DE69733422T2 - 6-0-substituierte ketoliden mit antibakteriellen wirkung - Google Patents

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F. Richard CLARK
T. Daniel CHU
J. Jacob PLATTNER
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Description

  • Technisches Gebiet
  • Diese Erfindung betrifft neuartige halbsynthetische Makrolide mit antibakterieller Wirksamkeit, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen umfassen, und eine medizinische Verwendung. Ausdrücklicher betrifft die Erfindung neuartige 6-O-substituierte Erythromycin-Ketolid-Derivate, Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, und die Verwendung von solchen Derivaten für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung bakterieller Infektionen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Erythromycine A bis D, die durch die Formel (I) dargestellt werden
    Figure 00010001
    sind gut bekannte und wirksame antibakterielle Mittel, die weit verbreitet angewendet werden, um eine bakterielle Infektion zu behandeln und zu verhindern. Wie bei anderen antibakteriellen Mitteln auch sind jedoch Bakterienstämme mit Resistenz oder ungenügender Empfindlichkeit für Erythromycin identifiziert worden. Außerdem besitzt Erythromycin A nur eine schwache Wirksamkeit gegen gramnegative Bakterien. Deshalb gibt es ein anhaltendes Bedürfnis, neue Erythromycinderivat-Verbindungen zu identifizieren, welche verbesserte antibakterielle Wirksamkeit besitzen, welche ein geringeres Potential zur Entwicklung von Resistenz aufweisen, welche die gewünschte gramnegative Wirksamkeit besitzen oder welche eine unerwartete Selektivität gegen Ziel-Mikroorganismen besitzen. Folglich haben zahlreiche Erfinder chemische Derivate von Erythromycin hergestellt in einem Versuch, Analoga zu erhalten, die modifizierte oder verbesserte antibiotische Wirksamkeitsprofile besitzen.
  • EP-A-0 487 411 offenbart 6-O-substituierte Erythromycin-Derivate. United States Patent 5.527.780 offenbart 6-O-Methylerythromycinderivate. FR-A-2738571, welches am 11. September 1995 eingereicht wurde und am 14. März 1997 veröffentlicht wurde, offenbart 5-O-Desosaominyl-6-O-methylerythronolid-Derivate und Verfahren für deren Herstellung.
  • EP-A-0 272 110 betrifft 6-O-Alkylerythromycin-A-Derivate und Verfahren für deren Herstellung. WO 97/17356, welches Stand der Technik gemäß Artikel 54(3) und (4) EPC ist, offenbart 6-O-substituierte trizyklische Erythromycinderivate und Intermediate davon.
  • United States Patent 5.444.051 offenbart 6-O-substituierte 3-Oxoerythromycin-A-Derivate, in welchen die Substitenten gewählt sind aus Alkyl, -CONH2, -CONHC(O)alkyl und -CONHSO2alkyl. WO 97/10251, veröffentlicht am 20. März 1997, offenbart 6-O-Methyl-3-descladinose Erythromycinderivate.
  • EP-A-0 596 802, veröffentlicht am 11. Mai 1994, offenbart bicyclische 6-O-Methyl-3-oxoerythromycin-A-Derivate.
  • WO 92/09614, veröffentlicht am 11. Juni 1992, offenbart tricyclische 6-O-Methylerythromycin-A-Derivate.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine neuartige Klasse von 6-O-substituierten Erythromycinderivaten bereit, die eine erhöhte Säurestabilität im Vergleich zu Erythromcin A und 6-O-Methylerythromycin A besitzen und eine gesteigerte Wirksamkeit gegenüber gramnegativen Bakterien und Makrolid-resistenten grampositiven Bakterien aufweisen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen bereit mit der Formel
    Figure 00030001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon,
    worin
    Rc Wasserstoff oder eine Hydroxylschutzgruppe ist;
    L Methylen oder Carbonyl ist, vorausgesetzt, dass wenn L Methylen ist, T -O- ist,
    T ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-, -NH- und -N(W-
    Rd)-, worin W abwesend ist oder gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -O-, -NH-CO-, -N=CH- und -NH-; und
    Rd ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus
    • (1) Wasserstoff,
    • (2) C1-C6-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus
    • (a) Aryl,
    • (b) substituiertem Aryl,
    • (c) Heteroaryl,
    • (d) substituiertem Heteroaryl,
    • (e) Hydroxy,
    • (f) C1-C6-Alkoxy,
    • (g) NR7R8, worin R7 und R8 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff und C1-C6-Alkyl, oder R7 und R8 werden mit dem Stickstoffatom genommen, an welches sie gebunden sind, um einen 3- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, welcher, wenn der Ring ein 5- bis 7-gliedriger Ring ist, wahlweise eine Heterofunktion enthalten kann, gewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-, -NH-, -N(C1-C6-Alkyl-)-, -N(Aryl)-, -N(Aryl-C1-C6-alkyl-)-, -N(substituiertes Aryl-C1-C6-alkyl-)-, -N(Heteroaryl)-, -N(Heteroaryl-C1-C6-alkyl-)-, -N(substituiertes Heteroaryl-C1-C6-alkyl-)- und -S- oder -S(O)n-, worin n 1 oder 2 ist, und
    • (h) -CH2-M-R9 worin M gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
    • (i) -C(O)-NH-,
    • (ii) -NH-C(O)-,
    • (iii) -NH-,
    • (iv) -N=,
    • (v) -N(CH3)-,
    • (vi) -NH-C(O)-O-,
    • (vii) -NH-C(O)-NH-,
    • (viii) -O-C(O)-NH-,
    • (ix) -O-C(O)-O-,
    • (x) -O-,
    • (xi) -S(O)n-, worin n 0, 1 oder 2 ist,
    • (xii) -C(O)-O-,
    • (xiii) -O-C(O)-, und
    • (xiv) -C(O)-, und R9 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus
    • (i) C1-C6-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus
    • (aa) Aryl,
    • (bb) substituiertem Aryl,
    • (cc) Heteroaryl, und
    • (dd) substituiertem Heteroaryl,
    • (ii) Aryl,
    • (iii) substituiertem Aryl,
    • (iv) Heteroaryl,
    • (v) substituiertem Heteroaryl, und
    • (vi) Heterocycloalkyl,
    • (3) C3-C7-Cycloalkyl,
    • (4) Aryl,
    • (5) substituiertem Aryl,
    • (6) Heteroaryl, und
    • (7) substituiertem Heteroaryl,
    und
    R ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus
    • (1) Methyl substituiert mit einem Anteil, gewählt aus der Gruppe bestehend aus
    • (a) -CN,
    • (b) -F,
    • (c) -CO2R16, worin R16 Aryl-substituiertes C1-C3-Alkyl oder Heteroaryl-substituiertes C1-C3-Alkyl ist,
    • (d) S(O)nR10, worin R10 C1-C3-Alkyl oder Aryl-substituiertes C1-C3-Alkyl oder Heteroaryl-substituiertes C1-C3-Alkyl ist, und n = 0, 1 oder 2,
    • (e) NHC(O)R10
    • (f) NHC(O)NR11, worin R11 und R12 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkyl substituiert mit Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl und substituiertem Heteroaryl,
    • (g) Aryl,
    • (h) substituiertem Aryl,
    • (i) Heteroaryl, und
    • (j) substituiertem Heteroaryl,
    • (2) C2-C10-Alkyl substituiert mit einem oder mehreren Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus
    • (a) Halogen,
    • (b) Hydroxy,
    • (c) C1-C3-Alkoxy,
    • (d) C1-C3-Alkoxy-C1-C3-alkoxy,
    • (e) Oxo,
    • (f) -N3,
    • (g) -CHO,
    • (h) -O-SO2-(substituiertes C1-C6-Alkyl),
    • (i) -NR13R14 worin R13 und R14 gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
    • (i) Wasserstoff,
    • (ii) C1-C12-Alkyl,
    • (iii) substituiertem C1-C12-Alkyl,
    • (iv) C3-C12-Alkenyl,
    • (v) substituiertem C3-C12-Alkenyl,
    • (vi) C3-C12-Alkinyl,
    • (vii) substituiertem C3-C12 Alkinyl,
    • (viii) Aryl,
    • (ix) C3-C8-Cycloalkyl,
    • (x) substituiertem C3-C8-Cycloalkyl,
    • (xi) substituiertem Aryl,
    • (xii) Heterocycloalkyl,
    • (xiii) substituiertem Heterocycloalkyl,
    • (xiv) C1-C12-Alkyl substituiert mit Aryl,
    • (xv) C1-C12-Alkyl substituiert mit substituiertem Aryl,
    • (xvi) C1-C12-Alkyl substituiert mit Heterocycloalkyl,
    • (xvii) C1-C12-Alkyl substituiert mit substituiertem Heterocycloalkyl,
    • (xviii) C1-C12-Alkyl substituiert mit C3-C8-Cycloalkyl,
    • (xix) C1-C12-Alkyl substituiert mit substituiertem C3-C8-Cycloalkyl,
    • (xx) Heteroaryl,
    • (xxi) substituiertem Heteroaryl,
    • (xxii) C1-C12-Alkyl substituiert mit Heteroaryl, und
    • (xxiii) C1-C12-Alkyl substituiert mit substituiertem Heteroaryl, oder R13 und R14 werden zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie gebunden sind, und bilden einen 3–10-gliedrigen Heterocycloalkylring, der substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus
    • (i) Halogen,
    • (ii) Hydroxy,
    • (iii) C1-C3-Alkoxy,
    • (iv) C1-C3-Alkoxy-C1-C3-alkoxy,
    • (v) Oxo,
    • (vi) C1-C3-Alkyl,
    • (vii) Halo-C1-C3-alkyl, und
    • (vii) C1-C3-Alkoxy-C1-C3-alkyl,
    • (j) -CO2R10,
    • (k) -C(O)NR11R12
    • (l) =N-O-R10
    • (m) -C≡N,
    • (n) -OS(O)nR10, worin n 0, 1 oder 2 ist,
    • (o) Aryl,
    • (p) substituiertem Aryl,
    • (q) Heteroaryl,
    • (r) substituiertem Heteroaryl,
    • (s) substituiertem C3-C8-Cycloalkyl,
    • (t) C1-C12-Alkyl substituiert mit Heteroaryl,
    • (u) Heterocycloalkyl,
    • (v) substituiertem Heterocycloalkyl,
    • (w) NHC(O)R10
    • (x) NHC(O)R11R12
    • (y) =N-NR13R14
    • (z) =N-R9,
    • (aa) =N-NHC(O)R10, und
    • (bb) =N-NHC(O)NR11R12
    • (3) C3-Alkenyl substituiert mit einem Anteil, gewählt aus der Gruppe bestehend aus
    • (a) Halogen,
    • (b) -CHO,
    • (c) -CO2R10,
    • (d) -C(O)-R9,
    • (e) -C(O)NR11R12
    • (f) -C≡N,
    • (g) Aryl,
    • (h) substituiertem Aryl,
    • (i) Heteroaryl,
    • (j) substituiertem Heteroaryl,
    • (k) C3-C7-Cycloalkyl, und
    • (l) C1-C12-Alkyl substituiert mit Heteroaryl;
    • (4) C4-C10-Alkenyl;
    • (5) C4-C10-Alkenyl substituiert mit einem oder mehreren Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus
    • (a) Halogen,
    • (b) C1-C3-Alkoxy,
    • (c) Oxo,
    • (d) -CHO,
    • (e) -CO2R10
    • (f) -C(O)NR11R12
    • (g) -NR13R14,
    • (h) =N-O-R10,
    • (i) -C≡N,
    • (j) O-S(O)nR10,
    • (k) Aryl,
    • (l) substituiertem Aryl,
    • (m) Heteroaryl,
    • (n) substituiertem Heteroaryl,
    • (o) C3-C7-Cycloalkyl,
    • (p) C1-C12-Alkyl substituiert mit Heteroaryl,
    • (q) NHC(O)R10,
    • (r) NHC(O)NR11R12
    • (s) =N-NR13R14
    • (t) =N-R9,
    • (u) =N-NHC(O)R10, und
    • (v) =N-NHC(O)NR11R12,
    • (6) C3-C10-Alkinyl; und
    • (7) C3-C10-Alkinyl substituiert mit einem oder mehreren Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus
    • (a) Trialkylsilyl,
    • (b) Aryl,
    • (c) substituiertem Aryl,
    • (d) Heteroaryl, und
    • (e) substituiertem Heteroaryl.
  • Die vorliegende Erfindung stellt außerdem pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, welche eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung wie oben definiert in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind nützlich für die Behandlung bakterieller Infektionen bei einem Wirtssäugetier, das einer solchen Behandlung bedarf, welche das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung wie oben definiert an ein Säugetier umfasst, das einer solchen Behandlung bedarf.
  • Unter einem weiteren Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung werden Verfahren bereitgestellt für die Herstellung von 6-O-substituierten Makrolid-Derivaten der Formel (III) oben.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen mit der Formel (III)
    Figure 00100001
    worin R, Rc, L und T wie zuvor beschrieben sind.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel III, in welchen Rc eine Hydroxylschutzgruppe ist, sind solche, die gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
    Verbindung der Formel (III); Rc ist Acetyl, L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH2;
    Verbindung der Formel (III); Rc ist Acetyl, L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(3-Chinolyl);
    Verbindung der Formel (III); Rc ist Benzoyl, L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(3-Chinolyl);
    Verbindung der Formel (III); Rc ist Propanoyl, L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(3-Chinolyl); und
    Verbindung der Formel (III); Rc ist Ethylsuccinoyl, L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(3-Chinolyl).
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der Formel III der Erfindung sind Verbindungen mit der Formel IX
    Figure 00110001
    worin L, T und R oben definiert sind.
