로 -퀴놀린-3-카르복실산

중간체 42b에 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 중간체 48a (1.1 g, 2.6 mmol)로부터 출발하여 중간체 48b (740 mg)를 수득하였다.

LC/MS (ES+) m/z [MH]⁺ = 334.10.

c) 6-{3-[2-(2- 시아노 - 에톡시 )- 에톡시 ]-프로필}-4-옥소-1-프로필-1,4- 디히드로 -퀴놀린-3-카르복실산

중간체 32에 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 중간체 48b (740 mg, 2.2 mmol)로부터 출발하여 중간체 48c (900 mg)를 수득하였다.

LC/MS (ES+) m/z [MH]⁺ = 387.16.

d) 6-{3-[2-(2- 카르복시 - 에톡시 )- 에톡시 ]-프로필}-4-옥소-1-프로필-1,4- 디히드로 -퀴놀린-3-카르복실산

중간체 33에 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 중간체 48c (900 mg, 2.3 mmmol)로부터 출발하여 중간체 48d (950 mg)를 수득하였다.

LC/MS (ES+) m/z [MH]⁺ = 406.16.

중간체 49

6-{3-[2-(2-아미노- 에톡시 )- 에톡시 ]- 프로프 -1- 이닐 }-1-에틸-4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-3-카르복실산

a) [2-(2- 프로프 -2- 이닐옥시 - 에톡시 )-에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르

중간체 9b에 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 중간체 23 (2.87 g, 14 mmol)으로부터 출발하여 중간체 49a (3 g)를 수득하였다.

b) 6-{3-[2-(2- tert - 부톡시카르보닐아미노 - 에톡시 )- 에톡시 ]- 프로프 -1- 이닐 }-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산

중간체 9c에 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 1-에틸-6-요오도-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 (2 g, 5.8 mmol) 및 중간체 49a (1.7 g, 6.9 mmol)로부터 출발하여 중간체 49b (3.9 g)를 수득하였다.

LC/MS (ES+) m/z [MH]⁺ = 458.5.

c) 6-{3-[2-(2-아미노- 에톡시 )- 에톡시 ]- 프로프 -1- 이닐 }-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산

중간체 9d에 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 중간체 49b (3.9 g, 8.5 mmol)로부터 출발하여 조 중간체 49c를 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피 (용리액: DCM:MeOH:NH₃ = 90:15:1.5)에 의해 정제한 후, 표제 생성물을 수득하였다 (0.9 g).

LC/MS (ES+) m/z [MH]⁺ = 359.

중간체 50

1- 시클로프로필 -7- 클로로 -6-[2-(2-히드록시- 에틸아미노 )- 에틸아미노 ]-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 (A) 및

1- 시클로프로필 -6- 플루오로 -7-[2-(2-히드록시- 에틸아미노 )- 에틸아미노 ]-4-옥 소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 (B)

중간체 6A 및 6B에 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 (8.65 g, 30.8 mmol) 및 2-(2-아미노에틸아미노)에탄올 (5 당량)로부터 출발하여 클로로 유도체와 플루오로 유도체의 혼합물 (8.5 g)을 수득하였다.

중간체 51

7- 클로로 -1- 시클로프로필 -6-{2-[(2-히드록시-에틸)- 메틸 -아미노]- 에틸아미 노}-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 (A) 및

6- 플루오로 -1- 시클로프로필 -7-{2-[(2-히드록시-에틸)- 메틸 -아미노]- 에틸아미 노}-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 (B)

CHCl₃ (40 mL) 중 중간체 50A와 50B의 혼합물 (2.23 g)에 포름알데히드 (2 당량, 355 ㎕) 및 포름산 (3.7 당량, 892 ㎕)을 첨가하고, 60℃의 스크류 캡 바이알 (screw cap vial)에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 물 (30 mL) 및 에틸 아세테이트 (30 mL)를 첨가하고, pH를 9로 조정하고, 물 층을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이어서, 1 N HCl을 첨가하여 물 층의 pH를 pH 6 내지 7로 조정하여 황색 침전물로서 중간체 51A (389 mg)를 수득하였다. LC-MS [ES⁺] m/z: 380.

중간체 51B는 모액으로부터 황색 고체로서 단리되었다 (1.657 g).

중간체 52

6-(2-{[2-(2- 카르복시 - 에톡시 )-에틸]- 메틸 -아미노}- 에틸아미노 )-7- 클로로 -1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산

a) 7- 클로로 -6-(2-{[2-(2- 시아노 - 에톡시 )-에틸]- 메틸 -아미노}- 에틸아미노 )-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산

중간체 32에 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 중간체 51a (2.68 g, 7 mmol)로부터 출발하여 중간체 52a (1.76 mg)를 수득하였다.

LC/MS (ES+) m/z [MH]⁺ = 433.

b) 6-(2-{[2-(2- 카르복시 - 에톡시 )-에틸]- 메틸 -아미노}- 에틸아미노 )-7- 클로로 -1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산

중간체 33에 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 중간체 52a (1.7 g, 4 mmol)로부터 출발하여 표제 화합물 (730 mg)을 수득하였다.

중간체 53

1- tert -부틸-7- 클로로 -6-[2-(2-히드록시- 에톡시 )- 에톡시 ]-4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-3-카르복실산

디에틸렌 글리콜 (19 ml, 0.2 mol, 20 당량) 및 DMSO (15 ml)의 용액에 천천히 KO-t-Bu (4.5 g, 0.4 mol, 4 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가온하고, 1-tert-부틸-7-클로로-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 (3 g, 0.01 mol)을 천천히 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 105℃에서 6시간 동안 교반한 후, 밤새 실온에 두었다. 이어서, 물 (70 ml)을 첨가하고, pH를 3.5로 조정하고, 냉장고에 둔 후, 생성물을 침전되었다. 침전물을 여과하여 표제 생성물 1.1 g을 수득하였다.

LC/MS (ES+) m/z [MH]⁺ = 383.8.

중간체 54

6-{2-[2-(2- 카르복시 - 에톡시 )- 에톡시 ]- 에톡시 }-7- 클로로 -4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-3-카르복실산

a) 1- tert -부틸-7- 클로로 -6-{2-[2-(2- 시아노 - 에톡시 )- 에톡시 ]- 에톡시 }-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산

중간체 32에 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 중간체 53 (1 g, 2.6 mmol)으로부터 출발하여 중간체 54a (780 mg)를 수득하였다.

LC/MS (ES+) m/z [MH]⁺ = 436.9.

b) 6-{2-[2-(2- 카르복시 - 에톡시 )- 에톡시 ]- 에톡시 }-7- 클로로 -4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-3-카르복실산

중간체 33에 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 중간체 54a (700 mg, 1.5 mmol)로부터 출발하여 표제 화합물 (430 mg)을 수득하였다.

LC/MS (ES+) m/z [MH]⁺ = 399.8.

중간체 55

1- tert -부틸-7- 클로로 -6-[2-(2-히드록시- 에톡시 )- 에틸아미노 ]-4-옥소-1,4- 디 히드로-퀴놀린-3-카르복실산 (A) 및

1- tert -부틸-6- 플루오로 -7-[2-(2-히드록시- 에톡시 )- 에틸아미노 ]-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 (B)

1-메틸-2-피롤리돈 (20 ml) 중 1-tert-부틸-7-클로로-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 (3 g, 10 mmol)의 혼합물에 2-(2-아미노-에톡시)-에탄올 (5 ml, 50 mmol, 5 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (20 ml) 및 CH₂Cl₂ (50 ml)로 희석하고, pH를 13으로 조정하였다. 수성 층을 CH₂Cl₂로 추출하고 (2 x 30 ml), pH를 3.5로 조정하였다. 냉장고에서 5분 후, 침전물이 생성되었다. 침전물을 여과하여 표제 화합물 1.83 g (LC-MS에 따라 중간체 55A와 중간체 55B의 2:1 비율의 혼합물)을 수득하였다. 여과액을 5℃에서 1시간 동안 두어 중간체 55A와 중간체 55B의 1:1 비율의 혼합물을 추가량 (0.75 g) 수득하였다.

LC/MS (ES+) m/z [MH]⁺ = 382.8 (중간체 55A)

LC/MS (ES+) m/z [MH]⁺ = 366.4 (중간체 55B)

중간체 56

6-{2-[2-(2- 카르복시 - 에톡시 )- 에톡시 ]- 에틸아미노 }-7- 클로로 -4-옥소-1,4- 디 히드로-퀴놀린-3-카르복실산 (C) 및

7-{2-[2-(2- 카르복시 - 에톡시 )- 에톡시 ]- 에틸아미노 }-6- 플루오로 -4-옥소-1,4- 디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 (D)

a) 1- tert -부틸-7- 클로로 -6-{2-[2-(2- 시아노 - 에톡시 )- 에톡시 ]- 에틸아미노 }-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 (A) 및

1- tert -부틸-7-{2-[2-(2- 시아노 - 에톡시 )- 에톡시 ]- 에틸아미노 }-6- 플루오로 -4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 (B)

중간체 32에 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 중간체 55A와 중간체 55B의 혼합물 (1.5 g, 3.9 mmol)로부터 출발하여 중간체 56A와 중간체 56B의 혼합물 (1.3 g)을 2:1의 비율로 수득하였다.

LC/MS (ES+) m/z [MH]⁺ = 435.9 (중간체 56A)

LC/MS (ES+) m/z [MH]⁺ = 419.5 (중간체 56B)

b) 6-{2-[2-(2- 카르복시 - 에톡시 )- 에톡시 ]- 에틸아미노 }-7- 클로로 -4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 (C) 및

7-{2-[2-(2- 카르복시 - 에톡시 )- 에톡시 ]- 에틸아미노 }-6- 플루오로 -4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 (D)

중간체 33에 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 중간체 56A와 중간체 56B의 혼합물 (1.3 g, 2.98 mmol)로부터 출발하여 중간체 56C와 중간체 56D의 혼합물 (850 mg)을 3:1의 비율로 수득하였다.

LC/MS (ES+) m/z [MH]⁺ = 398.8 (중간체 56C)

LC/MS (ES+) m/z [MH]⁺ = 382.3 (중간체 56D)

중간체 57

6-({2-[(2- 아미노에틸 )( 메틸 )아미노]에틸} 티오 )-1-에틸-4-옥소-1,4- 디히드로 -3-퀴놀린카르복실산 비스 - 트리플루오로아세테이트 .

a) 6- 브로모 -1-에틸-4-옥소-1,4- 디히드로퀴놀린 -3- 카르복실산 에틸 에스테르.

디메틸포름아미드 (100 mL) 중 탄산칼륨 (10.4 g, 74.7 mmol)과 6-브로모퀴놀론-3-카르복실산 (10.0 g, 37.3 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에서 10분 동안 40℃로 가열한 후, 요오도에탄 (12 mL, 150 mmol)을 첨가하였다. 14시간 후, 혼합물을 냉각시키고, DMF를 증발시켰다. 잔류물을 물 (40 mL)로 처리하고, 5℃로 냉각시키 고, 진공 하에 여과하였다. 생성된 크림색 고체를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (11.2 g)을 수득하였다.

b) 6-{[2-({[(1,1-디메틸에틸) 옥시 ]카르보닐}아미노)에틸] 티오 }-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실산 에틸 에스테르.

DMSO (50 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (2-옥소에틸)카르바메이트 (5.0 g, 30 mmol), 탄산칼륨 (4.0 g, 30 mmol) 및 중간체 57a (5.0 g, 1.5 mmol)의 혼합물을 90℃에서 가열하였다. 16시간 후, 반응물을 냉각시키고, 물 (200 mL)에 붓고, 유기 물질을 디클로로메탄으로 추출 (2 x 50 mL)하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 증발시켜 갈색 고체를 수득하였다. 증가되는 농도의 메탄올/수산화암모늄을 함유하는 디클로로메탄으로 용리하는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.

ESMS m/z [MH]⁺ = 421.2.

c) 6-[(2- 아미노에틸 ) 티오 ]-1-에틸-4-옥소-1,4- 디히드로 -3- 퀴놀린카르복실산 에틸 에스테르 트리플루오로아세테이트 .

트리플루오로아세트산 (25 mL) 중 중간체 57b (1.04 g, 2.47 mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 15분 후, 잉여량의 트리플루오로아세트산을 증발시켜 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물 (1.32 g)을 수득하였다.

ESMS m/z [MH]⁺ = 321.2.

d) 6-[(2-{[2-({[(1,1-디메틸에틸) 옥시 ]카르보닐}아미노)에틸]아미노}에틸)티오]-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실산 에틸 에스테르.

메탄올 중의 1％ 아세트산 (20 mL) 중 중간체 57c (1.00 g, 2.47 mmol), 1,1-디메틸에틸 (2-옥소에틸)카르바메이트 (0.47 g, 2.96 mmol) 및 나트륨 아세테이트 (0.51 g, 6.8 mmol)의 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반한 후, 여기에 수소화시아노붕소나트륨 (0.31 g, 4.94 mmol)을 첨가하였다. 20시간 후, 알데히드의 추가 배치 (0.18 g, 1.13 mmol)를 첨가하였다. 3일 후, 반응물을 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중 0에서 10％로의 [9:1 메탄올/20 M 암모니아]로 용리하는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 비스-알킬화 생성물 (0.80 g)로 오염된 원하는 화합물을 수득하였다. 0.5％ 수성 포름산/0.5％ 포름산 아세토니트릴로 용리하는 C18 실리카 상의 역상 크로마토그래피에 의해 표제 화합물 (0.42 g)을 수득하였다.

