MX2007005776A - Macrolonas-quinolonas amino sustituidas. - Google Patents

Abstract

Se describen compuestos de formula (I) (ver formula (I)) o derivados farmaceuticamente aceptables de los mismos que tienen actividad antimicrobiana, asi como procedimientos para su preparacion, composiciones que los contienen y su uso en medicina.

Description

MACROLONAS - QUINOLONAS AMINO SUSTITUIDAS MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a nuevos macrólidos semisintéticos que tienen actividad antimicrobiana, en particular actividad antibacteriana. Más particularmente, la invención se refiere a macrólidos de 14 y 15 miembros sustituidos en la posición 3. a procedimientos para su preparación, a composiciones que los contienen y a su uso en medicina. Se sabe que los agentes antibacterianos macrólidos son útiles en el tratamiento o prevención de infecciones bacterianas. Sin embargo, la aparición de cepas bacterianas resistentes a macrólidos ha dado como resultado la necesidad de desarrollar nuevos compuestos macrólidos. Por ejemplo, los documentos EP 0 895 999, WO 03/042228 y WO 04/039822 describen derivados modificados en la posición 4" del anillo de macrólido que tienen actividad antibacteriana. De acuerdo con la presente invención, se han encontrado nuevos macrólidos de 14 y 15 miembros sustituidos en la posición 3 que también tienen actividad antimicrobiana. Por tanto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula general (I) (I) en la que A es un radical bivalente -C(O)-, -N(R7)-CH2-, -CH(NR8R9)- o - C(=NR10)-, o A y R4 tomados junto con los átomos que intervienen forman un grupo cíclico que tiene la siguiente fórmula: (IA) y R1 es un grupo que tiene la siguiente fórmula: (IB) en la que R13 es -OC(O)(CH2)dU1R14, -OC(O)N(R15)(CH2)dU1R14, O(CH2)dU1R14. , o, A es el radical bivalente -N(R7)-CH2- y R1 es un grupo que tiene la siguiente fórmula: O (IC) en la que R >1I3J es -NHC(O)(CH2)dU 1'DR1l44.; R es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo; R3 es hidrógeno, alquilo de C?- , o alquenilo de C3-6 opcionalmente sustituido con heteroarilo bicíclico condensado de 9 ó 10 miembros; R4 es hidroxi, alqueniloxi de C3-6 opcionalmente sustituido con heteroarilo bicíclico condensado de 9 ó 10 miembros, o alcoxi de -6 opcionalmente sustituido con alcoxi de d-ß o -O(CH2)eNR7R16, o R4 y A tomados junto con los átomos que intervienen forman un grupo cíclico de fórmula (IA): R5 es hidroxi, o R4 y R5 tomados junto con los átomos que intervienen forman un grupo cíclico que tiene la siguiente fórmula: H3C (ID) en la que V es un radical bivalente -CH2-, -CH(CN)-, -O-, -N(R17)-o -CH(SR17)-, con la condición de que cuando R1 es un grupo de fórmula (IC), V sea -O-; R6 es hidrógeno o flúor; R7 es hidrógeno o alquilo de d-ß; cada uno de R8 y R9 es independientemente hidrógeno, alquilo de C1-6 o -C(O)R18, o R8 y R9 juntos forman =CH(CR18R19)farilo, =CH(CR18R19)fheterociclilo, =CR18R19 o =C(R18)C(O)OR18, donde los grupos alquilo, arilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con hasta tres grupos seleccionados independientemente entre R20; R10 es -OR21; cada uno de R11 y R12 es independientemente hidrógeno, alquilo de C-?-6, heteroarilo, o arilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre hidroxilo y alcoxi de Ci.e; R14 es un grupo heterocíclico que tiene la siguiente fórmula: (IE) cada uno de R15, R16, R18 y R19 es independientemente hidrógeno o alquilo de d-6; R17 es hidrógeno o alquilo de C?- opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido y heteroarilo bicíclico condensado de 9 ó 10 miembros opcionalmente sustituido; R20 es halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(0)R26, -C(O)OR26, -OC(O)R26, -OC(O)OR26, -NR27C(O)R28, -C(O)NR27R28, -NR27R28, hidroxi, alquilo de .6, -S(O)halquilo C?-6, alcoxi de -6, -(CH2),arilo o - (CH2)¡heteroarilo, donde el grupo alcoxi está opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados independientemente entre -NR18R19, halógeno y -OR18, y los grupos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con hasta cinco grupos seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R29, -C(O)OR29, -OC(O)OR29, -NR30C(O)R31, -C(O)NR30R31, -NR30R31, hidroxi, alquilo de C?-6 y alcoxi de C1-6; R21 es hidrógeno, alquilo de CI_R; cicloalquilo de C3-7¡ alquenüo de C3-6 o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, donde los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con hasta tres grupos seleccionados independientemente entre un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, -OR32, -S(O)jR32, -NR32R33, -CONR32R33, halógeno y ciano; R22 es hidrógeno, -C(O)OR34, -C(O)NHR34, -C(0)CH2NO2 o - C(O)CH2SO2R7; cada uno de R23 y R24 es independientemente hidrógeno, alquilo de C?- o cicloalquilo de C3-7, donde los grupos alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con hasta tres grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, ciano, alcoxi de C1-4, -CONR35R36 y -NR35R36, R23 y R24, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre y N-R37, o R23 es alquilo de C1-4, X es -C(R41)-, y R24 y R41 se unen para formar un grupo cíclico que tiene la siguiente fórmula: (IF) R25 es halógeno, alquilo de C?-4l tioalquilo de C1-4, alcoxi de C?- , -NH2, -NH(alquilo C1-4) o -N(alquilo C1-4)2; R26 es hidrógeno, alquilo de C-MO, -(CH2)karilo o -(CH2)kheteroarilo; cada uno de R27 y R28 es independientemente hidrógeno, -OR18, alquilo de C1-6, -(CH2)marilo o -(CH2)mheterociclilo; R29 es hidrógeno, alquilo de C1-10, -(CH2)narilo o - (CH2)nheteroarilo; cada uno de R30 y R31 es independientemente hidrógeno, -OR18, alquilo de C -6, -(CH2)parilo o -(CH2)pheterociclilo; cada uno de R32 y R33 es independientemente hidrógeno, alquilo de C?- o alcoxi C1- -alquilo C- ; R34 es hidrógeno, alquilo de d-6 opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, alcoxi de C?- opcionalmente sustituido con fenilo o alcoxi de C-?- , -C(O)alquilo d-ß, -C(O)O-alquilo d-6, -OC(O)alquilo C1-6, -OC(O)O-alquilo C?-6, -C(O)NR38R39, -NR38R39 y fenilo opcionalmente sustituido con nitro o -C(O)O-alquilo d-6, -(CH2)qcicloalquilo C3- , -(CH2)qheterociclilo, -(CH2)qheteroarilo, -(CH2)qarilo, alquenilo de C3-6. o alquinilo de C3-6; cada uno de R35 y R36 es independientemente hidrógeno o alquilo de C?-4; R37 es hidrógeno o metilo; cada uno de R38 y R39 es independientemente hidrógeno o alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido con fenilo o -C(O)O-alquilo d-6, o R38 y R39, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre y N-R37; R40 es hidrógeno, alquilo de C?- , cicloalquilo de C3-7, fenilo opcionalmente sustituido o bencilo, acetilo o benzoílo; R41 es hidrógeno o R25, o, cuando X es -C(R41)-, R41 y R24 pueden unirse para formar un grupo cíclico de fórmula (IF); U1 es un radical bivalente -Y(CH2)rZ- o -Y(CH2)r; U2 es U1 o un radical bivalente -O-, -N(R40)-, -S(O)s- o -CH2-; cada uno de Y y Z es independientemente un radical bivalente -N(R40)-, -O-, -S(O)s-, -N(R40)C(O)-, -C(O)N(R40)- o -N[C(O)R40]-; cada uno de W y X es independientemente -C(R41)- o a nitrógeno, con la condición de que W y X no son ambos nitrógeno; d es un número entero de 2 a 5; e es un número entero de 2 a 4; cada uno de f, i, k, m, n, p y q es independientemente un número entero de 0 3 4- cada uno de g, h, j y s es independientemente un número entero de 0 a 2; r es un número entero de 2 a 5; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. En un aspecto alternativo, la invención también proporciona compuestos en los que R23 es alquilo de C?- , X es -C(R41)-, y R24 y R41 se unen para formar un grupo cíclico que tiene la siguiente fórmula: La expresión "farmacéuticamente aceptable" como se usa en este documento significa un compuesto que es adecuado para el uso farmacéutico. Las sales y solvatos de los compuestos de la invención que son adecuados para el uso en medicina son aquellos en los que el contraión o el solvente asociado es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, sales y solvatos que tienen contraiones o solventes asociados no farmacéuticamente aceptables están dentro del alcance de la presente invención, por ejemplo, para el uso como intermediarios en la preparación de otros compuestos de la invención y de sus sales farmacéuticamente aceptables y solvatos. La expresión "derivado farmacéuticamente aceptable" como se usa en este documento significa cualquier sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco, por ejemplo, éster, de un compuesto de la invención, que después de la administración al receptor es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de la invención, o un metabolito activo o residuo del mismo. Tales derivados pueden reconocerse por los expertos en la técnica, sin necesidad de experimentación. Sin embargo, se hace referencia al análisis de Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5a Edición, Vol. 1 : Principies and Practice, que se incorpora en este documento como referencia hasta el punto de análisis de tales derivados. Los ejemplos de derivados farmacéuticamente aceptables son sales, solvatos, esteres, carbamatos y esteres fosfato. Ejemplos adicionales de derivados farmacéuticamente aceptables son sales, solvatos y esteres. Otros ejemplos de derivados farmacéuticamente aceptables son sales y esteres, tales como sales. Los compuestos de la presente invención pueden estar en forma de y/o pueden administrarse en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Para una revisión sobre las sales adecuadas véase Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1 -19. Típicamente, una sal farmacéuticamente aceptable puede prepararse fácilmente usando un ácido o base deseada según sea apropiado. La sal se puede precipitar de la solución y recogerse por filtración o puede recuperarse por evaporación del solvente. Por ejemplo, una solución de un ácido tal como ácido lactobiónico puede añadirse a una solución de un compuesto de fórmula (I) en un solvente tal como acetonitrilo, acetona o THF, y la mezcla resultante evaporarse a sequedad, disolverse de nuevo en agua y liofilizarse para obtener la sal de adición de ácidos en forma de un sólido. Como alternativa, un compuesto de fórmula (I) puede disolverse en un solvente adecuado, por ejemplo un alcohol tal como isopropanol, y el ácido puede añadirse al mismo solvente o a otro solvente adecuado. Después, la sal de adición de ácidos resultante puede precipitarse directamente, o mediante la adición de un solvente menos polar tal como éter diisopropílico o hexano, y aislarse por filtración. El experto apreciará que cuando el compuesto de fórmula (I) contiene más de un de grupo básico también pueden formarse bis sales (2:1 de ácido:compuesto de fórmula (I)) o tris sales (3:1 de ácido:compuesto de fórmula (I)) y son sales de acuerdo con la presente invención. Las sales de adición adecuadas se forman a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos que forman sales no tóxicas y los ejemplos son lactobionato, mandelato (incluyendo (S)-(+)-mandelato, (R)-(-)-mandelato y (f?,S)-mandelato), clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, fosfato, fosfato ácido, acetato, trifluoroacetato, maleato, malato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, formiato, gluconato, succinato, succinato de etilo (4-etoxi-4-oxo-butanoato), piruvato, oxalato, oxaloacetato, sacarato, benzoato, alquil o aril sulfonatos (por ejemplo metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato o p-toluenosulfonato) e isetionato. En una modalidad, las sales adecuadas incluyen lactobionato, citrato, succinato, ( )-(+)-tartrato. (S)-(+)-mandelato y ó/.s-(S)-(+)-mande!ato, por ejemplo lactobionato, citrato, succinato y (/.)-(+)-tartrato, tales como lactobionato y citrato. Las sales básicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como las de sodio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como las de calcio y magnesio y sales con bases orgánicas, incluyendo sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina y ?/-metil-D-glucamina. Los compuestos de la invención pueden tener un centro básico y uno ácido y por lo tanto pueden estar en forma de zwitteriones. Los expertos en la técnica de la química orgánica apreciarán que muchos compuestos orgánicos pueden formar complejos con solventes en los que se hacen reaccionar o a partir de los que se precipitan o cristalizan. Estos complejos se conocen como "solvatos". Por ejemplo, un complejo con agua se conoce como un "hidrato". Los solvatos de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. Las sales del compuesto de fórmula (I) pueden formar solvatos (por ejemplo, hidratos) y la invención también incluye todos estos solvatos. El término "profármaco" como se usa en este documento significa un compuesto que se convierte dentro del cuerpo, por ejemplo por hidrólisis en la sangre, en su forma activa que tiene efectos médicos. Los profármacos farmacéuticamente aceptables se describen en T. Higuchi y V. Stella, "Prodrugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 de la A. C. S. Symposium Series; Edward B. Roche, ed., "Bioreversible Carriers in Drug Design", American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987; y en D. Fleisher, S. Ramón y H. Barbra "Improved oral drug delivery: solubility limitations overeóme by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19 (2) 115-130, cada uno de los cuales se incorpora en este documento como referencia. Los profármacos son cualquier vehículo enlazado de forma covalente que libera un compuesto de fórmula (I) in vivo cuando tal profármaco se administra a un paciente. Los profármacos se preparan generalmente modificando grupos funcionales de manera que la modificación se escinde, por manipulación rutinaria o in vivo, produciendo el compuesto parental. Los profármacos incluyen, por ejemplo, los compuestos de esta invención en los que los grupos hidroxi, amina o sulfhidrilo están unidos a cualquier grupo que, cuando se administra a un paciente, se escinde para formar los grupos hidroxi, amina o sulfhidrilo. De esta manera, los ejemplos representativos de profármacos incluyen (pero sin limitación) derivados de acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales alcohol, sulfhidrilo y amina de los compuestos de fórmula (I). Además, en el caso de un ácido carboxílico (-COOH), pueden emplearse esteres, tales como esteres metílicos, esteres etílicos y similares. Los esteres pueden ser activos por sí mismos y/o hidrolizables en condiciones in vivo en el cuerpo humano. Los grupos esteres hidrolizables in vivo farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen aquellos que se rompen fácilmente en el cuerpo humano para liberar el ácido parental o su sal. En lo sucesivo se hacen referencias a un compuesto de acuerdo con la invención que incluye compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables. Con respecto a los estereoisómeros, los compuestos de fórmula (I) tienen más de un átomo de carbono asimétrico. En la fórmula general (I) como se ha dibujado, el enlace con forma de cuña sólida indica que el enlace está por encima del plano del papel. El enlace roto indica que el enlace está por debajo del plano del papel. El enlace ondulado ( -" ) indica que el enlace puede estar por encima o por debajo del plano del papel. Por tanto, cuando R1 es un grupo de fórmula (IC), la presente invención incluye epímeros en el carbono 4", y mezclas de los mismos. Sin embargo, donde un enlace ondulado ( "^ ) biseca otro enlace a aproximadamente 90°, entonces pretende identificar el enlace a través del cual el resto se une al resto de la molécula.

Se apreciará que los sustituyentes del macrólido también pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos. Por tanto, los compuestos de estructura (I) pueden existir en forma de enantiómeros o diastereómeros individuales. Todas estas formas isoméricas se incluyen dentro de la presente invención, incluyendo mezclas de las mismas. Cuando un compuesto de la invención contiene un grupo alquenilo, puede aparecer isomerismo cis (Z) y trans (E). La presente invención incluye los estereoisómeros individuales del compuesto de !a invención y, donde sea apropiado, las formas tautoméricas individuales del mismo, junto con mezclas de los mismos. La separación de los diastereoisómeros o isómeros cis y trans puede realizarse mediante técnicas convencionales, por ejemplo, por cristalización fraccionada, cromatografía o HPLC. Una mezcla estereoisomérica del agente también puede prepararse a partir de un intermedio ópticamente puro correspondiente o por resolución, tal como por HPLC, de la mezcla correspondiente usando un soporte quiral adecuado o por cristalización fraccionada de las sales diastereoisoméricas formadas por reacción de la mezcla correspondiente con un ácido o base ópticamente activo adecuado, según sea apropiado. Los compuestos de fórmula (I) pueden estar en forma cristalina o amorfa. Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de estructura (I) pueden existir en forma de polimorfos, que se incluyen en la presente invención.

Los compuestos en los que R2 representa un grupo protector de hidroxilo están en los intermedios generales para la preparación de otros compuestos de fórmula (I). Cuando el grupo OR2 es un grupo hidroxilo protegido éste es convenientemente un grupo éter o aciloxi. Los ejemplos de grupos éter particularmente adecuados incluyen aquellos en los que R2 es un trialquilsililo (es decir trimetilsililo). Cuando el grupo OR2 representa un grupo aciloxi, entonces los ejemplos de grupos R2 adecuados incluyen acetilo o benzoílo. Cuando R13 es el grupo -U2R14 está unido típicamente en la posición 3 ó 4 del anillo piperidina. Cuando R14 es un grupo heterocíclico que tiene la siguiente estructura: dicho heterociclilo está unido en la posición 5, 6, 7 u 8 al grupo U1 o U2 como se ha definido anteriormente. En una modalidad, el heterociclilo está unido en la posición 6 ó 7. Cuando están presentes, el grupo o grupos R25 pueden estar unidos en cualquier otra posición vacante o desocupada del anillo. Cuando R14 es un grupo heterocíclico que tiene la siguiente estructura: ( en la que X es -C(R41)- donde R41 es R25, o R41 y R24 se unen para formar un grupo cíclico de fórmula (IF), dicho heterociclilo está unido en la posición (i), (ii) o (iii) al grupo U1 o U2 como se ha definido anteriormente. En una modalidad, el heterociclilo está unido en la posición (¡i) o (iü). Cuando están presentes, el grupo o grupos R25 pueden estar unidos en cualquier otra posición vacante o desocupada del anillo. Cuando R14 es un grupo heterocíclico que tiene la siguiente estructura: dicho heterociclilo está unido en la posición 2, 3 ó 4 al grupo U1 o U2 como se ha definido anteriormente. En una modalidad, el heterociclilo está unido en la posición 2 ó 3. Cuando están presentes, el grupo o grupos R25 pueden estar unidos en cualquier otra posición vacante o desocupada del anillo. Cuando R14 es un grupo heterocíclico que tiene la siguiente estructura: en la que W es N y X es -C(R41)- donde R41 es R25 o R41 y R24 se unen para formar un grupo cíclico de fórmula (IF), o W es -C(R25)- y X es N o -C(R41)-donde R41 es R25 o R41 y R24 se unen para formar un grupo cíclico de fórmula (IF), dicho heterociclilo está unido en la posición (i) o (ii) al grupo U1 o U2 como se ha definido anteriormente. En una modalidad, el heterociclilo está unido en la posición (ii). Cuando están presentes, el grupo o grupos R25 pueden estar unidos en cualquier otra posición vacante o desocupada del anillo. Cuando R14 es un grupo heterocíclico que tiene la siguiente estructura: en la que W es N o -C(R25)-, dicho heterociclilo está unido en la posición (i), (ii) o (iii) al grupo U1 o U2 como se ha definido anteriormente. En una modalidad, el heterociclilo está unido en la posición (ii). Cuando están presentes, e! grupo o grupos R25 pueden estar unidos en cualquier otra posición vacante o desocupada del anillo. El término "alquilo" como se usa en este documento como un grupo o una parte de un grupo se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo de C1-10 significa un alquilo lineal o ramificado que contiene al menos 1 , y como mucho 10, átomos de carbono. Los ejemplos de "alquilo" como se usa en este documento incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, isobutilo, isopropilo, f-butilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo. Se prefiere un grupo alquilo de C?- , por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o t-butilo. El término grupo "cicloalquilo de C3-7" como se usa en este documento se refiere a un anillo de hidrocarburo monocíclico no aromático de 3 a 7 átomos de carbono tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicloheptilo.

El término "alcoxi" como se usa en este documento se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que contiene el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, alcoxi de C?-6 significa un alcoxi lineal o ramificado que contiene al menos 1 , y como mucho 6, átomos de carbono. Los ejemplos de "alcoxi" como se usa en este documento incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi, prop-2-oxi, butoxi, but-2-oxi, 2-metilprop-1-oxi, 2-metilprop-2-oxi, pentoxi y hexiloxi. Se prefiere un grupo alcoxi de C?-4¡ por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, prop-2-oxi, butoxi, but-2-oxi o 2-metilprop-2-oxi. El término "alquenilo" como se usa en este documento como un grupo o una parte de un grupo se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene el número especificado de átomos de carbono y que contiene al menos un doble enlace. Por ejemplo, el término "alquenilo de C2-6" significa un alquenilo lineal o ramificado que contiene al menos 2, y como máximo 6, átomos de carbono y que contiene al menos un doble enlace. De igual forma, el término "alquenilo de C3-6" significa un alquenilo lineal o ramificado que contiene al menos 3, y como mucho 6, átomos de carbono y que contiene al menos un doble enlace. Los ejemplos de "alquenilo" como se usa en este documento incluyen, pero sin limitación, etenilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-2-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, 3-hexenilo y 1 ,1-dimetilbut-2-enilo. Se apreciará que en los grupos de la forma -O-alquenilo C2-6, el doble enlace preferiblemente no es adyacente al oxígeno.

El término "alquinilo" como se usa en este documento como un grupo o una parte de un grupo se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene el número especificado de átomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace. Por ejemplo, el término "alquinilo de C3-6" significa un alquinilo lineal o ramificado que contiene al menos 3, y como máximo 6, átomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace. Los ejemplos de "alquinilo" como se usa en este documento incluyen, pero sin limitación, propinilo. 1 -butinilo. 2-butinilo. 1 -pentinilo y 3-metil-1 -butinilo. El término "arilo" como se usa en este documento se refiere a un resto carbocíclico aromático tal como fenilo, bifenilo o naftilo, por ejemplo fenilo. El término "heteroarilo" como se usa en este documento, a menos que se defina otra cosa, se refiere a un heterociclo aromático de 5 a 10 miembros, que tiene al menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contiene al menos 1 átomo de carbono, incluyendo sistemas de anillos mono y bicíclicos. Los ejemplos de anillos heteroarilo incluyen, pero sin limitación, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, 1 ,3-benzodioxazolilo, indolilo, benzotiazolilo, furilpiridina, oxazolopiridilo y benzotiofenilo. La expresión "heteroarilo de 5 ó 6 miembros" como se usa en este documento como un grupo o una parte de un grupo se refiere a un heterociclo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo y triazinilo. La expresión "heteroarilo bicíclico condensado de 9 ó 10 miembros" como se usa en este documento como un grupo o una parte de un grupo se refiere a un heteroarilo bicíclico condensado de 9 ó 10 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, quinolinilo, isoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, 1 ,3-benzodioxazolilo, indolilo, benzotiazolilo, furilpiridina, oxazolopiridilo y benzotiofenilo. El término "heterociclilo" como se usa en este documento, a menos que se defina otra cosa, se refiere a un anillo de hidrocarburo insaturado, no aromático, monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Preferiblemente, el anillo heterociclilo tiene cinco o seis átomos en el anillo. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, pero sin limitación, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolino, tetrahidropiranilo y tiomorfolino. La expresión "grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros" como se usa en este documento como un grupo o parte de un grupo se refiere a un anillo hidrocarburo saturado monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos de tales grupos heterociclilo incluyen, pero sin limitación, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolino, tetrahidropiranilo y tiomorfolino. El término "halógeno" se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Las expresiones "fenilo opcionalmente sustituido", "fenilo o bencilo opcionalmente sustituido", "heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido", "heteroarilo bicíclico condensado de 9 ó 10 miembros opcionalmente sustituido" o "grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido" como se usan en este documento se refieren a un grupo que está sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo de C?-4, alcoxi de C1- , hidroxi, nitro, ciano, amino, alquilamino de C1- o dialquilamino de C1-4, fenilo y heteroarilo de 5 ó 6 miembros. Como apreciará el experto, los compuestos de fórmula (!) son derivados de macrólidos de 14 y 15 miembros conocidos derivados de eritromicina A que tienen actividad antibacteriana y contienen un resto cladinosa con un grupo hidroxi o un grupo amino en la posición 4". Los macrólidos de 14 y 15 miembros que pueden derivatizarse de acuerdo con la invención incluyen, por ejemplo, los siguientes: azitromicina, 11 -O-metil-azitromicina, 11 ,12-carbonato de azitromicina, 6-O-metil eritromicina A, 6-O-metil eritromicina A 9-oxima, 6-O-metil eritromicina A 9-O-alquil-oximas, eritromicina 9-oxima, eritromicina 9-O-alquil-oximas: 11 ,12-carbonato de eritromicina, 11 ,12-carbonato de eritromicina 9-oxima, 11 ,12-carbamato de 6-O-metil-11-desoxi-11-amino-eritromicina A, (9S)-9-dihidro-eritromicina, y (9S)-9-dihidro-eritromicina 9,11-etiliden acetal, y los macrólidos anteriores en los que el grupo hidroxilo 4" se reemplaza con un grupo amino para dar un macrólido que tiene la estereoquímica (R), (S) o (R,S) en la posición 4". En los compuestos de fórmula (I), el grupo heterocíclico de fórmula (IE) (R14) está unido en la posición 4" del macrólido de 14 ó 15 miembros mediante una cadena engace. Las cadenas engarce adecuadas para el uso de acuerdo con la presente invención incluyen, por ejemplo, las siguientes: -OC(O)(CH2)2NH(CH2)3-; -OC(O)(CH2)2NH(CH2)2S-; -OC(O)(CH2)2NH(CH2)2O-; -O(CH2)3N(CH3)(CH2)3-; -O(CH2)2NH(CH2)2S-; -O(CH2)3O(CH2)3-; y -O(CH2)2NH(CH2)2O-. En una modalidad, A es -N(R7)-CH2-, -CH(NR8R9)- o -C(=NR10)-. o A y R4 tomados junto con los átomos que intervienen forman un grupo cíclico que tiene la siguiente fórmula: (IA) En otra modalidad, A es -0(0)-, -N(R7)-CH2- o -CH(NR8R9)-, o A y R4 tomados junto con los átomos que intervienen forman un grupo cíclico que tiene la siguiente fórmula: (IA) En otra modalidad, A es -C(O)-, -N(R7)-CH2- o -CH(NR8R9)-. En otra modalidad, A es -C(O)-, -CH(NR8R9)- o -C(=NR10)-. En una modalidad más, A es -C(O)- o -CH(NR8R9)-. Los ejemplos representativos de A incluyen -C(O)-, -N(R7)-CH2- y -C(=NR10)-. Un ejemplo representativo de R1 es Un ejemplo representativo de R2 es hidrógeno. Los ejemplos representativos de R3 incluyen hidrógeno y alquilo de C?- , tales como hidrógeno y metilo, por ejemplo hidrógeno. En una modalidad, R4 y R5 son hidroxi, o R4 y R5 tomados junto con los átomos que intervienen forman un grupo cíclico que tiene la siguiente estructura: en la que V es un radical bivalente seleccionado entre -CH2-, -CH(CN)-, -O-, -N(R17)- o -CH(SR17)-. En una modalidad más, R4 y R5 son hidroxi. Un ejemplo representativo de R6 es hidrógeno. Un ejemplo representativo de R7 es alquilo de C?-4, por ejemplo metilo. En una modalidad, cada uno de R1 y R12 es independientemente hidrógeno o alquilo de C1-6. En una modalidad más, uno de R11 y R12 es hidrógeno y el otro es metilo. En una modalidad, R )1?3j es -OC(0)(CH2)dU1R -O(CH2)dU |1p DR1 144 Los ejemplos representativos de R13 incluyen OC(O)(CH2)dU1R14 y -O(CH2)dU1R14, por ejemplo -OC(O)(CH2)dU1R14. Los ejemplos representativos de R14 incluyen un grupo heterocíclico que tiene la siguiente estructura: en la que el heterociclilo está unido en la posición 6 ó 7, por ejemplo en la posición 6, al grupo U1 o U2 como se ha definido anteriormente; un grupo heterocíclico que tiene la siguiente estructura: en la que X es -C(R41)- donde R41 y R24 se unen para formar un grupo cíclico de fórmula (IF). y dicho heterociclilo está unido en la posición (ii) o (i¡¡), por ejemplo en la posición (ii), al grupo U1 o U2 como se ha definido anteriormente; un grupo heterocíclico que tiene la siguiente estructura: dicho heterociclilo está unido en la posición 2 ó 3, por ejemplo en la posición 6, al grupo U1 o U2 como se ha definido anteriormente; y un grupo heterocíclico que tiene la siguiente estructura: en la que dicho heterociclilo está unido en la posición (ii) al grupo U1 o U2 como se ha definido anteriormente. Por eiemnlo R PS un prunn hpfprnrírlirn ?I IP tipnp la Q¡p? ?¡pntp estructura: en la que el heterociclllo está unido en la posición 6 ó 7, por ejemplo en la posición 6, al grupo U1 o U2 como se ha definido anteriormente. Un ejemplo alternativo de R14 es un grupo heterocíclico que tiene la siguiente estructura: R24/ 23 en la que R23 es alquilo de C -4, X es -C(R41)- donde R41 y R24 se unen para formar un grupo cíclico de fórmula (IF-a), y dicho heterociclilo está unido en la posición (ii) o (iii), por ejemplo en la posición (ii), al grupo U o U2 como se ha definido anteriormente. En una modalidad, R15 es hidrógeno. Un ejemplo representativo de R17 es hidrógeno. Los ejemplos representativos de R21 incluyen hidrógeno y alquilo de C?.? ODcionalmente sustituido con -OR32 ñor eiemnlo hidrópenn v metilo opcionalmente sustituido con -OR32. En una modalidad, R22 es hidrógeno, -C(O)OR34, -C(O)NHR34 o - C(O)CH2NO2. En una modalidad más, R22 es -C(O)OR34, -C(O)NHR34 o -C(O)CH2NO2 Un ejemplo representativo de R22 es -C(O)OR34. En una modalidad, cada uno de R23 y R24 es independientemente hidrógeno o alquilo de C1-4, por ejemplo R23 es hidrógeno y R24 es metilo o cada uno de R23 y R24 es metilo. En otra modalidad, R23 y R24, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de cinco a seis miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre y N-R37, por ejemplo un anillo de seis miembros que contiene un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre y N-R37 tal como as morfolino. En una modalidad más, R23 es alquilo de C?-4, X es -C(R41)-, y R24 y R41 se unen para formar un grupo cíclico de fórmula (IF). En una modalidad, R25 es halógeno.