  • Repräsentative Verbindungen dieser Ausführungsform schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf folgende:
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2CH=CH2;
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2CH=CH-Phenyl;
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2CH2CH2-Phenyl;
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2CH=CH-(4-Chlorphenyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2CH=CH-(3-Chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2CH2NH2;
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2CH=NOH;
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2CH2CH2OH;
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2F;
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2CH2-Phenyl;
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2CH2-(4-Pyridyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2CH2-(4-Chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2CH(OH)CN:
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2CN;
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2CH=CH-(4-Methoxyphenyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2CH=CH-(4-Fluorphenyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2CH=CH-(8-Chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2CH2NHCH2-Phenyl;
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2-Phenyl;
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2-(4-Pyridyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2-(4-Chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2CH=CH-(4-Pyridyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2CH2CH2-(4-Pyridyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2CH=CH-(4-Chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2CH2CH2-(4-Chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO,T ist O, R ist -CH2CH=CH-(5-Chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2CH2CH2-(5-Chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2CH=CH-(4-Benzoxazolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2CH=CH-(4-Benzimidazolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH2;
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-Phenyl;
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(3-Chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH2NH2;
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=NOH;
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH2CH2OH;
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2F;
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH2-Phenyl;
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH2-(4-Pyridyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH(OH)CN;
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH2-(4- Chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CN;
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(4-Chlorphenyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(4-Fluorphenyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH2CH2-(4-Methoxyphenyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(4-Methoxyphenyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(3-Chlor-6-Chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH2NHCH2CH2-(2-Chlorphenyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-Phenyl;
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-(4-Pyridyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-(4-Chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(4-Pyridyl;
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH2CH2-(4-Pyridyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(3-Fluor-6-chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH2CH2-(4-Chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO,T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(3-Cyano-6-chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH2CH2-(5-Chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH- (4-Benzoxazolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(4-Benzimidazolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(3-Methoxy-6-chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-(2-Naphthyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist N(CH3), R ist -CH2CH=CH2;
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist N(CH3), R ist -CH2CH=CH-(3-Chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist N(CH2CH2N(CH3)2), R ist -CH2CH=CH2;
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist N(CH2CH2N(CH3)2), R ist -CH2CH=CH-(3-Chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(3-Pyridyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(2-Naphthyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(4-Isochinolinyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(8-Chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(5-Indolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(6-Chlor-3-chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(3,4-Ethylendioxyphenyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(3-Nitrophenyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(6-Chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH- (6-Nitrochinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(5-Chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(2-Methyl-6-chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(5-Isochinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(7-Nitro-6-chinoxalinyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(6-Amino-3-chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(1,8-Naphthyridin-3-yl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(6-(Acetylamino)-3-chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(5-Benzimidazolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(6-Chinoxalinyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(6-Hydroxy-3-chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(6-Methoxy-3-chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(5-Nitro-3-chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(8-Nitro-3-chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(2-Chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(4-Chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(4-Carboxyl-3-chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH- (6-Fluor-3-chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(6-Methoxycarbonyl-3-chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(6-Aminocarbonyl-3-chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(6-Cyano-3-chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(3-Brom-6-chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2C(O)H;
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH2NHCH2Phenyl;
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH2NHCH2CH2Phenyl;
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH2NHCH2CH2CH2Phenyl;
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH2NHCH2CH2CH2CH2Phenyl;
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH2NHCH2CH2CH2(3-Chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH2NHCH2(3-Chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH2NHCH2(6-Chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=NO(Phenyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=NOCH2(Phenyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=NOCH2(4-NO2-Phenyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=NOCH2(4-Chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=NOCH2(2-Chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=NOCH2(3-Chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=NOCH2-(6-Chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=NOCH2-(1-Naphthyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=NOCH2-(2-Naphthyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH2NHOCH2-(Phenyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH2NHOCH2-(4-NO2-Phenyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2C(O)Phenyl;
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2C(O)-(4-F-Phenyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=NNHC(O)Phenyl;
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH2CH2-(3-Chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-(2-(3-Chinolyl)cyclopropyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-C°C-H;
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-C°C-(3-Chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-C°C-(6-Nitro-3-chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-C°C-Phenyl;
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-C°C-Naphthyl;
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-C°C- (2-Naphthyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-C°C-(6-Methoxy-2-naphthyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-C°C-(6-Chlor-2-naphthyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-C°C-(6-chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-C°C-(2-Methyl-6-chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-C°C-(1-Phenylethenyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-C°C-Br;
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH(OH)-Phenyl;
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH(OH)CH2OH;
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist N(NH2), R ist -CH2CH=CH2;
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist N(NH2), R ist -CH2CH=CH-(3-Chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist N(NH2), R ist -CH2CH2CH2-(3-Chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-Naphthyl;
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(3-(2-Furanyl)-6-chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(8-Chlor-3-chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(4-Chlor-2-trifluormethyl-6-chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(6-Benzoyl-2-naphthyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(7-Methoxy-2-naphthyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(3-Phenyl-6-chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(3-(2-Pyridyl)-6-chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(3-(2-Thiophenyl)-6-chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(4-Methylnaphthyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(7-Chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(4-Fluornaphthyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(3-Biphenyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(5-Nitronaphthyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(4-Pyrrolylphenyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(6-Methoxy-2-naphthyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(3,5-Dichlorphenyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-(3-Jodphenyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-(3-(2-Furanyl)phenyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(6-Hydroxy-2-naphthyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(6-(2-Bromethoxy)-2-naphthyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(6-(2-(Tetrazolyl)ethoxy-2-naphthyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-Naphthyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-C°C-(2-Phenylethenyl); und
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-CH=CH-(5-(3-Isoxazolyl)-2-thiophenyl).
  • Bevorzugtere Verbindungen der Formel IX sind solche, die gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2CH=CH2;
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2CH=CH-Phenyl;
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2CH=CH-(3-Chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH2;
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-Phenyl;
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(3-Chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist N(CH3), R ist -CH2CH=CH2;
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist N(CH3), R ist -CH2CH=CH-(3-Chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist N(CH2CH2N(CH3)2), R ist -CH2CH=CH2;
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist N(CH2CH2N(CH3)2), R ist -CH2CH=CH-(3-Chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(3-Pyridyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(2-Naphthyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(4-Isochinolinyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(8-Chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(6-Chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(6-Nitrochinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(5-Chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(6-Amino-3-chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(1,8-Naphthyridin-3-yl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(6-(Acetylamino)-3-chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(6-Chinoxalinyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(6-Hydroxy-3-chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(6-Methoxy-3-chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(5-Nitro-3-chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(8-Nitro-3-chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(2-Chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(4-Chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(4-Carboxyl-3-chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(6-Fluor-3-chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(6-Methoxycarbonyl-3-chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(6-Aminocarboxyl-3-chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(6-Cyano-3-chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(3-Brom-3-chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH2CH2-(3-Chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-(2-(3-Chinolyl)cyclopropyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-C°C-H;
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-C°C-(3-Chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-C°C-(6-Nitro-3-chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-C°C-Phenyl;
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-C°C-Naphthyl;
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-C°C-(2-Naphthyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-C°C-(6-Methoxy-2-naphthyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-C°C-(6-Chlor-2-naphthyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-C°C-(6-Chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist N(NH2), R ist -CH2CH=CH2;
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist N(NH2), R ist -CH2CH=CH-(3-Chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist N(NH2), R ist -CH2CH2CH2-(3-Chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-Naphthyl;
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(3-(2-Pyridyl)-6-chinolyl);
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(7-Chinolyl); und
    Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(5-(3-Isoxazolyl)-2-thiophenyl).
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist ein Verfahren für die Herstellung von 6-O-substituierten Makrolidverbindungen der Formel
    Figure 00240001
    worin
    Rc Wasserstoff oder eine Hydroxylschutzgruppe ist;
    L ist Carbonyl und T ist -O-;
    und
    R ist wie oben definiert;
    wobei das Verfahren folgendes umfasst:
    Behandeln einer Verbindung der Formel
    Figure 00240002
    worin Rc eine Hydroxylschutzgruppe ist, mit Carbonyldiimidazol und Natriumhexamethyldisilazid, um die gewünschte Verbindung zu ergeben, worin Rc eine Hydroxylschutzgruppe ist, wahlweise Entschützen und Isolieren der gewünschten Verbindung.
  • Ebenfalls bereitgestellt wird ein Verfahren für die Herstellung von 6-O-substituierten Makrolidverbindungen der Formel
    Figure 00250001
    worin Rc Wasserstoff oder eine Hydroxylschutzgruppe ist;
    L ist Carbonyl;
    T ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus -NH- und -N(W-Rd)-,
    worin W, Rd und R wie oben definiert sind;
    wobei das Verfahren folgendes umfasst:
    • (a) Behandeln einer Verbindung der Formel
      Figure 00250002
      worin Rc eine Hydroxylschutzgruppe ist, mit Natriumhexamethyldisilazid und Carbonyldiimidazol, um die gewünschte Verbindung der folgenden Formel zu ergeben:
      Figure 00260001
    • (b) Behandeln der Verbindung aus Schritt (a) mit einem Reagens, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Ammoniak, Re-NH2, Hydrazin, substituiertem Hydrazin, Hydroxylamin und substituiertem Hydroxylamin, um eine Verbindung der folgenden Formel zu ergeben:
      Figure 00260002
      worin Re H oder W-Rd ist, worin W abwesend ist oder gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -O-, -NH-CO-, -N=CH- und -NH-;
    • (c) wahlweise Behandeln der Verbindung aus Schritt (b), worin W abwesend oder -NH- ist, mit einem Alkylierungsmittel gewählt aus der Gruppe bestehend aus Rd-Halogen, um eine Verbindung zu ergeben, worin W abwesend oder -NH- ist;
    • (d) wahlweise Behandeln der Verbindung aus Schritt (b), worin W -NH- und Rd H ist, mit einem Acylierungsmittel gewählt aus der Gruppe bestehend aus Rd-C(CO)-Halogen oder (Rd-C(CO)-O)2, um eine Verbindung zu ergeben, worin W -NH-CO- ist;
    • (e) wahlweise Behandeln der Verbindung aus Schritt (b), worin W -NH- und Rd H ist, mit einem Aldehyd Rd-CHO, um eine Verbindung zu ergeben, worin W -N=CH- ist; und
    • (f) wahlweise Entschützen und Isolieren der gewünschten Verbindung.
  • Ebenfalls bereitgestellt wird ein Verfahren für die Herstellung einer Verbindung der Formel
    Figure 00270001
    worin Rp eine Hydroxylschutzgruppe ist;
    R definiert ist wie in Anspruch 1;
    Re H oder W-Rd ist, worin W und Rd wie oben definiert sind;
    wobei das Verfahren folgendes umfasst:
    • (a) Behandeln einer Verbindung der Formel
      Figure 00270002
      worin Z' 4''-Hydroxy-geschützte Cladinose ist, mit Natriumhexamethyldisilazid und Carbonyldiimidazol, um eine Verbindung der folgenden Formel zu ergeben:
      Figure 00280001
    • (b) Behandeln der Verbindung aus Schritt (a) mit einem Reagens gewählt aus der Gruppe bestehend aus Ammoniak, Re-NH2, Hydrazin, substituiertem Hydrazin, Hydroxylamin und substituiertem Hydroxylamin, um eine Verbindung der folgenden Formel zu ergeben:
      Figure 00280002
      worin Re H oder W-Rd ist, worin W abwesend ist oder gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -O-, -NH-CO-, -N=CH-, -NH-;
    • (c) wahlweise Behandeln der Verbindung aus Schritt (b), worin Re H ist, mit einem Alkylierungsmittel der Formel Rd-Halogen, um eine Verbindung der Formel, die in Schritt (b) gezeigt ist, zu ergeben, worin Re W-Rd ist und W abwesend ist;
    • (d) wahlweise Behandeln der Verbindung aus Schritt (b), worin Re W-Rd ist, W -NH- und Rd H ist, mit einem Acylierungsmittel gewählt aus der Gruppe bestehend aus Rd-Halogen, um eine Verbindung der Formel, die in Schritt (b) gezeigt ist, zu ergeben, worin Re W-Rd ist und W -NH- ist;
    • (e) wahlweise Behandeln der Verbindung aus Schritt (b), worin Re W-Rd ist, W -NH- und Rd H ist, mit einem Acylierungsmittel gewählt aus der Gruppe bestehend aus Rd-C(CO)-Halogen und (Rd-C (CO)-O)2, um eine Verbindung zu ergeben, worin Re W-Rd ist und W -NH-CO- ist;
    • (f) wahlweise Behandeln der Verbindung aus Schritt (b), worin Re W-Rd ist, W -NH- und Rd H ist, mit einem Aldehyd der Formel Rd-CHO, um eine Verbindung zu ergeben, worin Re W-Rd ist und W -N=CH- ist;
    • (g) Entfernen des Cladinoseanteils durch Hydrolyse mit Säure, um eine Verbindung der folgenden Formel zu ergeben:
      Figure 00290001
    • (h) Oxidieren der 3-Hydroxylgruppe; und
    • (i) wahlweise Entschützen und Isolieren der gewünschten Verbindung.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens unmittelbar oben ist R eine Allyl- oder Propargylgruppe, substituiert mit einem Anteil gewählt aus der Gruppe bestehend aus 2-Chlorphenyl, 2-Methyl-6-chinolyl, 2-Naphthyl, 2-Chinolyl, 3-(2-Furanyl)-6- chinolyl, 3-(2-Pyridyl)-6-chinolyl, 3-Chinolyl, 3-(2-Thiophenyl)-6-chinolyl, 3-Biphenyl, 3-Brom-6-chinolyl, 3-Chlor-6-chinolyl, 3-Cyano-6-chinolyl, 3-Fluor-6-chinolyl, 3-Jodphenyl, 3-Methoxy-6-chinolyl, 3-Nitrophenyl, 3-Phenyl-6-chinolyl, 3-Chinolyl, 4-Benzoxazolyl, 4-Carboxyl-3-chinolyl, 4-Chlor-2-trifluormethyl-6-chinolyl, 4-Chlorphenyl, 4-Fluornaphthyl, 4-Fluorphenyl, 4-Isochinolinyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Methylnaphthyl, 4-Pyridyl, 4-Pyrrolylphenyl, 4-Chinolyl, 5-(3-Isoxazolyl)-2-thiophenyl, 5-Benzimidazolyl, 5-Indolyl, 5-Isochinolyl, 5-Nitro-3-chinolyl, 5-Nitronaphthyl, 5-Chinolyl, 6-(Acetylamino)-3-chinolyl, 6-Amino-3-chinolyl, 6-Aminocarbonyl-3-chinolyl, 6-Benzoyl-2-naphthyl, 6-Cyano-3-chinolyl, 6-Fluor-3-chinolyl, 6-Hydroxy-2-naphthyl, 6-Hydroxy-3-chinolyl, 6-Methoxy-2-naphthyl, 6-Methoxy-3-chinolyl, 6-Methoxycarbonyl-3-chinolyl, 6-Nitrochinolyl, 6-Chinolyl, 6-Chinoxalinyl, 7-Methoxy-2-naphthyl, 7-Nitro-6-chinoxalinyl, 7-Chinolyl, 8-Chlor-3-chinolyl, 8-Nitro-3-chinolyl, 8-Chinolyl, 3,5-Dichlorphenyl, Naphthyl und Phenyl, und in Schritt (b) ist das Reagens gewählt aus der Gruppe bestehend aus Ammoniak und Re-NH2; die wahlweisen Schritte (c), (d) und (e) werden weggelassen; und in Schritt (g) ist das Oxidierungsreagens gewählt aus N-Chlorsuccinimid-Dimethylsulfid und Carbodiimid-Dimethylsulfoxid; und in Schritt (h) wird das wahlweise Entschützen durch Rühren in Methanol durchgeführt.