ESMS m/z [MH]⁺ = 464.1.

e) 6-({2-[[2-({[(1,1-디메틸에틸) 옥시 ]카르보닐}아미노)에틸]( 메틸 )아미노]에틸}티오)-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실산 에틸 에스테르.

무수 DMF (8 mL) 중 중간체 57d (0.356 g, 0.617 mmol)와 탄산칼륨 (0.13 g, 0.93 mmol)의 혼합물에 요오도메탄 (0.043 mL, 0.69 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 48시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중 0에서 10％로의 [9:1 메탄올/20 M 암모니아]로 용리하는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 표제 화합물 (0.147 g)을 수득하였다.

ESMS m/z [MH]⁺ = 478.2.

f) 6-({2-[[2-({[(1,1-디메틸에틸) 옥시 ]카르보닐}아미노)에틸]( 메틸 )아미노]에틸}티오)-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실산.

디옥산 (5 mL), 물 (1 mL) 및 2 M 수산화나트륨 (1.3 mL) 중 중간체 57e (0.132 g, 0.27 mmol)를 실온에서 교반하였다. 20시간 후, 고체 이산화탄소를 첨가하고 (pH 9), 용매를 증발시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (0.104 g)을 수득하였다.

ESMS m/z [MH]⁺ = 450.2.

g) 6-({2-[(2- 아미노에틸 )( 메틸 )아미노]에틸} 티오 )-1-에틸-4-옥소-1,4- 디히 드로-3-퀴놀린카르복실산 비스 - 트리플루오로아세테이트 .

트리플루오로아세트산 (5 mL) 중 중간체 57f (0.104 g, 0.23 mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 15분 후, 잉여량의 트리플루오로아세트산을 증발시키고, 생성된 조 생성물을 1％ 수성 트리플루오로아세트산/아세토니트릴로 용리하는 C18 실리카 상의 역상 크로마토그래피로 정제하여 무색 고무로서 표제 화합물 (0.134 g)을 수득하였다.

ESMS m/z [MH]⁺ = 350.

중간체 58

9-({2-[(2- 아미노에틸 ) 옥시 ]에틸}아미노)-5- 메틸 -1-옥소-6,7- 디히드로 -1H,5H-피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카르복실산

N-메틸 피롤리디논 (0.25 mL) 중 9-플루오로-5-(RS)-메틸-1-옥소-6,7-디히드로-1H,5H-피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카르복실산 (0.13 g, 0.5 mmol)과 {2-[(2-아미노에틸)옥시]에틸}아민 (0.25 mL, 2.4 mmol)의 혼합물에 마이크로파를 조사하여 200℃의 내부 온도에서 생성시켰다. 0.5시간 후, 혼합물을 냉각시키고, 포름산/물/아세토니트릴로 용리하는 질량 유도 자동정제 (mass directed autoprep)에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 (0.146 g)을 수득하였다.

ESMS m/z [MH]⁺ = 346.4.

중간체 59

6-({2-[(2- 아미노에틸 ) 티오 ]에틸} 옥시 )-1-에틸-4-옥소-1,4- 디히드로 -3- 퀴놀린카르복실산

a) 1-에틸-6-[(2- 히드록시에틸 ) 옥시 ]-4-옥소-1,4- 디히드로 -3- 퀴놀린카르복실산 에틸 에스테르.

DMF (3 mL) 중 에틸 1-에틸-6-히드록시-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복 실레이트 (0.261 g, 1.0 mmol), 탄산칼륨 (0.345 g, 2.5 mmol) 및 요오도에탄올 (0.078 mL, 1.0 mmol)의 혼합물을 80℃로 가열한 후, 추가 분량의 탄산칼륨 (0.345 g) 및 요오도에탄올 (0.078 mL)을 첨가하였다. 16시간 동안 지속적으로 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중 0에서 20％로의 메탄올로 용리하는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 표제 화합물 (0.144 g)을 수득하였다.

ESMS m/z [MH]⁺ = 262.2.

b) 1-에틸-6-({2-[( 메틸술포닐 ) 옥시 ]에틸} 옥시 )-4-옥소-1,4- 디히드로 -3- 퀴놀린카르복실산 에틸 에스테르.

디클로로메탄 (5 mL)과 트리에틸아민 (0.212 mL)의 혼합물 중 중간체 59a (0.117 g, 0.38 mmol)의 현탁액을 메탄술포닐 클로라이드 (0.065 mL, 0.845 mmol)로 처리하였다. 1시간 후, 혼합물을 농축시켜 조 메탄술포네이트 에스테르를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

ESMS m/z [MH]⁺ = 384.3.

c) 6-[(2-{[2-({[(1,1-디메틸에틸) 옥시 ]카르보닐}아미노)에틸] 티오 }에틸) 옥 시]-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실산 에틸 에스테르.

중간체 59b (0.147 g, 0.38 mmol)를 DMF (5 mL)에 현탁시키고, 요오드화나트륨 (0.058 g, 0.384 mmol), 1,1-디메틸에틸 (2-머캅토에틸)카르바메이트 (0.047 mL, 0.576 mmol) 및 탄산칼륨 (0.265 g, 1.42 mmol)으로 처리하였다. 실온에서 4.5시간 후, 추가 분량의 1,1-디메틸에틸 (2-머캅토에틸)카르바메이트 (0.097 mL, 1.18 mmol), 탄산칼륨 (0.08 g, 0.57 mmol) 및 DMSO (5 mL)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 여과하였다. 여과액을 증발시키고, 냉동-건조시켜 DMSO를 제거하였다. 잔류물을 포름산/물/아세토니트릴로 용리하는 질량-유도 자동정제에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.113 g)을 수득하였다.

ESMS m/z [MH]⁺ = 465.3.

d) 6-[(2-{[2-({[(1,1-디메틸에틸) 옥시 ]카르보닐}아미노)에틸] 티오 }에틸) 옥시 ]-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실산.

THF (3 mL) 중 중간체 59c (0.113 g, 0.24 mmol)의 용액에 2 M 수산화나트륨 (0.134 mL, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 50℃에서 18시간 동안 교반한 후, 혼합물을 냉각시키고, 고체 이산화탄소로 처리하였다. 증발에 의해 표제 화합물 (0.130 g)을 수득하였다.

ESMS m/z [M+H]⁺ = 437.3.

e) 6-({2-[(2- 아미노에틸 ) 티오 ]에틸} 옥시 )-1-에틸-4-옥소-1,4- 디히드로 -3- 퀴놀린카르복실산 트리플루오로아세테이트 .

디클로로메탄 (5 mL) 중 중간체 59d (0.130 g, 0.24 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하였다. 0.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 (0.11 g)을 수득하였다.

ESMS m/z [M+H]⁺ = 337.3.

중간체 60

6-{3-[(2- 아미노에틸 ) 옥시 ]프로필}-1-에틸-4-옥소-1,4- 디히드로 -3- 퀴놀린카르복실산

a) 6-(3-{[2-({[(1,1-디메틸에틸) 옥시 ]카르보닐}아미노)에틸] 옥시 }-1- 프로핀 -1-일)-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실산 에틸 에스테르.

무수 아세토니트릴 (120 mL) 및 트리에틸아민 (76 mL) 중 1-에틸-6-요오도-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실산 에틸 에스테르 (4.95 g, 15.6 mmol) 및 요오드화구리 (0.03 g)의 용액을, 20분 동안 아르곤으로 퍼징하여 산소를 제거하였다. 생성된 혼합물을 비스-트리-페닐포스피노 팔라듐 디클로라이드 (0.13 g) 및 1,1-디메틸에틸 [2-(프로필옥시)에틸]카르바메이트 (4.05 g, 20.3 mmol)로 처리하였다. 3시간 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중 0에서 4％로의 [9:1 메탄올/20 M 암모니아]로 용리하는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 표제 화합물 (6.71 g)을 수득하였다.

ESMS m/z [M+H]⁺ = 443.2.

b) 6-(3-{[2-({[(1,1-디메틸에틸) 옥시 ]카르보닐}아미노)에틸] 옥시 }프로필)-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실산 에틸 에스테르.

에탄올 (250 mL)에 현탁시킨 중간체 60a (6.76 g, 15.1 mmol)와 10％ 팔라듐 차콜 (0.7 g)의 혼합물을 대기압 및 실온에서 수소화시켰다. 4시간 후, 반응물을 여과하고, 용매를 증발시켜 황색 발포체로서 표제 화합물 (5.95 g)을 수득하였다.

ESMS m/z [M+H]⁺ = 447.2.

c) 6-(3-{[2-({[(1,1-디메틸에틸) 옥시 ]카르보닐}아미노)에틸] 옥시 }프로필)-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실산.

디옥산 (35 mL) 및 에탄올 (10 mL) 중 중간체 60b (1.07 g, 2.40 mmol)의 용액을 1 M 수산화나트륨 (27 mL)으로 처리하였다. 4시간 후, 고체 이산화탄소를 첨가하고, 혼합물을 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (1.0 g)을 수득하였다.

ESMS m/z [M+H]⁺ = 419.2.

d) 6-{3-[(2- 아미노에틸 ) 옥시 ]프로필}-1-에틸-4-옥소-1,4- 디히드로 -3- 퀴놀린카르복실산 트리플루오로아세트산 .

중간체 60c와 트리플루오로아세트산의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 0.5시간 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 1％ 트리플루오로아세트산/물/아세토니트릴로 용리하는 C18 실리카 상의 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성된 오일을 메탄올에 용해시키고, 디에틸 에테르로 침전시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (0.43 g)을 수득하였다.

ESMS m/z [M+H]⁺ = 319.2.

중간체 61:

6-[2-({2-[(2- 아미노에틸 ) 옥시 ]에틸} 옥시 )에틸]-1-에틸-4-옥소-1,4- 디히드로 -3-퀴놀린카르복실산 히드로클로라이드

a) 1-에틸-6-[2-({2-[(2- 히드록시에틸 ) 옥시 ]에틸} 옥시 )에틸]-4-옥소-1,4- 디 히드로-3-퀴놀린카르복실산 에틸 에스테르

톨루엔 (25 mL) 중 1,4-디히드로-6-요오도-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (8.55 g, 23.0 mmol), 트리에틸아민 (4.82 mL, 34.6 mmol), 및 2-{[2-(에테닐옥시)에틸]옥시}에탄올 (6.29 mL, 46.1 mmol)의 교반된 혼합물에 차콜 상 10％ 팔라듐 (0.245 g)을 첨가하고, 이 혼합물을 100℃로 가열하였다. 3시간 후, 용매를 진공에서 제거하여 잔류물을 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 인산이수소나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 진공에서 농축시켜 1-에틸-6-[2-({2-[(2-히드록시에틸)옥시]에틸}옥시)에테닐]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실산 에틸 에스테르를 함유한 혼합물 (12.13 g, ESMS m/z 376.3 [M+H]⁺)을 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 디클로로메탄 (100 mL) 중 상기 물질의 용액을 대기압에서 차콜 상 10％ 팔라듐 (2 g) 상에서 수소화시키고, 반응이 진행되는 동안 추가의 차콜 상 10％ 팔라듐 (5 g)을 첨가하였다. 72시간 후, 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄 중 0에서 7％로의 메탄올성 암모니아 [2 M])하여 혼합물 (4.21 g)을 수득하고, 이를 디클로로메탄 (140 mL)에 용해시키고, 대기압에서 14시간 동안 차콜 상 10％ 팔라듐 (2 g) 상에서 수소화시켰다. 이어서, 추가의 차콜 상 10％ 팔라듐 (2.6 g)을 첨가하고, 이 혼합물을 45 p.s.i.에서 29시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄 중 0에서 6％로의 메탄올성 암모니아 [2 M])에 의해 정제하여 혼합물을 수득하였고, 이를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 인산이수소나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 진공에서 농축시켜 황색/갈색 오일로서 표제 화합물 (2.15 g)을 수득하였다.

ESMS m/z [M+H]⁺ = 378.2.

b) 6-(10,10- 디옥시도 -3,6,9- 트리옥사 -10- 티아운데크 -1-일)-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실산 에틸 에스테르

디클로로메탄 (30 mL) 중 중간체 61a (1.58 g, 4.17 mmol)의 용액을 0℃에서 트리에틸아민 (0.99 mL, 7.10 mmol)에 이어 메탄술포닐 클로라이드 (0.42 mL, 5.43 mmol)로 처리하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 탄산수소나트륨 용액 (20 mL)을 첨가하고, 유기 용매를 진공에서 제거하였다. 수성 혼합물을 탄산나트륨 수용액을 첨가하여 pH 11로 조정한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 진공에서 농축시켜 연한 황색 고무로서 표제 화합물 (2.04 g)을 수득하였다.

ESMS m/z [M+H]⁺ = 456.3.

c) 6-[2-({2-[(2- 아지도에틸 ) 옥시 ]에틸} 옥시 )에틸]-1-에틸-4-옥소-1,4- 디히 드로-3-퀴놀린카르복실산 에틸 에스테르

디클로로메탄 (20 mL) 중 중간체 61b (1.90 g, 4.17 mmol)의 용액을 1,1,3,3-테트라메틸구아니디늄 아지드 (1.95 g, 12.3 mmol)로 처리하고, 실온에서 21시간 동안 교반한 후, 27시간 동안 환류시켰다. 추가의 1,1,3,3-테트라메틸구아니디늄 아지드 (0.30 g, 1.90 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가 8시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄 중 0에서 6％로의 메탄올성 암모니아 [2 M])에 의해 정제하여 무색 고무로서 표제 화합물 (1.49 g)을 수득하였다.