Un ejemplo representativo de R32 es alquilo de C?-4, por ejemplo metilo. Un ejemplo representativo de R34 es hidrógeno. Los ejemplos representativos de R40 incluyen hidrógeno y alquilo de C1-4, tales como hidrógeno y metilo, por ejemplo hidrógeno. Los ejemplos representativos de R41 incluyen hidrógeno, y, cuando X es -C(R41)-, R41 y R24 se unen para formar un grupo cíclico de fórmula (IF). Los ejemplos representativos de U1 incluyen -Y(CH2)rZ- y -Y(CH2)r-, por ejemplo -Y(CH2)r. Los ejemplos representativos de V incluyen -O- y -N(R17)-. En una modalidad, cada uno de W y X es -C(R41)-, W es -C(R41)-y X es nitrógeno o W es nitrógeno y X es -C(R41)-. Los ejemplos representativos de W incluyen -CH- y nitrógeno. Los ejemplos representativos de X incluyen -CH-, nitrógeno y - C(R41)- donde R41 y R24 se unen para formar un grupo cíclico de fórmula (IF). Los ejemplos representativos de Y incluyen -N(R40)- y -O-. Los ejemplos representativos de Z incluyen -O- y -S-. Los ejemplos representativos de d incluyen 2 y 3, por ejemplo 2. Un ejemplo representativo de g es 0. Los ejemplos representativos de r incluyen 2 y 3, por ejemplo 3. Un ejemplo representativo de s es 0. En un aspecto la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en la que R1 representa: En este aspecto R2 puede representar, por ejemplo, H. En este aspecto R3 puede representar, por ejemplo, alquilo de C1-4 tal como metilo. En este aspecto R4 puede representar, por ejemplo, hidroxi. En este aspecto R5 puede representar, por ejemplo, hidroxi. En este aspecto R6 puede representar, por ejemplo, H. Debe entenderse que la presente invención abarca todas las combinaciones de las modalidades y ejemplos representativos descritos anteriormente en este documento. También debe entenderse que la presente invención abarca compuestos de fórmula (I) en los que un grupo o parámetro particular, por ejemplo R7, R18, R19, R20, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33 R35> R36j R3? R38| R39_ R.TO R4i_ ^ ^ j_ k_ m_ n? p y s puede aparecer más de una vez. En tales compuestos, se apreciará que cada grupo o parámetro se selecciona independientemente entre los valores indicados. Los compuestos de la invención incluyen: 4"-O-{3-[3-(3-Carboxi-1 ,4-dihidro-1 -dimetilamino-4-oxo-6-quinol¡n¡l)propilamino]propionil}-6-O-met¡leritromicina A, 4"-O-{3-[3-(3-Carboxi-1 ,4-dihidro-1 -dimetilamino-4-oxo-7-quinoliníl)propilamino]propionil}-azitromicin-11 , 12-carbonato, 4"-O-{3-[3-(3-Carboxi-1 ,4-dihidro-1 -(morfolin-4-il)-4-oxo-6-quinolinil)propilamino]propionil}-6-O-metileritromicina A: 4"-O-{3-[3-(3-Carboxi-1 ,4-dihidro-1 -metilamino-4-oxo-6-quinolinil)propilamino]propionil}-6-O-metileritromicina A, 4"-O-{3-[3-(3-Carboxi-1 ,4-dihidro-1 -dimetilamino-4-oxo-6-quinolinil)propilamino]propionil}-eritromicina A (9£)-oxima, 4"-O-{3-[3-(3-Carboxi-1 ,4-dihidro-1 -dimetilamino-4-oxo-6-quinolinil)propilamino]propionil}-eritromicina A (9E)-metoxima, 4"-O-[3-[3-(3-Carboxi-1 -(?/,?/-dimetilamino)-1 ,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil)propilaminopropionil]-6-O-metil eritromicina A (9E)-oxima, Sal lactobionato de 4"-O-{3-[3-(3-carboxi-1 ,4-dihidro-1-dimetilamino-4-oxo-6-quinolinil)propilamino]propionil}-6-O-metileritromicina A, Sal citrato de 4"-O-{3-[3-(3-carboxi-1 ,4-dihidro-1-dimetilamino-4-oxo-6-quinolin¡l)propilamino]propion¡l}-6-O-metileritromicina A, 4"-O-{3-[2-(3-Carboxi-1 ,4-dihidro-1 -dimetilamino-4-oxo-[1 ,7]naftiridin-6-ilsulfanil)-etilamino]propionil}-6-O-metil-eritromicina A, 4"-O-{3-[2-(3-Carboxi-1 ,4-dihidro-1 -dimetilamino-4-oxo-7- quinolinil)oxietilamino]propionil}-6-O-metileritromicina A, 4"-O-{3-[2-(3-Carboxi-1 ,4-dihidro-1 -dimetilamino-4-oxo-7-quinolinil)oxietilam¡no]propionil}-azitromicina, 4"-O-{3-[2-(3-Carbox¡-1 ,4-dihidro-1-dimetilamino-4-oxo-7-quinolinil)oxietilamino]propionil}-eritromicina A (9E)-oxima, 4"-O-{3-[3-(3-Carboxi-1 ,4-dihidro-1 -dimetilamino-4-oxo-6-quinolinil)propilamino]propionil}-azitromicina, 4".0. 3_r3-(fi-Carboxi-2,3-dihidro-3-meti!-7-oxo-7/-/-[1 ,3,4]oxadiazino[6,5,4-//]quinolin-9-il)prop¡lam¡no]propionil}-6-O-metil eritromicina A, 4"-O-{3-[3-(6-Carboxi-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-[1 ,3,4]oxadiazino[6,5,4-//]quinolin-9-il)propilamino]propionil}-eritromicina A- (9E)-O-metoximetiloxima, 11 ,12-Carbamato de 4"-O-{3-[[3-(3-carboxi-1-dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-6-il)-propil]-metilamino]-propil}-6-O-metil-11 -desoxi-1 1 -(R)-amino-eritromicina A, 11 ,12-Carbonato de 4"-O-(2-{2-(3-carboxi-1-dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-[1 ,7]-naft¡ridin-6-ilsulfanil)-et¡lamino}-et¡l)-6-O-met¡l-eritromicina A, 4"-O-{3-[2-(3-Carboxi-1 ,4-dihidro-1-(?/,?/-dimetilamino)-4-oxo-6-quinolinil)sulfaniletilamino]propionil}-6-O-metileritromicina A, 11 ,12-Carbonato de 4"-O-{3-[3-(3-carboxi-1 ,4-dihidro-1 -(?/,A/-dimetilamino)-4-oxo-6-quinolinil)propilamino]propionil}-eritromicina A-(9E)-oxima, 4"-O-{3-[3-(3-Carboxi-1-dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-6-il)-propoxi]-propil}-6-O-metil-eritromicina A, 4"-O-{2-[(2-{[3-Carboxi-1-(dimetilamino)-4-oxo-1 ,4-dih¡dro-1 ,7-naftiridin-6-il]tio}etil)am¡no]etil}-6-O-metil-eritromicina A, 4"-O-{2-[(2-{[3-Carboxi-1-(dimetilamino)-4-oxo-1 ,4-dihidro-7-quinolinil]oxi}etil)amino]etil}-6-0-metil-eritromicina A, 4"-O-{3-[2-{[6-Carboxi-8-(dimetilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-1 ,8-n3ft¡ridin-3-il]tio^etilami?o]propioni!}-6-0-mpt!!pritromicina A, 4"-O-{3-[3-[6-Carboxi-8-(dimetilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-1 ,8-naftiridin-3-il])propilamino]propionil}-6-O-metileritromicina A, 4"-O-[3-[3-(3-Carboxi-1 -dimetilamino-1 ,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil)propilamino]propionileritromicina A-(9E)-O-metoximetiloxima, 4"-O-{2-[3-(3-Carboxi-1 ,4-dihidro-1 -dimetilamino-4-oxo-6-quinolinil)propilamino]etil}-6-O-metileritromicina A, 4"-O-{3-[3-(3-Carboxi-1 ,4-dihidro-1 -dimetilamino-4-oxo-7-quinoliniloxi)propilamino]propionil}-6-O-metileritromicina A, 4"-O-{2-[(2-{[3-Carboxi-1 -(dimetilamino)-4-oxo-1 ,4-dihidro-7-quinolinil]oxi}etil)metilamino]etil}-6-O-metil-eritrom¡cina A, 4"-O-{2-[(3-[3-Carboxi-1 -(dimetilamino)-4-oxo-1 ,4-dihidro-6-quinolinil]propil)metilamino]etil}-6-O-metil-eritromicina A, Sal D-tartrato de 4"-O-{2-[(3-[3-carboxi-1-(dimetilamino)-4-oxo-1 ,4-dihidro-6-quinolinil]propil)met¡lamino]etil}-6-O-metil-eritromicina A, Sal fosfato de 4"-O-{2-[(3-[3-carboxi-1-(dimetilamino)-4-oxo-1 ,4- dihidro-6-quinolinil]propil)metilamino]etil}-6-O-metil-eritromicina A, Sal fumarato de 4"-O-{2-[(3-[3-carboxi-1-(dimetilamino)-4-oxo-1 ,4-dihidro-6-quinolinil]propil)metilamino]etil}-6-O-metil-eritrom¡c¡na A, 4"-O-{2-[(3-[3-Carboxi-1 -(morfolin-4-il)-4-oxo-1 ,4-dihidro-6-quinolinil]propil)amino]etil}-6-O-metil-eritromicina A, 4"-O-{2-[(3-[3-Carbox¡-1 -(metilamino)-4-oxo-1 ,4-dihidro-6-quinolinil]propil)amino]etil}-6-O-metil-eritromicina A, 4"-O-{2-[(3-[3-Carboxi-1 -(dimeti!amino)-4-oxo-1 ,4-dihidro-6-quinolinil]propil)metilamino]etil}-eritromicina A-(9E)-(cianometil)oxima, 4"-O-{3-[(3-[3-Carboxi-1 -(dimetilamino)-4-oxo-1 ,4-dihidro-6-quinolinil]propil)metilamino]propil}-6-O-metil-eritromicina A, 4"-O-{2-[3-(3-carboxi-1-dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-6-il)-propiloxi]-et¡lcarbamoil}-(9E)-0-metiloxima-eritromicina A, 4"-O-{2-[3-(3-carboxi-1-dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-6-il)-propilox¡]-etilcarbamoil}-(9E)-0-metoximetiloxima-eritromicina A, 4"-O-{2-[3-(3-carboxi-1-dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-6-il)-propiloxi]-et¡lcarbamoil}-6-O-metil-eritromicina A, 4"-O-{2-[3-(3-carboxi-1-dimetilamino-4-oxo-1 I4-dihidro-quinolin-6-il)-propiloxi]-etilcarbamoil}-9-dihidro-eritromicin-9,11-etiliden acetal 4"-O-{2-[2-(3-carboxi-1-dimetilamino-4-oxo-1 ,4-díhidro-quinolin-6-sulfanil)-etoxi]-etilcarbamoil}-(9ír)-oxima-eritromic¡na A, Sal trifluoroacetato de 4"-O-{2-[2-(3-carboxi-1-dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-6-sulfanil)-etoxi]-etilcarbamoil}-(9E)-oxima-eritromicina A, 4"-O-{2-[3-(3-carboxi-1-dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-6-il)-propiloxi]-etilcarbamoil}-(9E)-oxima-eritromicina A, 4"-O-{2-[2-(3-carboxi-1-dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-6-ilsulfanil)-etoxi]-etilcarbamoil}-(9E)-O-metiloxima-eritromicina A, 4"-O-{2-[2-(3-carboxi-1-dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-6-ilsulfanil)-etoxi]-etilcarbamoil}-(9E)-O-metoximetiloxima-eritromicina A, Sal trifluoroacetato 4"-O-{2-[2-(3-carboxi-1 -dimeti!amino-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-6-ilsulfanil)-etoxi]-etilcarbamoil}-(9E)-O-metoximetiloxima-eritromicina A, 4"-O-{2-[2-(3-carboxi-1-dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-6-sulfanil)-etoxi]-etilcarbamoil}-(9E)-O-(2-dietilaminoetil)-oxima-eritromicina A, 4"-O-{2-[3-(3-carboxi-1-dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-6-il)-propiloxi]-etilcarbamoil}-(9E)-O-(cianometil)oxima-eritromicina A, 4"-O-{2-[3-(3-carboxi-1 -dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-6-il)-propiloxi]-etilcarbamoil}-(9E)-O-(metox¡carbonilmetil)oxima-eritromicina A, 4"-O-{2-[3-(3-carboxi-1-dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-6-¡l)-propiloxi]-etilcarbamoil}-9-O-(2-dietilaminoetil)-oxima-eritromicina A, 4"-O-{3-[[3-(3-Carboxi-1 ,4-dihidro-1 -dimetilamino-4-oxo-6-quinolinil)propil]-metilamino]propionil}-6-O-metiler¡tromicina A, 4"-O-{2-[[3-(3-Carboxi-1 ,4-dihidro-1 -dimetilamino-4-oxo-6-quinolinil)propil]-ciclopropilamino]etil}-azitromicina, 4"-O-{2-[3-(3-Carboxi-1 ,4-dihidro-1 -dimetilamino-4-oxo-6- quinolinil)propil]-oxietil}-azitromic¡na, 4"-O-{3-[3-(3-Carboxi-1-(?/,?/-dimetilamino)-1 ,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil)propilamino]propionil}-eritromicina A (9£)-2-(dietilamino)etiloxima, 4"-O-{3-[2-(3-Carboxi-1-(?/,?/-dimetilamino)-1 ,4-dihidro-4-oxo-7-quinolinil)oxietilamino]propionil}-eritromicina A (9E)-2-(dietilamino)etiloxima, 4"-O-{3-[2-{[6-Carboxi-8-(dimetilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-1 ,8-naftiridin-3-il]tio}etilamino]propion¡l}-eritromicina A (9E)-2- (dietilamino)etiloxima, 4"-O-{3-[3-[6-Carboxi-8-(dimetilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-1 ,8-naftiridin-3-il])propilamino]propionil}-eritromicina A (9E)-2- (dietilamino)etiloxima, 4"-O-{3-[3-(3-Carboxi-1-(?/,?/-dimetilamino)-1 ,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil)propilamino]propionil}-eritromicina A (9E)-2-(?/-morfolinil)etiloxima, y 4"-O-{2-[[3-(3-Carboxi-1-(?/,?/-dimetilamino)-1 ,4-dihidro-4-oxo-6-quinoliníl)propil]metilamino]et¡l}-azitromicina; o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos particulares de la invención incluyen: 4"-O-{3-[3-(3-carboxi-1 ,4-dihidro-1 -dimetilamino-4-oxo-6-quinolinil)propilamino]propionil}-6-O-metileritromicina A; y 4"-O-{3-[2-(3-carboxi-1 ,4-dihidro-1-(?/,? -dimetilamino)-4-oxo-6-quinolinil)sulfaniletilamino]propionil}-6-0-metileritromicina A; o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden presentar un amplio espectro de actividad antimicrobiana, en particular actividad antibacteriana, contra una amplia serie de microorganismos patógenos clínicos. Usando un ensayo de dilución en serie en caldo de microtítulación convencional, se ha descubierto que los compuestos de la invención presentan niveles útiles de actividad contra una serie de microorganismos patógenos, por ejemplo, bacterias gram-positivas. Los compuestos de la invención pueden ser activos contra cepas que incluyen Staphylococcus aureus, Streptopococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae, Enterococcus faecalis, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae y Legionella pneumophila. Los compuestos de la invención también pueden ser activos contra cepas resistentes, por ejemplo cepas resistentes a eritromicina. De esta manera, por ejemplo, los compuestos de la invención pueden ser activos contra cepas resistentes a eritromicina de Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes y Staphylococcus aureus. Por lo tanto, los compuestos de la invención pueden ser útiles para tratar una diversidad de enfermedades producidas por microorganismos patógenos, en particular bacterias, en seres humanos y animales. Se apreciará que la referencia al tratamiento incluye el tratamiento agudo o la profilaxis, así como el alivio de los síntomas establecidos. Además, se cree que uno o más de los compuestos de fórmula (I) tienen mejor biodisponibilidad y/o pKa que los compuestos derivados de pleuromutilina típicos. De esta manera, estos uno o más compuestos pueden ser particularmente adecuados para la administración oral. Además, los compuestos de la presente invención pueden tener mejores propiedades físicas tales como cristalinidad que otros derivados de pleuromutilina conocidos. Los compuestos de la invención también pueden ser más eficaces, mostrar mayor selectividad, tener menos efectos secundarios, tener una mayor duración de la acción, ser más biodisponibles por la vía preferida, tener •"• o^ dad s farmacocin?ticas o farmacodinámicas más adecuadas o tener otras propiedades más deseables que compuestos similares conocidos. De esta manera, de acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado del mismo para uso en terapia. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado del mismo para uso en el tratamiento o profilaxis de infecciones microbianas sistémicas o tópicas en el cuerpo humano o el cuerpo de un animal. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado del mismo en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o profilaxis de infecciones microbianas sistémicas o tópicas en el cuerpo humano o el cuerpo de un animal. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano o del cuerpo de un animal no humano para combatir infecciones microbianas, que comprende administrar a un cuerpo en necesidad de dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado del mismo. Aunque es posible que, para uso en terapia, un compuesto de la invención pueda administrarse como el agente químico de partida, es preferible presentar el ingrediente activo como una formulación farmacéutica, por ejemplo, cuando el agente está en mezcla con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéutico seleccionado con respecto a la vía de administración deseada y la práctica farmacéutica convencional. Por consiguiente, en un aspecto, la presente invención proporciona una composición o formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado del mismo en asociación con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. El excipiente, diluyente y/o vehículo debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y no perjudicial para su receptor. En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, un compuesto de la invención o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con un excipiente, diluyente y/o vehículo farmacéuticamente aceptable para uso en terapia, y en particular, en el tratamiento de seres humanos o animales que padecen una afección susceptible de mejora por un compuesto antimicrobiano. En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención y un excipiente, diluyente y/o vehículo farmacéuticamente aceptable (incluyendo combinaciones de los mismos). Además, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar una composición farmacéutica, comprendiendo dicho procedimiento mezclar un compuesto de la invención o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente, diluyente y/o vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la invención pueden formularse para administración de cualquier forma conveniente para uso en medicina humana o veterinaria y, por lo tanto, la invención incluye dentro de su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención adaptado para uso en medicina humana o veterinaria. Estas composiciones pueden presentarse para uso de una manera convencional con la ayuda de uno o más excipientes, diluyentes y/o vehículos adecuados. Los excipientes, diluyentes y vehículos aceptables para uso terapéutico son bien conocidos en la técnica farmacéutica y se describen, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985). La elección del excipiente, diluyente y/o vehículo farmacéutico puede realizarse con respecto a la vía de administración deseada y la práctica farmacéutica convencional. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender como - o además del - excipiente, diluyente y/o vehículo, cualquier(cualesquiera) aglutinante(s), lubricante(s), agente(s) de suspensión, agente(s) de recubrimiento o agente(s) solubilizante(s). En la composición farmacéutica pueden proporcionarse conservantes, estabilizantes, colorantes e incluso agentes aromatizantes. Los ejemplos de conservantes incluyen benzoato de sodio, ácido sórbico y esteres de ácido p-hidroxibenzoico. También pueden usarse antioxidantes y agentes de suspensión. Para algunas modalidades, los agentes de la presente invención también pueden usarse en combinación con una ciclodextrina. Se sabe que las ciclodextrinas forman complejos de inclusión y otros complejos que no son de inclusión con moléculas de fármaco. La formación de un complejo de fármaco-ciclodextrina puede modificar las propiedades de solubilidad, velocidad de disolución, biodisponibilidad y/o estabilidad de una molécula de fármaco. Los complejos de fármaco-ciclodextrina generalmente son útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Como alternativa a la complejación directa con el fármaco, la ciclodextrina puede usarse como un aditivo auxiliar, por ejemplo, como un vehículo, diluyente o solubilizante. La mayoría de las veces se usan alfa-, beta- y gamma-ciclodextrinas y se describen ejemplos adecuados en los documentos WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148. Los compuestos de la invención pueden triturarse usando procedimientos de trituración conocidos tales como trituración en húmedo para obtener un tamaño de partícula apropiado para la formación de comprimidos y para otros tipos de formulación. Pueden prepararse preparaciones finamente divididas (nanopartículas) de los compuestos de la invención por procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, véase la Solicitud de Patente Internacional N° WO 02/00196 (SmithKIine Beecham). Las vías de administración (liberación) incluyen, pero sin limitación, una o más de las siguientes: oral (por ejemplo, como un comprimido, cápsula o como una solución ingerible), tópica, mucosa (por ejemplo, como una pulverización nasal o aerosol para inhalación), nasal, parenteral (por ejemplo, por una forma inyectable), gastrointestinal, intramedular, intraperitoneal, intramuscular, intravenosa, intrauterina, intraocular, intradérmica, intracraneal, intratraqueal, intravaginal, intracerebroventricular, intracerebral, subcutánea, oftálmica (incluyendo intravítrea o intracameral), transdérmica, rectal, bucal, epidural y sublingual. Puede haber diferentes requisitos de composición/formulación dependiendo de los diferentes sistemas de liberación. A modo de ejemplo, la composición farmacéutica de la presente invención puede formularse para liberarse usando una minibomba o por vía mucosa, por ejemplo, como una pulverización nasal o aerosol para inhalación o como una solución ingerible, o por vía parenteral, en la que la composición se formula por un una forma inyectable para liberación, por ejemplo, por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. Como alternativa, la formulación puede diseñarse para liberarse por las dos vías.

Cuando el agente se va a liberar en la mucosa a través de la mucosa gastrointestinal, debe poder permanecer estable durante el tránsito a través del tracto gastrointestinal; por ejemplo, debe ser resistente a la degradación proteolítica, estable a pH ácido y resistente a los efectos detergentes de la bilis. Cuando sea apropiado, las composiciones farmacéuticas pueden administrarse por inhalación, en forma de un supositorio o supositorio vaginal, tópicamente en forma de de una loción, solución, crema, pomada o polvo fino, por medio del uso de un parche cutáneo, por vía oral en forma de comprimidos que contienen excipientes tales como almidón o lactosa, o en cápsulas u óvulos solos o en mezcla con excipientes, o en forma de elixires, soluciones o suspensiones que contienen agentes aromatizantes o colorantes, o pueden inyectarse por vía parenteral, por ejemplo, por vía intravenosa, por vía intramuscular o por vía subcutánea. Para administración parenteral, las composiciones pueden usarse mejor en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, suficientes sales o monosacáridos para hacer que la solución sea isotónica con la sangre. Para administración bucal o sublingual, las composiciones pueden administrarse en forma de comprimidos o grageas que pueden formularse de una manera convencional. Debe entenderse que no todos los compuestos necesitan administrarse por la misma vía. De manera similar, si la composición comprende más de un componente activo, esos componentes pueden administrarse por diferentes vías. Las composiciones de la invención incluyen las que están en una forma formulada especialmente para uso parenteral, oral, bucal, rectal, tópico, en un implante, oftálmico, nasal o genitourinario. Para algunas aplicaciones, los agentes de la presente invención se suministran sistémicamente (tal como por vía oral, bucal o sublingual), más preferiblemente por vía oral. Por lo tanto, preferiblemente el agente está en una forma que es adecuada para administración oral. Si el compuesto de la presente invención se administra por vía parenteral, los ejemplos de tal administración incluyen una o más de las siguientes: la administración intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular o subcutánea del agente, y/o usando técnicas de infusión. Para la administración parenteral, el compuesto se usa de la mejor manera en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, suficientes sales o glucosa para hacer que la solución sea isotónica con la sangre. Las soluciones acuosas deben regularse en el pH de manera adecuada (preferiblemente a un pH de 3 a 9), si es necesario. La preparación de formulaciones de orígenes adecuadas en condiciones estériles se realiza fácilmente por técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas para los especialistas en la técnica. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden formularse para uso en medicina humana o veterinaria por inyección (por ejemplo, por inyección intravenosa en bolo o infusión o por vía intramuscular, subcutánea o intratecal) y pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, en ampolletas, o en otros recipientes de dosis unitarias, o en recipientes de múltiples dosis, si es necesario con un conservador añadido. Las composiciones para inyección pueden estar en forma de suspensiones, soluciones o emulsiones, en vehículos acuosos u oleosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes, solubilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, e! ingrediente activo puede estar en forma de polvo estéril para reconstituirse con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril sin pirógenos, antes del uso. Los compuestos de la invención pueden administrarse (por ejemplo, por vía oral o tópica) en forma de comprimidos, cápsulas, óvulos, elixires, soluciones o suspensiones, que pueden contener agentes aromatizantes o colorantes, para aplicaciones de liberación inmediata, retardada, modificada, sostenida, por pulsos o controlada. Los compuestos de la invención también pueden presentarse para uso humano o veterinario en una forma adecuada para administración oral o bucal, por ejemplo en forma de soluciones, geles, jarabes, colutorios o suspensiones, o un polvo seco para reconstituirse con agua u otro vehículo adecuado antes del uso, opcionalmente con agentes aromatizantes y colorantes. También pueden usarse composiciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas, grageas, pastillas, pildoras, bolos, polvo, pastas, granulos, balas o preparaciones de premezcla. Las composiciones sólidas y líquidas para uso oral pueden prepararse de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la técnica. Estas composiciones también pueden contener uno o más vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables que pueden estar en forma sólida o líquida. Los comprimidos pueden contener excipientes tales como celulosa microcristalina, lactosa, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de calcio dibásico y glicina, desintegrantes tales como almidón (preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), almidón glicolato de sodio, croscarmelosa de sodio y ciertos silicatos complejos, y aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, pueden incluirse agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo y talco. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas de cápsulas de gelatina rellenas. Los excipientes preferidos a este respecto incluyen lactosa, almidón, una celulosa, azúcar de la leche o polietilenglicoles de alto peso molecular. Para las suspensiones acuosas y/o elixires, el agente puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materiales colorantes o tintes, con agentes emulsionantes y/o de suspensión y con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol y glicerina, y combinaciones de los mismos. Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía oral en medicina veterinaria en forma de un brebaje líquido tal como una solución, suspensión o dispersión del ingrediente activo junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la invención también pueden formularse, por ejemplo, como supositorios que contienen, por ejemplo, bases de supositorio convencionales para uso en medicina humana o veterinaria o como supositorios vaginales que contienen, por ejemplo, bases de supositorios vaginales convencionales. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden formularse para administración tópica, para uso en medicina humana y veterinaria, en forma de pomadas, cremas, geles, hidrogeles, lociones, soluciones, champús, polvos (incluyendo polvos de pulverización o de espolvoreo), supositorios vaginales, tampones, pulverizaciones, baños, aerosoles, gotas (por ejemplo, gotas para los ojos o para la nariz) o formulaciones de vertido. Para aplicación tópica en la piel, el agente de la presente invención puede formularse como una pomada adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto, por ejemplo, en una mezcla con uno o más de los siguientes: aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, compuesto de polioxietileno polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, puede formularse como una loción o crema adecuada, suspenderse o disolverse, por ejemplo, en una mezcla de uno o más de los siguientes: aceite mineral, monoestearato de sorbitano, un polietilenglicol, parafina líquida, polisorbato 60, cera de esteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Los compuestos también pueden administrarse por vía dérmica o transdérmica, por ejemplo, por medio del uso de un parche cutáneo. Para uso oftálmico, los compuestos pueden formularse como suspensiones micronizadas en solución salina estéril isotónica con el pH ajustado o. preferiblemente, como soluciones en solución salina estéril isotónica con el pH ajustado, opcionalmente en combinación con un conservador tal como un cloruro de bencilalconio. Como alternativa, pueden formularse en una pomada tal como vaselina. Como se ha indicado, el compuesto de la presente invención puede administrarse por vía intranasal o por inhalación, y convenientemente se administra en forma de un inhalador de polvo seco o una presentación de pulverización de aerosol desde un recipiente presurizado, bomba, pulverizador o nebulizador con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano tal como 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano (HFA 134AT"") o 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227EA), dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para administrar una cantidad medida. El recipiente presurizado, bomba, pulverizador o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo, por ejemplo, usando una mezcla de etanol y el propulsor como solvente, que además puede contener un lubricante, por ejemplo, trioleato de sorbitano. Pueden formularse cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador para contener una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Para la administración tópica por inhalación, los compuestos de acuerdo con la invención pueden suministrarse para uso en medicina humana y veterinaria mediante un nebulizador. Los compuestos de la invención también pueden usarse en combinación con otros agentes terapéuticos. De esta manera, la invención proporciona, en otro aspecto, una combinación que comprende un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado del mismo junto con un agente terapéutico adicional. Cuando un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado del mismo se usa en combinación con un segundo agente terapéutico activo contra el mismo estado de enfermedad, la dosis de cada compuesto puede diferir de la utilizada cuando el compuesto se usa solo. Los especialistas en la técnica apreciarán fácilmente las dosis apropiadas. Se apreciará que la cantidad de un compuesto de la invención necesaria para uso en un tratamiento variará con la naturaleza de la afección a tratar y la edad y estado del paciente, y finalmente estará a la discreción del médico o veterinario a cargo del caso. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden usarse para administración tópica con otros ingredientes activos tales como corticosteroides o antifúngicos cuando sea apropiado. Las combinaciones mencionadas anteriormente convenientemente pueden presentarse para uso en forma de una formulación farmacéutica y, de esta manera, las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se ha definido anteriormente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable constituyen otro aspecto de la invención. Los componentes individuales de estas combinaciones pueden administrarse de manera secuencial o simultánea en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas por cualquier vía conveniente. Cuando la administración es secuencial, puede administrarse primero el compuesto de la invención o el segundo agente terapéutico. Cuando la administración es simultánea, la combinación puede administrarse en la misma o en diferentes composiciones farmacéuticas. Cuando se combina en la misma formulación, se apreciará que los dos compuestos deben ser estables y compatibles entre sí y los demás componentes de la formulación. Cuando se formulan por separado, pueden proporcionarse en cualquier formulación conveniente, idóneamente de una manera conocida en la técnica para estos compuestos. Las composiciones pueden contener un 0.01-99% del material activo. Para administración tópica, por ejemplo, la composición generalmente contendrá un 0.01-10%, más preferiblemente un 0.01-1% del material activo. Típicamente, un médico determinará la dosificación real más adecuada para un sujeto individual. El nivel de dosificación específico y la frecuencia de la dosificación para cualquier individuo particular puede variar y dependerá de una diversidad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el modo y momento de administración, la velocidad de excreción, combinación de fármacos, la gravedad de la afección particular y la terapia a la que se está sometiendo el individuo. Para administración oral y parenteral a seres humanos, el nivel de dosificación diario del agente puede estar en una sola dosis o en dosis divididas. Para administración sistémica, la dosis diaria empleada para el tratamiento de seres humanos adultos variará de 2 a 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de 5 a 60 mg/kg de peso corporal, que pueden administrarse en 1 a 4 dosis diarias, por ejemplo, dependiendo de la vía de administración y el estado del paciente. Cuando la composición comprende unidades de dosificación, cada unidad preferiblemente contendrá de 200 mg a 1 g de ingrediente activo. La duración del tratamiento se dictará por la proporción de respuesta en lugar de por números arbitrarios de días. Los compuestos de fórmula general (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables y derivados pueden prepararse por los procedimientos generales indicados más adelante, constituyendo dichos procedimientos un aspecto adicional de la invención. En la siguiente descripción, los grupos R1 a R41, U, V, W, X, Y, Z, d, e, f, g, h, i, j, k, m, n, p, q, r y s tienen el significado definido para los compuestos de fórmula (I) a menos que se indique otra cosa. Los grupos U1zR14z, U2zR14z, ZzR1 z y R14z son U R14, U2R14, ZR14 y R14 que se han definido para la fórmula (I) o grupos convertibles en U1R14; U2R14, ZR14 y R14. La conversión de un grupo U1zR14z, U2zR14z, ZzR14z o R1 z en un grupo U1R14, U2R14, ZR14 o R14 típicamente surge si se necesita un grupo protector durante las reacciones que se describen a continuación. Se da un análisis completo sobre los modos mediante los que pueden protegerse tales grupos y métodos para escindir los derivados protegidos resultantes por ejemplo por T. W. Greene y P. G. M Wuts en Protective Groups ¡n Organic Synthesis 2a ed., John Wiley & Son, Inc 1991 y por P. J. Kocienski en Protecting Groups, Georg Thieme Verlag 1994 que se incorporan en este documento como referencia. Los ejemplos de grupos protectores de amino adecuados incluyen grupos protectores de tipo acilo (por ejemplo, formilo, trifluoroacetilo y acetilo), grupos protectores de tipo uretano aromático (por ejemplo, benciloxicarbonilo (Cbz) y Cbz sustituido, y 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc)), grupos protectores de uretano alifático (por ejemplo, f-butiloxicarbonilo (Boc), isopropiloxicarbonilo y ciclohexiloxicarbonilo) y grupos protectores de tipo alquilo (por ejemplo, bencilo, tritilo y clorotritilo). Los ejemplos de grupos protectores de oxígeno adecuados pueden incluir por ejemplo grupos alquilsilílo, tales como trimetilsililo o terc-butildimetilsililo; alquiléteres tales como tetrahidropiranilo o rerc-butilo; o esteres tales como acetato. Los grupos hidroxi pueden protegerse por reacción, por ejemplo, de anhídrido acético, anhídrido benzoico o un cloruro de trialquilsililo en un solvente aprótico. Los ejemplos de solventes apróticos son diclorometano, ?/,?/-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano y similares. Los compuestos de fórmula general (I) y derivados de los mismos pueden purificarse mediante procedimientos convencionales conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos pueden purificarse por HPLC usando una solución acuosa de un ácido tal como ácido fórmico o ácido trifluoroacético con un co-solvente orgánico tal como acetonitrilo o metanol. En una modalidad de la invención, los compuestos de fórmula (I) en la que R13 es -OC(O)(CH2)dU1R14 y d es un número entero de 2 a 5 pueden prepararse por reacción de un compuesto hidroxi 4" de fórmula (II) en la que R2 puede ser un grupo protector de hidroxi con un derivado activado y protegido adecuado del ácido carboxílico (lll), seguido cuando sea necesario de posterior retirada del grupo protector de hidroxilo R2 y conversión del grupo U1zR14z en U1R14.

HOC(O)(CH2)dU1zR14z (lll) Los compuestos de fórmula (I) en la que R13 es - NHC(O)(CH2)dU1R14 y d es un número entero de 2 a 5 pueden prepararse por reacción de un compuesto amina 4" de fórmula (NA) con un compuesto ácido carboxílico de fórmula (IIIA), o un derivado activado y protegido adecuado del mismo, seguido cuando sea necesario de posterior conversión del grupo U1zR14z en U1R14.

(NA) HOC(O)(CH2)dU1zR14z (IIIA) Los derivados activados adecuados del grupo carboxilo en los compuestos de fórmula (lll) o (IIIA) incluyen el haluro de acilo, anhídrido mixto o éster activado correspondiente tal como un tioéster. La reacción se realiza preferiblemente en un solvente aprótico adecuado tal como un halohidrocarburo (por ejemplo, diclorometano) o ?/,/V-dimetilformamida opcionalmente en presencia de una base orgánica terciaria tal como dimetilaminopiridina o trietilamina o en presencia de una base inorgánica (por ejemplo hidróxido de sodio) y a una temperatura en el intervalo de 0o a 120°C. Los compuestos de fórmula (II) o (HA) y (lll) o (IIIA) también pueden hacerse reaccionar en presencia de una carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC). En otra modalidad de la invención, los compuestos de fórmula (I) en la que R13 es -OC(O)N(R15)(CH2)dU1R14, -0C(0)— N j^-U2R14 pueden prepararse por reacción de un compuesto activado adecuado de fórmula (MB) en la que R2 es opcionalmente un grupo protector de hidroxi y R42 es un grupo de activación tal como imidazolilo o halógeno, con un derivado protegido adecuado de una amina (IV), (IVA), (IVB) o (IVC), seguido cuando sea necesario de la posterior retirada del grupo protector de hidroxilo R2 y conversión del grupo U1zR14z o U2zR14z en U1R14 o U2R14.

(IV) (IVA) (IVB) (IVC) La reacción se realiza preferiblemente en un solvente aprótico adecuado tal como ?/,?/-dimetilformamida en presencia de una base orgánica tal como 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). En otra modalidad de la invención, los compuestos de fórmula (I) en la que R13 es -O(CH2)dU1R14, U1 es -Y(CH2)rZ- o -Y(CH2)r-, e Y es -N(R40)-pueden prepararse por reacción de un compuesto aldehido 4" de fórmula (IIC) en la que A, R4 y R5 pueden protegerse adecuadamente y d' es un número entero de 1 a 4, con un derivado protegido adecuado de la amina (V) o (VA), seguido cuando sea necesario de la posterior retirada del grupo protector de hidroxilo R2 y conversión del grupo ZzR14z o R14z en ZR14 o R14.

HN(R40)(CH2)rZzR14z HN(R40)(CH2)rR14z (V) (VA) La reacción de aminación reductora se realiza preferiblemente en un solvente tal como metanol y DMF en condiciones de neutras a moderadamente acidas. Un agente reductor adecuado es, por ejemplo, cianoborohidruro de sodio, y los reactivos adecuados para ajustar la acidez son ácido acético y acetato de sodio. Los compuestos de fórmula (IIC) en la que d' es 1 pueden prepararse a partir de compuestos protegidos adecuadamente de fórmula (VI) por escisión oxidativa por ejemplo usando tetróxido de osmio y peryodato de sodio. Cuando d' es 2, la hidroboración de compuestos protegidos adecuadamente de fórmula (VI) con 9-BBN, u otros boranos adecuados, seguido del tratamiento con peróxido y después oxidación produce compuestos de fórmula (IIC), d' es 2. Para d' = 3 ó 4, la cadena de los compuestos de fórmula (VI) puede prolongarse usando metátesis cruzada con olefina (H. E. Blackwell y col. J. Am. Chem. Soa, 2000, 122, 58-71 ) con una olefina funcionalizada adecuadamente, por ejemplo but-2-en-1 ,4-diol, seguido de reducción del doble enlace y oxidación del alcohol extremo. Los compuestos de fórmula (VI) pueden formarse por alilación catalizada con paladio de compuestos hidroxi 4" protegidos adecuadamente, por ejemplo cuando A es -C(O)-, por 2',11 -D/s-sililación y conversión de la 9-cetona en un cetal bicíclico por interacción con el 12-OH y un alcohol, por ejemplo metanol.