  • In einer bevorzugteren Ausführungsform des Verfahrens unmittelbar oben ist R eine Allyl- oder Propargylgruppe, substituiert mit einem Anteil gewählt aus der Gruppe bestehend aus 2-Methyl-6-chinolyl, 2-Chinolyl, 3-(2-Furanyl)-6-chinolyl, 3-(2-Pyridyl)-6-chinolyl, 3-Chinolyl, 3-(2-Thiophenyl)-6-chinolyl, 3-Brom-6-chinolyl, 3-Chlor-6-chinolyl, 3-Cyano-6-chinolyl, 3-Fluor-6-chinolyl, 3-Methoxy-6-chinolyl, 3-Phenyl-6-chinolyl, 3-Chinolyl, 4-Carboxyl-3-chinolyl, 4-Chlor-2-trifluormethyl-6-chinolyl, 4-Isochinolinyl, 4-Chinolyl, 5-Isochinolyl, 5-Nitro-3-chinolyl, 5-Chinolyl, 6-(Acetylamino)-3-chinolyl, 6-Amino-3-chinolyl, 6-Aminocarbonyl-3-chinolyl, 6-Cyano-3-chinolyl, 6-Fluor-3-chinolyl, 6-Hydroxy-3-chinolyl, 6-Methoxy-3-chinolyl, 6-Methoxycarbonyl-3-chinolyl, 6-Nitrochinolyl, 6-Chinolyl, 7-Chinolyl, 8-Chor-3-chinolyl, 8- Nitro-3-chinolyl und 8-Chinolyl.
  • Im Hinblick auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel
    Figure 00310001
    worin Re H ist oder W-Rd, worin W abwesend ist oder gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -O-, -NH-CO-, -N=CH- und -NH-, und Rd wie zuvor definiert ist, und R10 H oder C1-C3-Alkyl, Aryl-substituiertes C1-C3-Alkyl oder Heteroaryl-substituiertes C1-C3-Alkyl ist,
    umfasst das Verfahren folgendes:
    • (a) Behandeln einer Verbindung mit der Formel
      Figure 00310002
      mit Ozon, um eine Verbindung mit der folgenden Formel zu ergeben:
      Figure 00320001
    • (b) Behandeln der Verbindung aus Schritt (a) mit einer Hydroxylaminverbindung mit der Formel NH2-O-R10, worin R10 wie zuvor definiert ist; und
    • (c) wahlweise Entschützen und Isolieren der gewünschten Verbindung.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens unmittelbar oben ist Re H.
  • Im Hinblick auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel
    Figure 00320002
    worin Re H ist oder W-Rd, worin W abwesend ist oder gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -O-, -NH-CO-, -N=CH- und -NH-, und Rd wie zuvor definiert ist,
    umfasst das Verfahren folgendes:
    • (a) reduktives Aminieren einer Verbindung mit der Formel
      Figure 00330001
      mit einer Aminverbindung mit der Formel NH2-R13, worin R13 wie zuvor definiert ist und
    • (b) wahlweise Entschützen und Isolieren der gewünschten Verbindung.
  • Definitionen
  • Wie durch diese Beschreibung und die angehängten Ansprüche hindurch verwendet haben die folgenden Ausdrücke die angegebenen Bedeutungen.
  • Die Ausdrücke "C1-C3-Alkyl", "C1-C6-Alkyl" und "C1-C12-Alkyl", wie sie hierin verwendet werden, verweisen auf gesättigte geradekettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffradikale, die von einer Kohlenwasserstoffkomponente, die zwischen ein und drei, ein und sechs bzw. ein und zwölf Kohlenstoffatome enthält, durch die Entfernung eines einzelnen Wasserstoffatoms abgeleitet werden. Beispiele für C1-C3-Alkyl-Radikale umfassen Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl, Beispiele für C1-C6-Alkyl-Radikale umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n- Butyl, tert-Butyl, Neopentyl und n-Hexyl. Beispiele für C1-C12-Alkyl-Radikale umfassen, sind aber nicht beschränkt auf alle die vorhergehenden Beispiele sowie n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl und n-Dodecyl.
  • Der Ausdruck "C1-C6-Alkoxy", wie er hierin verwendet wird, verweist auf eine C1-C6-Alkylgruppe, wie zuvor definiert, die an die Stammmolekülkomponente durch ein Sauerstoffatom angelagert ist. Beispiele für C1-C6-Alkoxy umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, tert-butoxy, Neopentoxy und n-Hexoxy.
  • Der Ausdruck "C2-C12-Alkenyl" bezeichnet eine einwertige Gruppe, die von einer Kohlenwasserstoffkomponente, die zwei bis zwölf Kohlenstoffatome enthält und mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung aufweist, durch die Entfernung eines einzelnen Wasserstoffatoms abgeleitet wird. Alkenylgruppen umfassen zum Beispiel Ethenyl, Propenyl, Butenyl, 1-Methyl-2-buten-1-yl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "C2-C12-Alkinyl", wie er hierin verwendet wird, verweist auf eine einwertige Gruppe, die von einem Kohlenwasserstoff, der zwei bis zwölf Kohlenstoffatome enthält und mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung aufweist, durch die Entfernung eines einzelnen Wasserstoffatoms abgeleitet wird. Repräsentative Alkingruppen umfassen Ethinyl, 2-Propinyl (Propargyl), 1-Propinyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkylen" bezeichnet eine zweiwertige Gruppe, die von einem geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoff durch die Entfernung von zwei Wasserstoffatomen abgeleitet wird, zum Beispiel Methylen, 1,2-Ethylen, 1,1-Ethylen, 1,3-Propylen, 2,2-Dimethylpropylen und dergleichen.
  • Der Ausdruck "C1-C3-Alkylamino", wie er hierin verwendet wird, verweist auf ein oder zwei C1-C3-Alkylgruppen, wie zuvor definiert, die an die Stammmolekülkomponente durch ein Stickstoffatom angelagert sind. Beispiele für C1-C3-Alkylamino umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino und Propylamino.
  • Der Ausdruck "Oxo" bezeichnet eine Gruppe, worin zwei Wasserstoffatome an einem einzelnen Kohlenstoffatom in einer Alkylgruppe wie oben definiert ersetzt sind durch ein einzelnes Sauerstoffatom (d.h. eine Carbonylgruppe).
  • Der Ausdruck "aprotisches Lösungsmittel", wie er hierin verwendet wird, verweist auf ein Lösungsmittel, das relativ inert gegenüber Protonenaktivität ist, d.h. nicht als ein Protonendonator agiert. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Kohlenwasserstoffe wie zum Beispiel Hexan und Toluen, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie zum Beispiel Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform und dergleichen, Heteroarylverbindungen wie zum Beispiel Tetrahydrofuran und N-Methylpyrrolidinon, und Ether wie Diethylether, Bismethoxymethylether. Solche Verbindungen sind dem Fachmann sehr gut bekannt und es wird dem Fachmann offensichtlich sein, dass einzelne Lösungsmittel oder Mischungen davon für spezielle Verbindungen und Reaktionsbedingungen bevorzugt werden können, abhängig von solchen Faktoren wie zum Beispiele die Löslichkeit von Reagenzien, die Reaktivität von Reagenzien und bevorzugte Temperaturbereiche. Weitere Besprechungen von aprotischen Lösungsmitteln sind zu finden in organischen Chemielehrbüchern oder in spezialisierten Monographien, zum Beispiel: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4. Ausgabe, herausgegeben von John A. Riddick et al., Band II, in der Reihe Techniques of Chemistry, John Wiley & Sons, NY, 1986.
  • Der Ausdruck "Aryl", wie er hierin verwendet wird, verweist auf ein monocyclisches oder bicyclisches carbocyclisches Ringsystem mit ein oder zwei aromatischen Ringen einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Indenyl und dergleichen. Arylgruppen (einschließlich bicyclische Arylgruppen) können unsubstituiert sein oder mit ein, zwei oder drei Subsituenten substituiert sein, die unabhängig gewählt sind aus Niederalkyl, substituiertem Niederalkyl, Haloalkyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, Cyano, Hydroxy, Halo, Mercapto, Nitro, Carboxaldehyd, Carboxy, Alkoxycarbonyl und Carboxamid. Zusätzlich umfassen substituierte Arylgruppen Tetrafluorphenyl und Pentafluorphenyl.
  • Der Ausdruck "C3-C12-Cycloalkyl" bezeichnet eine einwertige Gruppe, die von einer monocyclischen oder bicyclischen gesättigten carbocyclischen Ringverbindung durch die Entfernung eines einzelnen Wasserstoffatoms abgeleitet wird. Beispiele umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Bicyclo[2.2.1]heptyl und Bicyclo[2.2.2]octyl.
  • Der Ausdruck "Halo" und "Halogen", wie er hierin verwendet wird, verweist auf ein Atom, das gewählt ist aus Fluor, Chlor, Brom und Jod.
  • Der Ausdruck "Alkylamino" verweist auf eine Gruppe mit der Struktur -NHR', worin R' Alkyl, wie zuvor definiert, ist. Beispiele für Alkylamino umfassen Methylamino, Ethylamino, Isopropylamino und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Dialkylamino" verweist auf eine Gruppe mit der Struktur -NR'R'', worin R' und R'' unabhängig gewählt sind aus Alkyl, wie zuvor definiert. Zusätzlich können R' und R'' zusammen genommen wahlweise -(CH2)k- sein, worin k eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist. Beispiele für Dialkylamino umfassen Dimethylamino, Diethylaminocarbonyl, Methylethylamino, Piperidino und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Haloalkyl" bezeichnet eine Alkylgruppe, wie oben definiert, an die ein, zwei oder drei Halogenatomen angelagert sind, und wird beispielhaft dargestellt durch solche Gruppen wie Chlormethyl, Bromethyl, Trifluormethyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkoxycarbonyl" stellt eine Estergruppe dar; d.h. eine Alkoxygruppe, die an die Stammmolekülkomponente durch eine Carbonylgruppe angelagert ist, wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Thioalkoxy" verweist auf eine Alkylgruppe, wie zuvor definiert, die an die Stammmolekülkomponente durch ein Schwefelatom angelagert ist.
  • Der Ausdruck "Carboxaldehyd", wie er hierin verwendet wird, verweist auf eine Gruppe der Formel -CHO.
  • Der Ausdruck "Carboxy", wie er hierin verwendet wird, verweist auf eine Gruppe der Formel -CO2H.
  • Der Ausdruck "Carboxamid", wie er hierin verwendet wird, verweist auf eine Gruppe der Formel -CONHR'R'', worin R' und R'' unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff oder Alkyl, oder R' und R'' zusammen genommen können wahlweise -(CH2)k- sein, worin k eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist.
  • Der Ausdruck "Heteroaryl", wie er hierin verwendet wird, verweist auf ein cyclisches aromatisches Radikal mit fünf bis zehn Ringatomen, von welchen ein Ringatom gewählt ist aus S, O und N; null, ein und zwei Ringatome sind zusätzliche Heteroatome unabhängig gewählt aus S, O und N; und die übrigen Ringatome sind Kohlenstoff, wobei das Radikal an den Rest des Moleküls über irgendeines der Ringatome gebunden ist, wie zum Beispiel Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Thiophenyl, Furanyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Heterocycloalkyl", wie er hierin verwendet wird, verweist auf ein nicht-aromatisches teilweise ungesättigtes oder vollständig gesättigtes 3- bis 10-gliedriges Ringsystem, welches Einzelringe mit einer Größe von 3 bis 8 Atomen und bi- oder tricyclische Ringsysteme einschließt, welche aromatische sechs-gliedrige Aryl- oder Heteroarylringe, kondensiert an einen nicht-aromatischen Ring, einschließen können. Diese Heterocycloalkylringe umfassen solche, die ein bis drei Heteroatome aufweisen, die unabhängig gewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, worin die Stickstoff- und Schwefelheteroatome wahlweise oxidiert sein können und das Stickstoffheteroatom wahlweise quaternisiert sein kann.
  • Repräsentative Heterocyclen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Pyrrolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Thiazolidinyl, Isothiazolidinyl und Tetrahydrofuryl.