ESMS m/z [M+H]⁺ = 403.3.

d) 6-[2-({2-[(2- 아지도에틸 ) 옥시 ]에틸} 옥시 )에틸]-1-에틸-4-옥소-1,4- 디히드로 -3-퀴놀린카르복실산

1,4-디옥산 (20 mL) 중 중간체 61c (1.47 g, 3.64 mmol)의 용액을 2 N 수성 수산화나트륨 (3.64 mL)으로 처리하였다. 20시간 후, 혼합물을 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 물에 용해시키고, 과량의 고체 이산화탄소로 처리하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 분리하고, 진공에서 건조시켜 크림색 고체로 서 표제 화합물 (1.09 g)을 수득하였다.

ESMS m/z [M+H]⁺ = 375.2.

e) 6-[2-({2-[(2- 아미노에틸 ) 옥시 ]에틸} 옥시 )에틸]-1-에틸-4-옥소-1,4- 디히 드로-3-퀴놀린카르복실산 히드로클로라이드

테트라히드로푸란 (30 mL) 중 중간체 61d (1.07 g, 2.87 mmol)의 용액을 트리페닐포스핀 (1.50 g, 5.73 mmol)으로 처리하고, 20분 동안 교반하였다. 물 (2 mL)을 첨가하고, 21시간 동안 지속적으로 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 잔류물을 수득하였으며, 이를 염산 (2 N)에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 상기 수용액을 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 물에 용해시키고, 용액을 동결건조시켜 크림색 고체로서 표제 화합물 (0.63 g)을 수득하였다.

ESMS m/z [M+H]⁺ = 349.3.

중간체 62

O-(9E)-히드록시미노-4"-O- 프로페노일 에리트로마이신 A

표제 화합물 (1.0 g)을, 2'-O-아세틸-O-(9E)-아세틸히드록시미노 에리트로마 이신 A로부터 출발하여 중간체 14에 대해 기술된 절차에 따라 제조하였다.

ESMS m/z [M+H]⁺ = 803.5.

중간체 63

O-(9E)- 메톡시메틸옥시미노 -4"-O- 프로페노일 에리트로마이신 A

표제 화합물 (1.43 g)을, 2'-O-아세틸-(9E)-메톡시메틸옥시미노-에리트로마이신 A로부터 출발하여 중간체 14에 대해 기술된 절차에 따라 제조하였다.

ESMS m/z [M+H]⁺ = 877.7.

실시예 1

4"-O-(3-{4-[3-(3- 에톡시카르보닐 -1-에틸-4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-6-일)-프로프-2-이닐]-피페라진-1-일}-프로피오닐)-아지트로마이신

아세토니트릴 (20 mL) 중 4"-아크릴로일-아지트로마이신 (0.4916 g, 0.613 mmol)의 용액에 중간체 5 (0.9 mg, 2.45 mmol), 트리에틸아민 (0.273 mL) 및 물 (0.685 mL)을 첨가하고, 현탁액을 90℃에서 24시간 동안 가열하였다. 용매를 증발 시키고, 잔류물을 DCM 및 물로 추출 (2x50 mL)하였다. 유기 층을 NaCl 및 NaHCO₃로 세척 (2x50 mL)하고, K₂CO₃ 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 생성물을 EtOAc/n-헥산으로부터 침전시켜 생성물 (0.35 g)을 수득하였다. 생성물 (0.17 g)을 컬럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH: NH₃ = 90:3:0.5)에 의해 정제하여 표제 생성물 (0.05 g)을 수득하였다.

실시예 2

4"-O-(3-{4-[3-(3- 에톡시카르보닐 -1-에틸-4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-6-일)-프로필]-피페라진-1-일}-프로피오닐)-아지트로마이신

메탄올 (20 mL) 중 실시예 1의 화합물 (0.25 mg)을, 10 ％ Pd/C (100 mg)를 첨가함으로써 5 bar에서 20시간 동안 수소화시켜 표제 생성물을 수득하였다.

실시예 3

4"-O-(3-{4-[3-(3- 에톡시카르보닐 -1-에틸-4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-6-일)-프로프-2-이닐]-피페라진-1-일}-프로피오닐)-6-O-메틸-에리트로마이신 A

실시예 1의 절차를 이용하여, 중간체 5 및 중간체 20으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 4

4"-O-(3-{4-[3-(3- 에톡시카르보닐 -1-에틸-4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-6-일)-프로프-2-이닐]-피페라진-1-일}-프로피오닐)-11-O-메틸-아지트로마이신

실시예 1의 절차를 이용하여, 중간체 5 및 중간체 14로부터 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 5

4"-O-(3-{4-[3-(3- 에톡시카르보닐 -1-에틸-4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-6-일)-프로필]-피페라진-1-일}-프로피오닐)-11-O-메틸-아지트로마이신

실시예 2의 절차를 이용하여, 실시예 4의 화합물로부터 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 6

4"-O-(3-{2-[2-(3- 카르복시 -7- 클로로 -1- 시클로프로필 -4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-록시트로마이신

중간체 7 (2.51 g, 5.7 mmol)을 DMF/4Å 10 mL에 용해시키고, N₂ 대기 하에서 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에, EDACxHCl (1.1 g, 5.7 mmol)를 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 이어서, 2'-O-아세틸-록시트로마이신 (2.5 g, 2.84 mmol)을 DCM/4Å 10 mL 중에 희석하고, DMAP (1.1 g, 8.55 mmol)를 첨가하고, 24시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 EtOAc 30 mL를 첨가하고, 이를 H₂O 각 20 mL로 3회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 증발시켜 2'-O-아세틸 보호된 생성물 500 mg을 수득하였으며, 이를 MeOH 100 mL에 용해시키고, 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. MeOH를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 (DCM-MeO-NH₃ = 90:5:0.5)에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물 250 mg을 수득하였다.

MS (ES+) m/z: [MH]⁺ = 1258.84.

실시예 7

4"-O-(3-{2-[2-(3- 카르복시 -7- 클로로 -1- 시클로프로필 -4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-6-O-메틸-에리트로마이신 A

실시예 6의 절차를 이용하여, 중간체 7 및 2"-O-아세틸-6-O-메틸-에리트로마이신 A로부터 표제 화합물을 수득하였다.

MS (ES+) m/z: [MH]⁺ = 1169.79.

실시예 8

4"-O-(3-{2-[2-(3- 카르복시 -7- 클로로 -1- 시클로프로필 -4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-아지트로마이신

실시예 6의 절차를 이용하여, 중간체 7 (1.7 g, 3.87 mmol), 2'-O-아세틸- 아지트로마이신 (6.1 g, 7.72 mmol), EDACxHCl (1.47 g, 7.72 mmol) 및 DMAP (943 mg, 7.72 mmol)로부터 표제 화합물 (500 mg)을 수득하였다.

실시예 9

4"-O-(3-{2-[2-(3- 카르복시 -7- 클로로 -1- 시클로프로필 -4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-11-O-메틸-아지트로마이신

실시예 6의 절차를 이용하여, 중간체 7 및 2'-O-아세틸-11-O-메틸-아지트로 마이신으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (용리액 CH₂Cl₂-MeOH-NH₃ = 90:15:1.5)에 의해 정제하고, EtOAc:n-헥산으로부터 2회 침전시켜 95.8％ 순수한 표제 화합물을 수득하였다.

MS (ES+) m/z: [MH]⁺ = 1184.1.

실시예 10

실시예 9의 아세테이트 염

EtOAc (2.5 mL) 중 실시예 9의 화합물 (0.3 g, 0.25 mmol)의 용액에, 빙조에서 교반하면서 아세트산 (0.032 mL, 0.56 mmol)을 첨가하였다. 디이소프로필에테르 (15 mL) 및 n-헥산 (30 mL)을 첨가하여 침전된 아세테이트 염 0.289 g을 수득하였다 (순도 92.5％).

실시예 11

4"-O-(3-{2-[2-(3- 카르복시 -1- 시클로프로필 -4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-아지트로마이신

실시예 8의 화합물 (300 mg, 0.26 mmol)을 에탄올 20 mL에 용해시키고, 10 ％ Pd/C 100 mg을 첨가하고, 이 혼합물을 H₂ 압력 (5 bar) 하에 15시간 동안 교반하 였다.

(DCM-MeOH-NH₃ = 90:5:0.5)에서 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물 200 mg을 수득하였다.

MS (ES+) m/z: [MH]⁺ = 1136.38.

실시예 12

4"-O-(2-{3-[2-(3- 카르복시 -7- 클로로 -1- 시클로프로필 -4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-6-일옥시)-에톡시]-프로피오닐아미노}-아세틸)-아지트로마이신 11,12-시클릭 카르보네이트

DMF (720 ㎕) 중 중간체 26 (100 mg, 0.25 mmol) 및 HBTU (91.04 mg, 0.24 mmol)의 용액에 DIPEA (61.6 ㎕, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 중간체 11 (147.12 mg, 0.18 mmol)를 2 내지 3분에 걸쳐 일부분씩 첨가하였다. 3일 동안 실온에서 지속적으로 교반하였다. 이어서, H₂O 10 mL를 첨가하고, EtOAc 각 40 mL로 3회 추출하였다. 유기 층을 NaHC0₃로 세척 (3x20 mL)한 후, NaCl로 세척 (3x20 mL)하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 (CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH = 90:9:0.5)계에서 SPE 크로마토그래 피를 통해 정제하여 표제 화합물 24.17 mg (순도 96.3％)을 수득하였다.

실시예 13

4"-O-(2-{3-[2-(3- 카르복시 -7- 클로로 -1- 시클로프로필 -4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-프로피오닐아미노}-아세틸)-아지트로마이신 11,12-시클릭 카르보네이트

실시예 12의 절차를 이용하여, 중간체 11 및 6-[2-(2-카르복시-에톡시)-에틸아미노]-7-클로로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 14

4"-O-(2-{3-[2-(3- 카르복시 -6- 플루오로 -1- 시클로프로필 -8- 메톡시 -4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-7- 일아미노 )- 에톡시 ]- 프로피오닐아미노 }-아세틸)- 아지트로마 이신 11,12- 시클릭 카르보네이트

실시예 12의 절차를 이용하여, 중간체 11 및 7-[2-(2-카르복시-에톡시)-에틸아미노]-6-플루오로-1-시클로프로필-8-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

MS (ES+) m/z: [MH]⁺ = 1223.6

실시예 15

4"-O-[2-(3-{2-[2-(3- 카르복시 -6- 플루오로 -1- 시클로프로필 -4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-7- 일아미노 )- 에톡시 ]- 에톡시 }- 프로피오닐아미노 )-아세틸]- 아지트로마 이신 11,12- 시클릭 카르보네이트 (A)

및

4"-O-[2-(3-{2-[2-(3- 카르복시 -7- 클로로 -1- 시클로프로필 -4-옥소-1,4- 디히드 로-퀴놀린-6- 일아미노 )- 에톡시 ]- 에톡시 }- 프로피오닐아미노 )-아세틸]- 아지트로마이 신 11,12- 시클릭 카르보네이트 (B)

DMF (5.2 mL) 중 중간체 27 (800 mg) 및 HBTU (650 mg)의 용액에 DIPEA (450 ㎕)를 첨가하였다. 중간체 11 (1.5 g)을 DMF (3 mL) 중에 희석하고, 이를 반응 혼합물에 첨가하였다. 2일에 걸쳐 실온에서 지속적으로 교반하였다. 이어서, H₂O 50 mL를 첨가하고, EtOAc로 추출 (3x100 mL)하였다. 유기 층을 NaHCO₃로 세척 (3x100 mL)한 후, NaCl로 세척 (3x100 mL)하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 생성물 (0.73 g)을 (CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH = 100:6:0.1)계에서 SPE 크로마토그래피를 통해 정제하고, 표제 화합물 102 mg을 플루오로 유도체와 클로로 유도체의 25.5:74.5 비율의 혼합물로 단리하였다 (순도 93.5％)

(A)에 대해 MS (ES+) m/z [MH₂]²⁺ = 618.9

(B)에 대해 MS (ES+) m/z [MH₂]²⁺ = 626.9

실시예 16

4"-O-[2-(3-{2-[2-(3- 카르복시 -7- 클로로 -1- 시클로프로필 -4-옥소-1,4- 디히드 로-퀴놀린-6- 일아미노 )- 에톡시 ]- 에톡시 }- 프로피오닐아미노 )-아세틸]- 아지트로마이신

실시예 15의 절차를 이용하여, 중간체 7 및 중간체 12로부터 표제 화합물을 수득하였다.

MS (ES+) m/z: [MH]⁺ = 1226.4.

실시예 17

4"-O-{2-[3-({2-[3-(6- 에톡시카르보닐 -7-옥소-2,3- 디히드로 -1H,7H-피리도[3,2,1- ij ]퀴놀린-9-일)- 프로프 -2- 이닐아미노 ]-에틸}-프로필-아미노)- 프로피오닐아미노 ]-아세틸}-아지트로마이신

아세토니트릴 (20 mL) 중 4"-O-아크릴로일-아지트로마이신 (116.29 mg, 0.613 mmol)의 용액에 중간체 15 (0.22 g, 0.58 mmol), 트리에틸아민 (0.065 mL) 및 물 (0.162 mL)을 첨가하고, 현탁액을 85℃로 24시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM 및 물로 추출 (2x20 mL)하였다. 유기 층을 NaCl 및 NaHCO₃로 세척 (2x20 mL)하고, K₂CO₃ 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 생성물을 EtOA/n-헥산으로부터 침전시켜 조 생성물 (0.35 g)을 수득하였다. 생성물 (0.17 g)을 컬럼 크로마토그래피 (DCM-MeOH-NH₃ = 90:3:0.5)에 의해 정제하여 표제 생성물 (0.036 g)을 수득하였다.