En otra modalidad de la invención, los compuestos de fórmula (I) en la que R13 es -OC(O)(CH2)dU1R14, d es un número entero de 2 a 5, U1 es -Y(CH2)rZ-, e Y es -N(R40)-, -O- o -S-, pueden prepararse por reacción de compuestos de fórmula (Vil) en la que d es un número entero de 2 a 5 y L es un grupo saliente adecuado, con HU1zR14z (Vlll) en el que Y es -N(R40)-, -O- o -S-. De igual forma, los compuestos de fórmula (I) en la que R13 es -OC(O)N(R15)(CH2)dU1R14, U1 es -Y(CH2)rZ- o -Y(CH2)r-, e Y es -N(R40)- o -S-, pueden prepararse por reacción de compuestos de fórmula (VIIA) (VIIA) en la que d es un número entero de 2 a 5 y L es un grupo saliente adecuado, con HU1zR14z (Vlll) en el que Y es -N(R40)- o -S-. De igual forma, los compuestos de fórmula (I) en la que R13 es -O(CH2)dU1R14, U es -Y(CH2)rZ- o -Y(CH2)r-, e Y es -N(R40)- o -S-, pueden prepararse por reacción de compuestos de fórmula (VIIB) (VIIB) en la que d es un número entero de 2 a 5 y L es un grupo saliente adecuado, con HU1zR14z (Vlll) en el que Y es -N(R40)- o -S-. Además, los compuestos de fórmula (I) en la que R13 es - NHC(O)(CH2)dU1R14, d es un número entero de 2 a 5, U1 es -Y(CH2)rZ- o -Y(CH2)r-, e Y es -N(R40)- o -S-, pueden prepararse por reacción de compuestos de fórmula (VI IC) (VIIC) en la que d es un número entero de 2 a 5 y L es un grupo saliente adecuado, con HU1zR14z (Vlll) en el que Y es -N(R40)- o -S-. La reacción entre (Vil), (VIIA), (VIIB) o (VIIC) y (Vlll) se realiza preferiblemente en un solvente tal como un halohidrocarburo (por ejemplo, diclorometano), un éter (por ejemplo, tetrahidrofurano o dimetoxietano), acetonitrilo o acetato de etilo y similares, dimetiisulfóxido, N,N-dimetilformamida o 1-metil-pirrolidinona y en presencia de una base, seguido, si se desea, de la retirada del grupo protector de hidroxilo R2 y conversión del grupo U1zR14z en U1R14. Los ejemplos de las bases que pueden usarse incluyen bases orgánicas tales como diisopropiletilamina, trietilamina y 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, y bases inorgánicas tales como hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, hidróxido de tetraalquilamonio, hidruro de sodio e hidruro de potasio. Los grupos salientes adecuados para esta reacción incluyen haluro (por ejemplo, cloruro, bromuro o yoduro) o un grupo sulfoniloxi (por ejemplo, tosiloxi o metanosulfoniloxi). Los compuestos de fórmula (Vil) y (VIIC) pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (II) o (HA), en la que R2 es un grupo protector de hidroxilo, con un derivado activado adecuado del ácido carboxílico HOC(O)(CH2)dL (IX), donde L es un grupo saliente adecuado como se ha definido anteriormente. Los derivados activados adecuados del grupo carboxilo son aquellos que se han definido anteriormente para los ácidos carboxílicos (lll) o (IIIA). La reacción se realiza usando las condiciones descritas anteriormente para la reacción de un compuesto de fórmula (II) o (HA) con ácido carboxílico (lll) o (IIIA). En otra modalidad de la invención, los compuestos de fórmula (I) en la que R13 es -O(CH2)dU1 R14, U1 es -O(CH2)rZ- o -O(CH2)r-, pueden prepararse por reacción de compuestos de fórmula (X) (X) en la que d es un número entero de 2 a 5 con un compuesto adecuado de fórmula HU R (Vlll), por ejemplo un compuesto de fórmula (XI) (XI) en la que L es un grupo saliente adecuado, en presencia de un catalizador tal como tefraa:u/'s(tr¡fen¡lfosfina)palad¡o. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de fórmula (I) en la que R13 es -OC(O)(CH2)dU1R14. d es 2, U1 es como se ha definido anteriormente e Y es -N(R40)- o -S-, pueden prepararse por reacción de Michael de un compuesto de fórmula (XII), en la que R2 es opcionalmente un grupo protector de hidroxilo (XII) con un compuesto de fórmula HU1zR14z (Vlll). La reacción se realiza adecuadamente en un solvente tal como dimetiisulfóxido, N,N-dimetilformamida, 1-metil-pirrolidinona, un halohidrocarburo (por ejemplo, diclorometano), un éter (por ejemplo, tetrahidrofurano o dimetoxietano), acetonitrilo o alcohol (por ejemplo metanol o isopropanol) y similares, y en presencia de una base, seguido, si se desea, de la retirada del grupo protector de hidroxilo R2 y conversión del grupo U1zR14z en U1R14. De igual forma, los compuestos de fórmula (I) en la que R1 es -OC(O)(CH2)dU1R14, d es 2, U1 es como se ha definido anteriormente e Y es -O- también pueden prepararse por reacción de Michael en un solvente tal como dimetiisulfóxido, N,N-dimetilformamida, 1-metil-pirrolidinona, un halohidrocarburo (por ejemplo, diclorometano), un éter (por ejemplo, tetrahidrofurano o dimetoxietano) o acetonitrilo, y en presencia de una base. Los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse en otros compuestos de fórmula (I). De esta manera, los compuestos de fórmula (I) en la que Y es -S(O)s- y s es 1 ó 2 pueden prepararse por oxidación del compuesto correspondiente de fórmula (I) en la que s es 0. La oxidación se realiza preferiblemente usando un perácido, por ejemplo ácido peroxibenzoico, seguido de tratamiento con una fosfina, tal como trifenilfosfina. La reacción se realiza adecuadamente en un solvente orgánico tal como cloruro de metileno. Los compuestos de fórmula (I) en la que Y es -N(R40)- y R40 es alquilo C?- pueden prepararse a partir de compuestos en los que R40 es hidrógeno por alquilación reductora. Los compuestos de fórmula (I) en la que Y es -N(R40)- y R40 es acetilo o benzoílo pueden prepararse a partir de compuestos en los que R40 es hidrógeno por acilación. Los compuestos de fórmula (II), (HA) y (NB), en las que A es -C(O)-, -N(R7)-CH2- o -CH(NR8R9)-, R4 o R5 son hidroxi o R4 y R5 tomados junto con los átomos que intervienen forman un grupo cíclico que tiene la siguiente estructura: H3C en la que V es un radical bivalente seleccionado entre -O- y y R3 es alquilo de C?- , o alquenilo de C3-6 opcionalmente sustituido con heteroarilo bicíclico condensado de 9 ó 10 miembros son compuestos conocidos o pueden prepararse mediante procedimientos análogos a los conocidos en la técnica. De esta manera, pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en los documentos EP 0 307 177, EP 0 248 279, WO 00/78773 y WO 97/42204, Los compuestos de fórmula (II), (HA), (I IB) y (IIC) en las que A es -N(CH3)-CH2-, R4 o R5 son hidroxi o R4 y R5 tomados junto con los átomos que intervienen forman un grupo cíclico que tiene la siguiente estructura: y R es hidrógeno son compuestos conocidos o pueden prepararse mediante procedimientos análogos a los conocidos en la técnica. De esta manera, pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en los documentos EP 0 508 699, J. Chem. Res. Synop. (1988, páginas 152-153) y US 6 262 030. Los compuestos de fórmula (II), (NA) y (IIB), en las que A es -C(=NR10)-, R4 o R5 son hidroxi o R4 y R5 tomados junto con los átomos que intervienen forman un grupo cíclico que tiene la siguiente estructura: H3C y R es hidrógeno, son compuestos conocidos o pueden prepararse mediante métodos análogos a los conocidos en la técnica. De esta manera, pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el documento EP 0 284 203. Los compuestos de fórmula (II), (HA), (IIB) y (IIC) en las que A es -C(O)-, R4 y R5 tomados junto con los átomos que intervienen forman un grupo cíclico que tiene la siguiente estructura: H3C R6 es hidrógeno y R3 es alquilo de C?- pueden prepararse por descarboxilación de un compuesto de fórmula (XIII), en la que R43 es un grupo protector de hidroxi seguido, si se desea, de la retirada del grupo protector R2 o 43 La descarboxilación puede realizarse en presencia de una sal de litio tal como cloruro de litio, preferiblemente en un solvente orgánico tal como dimetiisulfóxido. Los compuestos de fórmula (II), (HA), (I IB) y (IIC) en las que A es -C(O)-, R4 y R5 tomados junto con los átomos que intervienen forman un grupo cíclico que tiene la siguiente estructura: y R3 es alquilo de C?- pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en los documentos WO 02/50091 y WO 02/50092. Los compuestos de fórmula (lll) y (IIIA) en las que U1 es - Y(CH2)rN(R40)- o -Y(CH2)r-, donde Y es -N(R40)-, -O- o -S-, pueden prepararse por reacción de HU1zR14z (Vlll), donde U1z tiene el significado definido anteriormente con R44OC(O)(CH2)dL (XIV) donde R44 es un grupo protector de carboxilo y L es un grupo saliente adecuado, seguido de la retirada de R44. Los grupos protectores de carboxilo R44 adecuados incluyen f-butilo, alilo o bencilo. Los compuestos de fórmula (lll) y (IIIA) también pueden prepararse por reacción de HU1zR14z (Vlll) con acrilonitrilo seguido de hidrólisis del nitrilo en el ácido, o por reacción de HU1zR14z (Vlll) con acrilato de f-butilo seguido de la retirada del grupo /-butilo. Los compuestos de fórmula (Vlll) en la que U1 es -Y(CH2)rZ-donde Z es -N(R40)-, -O- o -S-, pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula R14zL (XV), en la que L es un grupo saliente adecuado tal como cloro, flúor o bromo, con un compuesto de fórmula -Y(CH2)rZ- (XVI) en la que Z es -N(R40)-, -O- o -S-. Los compuestos de fórmula (I) en la que R13 es -O(CH2)dU1R14, U es -Y(CH2)rZ- o -Y(CH2)r-, e Y es -C(O)N(R40)-, pueden prepararse por reacción de compuestos de fórmula (XVII) (XVII) con un compuesto amina adecuado. Cuando R14 es un grupo heterocíclico que tiene la siguiente estructura: por ejemplo el material de partida pertinente puede prepararse como se expone en el siguiente esquema de reacción: etapa i En el esquema anterior: P1 representa un grupo protector de ácido carboxílico tal como alquilo o bencilo, P2 representa un grupo protector de amino tal como dicarbonato de terc-butilo (Boc), y R23 representa alquilo de C?-4. La directriz general en la preparación de compuestos ciclados similares a los mostrados en el esquema puede obtenerse de la publicación de solicitud de patente de Estados Unidos número 2002/0025959, que en lo sucesivo se mencionará como '959. La etapa a puede realizarse, por ejemplo, con N-yodosuccinimida en presencia de ácido trifluorometanosulfónico de 0°C a temperatura ambiente. Este procedimiento es similar al descrito en la preparación 19 del documento '959. La preparación del ß-cetoéster de la etapa b puede realizarse, por ejemplo, por conversión del producto del grupo ácido de la etapa a en el imidazol correspondiente por tratamiento con 1 ,1'-carbonildiimidazol seguido de tratamiento con el éster de trimetilsililo del hidrogenomalonato de etilo en presencia de DBU. Este procedimiento es similar al descrito en la preparación 20 del documento '959. La etapa c puede realizarse por tratamiento con una hidrazina Boc-protegida, por ejemplo, 1-metilhidrazincarboxilato de terc-butilo en terc-butanol, de temperatura ambiente a 45°C. Véanse las preparaciones 21 y 33 del documento '959. La ciclación de la etapa d puede realizarse, por ejemplo, en presencia de una base, tal como hidruro de sodio en DMF a temperatura ambiente. Este procedimiento es similar a la preparación 34 descrita en el documento '959.

La desprotección de la etapa e puede realizarse usando procedimientos sintéticos comunes (véase Green, T. W. Wutts P. G. M Protective Groups in Organic Synthesis, 1999), por ejemplo, por tratamiento con ácido trifluoroacético en DCM (diclorometano) a temperatura ambiente. Este procedimiento es similar a la preparación 35 del documento '959. La condensación de la Etapa f puede realizarse, por ejemplo, por tratamiento con formaldehído a una temperatura elevada tal como a aproximadamente 85°C. Este procedimiento es similar a la preparación 36 del documento '959. La conversión de la etapa g del grupo hidroxi en un grupo saliente apropiado tal como cloruro puede realizarse, por ejemplo, con cloruro de tionilo en THF a temperatura ambiente. Este procedimiento es similar a la preparación 37a del documento '959. El desplazamiento de la etapa h puede realizarse por tratamiento con un anión malonato diéster, por ejemplo, anión di-terc-butil-malonato en THF a 0-5°C. Este procedimiento es similar a la preparación 37b del documento '959. La ciclación de la etapa i puede realizarse por calentamiento en presencia de una base inorgánica, por ejemplo, carbonato de cesio en DMSO a aproximadamente 85°C. Este procedimiento es similar a la preparación 38 del documento '959. La hidrólisis y la descarboxilación de la etapa j pueden realizarse inicialmente por calentamiento en presencia de un ácido, por ejemplo, ácido acético o ácido trifluoroacético seguido de otra descarboxilación por calentamiento en DMSO a aproximadamente 135-165°C. Este procedimiento es similar a la preparación 39 del documento '959. El producto de la etapa j puede acoplarse posteriormente a la porción adicional de la molécula mediante métodos análogos a los descritos anteriormente. El resto ácido carboxílico (que en último caso corresponde a R22 en los compuestos de fórmula (I)) del producto de la etapa j anterior puede convertirse en -C(O)NHR34, -C(O)CH2NO2, o -C(O)SO2R7 según se requiera por técnicas rutinarias. Todas las publicaciones, incluyendo, pero sin limitación, las patentes y solicitudes de patente, citadas en esta memoria descriptiva se incorporan en este documento como referencia como si se indicara específica e individualmente que cada una de las publicaciones individuales se incorporan como referencia en este documento como si se expusieran completamente. Para que pueda comprenderse más completamente la invención, se dan los siguientes ejemplos únicamente a modo de ilustración. En el texto se usan las siguientes abreviaturas: 9-BBN para 9-borabiciclo[3.3.1]nonano, BOC para f-butoxicarbonilo, DBU para 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, DCM para diclorometano, DMF para N,N-dimetilformamida, DMSO para dimetiisulfóxido, EtOAc para acetato de etilo, EtOH para etanol, MeCN para acetonitrilo, MeOH para metanol, TFA para ácido trifluoroacético, THF para tetrahidrofurano, MgSO4 para sulfato de magnesio anhidro y Na2SO para sulfato de sodio anhidro. En los siguientes procedimientos, típicamente se proporciona la referencia por número a un Intermediario o Ejemplo. Esto se proporciona simplemente para ayudar al especialista en la técnica a identificar el material de partida usado. El material de partida puede no haberse preparado necesariamente a partir del lote indicado. Además, la preparación de un compuesto de Ejemplo se presenta típicamente en forma de una serie de etapas de reacción individuales, por ejemplo a), b), c), etc. Esto también se proporciona simplemente para ayudar al especialista a identificar una secuencia de etapas de reacción adecuada para preparar el Ejemplo. Aunque cada una de las etapas de reacción indicadas se realizará como se ha descrito, las etapas a), b), c), etc. pueden no haberse realizado en una secuencia continua a partir del mismo lote de materiales de partida. En los siguientes procedimientos, se hace referencia a ciertos compuestos que se fabrican "usando un procedimiento similar". Como se aprecia por los especialistas en la técnica, tales procedimientos análogos pueden implicar variaciones en el procedimiento sintético, por ejemplo en el solvente o solventes usados para la extracción, o en el sistema solvente de elución usado para la purificación cromatográfica.

EJEMPLOS Puede prepararse 2'-O-acetil-6-O-metil-eritromicina A mediante el procedimiento descrito por W. R. Baker y col. en J. Org. Chem. 1988, 53, 2340 y puede prepararse 2'-0-acetil-azitromicina-11 ,12-carbonato mediante el procedimiento descrito por S. Djokic y col. en J. Chem. Res. (S) 1988, 152. Puede prepararse eritromicina A (9E)-oxima mediante el procedimiento descrito por R. R. Wilkening en el documento EP 0 508 726 A1. Puede prepararse eritromicina A (9E) metoxima mediante el procedimiento descrito por J. R. Everett y col. en J. Chem. Soc. Perkin 2, 1989, 11 , 1719-1728. Puede prepararse 6-O-metil-eritromicina A (9E)-oxima mediante el procedimiento descrito por R. A. Domínguez y col en el documento US 2003023053. Pueden prepararse 2'-O-acetil-azitromicina y 2'-0-acetil-azitromicina-11 ,12-carbonato mediante los procedimientos descritos por S. Djokic y col. en J. Chem. Res. (S) 1988, 152. Puede prepararse 2'-O-acetil-eritromicina A-(9E)-0-acetil-oxima mediante el procedimiento descrito por J Berge y col. en el documento WO 2004039822. Puede prepararse 11 ,12-carbonato de 2'-O-acetil-eritromicina A mediante el procedimiento descrito por L. Freidberg y col. en el documento US 4686207A.

Puede prepararse eritromicina A-(9E)-O-metoximetiloxima mediante el procedimiento descrito por Gasc, Jean Claude y col. en Journal of Antibiotics., 1991 , 44(3), 313-30. Puede prepararse eritromicina A (9E)-O-(1-metox¡-1-metiletil)-oxima mediante el procedimiento descrito por S. Morimoto y col. en el documento US 4990602. Puede prepararse eritromicina A (9E)-O-(2-dietilaminoetil)-oxima mediante el procedimiento descrito por S. Gouin d'Ambrieres y col. en el documento US 4349545. Puede prepararse (9S)-9-O,11-O-etiliden-9-dihidroeritrom¡cina A mediante el procedimiento descrito por E. Hunt y col. en J. Antibiotics, 1989, 42, 293-298. HPLC en fase inversa se refiere al uso de una columna XTerra MS C18 con un gradiente de MeCN que contiene TFA al 0.1 % en agua que contiene TFA al 0.1 % como eluyente. HPLC preparativa automática dirigida de masas se refiere al uso de columnas de 5 micrómetros Waters Atlantis dC18 con un gradiente de MeCN que contiene HCO2H al 0.1 % en H2O que contiene HCO2H al 0.1 % como eluyente. Cuando los compuestos de Ejemplo se aislan en forma de sales, éstas se caracterizan típicamente y la estequiometría se determina usando RMN de protones, por ejemplo considerando los valores de cambios químicos, el número integrado de protones y por asignación de uno o más picos pertinentes del ácido y de la base parentales.

INTERMEDIARIO 1 Clorhidrato del ácido 6-(3-aminopropil)-1-(dimetilamino)°4°oxo-1.4- dihidro-3-quinolincarboxílico a) 3-(Dimet¡lamino)-2-(2-fluoro-5-yodobenzo¡l)-2-propenoato de etilo Una suspensión agitada de ácido 2-fluoro-5-yodobenzoico (28.1 g) en DCM (300 ml) a 20°C se trató con cloruro de oxalilo (13.9 ml) y DMF (5 gotas). Después de 3 h, la solución transparente se evaporó y se re-evaporó en tolueno (2 x) a presión reducida. El cloruro de ácido se re-disolvió en tolueno (500 ml) y se trató con trietilamina (22.5 ml) y 3-(dimetilamino)acrilato de etilo (19.95 g). Después de agitar durante 1.5 h a 90°C, la mezcla se filtró y la solución se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc del 40 al 70% en petróleo ligero a 40-60°C, dando el compuesto del título (30.8 g); IQPA m/z 392.1 [M+H]+. b) 3-(2,2-D¡metilhidrazino)-2-(2-fluoro-5-vodobenzoil)-2-propenoato de etilo Una suspensión agitada del Intermediario 1a (28.2 g) en EtOH (300 ml) se trató con 1 ,1-dimetilhidrazina (4.76 ml). Después de agitar durante una noche, la solución transparente se evaporó a presión reducida, dando el compuesto del título (29.6 g); IQPA miz 407.0 [M+H]+. c) 1-(Dimetilam¡no)-6-yodo-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxilato de etilo Una mezcla del Intermediario 1b (28.5 g) y carbonato de potasio (14.5 g) en DMF (300 ml) se agitó a 100°C durante 1 h y después se enfrió a 20°C. La mezcla se vertió en agua, el sólido se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó, dando el compuesto del título (22.8 g); IQPA m/z 387.0 [M+H]+. d) Acido 1 -(dimetilamino)-6-vodo-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico El Intermediario 1c (12.8 g) se suspendió en EtOH (130 ml) y se trató con hidróxido de sodio acuoso 1 N (49.7 ml). La mezcla se agitó durante una noche, se diluyó con EtOH acuoso al 50% (200 ml) y se calentó a 50°C durante 4 h para completar la hidrólisis. La solución se evaporó a presión reducida hasta aprox. 200 ml y después se acidificó. El sólido se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó, dando el compuesto del título (11 g); IQPA miz 359.0 [M+H]+. e) Acido 6-(3-f-butoxicarbonilaminoprop¡n-1 -il)-1 • (dimetilamino)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico Una suspensión agitada del Intermediario 1d (20.46 g) y yoduro de cobre (I) (1.08 g) en trietilamina (260 ml) y MeCN (380 ml) se desgasificó y se cubrió con argón. Después de 15 min, se añadieron N-t-butoxicarbonilpropargilamina (Casara y col. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1985; 2201-2208) (10.6 g) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (1 .26 g). Después de 30 min, la mezcla se evaporó a presión reducida y se redisolvió en carbonato de potasio acuoso (16 g en 300 ml). La mezcla se lavó con éter dietílico (3 x), se filtró y se acidificó con ácido cítrico. El sólido se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó, dando el compuesto del título (16.5 g); IQPA miz 386.0 [M+H]+. f) Acido 6-(3-f-butoxicarbonilaminopropil)-1-(dimetilamino)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico Una solución del Intermediario 1e (17.26 g) e hidróxido de sodio (2.7 g) en MeOH (150 ml) y agua (300 ml) se trató con paladio al 10% sobre carbono (1 g) y se hidrogenó a temperatura ambiente y a presión atmosférica durante una noche. La mezcla de reacción se filtró y se acidificó con ácido cítrico y el sólido se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó, dando el compuesto del título (16.2 g); IQPA miz 390.0 [M+H]+. g) Clorhidrato del ácido 6-(3-aminopropil)-1-(dimetilamino)-4-oxo-1 ,4-d¡hidro-3-quinolincarboxílico Una solución del Intermediario 1f (16.2 g) en DCM (500 ml) a 20°C se trató con HCl 4 M en 1 ,4-dioxano (100 ml). Después de 1.5 h, el sólido se retiró por filtración, se lavó con acetona y se secó, produciendo el compuesto del título (13.5 g); dH (250 MHz; DEMO- 6) 1.94 (2H, m), 2.85 (4H, m), 2.97 (6H, s), 7.87 (1 H, dd, J = 1.8 y 8.8 Hz), 8.01 (3H, s), 8.20 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 8.24 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 9.28 (1H, s), IQPA miz 290.2 [M+H]+.

INTERMEDIARIO 2 Clorhidrato del ácido 6-(3-aminopropil)-1-(morfolin-4-il)-4-oxo-1.4- ihidro- 3-quinolincarboxílico a) 3-(Dimetilamino)-2-{[5-(3-/-butoxicarbonilam¡no)propin-1 -ill-2-fluorobenzoil)-2-propenoato de etilo Una suspensión agitada del Intermediario 1a (2.64 g) y yoduro de cobre (I) (0.129 g) en trietilamina (30 ml) y MeCN (60 ml) se desgasificó y se cubrió con argón. Después de 15 min, se añadieron N-t-butoxicarbonilpropargilamina (1.58 g) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0.150 g). Después de 30 min, la mezcla se evaporó a presión reducida y se redisolvió en EtOAc. La mezcla se lavó con una solución saturada de carbonato ácido de sodio y agua (2 x), se secó (Na2SO4) y se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc del 10 al 40% en DCM, dando el compuesto del título, (2.97 g); IQPA miz 419.2 [M+H]+. b) 3-(Dimetilamino)-2-[5-(3-t-butoxicarbonilamino)propip-2-fluorobenzoil)-2-propenoato de etilo Una solución del Intermediario 2a (3.97 g) en DCM (100 ml) se trató con paladio al 10% sobre carbono (0.200 g). Después de 10 seg, la solución se filtró y el catalizador se reemplazó (0.300 g). La mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente y a presión atmosférica durante 2 h, se filtró y se evaporó a presión reducida, dando el compuesto del título (3.71 g); IQPA miz 423.3 [M+H]+. c) 6-(3-f-Butox¡carbonilaminopropíl)-1 -(morfol¡n-4-il)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxilato de etilo Una mezcla del Intermediario 2b (0.570 g) y carbonato de potasio (0.224 g) en DMF (10 ml) se agitó a 100°C durante 1 h y después se enfrió a 20°C. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua (2 x) y cristalizó un sólido. El sólido se retiró por filtración, se lavó con EtOAc y se secó, dando el compuesto del título (0.445 g); IQPA miz 460.2 [M+H]+. d) Ácido 6-(3-f-butox¡carbon¡laminopropil)-1-(morfolin-4-il)-4-oxo-1 , 4-dihidro-3-quinolincarboxílico El Intermediario 2c (0.439 g) se suspendió en THF (5 ml) y se trató con hidróxido de sodio acuoso 1 N (1.43 ml) y agua (5 ml). La mezcla se agitó durante una noche. La solución se evaporó a presión reducida hasta aprox. 5 ml y después se acidificó con ácido cítrico. El sólido se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó, dando el compuesto del título (0.308 g); IQPA miz 432.0 ÍM+H1+. e) Clorhidrato del ácido 6-(3-aminopropil)-1-(morfolin-4-¡l)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico Una solución del Intermediario 2d (0.384 g) en DCM (5 ml) a 20°C se trató con HCl 4 M en 1 ,4-dioxano (5 ml). Después de 1.5 h, la mezcla se evaporó a presión reducida. El residuo se trituró con acetona. El sólido se retiró por filtración, se lavó con acetona y se secó, produciendo el compuesto del título (0.325 g); IQPA miz 332.0 [M+H]+.

INTERMEDIARIO 3 Trifluoroacetato del ácido 6-(3-aminopropil)-1-(metilamino)-4-oxo-1.4- dihidro-3-quinolincarboxílico a) 3-(2-/-Butoxicarbonil-2-metilhidrazino)-2-(5-r3-t-butoxicarbonilam¡nopropil)-2-fluorobenzoil1-2-propenoato de etilo Una suspensión agitada del Intermediario 1a (0.839 g) en EtOH (10 ml) se trató con 1-f-butox¡carbonil-1-met¡lh¡draz¡na (0.320 g) (W. P.

Malachowski y col., J. Org. Chem., 67(25), 2002, 8962-9). Después de agitar durante una noche, la solución transparente se evaporó a presión reducida, dando el compuesto del título (1.03 g); IQPA miz 524.3 [M+H]+. b) 6-(3-f-Butoxicarbonilaminopropil)-1 -(?/-f-butoxicarbonil-A/-metilam¡no)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxilato de etilo Una mezcla del Intermediario 3a (1.0 g) y carbonato de potasio (0.412 g) en DMF (10 ml) se agitó a 100°C durante 1 h y después se enfrió a 20°C. La mezcla se diluyó con EtOAc y se acidificó con ácido cítrico, se lavó con agua (2 x) y salmuera saturada, se secó (Na2SO ) y se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con MeOH del 0 al 5% en DCM, dando el compuesto del título (0.79 g); IQPA miz 504.2 [M+H]+. c) Ácido 6-(3-f-butoxicarbonilaminopropil)-1-(?/-f-butox¡carbon¡l-?/-metilamino)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico El Intermediario 3b (0.78 g) se suspendió en THF (10 ml) y se trató con hidróxido de sodio acuoso 1 N (2.33 ml). La mezcla se agitó durante una noche, se diluyó con EtOH acuoso al 50% (5 ml) y se calentó a 50°C durante 1 h para completar la hidrólisis. La solución se evaporó a presión reducida hasta aprox. 10 ml y después se acidificó con ácido cítrico. La mezcla se extrajo con DCM (2 x). Los extractos combinados se secaron (Na2SO ) y se evaporaron a presión reducida, dando el compuesto del título (0.71 g); IQPA miz 476.2 [M+H]+. d) Trifluoroacetato del ácido 6-(3-aminopropil)-1-(metilamino)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxílico Una solución del Intermediario 3c (0.71 g) en DCM (5 ml) a 20°C se trató con TFA (3 ml). Después de 1 h, se añadió tolueno (5 ml) y la solución se evaporó a presión reducida. La re-evaporación en DCM (2 x) y la trituración con éter dieron el compuesto del título en forma de un sólido (0.57 g); IQPA miz 276.1 [M+H]+.

INTERMEDIARIO 4 4"-O-Propenoileritromicina A (9£)-oxima a) 2'-O-Acetileritromic¡na A (9£)-acetiloxima Una solución de eritromicina A (9E)-oxima (8.5 g) en DCM (130 ml) se trató con bicarbonato de sodio (2.09 g) seguido de anhídrido acético (2.35 ml). Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con DCM y se lavó con agua. La fase orgánica se separó, se secó y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se recogió en EtOAc y se lavó de nuevo con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se separó, se secó y se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido; EMEN miz 833.6 [M+H]+. b) 2'-O-Acetil-4"-O-propenoil-eritromicina A (9E)- acetiloxima Una mezcla del Intermediario 4a (8 g), trietilamina (4 ml) y cloruro de 3-cloropropionilo (1.37 ml) en tolueno (200 ml) se agitó a 20°C durante 20 h. La mezcla de reacción se concentró por evaporación a presión reducida y después se repartió entre una solución saturada de NH4CI y EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea (9:1 de MeOH/NH3 20 M) al 0-10% en DCM, produciendo el compuesto del título (4.0 g); EMEN m/z 887.6 [M+H]+. c) 4"-O-Propenoileritrom¡cina A (9E)-oxima El Intermediario 4b (4.0 g) se disolvió en MeOH (200 ml) y se agitó a 55°C durante 20 h y después a temperatura ambiente durante 72 h. El solvente se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título (3.53 g); EMEN m/z 803.5 [M+H]+.

INTERMEDIARIO 5 4"-O-Propenoil eritromicina A (9E)-metoxima a) 2'-O-Acetileritromicina A (9E)-metoxima Una solución de eritromicina A (9£) metoxima (5.7 g) en DCM (70 ml) se trató con trietilamina (2.25 ml) seguido de anhídrido acético (1.18 ml). Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con DCM y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso. La fase orgánica se separó, se secó y se evaporó, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido; EMEN miz 805.8 [M+H]+. b) 2'-O-Acet¡l-4"-O-propenoil-eritromicina A (9 )-metoxima Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 4b, el Intermediario 5a (5.3 g) dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco; EMEN miz 859.8 [M+H]+. c) 4"-O-Propenoil eritromicina A (9E)-metoxima Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 4c, el Intermediario 5b (4.17 g) dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco; EMEN miz 817.6 [M+H]+.

INTERMEDIARIO 6 4"-O-Propenoil-6-O-met¡l-eritromicina A (9E)-oxima a) 2'-O-Acetil-6-0-metil-eritromicina A (9E)-acetiloxima Una solución de 6-O-metil-eritromicina A oxima (0.995 g) en DCM (15 ml) se trató con bicarbonato de sodio (0.24 g) seguido de anhídrido acético (0.27 ml). Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con DCM y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso. La fase orgánica se separó, se secó y se evaporó, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido. EMEN miz 847.5 [M+H]+. b) 2'-O-Acetil-4"-O-propenoil-6-O-metil-eritromicina A (9EV acetiloxima Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 4b, el Intermediario 6a (1.1 g) dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco. EMEN miz 901.6 [M+H]+. c) 4"-O-ProDenoil-6-O-metil-eritromicina A (gE oxima Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 4c, el Intermediario 6b (0.715 g) dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco. EMEN miz 817.5 [MH+].

INTERMEDIARIO 7 2'-Acetil-4"-O-propenoil-6-0-metil-eritromicina A Una solución de 2'-acetil-6-O-metil-eritromicina A (218.05 g, 0.276 mol) disuelta en tolueno (2 I) y trietilamina (115 ml, 0.828 mol) se trató gota a gota con cloruro de 3-cloropropionilo (40 ml, 0.414 mol). La temperatura alcanzó temporalmente 40°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h, aún quedaba algo de material de partida. Se añadieron más porciones de trietilamina (20 ml) y cloruro de 3-cloropropionilo (7 ml) y la agitación se continuó durante 1 hora más. La mezcla se repartió entre DCM y una solución saturada de cloruro de amonio (propenso a emulsiones que pueden separarse mediante la adición de un poco de cloroformo). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con cloroformo (x 4). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se evaporaron, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (208 g); EMEN miz 844.8 [M+H]+.

INTERMEDIARIO 8 4"-O-propenoil-6-O-metil-eritromicina A Una suspensión del Intermediario 7 (191 g) en metanol (1.8 I) se agitó a 55°C. Después de 48 h, la mezcla se enfrió en un baño de hielo y el sólido formado se filtró y se secó, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (143.6 g); EMEN miz 802.8 [M+H]+.

INTERMEDIARIO 9 11,12-Carbonato de 2'-O-acetil-4"-O-propenoil-azitromic¡na Una solución de 11 ,12-carbonato de 2'-O-acetil-azitromicina (51.4 g) en tolueno (190 ml) se agitó a 0°C en una atmósfera de argón. A esta solución se le añadió trietilamina (26.2 ml) seguido gota a gota de cloruro de 3-cloro-propionilo (7.24 ml) en tolueno (10 ml) durante un periodo de 30 minutos. Después de 30 minutos, se añadió gota a gota más trietilamina (6.5 ml) seguido de cloruro de 3-cloro-propionilo (5.0 ml) en tolueno (5 ml) durante un periodo de 20 minutos. La solución se trató con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (200 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con tolueno (200 ml y 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO ), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en acetonitrilo (150 ml) y el compuesto del título cristalizó en forma de un sólido blanco (29.7 g); EMEN m/z 871.6 [M+H]+. Se obtuvo un segundo cultivo de material impuro (4.5 g) por concentración de las soluciones madre.