  • Spezifische Heterocycloalkylringe, die bei der Herstellung von Verbindungen der Erfindung als nützlich angesehen werden, schließen folgende ein: 3-Methyl-4-(3-methylphenyl)piperazin, 3- Methylpiperidin, 4-(Bis-(4-fluorphenyl)methyl)piperazin, 4-(Diphenylmethyl)piperazin, 4-(Ethoxycarbonyl)piperazin, 4-(Ethoxycaxbonylmethyl)piperazin, 4-(Phenylmethyl)piperazin, 4-(1-Phenylethyl)piperazin, 4-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)piperazin, 4-(2-(Bis-(2-propenyl)amino)ethyl)piperazin, 4-(2-(Diethylamino)ethyl)piperazin, 4-(2-Chlorphenyl)piperazin, 4-(2-Cyanophenyl)piperazin, 4-(2-Ethoxyphenyl)piperazin, 4-(2-Ethylphenyl)piperazin, 4-(2-Fluorphenyl)piperazin, 4-(2-Hydroxyethyl)piperazin, 4-(2-Methoxyethyl)piperazin, 4-(2-Methoxyphenyl)piperazin, 4-(2-Methylphenyl)piperazin, 4-(2-Methylthiophenyl)piperazin, 4-(2-Nitrophenyl)piperazin, 4-(2-Nitrophenyl)piperazin, 4-(2-Phenylethyl)piperazin, 4-(2-Pyridyl)piperazin, 4-(2-Pyrimidinyl)piperazin, 4-(2,3-Dimethylphenyl)piperazin, 4-(2,4-Difluorphenyl)piperazin, 4-(2,4-Dimethoxyphenyl)piperazin, 4-(2,4-Dimethylphenyl)piperazin, 4-(2,5-Dimethylphenyl)piperazin, 4-(2,6-Dimethylphenyl)piperazin) 4-(3-Chlorphenyl)piperazin, 4-(3-Methylphenyl)piperazin, 4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazin, 4-(3,4-Dichlorphenyl)piperazin, 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)piperazin, 4-(3,4-Dimethylphenyl)piperazin, 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)piperazin, 4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)piperazin, 4-(3,5-Dichlorphenyl)piperazin, 4-(3,5-Dimethoxyphenyl)piperazin, 4-(4-(Phenylmethoxy)phenyl)piperazin, 4-(4-(1,1-Dimethylethyl)phenylmethyl)piperazin, 4-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)piperazin, 4-(4-Chlorphenyl)-3-methylpiperazin, 4-(4-Chlorphenyl)piperazin, 4-(4-Chlorphenyl)piperazin, 4-(4-Chlorphenylmethyl)piperazin, 4-(4-Fluorphenyl)piperazin, 4-(4-Methoxyphenyl)piperazin, 4-(4-Methylphenyl)piperazin, 4-(4-Nitrophenyl)piperazin, 4-(4-Trifluormethylphenyl)piperazin, 4-Cyclohexylpiperazin, 4-Ethylpiperazin, 4-Hydroxy-4-(4-chlorphenyl)methylpiperidin, 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin, 4-Hydroxypyrrolidin, 4-Methylpiperazin, 4-Phenylpiperazin, 4-Piperidinylpiperazin, 4-((2-Furanyl)carbonyl)piperazin, 4-((1,3-Dioxolan-5-yl)methyl)piperazin, 6-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-methylchinolin, 1,4-Diazacycloheptan, 2,3-Dihydroindolyl, 3,3-Dimethylpiperidin, 4,4-Ethylendioxypiperidin, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin, Azacyclooctan, Decahydrochinolin, Piperazin, Piperidin, Pyrrolidin, Thiomorpholin und Triazol.
  • Der Ausdruck "Heteroarylalkyl", wie er hier verwendet wird, verweist auf eine Heteroarylgruppe wie oben definiert, die an die Stammmolekülkomponente durch eine Alkylengruppe angelagert ist, worin die Alkylengruppe aus ein bis vier Kohlenstoffatomen besteht.
  • "Hydroxylschutzgruppe", wie hierin verwendet, bezeichnet eine leicht entfernbare Gruppe, für die auf dem Gebiet bekannt ist, dass sie eine Hydroxylgruppe gegen unerwünschte Reaktion während synthetischer Verfahren schützt und dass sie selektiv entfernbar ist. Die Verwendung von Hydroxylschutzgruppen ist gut bekannt auf dem Gebiet zum Schutz von Gruppen gegen unerwünschte Reaktionen während eines Syntheseverfahrens, und es sind viele solcher Schutzgruppen bekannt, siehe zum Beispiel T. H. Greene und P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, John Wiley & Sons, New York (1991). Beispiele für Hydroxylschutzgruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Methylthiomethyl, tert-Dimethylsilyl, tert-Butyldiphenylsilyl, Ether wie Methoxymethyl und Ester einschließlich Acetylbenzoyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Ketonschutzgruppe", wie er hier verwendet wird, bezeichnet eine leicht entfernbare Gruppe, für die auf dem Gebiet bekannt ist, dass sie eine Ketongruppe gegen unerwünschte Reaktionen während synthetischer Verfahren schützt und dass sie selektiv entfernbar ist. Die Verwendung von Ketonschutzgruppen ist gut bekannt auf dem Gebiet zum Schutz von Gruppen gegen unerwünschte Reaktionen während eines Syntheseverfahrens, und es sind viele solcher Schutzgruppen bekannt, siehe zum Beispiel T. H. Greene und P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, John Wiley & Sons, New York (1991). Beispiele für Ketonschutzgruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Ketale, Oxime, O-substituierte Oxime, zum Beispiel O-Benzyloxim, O-Phenylthiomethyloxim, 1-Isopropoxycyclohexyloxim und dergleichen.
  • Der Ausdruck "geschütztes Hydroxyl" bezeichnet eine Hydroxylgruppe, die mit einer Hydroxylschutzgruppe, wie oben definiert, geschützt ist, einschließlich zum Beispiel Gruppen wie Benzoyl, Acetyl, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Methoxymethyl.
  • Der Ausdruck "protogenes organisches Lösungsmittel", wie er hier verwendet wird, bezeichnet ein Lösungsmittel, das dazu neigt, Protonen zu liefern, wie ein Alkohol, zum Beispiel Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, t-Butanol und dergleichen. Solche Lösungsmittel sind dem Fachmann gut bekannt, und es wird für den Fachmann offensichtlich sein, dass einzelne Lösungsmittel oder Mischungen davon für spezielle Verbindungen und Reaktionsbedingungen bevorzugt werden können, abhängig von solchen Faktoren wie zum Beispiel der Löslichkeit von Reagenzien, der Reaktivität von Reagenzien und den bevorzugten Temperaturbereichen. Weitere Besprechungen von protogenen Lösungsmitteln sind zu finden in organischen Chemielehrbüchern oder in spezialisierten Monographien, zum Beispiel: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4. Ausgabe, herausgegeben von John A. Riddick et al., Vol. II, in der Reihe Techniques of Chemistry, John Wiley & Sons, NY, 1986 Der Ausdruck "substituiertes Aryl", wie er hier verwendet wird, verweist auf eine Arylgruppe, wie hierin definiert, die substituiert ist durch unabhängiges Ersetzen von ein, zwei oder drei der Wasserstoffatome darauf durch Cl, Br, F, I, OH, CN, C1-C3-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxy substituiert mit Aryl, Haloalkyl, Thioalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Mercapto, Nitro, Carboxaldehyd, Carboxyl, Alkoxycarbonyl und Carboxamid. Zusätzlich kann jeder beliebige einzelne Substituent eine Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocycloalkylgruppe sein. Außerdem schließen substituierte Arylgruppen Tetrafluorphenyl und Pentafluorphenyl ein.
  • Der Ausdruck "substituiertes Heteroaryl", wie er hier verwendet wird, verweist auf eine Heteroarylgruppe, wie hierin definiert, die substituiert ist durch unabhängiges Ersetzen von ein, zwei oder drei der Wasserstoffatome daran durch Cl, Br, F, I, OH, CN, C1-C3-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxy substituiert mit Aryl, Haloalkyl, Thioalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Mercapto, Nitro, Carboxaldehyd, Carboxyl, Alkoxycarbonyl und Carboxamid. Zusätzlich kann jeder beliebige einzelne Substituent eine Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocycloalkylgruppe sein.
  • Der Ausdruck "substituiertes Heterocycloalkyl", wie er hier verwendet wird, verweist auf eine Heterocycloalkylgruppe, wie hierin definiert, die substituiert ist durch unabhängiges Ersetzen von ein, zwei oder drei der Wasserstoffatome daran durch Cl, Br, F, I, OH, CN, C1-C3-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxy substituiert mit Aryl, Haloalkyl, Thioalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Mercapto, Nitro, Carboxaldehyd, Carboxyl, Alkoxycarbonyl und Carboxamid. Zusätzlich kann jeder beliebige einzelne Substituent eine Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocycloalkylgruppe sein.
  • Zahlreiche Asymmetriezentren können in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung vorhanden sein. Außer wo was anderes angegeben ist, zieht die vorliegende Erfindung die verschiedenen Stereoisomere und Mischungen davon in Betracht. Entsprechend ist immer dann, wenn eine Bindung durch eine wellige Linie dargestellt wird, beabsichtigt, dass eine Mischung von Stereo-Ausrichtungen oder ein einzelnes Isomer einer angegebenen oder nicht angegebenen Ausrichtung vorhanden sein kann.
  • Wie er hier verwendet wird, verweist der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliches Salz" auf diejenigen Salze, welche im Rahmen des gesunden medizinischen Ermessens geeignet sind zur Verwendung in Kontakt mit den Geweben von Menschen und niederen Tieren, ohne übermäßige Toxizität, Irritation, allergische Reaktion und dergleichen, und die im Einklang stehen mit einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis. Pharmazeutisch verträgliche Salze sind auf dem Gebiet gut bekannt. Zum Beispiel beschreiben S. M. Berge, et al., pharmazeutisch zulässige Salze ausführlich in J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1–19 (1977). Die Salze können in situ während der endgültigen Isolierung und Reinigung der Verbindungen der Erfindung hergestellt werden, oder separat durch Umsetzen der freien Basenfunktion mit einer geeigneten organischen Säure. Beispiele für pharmazeutisch verträgliche, nicht toxische saure Additionssalze sind Salze einer Aminogruppe, die gebildet werden mit anorganischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und Perchlorsäure, oder mit organischen Säuren wie Essigsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure oder Malonsäure, oder unter Verwendung anderer Verfahren, die auf dem Gebiet verwendet werden, wie Ionenaustausch. Andere pharmazeutisch verträgliche Salze umfassen die Salze Adipat, Alginat, Ascorbat, Aspartat, Benzensulfonat, Benzoat, Bisulfat, Borat, Butyrat, Campherat, Camphersulfonat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Formiat, Fumarat, Glucoheptonat, Glycerophosphat, Gluconat, Hemisulfonat, Heptanoat, Hexanoat, Hydrojodid, 2-Hydroxy-ethansulfonat, Lactobionat, Lactat, Laurat, Laurylsulfat, Malat, Maleat, Malonat, Methansulfonat, 2-Naphthalensulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oleat, Oxalat, Palmitat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Pikrat, Pivalat, Propionat, Stearat, Succinat, Sulfat, Tartrat, Thiocyanat, p-Toluensulfonat, Undecanoat, Valerat und dergleichen. Repräsentative Alkali- oder Erdalkalimetallsalze enthalten Natrium, Lithium, Kalium, Calcium, Magnesium und dergleichen. Weitere pharmazeutisch verträgliche Salze enthalten, falls geeignet, nicht toxisches Ammonium, quartäres Ammonium und Aminkationen, die unter Verwendung von Gegenionen wie Halogenid, Hydroxid, Carboxylat, Sulfat, Phosphat, Nitrat, Niederalkylsulfonat und Arylsulfonat gebildet werden.
  • Wie hier verwendet verweist der Ausdruck "pharmazeutisch verträglicher Ester" auf Ester, welche in vivo hydrolysieren, und schließt solche Ester ein, die ohne weiteres im menschlichen Körper zerfallen, um die Stammverbindung oder ein Salz davon freizusetzen. Geeignete Estergruppen schließen zum Beispiel solche ein, die abgeleitet sind von pharmazeutisch verträglichen aliphatischen Carbonsäuren, besonders Alkansäuren, Alkensäuren, Cycloalkansäuren und Alkandisäuren, worin jeder Alkyl- oder Alkenylteil vorteilhafterweise nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome aufweist. Beispiele für einzelne Ester umfassen Formiate, Acetate, Propionate, Butyrate, Acrylate und Ethylsuccinate.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Prodrugs", wie er hier verwendet wird, verweist auf solche Prodrugs der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, welche im Rahmen des gesunden medizinischen Ermessens geeignet sind zur Verwendung in Kontakt mit den Geweben von Menschen und niederen Tieren, ohne übermäßige Toxizität, Irritation, allergische Reaktion und dergleichen, und die im Einklang stehen mit einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis und für ihre beabsichtigte Verwendung wirksam sind, sowie, wo möglich, die zwitterionischen Formen von den Verbindungen der Erfindung. Der Ausdruck "Prodrug" bezeichnet Verbindungen, die schnell in vivo umgeformt werden, um die Stammverbindung mit der obigen Formel zu ergeben, zum Beispiel durch Hydrolyse im Blut. Eine eingehende Besprechung von Prodrugs wird bereitgestellt in T. Higuchi und V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 der Reihe A.C.S Symposium Series, und in Edward B. Roche, Hrsg., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
  • Antibakterielle Wirksamkeit
  • Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden in vitro auf ihre antibakterielle Wirksamkeit folgendermaßen getestet: Zwölf Petrischalen, die aufeinanderfolgende wässerige Verdünnungen der Testverbindung gemischt mit 1O ml sterilisiertem Brain Heart Infusion(BHI)-Agar (Difco 0418-01-5) enthielten, wurden vorbereitet. Jede Schale wurde beimpft mit 1:100-Verdünnungen (oder 1:10 für langsam wachsende Stämme wie Micrococcus und Streptococcus) von bis zu 32 verschiedenen Mikroorganismen unter Verwendung eines Steer-Replikatorblocks. Die beimpften Schalen wurden bei 35–37°C 20 bis 24 Stunden lang inkubiert. Zusätzlich wurde eine Kontrollschale unter Verwendung von BHI-Agar ohne Testverbindung vorbereitet und zu Beginn und Ende jedes Tests inkubiert.