MS (ES+) m/z: [MH]⁺ = 1182.5

실시예 18

4"-O-{2-[3-({2-[3-(6- 에톡시카르보닐 -7-옥소-2,3- 디히드로 -1H,7H-피리도[3,2,1- ij ]퀴놀린-9-일)- 프로필아미노 ]-에틸}-프로필-아미노)- 프로피오닐아미노 ]-아세틸}-아지트로마이신

메탄올 (10 mL) 중 실시예 17의 화합물 (0.04 g)을, 10％ Pd/C (20 mg)를 첨가함으로써 5 bar에서 20시간 동안 수소화시켜 표제 생성물 (0.03 g)을 수득하였다.

MS (ES+) m/z :[MH]⁺ = 1187.6

실시예 19

4"-O-(3-{2-[2-(3- 카르복시 -7- 클로로 -1- 시클로프로필 -4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-6- 일아미노 )- 에톡시 ]- 에톡시 }- 프로피오닐 )-9(E)- 에톡시이미노 - 에리트로마이 신 A

무수 DMF 4 mL에 중간체 27 1.5 g (1 당량)을 용해시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 이 용액에 EDC HCl (1.09 g; 1.5 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 N₂ 흐름 하에 교반하였다. 이어서, DMF 4 mL 중 2'-O-아세틸-(9E)-에톡시이미노 에리트로마이신 A (2.48 g, 0.8 당량)의 용액을 첨가하고, 1시간 후 DMAP를 첨가 (2x463 mg, 2 당량)하였다. 생성된 혼합물을 주말 동안 교반하고, 이 시간 동안 반응 혼합물이 주변 온도로 가온되도록 두었다. 물 및 DCM으로 추출함으로써 층을 분리하였다. 물 층을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기 층을 수집하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 유기 용매를 증발시켰다. 발포성 잔류물 (260 mg)을 MeOH (20 mL)에 용해시키고, 이 용액을 하룻밤에 걸쳐 60℃로 가온하면서 교반하였다. 메탄올을 진공 하에 증발시키고, 발포성 잔류물을 DCM-MeOH-NH₄OH = 90:5:0.5로 용리하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 클로로 유도체와 함께 수집된 분획은 EtOAC/헥산으로부터 침전되었다.

MS (ES+) m/z: [MH]⁺ = 1197

실시예 20

4"-O-[3-(2-{2-[2-(3- 카르복시 -7- 클로로 -1- 시클로프로필 -4-옥소-1,4- 디히드 로-퀴놀린-6- 일아미노 )- 에톡시 ]- 에톡시 }- 에틸아미노 )- 프로피오닐 ]-6-O- 메틸 - 에리트 로마이신 A

및

4"-O-[3-(2-{2-[2-(3- 카르복시 -6- 플루오로 -1- 시클로프로필 -4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-7- 일아미노 )- 에톡시 ]- 에톡시 }- 에틸아미노 )- 프로피오닐 ]-6-O- 메틸 - 에리 트로마이신 A

CH₃CN (10 mL), H₂O (2 mL) 및 Et₃N (0.3 mL) 중 중간체 19 (0.26 mg)의 용액 에 중간체 28 (0.25 mg, (A)와 (B)의 혼합물)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 17시간 동안 가열하였다. 반응 용액에 EtOAc (50 mL) 및 물 (50 mL)을 첨가하여, pH를 10으로 조정하고, 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (50 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 (DCM-MeOH-NH₄OH = 90:9:1.5)를 사용하여 실리카겔 상에서 정제하여 2가지 유도체의 혼합물 (¹H NMR에 의해 측정시 7-클로로 유도체 및 6-플루오로 유도체의 비율이 2:1임)로서 표제 화합물 (315 mg)을 수득하였다.

MS (ES+) m/z: [MH]⁺ = 1195 (6-플루오로 유도체)

MS (ES+) m/z: [MH]⁺ = 1211 (7-클로로 유도체)

실시예 21

4"-O-(3-{2-[2-(3- 카르복시 -7- 클로로 -1- 시클로프로필 -4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에틸아미노}-프로피오닐)-6-O-메틸-에리트로마이신 A 및

4"-O-(3-{2-[2-(3- 카르복시 -6- 플루오로 -1- 시클로프로필 -4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-7-일아미노)-에톡시]-에틸아미노}-프로피오닐)-6-O-메틸-에리트로마이신 A

CH₃CN/H₂O = 10/1 (11 ml) 중 중간체 20 (50 mg, 0.06 mmol) 및 중간체 30 (50 mg, 0.14 mmol, 2 당량)의 용액에 Et₃N (0.25 mL, 0.18 mmol, 3 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, EtOAc 30 mL를 첨가하고, 수성 NaHCO₃ (30 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 증발시키고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (용리액: CH₂Cl₂-MeOH-NH₃ = 90:15:1.5)에 의해 정제하여, 클로로 유도체와 플루오로 유도체의 혼합물로서 표제 화합물 18 mg을 수득하였다.

MS (ES+) m/z: [MH]⁺ = 1151.4 (6-플루오로 유도체)

MS (ES+) m/z: [MH]⁺ = 1167.8 (7-클로로 유도체)

실시예 22

4"-O-(3-{2-[2-(10- 카르복시 -9-옥소-3,4- 디히드로 -2H,9H-1-옥사-4a- 아자 -페난트렌-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-아지트로마이신

중간체 1f (470 mg, 1.12 mmol)를 DMF/4Å (6 mL)에 용해시키고, N₂ 대기 하에 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 EDACxHCl (2 당량)을 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 이어서, DCM/4Å 2.5 mL 중 2'-O-아세틸-아지트로마이신 (1.3 g, 1.68 mmol), 및 DMAP (3 당량)를 첨가하고, 3일 동안 교반하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하고, 층을 분리하였다. 물 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 K₂CO₃ 상에서 건조시키고, 증발시켜, 조 2'-O-아세틸-보호된 생성물을 출발 화합물과의 혼합물로 수득하였다. 수득한 생성물을 MeOH (60 mL)에 용해시키고, 상기 용액을 55℃에서 24시간 동안 교반하였다. 메탄올을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 EtOAc:n-헥산으로부터 침전시켜 표제 화합물 310 mg을 수득하였다.

MS (ES+) m/z: [MH]⁺ = 1152

실시예 23

11-O- 메틸 -4"-O-(3-{2-[3-(3- 카르복시 -1-에틸-4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-6-일)-프로프-2-이닐옥시]-에틸아미노}-프로피오닐)-아지트로마이신

MeCN (3 mL) 및 H₂O (1 mL) 중 중간체 9 (0.3 g)의 용액에 트리에틸아민 (0.525 mL)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. MeCN (7 mL) 중 중간체 14b (0.145 g)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, DCM (10 mL) 및 H₂O (10 mL)를 첨가하고, 2 M NaOH에 의해 pH를 9.2로 조정하고, 유기 층을 분리하고, 증발시켰다. 생성물을 (DCM-MeOH-NH₃ = 90:13:1.8)계에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, EtOAc/n-헥산으로부터 침전시켜 표제 화합물 18 mg을 수득하였다.

MS (ES+) m/z: [MH]⁺ = 1131.57

실시예 24

11-O- 메틸 -4"-O-(3-{2-[3-(3- 카르복시 -1-에틸-4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-6-일)- 프로폭시 ]- 에틸아미노 }- 프로피오닐 )- 아지트로마이신

실온에서 실시예 23의 화합물 (15 mg)을 MeOH (20 mL)에 용해시키고, 이를 4 bar의 압력에서 10％ Pd/C (15 mg)의 존재 하에 5시간 동안 수소화시켰다. 이 혼합물을 여과하고, 증발시키고, 생성물을 EtOAc/n-헥산으로부터 침전시켜 표제 화합물 2 mg을 수득하였다.

MS (ES+) m/z: [MH]⁺ = 1135.6

실시예 25

4"-O-(3-{2-[2-(3- 카르복시 -6- 플루오로 -1- 시클로프로필 -4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-7-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-아지트로마이신

실시예 6의 절차를 이용하여, 중간체 27A (600 mg, 1.19 mmol) 및 2'-O-아세틸-아지트로마이신 (1.4 g, 1.8 mmol)으로부터 표제 화합물 200 mg을 수득하였다.

MS (ES+) m/z: [MH]⁺ = 1153.4

실시예 26

4"-O-(3-{2-[2-(3- 카르복시 -7- 클로로 -1- 시클로프로필 -4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-6-O-메틸-에리트로마이신 A 11,12-시클릭 카르바메이트

실시예 6의 절차를 이용하여, 중간체 7 (0.3 g, 0.68 mmol) 및 2'-O-아세틸-6-O-메틸-에리트로마이신 A 11,12-시클릭 카르바메이트 (1.1 g, 1.36 mmol)로부터 조 생성물을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피 (용리액: DCM:MeOH:NH₃ = 90:5:0.5)에 의해 표제 화합물 200 mg을 수득하였다.

MS (ES+) m/z: [MH]⁺ = 1194.85

실시예 27

4"-O-(3-{2-[2-(3- 카르복시 -6- 플루오로 -1- 시클로프로필 -4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-7-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-6-O-메틸-에리트로마이신 A

실시예 6의 절차를 이용하여, 중간체 27A (500 mg, 1.19 mmol) 및 2'-O-아세틸-6-O-메틸-에리트로마이신 A (1.87 g, 2.37 mmol)로부터 조 생성물을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피 (용리액: DCM-MeOH-NH₃ = 90:5:0.5)에 의해 표제 화합물 300 mg을 수득하였다.

MS (ES+) m/z: [MH]⁺ = 1153.35

실시예 28

2'-O- 프로피오닐 -4"-O-(3-{2-[2-(3- 카르복시 -7- 클로로 -1- 시클로프로필 -4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-아지트로마이신

실시예 8의 화합물 (200 mg, 0.17 mmol)을 DCM (5 mL)에 용해시키고, 이 용액에 NaHCO₃ (67 mg, 0.79 mmol) 및 프로피온산 무수물 (0.27 ml, 0.207 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 H₂O (15 mL)를 첨가하고, DCM으로 추출 (2x10 mL)하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 용매를 가압 하에 증발시켜 표제 화합물 150 mg을 수득하였다.

MS (ES+) m/z: [MH]⁺ = 1126.87

실시예 29

4"-O-(3-{2-[2-(3- 카르복시 -7- 클로로 -1-에틸-4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-아지트로마이신 (A) 및

4"-O-(3-{2-[2-(3- 카르복시 -6- 플루오로 -1-에틸-4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-7-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-아지트로마이신 (B)

실시예 6의 절차를 이용하여, 중간체 33A와 33B의 혼합물 (400 mg, 0.9 mmol) 및 2'-O-아세틸-아지트로마이신 (1.4 g, 1.8 mmol)으로부터 클로로 화합물 (A)와 플루오로 화합물 (B)의 혼합물 (700 mg)을 수득하였다.

HPLC/MS에 따라 생성물은 (A):(B) = 1:1을 함유한다.

HPLC/MS (ES) m/z: [MH]⁺ = 1158.84 (실시예 29A)

[MH]⁺ = 1142.42 (실시예 29B)

컬럼 크로마토그래피 (용리액: DCM-MeOH-NH₃ = 90:5:0.5)에 의해 표제 화합물 (A) 300 mg 및 표제 화합물 (B) 250 mg을 수득하였다.

실시예 30

4"-O-(3-{2-[2-(3- 카르복시 -1-에틸-4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-6- 일아미노 )-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-아지트로마이신

실시예 11의 절차를 이용하여, 실시예 29A의 화합물 (100 mg, 0.086 mmol)로부터 표제 화합물 90 mg을 수득하였다.

HPLC/MS (ES) m/z: [MH]⁺ = 1124.5

실시예 31

4"-O-(3-{2-[2-(3- 카르복시 -7- 클로로 -1-이소프로필-4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴 놀린-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-아지트로마이신

실시예 6의 절차를 이용하여, 중간체 34 (600 mg, 1.36 mmol) 및 2'-O-아세틸-아지트로마이신 (1.79 g, 2.26 mmol)으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 EtOAc:n-헥산으로부터 침전시켜 표제 화합물 700 mg을 수득하였다.

HPLC/MS (ES) m/z: [MH]⁺ = 1172.9

실시예 32

4"-O-(3-{2-[2-(6- 카르복시 -7-옥소-2,3- 디히드로 -1H,7H- 피리도[3,2,1-ij]퀴놀린 -9-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-아지트로마이신

실시예 6의 절차를 이용하여, 중간체 35 (150 mg, 0.37 mmol) 및 2'-O-아세틸-아지트로마이신 (295 mg, 0.39 mmol)으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 EtOAc:n-헥산으로부터 침전시켜 표제 화합물 104.5 mg을 수득하였다.

실시예 33

4"-O-(3-{2-[2-(6- 카르복시 -7-옥소-2,3- 디히드로 -1H,7H- 피리도[3,2,1-ij]퀴 놀린-9-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-6-O-메틸-에리트로마이신 A

실시예 6의 절차를 이용하여, 중간체 35 (200 mg) 및 2-O-아세틸-6-O-메틸에리트로마이신 A (391 mg)로부터 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 EtOAc:n-헥산으로부터 침전시킴으로써 정제하여 표제 화합물 150 mg을 수득하였다.