INTERMEDIARIO 10 11 ,12-carbonato de 4"-O-propenoil-azitromicina Una solución del Intermediario 9 (11.0 g) en MeOH (200 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. El solvente se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título (9.81 g); dH (500 MHz) 6.45 (d, 1H), 6.17 (dd, 1 H), 5.87 (d, 1H), 5.11 (d, 1 H), 4.88 (dd, 1 H), 4.77 (d, 1 H), 4.53 (d, 1 H), 4.47-4.40 (m, 3H), 3.72 (m, 1 H), 3.60 (d, 1 H), 3.33 (s, 3H), 3.25 (dd, 1 H), 2.87-2.85 (m, 2H), 2.58 (m, 1 H), 2.44-2.38 (m, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.06 (m, 1 H), 2.00 (m, 1 H), 1.92 (m, 1 H), 1.84 (m, 1 H), 170-1.56 (m, 4H), 1.45 (s, 3H), 1.40 (dd, 1 H), 1.29 (s, 3H), 1.25 (m, 1 H), 1.22 (d, 3H), 1.18 (d, 6H), 1.12 (s, 3H), 108-1.06 (2d, 6H), 0.93 (m, 6H); EMEN m/z 829.1 [M+H]+.

INTERMEDIARIO 11 Sal clorhidrato del ácido 6-(2-aminoetilsulfanil)-1-dimetilamino-4-oxo-1,4- dihidro-ri.71-naftiridin-3-carboxílico a) Éster etílico del ácido 2-[1-(2,5-dicloropirid¡n-4-il)metanoil1-3-dimetilaminoacrílico Una suspensión agitada de ácido 2,5-dicloroisonicotínico (1.49 g) en DCM (20 ml) se trató con cloruro de oxalilo (1 ml) y dimetilformamida (1 gota). Después de 1 h, la solución transparente se evaporó y se re-evaporó en tolueno (2 x). El cloruro de ácido se re-disolvió en tolueno (50 ml) y se trató con trietilamina (1.62 ml) y 3-(dimetilamino)acrilato de etilo (1.44 g). Después de agitar durante 1.5 h a 90°C, la mezcla se enfrió, se filtró y se purificó por cromatografía (gel de sílice, EtOAc al 50-70% en éter de petróleo [p.e. 40-60°C]), dando el compuesto del título en forma de una goma amarilla (2.3 g); EM por IQPA miz 317.0, 319.0, 321.0 [M+H]+. b) Ester etílico del ácido 2-[1-(2,5-d¡cloropiridin-4-il)metanoip-3-(2,2-dimet¡lhidrazino)acrílico Una solución agitada del Intermediario 11a (2.3 g) en etanol (25 ml) se trató con 1 ,1-dimetilhidrazina (0.61 ml). Después de 2 h, la solución se evaporó, dando el compuesto del título en forma de una goma amarilla (2.38 g); EMEN miz 332.1 , 334.1 , 336.1 [M+H]+. c) Ester etílico del ácido 6-cloro-1-(dimetilamino)-4-oxo-1 ,4-dihidro-[1.7l-naftiridin-3-carboxílico Una mezcla del Intermediario 11b (0.538 g) y carbonato de potasio (0.336 g) en dimetilformamida (5 ml) se agitó a 100°C durante 3 h y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en ácido cítrico al 1 % y el sólido se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0.295 g); EM por IQPA miz 296.0, 298.0 [M+H]+. d) Ester etílico del ácido 6-(2-te?c-butilcarbon¡laminoetilsulfanil)-1 -dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-[1.71-naftirid¡n-3-carboxíl¡co Una solución del Intermediario 11c (0.285 g) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se trató con carbonato de potasio (0.200 g) y ?/-(2-mercaptoetil)-carbamato de tere-butilo (0.2 ml). La mezcla se agitó a 50°C durante 1.5 h y después a 70°C durante una noche. Se añadió más ?/-(2- mercaptoetil)-carbamato de tere-butilo (0.2 ml) y el calentamiento se continuó durante 4 h. La mezcla se enfrió, se vertió en agua y se extrajo con DCM. Los extractos de DCM se secaron (MgSO ) y se evaporaron y el residuo se cromatografió (gel de sílice, metanol al 0-5% en DCM), dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0.309 g); EMEN m/z 437.1 [M+H]+. e) Acido 6-(2-terc-butilcarbon¡laminoetilsulfaniD-1-dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-f1.71-naftiridin-3-carboxílico El Intermediario 11d (0.306 g) en etanol (33 ml) se trató con NaOH 1 M (1.05 ml) y la solución se agitó durante 30 min. Se añadió agua (5 ml) y la solución se agitó durante una noche. El etanol se evaporó y la fase acuosa se acidificó con una solución al 5% de ácido cítrico. El sólido se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0.280 mg); EM por IQPA miz 409.2 [M+H]+. f) Sal clorhidrato del ácido 6-(2-aminoetilsulfan¡l)-1-dimetilam¡no-4-OXO-1 ,4-dihidro-[1.71-naft¡ridin-3-carboxílico El Intermediario 11e (0.280 g) en DCM (5 ml) se trató con HCl 4 M en 1 ,4-dioxano (5 ml). Después de 2 h, el sólido se retiró por filtración, se lavó con acetona y se secó, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0.214 g); EM por IQPA miz 309.1 [M+H]+.

INTERMEDIARIO 12 Sal clorhidrato del ácido 7-(2-aminoetoxi)-1-(dimetilamino)°4°oxo°1 ,4- dihidroquinolin-3-carboxílico a) Ácido 4-acetoxi-2-fluorobenzoico Una mezcla agitada de ácido 2-fluoro-4-hidroxibenzoico (5 g) (G. W. Gray y col. Moles. Cryst. Liq. Cryst. 67,1981 , 1-24), 4-dimetilaminopiridina (0.010 g) y trietilamina (11 ml) en DCM (100 ml) se trató con anhídrido acético (6.35 ml). Después de 2 h, la solución se evaporó y el residuo se redisolvió en EtOAc, se lavó con ácido cítrico al 5% y agua (3 x), se secó (Na2SO ) y se evaporó, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (4.92 g); IQPA m/z 199.1 [M+H]+. b) 3-(Dimetilamino)-2-(2-fluoro-4-acetoxibenzoil)-2-propenoato de etilo Una solución agitada del Intermediario 12a (4.91 g) en DCM (80 ml) se trató con cloruro de oxalilo (3.25 ml) y dimetilformamida (2 gotas). Después de 2 h, la solución transparente se evaporó y se re-evaporó en DCM (2 x). El cloruro de ácido se re-disolvió en tolueno (100 ml) y se trató con trietilamina (5.17 ml) y 3-(dimetilamino)acrilato de etilo (4.13 g). Después de agitar durante 2 h a 90°C, la mezcla se enfrió, se filtró y la solución se sometió a cromatografía instantánea (gel de sílice, EtOAc del 40 al 100% en éter de petróleo [p.e. 40-60°C]), dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (4.3 g); IQPA miz 324.0 [M+H]+. c) 1 -Dimetilamino-7-hidroxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-3-carboxilato de etilo Una solución del Intermediario 12b (1.77 g) en EtOH (20 ml) se trató con 1 ,1-dimetilhidrazina (2.08 ml) y se dejó en reposo durante 2 h. La solución se evaporó y el residuo se redisolvió en dimetilformamida (20 ml), se trató con carbonato de potasio (1.51 g) y se agitó a 100°C durante 1 h. La mezcla se enfrió, se filtró, se evaporó a bajo volumen y se vertió en ácido cítrico al 5%. El compuesto del título se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó, dando un sólido blanco (1.09 g); IQPA miz 277.0 [M+H]+. d) 7-(2-f-butoxicarbonilaminoetoxi)-1 -dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-3-carboxilato de etilo Una mezcla agitada del Intermediario 12c (1.09 g) 2-hidroxietilcarbamato de í-butilo (0.67 ml) y trifenilfosfina (1.35 g) en THF seco (20 ml) en atmósfera de argón se trató con diisopropilazodicarboxilato (1 ml) y se agitó durante una noche. La solución se evaporó y el residuo se redisolvió en EtOAc. Se lavó con una solución al 5% de carbonato de sodio (2 x) y agua (2 x), se secó (Na2SO ), se evaporó y se sometió a cromatografía instantánea (gel de sílice, EtOAc del 30 al 50% en DCM y después metanol al 5% en DCM), dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1.5 g); IQPA miz 420.3 [M+H]+. e) Acido 7-(2-f-butoxicarbonilam¡noetox¡)-1 -dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico El Intermediario 12d (1.5 g) se suspendió en metanol (10 ml) y se trató con hidróxido de sodio acuoso 1 N (5.4 ml). La mezcla se agitó durante una noche. La solución se evaporó a bajo volumen, se acidificó con ácido cítrico al 5% y se extrajo con DCM (2 x). Los extractos combinados se lavaron con agua (2 x), se secaron (Na2SO ) y se evaporaron, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1.27 g); IQPA miz 392.2 [M+H]+. f) Acido 7-(2-aminoetox¡)-1-dimetilam¡no-4-oxo-1 ,4-d¡hidro-quinolin-3-carboxílico Una solución del Intermediario 12e (1.27 g) en DCM (10 ml) se trató con HCl 4 M en 1 ,4-dioxano (5 ml). Después de 2 h, el sólido se retiró por filtración, se lavó con acetona y se secó, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1 g); IQPA miz 292.2 [M+H]+.

INTERMEDIARIO 13 4"-O-Propenoil-azitromicina A una solución del Intermediario 10 (24.9 g) en acetonitrilo (500 ml) se le añadió una solución acuosa saturada de carbonato de potasio (250 ml). La mezcla resultante se calentó a 80°C durante 18 h. La mezcla se enfrió y las fases se separaron. La fase orgánica se concentró por evaporación a presión reducida y el residuo se recogió en EtOAc (500 ml) y se lavó con agua (2 x 25 ml). La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se cristalizó en éter dietílico (100 ml) y petróleo claro [p.e. 40-60°] (100 ml), produciendo el compuesto del título (12.6 g) en forma de un sólido blanco; EMEN m/z 803.9 [M+H]+.

INTERMEDIARIO 14 Clorhidrato del ácido 9-(3-aminopropil)-3-metil-7-oxo-2.3-dihidro-7H- [1.3.41oxadiazinof6.5.4- /]quinolin-6-carboxílico a) 3-(D¡metilamino)-2-(2,3-d¡fluoro-5-yodobenzo¡l)-2-propenoato de etilo Una suspensión agitada de ácido 2,3-difluoro-5-yodobenzoico (Pharmacia y Upjohn Company patente WO 02/04445 p90) (2.84 g) en DCM (50 ml) se trató con cloruro de oxalilo (1.3 ml) y dimetilformamida (2 gotas).

Después de 1.5 h, la solución transparente se evaporó y se re-evaporó en tolueno (2 x). El cloruro de ácido se disolvió en tolueno (50 ml) y se trató con trietilamina (2.1 ml) y 3-(dimetilamino)acrilato de etilo (1.86 g). Después de agitar durante 2 h a 90°C, la mezcla se enfrió y se filtró y la solución se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc del 0% al 70% en hexano, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (3.05 g); EMEN miz 410.1 [M+H]+. b) 1 -(terc-Butox¡carbonil-metilamino)-8-fluoro-6-yodo-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxilato de etilo Una solución agitada del Intermediario 14a (2.2 g) en etanol (27 ml) se trató con 1 -terc-butoxicarbonil-1-metilhidrazina (0.865 g). Después de 1 ,5 h, la solución transparente se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc del 0% al 30% en hexano, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (3 g); IQPA m/z 491.2 [M+H]+. c) 8-Fluoro-6-yodo-1 -metilamino-4-oxo-1.4-dihidro-3-quinolincarboxilato de etilo Una solución del Intermediario 14b (0.333 g) en DCM (2 ml) y TFA (4 ml) se mantuvo durante 1 h y después se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con (9:1 de metanol/amoniaco ac. 20 M) al 0-5% en DCM, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0.27 g); EMEN m/z 391.2 [M+H]+. d) 8-Fluoro-1 -[(hidroximetil)(metil)amino1-6-yodo-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxilato de etilo Una suspensión del Intermediario 14c (2.76 g) y paraformaldehído (9.37 g) en agua (350 ml) se calentó a reflujo durante 16 h y después se dejó enfriar. La mezcla se extrajo con cloroformo y la fase orgánica se lavó con agua, después se secó (MgSO4) y se concentró, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2.1 g); EMEN m/z 421.2 [M+H]+. e) 9-Yodo-3-metil-7-oxo-2,3-d¡hidro-7H-n .3.41oxadiazinor6.5.4-/ |quinolin-6-carboxilato de etilo Una suspensión del Intermediario 14d (0.21 g) en THF (35 ml) se calentó rápidamente a reflujo (<5 min). Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1.1 ml de una solución 1.0 M en THF) tan rápido como fue posible mediante una jeringa y la mezcla se calentó a reflujo durante 20 min. La mezcla de reacción se vertió en una solución saturada de bicarbonato de sodio y el producto se extrajo en EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con salmuera y después se secaron (MgSO ) y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con (9:1 de metanol/amoniaco ac. 20 M) al 0-5% en DCM, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0.07 g); EMEN m/z 401.2 [M+H]+. f) 9-F3-(terc-Butoxicarbonilamino)prop-2-in-1-il]-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7/-/-[1.3.41oxadiazino[6.5.4-//lquinolin-6-carboxilato de etilo Una suspensión agitada del Intermediario 14e (0.54 g) y yoduro de cobre (I) (0.028 g) en trietilamina (6.5 ml) y acetonitrilo (13 ml) se vjooya n i w ?n ai yun a >_>*_/ v, '. ?coµuco uc t- j n ui l, oc anauici ?i i / v_?_ butoxicarbonilpropargilamina (0.35 g) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0.028 g) y la suspensión parda se agitó a 50°C. Después de 15 min, la mezcla se evaporó y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con (9:1 de amoniaco ac. 20 M/metanol) al 0-3% en DCM, dando el compuesto del título en forma de un sólido beige (0.58 g); EMEN miz 428.4 [M+H]+. q) 9-f3-(terc-Butoxicarbonilamino)propil]-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7/-/- 1.3.41oxadiazino[6.5.4-//1quinolin-6-carboxilato de etilo Una solución del Intermediario 14f (0.58 g) en DCM (20 ml) se trató con paladio al 10% sobre carbono (0.5 g) y se hidrogenó a temperatura ambiente y a presión atmosférica durante una noche. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y la solución se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con (9:1 de metanol/amoniaco ac. 20 M) al 0-10% en DCM, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (0.185 g); EMEN miz 432.4 [M+H]+. h) Clorhidrato del ácido 9-(3-aminopropil)-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7/- -f1.3.41oxadiazino[6.5.4-//lquinolin-6-carboxílico Una solución del Intermediario 14 g (0.17 g) en dioxano (4 ml) se trató con cloruro de hidrógeno acuoso 2 M (5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante una noche y después se concentró, produciendo el r wnm i i in_ i loctipv - EMEN m/z 319.3 [M+H]+.

INTERMEDIARIO 15 Sal trifluoroacetato del ácido 6-(2-aminoetilsulfanil)-1-(dimetilamino)-4- oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico a) 2-f(2,5-Difluorofenil)carbonil]-3-(dimetilamino)-2-propenoato de etilo Una solución de cloruro de 2, 5-dif I uoro benzoílo (5.26 g, 29.8 mmoles) en tolueno (100 ml) se trató con 3-(dimetilamino)-2-propenoato de etilo (5.27 g, 36.8 mmoles) seguido de trietilamina (5.9 ml, 42.5 mmoles). La mezcla se agitó a 90°C durante 6.5 h, después se dejó enfriar y el precipitado se retiró por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida, dando un residuo que se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, éter dietílico al 50-100% en éter de petróleo [p.e. 40-60°C]), dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (0.95 g); EMEN miz 284,4 [M+H]+. b) 2-1(2, 5-Difluorofenil)carbonill-3-(2,2-dimetilhidrazino)-2-propenoato de etilo Una solución agitada del Intermediario 15a (0.93 g, 3.28 mmoles) en etanol (10 ml) se trató con 1 ,1-dimetilhidrazina (0.27 ml, 3.61 mmoles). \ l mi li , 0.66 mmoles) y la agitación se continuó durante 25 min más. La mezcla se concentró a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (1.01 g); EMEN m/z 299.1 [M+H]+. c) 1 -(Dimetilamino)-6-fluoro-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-3-carboxilato de etilo Una mezcla del Intermediario 15b (0.98 g, 3.28 mmoles) y carbonato de potasio (0.68 g, 4.92 mmoles) en ?/,?/-dimetilformamida (10 ml) se agitó a 100°C durante 55 min y después se enfrió. La mezcla se trató con agua y el sólido se retiró por filtración, se lavó con agua y después se secó al vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (0.63 g); EMEN miz 279.2 [M+H]+. d) Éster etílico del ácido 6-(2-terc-butoxicarbonilamino-etilsulfanil)-1-(dimet¡lamino)-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico Una mezcla del Intermediario 15c (1.00 g, 3.60 mmoles) y carbonato de potasio (0.99 g, 7.16 mmoles) en dimetiisulfóxido (18 ml) se trató con ?/-(2-mercaptoetil)-carbamato de terc-butilo (1.3 ml, 7.7 mmoles) y se calentó a 70°C. Después de 21 h, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO ), se filtraron y se concentraron a presión reducida, dando un residuo que se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, EtOAc al 20-100% en éter de petróleo [p.e. 40-60°C]), dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1.08 g); EMEN miz 436.2 [M+H]+. e) Ácido 6-(2-terc-butoxicarbonilamino-etilsulfanil)-1-(dimetilamino)-4-oxo-1 ,4-d¡hidro-quinolin-3-carboxílico El Intermediario 15d (1.07 g, 2.46 mmoles) se disolvió en THF (16 ml) y se trató con hidróxido de sodio acuoso 0.2 N (15 ml). La solución se agitó durante 18.5 h y después se concentró a presión reducida, dando un residuo que se recogió en agua y se trató con exceso de dióxido de carbono sólido. El precipitado resultante se retiró por filtración y se secó al vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0.92 g); EMEN miz 408,2 [M+H]+. f) Sal trifluoroacetato del ácido 6-(2-aminoetilsulfanil)-1-(dimetilamino)-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico El Intermediario 15e (0.90 g, 2.21 mmoles) se disolvió en DCM (20 ml) y se trató con TFA (8 ml). Después de agitar durante 30 min, la mezcla se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadieron tolueno y DCM y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y después se secó al vacío, dando el compuesto del título en formo Jc-t u n AliHo hl? r»?? / C\ O rt \« u u ? ? uiiu wiú i l?? i w . u-t- H t EMEN m/z 308.1 [M+H]+.

INTERMEDIARIO 16 11 ,12-Carbonato de 4"-O-Propenoil-eritromicina A-(9E)-oxima a) 11 ,12-Carbonato de 2'-O-acetil-eritromicina A-(9E)-O-acetil-oxima A una solución enfriada con hielo del Intermediario 4a (4.64 g, 5.57 mmoles) y piridina (4.50 ml, 55.8 mmoles) en DCM (40 ml) se le añadió trifosgeno (1.65 g, 5.57 mmoles). La mezcla se agitó durante 2.5 h y después se añadió más trifosgeno (0.55 g, 1.86 mmoles). La agitación se continuó durante 50 min y después la mezcla se concentró a presión reducida, dando un residuo que se recogió en EtOAc y se lavó con a una solución saturada de carbonato ácido de sodio. La fase orgánica se secó (Na2SO ), se filtró y después se concentró a presión reducida, dando un residuo que se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, metanol al 0-8% en DCM), dando el compuesto del título en forma de un sólido crema (3.25 g); EMEN miz 859.9 [M+H]+. b) 11 , 2-Carbonato de 4"-O-propenoil-2'-O-acetil-eritromicina A- (9E)-O-acetil-oxima A una solución agitada del Intermediario 16a (2.10 g, 2.45 seguido de cloruro de 3-cloropropanoílo (0.35 ml, 3.67 mmoles). Después de 1.5 h, se añadieron más cloruro de 3-cloropropanoílo (0.35 ml, 3.67 mmoles) y trietilamina (1.02 ml, 7.32 mmoles) y la agitación se continuó durante 35 min.

Después, se añadió cloruro de sodio y amonio saturado y la mezcla se concentró a presión reducida, dando un residuo que se recogió en agua y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y después se concentró a presión reducida, dando un residuo que se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, metanol al 0-7% en DCM), dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1.36 g); EMEN m/z 913.9 [M+H]+. c) 11 ,12-Carbonato de 4"-O-propenoil-eritromicina A-(9E)-oxima Una solución del Intermediario 16b (1.36 g, 1.49 mmoles) en metanol (100 ml) se agitó a 50°C durante 17 h y después a 60°C durante 70 h más. Después, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, metanol al 0-8% en DCM), dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0.79 g); EMEN miz 829.8 [M+H]+.

INTERMEDIARI0 17 Éster etílico del ácido 6-((Z)-3-ferc-butoxicarboniloxipropen-1-il)-1 ,4- dihidro-1-dimetilamino-4-oxo-quinolin-3-carboxílico a) Éster etílico del ácido 6-(3-hidroxipropin-1-il)-1 ,4-dihidro-1 -dimetilamino-4-oxo-quinolin-3-carboxílico El Intermediario 1c (2.0 g, 5.4 mmoles) y yoduro de cobre (I) (0.05 g, 0.26 mmoles) se suspendieron en acetonitrilo seco (100 ml) y trietilamina (40 ml). La suspensión verde clara se calentó a 40°C en atmósfera de argón. Después del 30 min, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0.05 g, 0.07 mmoles) y alcohol de propargilo (0.63 ml, 10.8 mmoles). La mezcla se agitó en atmósfera de argón durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml) y éter dietílico (100 ml) y se lavó con agua (200 ml) y salmuera (20 ml). Las fases acuosas se extrajeron con EtOAc (3 x 100 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se suspendió en etanol (50 ml). El compuesto del título (1 .07 g) se retiró por filtración. El material soluble en etanol se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del metanol en DCM. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron a sequedad, produciendo más compuesto del título (0.3 g); compuesto del título total en forma de un sólido blanco (1.37 g); EMEN m/z 315.3 [M+H]+. b) Ester etílico del ácido 6-((Z)-3-hidroxipropen-1-il)-1 ,4-dihidro-1 -dimetilamino-4-oxo-quinolin-3-carboxílico E! Intermediario 17a (1.37 g, 4.35 mmoles) en etano! (10 !) y DCM (10 ml) se agitó con paladio al 10% sobre carbono durante 10 min en atmósfera de argón. El catalizador se retiró por filtración y se lavó con 1 :1 de etanol/DCM (30 ml). Los filtrados combinados se hidrogenaron a 20°C y a 1 atm sobre catalizador de Lindlar (0.5 g). Después de 4 h, el catalizador se retiró por filtración y se lavó bien con etanol/DCM. Los filtrados combinados se evaporaron a sequedad, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo contaminado con éster etílico del ácido 6-(3-hidroxipropil)-1 ,4-dihidro-1-dimetilamino-4-oxo-quinolin-3-carboxílico (1.46 g); EMEN miz 317.2, 319.2 [M+H]+. c) Éster etílico del ácido 6-((Z)-3-terc-butoxicarboniloxipropen-1-il)-1 ,4-dihidro-1 -d¡metilamino-4-oxo-quinolin-3-carboxílico El Intermediario 17b (1.46 g) en THF (40 ml) se trató con dicarbonato de di-terc-butilo (1.3 g, 6.0 mmoles) y ?/-metilimidazol (0.038 g, 0.46 mmoles). Después de agitar durante 40 min, se añadió DCM (10 ml).

Después de 24 h a 20°C, se añadieron más dicarbonato de di-terc-butilo (0.9 g, 4.1 mmoles) y ?/-metilimidazol (0.040 g, 0.48 mmoles). Después de 20 h más, los solventes se evaporaron y el producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del metanol en DCM, dando el compuesto del título contaminado con éster etílico del ácido 6-(-3-terc-butoxicarboniloxipropil)-1 ,4-dihidro-1-dimetilamino-4-oxo-quinolin-3-carboxílico (1.31 g) en forma de un sólido blanco; P uMi v i PL.lMi i m i ??l -it- ~ ? r ? i 1 i . *- , ~ ?r? Q Q G J '-U i 1 + .

INTERMEDIARIO 18 9-Dihidro-4"-O-(3-hidroxipropil)-9-metoxi-2'.11-¿)/s-O-trimet¡lsilil-6-0- metil-9,12-anhidro-eritromicína A a) 4"-O-(lmidazol-1-¡l-carbonil)-6-O-metil-eritromicina A Se trató en porciones 6-O-metil-eritromicina A (30 g, 40.1 mmoles) en THF (100 ml) con carbonildiimidazol (16 g, 97 mmoles) con refrigeración con un baño de hielo. Después de 1 h, el baño de refrigeración se retiró. Después de 48 h más, se añadieron lentamente THF (100 ml) y agua (200 ml), precipitando el compuesto del título, que se recogió por filtración y se secó, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (24.7 g). La extracción de las soluciones madre con éter dietílico dio más material (8.5 g) que se precipitó en una solución en THF con agua, dando una porción más del compuesto del título (3.92 g, total de 28.64 g); EMEN miz 842.6 [M+H]+. b) 4"-O-(AI¡loxicarbonil)-6-O-metil-eritromicina A El Intermediario 18a (28.64 g, 34 mmoles) en DCM (100 ml) se enfrió a 0°C y se trató con alcohol alílico (13.6 ml) y DBU (5.23 ml). La reacción se agitó a 0°C durante 2.5 h y a temperatura ambiente durante 1.75 h. La mezcla de reacción se inactivo con ácido cítrico ac. al 3% (100 ml), las foc?c oo canaramn lo faoo nrnóniro o o la ó r*r\r\ oarr\ono+o ? iHo Ho oHio sat. y salmuera. Después del secado y la evaporación a sequedad, el residuo se trituró con éter de petróleo (p.e. 40-60°C), dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (25.08 g); EMEN miz 832.5 [M+H]+. c) 4"-O-(AI¡loxicarbonil)-9-dihidro-9-metoxi-2',11-b/s-O-trimetilsilil-6-O-metil-9, 12-anhidro-eritromicina A El Intermediario 18b (21.29 g, 25.6 mmoles) en piridina (100 ml) se trató con clorotrimetilsilano (26 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h y se dejó a 4°C durante 16 h. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad a presión reducida y el residuo se recogió en metanol (100 ml). Después de 80 min a temperatura ambiente, el solvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se recogió en EtOAc y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó y se evaporó a sequedad a presión reducida. Se añadió tolueno (dos porciones de 500 ml) y se evaporó a presión reducida, dando el compuesto del título bruto en forma del una espuma blanca (26.27 g). Este material (5.8 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con amoniaco metanólico 2 M al 0-3% en DCM, dando el compuesto del título en forma de una espuma sólida blanca (3.0 g); EMEN miz 990.7 [M+H]+. d) 4"-O-Alil-9-dihidro-9-metoxi-2M 1-o s-O-trimetilsilil-6-O-metil- Q 1 9-an ¡Hrn.oritrnm¡rina ? El Intermediario 18c (3.0 g, 3.03 mmoles) en THF (20 ml) se trató con tetraquis trifenilfosfina paladio (0.1 g) a reflujo en atmósfera de argón.

Después de 35 min, se añadieron carbonato de í-butil-alilo (F. Houlihan ef al, Can. J. Chem. 1985, 63, 153; 1.2 ml) y teíraQtv/'s(trifenilfosfina)paladio (0.1 g) y el reflujo se continuó durante 1 hora más. La reacción se enfrió y se evaporó a sequedad a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 0-5%/amoniaco ac. [2 M] en DCM, dando el compuesto del título en forma del una espuma blanca (1.07 g); EMEN miz 946.7 [M+H]+. e) 9-D¡hidro-4"-O-(3-hidroxipropil)-9-metoxi-2',11-b s-O-trimetilsilil-6-O-metil-9, 12-anhidro-eritromicina A El Intermediario 18d (0.255 g, 0.27 mmoles) en THF (4 ml) en atmósfera de argón se trató con 9-BBN (0.5 M en THF, 1.6 ml). Después del 30 min, la reacción se enfrió a 0°C y se añadieron una mezcla enfriada previamente de hidróxido de sodio (2 M, 0.5 ml) y peróxido de hidrógeno (al 27% en agua, 068 ml). Esto se agitó a 0°C durante 10 min antes de la adición de éter dietílico frío y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera. Después del secado y la evaporación a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con amoniaco metanólico al 0-10% [2 M] en DCM, dando el compuesto del título en forma de una espuma sólida blanca (0.16 g); EMEN miz 964.7 [M+H]+.

INTERMEDIARIO 19 Sal trifluoroacetato del ácido 6-(2-aminoetilsulfanil)-1-dimetilamino-4- oxo-1 ,4-dihidro-[1 ,81-naftiridin-3-carboxílico a) Éster etílico del ácido 2-[1-(5-bromo-2-cloro-3-piridin-3-il)metanoil]3-(dimetilamino)acrílico Una suspensión agitada de ácido 2-cloro-5-bromo piridina-3-carboxílico (5 g) en DCM (50 ml) se trató con cloruro de oxalilo (2.8 ml) y N,N-dimetilformamida (1 gota). Después de 1 h, la solución transparente se evaporó y se re-evaporó en tolueno (2 x). El cloruro de ácido se re-disolvió en tolueno (80 ml) y se trató con trietilamina (4.7 ml) y 3-(dimetilamino)acrilato de etilo (3.94 g). Después de agitar durante 1 h a 90°C, la mezcla se enfrió y se vertió sobre hielo. Se añadió carbonato ácido de sodio acuoso saturado (50 ml) y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, éter dietílico al 50-100% en éter de petróleo [p.e. 40-60°C]), dando el compuesto del título en forma de una goma incolora, (6.45 g); EMEN miz 361.0, 363.0, 365.0 [M+H]+, 315.0, 317.0, 319.0 [M-OEt]+. b) Éster etílico del ácido [1-(5-bromo-2-cloro-3-piridin-3-i roetanoiP 2 2-dimetühidrazin-acríüco Una suspensión agitada del Intermediario 19a (6.45 g) en etanol (50 ml) se trató con 1 ,1-dimetilhidrazina (1.29 ml). Después de reposar durante una noche, el sólido incoloro se recogió por filtración. Se obtuvo un segundo cultivo concentrando las soluciones madre y se combinó con el primer cultivo, dando el compuesto del título (6.36 g) en forma de un sólido blanco; EMEN miz 376.0, 378.0, 380.0 [M+H]+. c) Éster etílico del ácido 6-bromo-1-(dimetilamino)-4-oxo-1 ,4-dihidro-[1 ,8]-naftiridin-3-carboxílico Una mezcla del Intermediario 19b (3.65 g) y carbonato de potasio (3.5 g) en ?/,?/-dimetilformamida (50 ml) se agitó a 60°C durante 1 h y después se enfrió. La mezcla se vertió en agua, el sólido se retiró por filtración y después se lavó con agua y se secó, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (5.36 g); EMEN miz 340.0, 342.0 [M+H]+. d) Éster etílico del ácido 6-(2-terc-butilcarbonilaminoetilsulfanil)-1 -dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-[1 ,81-naft¡ridin-3-carboxílico El Intermediario 19c (1.5 g) se suspendió en dimetiisulfóxido (20 ml) y se trató con carbonato de potasio (1.12 g) y terc-butilo ?/-(2-mercaptoetil)-carbamato (1.06 g). La mezcla se agitó a 55°C durante 2.25 h y des ués se enfrió se vertió en anua u se extra'o con EtOA.c. Los extracto0 ^° EtOAc se secaron (MgSO4) y se evaporaron y el residuo se trituró con éter dietílico/éter de petróleo [p.e. 40-60°C] (1 :1 , 20 ml), dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (1.46 g); EMEN miz 437.2 [M+H]+. e) Acido 6-(2-terc-butilcarbonilaminoet¡lsulfanil)-1 -dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-[1 ,8]-naftir¡din-3-carboxílico El Intermediario 19d (1.46 g) en THF (30 ml) y agua (10 ml) se trató con NaOH 2 M (2 ml) y la mezcla se agitó en atmósfera de argón durante 17 h. Se añadió dióxido de carbono sólido para precipitar un sólido amarillo. Éste se filtró, se lavó con agua y se secó, dando el compuesto del título (0.954 g); EMEN miz 409.2 [M+H]+. f) Sal trifluoroacetato del ácido 6-(2-aminoetilsulfanil)-1-dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-[1 ,81-naftiridin-3-carboxílico El Intermediario 19e (0.954 g) en DCM (10 ml) se trató con TFA (5 ml). Después de 15 min, se añadió tolueno (15 ml) y la mezcla se evaporó a sequedad, dando una goma amarilla. La adición de éter dietílico y la sonicación dieron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1.01 g); £.rl. 8.7 (1 H, d), 8.0 (3H, s a) 3.4 (2H, t), 3.2 (6H, s), 3.0 (2H, m a).

INTERMEDIARIO 20 Sal trifluoroacetato del ácido 6-(3-aminopropil)-1-dimetilamino-4-oxo-1 ,4- dihidro-[1,8l-naftiridin-3-carboxílico a) Ester etílico del ácido 6-(3-terc-butilcarbonilaminoprop¡l)-1-dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-[1 ,81-naftiridin-3-carboxílico A Boc-alilamina (0.785 ml, 5 mmoles) en atmósfera de argón se añadió 9-BBN (0.5 M en THF, 10 ml). Después de agitar a 20°C durante 2.25 h, se añadieron el Intermediario 18c (1.02 g, 3.0 mmoles) tetraquis-trifenilfosfina paladio (0.1 g) y fosfato de potasio (2.15 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 1.5 h. La reacción se enfrió, se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con agua (20 ml). La fase orgánica se secó (MgSO ), se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-40% en DCM, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0.93 g); EMEN m/z 419.3 [M+H]+. b) Acido 6-(3-terc-butilcarbonilaminopropil)-1 -dimetilamino-4-oxo- 1 ,4-dihidro-[1 ,8]-naftiridin-3-carboxílico Al Intermediario 20a (0.93 g) en THF (20 ml) y agua (10 ml) en atm?cfora Ho oroón co lo oñaHió MaOM 0 ( ? Ho an ito r a durante 3.5 h, se añadió dióxido de carbono sólido. La mezcla se extrajo con EtOAc, se acidificó a pH 6 y se extrajo con EtOAc, después se acidificó a pH 3 y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron (MgSO4) y se evaporaron, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0.68 g); EMEN m/z 491.2 [M+H]+. c) Sal trifluoroacetato del ácido 6-(3-aminopropil)-1-dimetilamino-4-0X0-1 ,4-dihidro-H ,81-naftiridin-3-carboxílico Al Intermediario 20b (0.68 g) en DCM (20 ml) se le añadió TFA (10 ml). Después de 20 min, se añadió tolueno (20 ml) y los solventes se evaporaron. A la goma residual se le añadió éter dietílico (50 ml) y la mezcla se sónico, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0.72 g); EMEN miz 291.3 [M+H]+, 273.3 [M-OH]+ INTERMEDIARIO 21 4"-O-Propenoil-eritromicina A-(9E)-O-metoximetiloxima a) 2'-O-Acetil-eritromicina A-(9E)-O-metoximetiloxima A una mezcla agitada de eritromicina A-(9E)-O-metoximetiloxima (0.48 g, 0.605 mmoles) y carbonato ácido de sodio (0.056 g, 0.665 mmoles) en DCM (10 ml) se le añadió anhídrido acético (0.068 g, 0.665 mmoles).