  • Eine zusätzliche Schale, die eine Verbindung mit bekanntem Empfänglichkeitsmuster für die gerade untersuchten Organismen enthielt und zu der gleichen Antibiotikaklasse wie die Testverbindung gehörte, wurde ebenfalls vorbereitet und als eine weitere Kontrolle inkubiert, sowie um eine Vergleichbarkeit von Test zu Test bereitzustellen. Erythromycin A wurde zu diesem Zweck verwendet.
  • Nach Inkubation wurde jede Schale visuell geprüft. Die minimale Hemmkonzentration (MHK) war definiert als die geringste Konzentration des Wirkstoffes, die kein Wachstum, eine schwache Trübung oder dünngesät isolierte Kolonien des Impfflecks im Vergleich zu der Wachstumskontrolle erbrachte. Die Ergebnisse dieses Tests, die unten in Tabelle 1 dargestellt sind, zeigen die antibakterielle Wirksamkeit der Verbindungen der Erfindung. Tabelle 1 Antibakterielle Wirksamkeit (MHK's) von ausgewählten Verbindungen
    Figure 00450001
    Tabelle 1, Fortsetzung
    Figure 00460001
    • * fehlende Daten werden durch "-" angezeigt
  • Tabelle 1, Fortsetzung
    Figure 00470001
  • Tabelle 1, Fortsetzung
    Figure 00480001
  • Tabelle 1, Fortsetzung
    Figure 00490001
  • Tabelle 1, Fortsetzung
    Figure 00500001
  • Tabelle 1, Fortsetzung
    Figure 00510001
  • Tabelle 1, Fortsetzung
    Figure 00520001
  • Tabelle 1, Fortsetzung
    Figure 00530001
  • Tabelle 1, Fortsetzung
    Figure 00540001
  • Tabelle 1, Fortsetzung
    Figure 00550001
  • Tabelle 1, Fortsetzung
    Figure 00560001
  • Tabelle 1, Fortsetzung
    Figure 00570001
  • Tabelle 1, Fortsetzung
    Figure 00580001
  • Tabelle 1, Fortsetzung
    Figure 00590001
  • Tabelle 1, Fortsetzung
    Figure 00600001
  • Tabelle 1, Fortsetzung
    Figure 00610001
  • Tabelle 1, Fortsetzung
    Figure 00620001
  • Tabelle 1, Fortsetzung
    Figure 00630001
  • Tabelle 1, Fortsetzung
    Figure 00640001
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindungen umfassen eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, formuliert zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern. Wie hierin verwendet bedeutet der Ausdruck "pharmazeutisch verträglicher Träger" einen nicht toxischen, inerten festen, halbfesten oder flüssigen Füllstoff, Verdünnungsmittel, Einkapselmaterial oder Formulierungshilfsmittel jeder beliebigen Art. Einige Beispiele für Materialien, welche als pharmazeutisch verträgliche Träger dienen können, sind Zucker wie Laktose, Glukose und Saccharose; Stärken wie Maisstärke und Kartoffelstärke; Cellulose und deren Derivate wie Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose und Celluloseacetat; pulverförmiges Tragant; Malz; Gelatine; Talk; Bindemittel wie Kakaobutter und Suppositoriumswachse; Öle wie Erdnussöl, Baumwollsaatöl, Safloröl, Sesamöl, Olivenöl, Maiskeimöl und Sojabohnenöl; Glykole wie Propylenglykol; Ester wie Ethyloleat und Ethyllaurat; Agar; Puffermittel wie Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxid; Alginsäure; pyrogenfreies Wasser; isotonische Salzlösung; Ringer-Lösung; Ethylalkohol und Phosphatpufferlösungen sowie andere nicht toxische kompatible Gleitmittel wie Natriumlaurylsulfat und Magnesiumsterarat, sowie Farbstoffe, Trennmittel, Überzugsmittel, Süßstoffe, Geschmacksstoffe und Duftstoffe. Konservierungsmittel und Antioxidanzien können ebenfalls in der Zusammensetzung gemäß dem Ermessen des Herstellers der Wirkstoffzubereitung enthalten sein. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können an Menschen und Tiere oral, rektal, parenteral, intrazisternal, intravaginal, intraperitoneal, topisch (wie durch Puder, Salben oder Tropfen), bukal oder als ein Mund- oder Nasenspray verabreicht werden.
  • Flüssige Arzneiformen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Mikroemulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere. Zusätzlich zu den wirksamen Verbindungen können die flüssigen Arzneiformen inerte Verdünnungsmittel enthalten, die normalerweise auf dem Gebiet verwendet werden, wie zum Beispiel Wasser oder andere Lösungsmittel, löslichmachende Mittel und Emulgatoren wie Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle (insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnussöl, Maiskeimöl, Keimöl, Olivenöl, Rhizinusöl und Sesamöl), Glycerol, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester von Sorbitan, und Mischungen davon. Neben inerten Verdünnungsmitteln können die oralen Zusammensetzungen außerdem Adjuvanzien enthalten wie Benetzungsmittel, Emulgatoren und Suspensionsmittel, Süßstoffe, Geschmacksstoffe und Duftstoffe.
  • Injizierbare Zubereitungen, zum Beispiel sterile injizierbare wässerige oder ölige Suspensionen, können formuliert werden entsprechend der bekannten Kunst unter Verwendung von geeigneten Dispersions- und Benetzungsmitteln und Suspensionsmitteln. Die sterile injizierbare Zubereitung kann außerdem eine sterile injizierbare Lösung, Suspension oder Emulsion in einem nicht toxischen parenteral zulässigen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, zum Beispiel als eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den zulässigen Trägern und Lösungsmitteln, die eingesetzt werden können, befinden sich Wasser, Ringer-Lösung, USP und isotonische Kochsalzlösung. Zusätzlich werden sterile feste Öle herkömmlich als ein Lösungsmittel oder Suspensionsmittel eingesetzt. Zu diesem Zweck kann jedes feste milde Öl einschließlich synthetischer Mono- und Diglyceride eingesetzt werden. Zusätzlich werden Fettsäuren wie Oleinsäure bei der Herstellung von injizierbaren Zubereitungen verwendet.
  • Die injizierbaren Zubereitungen können sterilisiert werden, zum Beispiel durch Filtration durch ein Bakterienzurückhaltendes Filter, oder durch Einlagerung von Sterilisierungsmitteln in der Form von sterilen festen Zusammensetzungen, welche in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium vor der Verwendung gelöst oder dispergiert werden können.
  • Um die Wirkung eines Wirkstoffes zu verlängern, ist es oftmals erwünscht, die Absorption des Wirkstoffes aus subkutaner oder intramuskulärer Injektion zu verlangsamen. Das kann erreicht werden durch die Verwendung einer flüssigen Suspension von kristallinem oder amorphem Material mit geringer Wasserlöslichkeit. Die Geschwindigkeit der Absorption des Wirkstoffes ist dann abhängig von seiner Lösungsgeschwindigkeit, welche wiederum abhängig sein kann von Kristallgröße und Kristallform. Alternativ wird eine verzögerte Absorption eines parenteral verabreichten Wirkstoffes erreicht durch Lösen oder Suspendieren des Wirkstoffes in einem Ölträger. Injizierbare Depotformen werden hergestellt durch Bilden von Mikroeinkapselmatrizen des Wirkstoffes in biologisch abbaubaren Polymeren wie Polylactid-Polyglykolid. Abhängig von dem Verhältnis von Wirkstoff zu Polymer und der Natur des einzelnen eingesetzten Polymers kann die Geschwindigkeit der Wirkstofffreisetzung gesteuert werden. Beispiele für andere biologisch abbaubare Polymere umfassen Poly(orthoester) und Poly(anhydride). Injizierbare Depotformulierungen werden außerdem hergestellt durch Einschließen des Wirkstoffes in Liposomen oder Mikroemulsionen, welche mit Körpergeweben kompatibel sind.
  • Zusammensetzungen zur rektalen oder vaginalen Verabreichung sind vorzugsweise Suppositorien, welche hergestellt werden können durch Mischen der Verbindungen dieser Erfindung mit geeigneten, nicht irritierenden Bindemitteln oder Trägern wie Kakaobutter, Polyethylenglykol oder einem Suppositoriumswachs, welche bei Raumtemperatur fest sind, aber flüssig bei Körpertemperatur und deshalb im Rektum oder der Vaginalhöhle schmelzen und die wirksame Verbindung freisetzen.
  • Feste Arzneiformen für die orale Verabreichung schließen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate ein. In solchen festen Arzneiformen ist die wirksame Verbindung gemischt mit mindestens einem inerten pharmazeutisch verträglichen Bindemittel oder Träger wie Natriumcitrat oder Dicalciumphosphat und/oder a) Füllstoffen oder Streckmitteln wie Stärken, Laktose, Saccharose, Glukose, Mannitol und Kieselsäure, b) Bindemitteln wie zum Beispiel Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidinon, Saccharose und Gummi arabicum, c) Benetzungsmitteln wie Glycerol, d) auflösenden Mitteln wie Agar-Agar, Calciumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure, bestimmte Silkate und Natriumcarbonat, e) lösungsverzögernden Mitteln wie Paraffin, f) Absorptionsbeschleunigern wie quartäre Ammoniumverbindungen, g) Benetzungsmitteln wie zum Beispiel Cetylalkohol und Glycerolmonostearat, h) Absorptionsmitteln wie Kaolin und Bentonitton, und i) Gleitmitteln wie Talk, Calciumstearat, Magnesiumstearat, feste Polyethylenglykole, Natriumlaurylsulfat, und Mischungen davon. In dem Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen kann die Arzneiform außerdem Puffermittel enthalten.
  • Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können außerdem als Füllstoffe eingesetzt werden in weichen oder harten gefüllten Gelatinekapseln unter Verwendung von Hilfsmitteln wie Laktose oder Milchzucker sowie Polyethylenglykolen von hohem Molekulargewicht und dergleichen.
  • Die festen Arzneiformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulaten können mit Überzügen und Hüllen wie magensaftresistenten Überzügen und anderen Überzügen, die auf dem Gebiet der pharmazeutischen Formulierung gut bekannt sind, hergestellt werden. Sie können wahlweise Trübungsmittel enthalten und können außerdem von einer Zusammensetzung sein, dass sie den/die wirksamen Bestandteil(e) nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Darmtraktes, wahlweise auf eine verzögerte Art und Weise, freisetzen. Beispiele für einbettende Zusammensetzungen, welche verwendet werden können, schließen Polymersubstanzen und Wachse ein.
  • Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können außerdem als Füllstoffe eingesetzt werden in weichen oder harten gefüllten Gelatinekapseln unter Verwendung von Hilfsmitteln wie Laktose oder Milchzucker sowie Polyethylenglykolen von hohem Molekulargewicht und dergleichen.
  • Die aktiven Verbindungen können auch in mikroeingekapselter Form sein mit einem oder mehreren Hilfsstoffen, wie oben angegeben. Die festen Arzneiformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Körnchen können mit Überzügen und Hüllen wie enterischen Überzügen, die Freisetzung kontrollierenden Überzügen und anderen Überzügen, die auf dem Gebiet der pharmazeutischen Formulierung gut bekannt sind, hergestellt werden. In diesen festen Arzneiformen kann die wirksame Verbindung gemischt werden mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel wie Saccharose, Laktose oder Stärke. Solche Arzneiformen können außerdem, wie es übliche Praxis ist, andere zusätzliche Substanzen als inerte Verdünnungsmittel umfassen, z.B. Tablettengleitmittel und andere Tablettenhilfsmittel wie ein Magnesiumstearat und mikrokristalline Cellulose. In dem Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Arzneiformen auch Puffermittel enthalten. Sie können wahlweise Trübungsmittel enthalten und können außerdem von einer Zusammensetzung sein, dass sie den/die wirksamen Bestandteil(e) nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Darmtraktes, wahlweise auf eine verzögerte Art und Weise, freisetzen. Beispiele für einbettende Zusammensetzungen, welche verwendet werden können, schließen Polymersubstanzen und Wachse ein.
  • Dosierformen zur topischen oder transdermalen Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung umfassen Salben, Pasten, Cremes, Lotionen, Gele, Puder, Lösungen, Sprays, Inhalationsmittel oder Pflaster. Die wirksame Komponente wird unter sterilen Bedingungen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und allen notwendigen Konservierungsmitteln oder Puffern, die erforderlich sein können, gemischt. Ophthalmische Formulierung, Ohrentropfen, Augensalben, -puder und -lösungen werden ebenfalls in Betracht gezogen, innerhalb des Rahmens dieser Erfindung zu sein.
  • Die Salben, Pasten, Cremes und Gele können zusätzlich zu einer wirksamen Verbindung dieser Erfindung Hilfsmittel enthalten wie tierische oder pflanzliche Fette, Öle, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragacanth, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure, Talk und Zinkoxid, oder Mischungen davon.
  • Puder und Sprays können zusätzlich zu den Verbindungen dieser Erfindung Hilfsmittel enthalten wie Laktose, Talk, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikate und Polyamidpulver, oder Mischungen von diesen Substanzen. Sprays können zusätzlich übliche Treibmittel wie Fluorchlorkohlenwasserstoffe enthalten.
  • Transdermale Pflaster haben den zusätzlichen Vorteil, eine kontrollierte Abgabe von einer Verbindung an den Körper bereitzustellen. Solche Arzneiformen können hergestellt werden durch Lösen oder Dispergieren der Verbindung in einem geeigneten Medium. Absorptionsverstärker können ebenfalls verwendet werden, um den Fluss der Verbindung durch die Haut zu erhöhen. Die Geschwindigkeit kann kontrolliert werden entweder, indem eine geschwindigkeitskontrollierende Membrane bereitgestellt wird, oder indem die Verbindung in einer Polymermatrix oder einem Polymergel dispergiert wird.