실시예 34

4"-O-(3-{2-[2-(3- 카르복시 -7- 클로로 -1- 시클로프로필 -4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-6-O-프로필-에리트로마이신 A

실시예 6의 절차를 이용하여, 중간체 7 (100 mg) 및 2'-O-아세틸-6-O-프로필에리트로마이신 A (378 mg, 2 당량)로부터 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (용리액 CH₂Cl₂-MeOH-NH₃ = 90:13:1.3)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1 mg)을 수득하였다.

MS (ES+) m/z [MH₂]²⁺ = 599.10.

실시예 35

4"-O-(3-{2-[2-(3- 카르복시 -1- 시클로프로필 -4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-7-일옥시)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-아지트로마이신

실시예 6의 절차를 이용하여, 중간체 36 (180 mg) 및 2'-O-아세틸-아지트로마이신 (702 mg, 2 당량)으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 EtOAc:n-헥산으로부터 침전시켜 표제 화합물 (100 mg)을 수득하였다.

MS (ES+) m/z [MH₂]²⁺ = 569.00

실시예 36

4"-O-(3-{2-[3-(3- 카르복시 -1-에틸-4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-6-일)- 프로 프-2-이닐옥시]-에틸아미노}-프로피오닐)-6-O-메틸-에리트로마이신 A

실시예 23의 절차를 이용하여, 중간체 9 (300 mg) 및 중간체 20 (150 mg, 0.5 당량)으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (용리액 CH₂Cl₂-MeOH-NH₃ = 90:13:1.3)에 의해 정제하고, EtOAc:n-헥산으로부터 침전시 켜 95％ 순수한 표제 화합물 (63 mg)을 수득하였다.

MS (ES+) m/z [MH]⁺ = 1117.2.

실시예 37

4"-O-(3-{2-[3-(3- 카르복시 -1-에틸-4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-6-일)- 프로 폭시]-에틸아미노}-프로피오닐)-6-O-메틸-에리트로마이신 A

실시예 24의 절차를 이용하여, 실시예 36의 화합물 (50 mg)로부터 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 EtOAc:n-헥산으로부터 침전시켜 80％ 순수한 표제 화합물 (24 mg)을 수득하였다.

MS (ES+) m/z [MH]⁺ = 1121.2.

실시예 38

4"-O-(3-{2-[2-(3- 카르복시 -1- 시클로프로필 -4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-7-일옥시)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-6-O-메틸-에리트로마이신 A

실시예 6의 절차를 이용하여, 중간체 36 (100 mg, 0.25 mmol) 및 2'-O-아세 틸-6-O-메틸-에리트로마이신 A (400 mg, 2 당량)로부터 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (용리액 CH₂Cl₂-MeOH-NH₃ = 90:13:1.7)에 의해 정제하고, EtOAc:n-헥산으로부터 침전시켜 70％ 순수한 표제 화합물 (5 mg)을 수득하였다.

MS (ES+) m/z [MH]⁺ = 1135.56.

실시예 39

4"-O-(3-{2-[2-(3- 카르복시 -1- 시클로프로필 -4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-7-일옥시)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-9-에틸옥시미노-6-O-메틸-에리트로마이신 A

실시예 6의 절차를 이용하여, 중간체 36 (100 mg, 0.25 mmol) 및 2'-O-아세틸-9-에틸옥시미노-6-O-메틸-에리트로마이신 A (400 mg, 2 당량)로부터 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (용리액 CH₂Cl₂-MeOH-NH₃ = 90:13:1.7)에 의해 정제하고, EtOAc:n-헥산으로부터 침전시켜 94％ 순수한 표제 화합물 (10 mg)을 수득하였다.

MS (ES+) m/z [MH₂]²⁺ = 590.12.

실시예 40

4"-O-[3-(2-{2-[2-(3- 카르복시 -7- 클로로 -1- 시클로프로필 -4-옥소-1,4- 디히드 로-퀴놀린-6- 일아미노 )- 에톡시 ]- 에톡시 }- 에틸아미노 )- 프로피오닐 ]-9-(1- 이소프로폭 시-시클로헥실)옥시미노-에리트로마이신 A

아세토니트릴 (1.5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 중간체 28A (58 mg, 0.14 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (50 ㎕, 2.5 당량)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 아세토니트릴 (3 mL) 중 중간체 37 (70 mg, 0.07 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 CH₂Cl₂ (5 mL)를 첨가하고, 여과하고, 여과액을 한번 더 증발시켰다. 오일성 잔류물 (105 mg)을 MeOH (6 mL)에 용해시키고, 상기 용액을 50℃에서 20시간 동안 교반하였다. MeOH를 증발시키고, 생성물을 CH₂Cl₂/n-헥산 (76 mg)으로부터 우선 침전시키고, CH₂Cl₂/디-i-프로필 에테르/n-헥산으로부터 침전시켜 75％ 순수한 표제 화합물 (69 mg)을 수득하였다.

MS (ES+) m/z [MH₂]²⁺ = 677.30

실시예 41

4"-O-(3-{2-[2-(3- 카르복시 -7- 클로로 -1- 시클로프로필 -4-옥소-1,4- 디히드로 - 퀴놀린-6- 일아미노 )- 에톡시 ]- 에톡시 }- 프로피오닐 )-9-(1- 이소프로폭시 - 시클로헥실 )옥시미노-에리트로마이신 A

실시예 6의 절차를 이용하여, 중간체 7 (471 mg, 0.76 mmol) 및 2'-O-아세틸-9-(1-이소프로폭시-시클로헥실)옥시미노-에리트로마이신 A (350 mg, 0.38 mmol)로부터 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (용리액 CH₂Cl₂-MeOH-NH₃ = 90:13:1.7)에 의해 정제하고, EtOAc:디-i-프로필 에테르:n-헥산으로부터 침전시켜 90％ 순수한 표제 화합물 (58 mg)을 수득하였다.

MS (ES+) m/z [MH]⁺ = 1310.54.

실시예 42

4"-O-(3-{2-[2-(3- 카르복시 -1- 시클로프로필 -4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-7- 일옥시 )- 에톡시 ]- 에톡시 }- 프로피오닐 )-9-(1- 이소프로폭시 - 시클로헥실 ) 옥시미노 -에리트로마이신 A

실시예 6의 절차를 이용하여, 중간체 36 (131 mg, 0.32 mmol) 및 2'-O-아세틸-9-(1-이소프로폭시-시클로헥실)옥시미노-에리트로마이신 A (150 mg, 0.16 mmol)으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 CH₂Cl₂:디-i-프로필 에테르:n-헥산으로부터 침전시켜 70％ 순수한 표제 화합물 (88 mg)을 수득하였다.

MS (ES+) m/z [MH₂]²⁺ = 1276.64.

실시예 43

4"-O-(3-{2-[2-(3- 카르복시 -7- 클로로 -1- 시클로프로필 -4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-9-옥심 에리트로마이신 A

EtOH (1 mL) 중 실시예 41의 화합물 (22 mg, 0.017 mmol)의 용액에 물 (2 mL) 및 HCOOH (10 ㎕)를 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서, EtOH를 증발시키고, CH₂Cl₂ (2 mL)를 첨가하고, pH를 9.5로 조정하였다. 이어서, 유기 층을 분리하고, 증발시켜 오일성 잔류물을 수득하였다. 순수한 생성물을 CH₂Cl₂:디-i-프로필 에테르로부터 침전시켜 표제 화합물 5 mg (LC-MS에 의해 91 면적％)을 수득하였다.

MS (ES+) m/z [MH]⁺ = 1170.2.

실시예 44

4"-O-(3-{2-[2-(3- 카르복시 -7- 클로로 -1- 시클로프로필 -4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-9-옥심 에리트로마이신 A 디아세테이트 염

실온에서 CH₂Cl₂ (1 mL) 중 실시예 43의 화합물 (166 mg)의 용액에 아세트산 (16 ㎕, 2 당량)을 첨가하고, 디-i-프로필 에테르 (10 mL)를 첨가함으로써 생성물을 침전시켜 표제 생성물 148 mg을 수득하였다.

실시예 45

4"-O-(3-{2-[2-(3- 카르복시 -1- 시클로프로필 -4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-7-일옥시)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)에리트로마이신 A 9(E)- 및 9(Z)- 옥심

실시예 43의 절차를 이용하여 실시예 42의 화합물 (46 mg, 0.036 mmol)로부터, CH₂Cl₂:디-i-프로필 에테르로부터 침전시킨 후에 표제 화합물 (5 mg)을 E 이성질체와 Z 이성질체의 혼합물로서 수득하였다. HPLC/MS에 따라, 생성물은 E 및 Z 이성질체를 함유한다.

HPLC/MS (ES) m/z: [MH]⁺ = 1137.3.

실시예 46

4"-O-[3-(2-{2-[2-(3- 카르복시 -7- 클로로 -1- 시클로프로필 -4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-에틸아미노)-프로피오닐]-9-옥심 에리트로 마이신 A

실시예 43의 절차를 이용하여 실시예 40의 화합물 (60 mg, 0.043 mmol)로부터, CH₂Cl₂:디-i-프로필 에테르로부터 침전시킨 후에 표제 화합물 (17 mg)을 70％ 순수한 생성물로서 수득하였다.

MS (ES+) m/z [MH]⁺ = 1213.3.

실시예 47

4"-O-(3-{2-[2-(3- 카르복시 -1- 시클로프로필 -7- 메톡시 -4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-아지트로마이신

실시예 6의 절차를 이용하여, 중간체 38 (1.1 g) 및 2'-O-아세틸-아지트로마이신 (2.0 g, 3 mmol)로부터 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 EtAc:n-헥산으로부터 침전시켜 표제 화합물 (230 mg)을 수득하였다.

MS (ES+) m/z [MH₂]²⁺ = 583.4.

실시예 48

4"-O-(3-{2-[2-(3- 카르복시 -1- 시클로프로필 -7-디메틸아미노-4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-아지트로마이신

실시예 6의 절차를 이용하여, 중간체 39 및 2'-O-아세틸-아지트로마이신 (2.5 g, 3 mmol)으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 EtAc:n-헥산으로부터 침전시켜 표제 화합물 (231 mg)을 수득하였다.

MS (ES+) m/z [MH₂]²⁺ = 589.4.

실시예 49

4"-O-(3-{2-[3-(3- 카르복시 -1-에틸-4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-6-일)- 프로폭시 ]-에톡시}-프로피오닐)-아지트로마이신

실시예 6의 절차를 이용하여, 중간체 42 (3.75 g, 0.0096 mol), 2'-O-아세틸-아지트로마이신 (9.11 g, 0.012 mol), EDACxHCl (3.67 g, 0.019 mol) 및 DMAP (2.35 g, 0.019 mol)로부터 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (용리액 CH₂Cl₂-MeOH-NH₃ = 90:9:1.5)에 의해 정제하고, EtOAc:n-헥산으로부터 침전시켜 표제 화합물 (7 g)을 수득하였다.

LC/MS (ES+) m/z [MH]⁺ = 1222.6

실시예 50

4"-O-(3-{2-[3-(3- 카르복시 -1-에틸-4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-6-일)- 프로 폭시]-에톡시}-프로피오닐)-아지트로마이신 디아세테이트 염

EtOAc (10 mL) 중 실시예 49의 화합물 (150 mg, 0.134 mmol)의 용액에 아세트산 (0.017 mL, 0.29 mmol)을 실온에서 교반하면서 첨가하였다. n-헥산 (100 mL)을 첨가한 후에 침전물이 생성되었으며, 이를 여과하여 표제 생성물 (135 mg)을 수득하였다.

실시예 51

4"-O-(3-{2-[3-(3- 카르복시 -1-에틸-4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-6-일)- 프로 폭시-에톡시}-프로피오닐)-6-O-메틸 에리트로마이신 A

실시예 6의 절차를 이용하여, 중간체 42 및 2'-O-아세틸-6-O-메틸 에리트로마이신 A로부터 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 EtOAc:n-헥산으로부터 침전시켜 표제 화합물 (112 mg)을 수득하였다.

LC/MS(ES+) m/z [MH]⁺ = 1122.1.

실시예 52

9- 에틸옥시미노 -4"-O-(3-{2-[3-(3- 카르복시 -1-에틸-4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-6-일)-프로폭시]-에톡시}-프로피오닐)-에리트로마이신 A

실시예 6의 절차를 이용하여, 중간체 42 및 2'-O-아세틸-9-에틸옥시미노에리트로마이신 A로부터 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 EtOAc:n-헥산으로부터 침전시켜 표제 화합물 (106 mg)을 수득하였다.

LC/MS(ES+) m/z [MH]⁺ = 1151.1.

실시예 53

4"-O-(3-{2-[3-(3- 카르복시 -1-에틸-4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-6-일)- 프로 폭시]-에톡시}-프로피오닐)-6-O-메틸-8a-아자-8a-호모에리트로마이신 A

실시예 6의 절차를 이용하여, 중간체 42d 및 2'-O-아세틸-6-O-메틸-8a-아자-8a-호모에리트로마이신 A로부터 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 EtOAc:n-헥산으로부터 침전시켜 표제 화합물 (60 mg)을 수득하였다.

LC/MS (ES+) m/z [MH]⁺ = 1136.1.

실시예 54

4"-O-(3-{2-[3-(3- 카르복시 -1-에틸-4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-6-일)- 프로폭시 ]- 에톡시 }- 프로피오닐 )- 록시트로마이신

실시예 6의 절차를 이용하여, 중간체 42 및 2'-O-아세틸-록시트로마이신으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 EtOAc:n-헥산으로부터 침전시켜 표제 화합물 (105.5 mg)을 수득하였다.