Dpc.ni IPC. rlp 1 fi h cromatografía instantánea (gel de sílice, metanol al 0-10% en DCM), dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0.44 g); EMEN miz 835.8 [M+H]+. b) 2'-O-Acetil-4"-O-propenoil-eritromicina A-(9E)-metoximetiloxima Una solución del Intermediario 21a (3.8 g, 4.55 mmoles) disuelta en tolueno (50 ml) y trietilamina se trató con cloruro de 3-cloropropionilo (0.54 ml, 5.7 mmoles). Después de agitar durante 24 h, la mezcla se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con agua (2 x 50 ml). La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4), se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, metanol al 0-8% en DCM), dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (3.17 g); EMEN miz 888.9 [M+Hf. c) 4"-O-Propenoil-eritromicina A-(9E)-O-metoximetiloxima Una solución del Intermediario 21 b (3.16 g, 3.55 mmoles) en metanol (75 ml) se agitó a 55°C durante 16 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, metanol al 0-10% en DCM), dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1.78 g); EMEN miz 847.9 [M+H]+.

INTERMEDIARIO 22 4"-O-Alil-6-O-metil-eritromicina A a) 4"-O-(1-lmidazol-1-il-carbonil)-6-O-metil-eritromicina A Se trató en porciones 6-O-metil-eritromicina A (108 g, 0.144 moles) en THF seco (500 ml) en una atmósfera de argón con carbonildiimidazol (43.2 g, 0.267 moles) con refrigeración con un baño de hielo. Después de 1 h, el baño de refrigeración se retiró. Después de 24 h más, se añadió THF (300 ml) se para disolver cualquier material formado seguido del la adición gota a gota de agua (500 ml). Después de agitar durante 2.5 h, se había formado un precipitado blanco pegajoso. La mezcla se filtró al vacío, se lavó con agua fría (2 x 250 ml) y se secó al vacío, produciendo el compuesto del título (100 g) en forma de un sólido blanco. Las soluciones madre produjeron más compuesto del título (12 g) después de un periodo de reposo durante una noche; EMEN miz 842.7 [M+H]+. b) 4"-O-(Aliloxicarbonil)-6-O-metil-eritromicina A El Intermediario 22a (50 g, 59.3 mmoles) en DCM (200 ml) se enfrió a 0°C y se trató con alcohol alílico (23.8 ml) y DBU (9.1 ml, 61 mmoles). La reacción se agitó a 0°C durante 2.5 h y a 20°C durante 1.75 h. La mezcla de reacción se inactivo con ácido cítrico ac. al 3% (100 ml), las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con carbonato ácido de sodio saturado y salmuera. Después del secado y la evaporación a sequedad, el residuo se trituró con éter de petróleo (p.e. 40-60°C), dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (41 g); EMEN miz 832,6 [M+H]+. c) 4"-O-(Aliloxicarbonil)-9-dihidro-9-metoxi-2',11-b s-O-trimetilsilil- ,12-anhidro-6-O-metil-eritromicina A El Intermediario 22b (41 g, 49.2 mmoles) en piridina seca (150 ml) en atmósfera de argón se trató gota a gota con clorotrimetilsilano (50 ml). La reacción se agitó a 20°C durante 6 h y se dejó a 4°C durante 16 h. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad a presión reducida y el residuo se recogió en metanol (200 ml). Después de 80 min a 20°C, el solvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se recogió en éter dietílico y se lavó con NaHCO3 saturado. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó y se evaporó a sequedad a presión reducida. Se añadió tolueno (dos porciones de 500 ml) y se evaporó a presión reducida, dando el compuesto del título bruto en forma de un sólido de color crema (41 g). A una solución de este material en piridina seca (100 ml) se le añadió clorotrimetilsilano (30.0 ml). Después de 1 5 h, la pindina se evaporó y el residuo se disolvió en tolueno y se re-evaporó El sólido resultante se repartió entre éter dietílico (150 ml) y una solución saturada de bicarbonato de sodio (se usó suficiente agua para garantizar un pH extremo = 9) La fase acuosa se extrajo con éter dietílico (150 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (150 ml) y salmuera (150 ml) El secado sobre sulfato de sodio y la evaporación produjeron 46 g (94%) de un sólido blanco La cristalización en acetonitrilo HP p —n c —?—h• •H —n — hlanrn EMEN miz 990 7 [M+H]+ d) 4"-O-Al?l-6-O-met?l-er?trom?c?na A El Intermediario 22c (15 0 g, 15 2 mmoles) en THF seco (100 ml) en atmosfera de argón se trató con tefragu/s(tr?fen?lfosf?na)palad?o (0 36 g) y la mezcla resultante calentó a reflujo durante 1 5 h Se añadió carbonato de ahl-í-butilo (5 ml) (F Houlihan et al, Can J Chem 1985, 63, 153) y el calentamiento se continuó durante 3 75 h más Después de enfriar y reposar durante una noche a 20°C, el THF se evaporó y el residuo pardo oscuro se recogió en 40/60 de éter de petróleo (100 ml) La solución se trató con carbono, se filtró y se evaporó Después, el sólido se recogió en acetonitplo, se re-evaporó y se secó al vacío durante una noche, produciendo 15 89 g El producto se disolvió en acetonitrilo (25 ml) y ácido acético acuoso al 10% (130 ml) Después de agitar a 20°C durante 6 h, se añadió éter dietílico (50 ml) y las fases se separaron, la fase orgánica se extrajo con agua y los extractos acuosos combinados se hicieron básicos mediante la adición de carbonato de potasio. El producto orgánico se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml), se secó y se evaporó, dando el compuesto del título en forma de un sólido (11.5 g); EMEN miz 946.7 [M+H]+.

INTERMEDIARIO 23 4"-O-(2-oxoetil)-6-O-metil-eritromicina A El Intermediario 22 (95.8 g, 121 mmoles) en DCM (1 I) y metanol se enfrió a -78°C y se añadió TFA (18 ml). Se burbujeó oxígeno ozonizado hasta que se desarrolló un color azul (1.25 h). Se burbujeó argón a través de la mezcla para retirar el ozono y después se añadieron sulfuro de dimetilo (35 ml) y trietilamina (50,4 ml). La reacción se agitó a -78°C durante 30 min y después se retiró del baño de refrigeración. Después de 0.5 h, la reacción se calentó a 0°C en un baño de agua y se agitó durante a 0.5 h más. La mezcla de reacción se lavó con agua (500 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en tolueno y se evaporó tres veces, dando el compuesto del título (103.7 g) que se usó sin purificación; EN miz 822.7 [M+MeOH+H]+, 834.6 [M+HCO2]\ INTERMEDIARIO 24 6-(3-Metilaminopropil)-1-(dimetilamino)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3- quinolincarboxilato de etilo a) 3-(D?met?lam?no)-2-(2-fluoro-5-yodobenzo?l)-2-propenoato de etilo Una suspensión agitada de ácido 2-fluoro-5-yodobenzo?co (99 7 g) en DCM (1 I) a 20°C ^e trató con cloruro de o*al?lo (49 8 mi) y DMF (Q.5 ml) Después de 3 h, se añadió más DMF (0 1 ml) Después de 2 h más, la solución transparente se evaporó y se re-evaporó en tolueno (3 x 200 ml) El cloruro de ácido se re-disolvió en tolueno (1 5 I) y se trató con tpetilamina (79 2 ml) y 3-(d?met?lam?no)acr?lato de etilo (65 3 g) Después de agitar durante 2 5 h a 90°C, la mezcla se filtró y se evaporó El residuo se redisolvió en EtOAc, se lavó con una solución saturada de carbonato ácido de sodio (2 x), agua y salmuera saturada, se secó (MgSO4) y se trató con carbón decolorante durante 0 5 h La mezcla se filtró, se evaporó, se redisolvio en éter dietílico y se dejó cristalizar El sólido se retiró por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó, dando el compuesto del título (91 2 g) Después de la concentración y el sembrado se obtuvo un segundo cultivo (9 0 g), IQPA miz 391 9 [M+H]+ b 1 -(Dimet¡lamino)-6-yodo-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxilato de etilo Una suspensión agitada del Intermediario 24a (50 g) en EtOH (500 ml) se trató con 1 ,1-dimetilhidrazina (10.7 ml). Después de agitar durante 2.5 h, la solución transparente se evaporó. El residuo se disolvió en DMF (500 ml), se trató con carbonato de potasio (26.5 g) y la mezcla se agitó a 70°C durante 2 h. Después de enfriar a 20°C, la mezcla se vertió en agua que contenía exceso de ácido cítrico y e! sólido se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó, dando el compuesto del título (48.07 g); IQPA m/z 387.0 [M+H]+. c) 6-(3-f-Butoxicarbonilmetilaminopropin-1 -il)-1 -(dimetilamino)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxilato de etilo Una mezcla agitada del Intermediario 24b (48.07 g) y yoduro de cobre (I) (2.36 g) en trietilamina (510 ml) y MeCN (1 I) se desgasificó y se cubrió con argón. Después de 15 min, se añadieron ?/-f-butoxicarbonil-?/-metilpropargilamina (31.72 g) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (2.8 g). Después de 1.5 h, la mezcla se evaporó y se redisolvió en DCM. La solución se lavó con una solución saturada de carbonato ácido de sodio (2 x), agua y salmuera saturada, se secó (Na2SO4) y se evaporó. El residuo se trituró con éter dietílico. El sólido se retiró por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó, después se hirvió en EtOAc, se filtró y la solución se diluyó con éter dietílico y se dejó cristalizar, dando el compuesto del título (13.88 g). El sólido insoluble en EtOAc caliente y las soluciones madre evaporadas se combinaron y se hirvieron en etanol con carbón decolorante. La mezcla caliente se filtró y se evaporó, dando más del compuesto del título (32.57 g); EMEN miz 428.3 [M+H]+. d) 6-(3-f-Butoxicarbonilmetilaminopropil)-1-(dimetilamino)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxilato de etilo Una solución del Intermediario 24c (32.57 g) en DCM (300 m!) se trató con Pd al 10%/C (2 g) y se agitó durante 1 min. El catalizador se retiró por filtración y se reemplazó por otro reciente (2 g). La mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente y a presión durante una noche, se filtró y se evaporó. El residuo se trituró con éter. El sólido se retiró por filtración, se lavó con éter y se secó, dando el compuesto del título (26.33 g). La solución de éter se evaporó, se redisolvió en EtOH y se trató con carbón decolorante. La filtración, la evaporación y la trituración con éter dietílico dieron un segundo cultivo (3.96 g); EMEN m/z 432.2 [M+H]+. e) 6-(3-Metilaminopropil)-1 -(dimetilamino)-4-oxo-1 ,4-dihidro-3-quinolincarboxilato de etilo Una solución agitada del Intermediario 24d (30.29 g) en DCM (120 ml) se trató con HCl 4 M en 1 ,4-dioxano (120 ml). Después de 1 h, la mezcla se evaporó y el residuo se repartió entre DCM y una solución al 10% de K2CO3 La solución de DCM se recogió, se lavó con salmuera saturada, se secó (Na2SO ) y se evaporó El sólido gomoso se trituró con éter dietílico y se diluyo en porciones con petróleo claro 40-60 El sólido se retiró por filtración, se lavó con petróleo claro 40-60 y se secó, produciendo el compuesto del título (19 g), EMEN miz 332 1 [M+H]+ INTERMEDIARIO 25 Clorhidrato del ácido 7-(3-aminopropoxi)-1-dimetilamino-4-oxo-1 ,4- dihidroquinolin-3-carboxílico a) 7-(3-f-Butox?carbon?lam?nopropox?)-1 -d?met?lam?no-4-oxo-1 ,4-d?hidro-qu?nol?n-3-carbox?lato de etilo Una mezcla agitada del Intermediario 12c (1 07 g), 3-hidroxipropilcarbamato de f-butilo (0 75 g) y tpfenilfosfina (1.32 g) en THF seco (20 ml) en atmósfera de argón se trató con dnsopropilazodicarboxilato (0 98 ml) y se agitó durante una noche La solución se evaporó a presión reducida y el residuo se redisolvió en EtOAc, se lavó con una solución al 5% de carbonato de sodio (2 x) y agua (2 x), se secó (Na2SO4), se evaporó a presión reducida y se sometió a cromatografía instantánea (gel del sílice, EtOAc del 30 al 50% en DCM y después metanol al 5% en DCM), dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1 54 g), IQPA miz 434 1 [M+H]+ b) Ácido 7-(3-r-butoxicarbonilaminopropoxi)-1-dimetilamino-4-oxo-1 , 4-dihidro-quinolin-3-carboxílico El Intermediario 25a (1.53 g) se suspendió en metanol (10 ml) y se trató con hidróxido de sodio acuoso 1 M (5.3 ml). La mezcla se agitó durante una noche. La solución se evaporó a bajo volumen a presión reducida y se acidificó con ácido cítrico al 5%. El sólido se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó, dando el compuesto del título en forma de un sólido IQPA m/z 406.1 [M+H]+. c) Ácido 7-(3-aminopropoxi)-1 -dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico Una solución del Intermediario 25b (1.4 g) en DCM (10 ml) se trató con HCl 4 M en 1 ,4-dioxano (5 ml). Después de 2 h, el sólido se retiró por filtración, se lavó con acetona y se secó, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1.16 g); IQPA m/z 306.1 [M+H]+.

INTERMEDIARIO 26 Trifluoroacetato del ácido 6-f3-(2-amino-etoxi)-prop¡n-1-dimetilam?no-4- oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-3-carbox?lico a) Éster terc-butílico del ácido (2-prop-2-inilox¡-etil)-carbámico A una solución de éster terc-butílico del ácido (2-hidroxi-etil)-carbámico (1.56 g) en DCM (25 ml) se le añadió cloruro de benciltrimetilamonio (0.18 g). A esta solución se le añadieron NaOH acuoso a! 50% (30 g) y bromuro de propargilo (1.05 ml de una solución al 80% en tolueno) y la mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 3 h. Las fases se diluyeron y se separaron; la fase orgánica se lavó con agua (2 x 15 ml), se secó y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, metanol al 0-5% en DCM), dando el compuesto del título en forma de un aceite naranja pálido (1.53 g); EMEN miz 222 A [M+Na]+. b) Éster etílico del ácido 6-[3-(2-terc-butoxicarbonilam¡no-etoxi)-prop-1 -inill-1 -dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico El Intermediario 1c (0.79 g) y yoduro de cobre (I) (0.020 g) se suspendieron en una mezcla de CH3CN (30 ml) y trietilamina (6 ml); la suspensión se desgasificó burbujeando nitrógeno durante 30 min. Se añadieron Intermediario 26a (0.73 g) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0.046 g) en atmósfera de nitrógeno y la mezcla se calentó a reflujo. Después de 2 h, los solventes se retiraron a presión reducida y el residuo se disolvió en DCM (20 ml) y se extrajo con ácido cítrico acuoso al 20% (2 x 15 ml). La fase orgánica se secó y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, metanol al 0-2% en DCM), dando el compuesto del título (0.93 g); EMEN miz 458.6 [M+H]+. c) Éster etílico de! ácido 6-[3-(2-terc-butoxicarboni!amino-etoxi)-propil1-1-dimetilam¡no-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico El Intermediario 26b (0.93 g) se disolvió en DCM (25 ml) y se añadió paladio al 10% sobre carbono (0.10 g). La mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente a 137.895 kPa (20 psi) de hidrógeno durante 2 h. El catalizador se filtró y el solvente se evaporó a presión reducida, dando el compuesto del título (0.93 g); EMEN miz 462.1 [M+H]+. d) Ácido 6-[3-(2-terc-butoxicarbonilam¡no-etoxi)-propil1-1-dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico Una solución del Intermediario 26c (0.93 g) e hidróxido de potasio (0.57 g) en una mezcla de dioxano (25 ml) y agua (5 ml) se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El dioxano se retiró a presión reducida y la solución acuosa se acidificó y se extrajo con DCM (2 x 15 ml). La fase orgánica se secó y se evaporó a presión reducida, dando el compuesto del título (0.90 g) en forma de un sólido blanco; EMEN miz 434.2 [M+H]+. e) Trifluoroacetato del ácido 6-[3-(2-amino-etoxi)-propil]-1-dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico Una solución del Intermediario 26d (0.9 g) en DCM (5 ml) se trató con TFA (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El solvente se evaporó a presión reducida; el residuo se re-evaporé en DCM (2 x) y se trituró con éter isopropílico, dando el compuesto del título en forma de un sólido (0.75 g); EMEN miz 334.0 [M+H]+.

INTERMEDIARIO 27 Trifluoroacetato del ácido 6-r2-(2-amino-etoxi)-etilsulfanill-1- d¡metilamino-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico a) Éster terc-butílico del ácido [2-(2-hidroxi-etoxi)-et¡H-carbámico A una solución de 2-(2-amino-etoxi)-etanol (5.00 g) en agua (35 ml) a 0°C se le añadió hidróxido de potasio (2.93 g). A esta mezcla mantenida a 0°C se le añadió gota a gota una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (11.40 g) en dioxano (17 ml). La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 h y después durante 4 h a temperatura ambiente. El dioxano se evaporó a presión reducida y la solución acuosa se extrajo con DCM (2 x 25 ml). La fase orgánica se secó y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, de 40/60 a 60/40 de EtOAc/éter de petróleo), dando el compuesto del título (8.50 g); EMEN miz 205.3 [M+H]+. b) 2-(2-terc-Butoxicarbonilamino-etoxi)-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico El Intermediario 27a (7.39 n\ se disolvió en DCM (75 m!) y a !a solución se le añadieron trietilamina (5.00 ml) y cloruro de p-toluensulfonilo (6.87 g) a 0°C. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La suspensión se retiró por filtración y la fase orgánica se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, de 20/80 a 40/60 de EtOAc/éter de petróleo), dando el compuesto del título (11.25 g); EMEN miz 360.4 [M+H]+. c) S-[2-(2-terc-butoxicarbonilamino-etoxi)-etil1 éster del ácido tioacético A una solución del Intermediario 27b (11.69 g) en acetona (250 ml) se le añadió tioacetato de potasio (7.42 g); la suspensión resultante se calentó a reflujo durante 2 h. El sólido se filtró y se lavó con acetona. La solución se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por filtración sobre una capa corta de sílice (20/80 de EtOAc/éter de petróleo) para obtener el compuesto del título (6.85 g); EMEN miz 264.4 [M+H]+. d) Ácido 6-[2-(2-terc-butoxicarbonilamino-etox¡)-etilsulfanil1-1 -dimetilam¡no-4-oxo-1 ,4-dihidro-qu¡nolin-3-carboxílico Una suspensión del Intermediario 1 c (0.70 g), el Intermediario 27c (0.48 g), yoduro de cobre (I) (0.020 g), carbonato de potasio (0.51 g) y etilenalicol (0.21 mil en etanol absoluto M fi mh s^ d^aasificó burbujeando nitrógeno durante 0.5 h. Después, la mezcla se calentó en un tubo cerrado herméticamente a 120°C durante 1 h con irradiación de microondas. La mezcla se acidificó con ácido cítrico acuoso al 20% y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, metanol al 0-10% en DCM). El residuo, que aún contenía dímero de disulfuro del Intermediario 27c, se disolvió en una mezcla de DCM/trietilamina y se agitó durante una noche en presencia de tiofenol soportado por polímero. El polímero se filtró y los solventes removed a presión reducida, dando el compuesto del título (0.60 g); EMEN m/z 452.1 [M+H]+. e) Trifluoroacetato del ácido 6-[2-(2-amino-etoxi)-etilsulfanil]-1-dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico Una solución del Intermediario 27d (0.60 g) en DCM (5 ml) se trató con TFA (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El solvente se evaporó a presión reducida; el residuo se re-evaporó en DCM (2 x) y se trituró con éter isopropílico, dando el compuesto del título en forma de un sólido (0.42 g); EMEN m/z 352.1 [M+H]+.

INTERMEDIARIO 28 2'-O-Acetil-4"-O-(imidazol-1-il-carbonil)-eritromicina A-(9E)-O-metiloxi?ma A una solución del Intermediario 5a (0.50 g) en THF seco (20 ml) se le añadieron 4-dimetilaminopiridina (0.38 g) y carboníldiimidazol (0.50 g); la mezcla resultante se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 6 h. A la solución se le añadieron EtOAc y KH2PO4 acuoso al 5% (50 ml cada uno) y las fases se separaron. La fase orgánica se secó y se evaporó a presión reducida, dando el compuesto del título (0.50 g) en forma del una espuma blanca; EMEN miz 899.8 [M+H]+.

INTERMEDIARIO 29 2'-O-Acet¡l-4"-O-(¡midazol-1-il-carbonil)-er¡tromicina A-(9E)-O- metoximetiloxima A una solución del Intermediario 21a (1.10 g) en THF seco (40 ml) se le añadieron 4-dimetilaminopiridina (0.80 g) y carbonildiimidazol (1.10 g); la mezcla resultante se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 6 h. A la solución se le añadieron EtOAc y KH2PO acuoso al 5% (100 ml cada uno) y las fases se separaron. La fase orgánica se secó y se evaporó a presión reducida, dando el compuesto del título (1.10 g) en forma del una espuma blanca; EMEN miz 929.9 [M+H]+.

INTERMEDIARIO 30 2'-O-Acetil-4"-O-(imidazol-1-il-carbonin-(9S)-9-O,11-O-etiliden-9- dihidroeritromicina A a) 2'-Q-Acetil-(9S)-9-O,11-O-etiliden-9-dihidroeritromicina A A una solución de (9S)-9-O,11-O-etiliden-9-dihidroeritromicina A (0.95 g) en DCM (30 ml) se le añadió NaHCO3 (0.16 g) seguido de anhídrido acético (0.18 ml). Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO3 acuoso al 5%.

La fase orgánica se separó, se secó y se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título (1.0 g) en forma de un sólido; EMEN miz 804.4 [M+H]+. b) 2'-O-Acetil-4"-O-(imidazol-1-il-carbonil)-(9S)-9-O,11-O-etiliden-9-dihidroeritromicina A A una solución del Intermediario 30a (1.0 g) en THF seco (30 ml) se le añadieron 4-dimetilaminopiridina (0.80 g) y carbonildiimidazol (1.0 g); la mezcla resultante se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 6 h. A la solución se le añadieron EtOAc y KH2PO4 acuoso al 5% (100 ml cada uno) y las fases se separaron. La fase orgánica se secó y se evaporó a Dresión reducida dando el comouesto del título M 10 n en forma riel una espuma blanca; EMEN miz 898.6 [M+H]+.

INTERMEDIARIO 31 2'-0-Acetil-4"-O-(imidazol-1-il-carbonil)-eritromicina A-9-O-(1-metoxi-1- metiletiQ-oxima a) 2'-O-Acetil-eritrom¡cina A-9-Q-(1-metox¡-1-metiletil)-oxima A una solución de eritromicina A-9-O-(1-metoxi-1 -metiletil)-oxima (0.86 g) en DCM (15 ml) se le añadió NaHCO3 (0.13 g) seguido de anhídrido acético (0.15 ml). Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO3 acuoso al 5%. La fase orgánica se separó, se secó y se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título (0.90 g) en forma de un sólido; EMEN miz 863.4 [M+H]+. b) 2'-0-Acetil-4"-O-(imidazol-1 -il-carbonil)-er¡tromicina A-(9E)-O-(1 -metoxi-1 -metiletiQ-oxima A una solución del Intermediario 31a (0.90 g) en THF seco (25 ml) se le añadieron 4-dimetilaminopiridina (0.70 g) y carbonildiimidazol (0.90 g); la mezcla resultante se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 6 h. A la solución se le añadieron EtOAc y KH2PO acuoso al 5% (100 ml cada uno) y las fases se separaron. La fase orgánica se secó y se evaporó a presión reducida, dando el compuesto de! título (0.95 g) en forma del una espuma blanca; EMEN m/z 957.4 [M+H]+.

INTERMEDIARIO 32 2'-O-Acetil-4"-O-(imidazol-1-il-carbonil)-eritromicina A-(9E)-O-(2- dietilaminoetiQ-oxima a) 2'-O-Acetil-eritromicina A-(9E)-O-(2-dietilaminoetil)-oxima A una solución de eritromicina A-(9E)-O-(2-dietilaminoetil)-oxima (4.05 g) en DCM (50 ml) se le añadió NaHCO3 (0.60 g) seguido de anhídrido acético (0.68 ml). Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO3 acuoso al 5%. La fase orgánica se separó, se secó y se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título (4.1 g) en forma de un sólido; EMEN miz 890.3 [M+H]+. b) 2'-O-Acetil-4"-O-(imidazol-1 -íl-carbonil)-eritromicina A-(9E)-O-(2-dietilaminoetil)-oxima A una solución del Intermediario 32a (3.7 g) en THF seco (125 ml) se le añadieron 4-dimetilaminopiridina (2.54 g) y carbonildiimidazol (3.37 g); la mezcla resultante se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 6 h. El solvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc (150 ml) y se extrajo con KH2PO4 acuoso al 5% (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó y se evaporó a presión reducida, dando el compuesto del título (4.1 g) en forma del una espuma blanca; EMEN miz 984.3 [M+H]+.

INTERMEDIARIO 33 2'-O-Acetil-4"-O-(imidazol-1-il-carbonil)-eritromicina A-(9E)-O- cianometiloxima a) Eritromicina A-(9£)-O-cianometiloxima A una solución de eritromicina A-(9E)-oxima (3.0 g) en THF seco (120 ml) se le añadió una solución de hidróxido de tetrabutilamonio 1 M en metanol (4.4 ml) a temperatura ambiente. Después de 5 min, se añadió gota a gota cloroacetonitrilo (0.38 ml) y la mezcla resultante se calentó a 50°C durante 1 h. El solvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en éter dietílico y se extrajo con salmuera (3 x 75 ml); la fase orgánica se secó y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, 0-3% de 9/1 de metanol/amoniaco 20 M en DCM), dando el compuesto del título (2.27 g) en forma de un sólido; EMEN miz 788.4 [M+H]+. b) 2'-Q-Acetil-eritromicina A-(9£)-O-cianometiloxima A una solución del Intermediario 33a (2.24 g) en DCM (50 ml) se le añadió NaHCO3 (0.36 g) seguido de anhídrido acético (0 40 ml) Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO3 acuoso al 5%. La fase orgánica se separó, se secó y se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título (2.35 g) en forma de un sólido; EMEN miz 830.4 [M+H]+. c) 2'-O-Acetil-4"-O-(imidazol-1 -il-carboniP-eritromicina A-(9/?)-Q-cianometiloxima A una solución del Intermediario 33b (2.35 g) en THF seco (90 ml) se le añadieron 4-dimetilaminopiridina (1.73 g) y carbonildiimidazol (2.30 g); la mezcla resultante se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 6 h. El solvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc (150 ml) y se extrajo con KH2PO acuoso al 5% (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó y se evaporó a presión reducida, dando el compuesto del título (2.65 g) en forma del una espuma blanca; EMEN miz 924.4 [M+H]+.

INTERMEDIARIO 34 4"-O-Propenoil-eritromicina A-(9E)-Q-2-(?/-morfolino)etiloxima a) Eritromicina A-(9E)-O-2-(/V-morfolino)etiloxima A una suspensión agitada de hidruro de sodio (0.80 g de una dispersión al 60% en aceite equivalente a 20 mmoles) en DMF seca (20 ml) se le añadió una solución de eritromicina A (9E)-oxima (7.49 g, 10 mmoles) en DMF seca (40 ml). Después de que cesara el desprendimiento de hidrógeno, se añadió en una porción clorhidrato 2-(?/-morfilino)cloroetano (1.72 g, 9.3 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 50°C durante 1.5 h, se enfrió y se dejó en reposo durante una noche a temperatura ambiente. La inactivación con agua (100 ml) dio un precipitado blanco que se filtró y se secó, produciendo el compuesto del título (5.39 g); EMEN miz 862.7 [M+H]+. b) 2'-O-Acetil-eritromicina A-(9E)-O-2-(?/-morfolin)etiloxima Una solución del Intermediario 34a (0.29 g, 0.336 mmoles) disuelto en DCM (5 ml) se trató con anhídrido acético (57.5 µl, 0.422 mmoles). Después de agitar durante 18 h a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre DCM (25 ml) y agua. La mezcla se hizo alcalina, a pH 9, con hidróxido de sodio 2 M. La fase orgánica se separó, se lavó, se secó y se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título (0.285 g); dH (400 MHz; CD3OD) inter alia 2.03 (3H, s); EMEN m/z 453.1 [M+2H]++. c) 2'-O-Acet¡l-4"-O-propenoil-eritromicina A-(9E)-O-2-(?/-morfolin)etiloxima U a solución de! Intermediario 34b (0.253 g, 0.28 mmoles) disuelto en tolueno (5 ml) y trietilamina (0.1 ml, 0.72 mmoles) se trató con cloruro de 3-cloropropionilo (0.033 ml, 0.35 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h, se añadieron trietilamina (0.2 ml, 1.44 mmoles) y cloruro de cloropropionilo (0.066 ml, 0.7 mmoles) y la reacción se agitó durante 16 h más. La mezcla se inactivo con carbonato ácido de sodio saturado y la fase orgánica se separó, se secó y se evaporó a presión reducida, produciendo el producto bruto. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con (9:1 de MeOH/NH3 0.880) al 0-7% en DCM dio el compuesto del título (0.048 g); dH (400 MHz; CD3OD) inter alia 2.03 (3H, s), 5.96 (1 H, d x d, J = 10.4 y 1.6 Hz), 6.18 (1 H, d x d, J = 17.2 y 10.4 Hz), 6.42 (1 H, d x d, J = 17.2 y 1.6 Hz); EMEN miz 958.7 [M+H]+. d) 4"-O-Propenoil-eritromicina A-(9E)-O-2-(?/-morfolino)etiloxima Una solución del Intermediario 34c (0.048 g, 0.05 mmoles) en metanol (5 ml) se agitó a 50°C durante 18 horas. La mezcla se concentró a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0.043 g); EMEN miz 916.8 [M+H]+.

INTERMEDIARIO 35 11 ,12-Carbonato de 2'-O-acetil-4"-O-alil-azitromicina Se trató 11 ,12-carbonato de 2'-O-acetil-azitromicina (67.82 g, 83 mmoles) en THF seco (600 ml) con carbonato de alil-í-butilo (50 g, 0.315 moles) y tefraqu/s(trifenilfosfina)paladio (1.5 g 1.3 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 75°C en atmósfera de argón. Después de 16 h, la reacción se enfrió, se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con (9:1 de MeOH/NH3 0.880) al 0-10% en DCM dio el compuesto del título (48 g); EMEN miz 857.7 [M+H]+.

INTERMEDIARIO 36 4"-Q-Propenoil-eritromicina A-(9E)-O-2-(? ,?/-dietilamino)etiloxima a) Eritromicina A-(9E)-O-2-(?/,?/-diet¡lamino)etiloxima A una solución de eritromicina A (9E)-O-oxima (2.5 g, 3.33 mmoles) en THF (25 ml) y agua (5 gotas) se le añadieron clorhidrato de cloruro de 2-?/,?/-dietilaminoetilo (1.14 g, 6.66 mmoles) y carbonato de sodio (1.4 g. 13.3 mmoles). Después de calentar a reflujo durante 24 h: la mezcla se enfrió y se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron a presión reducida, produciendo un sólido amarillo pálido. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con (9:1 de MeOH/NH3 0.880) al 0-7% en DCM dio el compuesto del título (0.52 g); EMEN miz 848.9 [M+H]+. b) 2'-O-Acet¡l-eritromicina A-(9 ?)-O-2-(?/,?/-dietilamino)etiloxima A una solución del Intermediario 36a (0.52 g, 0.61 mmoles) en DCM (10 ml) se le añadió anhídrido acético (0.078 ml, 0.766 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 14 h, la mezcla se diluyó con DCM y se lavó con una solución 2 M de hidróxido de sodio. La fase orgánica se separó, se secó y se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título (0.575 g); EMEN miz 890.9 [M+H]+. c) 2'-O-Acetil-4"-propenil-eritromicina A-(9E)-O-2-(?/,?/-dietilamino)etiloxima Una solución del Intermediario 36b (0.185 g, 0.21 mmoles) disuelto en tolueno (8 ml) y trietilamina (0.087 ml, 0.62 mmoles) se trató con cloruro de 3-cloropropionilo (0.03 ml, 0.312 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h, se añadieron trietilamina (0.087 ml, 0.62 mmoles) y cloruro de cloropropionilo (0.03 µl, 0.132 mmoles) y la reacción se aoitó durante 3 h más. La mezcla se inactivo con carbonato ácido de sodio saturado y la fase orgánica se separó, se secó y se evaporó a presión reducida, produciendo el producto bruto. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con (9:1 de MeOH/NH3 0.880) al 0-10% en DCM dio el compuesto del título (0.196 g); EMEN miz 944.8 [M+H]+. d) 4"-Propenil-eritromic¡na A-(9E)-O-2-(?/,?/-dietilamino)etiloxima Una solución del Intermediario 36c (0.21 g, 0.22 mmoles) en metanol (15 ml) se agitó a 55°C. Después de 16 h, la mezcla se evaporó a presión reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0-11 % (9:1 de MeOH/NH3 0.880) en DCM dio el compuesto del título (0.17 g); EMEN miz 902.6 [M+H]+.