  • Gemäß den Behandlungsverfahren unter Verwendung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden bakterielle Infektionen bei einem Patienten wie einem Mensch oder einem niederen Säugetier behandelt oder verhindert, indem dem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Erfindung verabreicht wird, in solchen Mengen und solange, wie notwendig ist, um das gewünschte Ergebnis zu erreichen. Mit einer "therapeutisch wirksamen Menge" einer Verbindung der Erfindung ist eine ausreichende Menge der Verbindung gemeint, um bakterielle Infektionen zu behandeln, bei einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis, das für jede medizinische Behandlung anwendbar ist. Es versteht sich jedoch, dass der gesamte Tagesgebrauch der Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung von dem behandelnden Arzt im Rahmen des gesunden medizinischen Ermessens festgesetzt werden wird. Der spezifische therapeutisch wirksame Dosispegel für jeden einzelnen Patienten wird abhängig sein von einer Vielfalt von Faktoren einschließlich der Krankheit, die behandelt wird, und der Schwere der Erkrankung; der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung; der eingesetzten speziellen Zusammensetzung; dem Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht und der Diät des Patienten; der Zeit der Verabreichung, dem Weg der Verabreichung und der Geschwindigkeit der Ausscheidung der eingesetzten speziellen Verbindung; der Dauer der Behandlung; Wirkstoffen, die in Kombination oder zufällig mit der eingesetzten speziellen Verbindung verwendet werden; und dergleichen Faktoren, die auf dem medizinischen Gebiet gut bekannt sind.
  • Die gesamte Tagesdosis der Verbindungen dieser Erfindung, die an einen Menschen oder einen anderen Säuger als Einzeldosis oder in verteilten Dosen verabreicht wird, kann in Mengen von, zum Beispiel, 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht oder mehr sein, normalerweise von 0,1 bis 25 mg/kg Körpergewicht. Einzeldosiszusammensetzungen können solche Mengen oder Teilvielfache davon enthalten, um die Tagesdosis auszumachen. Allgemein umfasst das Behandlungsprotokoll gemäß der vorliegenden Erfindung die Verabreichung von ungefähr 10 mg bis ungefähr 2000 mg der Verbindungen) dieser Erfindung pro Tag als Einzeldosis oder in mehreren Dosen an einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf.
  • Abkürzungen
  • Abkürzungen, welche bei den Beschreibungen der Schemata und der Beispiele, die folgen, verwendet worden sind, sind. AIBN für Azobisisobutyronitril; Bu3SnH für Tributylzinnhydrid; CDI für Carbonyldiimidazol; DBU für 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en; DEAD für Diethylazodicarboxylat; DMF für Dimethylformamid, DMSO für Dimethylsulfoxid; DPPA für Diphenylphosphorylazid; Et3N für Triethylamin; EtOAc für Ethylacetat; Et2O für Diethylether; EtOH für Ethanol; HOAc für Essigsäure; MeOH für Methanol; NaN(TMS)2 für Natriumbis(trimethylsilyl)amid; NMMO für N-Methylmorpholin-N-oxid; TEA für Triethylamin; THF für Tetrahydrofuran; und TPP für Triphenylphosphin.
  • Syntheseverfahren
  • Die Verbindungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung werden besser verstanden werden in Zusammenhang mit den folgenden Syntheseschemata I–VI (zu finden im Anschluss an den Text, der die Schemata beschreibt), welche die Verfahren veranschaulichen, durch welche die Verbindungen der Erfindung hergestellt werden können. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch repräsentative Verfahren hergestellt, die unten beschrieben werden. Die Gruppen A, B, D, E, W, X, Y, Z, Ra, Rb, Rc und Rd sind wie oben definiert, sofern nichts anderes unten angegeben ist.
  • Die Herstellung von Zwischenverbindungen der Verbindungen der Erfindung aus Erythromycin A ist in Schema 1a und Schema 2A umrissen. Die Herstellung von geschütztem Erythromycin A ist beschrieben in den folgenden United States-Patenten, US 4.990.602; US 4.331.803 und US 4.670.549. Außerdem kann Bezug genommen werden auf EP-A-0-260 938. Im Allgemeinen ist die C-9-Carbonylgruppe von Verbindung 1 geschützt als ein Oxim (V ist =N-O-R3 oder =N-O-C(R8)(R9)-O-R3, wo R3 wie oben definiert ist und R8 und R9 jeweils unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus (a) Wasserstoff, (b) unsubstituiertem C1-C12-Alkyl, (c) C1-C12-Alkyl substituiert mit Aryl, und (d) C1-C12-Alkyl substituiert mit substituiertem Aryl, oder R9 und R10 sind zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie angelagert sind, um einen C3-C12-Cycloalkylring zu bilden). Eine speziell bevorzugte Carbonylschutzgruppe V ist O-(1-Isopropoxycyclohexyl)oxim.
  • Die 2'- und 4''-Hydroxylschutzgruppen von 2 werden geschützt durch Reaktion mit einem geeigneten Hydroxyschutzreagens wie jene, die beschrieben sind von T. W. Greene und P. G. M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, John Wiley & Sons, Inc., 1991. Hydroxylschutzgruppen umfassen zum Beispiel Essigsäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid, Benzylchlorameisensäureester, Hexamethyldisilazan oder ein Trialkylsilylchlorid in einem aprotischen Lösungsmittel. Beispiele für aprotische Lösungsmittel sind Dichlormethan, Chloroform, DMF, Tetrahydrofuran (THF), N-Methylpyrrolidinon, Dimethylsulfoxid, Diethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, eine Mischung davon oder eine Mischung von einem dieser Lösungsmittel mit Ether, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Acetonitril, Ethylacetat, Aceton und dergleichen. Aprotische Lösungsmittel wirken sich nicht nachteilig auf die Reaktion aus und sind vorzugsweise Dichlormethan, Chloroform, DMF, Tetrahydrofuran (THF), N-Methylpyrrolidinon, oder eine Mischung davon. Schutz der 2'- und 4''-Hydroxylgruppen von 2 kann nacheinander oder gleichzeitig erreicht werden, um Verbindung 3 bereitzustellen, worin Rp eine Hydroxylschutzgruppe ist. Eine bevorzugte Schutzgruppe Rp ist Trimethylsilyl.
  • Die 6-Hydroxylschutzgruppe von Verbindung 3 wird dann durch Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel in der Anwesenheit einer Base alkyliert, um Verbindung 4 zu ergeben. Alkylierungsmittel umfassen Alkylchloride, -bromide, -jodide oder Alkylsulfonate. Spezielle Beispiele für Alkylierungsmittel umfassen Allylbromid, Propargylbromid, Benzylbromid, 2-Fluorethylbromid, 4-Nitrobenzylbromid, 4-Chlorbenzylbromid, 4-Methoxybenzylbromid, a-Brom-p-tolunitril, Cinnamylbromid, Methyl-4-bromcrotonat, Crotylbromid, 1-Brom-2-penten, 3-Brom-1-propenylphenylsulfon, 3-Brom-1-trimethylsilyl-1-propin, 3-Brom-2-octin, 1-Brom-2-butin, 2-Picolylchlorid, 3-Picolylchlorid, 4-Picolylchlorid, 4-Brommethylchinolin, Bromacetonitril, Epichlorhydrin, Bromfluormethan, Bromnitromethan, Methylbromacetat, Methoxymethylchlorid, Bromacetamid, 2-Bromacetophenon, 1-Brom-2-butanon, Bromchlormethan, Brommethylphenylsulfon, 1,3-Dibrom-1-propen und dergleichen. Beispiele für Alkylsulfonate sind: Allyl-O-tosylat, 3-Phenylpropyl-O-trifluormethansulfonat, n-Butyl-O-methansulfonat und dergleichen. Beispiele für die verwendeten Lösungsmittel sind aprotische Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Diethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, Hexamethylphosphorsäuretriamid, eine Mischung davon oder eine Mischung von einem dieser Lösungsmittel mit Ether, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Acetonitril, Ethylacetat, Aceton und dergleichen. Beispiele für die Base, welche verwendet werden kann, umfassen Kaliumhydroxid, Cäsiumhydroxid, Tetraalkylammoniumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Kaliumisopropoxid, Kalium-tert-butoxid, Kaliumisobutoxid und dergleichen.
  • Das Entschützen der 2'- und 4''-Hydroxylgruppen wird dann ausgeführt gemäß Verfahren, die in der Literatur beschrieben sind, zum Beispiel von T. W. Greene und P. G. M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, John Wiley & Sons, Inc., 1991. Die Bedingungen, die für die Entschützung der 2'- und 4''-Hydroxylgruppen verwendet werden, führen normalerweise zur Umwandlung von V in =N-OH. (Zum Beispiel führt die Verwendung von Essigsäure in Acetonitril und Wasser zur Entschützung der 2'- und 4''-Hydroxylgruppen und der Umwandlung von V von =N-O-R3 oder =N-O-C(R8)(R9)-O-R3, wobei R3, R8 und R9 wie oben definiert sind, zu =N-OH.) Falls dies nicht der Fall ist, wird die Umwandlung in einem separaten Schritt ausgeführt.
  • Die Desoximierungsreaktion kann gemäß den Verfahren, die in der Literatur beschrieben sind, zum Beispiel von Green (a.a.O.) und anderen, ausgeführt werden. Beispiele für das Desoximierungsmittel sind anorganische Schwefeloxidverbindungen wie Natriumhydrogensulfit, Natriumpyrosulfat, Natriumthiosulfat, Natriumsulfat, Natriumsulfit, Natriumhydrosulfit, Natriummetabisulfit, Natriumdithionat, Kaliumthiosulfat, Kaliummetabisulfit und dergleichen. Beispiele für die verwendeten Lösungsmittel sind protische Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Trimethylsilanol, oder eine Mischung von einem oder mehreren der genannten Lösungsmittel und dergleichen. Die Desoximierungsreaktion wird bequemer ausgeführt in der Anwesenheit einer organischen Säure wie Ameisensäure, Essigsäure und Trifluoressigsäure. Die verwendete Menge von Säure reicht von ungefähr 1 bis ungefähr 10 Äquivalenten der verwendeten Menge von Verbindung 5. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Desoximierung unter Verwendung einer organischen Säure wie Ameisensäure in Ethanol und Wasser ausgeführt, um das gewünschte Produkt 6 zu ergeben.
  • Die Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung von Formel (IX), worin L CO und T -NH- oder -N(W-Rd)- ist, ist umrissen in Schema 1b und Schema 3b. Gemäß Schema 1b wird die 6-O-substituierte Verbindung 6 zuerst geschützt mit einer geeigneten Hydroxylschutzgruppe, um Verbindung 6A zu ergeben, durch die Verfahren, auf die oben Bezug genommen wurde. Verbindung 6A wird dann mit Natriumhexamethyldisilazid und Carbonyldiimidazol behandelt, um Verbindung 6B zu ergeben. Speziell die Behandlung von Verbindung 6B mit wässerigem Ammoniak führt zur Bildung des cyclischen Carbamats 6C, worin Re H ist. Ähnlich führt die Umsetzung von Verbindung 6B mit einer Aminoverbindung von der Formel H2N-W-Rd zu der Bildung des cyclischen Carbamats, in welchem Re -W-Rd ist.
  • Alternative oder zusätzliche Verfahren können verwendet werden, um Verbindungen von Formel (IX) herzustellen, worin L CO und T -NH- oder -N(W-Rd)- ist. Zum Beispiel Behandlung einer Verbindung 6C, worin Re H ist, mit einem Alkylierungsmittel mit der Formel Rd-Halogen, worin Rd wie zuvor definiert ist, ergibt eine Verbindung 6C, worin Re W-Rd ist, W abwesend ist und Rd wie zuvor definiert ist.
  • Reaktion von Verbindung 6B mit einer Hydrazinverbindung der Formel H2N-NH-Rd führt zur Bildung des cyclischen Carbamats und ergibt eine Verbindung 6C, worin Re -W-Rd, W -NH- ist und Rd wie oben definiert ist. Wenn unsubstituiertes Hydrazin das Reagens ist, dann ist das Endprodukt eine Verbindung 6C, worin Re -N(W-Rd)- ist, worin (W-Rd) (NH2) ist.
  • Behandlung einer Verbindung 6C, worin Re -N(W-Rd)- ist, worin (W-Rd) (NH2) ist, mit einem Alkylierungsmittel mit der Formel Rd-Halogen, worin Rd wie zuvor definiert ist, ergibt eine Verbindung 6C, worin Re W-Rd ist, W -NH- ist und Rd wie zuvor definiert ist.
  • Behandlung von Verbindung 6C mit einem Acylierungsmittel gewählt aus der Gruppe bestehend aus Rd-C(CO)-Halogen oder (Rd-C(CO)-C)2 ergibt eine Verbindung 6C, worin Re W-Rd ist, worin W -NH-CO- ist und Rd wie zuvor definiert ist.
  • Behandlung einer Verbindung 6C, worin Re -N(W-Rd)- ist, worin (W-Rd) (NH2) ist, mit einem Aldehyd Rd-CHO, worin Rd wie zuvor definiert ist, ergibt Verbindung 6C, worin W -N=CH- ist und Rd wie zuvor definiert ist.
  • Behandlung einer Verbindung von Formel (IX), worin L CO und T -N(W-Rd)- ist, worin (W-Rd) (NH2) ist, mit einem Alkylierungsmittel mit der Formel Rd-Halogen, worin Rd wie zuvor definiert ist, ergibt die Verbindung der Formel (IX), worin L CO ist, T -N(W-Rd)- ist, W abwesend ist und Rd wie zuvor definiert ist.
  • Reaktion von Verbindung 6B mit einer Hydroxylaminverbindung der Formel H2N-O-Rd führt zur Bildung des cyclischen Carbamats, worin Re -O-Rd ist.
  • Entfernen des Cladinoseanteils durch saure Hydrolyse, wie zuvor beschrieben, ergibt die Verbindung 6D, worin Z' H ist. Verbindung 6D wird dann zu 6E oxidiert durch ein modifiziertes Swern-Oxidationsverfahren. In einem solchen Swern-Oxidationsverfahren sind geeignete Oxidationsmittel N-Chlorsuccinimiddimethylsulfid oder Carbodiimiddimethylsulfoxid. In einem typischen Beispiel wird Verbindung 6D zu einem zuvor gebildeten N-Chlorsuccinimid- und Dimethylsulfoxidkomplex in einem Chlorlösungsmittel wie Methylenchlorid bei –10 bis +25°C hinzugegeben. Nachdem die Lösung 0,5–4 Stunden lang gerührt wurde, wird ein tertiäres Amin wie Triethylamin oder eine Hunig-Base hinzugegeben, um das entsprechende Keton zu bilden.