LC/MS(ES+) m/z [MH]⁺ = 1210.68.

실시예 55

4"-O-(3-{2-[2-(3- 카르복시 -7- 클로로 -1- 시클로프로필 -4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-6-일옥시)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-아지트로마이신

실시예 6의 절차를 이용하여, 중간체 13 및 2'-O-아세틸-아지트로마이신으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (용리액: CH₂Cl₂:MeOH:NH₃ = 90:9:0.5)에 의해 정제하여 표제 화합물 (61 mg)을 수득하였다.

LC/MS (ES+) m/z [MH]⁺ = 1169.9.

실시예 56

4"-O-(3-{2-[3-(3- 카르복시 -1-에틸-4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-6-일)- 프로 폭시 ]- 에톡시 }- 프로피오닐 )-6-O- 메틸 -11- 데스옥시 -11-(R)- 메틸아미노 - 에리트로마이 신 A 11,12- 카르바메이트

실시예 6의 절차를 이용하여, 중간체 42 및 2-O-아세틸-6-O-메틸-11-데스옥시-11-(R)-메틸아미노-에리트로마이신 A 11,12-카르바메이트를 문헌 [J. Org. Chem., 1988, 53(10), 2340-5]의 절차에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 EtOAc:n-헥산으로부터 침전시켜 표제 화합물 (181 mg)을 수득하였다.

LC/MS (ES+) m/z [MH]⁺ = 1161.3.

실시예 57

4"-O-(3-{2-[3-(3- 카르복시 -1- 시클로프로필 -4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-6-일)-프로폭시]-에톡시}-프로피오닐)-아지트로마이신

실시예 6의 절차를 이용하여, 중간체 44 (0.612 g, 1.5 mmol), 2'-O-아세틸-아지트로마이신 (1.4 g, 1.8 mmol), EDACxHCl (0.574 g, 3 mmol) 및 DMAP (0.367 g, 3 mmol)로부터 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (용 리액 CH₂Cl₂-MeOH-NH₃ = 90:9:1.5)에 의해 정제하고, EtOAc:n-헥산으로부터 침전시켜 표제 화합물 (640 mg)을 수득하였다.

실시예 58

4"-O-(3-{2-[3-(3- 카르복시 -4-옥소-1-프로필-1,4- 디히드로 -퀴놀린-6-일)- 프로폭시 ]- 에톡시 }- 프로피오닐 )- 아지트로마이신

실시예 6의 절차를 이용하여, 중간체 46 및 2'-O-아세틸-아지트로마이신으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 EtOAc:n-헥산으로부터 침전시켜 표제 화합물 (170 mg)을 수득하였다.

LC/MS (ES+) m/z [MH]⁺ = 1094.70.

실시예 59

4"-O-(3-{2-[3-(3- 카르복시 -4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-6-일)- 프로폭시 ]- 에톡시 }- 프로피오닐 )- 아지트로마이신

실시예 6의 절차를 이용하여, 중간체 48 및 2'-O-아세틸-아지트로마이신으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 EtOAc:n-헥산으로부터 침전시켜 표제 화합물 (400 mg)을 수득하였다.

실시예 60

4"-O-[3-(2-{2-[2-(3- 카르복시 -7- 클로로 -1- 시클로프로필 -4-옥소-1,4- 디히드 로-퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-에틸아미노)-프로피오닐]-아지트로마이신 (A)

4"-O-[3-(2-{2-[2-(3- 카르복시 -6- 플루오로 -1- 시클로프로필 -4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-7- 일아미노 )- 에톡시 ]- 에톡시 }- 에틸아미노 )- 프로피오닐 ]- 아지트로마이 신 (B)

실시예 1의 절차를 이용하여, 중간체 14 및 중간체 28A와 28B의 혼합물로부터 표제 화합물 (85 mg)을, 클로로 유도체 및 플루오로 유도체의 3:1 비율의 혼합물로서 수득하였다.

LC/MS(ES+) m/z [MH]⁺ = 1212.9 (실시예 60A)

LC/MS(ES+) m/z [MH]⁺ = 1196.4 (실시예 60B)

실시예 61

4"-O-(3-{2-[2-(3- 카르복시 -7- 클로로 -1- 시클로프로필 -4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에틸아미노}-프로피오닐)-아지트로마이신 (A)

4"-O-(3-{2-[2-(3- 카르복시 -6- 플루오로 -1- 시클로프로필 -4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-7-일아미노)-에톡시]-에틸아미노}-프로피오닐)-아지트로마이신 (B)

실시예 1의 절차를 이용하여, 중간체 14 및 중간체 30A와 30B의 혼합물로부터 표제 화합물 (81 mg)을, 클로로 유도체 및 플루오로 유도체의 3:2 비율의 혼합물로서 수득하였다.

LC/MS(ES+) m/z [MH]⁺ = 1168.4 (실시예 61A)

LC/MS(ES+) m/z [MH]⁺ = 1152.5 (실시예 61B)

실시예 62

4"-O-[3-(2-{2-[3-(3- 카르복시 -1-에틸-4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-6-일)- 프로프 -2-이닐옥시]-에톡시}-에틸아미노)-프로피오닐]-아지트로마이신

실시예 1의 절차를 이용하여, 중간체 14 및 중간체 49로부터 표제 화합물 (3 mg)을 수득하였다.

LC/MS (ES+) m/z [MH]⁺ = 1161.4.

실시예 63

4"-O-[3-(2-{2-[2-(3- 카르복시 -7- 클로로 -1- 시클로프로필 -4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-에틸아미노)-프로피오닐]-6-O-메틸 에리트로마이신 A

실시예 1의 절차를 이용하여, 중간체 20 및 중간체 28A로부터 표제 화합물 (49 mg)을 수득하였다.

LC/MS(ES+) m/z [MH]⁺ = 1211.9.

실시예 64

4"-O-(3-{2-[2-(3- 카르복시 -7- 클로로 -1- 시클로프로필 -4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-6- 일아미노 )- 에톡시 ]- 에톡시 }- 프로피오닐 )-6-O- 메틸 -8a- 아자 -8a- 호모에리트 로마이신 A

실시예 6의 절차를 이용하여, 중간체 7 및 2'-O-아세틸-6-O-메틸-8a-아자-8a-호모에리트로마이신 A로부터 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 EtOAc:n-헥 산으로부터 침전시켜 표제 화합물 (85 mg)을 수득하였다.

LC/MS (ES+) m/z [MH]⁺ = 1183.8.

실시예 65

4"-O-[3-(2-{2-[2-(3- 카르복시 -7- 클로로 -1- 시클로프로필 -4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-에틸아미노)-프로피오닐]-아지트로마이신

실시예 1의 절차를 이용하여, 중간체 14 및 중간체 28A로부터 표제 화합물 (152 mg)을 수득하였다.

LC/MS(ES+) m/z [MH]⁺ = 1212.9.

실시예 66

4"-O-[3-(2-{[2-(3- 카르복시 -7- 클로로 -1- 시클로프로필 -4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-6-일아미노)-에틸]-메틸-아미노}-에톡시)-프로피오닐]-아지트로마이신

실시예 6의 절차를 이용하여, 중간체 52 및 2'-O-아세틸-아지트로마이신으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 EtOAc:n-헥산으로부터 침전시켜 표제 화합물 (50 mg)을 수득하였다.

LC/MS(ES+) m/z [MH]⁺ = 1182.9.

실시예 67

4"-O-(3-{2-[2-(3- 카르복시 -1- 시클로프로필 -4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-6-일옥시)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-아지트로마이신

실시예 55의 화합물 (80 mg, 0.068 mmol)을 메탄올 30 mL에 용해시키고, 10％ Pd/C 40 mg을 첨가하고, 이 혼합물을 H₂ 압력 (5 bar) 하에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 이소프로필아세테이트 (8 mL) 중에 희석하고, 수성 NaHCO₃으로 추출 (2x5 mL)하였다. 유기 층을 진공에서 증발시키고, 조 생성물을 EtOAc:n-헥산으로부터 침전시켜 표제 생성물 68 mg을 수득하였다.

실시예 68

4"-O-(3-{2-[2-(3- 카르복시 -7- 클로로 -4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-6- 일옥시 )-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-아지트로마이신

실시예 6의 절차를 이용하여, 중간체 54 및 2'-O-아세틸-아지트로마이신으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (용리액: CH₂Cl₂:MeOH:NH₃ = 90:9:1.5)에 의해 정제하여 표제 화합물 (92 mg)을 수득하였다.

LC/MS(ES+) m/z [MH]+ = 1130.8.

실시예 69

4"-O-(3-{2-[2-(3- 카르복시 -7- 클로로 -4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-6- 일아미노 )-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-아지트로마이신

실시예 6의 절차를 이용하여, 2'-O-아세틸-아지트로마이신 및 중간체 56C와 중간체 56D의 혼합물로부터 클로로 화합물과 플루오로 화합물의 혼합물 (670 mg)을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피 (용리액: CH₂Cl₂:MeOH:NH₃ = 90:9:1.5)에 의해 정제하여 표제 화합물 150 mg을 수득하였다.

LC/MS(ES+) m/z [MH]⁺ = 1129.8.

실시예 70

4"-O-{[6-({2-[(2- 아미노에틸 )( 메틸 )아미노]에틸} 티오 )-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실산]프로피오닐}-6-O-메틸 에리트로마이신 A

실시예 1의 절차를 이용하여, 중간체 20 및 중간체 57로부터 표제 화합물을 43％ 수율로 수득하였다.

ESMS m/z [MH]⁺ = 1151.7.

실시예 71

4"-O-{[6-({2-[(2-아미노에틸( 메틸 )아미노]에틸} 티오 )-1-에틸-4-옥소-1,4- 디히드로 -3-퀴놀린카르복실산]프로피오닐}-아지트로마이신

실시예 1의 절차를 이용하여, 4"-O-프로페노일-아지트로마이신 및 중간체 57로부터 표제 화합물을 20％ 수율로 수득하였다.

ESMS m/z [MH]⁺ = 1152.8.

실시예 72

4"-O-{[6-({2-[(2- 아미노에틸 ) 옥시 ]에틸} 옥시 )-1-에틸-4-옥소-1,4- 디히드로 - 3-퀴놀린카르복실산]프로피오닐}-6-O-메틸 에리트로마이신 A

실시예 1의 절차를 이용하여, 중간체 20 및 중간체 59로부터 표제 화합물을 62％ 수율로 수득하였다.

ESMS m/z [MH]⁺ = 1138.9.

실시예 73

4"-O-{[6-({2-[(2- 아미노에틸 ) 옥시 ]에틸} 옥시 )-1-에틸-4-옥소-1,4- 디히드로 -3-퀴놀린카르복실산]프로피오닐}-O-(9E)-메톡시메틸옥시미노 에리트로마이신 A

실시예 1의 절차를 이용하여, 중간체 63 및 중간체 59로부터 표제 화합물을 44％ 수율로 수득하였다.

ESMS m/z [MH]⁺ = 1184.2.

실시예 74

4"-O-{[6-({2-[(2- 아미노에틸 ) 옥시 ]에틸} 옥시 )-1-에틸-4-옥소-1,4- 디히드로 -3-퀴놀린카르복실산]프로피오닐}-O-(9E)-히드록시미노 에리트로마이신 A

실시예 1의 절차를 이용하여, 중간체 62 및 중간체 59로부터 표제 화합물을 48％ 수율로 수득하였다.

ESMS m/z [MH]⁺ = 1140.2.

실시예 75

4"-O-{[1-에틸-6-(3-{[2- 아미노에틸 ] 옥시 }프로필)-4-옥소-1,4- 디히드로 -3- 퀴놀린카르복실산]프로피오닐}-O-(9E)-히드록시미노 에리트로마이신 A

실시예 1의 절차를 이용하여, 중간체 60 및 중간체 62로부터 표제 화합물을 52％ 수율로 수득하였다.

ESMS m/z [MH]⁺ = 1122.0.

실시예 76

4"-O-{[1-에틸-6-(3-{[2-( 메틸아미노 )에틸] 옥시 }프로필)-4-옥소-1,4- 디히드 로-3-퀴놀린카르복실산]프로피오닐}-O-(9E)-히드록시미노 에리트로마이신 A

클로로포름 (0.7 mL), 37％ 수성 포름알데히드 (7 ㎕) 및 포름산 (7 ㎕)의 혼합물에 용해된 실시예 75의 화합물 (0.032 g, 0.049 mmol)의 용액을 60℃에서 교반하였다. 4시간 후, 혼합물을 냉각시키고, 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중 0에서 10％로의 [9:1 메탄올/20 M 암모니아]로 용리하는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 적용하여 표제 화합물을 58％ 수율로 수득하였다.

ESMS m/z [MH]⁺ = 1137.0.

실시예 77

4"-O-{[6-({2-[(2- 아미노에틸 ) 옥시 ]에틸} 옥시 )-1-에틸-4-옥소-1,4- 디히드로 -3-퀴놀린카르복실산]프로피오닐}-6-O-메틸에리트로마이신 A

실시예 1의 절차를 이용하여, 중간체 61 및 중간체 20으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

ESMS m/z [MH]⁺ = 1115.2.