INTERMEDIARIO 37 Éster etílico del ácido 6-(3-(ciclopropilamino)prop-1-¡l)-1 ,4-dihidro-1- dimetilamino-4-oxo-quinolin-3-carboxílico a) Ester etílico del ácido 6-(3-hidroxipropin-1-il)-1 ,4-dihidro-1 -dimetilamino-4-oxo-quinolin-3-carboxílico El Intermediario 1c (15.0 g) y yoduro de cobre (I) (0.74 g) en acetonitrilo seco (300 ml) y trietilamina (250 mi) se desgasificaron y se cubrieron con argón. Se añadieron diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0.87 g) y alcohol de propargilo (3.4 ml). La mezcla se agitó en atmósfera de argón durante 30 min. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y se trituró con EtOAc. El sólido material se retiró por filtración, se lavó con EtOAc y se secó, después se recogió en etanol y DCM y se agitó con carbono durante 30 min. La solución filtrada se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido (10.8 g); EMEN m/z 315.0 [M+H]+. b) Ester etílico del ácido 6-(3-hidroxiprop-1-il)-1 ,4-dihidro-1-dimetilamino-4-oxo-quinolin-3-carboxílico El Intermediario 37a (10.8 g) en DCM (500 ml) se hidrogenó a 20°C y a 1 atm sobre paladio al 10% sobre carbono (1.0 g). Después de 16 h, el catalizador se retiró por filtración y se lavó bien con DCM. Los filtrados combinados se rehidrogenaron a 20°C y a 1 atm sobre paladio al 10% sobre carbono (1.0 g). Después de 20 h más, el catalizador se retiró por filtración y se lavó bien con DCM. Los filtrados combinados se evaporaron a presión reducida y a sequedad, dando el compuesto del título (10.01 g); EMEN m/z 319.1 [M+H]+. c) Ester etílico del ácido 6-(3-oxoprop-1-il)-1 ,4-dihidro-1-dimetilamino-4-oxo-quinolin-3-carboxílico Una solución agitada del cloruro de oxalilo (44 m!) en DCM (100 ml) a -78°C se trató con dimetiisulfóxido (4.47 ml) en DCM (10 ml). Después de 15 min, se añadió el Intermediario 37b (8.03 g) en DCM (10 ml) durante 5 min. La reacción se agitó a -78°C durante 1.5 h, después se añadió trietilamina (17.5 ml) y la reacción se calentó a 0°C. Se añadió salmuera y la fase orgánica se recogió, se lavó con más salmuera, se secó (Na2SO4) y se evaporó a presión reducida, dando el compuesto del título (8.1 g); dH (250 MHz; CDCI3) 1.43 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.87 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.92 (6H, s), 3.09 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.41 (2H, c, J = 7.1 Hz), 7.55 (1 H, dd, J = 2.0 y 8.8 Hz), 8.02 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 8.28 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 8.74 (1 H, s), 9.84 (1 H, t, J = 1.1 Hz). d) Ester etílico del ácido 6-(3-(ciclopropilamino)prop-1-il)-1 ,4-dihidro-1-d¡metilamino-4-oxo-quinolin-3-carboxílico El Intermediario 37b (0.8 g) y ciclopropilamina (0.87 ml) en DCM (10 ml) se trataron con tamices moleculares 1 Á (1 g). Después de agitar durante 30 min, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1.1 g) seguido después de 5 min de ácido acético (26 gotas). Después de 1 h, la solución se decantó de los tamices, se lavó dos veces con carbonato ácido de sodio saturado y con salmuera, se secó (Na2SO4) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con (9:1 de MeOH/NH3 0.880) al 4-8% en DCM dio el compuesto del título (0.566 g); EMEN m/z 358.1 [M+H]+.

INTERMEDIARIO 38 4"-O-Alil-eritromicina A-(9E)-(cianometil)oxima a) Eritromicina A-(9E)-(1-isopropoxiciclohex-1 -¡l)oxima Se trató clorhidrato de eritromicina (9E)-oxima (documento US2003/0023053A1 ) (10.2 g) en DCM (100 ml) a 5°C con 1 ,1-diisopropoxiciciohexano (15.1 ml) y bromuro de piridinio (0.05 g). Después de 15 min, el baño de refrigeración se retiró y la reacción se agitó durante 1 h más. La solución se lavó con carbonato ácido de sodio ac. al 5%, se secó (Na2SO4) y se evaporó a presión reducida. La cromatografía sobre sílice eluyendo con (9:1 de MeOH/amoniaco 0.880) al 0-8% en DCM dio el compuesto del título en forma del una espuma blanca (9.76 g); EN miz 889.7 [M+H]+. b) 2'-O-Acetil-eritromicina A-(9E)-(1-isopropox¡ciclohex-1-il)oxima El Intermediario 38a (9.76 g) y carbonato ácido de sodio (1.1 g) en DCM (100 ml) se trataron con anhídrido acético (1.24 ml). Después de agitar durante 24 h, la mezcla se lavó con agua, se secó (Na2SO4) y se evaporó a presión reducida, dando el compuesto del título en forma del una espuma blanca (9.95 g); EN miz 931.8 [M+H]+. c) 11 ,12-Carbonato de 2'-O-acetil-eritromicina A-QEH1-isopropoxiciclohex-1 -il)oxima El Intermediario 38b (9.95 g) y piridina (8.63 ml) en DCM (100 ml) a 0°C se trataron gota a gota con una solución del trifosgeno (3.18 g) en DCM (20 ml). Después de 1 h, la mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con carbonato ácido de sodio ac. saturado y salmuera, se secó (Na2SO4) y se evaporó a presión reducida. El residuo se recogió en MeOH/Tolueno y se evaporó a presión reducida para retirar la piridina. La cromatografía sobre sílice eluyendo con (9:1 de MeOH/amoniaco 0.880) al 0-10% en DCM dio el compuesto del título en forma del una espuma blanca (8.87 g); EN miz 957.6 [M+Hf. d) 11 ,12-Carbonato de 2,-O-acetil-4"-O-alil-eritromicina A-(9E)-(1-isopropoxiciclohex-1 -iDoxima El Intermediario 38c (9.87 g), carbonato de alil-í-butilo (2.45 g) y te raqt7/'s(trifenilfosfina)paladio (0.36 g) en THF (150 ml) se calentó a reflujo en atmósfera de argón durante 1 h. Se añadieron más carbonato de alil-f-butilo (2.45 g) y tefraa/u/'s(tr¡fen¡lfosfina)paladio (0.36 g) y el reflujo se continuó. Después de 1 h más, la reacción se enfrió y se evaporó a presión reducida. La cromatografía sobre sílice eluyendo con (9:1 de MeOH/amoniaco 0.880) a! 0-7% en DCM dio el compuesto del título en forma del una espuma blanca (9.8 g); EN miz 997.9 [M+H]+. e) 11 ,12-Carbonato de 4"-O-alil-eritromicina A-QEH1-isopropoxiciclohex-1 -iDoxima El Intermediario 38d (9.38 g) en metanol (200 ml) se calentó a 55°C durante 16 h. La reacción se enfrió y se evaporó a presión reducida. La cromatografía sobre sílice eluyendo con (9:1 de MeOH/amoniaco 0.880) al 2-8% en DCM dio el compuesto del título en forma del una espuma blanca (6.0 g); EN miz 955.8 [M+H]+. f) 4"-O-Alil-eritromicina A-(9E)-(1 -isopropoxiciclohex-1 -iDoxima El Intermediario 38e (6.0 g) en acetonitrilo (200 ml) y carbonato de potasio ac. al 10% (80 ml) se calentó a reflujo durante 12 h. Después de enfriar, el acetonitrilo se retiró por evaporación a presión reducida. La mezcla se diluyó con salmuera saturada y se extrajo con DCM. El extracto se secó (Na2SO ) y se evaporó a presión reducida. La cromatografía sobre sílice eluyendo con (9:1 de MeOH/amoniaco 0.880) al 2-5% en DCM dio el compuesto del título en forma del una espuma blanca (4,59 g); EN miz 929.8 [M+H]+. q) 4"-O-Alil-eritromicina A-(9E)-oxima El Intermediario 38f (4.58 g) en metanol (30 ml), agua (15 ml) y ácido fórmico (1.5 ml) se calentó a 40°C durante 4 h. El solvente se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre DCM y carbonato ácido de sodio ac. saturado. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó a presión reducida. La cromatografía sobre sílice eluyendo con (9:1 de MeOH/amoniaco 0.880) al 3-8% en DCM dio el compuesto del título en forma del una espuma blanca (2.44 g); EN miz 789.7 [M+H]+. h) 4"-O-Alil-eritromicina A-(9E)-(cianometiDoxima El Intermediario 38 g (2.44 g) y bromuro de tetrabutilamonio (0.1 g) en una mezcla agitada rápidamente de DCM (20 ml) y hidróxido de sodio 2 M (10 ml) se a añadió a cloroacetonitrilo (0.3 ml). Después de 2 h, las fases se separaron y la fase ac. se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron a presión reducida. La cromatografía sobre sílice eluyendo con (9:1 de MeOH/amoniaco 0.880) al 2-8% en DCM dio el compuesto del título en forma del una espuma blanca (2.12 g); EN miz 828.7 [M+H]+.

EJEMPLO 1 4"-O-(3-í3-(3-Carboxi-1 ,4-dihidro-1-dimetilamino-4-oxo-6- quinolinil)propilamino1propionil}-6-O-metil-eritromicina A Una mezcla del Intermediario 8 (2.6 g) y el Intermediario 1 (1.5 g) en DEMO (12 ml), agua (8 gotas) y trietilamina (1.92 ml) se calentó a 80°C durante 12 h. La mezcla se concentró y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con (9:1 de metanol/NH3 0.880) al 0- 14% en DCM, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color ante (2.2 g); dH(400 MHz; CDCI3) 0.84 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.12 (18H, m), 1.19 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.21 (3H, d, J = 7.6 Hz), 1.24 (1H, m), 1.38 (3H, s), 1.49 (1H, m), 1.60-1.73 (3H, m), 1.79-1.96 (5H, m), 2.33 (6H, s), 2.42 (1H, d, J = 14.9 Hz), 2.49-2.63 (4H, m), 2.68 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.85 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.90 (3H, m), 2.98 (6H, s), 3.00 (1H, m), 3.03 (3H, s), 3.18 (1H, s), 3.20 (1H, t, J = 7.9 Hz), 3.30 (3H, s), 3.40 (1H, ancho), 3.65 (1H, d, J = 6.4 Hz), 3.72 (1H, m), 3.76 (1H, s), 3.77 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.00 (1H, s), 4.34 (1H, m), 4.57 (1H, d, J = 7.0 Hz), 4.68 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.99 (1H, d, J = 3.8 Hz), 5.06 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.29 (1H, s), 9.03 (1H,s); EMEN m/z 1091.9 [M+H]+.

EJEMPLO 2 11,12-Carbonato de 4"-O-{3-f3-(3-carboxi-1 ,4-dihidro-1-dimetilam¡no°4- oxo-6-quinolinil)propilamino]propionil)-azitromicina Una mezcla del Intermediario 10 (0.083 g) y el Intermediario 1 (0.049 g) en DEMO (0.5 ml), agua (1 gota) y trietilamina (0.03 ml) se calentó a 80°C durante 42 h. La mezcla se concentró y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con (9:1 de MeOH/NH3 0.880) al 0-16% en DCM, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0.073 g); EMEN m/z 1118.9 [M+H]+.

EJEMPLO 3 4"-O-(3-r3-(3-Carboxi-1 ,4-dihidro-1-(morfolin-4-il)-4-oxo-6- quinolinil)propilam¡no]propionil}-6-O-metil-eritromicina A Una mezcla del Intermediario 8 (0.080 g) y el Intermediario 2 (0.055 g) en DEMO (0.5 ml), agua (1 gota) y trietilamina (0.03 ml) se calentó a 80°C durante 88 h. La mezcla se concentró y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con (9:1 de MeOH/NH3 0.880) al 0-20% en DCM. La purificación por HPLC preparativa automática dirigida a masas, seguido del secado por congelación en amoniaco acuoso diluido, dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0.023 g); EMEN m/z 1133.9 [M+H]+.

EJEMPLO 4 4"-O-(3-r3-(3-Carboxi-1 ,4-dihidro-1-metilamino-4-oxo-6- quinolinil)propilamino1propionil}-6-O-metil-eritromicina A Una mezcla del Intermediario 8 (0.080 g) y el Intermediario 3 (0.059 g) en DEMO (0.5 ml), agua (1 gota) y trietilamina (0.03 ml) se calentó a 80°C durante 40 h. La mezcla se concentró y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con (9:1 de MeOH/NH3 0.880) al 0-20% en DCM, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color ante (0.036 g); EMEN m/z 1077.9 [M+H]+.

EJEMPLO 5 4"-O-(3-r3-(3-Carboxi-1 ,4-dihidro-1-dimetilamino-4-oxo-6- quinolinil)propilamino]propionil}-eritromic¡na A (9E)-oxima Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 , el Intermediario 1 (0.09 g) y el Intermediario 4 (0.148 g) dieron el compuesto del título en forma de un sólido blanco; EMEN m/z 1092.8 [M+H]+.

EJEMPLO 6 4"-O-(3-f3-(3-Carboxi-1,4-dihidro-1-dimetilamino-4-oxo-6- quinoliniQprop¡lam¡no]propionil)-eritromicina A (9E)-metoxima Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 , el Intermediario 1 (0.09 g) y el Intermediario 5 (0.150 g) dieron el compuesto del título en forma de un sólido blanco; EMEN m/z 1106.9 [M+H]+.

EJEMPLO 7 4"-O-r3-[3-(3-Carboxi-1-d¡metilamino-1,4-dihidro-4-oxo-6-quinolin¡l) propilaminolpropionill-ß-O-metil-eritromicina A (9E)-oxima Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 , el Intermediario 1 (0.07 g) y el Intermediario 6 (0.14 g) dieron el compuesto del título en forma de un sólido blanco; EMEN m/z 1108.0 [M+H]+.

EJEMPLO 8 Sal lactobionato de 4"-O-{3-r3-(3-carboxi-1,4-dihidro-1-dimetilamino-4- oxo-6-quinolinil)propilam¡no]propionil}-6-O-metil-eritromicína A Una solución de Ejemplo 1 (2.26 g) en metanol (20 ml) se trató con una solución de ácido lactobiónico (0.74 g) en agua (200 ml) a aprox 20°C. El metanol se evaporó a presión reducida y la fase acuosa se liofilizó, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco secado por congelación (2.7 g); EMEN miz 1091.9 [M+HfOH (400 MHz; CD3OD ) inter alia AAA (1 H, d, J = 7.6 Hz, lactobionato galactopiranosil1-H).

EJEMPLO 9 Sal citrato de 4"-O-{3-f3-(3-carboxi-1 ,4-dihidro-1-dimetilamino-4-oxo-6- quinolinil)propilamino1propionil}-6-O-metil-eritromicina A Una solución de Ejemplo 1 (1.09 g) en metanol (10 ml) se trató con ácido cítrico (192 mg). La solución se evaporó a presión reducida, dando el compuesto del título (1.28 g). Una porción (400 mg) de este sólido se disolvió en 1 -propanol caliente (50 ml) y se dejó enfriar y cristalizar, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0.210 g); EMEN m/z 1091.9 [M+H]+.

EJEMPLO 10 4"-O-(3-r2-(3-Carboxi-1,4-dihidro-1-dimetilamino-4-oxo-ri .71naftiridin-6- ilsulfanil)-et¡lamino]propionil}-6-O-met¡l-eritromicina A Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 , el Intermediario 8 (0.080 g) y el Intermediario 11 (0.069 g) dieron el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (0.059 g); EMEN m/z 1111.0 [M+H]+.

EJEMPLO 11 4"-O-(3-f2-(3-Carboxi-1l4-d¡h¡dro-1-d¡metilamino-4-oxo-7- quinolin¡l)oxietilamino]propionil}-6-O-metil-eritromicina A Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 , el Intermediario 8 (0.080 g) y el Intermediario 12 (0.049 g) dieron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0.064 g); EMEN m/z 1094.0 [M+H]+.

EJEMPLO 12 4"-O-(3-r2-(3-Carboxi-1 ,4-dihidro-1-dimetilamino-4-oxo-7- quinolinil)ox¡etilamino]propionil)-azitromicina Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 , el Intermediario 13 (0.080 g) y el Intermediario 12 (0.049 g) dieron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0.059 g); EMEN miz 1095.1 [M+H]+.

EJEMPLO 13 4"-O-(3-r2-(3-Carboxi-1 ,4-dihidro-1-dimetilamino-4-oxo-7- quinolinil)oxietilaminolpropionil}-eritromicina A (9E)-oxima Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 , el Intermediario 4 (0.080 g) y el Intermediario 12 (0.049 g) dieron el compuesto del título en forma de un sólido blanco, (0.042 g), EMEN m/z 1094.9 [M+H]+.

EJEMPLO 14 4"-O-(3-r3-(3-Carboxi-1 ,4-dihidro-1-d¡metilamino-4-oxo-6- quinolinil)propilamino1propionil)-azitromicina Una mezcla del Intermediario 13 (0.16 g) y el Intermediario 1 (0.084 g) en dimetiisulfóxido (1.5 ml) y trietilamina (0.2 ml) se calentó a 80°C durante 20 h. La mezcla se concentró y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con (9:1 de metanol/amoniaco ac. 20 M) al 0-12% en DCM, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0.123 g); EMEN m/z 1093.0 [M+H]+.

EJEMPLO 15 4"-O-(3-r3-(6-Carboxi-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-ri.3.41oxadiazinoí6.5.4- /71quinolin-9-il)propilam¡no1propionil)-6-O-metil-eritromicina A Una mezcla del Intermediario 8 (0 128 g) y el Intermediario 14 (0 068 g) en dimetilsulfóxido (1 5 ml) y tpetilamina (0 15 ml) se calentó a 80°C durante 20 h La mezcla se concentró y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con (9 1 de metanol/amoniaco ac 20 M) al 0-12% en DCM, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0 070 g), EMEN m/z 1105 9 [M+H]+ EJEMPLO 16 4"-O-(3-r3-(6-Carboxi-2,3-dih¡dro-3-metil-7-oxo-7 y-p .3.41oxadiazinor6.5.4- / 1quinolin-9-il)propilamino1propionil>- eritromicina A-(9E)-O-metoximetiloxima Una mezcla del Intermediario 21 (0.135 g) y el Intermediario 14 (0.068 g) en dimetiisulfóxido (1.5 ml) y trietilamina (0.15 ml) se calentó a 80°C durante 20 h. La mezcla se concentró y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con (9:1 de metanol/amoniaco ac. 20 M) al 0-12% en DCM, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0.078 g); EMEN m/z 1151.0 [M+H]+.

EJEMPLO 17 11.12-carbamato de 4"-O-{3-rr3-(3-carboxi-1-dimetilamino-4-oxo-1 ,4- dihidro-quinolin-6-il)-propin-metilamino1-propil)-6-O-metil-11-desoxi-11- (ff)°amino-eritromicina A a) 11 ,12-Carbonato de 2'-O-acetil-4"-O-aliloxicarbonil-6-O-metil-eritromicina A Se disolvió 2'-O-acetil-6-O-metil-eritromicina A (31.56 g) en DCM (300 ml), se enfrió en un baño de hielo/sal y se añadió piridina (32 ml). A esta solución se añadió una solución del trifosgeno (10.69 g) en DCM (40 ml), manteniendo la temperatura por debajo de -2°C. Después de agitar de -3°C a 4°C durante 4.75 h, se añadió gota a gota alcohol alílico (32 ml). Después de 5 min a 0°C, el baño de refrigeración se retiró y la agitación se continuó durante 1 h. Después, la mezcla se redujo en volumen, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua (x 2), carbonato ácido de sodio saturado (x 2) y salmuera (x 2), se secó (MgSO4) y se evaporó a presión reducida. Este residuo se disolvió en EtOAc caliente/DCM, se redujo a bajo volumen (-45 ml) y el producto se dejó cristalizar. Después, se añadió dietil éter y el sólido se retiró por filtración, lavando con más dietil éter. Este sólido se secó a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un polvo blanquecino (28.5 g); EMEN miz 900.5 [M+H]+. Se obtuvo otro producto a partir de las aguas madre, por cromatografía. b) 11 ,12-Carbonato de 2'-O-acetil-4"-O-alil-6-O-metil-eritromicina El Ejemplo 17a (26.97 g) en THF (300 ml) se trató con tefraqx/ s(tr¡fen¡lfosfina)paladio (0.809 g) y trifenilfosfina (0.184 g) a reflujo en atmósfera de argón. Después de 1.25 h, se añadió carbonato de í-butil-alilo (F. Houlihan et al, Can. J. Chem. 1985. 63. 153; 12 ml) y el reflujo se continuó durante 3.5 h más. La reacción se enfrió y se evaporó a sequedad a presión reducida, dando un sólido. Este residuo se trituró con dietil éter, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (17.67 g); EMEN miz 856.7 [M+H]+. Se obtuvo otro producto a partir de las aguas madre, por cromatografía. c) 11 ,12-Carbamato de 2'-O-acetil-4"-O-alil-6-O-metil-11-desoxi-11-(/?)-amino-eritromicina A El Ejemplo 17b (25.65 g), carbonildiimidazol (19.44 g) e imidazol (0.02 g) se disolvieron en THF (230 ml) a 40°C y después se añadió DBU (4.93 ml). La mezcla se agitó durante 8 h a 63°C y durante 10 h a 55°C. La mezcla se dejó enfriar durante 5.5 h, después se enfrió de nuevo a -10°C en un baño de hielo/sal antes de que se añadiera amoniaco durante 1 h y se dejó a reflujo usando un condensador de baja temperatura. Después de agitar durante 1 h a -20°C, el condensador se retiró y la reacción se dejó calentar a 21 °C durante 3 h. Después, se burbujeó argón a través de la mezcla antes del la adición de terc-butóxido de potasio (1 M en THF, 36 ml). Después de 3 h más, se añadió terc-butóxido de potasio (1 M en THF, 18 ml). Después, la mezcla se agitó durante 16 h, se redujo a presión reducida hasta un pequeño volumen, se diluyó con agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron a presión reducida, dando el producto sólido bruto. Éste se trituró con dietil éter, dando el compuesto del título en forma de un polvo blanquecino (8.43 g). Se obtuvo un segundo lote de producto sólido, contaminado con imidazol. Éste se disolvió en EtOAc, se lavó con agua, se secó (MgSO4) y se evaporó a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un polvo blanquecino (9.2 g); EMEN miz 855.8 [M+H]+. Se obtuvo otro producto a partir de las aguas madre, por cromatografía. d) 11 ,12-Carbamato de 2'-O-acetil-4"-O-(3-hidroxiprop¡n-6-O-metil-11 -desoxi-11 -(f?)-amino-eritromicina A El Ejemplo 17c (20.54 g) en THF (150 ml) se trató con 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (0.5 M en THF, 144 ml). Después de 1.25 h, la solución se enfrió a -14°C en un baño de hielo/sal y después se añadió peróxido de hidrógeno pre-mezclado y enfriado (ac. a! 30%, 1.7 m!) en hidróxido de sodio (2 N, 2.5 ml) durante 20 min (temp. máx. -4°C). Después de 5 min más, la reacción se diluyó con salmuera y se extrajo con EtOAc (x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (x 3), se secaron (MgSO ) y se evaporaron a presión reducida, dando el producto bruto. Éste se purificó primero por cromatografía sobre gel de sílice (800 g), eluyendo con amoniaco metanólico al 0-6% [2 M] en DCM, dando una espuma blanca (contaminada con ciclooctanodiol), y después por cromatografía, eluyendo con EtOAc seguido de amoniaco metanólico al 4-8% [2 M] en DCM, dando el compuesto del título en forma de un polvo blanco (13.34 g); EMEN miz 873.8 [M+H]+. e) 11.12-Carbamato de 2'-O-acet¡l-4"-O-(3-oxopro?il)-6-O-metil- 11 -desoxi-11 -(f?)-amino-eritromicina A Al Ejemplo 17d (2.15 g) en DCM (20 ml) se le añadió periodinano de Dess-Martin (3.44 g). Se añadieron más porciones de periodinano de Dess-Martin (1.48 g, 0.16 g, 0.87 g y 0.71 g) después de un tiempo de reacción de 50. 100, 130 y 250 min. Después de un tiempo de reacción total de 360 min, la reacción se diluyó con DCM, se lavó con una mezcla de tiosulfato de sodio ac. y carbonato ácido de sodio ac. y después con salmuera, se secó (MgSO4) y se evaporó a presión reducida, dando el compuesto del título bruto en forma del una espuma blanca (2.3 g), que se usó sin purificación; EMEN m/z 871.8 fM+Hf. f) 11 ,12-Carbamato de 2'-O-acetil-4"-O- 3-f3-(3-carboxi-1-dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinol¡n-6-¡l)-propilamino]-propil)-6-O-met¡l-11 -desoxi-11-(f?)-amino-eritromicina A Al Ejemplo 17e (1.27 g) en DCM (7 ml) se le añadieron tamices moleculares Á (0.7 g), acetato de sodio (0.275 g) y el Intermediario 1 (0.57 g), seguido del metanol (7 ml). Se agitó durante 5 min y después se añadió cianoborohidruro de sodio (0.246 g) seguido de ácido acético (0.7 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min, después se filtró y se evaporó a presión reducida, y de nuevo en, dando una goma amarilla. Este residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (100 g), eluyendo con (amoniaco ac. 20 M/metanol (1 :9)) al 0-30% en DCM, dando el compuesto del título impuro (0.776 g); EMEN miz 1145.1 [M+H]+. q) 11.12-Carbamato de 4"-O-{3-[r3-(3-carboxi-1-dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-qu¡nolin-6-il)-propil1met¡lamino]-propil}-6-O-metil-11-desoxi-11-(R)-amino-eritromicina A El Ejemplo 17f (0.77 g) se disolvió en metanol y se calentó a 50°C durante 21 h y a 60°C durante 0.5 h. Se evaporó a presión reducida y a sequedad. Este producto bruto se disolvió en cloroformo (10 ml), después se añadieron ácido fórmico (0.192 ml) y formaldehído (al 37% en agua, 1.1 ml) y la mezcla calentó a 60°C durante 1 h. La evaporación a presión reducida y a sequedad dio una goma amarilla. Este residuo se purificó por cromatografía sobre gel del sílice (40 g), eluyendo con (amoniaco ac. 20 M/metanol (1 :9)) al 0-35% en DCM, dando el compuesto del título en forma de un polvo blanquecino (0.49 g); EMEN miz 1117.0 [M+H]+.

EJEMPLO 18 11.12-Carbonato de 4"-O-(2-(2-(3-carboxi-1-dimetilamino-4-oxo-1 ,4- dih¡dro-[1.71-naftirid¡n-6-ilsulfanil)-etilamino)-etil)-6-O-metil-eritrom¡c¡na A a) 11.12-Carbonato de 2'-O-acetil-4"-O-(2-oxoetil)-6-O-metil-eritromicina A El Ejemplo 17b (1.283 g) se disolvió en THF (10 ml) y agua (2 ml) y después se añadió tetróxido de osmio (al 4% en agua, 1 ml). Después de 5 min, se añadió ?/-óxido de ?/-meti I morfolina (al 50% en agua, 0.53 ml). La solución se agitó durante 2.75 h, después se enfrió en un baño de hielo y se añadió lentamente una solución de metaperiodato de sodio (1.93 g) en agua (20 ml). Se agitó, con refrigeración, durante 0.25 h. La mezcla se filtró a través de Celite, lavando bien con EtOAc. El filtrado se extrajo con más EtOAc (x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con tiosulfato de sodio acuoso diluido (x 2), agua, y salmuera, se secaron (MgSO ) y se evaporaron a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de una espuma parda pálida (1.26 g); EMEN miz 858.9 [M+H]+ y 876.9 [M+H2O+H]+. b) 11 ,12-Carbonato de 2'-O-acetil-4"-O-(2-(2-(3-carboxi-1-dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-[1.71-naftiridin-6-ilsulfanil)-etilamino}-etil)-6-O-metil-eritromicina A Al Ejemplo 18a (0.429 g) en metanol (10 ml) se le añadieron tamices moleculares 3 Á (0.5 g), acetato de sodio (0.123 g) y el Intermediario 11 (0.258 g). Se agitó durante 5 min y después se añadió cianoborohidruro de sodio (0.063 g). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y después se añadieron más metanol (10 ml) y ácido acético (0.5 ml). Se agitó durante 17 h más, después se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel del sílice (20 g), eluyendo con (amoniaco ac. 20 M/metanol (1 :9)) al 0-24% en DCM, dando el compuesto del título impuro en forma de una goma amarilla pálida (0.046 g); EMEN m/z 1151.1 [M+H]+ y 1109.1 [M-Ac"+2H]+. c) 11 ,12-Carbamato de 4"-0-(2-(2-(3-carboxi-1-dimetilamino-4-oxo-1 , 4-dihidro-[1.71-naftiridin-6-ilsulfaniD-et¡lamino)-etiD-6-O-metil-eritromicina A El Ejemplo 18b (0.046 g) en metanol (10 ml) se calentó a 55°C durante 8 h y a 50°C durante 15.5 h. Después, la solución se evaporó a presión reducida y a sequedad y se purificó por HPLC preparativa automática dirigida a masas, dando el producto deseado. Después, este material se secó por congelación en amoniaco acuoso diluido, dando el compuesto del título en forma de un polvo amarillo pálido (0.019 g); EMEN miz 1109.0 [M+H]+.

EJEMPLO 19 4"-0-{3-r2-(3-Carboxi-1 ,4-dihidro-1 -dimetilamino-4-oxo-6- quinol¡nil)sulfaniletilamino]propionil)-6-O-metil-eritrom¡cina A Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 , el Intermediario 8 (0.120 g) y el Intermediario 15 (0.126 g) dieron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0.107 g); EMEN m/z 1110.0 [M+H]+.

EJEMPLO 20 11 ,12-Carbonato de 4"-O-(3-r3-(3-carboxi-1 ,4-dihidro-1-dimetilamino-4- oxo-6-quinolinil)propilamino1propionil)-eritromicina A-(9E)-oxima Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 , el Intermediario 16 (0.124 g) y el Intermediario 1 (0.073 g) dieron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0.098 g); EMEN miz 1119.1 [M+H]+.

EJEMPLO 21 4"-O-(3-f3-(3-Carboxi-1-dimetilamino-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-il)- propoxi1-propil}-6-O-metil-eritromicina A Al Intermediario 18 (0.3 g) y al Intermediario 17 (0.65 g) en THF (5 ml) en atmósfera de argón se les añadió tefraqru/s(trifenilfosf?na)palad?o (0.020 g). La reacción se calentó a reflujo durante 75 min, después de lo cual se añadió más tefrao/<v/s(trifen¡lfosf¡na)palad¡o (0.040 g). Después de calentar a reflujo durante 3.25 h más, se añadieron el Intermediario 17 (0.6 g) y tefraq?//'s(tr¡fenilfosfina)paladio (0.030 g). Después de 2.5 h más a reflujo, la reacción se enfrió y se evaporó a presión reducida y a sequedad. El residuo se recogió en acetonitrilo (20 ml) y agua (20 ml) que contenía ácido fórmico (0.08 ml) y se dejó durante 20 h. Se añadió más ácido fórmico (0.04 ml). Después de una hora más, la reacción se evaporó a presión reducida y a sequedad, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con (amoniaco metanólico 2 M) al 3-7.5% en DCM, produciendo éster etílico de 4"-O-{3-[3-(3-carboxi-1-dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-6-il)-propoxi]-prop-2-en-1-il}-6-O-metil-eritromicina A impuro en forma de una goma (0.38 g); EMEN m/z 1105.0 [M+H]+. Este material en etanol se hidrogenó a temperatura ambiente y a 1 atm sobre Pd al 10%/C (0.1 g) durante 3 h. La reacción se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida, dando éster etílico de 4"-O-{3-[3-(3-carboxi-1-d¡metÍlamino-4-?x?-1 4-dih¡Hro-pu¡nol¡n-fi-¡p-nrono?¡l-nron¡l\-fi-p-mpt¡l-eritromicina A impuro (0.35 g) en forma de una goma, EMEN miz 1107.0 [M+H]+. Este material (0.35 g) en 1 ,4-dioxano (20 ml) en atmósfera de argón se trató con agua (5 ml) que contenía hidróxido de litio (0.044 g). Después de agitar durante 90 min, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida a bajo volumen y el residuo se recogió en agua y se añadió CO2 sólido. Después de la evaporación a presión reducida y a sequedad, el residuo se purificó por HPLC preparativa automática dirigida a masas seguido de cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con (9:1 de metanol/amoniaco ac. 20 M) al 0-15% en DCM, dando el compuesto del título en forma de una espuma sólida blanco (0.028 g); EMEN m/z 1079.1 [M+H]+.

EJEMPLO 22 4"-O-(2-r(2-{r3-Carbox¡-1-dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-1 ,7-naftiridin-6- il]tio}etil)aminoletil}-6-O-metil-eritromic¡na A a) 9-Dihidro-9-metoxi-4"-O-2-oxoetil-2',11-b/s-O-trimetilsilil-6-O-metil-9,12-anhidro-eritromicina A Al Intermediario 18d (2.0 g) en THF (3 ml) y agua (1 ml) en atmósfera de argón se le añadió tetróxido de osmio (solución al 4% en agua, 1 ml). Después de 5 min, se añadió ?/-óxido de ?/-metilmorfolina (0.36 g). Después de agitar durante 1 h, la reacción se diluyó con THF (18 ml) y agua (30 ml) y se enfrió a 0°C. Se añadió periodato de sodio (2.9 g) en agua (30 ml). Después de agitar durante 10 m, la mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con EtOAc (50 ml). Los filtrados se combinaron y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con tiosulfato de sodio ac. sat. (2 x 25 ml).

Después del secado con sulfato de magnesio, la solución se evaporó a presión reducida, dando una espuma gris. Este material se disolvió en THF (20 ml) y agua (30 ml) y se enfrió a 0°C. Se añadió periodato de sodio (1.5 g) en agua (15 ml). Después de agitar durante 15 min, la mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con EtOAc (50 ml). Los filtrados se combinaron y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con tiosulfato de sodio ac. sat. (2 x 25 ml). Después del secado con sulfato de magnesio, la solución se evaporó a nresión reducida, dando e! comoijesto de! título en forma de una esnuma gris (1.6 g); EMEN miz 966.8 [M+H2O+H]+. b) 4"-O-(2-í(2-([3-Carboxi-1 -dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-1.7-naftiridin-6-il1tio}etiDamino]etil|-6-O-met¡l-eritromicina A Al Ejemplo 22a (0.3 g) en metanol (3 ml) se le añadió el Intermediario 11 (0.138 g) en metanol (5 ml), ácido acético (0.1 ml) y una solución de cianoborohidruro de sodio (0.032 g) en metanol (0.5 ml). La reacción se agitó durante 3 h y después se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en acetonitrilo (25 ml) y se trató con ácido fórmico ac. al 1.2% (25 ml) durante 20 h a 4°C antes de evaporarse a presión reducida y a sequedad. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa automática dirigida a masas) seguido de cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con (9:1 de metanol/amoniaco ac. 20 M) al 5-15% en DCM, dando el compuesto del título en forma de una espuma sólida blanco (0.016 g); EMEN m/z 1082.9 [M+H]+.

EJEMPLO 23 4"°O-(2°f(2-(r3-Carboxi-1-dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-7- quinolinilloxi)etil)amino1etil}-6-O-metil-eritrom¡cina A Al Ejemplo 22a (0.35 g) en metanol (3 ml) se le añadió el Intermediario 12 (0.164 g) en metanol (5 ml) y dimetilformamida (5 ml), ácido acético (0.1 ml), tamices moleculares 3 A (0.5 g) acetato de sodio (0.1 g) y una solución de cianoborohidruro de sodio (0.037 g) en metanol (0.5 ml). La reacción se agitó durante 1 h y después se filtró. El sólido se lavó con metanol y los filtrados combinados se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en acetonitrilo (25 ml) y se trató con ácido fórmico ac. al 0.6% (25 ml) durante 20 h a 4°C antes de evaporarse a presión reducida y a sequedad. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa automática dirigida a masas seguido de cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con (9: 1 de metanol/amoniaco ac. 20 M) al 5-15% en DCM, dando el compuesto del título en forma de una espuma sólida blanquecina (0.040 g); EMEN m/z 1066.0 [M+H]+.