  • Entschützung der 2'-Hydroxylgruppe wird nach Standardverfahren durchgeführt, um das gewünschte Ketolid IX zu erhalten.
  • Gemäß einem anderen Verfahren, das in Schema 1c gezeigt ist, wird die Verbindung 2A, welche die 9-Oximverbindung von Erythromycin A ist, einer sauren Hydrolyse mit verdünnter Mineralsäure oder verdünnter organischer Säure unterworfen, wie zuvor beschrieben, um den Cladinoseanteil zu entfernen und Verbindung 7A zu ergeben. Die Oximverbindung 7A wird dann zu der geschützten Oximverbindung 7B, worin V =N-O-R1 (gezeigt) oder =N- O-C(R5)(R6)-O-R1 ist, worin R1, R5 und R6 wie zuvor definiert sind, umgewandelt durch Reaktion mit dem geeignet substituierten Oximschutzreagens. Die 3- und 2'-Hydrxylgruppen von 7B werden dann wie zuvor beschrieben geschützt, vorzugsweise mit einer Trimethylsilylschutzgruppe, um Verbindung 7C zu ergeben. Verbindung 7C wird dann wie zuvor für Schema 1a beschrieben alkyliert, um Verbindung 7D zu ergeben, und Verbindung 7D wird zuerst desoximiniert, wie oben für Schema 1a beschrieben, dann wird das desoxominierte Produkt zu der Verbindung 7E umgewandelt durch die Verfahren, die für die Herstellung von Verbindung 6C aus Verbindung 6A in Schema 1b beschrieben wurden. Verbindung 7E wird dann entschützt und zu der 3-Ketolid-Derivatverbindung der Formel IX oxidiert, worin X O ist, L CO ist und T -NH- oder N(W-Rd)- ist durch Verfahren, die zuvor beschrieben wurden.
  • Schema 1a
    Figure 00780001
  • Schema 1b
    Figure 00790001
  • Schema 1c
    Figure 00800001
  • Die Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung von Formel (IX), worin L CO ist und T O ist, ist in Schema 2a und Schema 2b umrissen. In Schema 2b folgt die Herstellung dem Verfahren, das beschrieben wurde von Baker et al., J. Org. Chem., 1988, 53, 2340. Insbesondere wird ein 2'-geschütztes Ketolid-Derivat 9 hergestellt, wie beschrieben in Schema 2a. Der Cladinoseanteil von Makrolid 6 wird entfernt entweder durch milde wässerige saure Hydrolyse oder durch enzymatische Hydrolyse, um 7 zu ergeben. Repräsentative Säuren umfassen verdünnte Salzsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Chloressigsäure, Dichloressigsäure oder Trifluoressigsäure. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion umfassen Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol und dergleichen. Reaktionszeiten sind typischerweise 0,5 bis 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist vorzugsweise –10 bis 35°C. Die 2'-Hydroxylgruppe von 7 wird geschützt unter Verwendung eines geeigneten Hydroxyschutzreagenzes wie Essigsäureanhydrid, Benzoylsäureanhydrid, Benzylchlorameisensäureester oder Trialkylsilylchlorid in einem aprotischen Lösungsmittel wie oben definiert, vorzugsweise Dichlormethan, Chloroform, DMF, Tetrahydrofuran (THF), N-Methylpyrrolidinon oder eine Mischung davon. Eine besonders bevorzugte Schutzgruppe RP ist Benzoat. Es ist möglich, die Reihenfolge der Schritte zum Entfernen der Cladinose und Schützen der Hydroxylgruppen zu vertauschen, ohne das Ergebnis des Verfahrens zu beeinträchtigen. Die 3-Hydroxylgruppe von 8 wird oxidiert zu dem Keton 9 unter Verwendung eines modifizierten Swern-Oxidationsverfahrens. Geeignete Oxidationsmittel sind N-Chlorsuccinimid-dimethylsulfid oder Carbodiimid-dimethylsulfoxid. In einem typischen Beispiel wird 8 zu einem zuvor gebildeten N-Chlorsuccinimid- und Dimethylsulfoxid-Komplex in einem Chlorlösungsmittel wie Methylenchlorid bei –10 bis 25°C hinzugegeben. Nachdem die Lösung 0,5–4 Stunden lang gerührt worden ist, wird ein tertiäres Amin wie Triethylamin oder Hunig-Base hinzugegeben, um das entsprechende Keton zu bilden. Derivat 9 wird zu dem cyclischen Carbonat 10 umgewandelt durch Reaktion mit Carbonyldiimidazol und Natriumhexamethyldisilazid. Entschützung wie oben beschrieben ergibt Verbindung IX, worin L CO ist und T O ist.
  • Verbindungen von Formel IX, worin L CO ist und T NH ist oder N-W-Rd werden hergestellt, wie in Schema 3a und Schema 3b gezeigt. In Schema 3a wird Verbindung 11 aus 9 hergestellt durch Reaktion mit Natriumhydrid oder Lithiumhydrid und Phosgen, Diphosgen oder Triphosgen unter wasserfreien Bedingungen, gefolgt durch wässerige Aufarbeitung (wasserbasierte katalytische Decarboxylierung). Alternativ wird 9 umgewandelt zu seinem entsprechenden Mesylat durch Reaktion mit Methansulfonsäureanhydrid in Pyridin. Das Mesylat wird dann umgewandelt zu 11 durch Behandlung mit einer Aminbase wie DBU oder Dimethylaminopyridin in Aceton oder Acetonitril. Ketolid 11 wird umgewandelt zu 12 durch Reaktion mit Carbonyldiimidazol und einer alkalischen Metallhydridbase wie Natriumhydrid, Lithiumhydrid oder Kaliumhydrid in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel bei etwa 0°C bis Raumtemperatur. Verbindung 12 kann außerdem hergestellt werden durch Reaktion von Diol 9 oder cyclischem Carbonat 10, hergestellt wie beschrieben in Schema 2 oben, mit Carbonyldiimidazol und Natrium- oder Lithiumhydrid unter ähnlichen Bedingungen.
  • Die Herstellung in Schema 3b folgt dem Verfahren, das beschrieben wurde von Baker et al., J. Org. Chem., 1988, 53, 2340. Speziell führt Behandlung von Verbindung 12, hergestellt wie beschrieben in Schema 3a oben, mit wässerigem Ammoniak zur Bildung des cyclischen Carbamats 18, worin Re H ist. Ähnlich führt Reaktion von Verbindung 12 mit einer Aminoverbindung der Formel H2N-W-Rd zur Bildung des cyclischen Carbamats, worin Re -W-Rd ist.
  • Entschützung der 2'-Hydroxylgruppe, wie oben beschrieben, liefert das gewünschte Ketolid IX.
  • Insbesondere führt die Behandlung von Verbindung 6B mit wässerigem Ammoniak zur Bildung des cyclischen Carbamats 6C, worin Re H ist. Ähnlich führt die Reaktion von Verbindung 6B mit einer Aminoverbindung der Formel H2N-W-Rd zur Bildung des cyclischen Carbamats, worin Re -W-Rd ist.
  • Schema 2a
    Figure 00830001
  • Schema 2b
    Figure 00840001
  • Schema 3a
    Figure 00850001
  • Schema 3b
    Figure 00860001
  • Die gewünschte 6-O-substituierte Verbindung kann direkt hergestellt werden, wie oben beschrieben, oder aus einer chemischen Modifikation der anfänglich hergestellten 6-O-substituierten Verbindung erhalten werden. Repräsentative Beispiele für eine weitere Ausarbeitung der 6-Position werden in Schema 4 gezeigt. Zum Beispiel kann Verbindung 20, worin R 6-O-CH2CH=CH2 ist und M' das Makrolidringsystem darstellt, weiter derivatisiert werden. Die Doppelbindung der Allylverbindung kann (a) katalytisch reduziert werden, um die 6-O-Propylverbindung 27 zu ergeben; (b) mit Osmiumtetroxid behandelt werden, um die 2,3-Dihydroxypropylverbindung 31 zu ergeben, welche wiederum funktionalisiert werden kann, wie zum Beispiel durch Veresterung mit einem Acylierungsmittel wie ein Acylhalogenid oder Acylanhydrid, an jedem Sauerstoffatom, um 32 zu ergeben; (c) oxidiert werden mit m-Chlorperoxybenzoesäure in einem aprotischen Lösungsmittel, um die Epoxymethylverbindung 29 zu ergeben, welche geöffnet werden kann mit nucleophilen Verbindungen, zum Beispiel Aminen oder N-haltigen Heteroarylverbindungen, um Verbindungen mit N-haltigen Seitenketten 30 zu ergeben; (d) oxidiert werden unter Wacker-Bedingungen wie beschrieben durch Henry in "Palladium Catalyzed Oxidation of Hydrocarbons", Reidel Publishing Co., Dordrecht, Holland (1980), um die 6-O-CH2-C(O)-CH3-Verbindung 28 zu ergeben; und (e) ozoniert werden, um das Aldehyd 21 zu ergeben, welches wiederum (1) umgewandelt werden kann zu Oximen 22 und 24 durch Reaktion mit H2NOR3 bzw. H2NOH, oder (2) reduktiv aminiert werden kann, wie mit einem geeigneten Amin in der Anwesenheit eines Borhydrid-Reduktionsmittels oder durch Bildung des Imins und nachfolgende katalytische Reduktion, um das Amin 23 zu ergeben. Reaktion des Oxims 24 mit Diisopropylcarbodiimid in einem aprotischen Lösungsmittel in der Anwesenheit von CuCl ergibt das Nitril 25. Reaktion von 20 mit einem Arylhalogenid unter Heck-Bedingungen (Pd(II) oder Pd(0), Phosphin und Amin oder anorganische Base, siehe Organic Reactions, 1982, 27, 345–390) ergibt 26. Reduktion der Doppelbindung in 26, zum Beispiel unter Verwendung von H2 und Palladium auf Kohlenstoff, ergibt 33.
  • Schema 5 beschreibt alternative Verfahren zur Herstellung von Verbindungen von Formel XI, worin L CO ist und T -NH- oder -N(W-Rd)- ist und R ein substituiertes Alkenyl ist. Die 6-O-Allylerythromycinverbindung 33 wird umgewandelt zu der Verbindung der Formel XI, worin L CO ist, T -NH- oder -N(W-Rd)- ist und R Allyl ist, durch Entfernen der Cladinose und Oxidation der 3-Hydroxylgruppe, wie in früheren Schemata beschrieben. Nachfolgende Reaktion der Verbindung der Formel XI, worin L CO ist, T -NH- oder -N(W-Rd)- ist und R Allyl ist, mit einer Verbindung mit der Formel R**-Halogen, worin R** Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl ist, unter Heck-Bedingungen mit Pd(II) oder Pd(0), Phosphin und Amin oder anorganischer Base (siehe Organic Reactions, 1982, 27, 345–390) ergibt das gewünschte Produkt von Formel XI, worin L CO ist, T N(Rd) ist und R substituiertes Alkenyl ist.
  • Alternativ wird Verbindung 33 umgewandelt zu der 6-O-(substituierten Alkenyl)-Verbindung der Formel 34 durch Reaktion mit einem Arylhalogenid, einem substituierten Arylhalogenid, einem Heteroarylhalogenid oder substituierten Heteroarylhalogenid unter Heck-Bedingungen mit Pd(II) oder Pd(0), Phosphin und Amin oder anorganischer Base, wie gerade beschrieben. Verbindung 34 kann dann umgewandelt werden zu dem gewünschten Produkt von Formel XI, worin L CO ist, T -NH- oder -N(W-Rd)- ist und R substituiertes Alkenyl ist, durch Entfernen der Cladinose durch Oxidation der 3-Hydroxylgruppe wie in früheren Schemata beschrieben.
  • Schema 4
    Figure 00890001
  • Schema 5
    Figure 00900001
  • Repräsentative Beispiele von noch weiteren Ausarbeitungen der 6-Position werden in Schema 6 gezeigt. Die gewünschte 6-O-substituierte Verbindung kann hergestellt werden durch chemische Modifikation einer anfänglich hergestellten 6-O-Propargylverbindung. Zum Beispiel kann Verbindung 35, wo R 6-O-CH2-C°CH ist und M' das Makrolidringsystem darstellt, weiter derivatisiert werden. Die Dreifachbindung der Alkinverbindung 35 kann behandelt werden mit einem Arylhalogenid, einem substituierten Arylhalogenid, einem Heteroarylhalogenid oder einem substituierten Hetroarylhalogenid in der Anwesenheit von Pd(triphenylphosphin)2Cl2 und CuI in der Anwesenheit eines organischen Amins wie Triethylamin, um die Verbindung 36 zu ergeben. Verbindung 35 kann außerdem behandelt werden mit einem Boronsäurederivat HB(ORzz), worin Rzz H ist oder C1-C10-Alkyl, in einem aprotischen Lösungsmittel bei 0°C bis Raumtemperatur, um Verbindungen 37 zu ergeben, welche dann behandelt werden mit Pd(triphenylphosphin)4 und einem Arylhalogenid, einem substituierten Arylhalogenid, einem Heteroarylhalogenid oder substituierten Hetroarylhalogenid unter Suzuki-Reaktionsbedingungen, um Verbindungen 38 zu ergeben. Verbindung 35 kann außerdem mit N-Halosuccinimid in Essigsäure behandelt werden, um Verbindungen 39 zu ergeben. Außerdem kann Verbindung 35 mit einem substituierten Alkenylhalogenid wie Ar-CH=CH-Halogen behandelt werden, worin Ar Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl ist, in der Anwesenheit von Pd(triphenylphosphin)2Cl2 und CuI in der Anwesenheit eines organischen Amins wie Triethylamin, um die geeignet substituierten Verbindungen 41 zu ergeben. Weiter kann Verbindung 36 selektiv reduziert werden zu der entsprechenden cis-Olefinverbindung 40 durch katalytische Hydrierung in Ethanol bei atmosphärischem Druck in der Anwesenheit von 5% Pd/BaSO4 und Chinolin (Rao et al., J. Org. Chem., (1986), 51: 4158–4159).