생물학적 데이터

에스. 아우레우스 (S. aureus) 스미스 ATCC 0329, 에스. 뉴모니아 (S. pneumoniae) 0541, 에스. 피오게네스 (S. pyogenes) 0542, 이. 파에칼리스 (E. faecalis) ATCC 0004, 에이치. 인플루엔자 (H. influenzae) ATCC 0529, 엠. 카타랄리스 (M. catarrhalis) ATCC 0324를 비롯한 다양한 유기체에 대하여 시험 화합물의 MIC (최소 억제 농도; ㎍/ml)를 측정하였다.

실시예 3 내지 8, 11, 14, 19, 20, 23, 24, 26, 27, 30 내지 33, 35 내지 38, 48, 49, 51, 55 내지 57, 59, 62, 64 및 65의 화합물은 에스. 아우레우스 스미스 ATCC 0329, 에스. 뉴모니아 0541, 에스. 피오게네스 0542 및 이. 파에칼리스 ATCC 0004에 대해 1 ㎍/ml 이하의 MIC를 나타냈다.

실시예 3, 4, 8, 11, 14, 15, 19, 23, 24, 26, 27, 30 내지 33, 35 내지 38, 48, 49, 51, 55 내지 57, 59, 62, 64 및 65의 화합물은 에이치. 인플루엔자 ATCC 0529 및 엠. 카타랄리스 ATCC 0324에 대해 2 ㎍/ml 이하의 MIC를 나타냈다.

실시예 6, 8, 11, 19, 20, 30 내지 33, 37, 49, 51, 52, 55 내지 57, 59, 64 및 65의 화합물은 스트렙토콕쿠스 뉴모니아 및 스트렙토콕쿠스 피오게네스의 에리트로마이신 내성 균주에 대해 0.25 ㎍/ml 이하의 MIC를 나타냈다.

본 명세서 및 청구항이 일부를 형성하는 본원은 임의의 후속 출원에 대한 우선권의 기초로서 사용될 수 있다. 그러한 후속 출원의 청구항은 본원에 기술된 임의의 특성 또는 특성의 조합에 관한 것일 수 있다. 이들 청구항은 제품, 조성물, 방법 또는 용도 청구항의 형태를 취할 수 있고, 예를 들어 하기 청구항을 제한없이 포함할 수 있다.

Claims (19)

1. 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체.

   <화학식 I>

   

   식 중,

   A는 -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -N(R⁷)-CH₂-, -CH₂-N(R⁷)-, -CH(NR⁸R⁹)- 및 -C(=NR¹⁰)-으로부터 선택되는 2가 라디칼이고;

   R¹은 -OC(O)(CH₂)_dXR¹¹이고;

   R²는 수소 또는 히드록실 보호기이고;

   R³은 수소, C_1-4알킬, 또는 9원 내지 10원의 융합 비시클릭 헤테로아릴에 의해 임의로 치환될 수 있는 C_{2 - 6}알케닐이고;

   R⁴는 히드록시, 9원 내지 10원의 융합 비시클릭 헤테로아릴에 의해 임의로 치환될 수 있는 C_{2 - 6}알케닐옥시, 또는 C_{1 - 6}알콕시 또는 -O(CH₂)_eNR⁷R¹²에 의해 임의로 치환될 수 있는 C_{1 - 6}알콕시이고,

   R⁵는 히드록시이거나, 또는

   R⁴ 및 R⁵는 개재된 원자와 함께 화학식

   

   (식 중, Y는 -CH₂-, -CH(CN)-, -O-, -N(R¹³)- 및 -CH(SR¹³)-으로부터 선택되는 2가 라디칼임)의 시클릭기를 형성하고;

   R⁶은 수소 또는 불소이고;

   R⁷은 수소 또는 C_{1 - 6}알킬이고;

   R⁸ 및 R⁹는 각각 독립적으로 수소, C_{1 - 6}알킬, -C(=NR¹⁰)NR¹⁴R¹⁵ 또는 -C(O)R¹⁴이거나, 또는

   R⁸ 및 R⁹는 함께 =CH(CR¹⁴R¹⁵)_f아릴, =CH(CR¹⁴R¹⁵)_f헤테로시클릴, =CR¹⁴R¹⁵ 또는 =C(R¹⁴)C(O)OR¹⁴를 형성하며, 여기서 알킬, 아릴 및 헤테로시클릴기는 R¹⁶으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;

   R¹⁰은 -OR¹⁷, C_{1 - 6}알킬, -(CH₂)_g아릴, -(CH₂)_g헤테로시클릴 또는 -(CH₂)_hO(CH₂)_iOR⁷이고, 여기서 R¹⁰기는 각각 R¹⁶으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;

   R¹¹은 화학식

   

   또는

   

   의 헤테로시클릭기이고;

   R¹²는 수소 또는 C_{1 - 6}알킬이고;

   R¹³은 수소, 또는 임의로 치환될 수 있는 페닐, 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원의 헤테로아릴 및 임의로 치환될 수 있는 9원 내지 10원의 융합 비시클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 기에 의해 치환된 C_{1 - 4}알킬이고;

   R¹⁴ 및 R¹⁵는 각각 독립적으로 수소 또는 C_{1 - 6}알킬이고;

   R¹⁶은 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 아지도, -C(O)R²¹, -C(O)OR²¹, -OC(O)R²¹, -OC(O)OR²¹, -NR²²C(O)R²³, -C(O)NR²²R²³, -NR²²R²³, 히드록시, C_1-6알킬, -S(O)_kC_{1- 6}알킬, C_{1 - 6}알콕시, -(CH₂)_m아릴 또는 -(CH₂)_m헤테로아릴이고, 여기서 알콕시기는 -NR¹⁴R¹⁵, 할로겐 및 -OR¹⁴로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 아릴 및 헤테로아릴기는 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 아지도, -C(O)R²⁴, -C(O)OR²⁴, -OC(O)OR²⁴, -NR²⁵C(O)R²⁶, -C(O)NR²⁵R²⁶, -NR²⁵R²⁶, 히드록시, C_{1 - 6}알킬 및 C_{1 - 6}알콕시로부터 독립적으로 선택되는 5개 이하의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;

   R¹⁷은 수소, C_{1 - 6}알킬, C_{3 - 7}시클로알킬, C_{3 - 6}알케닐, 또는 5원 또는 6원의 헤테로시클릭기이고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 알케닐 및 헤테로시클릭기는 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원의 헤테로시클릭기, 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원의 헤테로아릴, -OR²⁷, -S(O)_nR²⁷, -NR²⁷R²⁸, -CONR²⁷R²⁸, 할로겐 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;

   R¹⁸은 수소, -C(O)OR²⁹, -C(O)NHR²⁹, -C(O)CH₂NO₂ 또는 -C(O)CH₂SO₂R⁷이고;

   R¹⁹는 수소; 히드록시, 시아노, NH₂, -NH(C_{1 - 4}알킬) 또는 -N(C_{1 - 4}알킬)₂에 의해 임의로 치환될 수 있는 C_{1 - 4}알킬; 히드록시, 시아노, NH₂, -NH(C_{1 - 4}알킬) 또는 -N(C_{1 - 4}알킬)₂에 의해 임의로 치환될 수 있는 C_{2 - 4}알케닐; C_{1 - 4}알콕시, C_{3 - 7}시클로알킬, -NH₂, -NH(C_1-4알킬) 또는 -N(C_{1 - 4}알킬)₂; (C_{1 - 4}알킬)OC(O)N(C_{1 - 4}알킬) 또는 임의로 치환될 수 있는 페닐 또는 벤질이고;

   R²⁰은 할로겐, C_{1 - 4}알킬, C_{1 - 4}티오알킬, C_{1 - 4}알콕시, -NH₂, -NH(C_{1 - 4}알킬) 또는 -N(C_{1 - 4}알킬)₂이고;

   R²¹은 수소, C_{1 - 10}알킬, -(CH₂)_p아릴 또는 -(CH₂)_p헤테로아릴이고;

   R²² 및 R²³은 각각 독립적으로 수소, -OR¹⁴, C_{1 - 6}알킬, -(CH₂)_q아릴 또는 -(CH₂)_q헤테로시클릴이고;

   R²⁴는 수소, C_{1 - 10}알킬, -(CH₂)_r아릴 또는 -(CH₂)_r헤테로아릴이고;

   R²⁵ 및 R²⁶은 각각 독립적으로 수소, -OR¹⁴, C_{1 - 6}알킬, -(CH₂)_s아릴 또는 -(CH₂)_s헤테로시클릴이고;

   R²⁷ 및 R²⁸은 각각 독립적으로 수소, C_{1 - 4}알킬 또는 C_{1 - 4}알콕시C_{1 - 4}알킬이고;

   R²⁹는 수소, 또는 할로겐, C_{1 - 4}알콕시, -OC(O)C_{1- 6}알킬 및 -OC(O)OC_{1- 6}알킬로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C_{1 - 6}알킬, -(CH₂)_q헤테로시클릴, -(CH₂)_q헤테로아릴, -(CH₂)_q아릴, 또는 -(CH₂)_qC_{3 - 7}시클로알킬이고;

   R³⁰은 수소, C_{1 - 4}알킬, C_{3 - 7}시클로알킬, 임의로 치환될 수 있는 페닐 또는 벤질, 아세틸, 또는 벤조일이고;

   R³¹은 수소 또는 R²⁰이거나, 또는 R³¹ 및 R¹⁹는 연결되어 2가 라디칼인 -O(CH₂)₂-, -(CH₂)_t-, -NR⁷(CH₂)_a-, -OCH₂NR⁷-, -SCH₂NR⁷-, -CH₂NR⁷CH₂-, -CH₂OCH₂-, -CH₂SCH₂-, -(CH₂)_aNR⁷-을 형성하고;

   R³²는 수소이거나, 또는 R³² 및 R¹⁹는 연결되어 -S(CH₂)_b-, N(R⁷)(CH₂)_b- 및 -O(CH₂)_b-의 군으로부터 선택되는 2가 라디칼을 형성하고;

   R³³은 C_{1 - 8}알킬, C_{2 - 6}알케닐 또는 C_{2 - 6}알키닐이고;

   X는 -U(CH₂)_vB(CH₂)_vD-, -U(CH₂)_vB-R³³-, -U(CH₂)_vB(CH₂)_vD(CH₂)_vE- 또는 -U(CH₂)_vB(CH₂)_vD-R³³-이거나, 또는

   X는

   

   ,

   

   및

   

   로부터 선택되는 기이고;

   U, B, D 및 E는 독립적으로 -N(R³⁰)-, -O-, -S(O)_z-, -N(R³⁰)C(O)-, -C(O)N(R³⁰)- 및 -N[C(O)R³⁰]-으로부터 선택되는 2가 라디칼이고;

   W는 -C(R³¹)- 또는 질소 원자이고;

   a는 1 또는 2이고;

   b는 1 내지 3의 정수이고;

   d는 1 내지 5의 정수이고;

   e는 2 내지 4의 정수이고;

   f, g, h, m, p, q, r 및 s는 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;

   i는 1 내지 6의 정수이고;

   j, k, n 및 z는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;

   t는 2 또는 3이고;

   v는 1 내지 8의 정수이다.
2. 제1항에 있어서, A가 -C(O)- 또는 -N(R⁷)-CH₂-인 화합물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, d가 2인 화합물.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, v가 2인 화합물.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R¹¹이 화학식

   

   또는

   

   (식 중, j, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ 및 R³²는 제1항에 정의된 바와 같음)의 헤테로시클릭기이며, 상기 헤테로시클릭기가 6 또는 7 위치에서 연결된 것인 화합물.
6. 제5항에 있어서, R¹⁹가 C_{1 - 4}알킬 또는 C_{3 - 7}시클로알킬인 화합물.
7. 제5항 또는 제6항에 있어서, R³²가 H인 화합물.
8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R¹⁸이 -C(O)OR²⁹인 화합물.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R³이 수소이고, R⁴가 히드록시이고, R⁵가 히드록시인 화합물.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -U(CH₂)_vB(CH₂)_vD- 또는 -U(CH₂)_vB-R³³-인 화합물.
11. 제10항에 있어서, U가 -O-이고, B가 -O-인 화합물.
12. 제1항에 있어서, 실시예 1 내지 77 중 어느 한 실시예에서 정의된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
13. 4"-O-(3-{4-[3-(3-에톡시카르보닐-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일)-프로프-2-이닐]-피페라진-1-일}-프로피오닐)-아지트로마이신,

    4"-O-(3-{4-[3-(3-에톡시카르보닐-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일)-프로필]-피페라진-1-일}-프로피오닐)-아지트로마이신,

    4"-O-(3-{4-[3-(3-에톡시카르보닐-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일)-프로프-2-이닐]-피페라진-1-일}-프로피오닐)-6-O-메틸-에리트로마이신 A,

    4"-O-(3-{4-[3-(3-에톡시카르보닐-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일)-프로프-2-이닐]-피페라진-1-일}-프로피오닐)-11-O-메틸-아지트로마이신,

    4"-O-(3-{4-[3-(3-에톡시카르보닐-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일)-프로필]-피페라진-1-일}-프로피오닐)-11-O-메틸-아지트로마이신,

    4"-O-(3-{2-[2-(3-카르복시-7-클로로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-록시트로마이신,

    4"-O-(3-{2-[2-(3-카르복시-7-클로로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-6-O-메틸-에리트로마이신 A,

    4"-O-(3-{2-[2-(3-카르복시-7-클로로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-아지트로마이신,

    4"-O-(3-{2-[2-(3-카르복시-7-클로로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-11-O-메틸-아지트로마이신,

    4"-O-(3-{2-[2-(3-카르복시-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-아지트로마이신,