EJEMPLO 24 4"-O-{3-r2-(r6-Carboxi-8-dimetilamino-5-oxo-5.8-dihidro-1 ,8-naftiridin-3- illtioletilaminolDroDionill -6-O-metil-eritromicina A Una mezcla del Intermediario 8 (0.12 g) y el Intermediario 19 (0.126 g) en DEMO (1 ml), agua (1 gota) y trietilamina (0.084 ml) se calentó a 80°C durante 24 h, a 90°C durante 72 h y a 100°C durante 24 h. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa automática dirigida a masas seguido de cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con (9:1 de metanol/amoniaco ac. 20 M) al 0-20% en DCM, dando el compuesto del título en forma de una espuma sólida blanquecina (0.061 g); EMEN m/z 1110.9 [M+H]+.

EJEMPLO 25 4"-O-(3-[3-r6-Carboxi-8-dimet¡lamino-5-oxo-5,8-dihidro-1.8-naftiridin-3- il])propilamino]propionil)-6-O-metil-eritromicina A Una mezcla del Intermediario 8 (0.12 g) y el Intermediario 20 (0.126 g) en DEMO (1 ml), agua (1 gota) y trietilamina (0.084 ml) se calentó a 80°C durante 16 h. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa automática dirigida a masas seguido de cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con (9:1 de metanol/amoniaco ac. 20 M) al 0-20% en DCM, dando el compuesto del título en forma del una espuma blanquecina (0.037 g); EMEN miz 1093.0 [M+H]+.

EJEMPLO 26 4"-O-r3-r3-(3-Carboxi-1-d¡metilamino-1,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil) propilaminolpropioniHeritromicina A-(9E)-O-metoximetiloxima Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 , el Intermediario 1 (0.038 g) y el Intermediario 21 (0 070 g) dieron el compuesto del título en forma de un sólido blanco; EMEN miz 1137.0 [M+H]+.

EJEMPLO 27 4"-O-(2-[3-(3-Carboxi-1 ,4-dihidro-1 -dimetilamino-4-oxo-6- quinolinil)propilamino]etil}-6-O-metil-eritromicina A El Intermediario 23 (0.64 g), el Intermediario 1 (0.388 g), acetato de sodio (0.082 g) y ácido acético (0.06 ml) en metanol (15 ml) se trataron con una solución de cianoborohidruro de sodio (0.093 g) en metanol (2 ml). Después de 1.5 h, la reacción se evaporó a presión reducida y se purificó por cromatografia sobre gel de sílice eluyendo con (9:1 de metanol/amoniaco ac. 20 M) al 3-15% en DCM, dando el compuesto del título en forma de una espuma sólida amarilla (0.07 g); EMEN m/z 1064.1 [M+H]+.

EJEMPLO 28 4"-O-(3-r3-(3-Carboxi-1 ,4-dihidro-1-dimetilamino-4-oxo-7- quinolin¡loxi)propilamino1propionil}-6-O-metil-eritromicina A Una mezcla del Intermediario 8 (0 08 g) y el Intermediario 25 (0 055 g) en DEMO (0.5 ml), agua (1 gota) y trietilamina (0.04 ml) se calentó a 80°C durante 35 h. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con carbonato ácido de sodio acuoso saturado y agua, se secó (Na2SO ), se concentró y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con (9:1 de MeOH/NH3 0.880) al 10-18% en DCM, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0.055 g); EMEN m/z 1108.1 [M+H]+.

EJEMPLO 29 4"-O-(2-r(2-(f3-Carboxi-1-dimetilamino-4-oxo-1.4-dihidro-7- quinolinipoxi}etil)metilamino1etil)-6-O-metil-er¡tromicina A El Ejemplo 23 (0.033 g) se disolvió en cloroformo (2.5 ml), después se añadieron ácido fórmico (0.008 ml) y formaldehído (37% en agua, 0.008 ml) y la mezcla calentó a reflujo durante 15 min. La reacción se evaporó a presión reducida y a sequedad, se recogió en acetonitrilo (5 ml) y agua (5 ml) y se evaporó a presión reducida y a sequedad. Este residuo se purificó por HPLC preparativa automática dirigida a masas seguido del secado por congelación en amoniaco acuoso diluido, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0.008 g); EMEN m/z 1079.9 [M+H]+.

EJEMPLO 30 4"-O- 2-r(3-r3-Carboxi-1 -dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-6- qu¡noMnil]propil)metilamino]etil)-6-O-metil-eritromicina A; y sales D- tartrato, fosfato y fumarato a) Éster etílico de 4"-O-(2-[(3-[3-carboxi-1-(dimetilamino)-4-oxo- 1 ,4-dihidro-6-qu¡nolinil]propiDmetilamino1etil)-6-O-metil-eritromicina A El Intermediario 23 (91.5 g) en DCM (1 I) se agitó en atmósfera de argón con el Intermediario 24 (33.6 g) y tamices moleculares 3 Á (45 g) durante 30 min y después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (45.1 g). Después de 40 min, la solución se decantó de los tamices moleculares, que se extrajeron con más DCM. Las soluciones de DCM combinadas se lavaron con agua (2 x 250 ml) y carbonato de potasio al 5% (250 ml), la fase acuosa combinada se extrajo con DCM (50 ml) y las soluciones de DCM combinadas se secaron (Na2SO ) y se evaporaron a presión reducida hasta una espuma sólida amarilla (156.4 g). Ésta se purificó usando 3 columnas Biotage 75 de 800 g eluyendo con (10:1 de MeOH/NH3 0.880) al 0-6.5% en DCM, dando el compuesto del título (65.1 g); EN miz 1106.0 [M+H]+. b) Sal D-tartrato de 4"-O-{2-r(3-r3-carboxi-1-dimetilamino-4-oxo-1 -dihidro-6-QUinolinillpropil)metilaminoletil)-6-Q-meti!-eritromicina A El Ejemplo 30a (65.1 g) en THF (550 ml) se trató con LiOH 0.5 M (283 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de argón. Después de 2.5 h, se añadió dihidrogenofosfato de sodio 1 M, dando un pH de aproximadamente 11 , y la mezcla se extrajo con dietil éter (500 ml). Después de un periodo de reposo, se separó un sólido cristalino blanco de la fase orgánica, y la recolección por filtración, el lavado con éter y el secado dieron 1.3 g, EN miz 1078.0 [M+H]+. La fase acuosa se trató con una pequeña cantidad de ácido fosfórico, dando un pH de 10.4 cuando se separó rápidamente un sólido. Éste se recogió por filtración, dando 125 g del sólido húmedo. Se suspendió una porción de éste (109 g) en agua y DCM (400 ml) y el pH se ajustó a 7.2 con dihidrogenofosfato de sodio 1 M. La fase acuosa se extrajo con 400 ml más de DCM, los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y se evaporaron a presión reducida, dando una espuma pálida (47.8 g). Este material se disolvió en acetona (3.5 I) a 42°C, se trató con ácido D-tartárico (6.66 g en 240 ml de agua) y se sembró con material auténtico. Después de agitar a 20°C durante 4 h con refrigeración final con un baño de hielo, el sólido se retiró por filtración, se lavó con acetona y se secó a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un polvo blanco (43.6 g); EN miz 1077.9 [M+H]+, DH (400 MHz; CD3OD + CDCI3) inter alia 4.37 (2H, s, tartrato H-2 y -3). c^ 4"-O-(2-r(3-f3-Carboxi-1 -(dimetilamino)-4-oxo-1 -dihidro-6-quinolinil1propiDmetilamino1etil)-6-O-met¡l-eritromicina A El Ejemplo 30b (20 g) se convirtió en la base libre por agitación con una solución acuosa 0.1 M de carbonato ácido de sodio. La solución se extrajo con DCM, se secó (Na2SO ) y se evaporó a presión reducida hasta una espuma sólida blanca. Este material se trató con agua, la mezcla se sónico y se evaporó parcialmente a presión reducida a 60 mbar, dando una suspensión sólida fina. El sólido se recogió por filtración y se secó al vacío a 35°C sobre pentóxido de fósforo, dando el compuesto del título en forma de un polvo blanco (16.27 g); EN miz 1077.6 [M+H]+. d) Sal fosfato de 4"-O-{2-r(3-[3-carboxi-1-dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-6-quinolinil1propiDmetilamino1etil}-6-O-metil-eritromicina A El Ejemplo 30c (9.1 g) en acetonitrilo (450 ml) se trató con una solución de ácido fosfórico (1.656 g) en agua (40 ml) y acetonitrilo (90 ml). La solución brumosa se filtró a través de kieselguhr y se dejó cristalizar durante una noche a 20°C y durante 3 h a 4°C. El sólido blanco se retiró por filtración, se lavó con acetonitrilo y se secó, dando el compuesto del título, 8.238 g. EN miz 1077.9 [M+H]+. e) Sal fumarato de 4"-O-{2-[(3-[3-carboxi-1-dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-6-quinolinillpropiDmetilamino1etil)-6-O-metil-eritromicina A Al Ejemplo 30c (231.7 mg) se le añadió isopropanol (2 ml). La solución se agitó durante 15 minutos y después a la solución se le añadió ácido fórmico (52.42 mg, 2.1 equiv.). La suspensión se calentó a 50°C y se dejó en agitación durante una noche. Al día siguiente la suspensión se filtró, se lavó con isopropanol y se secó en un horno de vacío a 50°C con un flujo lento de nitrógeno, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (112.2 mg). DH (DEMO-d6) inter alia 6.55 (s, fumarato H-2 y -3).

EJEMPLO 31 4"-O-(2-r(3-f3-Carboxi-1 -(morfolin-4-il)-4-oxo-1 ,4-dihidro-6- quinolinillpropil)amino]etil}-6-O-metil-eritromicina A El Intermediario 23 (0.292 g), el Intermediario 2 (0.164 g), acetato de sodio (0.051 g), tamices moleculares 3 A (0.15 g) y ácido acético (0.15 ml) en metanol (15 ml) se trataron con cianoborohidruro de sodio (0.026 g). La reacción se agitó a 20°C durante 2 h y a 0°C durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se filtró a través de celite. El filtrado se evaporó a presión reducida y a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con (9:1 de metanol/amoniaco ac. 20 M) al 12-20% en DCM y las fracciones que contenían el producto se purificaron de nuevo por HPLC preparativa automática dirigida a masas seguido del secado por congelación en amoniaco acuoso diluido, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0.015 g); EMEN m/z 1105.9 [M+H]+.

EJEMPLO 32 4"-O-(2-f(3-r3-Carboxi-1 -metilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-6- quinolinippropil)amino1etil)-6-O-metil-eritromicina A El Intermediario 23 (0.40 g), el Intermediario 3 (0.236 g), acetato de sodio (0.117 g), tamices moleculares 3 A (0.30 g) y ácido acético (0.3 ml) en metanol (10 ml) se trataron con cianoborohidruro de sodio (0.060 g). La reacción se agitó a 20°C durante 2 h y a 0°C durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se filtró a través de celite. El filtrado se evaporó a presión reducida y a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con (9:1 de metanol/amoniaco ac. 20 M) al 14-22% en DCM y las fracciones que contenían el producto se purificaron de nuevo por HPLC preparativa automática dirigida a masas seguido del secado por congelación en amoniaco acuoso diluido, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0.011 g); EMEN m/z 1049.7 [M+H]+.

EJEMPLO 33 4"-O-(2-í(3-r3-Carboxi-1 -dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-6- quinolinillpropiDmetilaminoletilVeritromicina A-(9EMcianometihox¡?ma a) Éster etílico de 4"-O-{2-f(3-[3-carboxi-1-dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-6-quinolininpropiDmetilamino]etil)-eritromicina A-(9E)- (cianometil)oxima El Intermediario 38 (0.75 g) en DCM (20 ml) y metanol (2 ml) se enfrió a -78°C en atmósfera de argón y se añadió TFA (0.14 ml). Se burbujeó oxígeno ozonizado hasta que se desarrolló un color azul. Se burbujeó argón a través de la mezcla para lavar abundantemente el ozono y después se añadieron sulfuro de dimetilo (0.27 ml) y trietilamina (0.38 ml). La reacción se dejó calentar a 20°C y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se lavó con agua, se secó (Na2SO4) y se evaporó a presión reducida y a sequedad. La eritromic¡n-4"-O-(2-oxoetil)-(9E)-(cianometil)oxima bruta (0.81 g) se usó sin purificación. Una porción de este material (0.27 g). el Intermediario 24 (0.12 g) y tamices moleculares 3 A (0.15 g) en DCM (10 ml) se agitaron durante 15 min. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0.128 g) seguido después de 5 min de ácido acético (2 gotas). Después de 45 min, la solución se decantó de los tamices moleculares, que se extrajeron con más DCM. Las soluciones de DCM combinadas se evaporaron a presión reducida. La cromatografía sobre sílice eluyendo con (9:1 de MeOH/amoniaco 0.880) al 2-8% en DCM dio el compuesto del título en forma del una espuma amarilla (0.28 g); EN miz 1146.0 [M+H]+. b) 4"-O-(2-r(3-r3-Carboxi-1 -dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-6-quinolin¡npropil)metilamino]etil)-eritromicina A-(9E)-(cianometil)oxima El Ejemplo 33a (0.28 g) en THF (10 ml) se trató con LiOH 0.5 M (0.95 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de argón. Después de 4 h, se añadió ácido fórmico 1 M (0.03 ml) y la mezcla se evaporó a presión reducida. La cromatografía sobre sílice eluyendo con (9:1 de MeOH/amoniaco 0.880) al 6-14% en DCM dio el compuesto del título en forma del una espuma blanca (0.084 g); EN miz 1117.8 [M+H]+.

EJEMPLO 34 4"-Q-(3-r(3-r3-Carboxi-1 -dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-6- quinolinippropil)metilamino propil)-6-O-metil-eritromicina A a) 4"-O-(3-Hidroxipropil)-6-O-metil-eritromicina A El Intermediario 22 (2.361 g) se disolvió en THF (15 ml) y después se añadió 9-BBN (0.5 M en THF, 12 ml). Se añadió en porciones más 9-BBN (16 ml) durante 2.5 h. La mezcla se agitó durante a total de 4 h. Se enfrió a -4°C y después se añadió lentamente una mezcla pre-enfriada de peróxido de hidrógeno (al 27% en agua, 6 ml) e hidróxido de sodio (2 N, 4.5 ml), manteniendo la temperatura por debajo de 5°C. Después, la mezcla de reacción se diluyó con salmuera y se extrajo con EtOAc (x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (x 3), se secaron y se evaporaron a presión reducida, dando una espuma blanca gomosa. La cromatografía sobre gel de sílice (100 g) eluyendo con EtOAc y después con (9:1 de MeOH/amoniaco 0.880) al 2-8% en DCM dio el compuesto del titulo en forma del una espuma blanca (1.738 g); EMEN miz 806.6 [M+H]+. b) Éster etílico de 4"-O-{3-f(3-f3-carboxi-1-dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-6-quinoliniHpropiDamino]propil)-6-O-metil-eritromicina A Al Ejemplo 34a (0.403 g) en DCM (20 ml) se le añadió periodinano de Dess-Martin (0.424 g). La mezcla se agitó durante 1 h, después se diluyó con DCM, se lavó con una solución acuosa de tiosulfato de sodio/carbonato ácido de sodio (x 2) y salmuera, se secó (Na2SO ) y se evaporó a presión reducida, dando 4"-O-(3-oxopropil)-6-O-metil-eritromicina A bruta (0.56 g), que se usó sin purificación. Este material (0.56 g) en DCM (10 ml) se agitó en atmósfera de argón con el Intermediario 24 (0.199 g) y tamices moleculares 3 A (0.25 g) durante 1 min y después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0.213 g). Después de 20 min, la solución se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel del sílice (40 g) eluyendo con (9:1 de MeOH/amoniaco 0.880) al 2-7.5% en DCM, dando el compuesto del título en forma del una espuma blanca (0.418 g); EMEN m/z 1119.9 [M+H]+. c) 4"-O-(3-f(3-[3-Carboxi-1 -dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-6-quinolinillpropiDmetilamino]propil}-6-O-metil-eritromicina A El Ejemplo 34b (0.412 g) en THF (5 ml) se trató con LiOH 0.5 M (1.48 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de argón. Después de 2.5 h, se añadió ácido acético glacial (8 gotas) y la solución se evaporó a presión reducida y a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel del sílice (20 g) eluyendo con (9:1 de MeOH/amoniaco 0.880) al 3-9% en DCM, dando el compuesto del título en forma del una espuma blanca (0.305 g); EMEN m/z 1089.8 [M-H]".

EJEMPLO 35 4"-O-{2-[3-(3-Carboxi-1-dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-6°il)- prop¡loxi1-etilcarbamoil}-(9E)-O-metiloxima-eritromicina A a) 2'-O-Acetil-4"-O-{2-f3-(3-carboxi-1 -dimetilamino-4-oxo-1.4-dihidro-quinol¡n-6-iD-propiloxi1-etilcarbamoilH9E)-O-metiloxima-eritromicina A El Intermediario 28 (0.20 g) se disolvió en DMF seca (2 ml) en atmósfera del nitrógeno. A esta solución se le añadió gota a gota una solución del Intermediario 26 (0.10 g) y DBU (0.10 ml) en DMF seca (2.5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. El solvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en MeOH v se ourificó usando un cartucho ílíl p rlp oel dp sílice C- 8 hjvpntp 150 ml de 95/5 de agua/acetonitrilo con ácido fórmico al 0.5%; después 100 ml de 5/95 de agua/acetonitrilo con ácido fórmico al 0.5%); la fracción de acetonitrilo se evaporó a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, eluyente 0-10% de 9/1 de metanol/amoniaco 20 M en DCM), dando el compuesto del título en forma del una espuma blanca (0.115 g); EMEN m/z 1164.8 [M+H]+. bj 4"-O-(2-f3-(3-Carboxi-1 -dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-6-iD-propiloxi]-etilcarbamoilH9E)-O-metiloxima-eritromicina A Una solución de Ejemplo 35a (0.113 g) en MeOH (5 ml) se agitó a 50°C durante una noche. El solvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, eluyente 0-10% de 9/1 de metanol/amoniaco 20 M en DCM), dando el compuesto del título en forma de un polvo amarillo pálido (0.082 g); EMEN m/z 1122.7 [M+H]+.

EJEMPLO 36 4"°O-{2-[3-(3-Carboxi°1°dimetilamino°4°oxo°1 ,4°dihidro-quinolin-6-B¡)- propiloxi1-et¡lcarbamoil}-(9E)-O-metoximetiloxima-eritromicina A a) 2'-O-Acetil-4"-O-(2-r3-(3-carboxi-1 -dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-qu¡nolin-6-il)-propiloxi1-etilcarbamoilH9E)-O-metoximetiloxima-eritromicina A A una solución del Intermediario 29 (0.193 g) en DMF seca (3 ml) se le añadió gota a gota una solución del Intermediario 26 (0.093 g) y DBU (0.09 ml) en DMF seca (2.5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. El solvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en MeOH y se purificó usando un cartucho (10 g de gel de sílice C18, eluyente 150 ml de 95/5 de agua/acetonitrilo con ácido fórmico al 0.5%; después 100 ml de 5/95 de agua/acetonitrilo con ácido fórmico al 0.5%); la fracción de acetonitrilo se evaporó a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, eluyente 0-10% de 9/1 de metanol/amoniaco 20 M en DCM), dando el compuesto del título en forma del una espuma blanca (0.119 g); EMEN miz 1194.7 [M+H]\ b) 4"-O-{2-[3-(3-carboxi-1 -dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-6-il)-propiloxi1-etilcarbamoil}-(9E)-O-metoximetiloxima-eritromicina A Una solución de Ejemplo 36a (0.118 g) en MeOH (5 ml) se agitó a 50°C durante una noche. El solvente se retiró a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un polvo amarillo pálido (0.109 g); EMEN miz 1152.7 [M+H]+.

EJEMPLO 37 4"-O-{2-[3-(3-carboxi-1-d¡metilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-6-ñl)- propiloxi1-etilcarbamoil}-6-O-metil-eritromicina A A una solución del Intermediario 18a (0 250 g) en DMF seca (5 ml) se le añadió gota a gota una solución del Intermediario 26 (0 159 g) y DBU (0 18 ml) en DMF seca (5 ml) a temperatura ambiente La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 72 h. El solvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en MeOH y se purificó usando un cartucho (10 g de gel de sílice C18, eluyente 150 ml de 95/5 de agua/acetonitplo con ácido fórmico al 0 5%, después 100 ml de 5/95 de agua/acetonitrilo con ácido fórmico al 0 5%), la fracción de acetonitnlo se evaporó a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, eluyente 0-10% de 9/1 de metanol/amoniaco 20 M en DCM), dando el compuesto del título en forma del una espuma blanca (0 210 g), EMEN m/z 1107 8 [M+H]+ EJEMPLO 38 4"-O-{2-f3-(3-Carboxi-1-dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-6-il)- propilox¡1-etilcarbamoilH9S)-9-O,11-O-etiliden-9-dihidro-eritromicina A a) 2'-O-Acetil-4"-O-(2-[3-(3-carbox¡-1 -dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-6-il)-propiloxi1-etilcarbamo¡l)-(9S)-9-O,11-O-etiliden-9-dihidro-eritromicina A El intermediario 30 (0.224 g) se disolvió en DMF seca (4 ml) en atmósfera de nitrógeno. A esta solución se le añadió gota a gota una solución del intermediario 26 (0.140 g) y DBU (0.15 ml) en DMF seca (4 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. El solvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en MeOH y se purificó usando un cartucho (10 g de gel de sílice de d8, eluyente 150 ml de 95/5 de agua/acetonitrilo con ácido fórmico al 0.5%; después 100 ml de 5/95 de agua/acetonitrilo con ácido fórmico al 0.5%); la fracción de acetonitrilo se evaporó a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyente 0-5% de 9/1 de metanol/amoniaco 20 M en DCM), dando el compuesto del título en forma del una espuma blanca (0.170 g). EMEN m/z 1163.6 [M+H]+. b) 4"-O-{2-[3-(3-carboxi-1 -dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-6-il)-propiloxil-etilcarbamoil}-(9S)-9-Q,1 l-O-etiiiden-9-dihidro-eritromicina A Una solución del ejemplo 38a (0.170 g) en MeOH (5 ml) se agitó a 50°C durante una noche. El solvente se retiró a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un polvo blanco (0.114 g). EMEN m/z 1121.4 [M+H]+.

EJEMPLO 39 Sal trifluoroacetato de 4"-0-{2-F2-(3-carboxi-1-dimetilamino-4-oxo-1.4- dihidro-quinolin-6-sulfanil)-etoxi1-etilcarbamoil}-(9E)-oxima-eritronn»cina a) 2'-O-Acetil-4"-O-{2-[2-(3-carboxi-1 -dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-6-sulfaniD-etoxi1-et¡lcarbamoil}-(9E)-oxima-er¡trom¡cina A A una solución del intermediario 31 (0.300 g) en DMF seca (3 ml) se le añadió gota a gota una solución del intermediario 27 (0.110 g) y DBU (0.141 ml) en DMF seca (2.5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. El solvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en MeOH y se purificó usando un cartucho (10 g de gel de sílice de C-?8, eluyente 150 ml de 95/5 de agua/acetonitrilo con ácido fórmico al 0.5%; después 100 ml de 5/95 de agua/acetonitrilo con ácido fórmico al 0.5%); la fracción de acetonitrilo se evaporó a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyente 0-10% de 9/1 de metanol/amoniaco 20 M en DCM), dando el compuesto del título en forma del una espuma blanca (0.130 g). EMEN miz 1168.2 [M+H]+. b) Sal trifluoroacetato de 4"-O-{2-[2-(3-carboxi-1-dimetilamino-4-oxo-1.4-dihidro-auinolin-6-sulfaniD-etoxi1-etilcarbamoilH9E)-oxima-eritromicina A Una solución del ejemplo 39a (0.130 g) en MeOH (5 ml) se agitó a 50°C durante una noche. El solvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (eluyente que contenía TFA), dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0.077 g). EMEN m/z 1126.4 [M+H]+.

EJEMPLO 40 4"-O-{2-[3-(3-Carboxi-1-dimetilam¡no-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-il propiloxi]-etilcarbamoil}-(9E)-oxima-eritromicina A a) 2'-O-Acetil-4"-O-{2-[3-(3-carbox¡-1 -dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-6-iD-propiloxi1-etilcarbamoilH9E)-ox¡ma-eritromicina A A una solución del intermediario 31 (0.235 g) en DMF seca (5 ml) se le añadió gota a gota una solución del intermediario 26 (0.132 g) y DBU (0.148 ml) en DMF seca (4 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. El solvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en MeOH y se purificó usando un cartucho (10 g de gel de sílice de C?8, eluyente 150 ml de 95/5 de agua/acetonitrilo con ácido fórmico al 0.5%; después 100 ml de 5/95 de agua/acetonitrilo con ácido fórmico al 0.5%); la fracción de acetonitrilo se evaporó a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyente 0-15% de 9/1 de metanol/amoniaco 20 M en DCM), dando el compuesto del título en forma del una espuma blanca (0.177 g). EMEN m/z 1150.2 [M+H]+. b) 4"-O-(2-[3-(3-Carbox¡-1 -dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinol¡n-6-iD-propilox¡1-etilcarbamoil)-(9E)-oxima-eritromicina A Una solución del ejemplo 40a (0.175 g) en MeOH (5 ml) se agitó a 50°C durante una noche. El solvente se retiró a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (0.170 g). EMEN m/z 1108.6 [M+H]+.

EJEMPLO 41 4"-O-(2-r2-(3-Carboxi-1-dimetilam¡no-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-6- ilsulfanil)-etoxp-etilcarbamoilH9E)-O-metiloxima-eritromicina A a) 2'-O-Acetil-4"-O-{2-[2-(3-carbox¡-1 -dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinol¡n-6-ilsulfaniD-etoxi1-etilcarbamoil}-(9E)-O-metiloxima-eritromicina A A una solución del intermediario 28 (0.245 g) en DMF seca (4 ml) se le añadió gota a gota una solución del intermediario 27 (0.095 g) y DBU (0.120 ml) en DMF seca (4 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. El solvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en MeOH y se purificó usando un cartucho (10 g de gel de sílice de C-?8, eluyente 150 ml de 95/5 de agua/acetonitrilo con ácido fórmico al 0.5%; después 100 ml de 5/95 de agua/acetonitrilo con ácido fórmico al 0.5%); la fracción de acetonitrilo se evaporó a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyente 0-10% de 9/1 de metanol/amoniaco 20 M en DCM), dando el compuesto del título en forma del una espuma blanca (0.118 g). EMEN m/z 1182.3 [M+H]+. b) 4"-O-(2-[2-(3-Carboxi-1-dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinol¡n-6-ilsulfan¡l)-etoxi1-et¡lcarbamoilH9E)-O-metiloxima-eritromicina A Una solución del ejemplo 41 a (0.118 g) en MeOH (5 ml) se agitó a 50°C durante una noche. El solvente se retiró a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (0.097 g). EMEN m/z 1140.6 [M+H]+.

EJEMPLO 42 Sal trifluoroacetato de 4"-O-(2-[2-(3-Carboxi-1-dimetilamino-4-oxo-1.4- dihidro-quinolin-6-ilsulfanil)-etoxi1-etilcarbamoil}-(9E)-O- metoximetiloxima-eritromicina A a) 2'-O-Acetil-4"-O-(2-r2-(3-carboxi-1 -dimetilamino-4-oxo-1 ,4-d¡hidro-quinolin-6-ilsulfanil)-etoxi]-etilcarbamoil}-(9E)-O-metoximetiloxima-eritromicina A El intermediario 29 (0.250 g) se disolvió en DMF seca (4 ml) en atmósfera de nitrógeno. A esta solución se le añadió gota a gota una solución del intermediario 27 (0.095 g) y DBU (0.12 ml) en DMF seca (4 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. El solvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en MeOH y se purificó usando un cartucho (10 g de gel de sílice de C?8, eluyente 150 ml de 95/5 de agua/acetonitrilo con ácido fórmico al 0.5%; después 100 ml de 5/95 de agua/acetonitrilo con ácido fórmico al 0.5%); la fracción de acetonitrilo se evaporó a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyente 0-10% de 9/1 de metanol/amoniaco 20 M en DCM), dando el compuesto del título en forma del una espuma blanca (0.120 g). EMEN m/z 1212.2 [M+H]+. b) Trifluoroacetato de 4''-O-{2-f2-(3-carboxi-1-dimetilamino-4-Q?o-1 ,4-dihidro-quinolin-6-ilsulfaniD-etoxi1-etilcarbamoil)-(9E)-O-metoximetiloxima-eritromicina A Una solución del ejemplo 42a (0.120 g) en MeOH (5 ml) se agitó a 50°C durante una noche. El solvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (eluyente que contenía TFA), dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0.077 g). EMEN m/z 1170.5 [M+H]+.

EJEMPLO 43 4"-O-{2-[2-(3-Carboxi-1-dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolip?-6- sulfanil)-etoxi1-etilcarbamoil>-(9E)-O-(2-dietilaminoetil)-oxima- eritromicina A a) 2'-O-Acetil-4"-O-(2-[2-(3-carboxi-1 -dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-6-sulfaniD-etoxi]-etilcarbamoil}-(9E)-O-(2-dietilaminoetiD-oxima-eritromicina A A una solución del intermediario 32 (0.280 g) en DMF seca (4 ml) se le añadió gota a gota una solución del intermediario 27 (0.100 g) y DBU (0.128 ml) en DMF seca (4 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 50°C durante 72 h. El solvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en MeOH y se purificó usando un cartucho (10 g de gel de sílice de C?8, eluyente 150 ml de 95/5 de agua/acetonitrilo con ácido fórmico al 0.5%; después 100 ml de 5/95 de agua/acetonitrilo con ácido fórmico al 0.5%); la fracción de acetonitrilo se evaporó a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyente 0-10% de 9/1 de metanol/amoniaco 20 M en DCM), dando el compuesto del título en forma del una espuma blanca (0.088 g). EMEN m/z 1267.2 [M+H]+. b) 4"-Q-{2-|2-(3-Carboxi-1 -dimetilam¡no-4-oxo-1 ,4-dihidro-auinolin-6-sulfaniD-etoxil-etilcarbamoilW9E^-O-í2-dieti!aminoeti!)-oxima-eritromicina A Una solución del ejemplo 43a (0.088 g) en MeOH (5 ml) se agitó a 50°C durante una noche. El solvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (eluyente que contenía TFA) para obtener el compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato. El residuo se liberó de las sales sobre un cartucho de gel de sílice (eluyente 10% de 9/1 de metanol/amoniaco 20 M en DCM), dando el compuesto del título en forma de un polvo amarillo pálido (0.031 g). EMEN m/z 1224.7 [M+H]+.

EJEMPLO 44 4"-O-{2-f3-(3-Carboxi-1-dimetilamino-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-il)- prop¡loxi]-etilcarbamoil)-(9E)-O-(cianometil)oxima-eritromic¡na A a) 2'-O-Acetil-4"-O-{2-[3-(3-carboxi-1 -dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-6-il)-prop¡loxi]-et¡lcarbamoilH9E)-O-(cianometil)oxima-eritromicina A A una solución del intermediario 33 (0.300 g) en DMF seca (4 ml) se le añadió gota a gota una solución del intermediario 26 (0.182 g) y DBU (0.198 ml) en DMF seca (4 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 40°C durante 20 h. El solvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en MeOH y se purificó usando un cartucho (10 g de gel de sílice de C-?8, eluyente 150 ml de 95/5 de agua/acetonitrilo con ácido fórmico al 0.5%; después 100 ml de 5/95 de agua/acetonitrilo con ácido fórmico al 0.5%); la fracción de acetonitrilo se evaporó a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyente 0-10% de 9/1 de metanol/amoniaco 20 M en DCM), dando el compuesto del título en forma del una espuma blanca (0.210 g). EMEN m/z 1189.1 [M+H]+. b) 4"-O-{2-r3-(3-Carboxi-1-dimet¡lamino-4-oxo-1 ,4-d¡hidro-qu¡nolin-6-il)-prQpilQxi1-etilcarbamoil)-(9E)-Q-(cianQmet!l)oxima-eritromic-ina A Una solución del ejemplo 44a (0.200 g) en MeOH (5 ml) se agitó a 50°C durante una noche. El solvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (eluyente que contenía TFA) para obtener el compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato; el residuo se liberó de las sales sobre un cartucho de gel de sílice (eluyente 10% de 9/1 de metanol/amoniaco 20 M en DCM), dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0.075 g). EMEN m/z 1147.9 [M+H]+.

EJEMPLO 45 4"-O-{2-r3-(3-Carboxi-1-dimetilamino-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-il)-propiloxi]-etilcarbamoil}-(9E)-0-(metoxicarbonilmetil)oxima-eritromicina A El compuesto del título se obtuvo por HPLC preparativa (eluyente que contenía TFA) a partir de la purificación del producto bruto de la reacción del ejemplo 44a con metanol. el residuo trifluoroacetato correspondiente se liberó de las sales sobre un cartucho de gel de sílice (eluyente 10% de 9/1 de metanol/amoniaco 20 M en DCM), dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (0.077 g). EMEN m/z 1180.9 [M+H]+.

EJEMPLO 46 4"-O-{2-r3-(3-carbox¡-1-dimetilamino-4-oxo-1l4-dihidro-quinolin-6-ill)- propiloxi]-etilcarbamoil}-9-O-(2-dietilaminoetil)-oxima-eritromicina A a) 2'-O-Acetil-4"-O-{2-[3-(3-carboxi-1 -dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-6-il)-propiloxi1-etilcarbamoil}-(9E)-O-(2-dietilaminoetil)-oxima-eritromicina A A una solución del intermediario 32 (0.440 g) en DMF seca (7 ml) se le añadió gota a gota una solución del intermediario 26 (0.200 g) y DBU (0.203 ml) en DMF seca (7 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 40°C durante 30 h. El solvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en MeOH y se purificó usando un cartucho (10 g de gel de sílice de C?8, eluyente 150 ml de 95/5 de agua/acetonitrilo con ácido fórmico al 0.5%; después 100 ml de 5/95 de agua/acetonitrilo con ácido fórmico al 0.5%); la fracción de acetonitrilo se evaporó a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyente 0-10% de 9/1 de metanol/amoniaco 20 M en DCM), dando el compuesto del título en forma del una espuma blanca (0.390 g). EMEN m/z 1249.4 [M+H]+. b) 4"-O-(2-r3-(3-Carboxi-1 -dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-6-iD-propiloxi1-etilcarbamo¡l)-(9E)-O-(2-d¡etilaminoetil)-oxima-eritromicina A Una solución del ejemplo 46a (0.290 g) en MeOH (5 ml) se agitó a 50°C durante una noche. El solvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (eluyente que contenía TFA), dando el compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato. El residuo se liberó de las sales sobre un cartucho de gel de sílice (eluyente 10% de 9/1 de metanol/amoniaco 20 M en DCM), dando el compuesto del título en forma de un polvo blanco (0.120 g). EMEN miz 1208.0 [M+H]+.

EJEMPLO 47 4"-O-(3-fr3-(3-Carboxi-1,4-dihidro-1-dimetilamino-4-oxo-6- quinolinil)propin-metilamino1propionil}-6-Q-metil-eritromicina Una mezcla del ejemplo 1 (0.218 g) en cloroformo (3 ml), formaldehído (al 37% en agua, 0.030 ml) y ácido fórmico (0.028 ml) se calentó a 60°C durante 2 h. La mezcla se concentró y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con (9:1 de metanol/amoniaco 0.880) al 0-15% en DCM, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0.18 g). EMEN m/z 553.8 [M+2H] 2+ EJEMPLO 48 4"-O-(2-rf3-(3-Carboxi-1 ,4-dihidro-l -dimetilamino-4-oxo-6- quinolin¡l)prop¡n-ciclopropilamino]etil}-azitromicina a) 11 ,12-Carbonato de 2'-O-Acetil-4"-O-(2-oxoetiD-azitromicina El intermediario 35 (9.0 g) en DCM (200 ml) y metanol (20 ml) se enfrió a -78°C y se añadió TFA (3.2 ml). Se burbujeó ozono a través de la mezcla hasta que se desarrolló un color azul (1 h). Se burbujeó argón a través de la mezcla para lavar abundantemente el ozono y después se añadieron sulfuro de dimetilo (3.1 ml) y trietilamina (6.6 ml). La reacción se agitó a -78°C durante 15 min, después se retiró del baño de refrigeración y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera, después se secó y se evaporó a presión reducida y a sequedad, dando el compuesto del título bruto (9.5 g) que se usó sin purificación.

EMEN m/z 891.8 [M+MeOH+H]" b) Éster etílico de 11 ,12-carbonato de 2'-O-acetil-4"-0-{2-fr3-(3-carboxi-1 ,4-dihidro-1-dimetilamino-4-oxo-6-quinoliniDpropil]-ciclopropilaminoletilj-azitromicina El intermediario 48a (0.3 g) en DCM (10 ml) se agitó en atmósfera de argón con el intermediario 37 (0.125 g) y tamices moleculares 3 A (0.3 g) durante 30 min. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0.148 g) seguido un minuto después de ácido acético (2 gotas). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h, la mezcla se filtró, se evaporó a presión reducida y el residuo se cromatografió eluyendo con (10:1 de metanol/amoniaco 0.880) al 0-10% en DCM, dando el compuesto del título (0.237 g). EMEN m/z 1244.9 [M+HCO2]". c) 4"-O-{2-r[3-(3-Carboxi-1 ,4-dihidro-1 -dimetilamino-4-oxo-6-quinol¡n¡l)propil]-ciclopropilamino1etil}-azitromicina El ejemplo 48b (0.24 g) en acetonitrilo (5 ml) se trató con una solución acuosa al 10% de carbonato de potasio (4 ml) a 85°C durante 16 h. El acetonitrilo se retiró al vacío y el residuo se repartió entre agua y DCM. La fase orgánica se secó y se evaporó a presión reducida y el residuo se cromatografió eluyendo con (10:1 de metanol/amoniaco 0.880) al 0-10% en DCM, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (0.068 g)- EMEN m/z 1103.1 [M-H]" .

EJEMPLO 49 4"-O-(2-r3-(3-Carboxi-1 ,4-dihidro-1-dimetilamino-4-oxo-ß- quinolinil)propil1-oxietil}-azitromicina a) 11 ,12-Carbonato de 2'-O-acet¡l-4"-O-(2-h¡droxietil)-azitromicina El ejemplo 48a (5.0 g) se disolvió en metanol (75 ml) y se enfrió en un baño de hielo antes del la adición de borohidruro de sodio (1 .25 g). Después de 1 h, se añadió agua (5 ml) y la mezcla se evaporó a presión reducida y a sequedad. El residuo se repartió entre salmuera y DCM. La fase orgánica se secó, se evaporó a presión reducida y el residuo se cromatografió eluyendo con metanol al 0-7.5% en DCM, dando el compuesto del título (2.8 g).

EMEN m/z 861.5 [M+H]+. b) 11 ,12-Carbonato de 2'-O-acetil-4"-O-(2-aliloxiet¡n-azitromic¡na El ejemplo 49a (0.67 g) en THF seco (1 ml) en atmósfera de argón se trató con carbonato de alil-f-butilo (1.2 ml) y tefraqx//s(tr¡fenilfosfina)paladio (0.15 g). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 0.75 h. Después de la refrigeración, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se cromatografió eluyendo con metanol al 0-7% en DCM, dando 11 ,12-carbonato de 2'-O-acetil-4"-O-(2-aliloxicarboniloxietil)-azitromicina que se disolvió en THF seco (1 ml) en atmósfera de argón y se trató con carbonato de alil-f-butilo (1.5 ml) y teíraqt;/s(trifenilfosfina)paladio (0.15 g). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 h. Después de la refrigeración, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se cromatografió eluyendo con metanol al 0-5% en DCM, dando el compuesto del título (0.44 g). EMEN m/z 901.9 [M+H]+. c) Éster etílico de 11 ,12-carbonato de 2'-O-acetil-4"-O-(2-r3-(3-carboxi-1 ,4-dihidro-1 -dimet¡lam¡no-4-oxo-6-quinolin¡l)prop-1 -enill-oxietil)-azitromicina Una solución de trietilamina (0.63 ml) en acetonitrilo seco (4 ml) se desgasificó burbujeando argón mientras se ultrasonicaba durante 5 min. A esta solución se le añadieron el intermediario 1c (0.35 g), trifenilo fosfina (0.008 g) y bicarbonato de sodio (0.077 g). A la solución anterior se le añadió una solución desgasificada del ejemplo 49b (0.41 g) en acetonitrilo seco (10 ml) seguido de diacetato de paladio (0.024 g). La reacción se calentó a reflujo durante 2 h, después de lo cual se añadió más acetato de paladio (0.024 g).

Después de 2 h más, se añadió más acetato de paladio (0.024 g). La reacción se calentó a reflujo durante 1 h más, se enfrió, se filtró a través de celite y se evaporó a presión reducida y a sequedad, dando el compuesto del título bruto que se usó sin purificación (0.8 g). EMEN m/z 1159.7 [M+H]+. d) Éster etílico de 11.12-carbonato de 2'-O-acetil-4"-O-(2-r3-(3-carboxi-1 ,4-dihidro-1-dimetilamino-4-oxo-6-quinol¡n¡l)propil]-ox¡etil)-azitromicina El ejemplo 49c bruto (0.8 g) en una mezcla 1 :1 de DCM y metanol (80 ml) se trató con Pd al 10%/C (0.5 g). Después de 5 min, el catalizador se filtró a través de celite y se reemplazó por Pd al 10%/C preparado recientemente (0.5 g) y después se hidrogenó a 20°C y a 1 atm durante 5 h. La reacción se filtró a través de Celite y se concentró, dando el compuesto del título bruto que se usó sin purificación (0.62 g). EMEN m/z 1161.7 [M+H]+. e) 4"-O-(2-[3-(3-Carbox¡-1 ,4-dihidro-1 -dimetilamino-4-oxo-6-quinoliniDpropill-oxietill-azitromicina El ejemplo 49d bruto (0.62 g) en acetonitrilo (20 ml) se trató con una solución acuosa al 10% de carbonato de potasio (10 ml) y se calentó a 85°C durante 40 h. La mezcla se enfrió y después el pH se ajustó a 6 mediante la adición de una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. El acetonitrilo se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre DCM y agua. La fase orgánica se secó, se concentró y el residuo se cromatografió eluyendo con (10:1 de metanol/amoniaco 0.880) al 0-10% en DCM, dando el producto impuro. Otra purificación por HPLC preparativa automática dirigida a masas seguido de cromatografía de fase normal como antes dio el compuesto del título impuro en forma de un sólido blanco (0.095 g). EMEN m/z 1065.5 [M+H]+.

EJEMPLO 50 4"-O-(3-f3-(3-Carbox¡-1-dimetilamino-1 ,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil) propilamino]propionil}-eritromicina A (9E)-2-(dietilamino)etiloxinp?a Una mezcla del intermediario 36 (0.25 g), el intermediario 1 (0.127 g) y trietilamina (0.4 ml) en DEMO (3 ml) se agitaron juntos a 85°C durante 28 h. La mezcla se evaporó a presión reducida y a sequedad y el residuo se purificó por HPLC preparativa automática dirigida a masas seguido de cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con (9:1 de metanol/amoniaco 0.880) al 0-12% en DCM, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0.117 g). EMEN miz 596.7 [M+2H]2+.

EJEMPLO 51 4"-O-{3-r2-(3-Carboxi-1-dimetilamino-1.4-d¡hidro-4-oxo-7- quinolinil)oxietilamino1propionil}-eritromicina A (9£)-2- (dietilamino)etiloxima Usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 50, el intermediario 36 (0.25 g) y el intermediario 12 (0.133 g) dieron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0.105 g). EMEN miz 597.8 [M+2H]2+.

EJEMPLO 52 4"-O-{3-r2-{r6-Carboxi-8-dimet¡lamino-5-oxo-5,8-d¡hidro-1.8-naftiri in-3- ilJtio}etilaminolpropionil)-eritromicina A (9E)-2-(dietilam¡no)etiloxñma Usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 50, el intermediario 36 (0.25 g) y el intermediario 19 (0.164 g) dieron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0.013 g). EMEN miz 606.3 [M+2H]2+.

EJEMPLO 53 4"-O-(3-f3-r6-Carbox¡-8-(dimetilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-1.8-naftirídin-3- il1)propilamino]propionil}-eritromicina A (9E)-2-(dietilamino)etilox?ma Usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 50, el intermediario 36 (0.25 g) y el intermediario 20 (0.157 g) dieron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0.086 g). EMEN miz 597.2 [M+2H]2+.

EJEMPLO 54 4"-O-{3-f3>(3-Carboxi-1-dimetilamino-1,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinii) propilaminolpropionil}-eritromicina A (9E)-2-(N-morfolinil)etiloxima Usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 50, el intermediario 34 (0.30 g) y el intermediario 1 (0.15 g) dieron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0.239 g). EMEN miz 603.7 [M+2H] +.

EJEMPLO 55 4"-0-{2-rí3-(3-Carboxi-1-dimetilamino-1 ,4-dih¡dro-4-oxo-6-quinol5nii) prop¡pmetilamino1etil}-az¡tromicina a) 4"-O-{2-[3-(3-Carbox¡-1 -dimetilamino-1 ,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil) propilamino1etil)-azitromicin-11 ,12-carbonato Una mezcla del ejemplo 48a (0.64 g), el intermediario 1 (0.326 g) y acetato de sodio (0.18 g) en metanol (15 ml) se agitó durante 5 min. Se añadió cianoborohidruro de sodio (0.094 g, 1.5 mmol), después de 5 min se añadió ácido acético (0.13 ml) y la reacción se agitó durante 16 h. La mezcla se evaporó a presión reducida sobre gel de sílice y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con (9:1 de metanol/amoniaco 0.880) al 0-17% en DCM, dando el compuesto del título (0.244 g). EMEN miz 546.3 [M+2H]2+. b) 11 ,-12-Carbonato de 4"-O-(2-rr3-(3-carboxi-1-dimetilamino-1.4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil) propillmetilaminoletiD-azitromicina Se añadieron formaldehído acuoso (al 37%) (0.035 ml) y después ácido fórmico (0.035 ml) a una mezcla del ejemplo 55a (0.233 g, 0.214 mmol) en cloroformo (3 ml) y la mezcla resultante se agitó a 60°C durante 16 horas. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con (9:1 de metanol/amoniaco ac. 20 M) al 0-16% en DCM, dando el compuesto del título (0.061 g). EMEN miz 553.2 [M+2H]2+. c) 4"-O-(2-f[3-(3-Carboxi-1-dimetilamino-1 ,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil) prop¡l1metilamino]etil)-azitromicina El ejemplo 55b (0.059 g, 0.0534 mmol) en una mezcla de carbonato de potasio acuoso al 10% (4 ml) y acetonitrilo (6 ml) se agitó a 85°C durante 16 horas. La mezcla se concentró y el residuo se repartió entre diclorometano y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato del magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con (9:1 de metanol/amoniaco ac. 20 M) al 0-16% en DCM, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0.020 g). EMEN miz 540.1 [M+2H]2+. Se entenderá que en el contexto de los ejemplos usados para ilustrar la invención, la información acerca de cómo se prepararon los compuestos no puede sacarse del formato usado para presentar la información, por ejemplo, los intermediarios y productos finales pueden haberse preparado por diferentes individuos, o a diferentes tiempos puntuales, empleando técnicas apropiadas.

Datos Biológicos Usando un procedimiento de dilución de caldo convencional en microtitulación, se ensayó la actividad antibacteriana de los compuestos (es decir, se determinaron las MIC por los patrones del Clinical and Laboratory Standards Institute). Los compuestos de los ejemplos anteriores dieron concentraciones mínimas inhibidoras (MIC) menores de 1 microgramo por mililitro contra cepas sensibles a eritromicina y resistentes a eritromicina de Streptococcus pneumoniae y/o Streptococcus pyogenes. Sin embargo, una persona especialista en la técnica apreciará que los compuestos de la invención pueden tener diferentes niveles de actividad contra diferentes cepas de la misma bacteria. A lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones que se presentan a continuación, se entenderá que, a menos que el contexto requiera otra cosa, la palabra "comprender" y variaciones tales como "comprende" y "que comprende", implican la inclusión del número entero o etapa o del grupo de números enteros indicado, pero no la exclusión de ningún otro número entro o etapa o grupos de números enteros o etapas. La solicitud de la cual forma parte esta descripción y las reivindicaciones, puede usarse como base de prioridad con respecto a cualquier solicitud posterior. Las reivindicaciones de cualquier solicitud posterior pueden dirigirse a cualquier característica o combinación de características descritas en este documento. Pueden tomar la forma de composiciones de producto, composición, procedimiento o uso y pueden incluir, a modo de ejemplo y sin limitación, las siguientes reivindicaciones:

Claims (2)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1 .-Un compuesto de fórmula (I) (I) en la que A es un radical bivalente -C(O)-, -N(R7)-CH2-, -CH(NR8R9)- o -C(=NR10)-, o A y R4 tomados junto con los átomos que intervienen forman un grupo cíclico que tiene la siguiente fórmula: (IA) y R1 es un grupo que tiene la siguiente fórmula: (IB) en la que R13 es -OC(O)(CH2)dU1R14, -OC(O)N(R15)(CH2)dU1R 14 o A es el radical bivalente -N(R7)-CH2- y R1 es un grupo que tiene la siguiente fórmula: (IC) en la que R13 es -NHC(O)(CH2)dU1R14; R2 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo; R3 es hidrógeno, alquilo de C?-4, o alquenilo de C3-6 opcionalmente sustituido con heteroarilo bicíclico condensado de 9 ó 10 miembros; R4 es hidroxi, alqueniloxi de C3-6 opcionalmente sustituido con heteroarilo bicíclico condensado de 9 ó 10 miembros, o alcoxi de C?-6 opcionalmente sustituido con alcoxi de C?-6 u -O(CH2)eNR7R16, o R4 y A tomados junto con los átomos que intervienen forman un grupo cíclico de fórmula (IA), R5 es hidroxi, o R4 y R5 tomados junto con los átomos que intervienen forman un grupo cíclico que tiene la siguiente fórmula: en la que V es un radical bivalente -CH2-, -CH(CN)-, -O-, -N(R17)- o -CH(SR17)-, con la condición de que cuando R1 es un grupo de fórmula (IC), V sea -O-; R6 es hidrógeno o flúor; R7 es hidrógeno o alquilo de d-e: cada uno de R8 y R9 es independientemente hidrógeno, alquilo de C?-6 o -C(O)R18, o R8 y R9 juntos forman =CH(CR18R19)farilo, =CH(CR18R19)fheterociclilo, =CR18R19 o =C(R18)C(O)OR18, donde los grupos alquilo, arilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con hasta tres grupos seleccionados independientemente entre R20; R10 es -OR21; cada uno de R11 y R12 es independientemente hidrógeno, alquilo de C?-6, heteroarilo, o arilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre hidroxilo y alcoxi de C1-6; R14 es un grupo heterocíclico que tiene la siguiente fórmula: cada uno de R15, R16, R18 y R19 es independientemente hidrógeno o alquilo de C?-6; R >17 es hidrógeno o alquilo de C-?- opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido y heteroarilo bicíclico condensado de 9 ó 10 miembros opcionalmente sustituido; R20 es halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R26, -C(O)OR26, -OC(O)R26, -0C(O)0R26, -NR27C(0)R28, -C(O)NR27R28, -NR27R28, hidroxi, alquilo de C1-6, -S(O)halquilo de C?-6, alcoxi de C?-6, -(CH2),arilo o -(CH2),heteroarilo, donde el grupo alcoxi está opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados independientemente entre -NR18R19, halógeno y -OR18, y los grupos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con hasta cinco grupos seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R29, -C(O)OR29, -OC(O)OR29, -NR30C(O)R31, -C(O)NR30R31, -NR30R31, hidroxi, alquilo de C-?-6 y alcoxi de C?-6; R21 es hidrógeno, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3- , alquenilo de C3-6 o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, donde los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con hasta tres grupos seleccionados independientemente entre un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, -OR32, -S(O)jR32, -NR32R33, -CONR32R33, halógeno y ciano; R22 es hidrógeno, -C(O)OR34, -C(O)NHR34, -C(O)CH2NO2 o -C(O)CH2SO2R7; cada uno de R23 y R24 es independientemente hidrógeno, alquilo de C1-4 o cicloalquilo de C3-7, donde los grupos alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con hasta tres grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, ciano, alcoxi de C?- , -CONR35R36 y - NR35R36, R23 y R24, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre y N-R37, o R23 es alquilo de C1-4, X es -C(R41)-, y R24 y R41 se unen para formar un grupo cíclico que tiene la siguiente fórmula: (IF) (IF-a) R >25 es halógeno, alquilo de C?- , tioalquilo de C-?- , alcoxi de C?-4, -NH2, -NH(alquilo de C1-4) o -N(alquilo de C-?-4)2; R26 es hidrógeno, alquilo de C-?-10, -(CH2)karilo o -(CH2)kheteroarilo; cada uno de R27 y R28 es independientemente hidrógeno, -OR18, alquilo de C1-6, -(CH2)marilo o -(CH2)mheterociclilo; R29 es hidrógeno, alquilo de CMO, -(CH2)narilo o -(CH2)nheteroarilo; cada uno de R30 y R3 es independientemente hidrógeno, -OR18, alquilo de C1-6, -(CH2)parilo o -(CH2)pheterociclilo; cada uno de R32 y R33 es independientemente hidrógeno, alquilo de C?- o (alcoxi de C?-4)alquilo de C?- ; R34 es hidrógeno, alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, alcoxi de C1-4 opcionalmente sustituido con fenilo o alcoxi de C1-4, -C(O)alquilo de C1-6, -C(O)O-alquilo de C1-6, -OC(O)alquilo de C1-6, -OC(O)O-alquilo de C1-6, -C(O)NR38R39, -NR38R39 y fenilo opcionalmente sustituido con nitro o -C(O)O- alquilo de C1-6, -(CH2)qcicloalquilo de C3.7, -(CH2)qheterociclilo, -(CH2)qheteroarilo, -(CH2)qarilo, alquenilo C3-6, o alquinilo C3-6; cada uno de R35 y R36 es independientemente hidrógeno o alquilo de C?- ; R37 es hidrógeno o metilo; cada uno de R38 y R39 es independientemente hidrógeno o alquilo de C-?-6 opcionalmente sustituido con fenilo o -C(O)O-alquilo de C1-6, o R38 y R39, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre y N-R37; R40 es hidrógeno, alquilo de C?- , cicloalquilo C3-7, fenilo opcionalmente sustituido o bencilo, acetilo o benzoílo; R41 es hidrógeno o R25, o, cuando X es -C(R41)-, R41 y R24 pueden unirse para formar un grupo cíclico de fórmula (IF); U1 es un radical bivalente -Y(CH2)rZ- o -Y(CH2)r; U2 es U1 o un radical bivalente -O-, -N(R40)-, -S(O)s- o -CH2-;cada uno de Y y Z es independientemente un radical bivalente -N(R40)-. -O-, -S(O)s-, -N(R40)C(O)-, -C(O)N(R40)- o -N[C(O)R40]-; cada uno de W y X es independientemente -C(R41)- o a nitrógeno, con la condición de que W y X no sean ambos nitrógeno; d es un número entero de 2 a 5; e es un número entero de 2 a 4; cada uno de f, i, k, m, n, p y q es independientemente un número entero de 0 a 4; cada uno de g, h, j y s es independientemente un número entero de 0 a 2; r es un número entero de 2 a 5; o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos. 2 - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A es -C(O)-, -N(R7)-CH2- o -C(=NR10)-. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o reivindicación 2, caracterizado además porque R1 es A.- El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque U1 es -Y(CH2) . 5.- El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque r es 3. 6.- El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque R14 es un grupo heterocícilco de la siguiente fórmula: en la que el heterociclilo está unido en la posición 6 o posición 7 y g, R22, R23 y R24 son como se han definido en la reivindicación 1. 7.- El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque R23 y R24 son cada uno hidrógeno o alquilo de C?-4. 8.- Un compuesto, caracterizado porque se selecciona entre: 4"-O-{3-[3-(3-carboxi-1 ,4-dihidro-1 -dimetilamino-4-oxo-6- quinolinil)propilam¡no]propionil}-6-O-metileritromicina A, 4"-O-{3-[3-(3-carboxi-1 ,4-dihidro-1-dimetilamino-4-oxo-7-quinolinil)propilamino]propionil}-azitromicin-11 ,12-carbonato, 4"-O-{3-[3-(3-carboxi-1 ,4-dihidro-1-(morfolin-4-il)-4-oxo-6-quinolinil)propilamino]propionil}-6-O-metileritromicina A, 4"-O-{3-[3-(3-carboxi-1 ,4-dihidro-1 -metilamino-4-oxo-6-quinolinil)propilamino]propionil}-6-O-metileritromicina A, 4"-O-{3-[3-(3-carboxi-1 ,4-dihidro-1-dimetilamino-4-oxo-6-quinolinil)propilamino]propionil}-eritromicina A (9E)-oxima, 4"-O-{3-[3-(3-carboxi-1 ,4-dih!dro-i-dim ti!a !no-4-oxo-6-pü!no!!n!Dnron!!am.inoinronion!!^-eritromicina A (9E)-metoxima, 4"-O-[3-[3-(3-carboxi-1-(?/,?/-dimetilamino)-1 ,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil)propilaminopropionil]-6-O-metil eritromicina A (9E)-oxima, sal lactobionato de 4"-O-{3-[3-(3-carboxi-1 ,4-dihidro-1-dimetilamino-4-oxo-6-quinolinil)propilamino]propionil}-6-O-metileritromicina A, sal citrato de 4"-O-{3-[3-(3-carboxi-1 ,4-dihidro-1 -dimetilamino-4-oxo-6-quinolinil)propilamino]propionil}-6-O-metileritromicina A, 4"-O-{3-[2-(3-carboxi-1 ,4-dihidro-1-dimetilamino-4-oxo-[1 ,7]naftiridin-6-ilsulfanil)-etilamino]propionil}-6-O-metil-eritromicina A, 4"-O-{3-[2-(3-carboxi-1 ,4-dihidro-1-dimetilamino-4-oxo-7-quinolin¡l)oxietilamino]propionil}-6-O-metileritromicina A, 4"-O-{3-[2-(3-carboxi-1 ,4-dihidro-1-dimetilamino-4-oxo-7-quinolinil)oxietilamino]propionil}-azitromicina, 4"-O-{3-[2-(3-carboxi-1 ,4-dihidro-1 -dimetilamino-4-oxo-7-quinolinil)oxietilamino]propionil}-eritromicina A (9E)-oxima, 4"-O-{3-[3-(3-carboxi-1 ,4-dihidro-1-dimetilamino-4-oxo-6-quinolinil)prop¡lamino]propionil}-azitromicina, 4"-O-{3-[3-(6-carboxi-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H- [1 ,3,4]oxadiazino[6,5,4-/ jquinolin-9-il)propilamino]propionil}-6-O-metil eritromicina A, 4"-O-{3-[3-(6-carboxi-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H- [1 ,3,4]oxadiazino[6,5,4-//]quinolin-9-il)propilamino]propionil}-eritromicina A-(9E)-O-metoximetiloxima, 11 ,12-Carbamato de 4"-O-{3-[[3-(3-carboxi-1-dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-6-il)-propil]-metilamino]-propil}-6-O-metil-11-desoxi-11-(f?)-amino-eritromicina A, 11 ,12-Carbonato de 4"-0-(2-{2-(3-carboxi-1 -dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-[1 ,7]-naftiridin-6-ilsulfanil)-etilamino}-etil)-6-O-metil-eritromicina A, 4"-O-{3-[2-(3-carboxi-1 ,4-dihidro-1 -(?/.?/-dimetilamino)-4-oxo-6-quinolinil)sulfaniletilamino]propionil}-6- -metileritromicina A, 11 ,12-Carbonato de 4"-O-{3-[3-(3-carboxi-1 ,4-dihidro-1-(A/,?/-dimetilamino)-4-oxo-6-quinolinil)propilamino]propionil}-eritromicina A- (9E)-oxima, 4"-O-{3-[3-(3-carboxi-1 -dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-6-il)-propoxi]-propil}-6-O-metil-eritromicina A, 4"-O-{2-[(2-{[3-carboxi-1 - (dimetilamino)-4-oxo-1 ,4-dihidro-1 ,7-naftiridin-6-il]tio}etil)amino]etil}-6-O-metil-eritromicina A, 4"-O-{2-[(2-{[3-carboxi-1-(dimetilamino)-4-oxo-1 ,4-dihidro-7-quinolinil]oxi}etil)amino]etil}-6-0-metil-eritromicina A, 4"-0-{3-[2-{[6-carboxi-8-(dimetilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-1 ,8-naftiridin-3-il]tio}etilamino]propionil}-6-O-metileritromicina A, 4"-O-{3-[3-[6-carboxi-8-(dimetilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-1 ,8-naftiridin-3-il])propilamino]propionil}-6-O-metileritromicina A, 4"-O-[3-[3-(3-carboxi-1 -dimetilamino-1 ,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil)propilamino]propionileritromicina A-(9E)-O-metoximetiloxima, 4"-O-{2-[3-(3-carboxi-1 ,4-dihidro-1-dimetilamino-4-oxo-6-quinolinil)propilamino]etil}-6-O-metileritromicina A, 4"-O-{3-[3-(3-carboxi-1 ,4-dihidro-1-dimetilamino-4-oxo-7-quinoliniloxi)propilam¡no]propionil}-6-O-metileritromicina A, 4"-O-{2-[(2- {[3-carboxi-1 -(dimetilamino)-4-oxo-1 ,4-dihidro-7-quinolin¡l]oxi}etil)metilamino]etil}-6-O-metil-eritromicina A, 4"-O-{2-[(3-[3-carboxi-1-(morfolin-4-il)-4-oxo-1 ,4-dihidro-6-qu¡nolinil]propil)amino]etil}-6-O-metil-eritromicina A, 4"-O-{2-[(3-[3-carboxi-1 -(metilamino)-4-oxo-1 ,4-dihidro-6-quinolinil]propil)amino]etil}-6-O-metil-eritromicina A, 4"-O-{2-[(3-[3-carboxi-1-(dimetilamino)-4-oxo-1 ,4-dihidro-6-qu¡nolinil]prop¡l)metilamino]etil}-eritromicina A-(9E)-(cianometil)oxima, 4"-O-{3-[(3-[3-carboxi-1 -(dimetilamino)-4-oxo-1 ,4-dihidro-6-quinolinil]propiDmetilamino]propil}-6-O-meti!-eritromicina A, 4"-0-{2-[3-(3-carboxi-1-dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-6-il)-propiloxi]-etilcarbamoil}-(9E)-O-metiloxima-eritromicina A, 4"-O-{2-[3-(3-carboxi-1-dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-6-il)-propiloxi]-etilcarbamoil}-(9E)-O-metoximetiloxima-eritromicina A, 4"-O-{2-[3-(3-carboxi-1 -dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-6-il)-propiloxi]-etilcarbamoil}-6-O-metil-eritromicina A, 4"-O-{2-[3-(3-carboxi-1-dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-6-il)-propiloxi]-etilcarbamoil}-9-dihidro-eritromicin-9, 11 -etiliden acetal, 4"-O-{2-[2-(3-carboxi-1 -dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-6-sulfanil)-etoxi]-etilcarbamoil}-(9E)-oxima-eritromicina A, sal trifluoroacetato de 4"-O-{2-[2-(3-carboxi-1-dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-6-sulfanil)-etoxi]-etilcarbamoil}-(9E)-oxima-eritromicina A, 4"-O-{2-[3-(3-carboxi-1-dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-6-il)-propiloxi]-etilcarbamoil}-(9E)-oxima-eritromicina A, 4"-O-{2-[2-(3-carboxi-1-dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-6-ilsulfanil)-etoxi]-etilcarbamoil}-(9E)-O-metiloxima-eritromicina A, 4"-O-{2-[2-(3-carboxi-1 -dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-6-ilsulfan¡l)-etoxi]-etilcarbamoil}-(9E)- O-metoximetiloxima-eritromicina A, sal trifluoroacetato 4"-O-{2-[2-(3-carboxi-1-dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-6-ilsulfanil)-etoxi]-etilcarbamoil}-(9E)-O-metoximetiloxima-eritromicina A, 4"-O-{2-[2-(3-carboxi-1 -dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-6-sulfanil)-etoxi]-etilcarbamoil}-(9E)-O-(2-dietilaminoetil)-oxima-eritromicina A, 4"-O-{2-[3-(3-carboxi-1-dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-6-il)-propiloxi]-etilcarbamoil}-(9E)-O-(cianometil)oxima-eritromicina A, 4"-O-{2-[3-(3-carboxi-1-dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-6-iD-propiloxi]-etilcarbamoil}-(9E)-O-(metoxicarbonilmetil)oxima-eritromicina A. 4"-O-{2-[3-(3-carboxi-1-dimetilamino-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinol¡n-6-il)-propiloxi]-etilcarbamoil}-9-O-(2-dietilaminoetil)-oxima-eritromicina A, 4"-O-{3-[[3-(3-carboxi-1 ,4-dihidro-1-dimetilamino-4-oxo-6-quinolinil)propil]-metilamino]propionil}-6-O-metileritromicina A, 4"-O-{2-[[3-(3-carboxi-1 ,4-dihidro-1 -dimetilamino-4-oxo-6-quinolinil)propil]-ciclopropilamino]etil}-azitromicina, 4"-O-{3-[3-(3-carboxi-1-(?/,?/-dimetilamino)-1 ,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil)propilamino]propionil}-eritromicina A (9E)-2-(dietilamino)etiloxima, 4"-O-{3-[2-(3-carboxi-1 -(A/,?/-dimetilamino)-1 ,4-dihidro-4-oxo-7-quinolinil)oxietilamino]propionil}-eritromicina A (9E)-2-(dietilamino)etiloxima, 4"-O-{3-[2-{[6-carboxi-8-(d¡metilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-1 ,8-naftiridin-3-il]tio}etilamino]propionil}-eritromicina A (9E)-2-(dietilamino)etiloxima, 4"-O-{3-[3-[6-carboxi-8-(dimetilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-1 ,8-naftiridin-3-il])propilamino]propionil}-eritromicina A (9E)-2-(dietilamino)etiloxima, 4"-O-{3-[3-(3-carboxi-1-(?/,?/-dimetílamino)-1 ,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil)propilamino]propionil}-eritromicina A (9E)-2-(?/-morfolinil)etiloxima, y 4"-O-{2-[[3-(3-carboxi-1 -(/V,?/-dimetilamino)-1 ,4-dihidro-4-oxo-6-quinolinil)propil]metilamino]etil}-azitromicina, o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos. 9.- Un compuesto, caracterizado porque se selecciona entre: 4"-O-{3-[3-(3-carboxi-1 ,4-dihidro-1 -dimetilamino-4-oxo-6-quinol¡nil)propilam¡no]propíonil}-6-O-metileritromicina A; y 4"-O-{3-[2-(3-carboxi-1 ,4-dihidro-1-(?/,?/-dimetilamino)-4-oxo-6-quinolinil)sulfaniletilamino]propionil}-6-O-metileritromicina A: o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos. 10.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XII), en la que R2 es opcionalmente un grupo protector de hidroxilo, con un compuesto de fórmula HU1zR14z (Vlll) en la que R14z es R14 como se ha definido en la reivindicación 1 o un grupo convertible en R14 y U1z es -Y(CH2)rZ o -Y(CH2)r- o un grupo convertible en -Y(CH2)rZ- o -Y(CH2)r- en el que Y es -N(R40)- o -S-, para producir un compuesto de fórmula (I) en la que a es 2 e Y es -N(R40)- o -S-; (b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IIC) con una amina adecuada (V) o (VA) en presencia de un agente reductor, HN(R40)(CH2)rZzR14z HN(R40)(CH2)rR14z (V) (VA) en el que Zz y R14z son Z y R14 como se han definido en la reivindicación 1 o grupos convertibles en Z y R14; o (c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (X) (X) con un compuesto de fórmula (XI) (XI) en la que L es un grupo saliente adecuado y R14 es como se ha definido en la reivindicación 1 , en presencia de un catalizador, y después de lo cual, si es necesario, someter al compuesto resultante a una o más de las siguientes operaciones: i) retirada del grupo protector R2T ii) conversión de U1zR14z en U1R14, y iii) conversión del compuesto resultante de fórmula (I) en un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. 11.- El uso de un compuesto de fórmula (I) como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o profilaxis de infecciones microbianas sistémicas o tópicas en el cuerpo humano o de un animal. 1

2.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) , como la que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado del mismo, en asociación con un excipiente, diluyente y/o vehículo farmacéuticamente aceptable.