    4"-O-(2-{3-[2-(3-카르복시-7-클로로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일옥시)-에톡시]-프로피오닐아미노}-아세틸)-아지트로마이신 11,12-시클릭 카르보네이트,

    4"-O-(2-{3-[2-(3-카르복시-7-클로로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-프로피오닐아미노}-아세틸)-아지트로마이신 11,12-시클릭 카르보네이트,

    4"-O-(2-{3-[2-(3-카르복시-6-플루오로-1-시클로프로필-8-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-7-일아미노)-에톡시]-프로피오닐아미노}-아세틸)-아지트로마이신 11,12-시클릭 카르보네이트,

    4"-O-[2-(3-{2-[2-(3-카르복시-6-플루오로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히 드로-퀴놀린-7-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐아미노)-아세틸]-아지트로마이신 11,12-시클릭 카르보네이트,

    4"-O-[2-(3-{2-[2-(3-카르복시-7-클로로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐아미노)-아세틸]-아지트로마이신 11,12-시클릭 카르보네이트,

    4"-O-[2-(3-{2-[2-(3-카르복시-7-클로로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐아미노)-아세틸]-아지트로마이신,

    4"-O-{2-[3-({2-[3-(6-에톡시카르보닐-7-옥소-2,3-디히드로-1H,7H-피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-9-일)-프로프-2-이닐아미노]-에틸}-프로필-아미노)-프로피오닐아미노]-아세틸}-아지트로마이신,

    4"-O-{2-[3-({2-[3-(6-에톡시카르보닐-7-옥소-2,3-디히드로-1H,7H-피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-9-일)-프로필아미노]-에틸}-프로필-아미노)-프로피오닐아미노]-아세틸}-아지트로마이신,

    4"-O-(3-{2-[2-(3-카르복시-7-클로로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-9(E)-에톡시이미노-에리트로마이신 A,

    4"-O-[3-(2-{2-[2-(3-카르복시-7-클로로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-에틸아미노)-프로피오닐]-6-O-메틸-에리트로마이신 A,

    4"-O-[3-(2-{2-[2-(3-카르복시-6-플루오로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-7-일아미노)-에톡시]-에톡시}-에틸아미노)-프로피오닐]-6-O-메틸-에리트로마이신 A,

    4"-O-(3-{2-[2-(3-카르복시-7-클로로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에틸아미노}-프로피오닐)-6-O-메틸-에리트로마이신 A,

    4"-O-(3-{2-[2-(3-카르복시-6-플루오로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-7-일아미노)-에톡시]-에틸아미노}-프로피오닐)-6-O-메틸-에리트로마이신 A,

    4"-O-(3-{2-[2-(10-카르복시-9-옥소-3,4-디히드로-2H,9H-1-옥사-4a-아자-페난트렌-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-아지트로마이신,

    11-O-메틸-4"-O-(3-{2-[3-(3-카르복시-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일)-프로프-2-이닐옥시]-에틸아미노}-프로피오닐)-아지트로마이신,

    11-O-메틸-4"-O-(3-{2-[3-(3-카르복시-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일)-프로폭시]-에틸아미노}-프로피오닐)-아지트로마이신,

    4"-O-(3-{2-[2-(3-카르복시-6-플루오로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-7-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-아지트로마이신 A,

    4"-O-(3-{2-[2-(3-카르복시-7-클로로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-6-O-메틸-에리트로마이신 A 11,12-시클릭 카르바메이트,

    4"-O-(3-{2-[2-(3-카르복시-6-플루오로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로 -퀴놀린-7-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-6-O-메틸-에리트로마이신 A,

    4"-O-(3-{2-[2-(3-카르복시-7-클로로-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-아지트로마이신,

    4"-O-(3-{2-[2-(3-카르복시-6-플루오로-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-7-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-아지트로마이신,

    4"-O-(3-{2-[2-(3-카르복시-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-아지트로마이신,

    4"-O-(3-{2-[2-(3-카르복시-7-클로로-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-아지트로마이신,

    4"-O-(3-{2-[2-(6-카르복시-7-옥소-2,3-디히드로-1H,7H-피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-9-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-아지트로마이신,

    4"-O-(3-{2-[2-(6-카르복시-7-옥소-2,3-디히드로-1H,7H-피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-9-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-6-O-메틸-에리트로마이신 A,

    4"-O-(3-{2-[2-(3-카르복시-7-클로로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-6-O-프로필-에리트로마이신 A,

    4"-O-(3-{2-[2-(3-카르복시-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-7-일옥시)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-아지트로마이신,

    4"-O-(3-{2-[3-(3-카르복시-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일)-프로프-2-이닐옥시]-에틸아미노}-프로피오닐)-6-O-메틸-에리트로마이신 A,

    4"-O-(3-{2-[3-(3-카르복시-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일)-프로 폭시]-에틸아미노}-프로피오닐)-6-O-메틸-에리트로마이신 A,

    4"-O-(3-{2-[2-(3-카르복시-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-7-일옥시)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-6-O-메틸-에리트로마이신 A,

    4"-O-(3-{2-[2-(3-카르복시-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-7-일옥시)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-9-에틸옥시미노-6-O-메틸-에리트로마이신 A,

    4"-O-[3-(2-{2-[2-(3-카르복시-7-클로로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-에틸아미노)-프로피오닐]-9-(1-이소프로폭시-시클로헥실)옥시미노-에리트로마이신 A,

    4"-O-(3-{2-[2-(3-카르복시-7-클로로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-9-(1-이소프로폭시-시클로헥실)옥시미노-에리트로마이신 A,

    4"-O-(3-{2-[2-(3-카르복시-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-7-일옥시)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-9-(1-이소프로폭시-시클로헥실)옥시미노-에리트로마이신 A,

    4"-O-(3-{2-[2-(3-카르복시-7-클로로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-9-옥심 에리트로마이신 A,

    4"-O-(3-{2-[2-(3-카르복시-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-7-일옥시)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-9-옥심 에리트로마이신 A,

    4"-O-[3-(2-{2-[2-(3-카르복시-7-클로로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-에틸아미노)-프로피오닐]-9-옥심 에리트로 마이신 A,

    4"-O-(3-{2-[2-(3-카르복시-1-시클로프로필-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-아지트로마이신,

    4"-O-(3-{2-[2-(3-카르복시-1-시클로프로필-7-디메틸아미노-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-아지트로마이신,

    4"-O-(3-{2-[3-(3-카르복시-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일)-프로폭시]-에톡시}-프로피오닐)-아지트로마이신,

    4"-O-(3-{2-[3-(3-카르복시-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일)-프로폭시]-에톡시}-프로피오닐)-6-O-메틸 에리트로마이신 A,

    9-에틸옥시미노-4"-O-(3-{2-[3-(3-카르복시-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일)-프로폭시]-에톡시}-프로피오닐)-에리트로마이신 A,

    4"-O-(3-{2-[3-(3-카르복시-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일)-프로폭시]-에톡시}-프로피오닐)-6-O-메틸-8a-아자-8a-호모에리트로마이신 A,

    4"-O-(3-{2-[3-(3-카르복시-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일)-프로폭시]-에톡시}-프로피오닐)-록시트로마이신,

    4"-O-(3-{2-[2-(3-카르복시-7-클로로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일옥시)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-아지트로마이신,

    4"-O-(3-{2-[3-(3-카르복시-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일)-프로폭시]-에톡시}-프로피오닐)-6-O-메틸-11-데스옥시-11-(R)-메틸아미노-에리트로마이신 A 11,12-카르바메이트,

    4"-O-(3-{2-[3-(3-카르복시-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일)-프로폭시]-에톡시}-프로피오닐)-아지트로마이신,

    4"-O-(3-{2-[3-(3-카르복시-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일)-프로폭시]-에톡시}-프로피오닐)-아지트로마이신,

    4"-O-(3-{2-[3-(3-카르복시-4-옥소-1-프로필-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일)-프로폭시]-에톡시}-프로피오닐)-아지트로마이신,

    4"-O-[3-(2-{2-[2-(3-카르복시-7-클로로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-에틸아미노)-프로피오닐]-아지트로마이신,

    4"-O-[3-(2-{2-[2-(3-카르복시-6-플루오로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-7-일아미노)-에톡시]-에톡시}-에틸아미노)-프로피오닐]-아지트로마이신,

    4"-O-(3-{2-[2-(3-카르복시-7-클로로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에틸아미노}-프로피오닐)-아지트로마이신,

    4"-O-(3-{2-[2-(3-카르복시-6-플루오로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-7-일아미노)-에톡시]-에틸아미노}-프로피오닐)-아지트로마이신,

    4"-O-[3-(2-{2-[3-(3-카르복시-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일)-프로프-2-이닐옥시]-에톡시}-에틸아미노)-프로피오닐]-아지트로마이신,

    4"-O-[3-(2-{2-[2-(3-카르복시-7-클로로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-에틸아미노)-프로피오닐]-6-O-메틸 에리트로마이신 A,

    4"-O-(3-{2-[2-(3-카르복시-7-클로로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-6-O-메틸-8a-아자-8a-호모에리트로마이신 A,

    4"-O-[3-(2-{2-[2-(3-카르복시-7-클로로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-에틸아미노)-프로피오닐]-아지트로마이신,

    4"-O-[3-(2-{[2-(3-카르복시-7-클로로-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일아미노)-에틸]-메틸-아미노}-에톡시)-프로피오닐]-아지트로마이신,

    4"-O-(3-{2-[2-(3-카르복시-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일옥시)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-아지트로마이신,

    4"-O-(3-{2-[2-(3-카르복시-7-클로로-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일옥시)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-아지트로마이신,

    4"-O-(3-{2-[2-(3-카르복시-7-클로로-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일아미노)-에톡시]-에톡시}-프로피오닐)-아지트로마이신,

    4"-O-{[6-({2-[(2-아미노에틸)(메틸)아미노]에틸}티오)-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실산]프로피오닐}-6-O-메틸에리트로마이신 A,

    4"-O-{[6-({2-[(2-아미노에틸)(메틸)아미노]에틸}티오)-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실산]프로피오닐}-아지트로마이신,

    4"-O-{[6-({2-[(2-아미노에틸)옥시]에틸}옥시)-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실산]프로피오닐}-6-O-메틸에리트로마이신 A,

    4"-O-{[6-({2-[(2-아미노에틸)옥시]에틸}옥시)-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로- 3-퀴놀린카르복실산]프로피오닐}-O-(9E)-메톡시메틸옥시미노 에리트로마이신 A,

    4"-O-{[6-({2-[(2-아미노에틸)옥시]에틸}옥시)-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실산]프로피오닐}-O-(9E)-히드록시미노 에리트로마이신 A,

    4"-O-{[1-에틸-6-(3-{[2-아미노에틸]옥시}프로필)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실산]프로피오닐}-O-(9E)-히드록시미노 에리트로마이신 A,

    4"-O-{[1-에틸-6-(3-{[2-(메틸아미노)에틸]옥시}프로필)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실산]프로피오닐}-O-(9E)-히드록시미노 에리트로마이신 A, 및

    4"-O-{[6-({2-[(2-아미노에틸)옥시]에틸}옥시)-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실산]프로피오닐}-6-O-메틸에리트로마이신 A

    로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
14. a) 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (III)의 산의 활성화된 적당한 유도체와 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 생성하는 단계

    <화학식 II>

    

    <화학식 III>

    

    (식 중, X^a 및 R^11a는 제1항에 정의된 X 및 R¹¹이거나, 또는 X 및 R¹¹로 전환가능한 기이고; d는 1 내지 5의 정수임);

    b) 화학식 (V)의 화합물을 화학식 (IV)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 생성하는 단계

    <화학식 V>

    

    <화학식 IV>

    X^aR^11a

    (식 중, R^11a는 제1항에 정의된 R¹¹이거나, 또는 R¹¹로 전환가능한 기이고; X^a는 -U(CH₂)_vB-이거나, 또는 -U(CH₂)_vB-로 전환가능한 기이며, 여기서 U는 -N(R³⁰)-이고; L은 적당한 이탈기임); 또는

    c) 화학식 (VII)의 화합물을 화학식 (IV)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 생성하는 단계

    <화학식 VII>

    

    <화학식 IV>

    X^aR^11a

    (식 중, R^11a는 제1항에 정의된 R¹¹이거나, 또는 R¹¹로 전환가능한 기이고; X^a는 -U(CH₂)_vB-이거나, 또는 -U(CH₂)_vB-로 전환가능한 기이며, 여기서 U는 -N(R³⁰)-이고; d는 2임)

    를 포함하며, 이후에 필요에 따라, 생성된 화합물에 대해 i) 보호기 R²를 제거하는 조작, ii) X^aR^11a를 XR¹¹로 전환시키는 조작, iii) B^aR^11a를 BR¹¹로 전환시키는 조작, 및 iv) 생성된 화학식 (I)의 화합물을 그의 제약상 허용되는 유도체로 전환시키는 조작 중 하나 이상의 조작을 수행하는 것을 포함하는, 제1항에 따른 화합물의 제조 방법.
15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 치료법에 사용하기 위한 화합물.
16. 인간 또는 동물의 신체에서 전신 또는 국소 미생물 감염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 의약의 제조에서, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
17. 인간 또는 동물의 신체에서 전신 또는 국소 미생물 감염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
18. 미생물 감염의 치료가 필요한 인간 또는 인간 이외의 동물의 신체에 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 미생물 감염에 대항하여 인간 또는 인간 이외의 동물의 신체를 치료하는 방법.
19. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 제약상 허용되는 부형제, 희석제 및/또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.