  • Schema 7 beschreibt alternative Verfahren zur Herstellung von Verbindungen von Formel XI, worin L CO ist, T -NH- oder -N(W-Rd)- ist und R substituiertes Alkinyl ist. Die 6-O- Propargylerythromycinverbindung 42 kann umgewandelt werden zu der Verbindung der Formel XI, worin L CO ist, T N(Rd) ist und R Propargyl ist, durch Entfernen der Cladinose und Oxidation der 3-Hydroxylgruppe, wie in früheren Schemata beschrieben. Nachfolgende Reaktion von der Verbindung der Formel XI, worin L CO ist, T N(Rd) ist und R Propargyl ist, mit einer Verbindung mit der Formel R**-Halogen, worin R** Aryl ist, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl, in der Anwesenheit von Pd(triphenylphosphin)2Cl2 und CuI in der Anwesenheit eines organischen Amins wie Triethylamin, ergibt das gewünschte Produkt von Formel XI, worin L CO ist, T -NH- oder -N(W-Rd)- ist und R substituiertes Alkinyl ist.
  • Verbindung 42 wird zu der 6-O-(substituiertes Alkinyl)-Verbindung der Formel 43 umgewandelt durch Reaktion mit einer Verbindung mit der Formel R**-Halogen, worin R** Aryl ist, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl, in der Anwesenheit von Pd(triphenylphosphin)2Cl2 und CuI in der Anwesenheit eines organischen Amins wie Triethylamin, wie gerade beschrieben. Verbindung 43 wird dann zu dem gewünschten Produkt von Formel XI umgewandelt, worin L CO ist, T -NH- oder -N(W-Rd)- ist und R substituiertes Alkinyl ist, durch Entfernen der Cladinose und Oxidation der 3-Hydroxylgruppe wie in früheren Schemata beschrieben.
  • Schema 6
    Figure 00930001
  • Schema 7
    Figure 00940001
  • Das Vorhergehende kann besser verstanden werden durch Bezug auf die folgenden Beispiele, welche zur Veranschaulichung präsentiert werden und nicht, um den Umfang des erfinderischen Konzepts zu beschränken.
  • Die Referenzbeispiele 1–5 und 146 betreffen die Synthese von Verbindungen der Formel VIII:
    Figure 00950001
    welche keine Verbindungen der Erfindung sind.
  • Beispiel 1 (Referenz)
  • Verbindung der Formel (VIII): X ist O, R ist Allyl
  • Schritt 1a: Verbindung 4 von Schema 1a; V ist N-O-(1-Isopropoxycyclohexyl), R ist Allyl, RP ist Trimethylsilyl
  • Zu einer 0°C-Lösung von 2',4''-bis-O-Trimethylsilylerythromycin-A-9-[O-(1-isopropoxycyclohexyl)oxim (1,032 g, 1,00 mmol), hergestellt gemäß dem Verfahren von US-Patent Nr. 4.990.602 in 5 ml DMSO und 5 ml THF wurde frisch destilliertes Allylbromid (0,73 ml, 2,00 mmol) hinzugegeben. Nach ungefähr 5 Minuten wurde eine Lösung von Kalium-tert-butoxid (1 M 2,0 ml, 2,0 ml) in 5 ml DMSO und 5 ml THF tropfenweise über 4 Stunden hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde in Ethyacetat aufgenommen und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde unter Vakuum eingeengt, um die gewünschte Verbindung (1,062 g) als einen weißen Schaum zu ergeben.
  • Schritt 1b: Verbindung 5 von Schema 1a; V ist NOH, R ist Allyl
  • Zu einer Lösung der Verbindung, die aus Schritt 1a resultiert (1,7 g), in 17 ml Acetonitril und 8,5 ml Wasser wurde 9 ml Essigsäure bei Raumtemperatur hinzugegeben. Nach mehreren Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit 200 ml Toluol verdünnt und unter Vakuum eingeengt. Für den erhaltenen Rückstand wurde herausgefunden, dass er nicht umgesetztes Ausgangsmaterial enthielt, so dass zusätzliches Acetonitril (15 ml), Wasser (70 ml) und HOAc (2 ml) hinzugegeben wurde. Nach 2 Stunden wurde ein zusätzliches 1-ml-Aliquot HOAc hinzugegeben. Nach ungefähr drei weiteren Stunden wurde das Reaktionsgemisch über Nacht in ein Gefrierfach gelegt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, mit 200 ml Toluol verdünnt und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zweimal mit Toluol ausgetrieben und zu einem konstanten Gewicht (1,524 g) getrocknet.
  • Schritt 1c: Verbindung 6 von Schema 1a; R ist Allyl
  • Die Verbindung, die aus Schritt 1b (1,225 g) resultierte, in 16 ml 1:1 Ethanol-Wasser wurde mit NaHSO3 (700 mg) und Ameisensäure (141 μl) behandelt und bei 86°C 2,5 Stunden lang erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, mit 5–6 ml Wasser verdünnt, mit 1 N NaOH auf pH 9–10 basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (2 ×) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das Rohmaterial wurde gereinigt durch Säulenchromatographie unter Elution mit 1% MeOH in Methylenchlorid, das 1% Ammoniumhydroxid enthielt, um 686 mg (57%) der Titelverbindung zu ergeben. 13C NMR (CDCl3) δ 219,3 (C-9), 174,8 (C-1), 135,5 (C-17), 116,3 (C-18), 101,9 (C-1'), 95,9 (C-1''), 79,7 (C-5), 78,8 (C-6), 78,5 (C-3), 74,1 (C-12), 72,4 (C-3''), 70,6 (C-11), 68,1 (C-5'), 65,5 (C-16), 65,1 (C2'), 49,0 (C-3'' O-CH3), 45,0 (C-2), 44,1 (C-8), 39,7 (NMe2), 37,9 (C-4), 37,1 (C-10), 34,6 (C-2''), 28,4 (C-4'), 21,0, 20,6 (C-3'' CH3, C-6' CH3), 20,8 (C-14), 18,3 (C-6''), 18,1 (C-8 CH3), 15,7, 15,6 (C-2 CH3, C-6 CH3), 11,9 (C-10 CH3), 10,1 (C-15), 8,9 (C-4 CH3). MS (FAB)+ m/e 774 (M + H)+, 812 (M + K)+.
  • Schritt 1d: Verbindung 7 von Schema 2a; R ist Allyl
  • Zu einer Suspension der Verbindung, die in Schritt 1c hergestellt wurde (7,73 g, 10,0 mmol), in Ethanol (25 ml) und Wasser (75 ml) wurde wässerige 1 M HCl (18 ml) über 10 Minuten hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 9 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann im Kühlschrank über Nacht stehen gelassen. Wässeriges 2 M NaOH (9 ml, 18 mmol) wurde hinzugegeben, was zu der Bildung eines weißen Niederschlags führte. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und filtriert. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um die Descladinosylverbindung 7 (3,11 g) zu ergeben.
  • Schritt 1e: Verbindung 8 von Schema 2a; R ist Allyl, RP ist Benzoyl
  • Zu einer Lösung des Produkts von Schritt 1d (2,49 g, 4,05 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde Benzoesäureanhydrid (98%ig, 1,46 g, 6,48 mmol) und Triethylamin (0,90 ml, 6,48 mmol) hinzugegeben und die weiße Suspension wurde 26 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Wässeriges 5%iges Natriumcarbonat wurde hinzugegeben und die Mischung wurde 20 Minuten lang gerührt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit wässerigem 5%igen Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt, um einen weißen Schaum zu ergeben. Chromatographie auf Silicagel (30% Aceton-Hexan) ergab die Titelverbindung (2,46 g) als einen weißen Feststoff.
  • Schritt 1f: Verbindung 9 von Schema 2a; R ist Allyl, RP ist Benzoyl
  • Zu einer –10°C-Lösung unter N2 von N-Chlorsuccinimid (0,68 g, 5,07 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde Dimethylsulfid (0,43 ml, 5,92 mmol) über 5 Minuten hinzugegeben. Die resultierende weiße Aufschlämmung wurde 20 Minuten lang bei –10°C gerührt und dann wurde eine Lösung der Verbindung, die aus Schritt 1e resultierte (2,43 g, 3,38 mmol), in Dichlormethan (20 ml) hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang bei –10 bis –5°C gerührt. Triethylamin (0,47 ml, 3,38 mmol) wurde tropfenweise über 5 Minuten hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde zweimal mit wässerigem 5%igen Natriumbicarbonat gewaschen und einmal mit Salzlösung, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt, um einen weißen Schaum zu ergeben. Chromatographie auf Silicagel (30% Aceton-Hexan) ergab die Titelverbindung (2,27 g) als einen weißen Schaum.
  • Schritt 1g: Verbindung der Formel (VIII): X ist O, R ist Allyl
  • Eine Lösung der Verbindung, die aus Schritt 1f resultierte (719 mg, 1,0 mmol), in Methanol (20 ml) wurde unter Rückfluss 6 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde gereinigt durch Chromatographie auf Silicagel (95:5:0,5 Dichlormethan-Methanol-Ammoniak), um die gewünschte Verbindung (577 mg) als einen weißen Schaum zu ergeben. 13C NMR (CDCl3) δ 219,2 (C-9), 206,0 (C-3), 169,8 (C-1), 135,3, 117,5, 102,8, 78,4, 78,0, 75,9, 74,4, 70,3, 69,5, 69,0, 65,9, 64,6, 50,6, 45,4, 45,1, 40,2, 38,6, 37,8, 31,6, 28,4, 21,8, 21,3, 20,3, 18,1, 16,5, 14,7, 12,8, 12,3, 10,6. MS (FAB)+ m/e 614 (M + H)+.
  • Beispiel 2 (Referenz)
  • Verbindung der Formel (VIII): X ist O, R ist -CH2CH=CH-Phenyl
  • Schritt 2a: Verbindung 9 von Schema 2b; X ist O, R ist -CH2CH=CH-Phenyl, RP ist Benzoyl
  • Zu einer Lösung unter Stickstoff der Verbindung, die in Beispiel 1, Schritt 6 hergestellt wurde (717 mg, 1,00 mmol), Palladium(II)-acetat (22 mg, 0,100 mmol) und Triphenylphosphin (52 mg, 0,200 mmol) in Acetonitril (5 ml) wurde Jodbenzen (220 μl, 2,00 mmol) und Triethylamin (280 μl, 2,00 mmol) hinzugegeben und die Mischung wurde auf –78°C gekühlt, entgast und verschlossen. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 60°C 0,5 Stunden lang erwärmt und bei 80°C 12 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Ethylacetat aufgenommen und zweimal mit wässerigem 5%igen Natriumbicarbonat, einmal mit wässerigem 2%igen Tris(hydroxy)aminomethan und einmal mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Chromatographie auf Silicagel (95:5:0,5 Dichlormethan-Methanol-Ammoniak) ergab die Titelverbindung (721 mg) als einen gebrochen-weißen Schaum.
  • Schritt 2b: Verbindung der Formel (VIII): X ist O, R ist -CH2CH=CH-Phenyl
  • Entschützen der Verbindung, die in Schritt 2a hergestellt wurde, wurde erreicht durch Erhitzen in Methanol gemäß der Verfahren von Beispiel 1, Schritt g. 13C NMR (CDCl3) δ 219,4 (C-9), 206,0 (C-3), 169,8 (C-1), 137,0, 132,6, 128,3, 127,3, 126,7, 126,6, 102,7, 78,4, 78,2, 75,9, 74,3, 70,3, 69,5, 69,1, 65,9, 64,2, 50,6, 45,4, 45,3, 40,2, 38,7, 37,7, 28,3, 21,9, 21,2, 20,3, 18,1, 16,5, 14,6, 13,0, 12,3, 10,8. MS (FAB)+ m/e 690 (M + H)+.
  • Beispiel 3 (Referenz)
  • Verbindung der Formel (VIII): X ist O, R ist -CH2CH2CH2-Phenyl
  • Eine Lösung der Verbindung, die in Beispiel 2 hergestellt wurde (170 mg, 0,247 mmol), in Methanol (10 ml) wurde mit Stickstoff gespült. 10% Palladium auf Kohlenstoff (50 mg) wurde hinzugegeben und die Mischung wurde mit Wasserstoff gespült und 18 Stunden lang unter positivem Wasserstoffdruck gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert und der Filterkuchen wurde mit Dichlormethan gespült. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt, um ein farbloses Glas zu ergeben. Das Glas wurde in Ether aufgenommen, Hexan wurde hinzugegeben und die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt, um die Titelverbindung (67 mg) als einen weißen Feststoff zu ergeben. 13C NMR (CDCl3) δ 220,2 (C-9), 206,5 (C-3), 170,0 (C-1), 142,3, 128,4, 128,1, 125,4, 102,6, 78,2, 78,0, 75,6, 74,2, 70,3, 69,5, 69,4, 65,9, 62,1, 50,6, 45,4, 44,6, 40,2, 38,8, 37,5, 32,1, 30,3, 28,4, 21,9, 21,3, 20,2, 18,4, 16,5, 14,9, 12,4, 10,6. MS (FAB)+ m/e 692 (M + H)+.
  • Beispiel 4 (Referenz)
  • Verbindung der Formel (VIII): X ist O, R ist -CH2CH=CH-(4-Chlorphenyl)
  • Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 2, außer das Jodbenzen durch 1-Chlor-4-Jodbenzen ersetzt wurde. 13C NMR (CDCl3) δ 219,6 (C-9), 206,0 (C-3), 169,8 (C-1), 139,6, 135,5, 131,3, 128,5, 127,9, 127,3, 102,7, 78,4, 78,2, 75,9, 74,2, 70,3, 69,5, 69,2, 65,9, 64,1, 50,6, 45,4, 45,3, 40,2, 38,6, 37,6, 28,4, 21,8, 21,2, 20,3, 18,0, 16,5, 14,6, 13,0, 12,2, 10,8. MS (FAB)+ m/e 724 (M + H)+.
  • Beispiel 5 (Referenz)
  • Verbindung der Formel (VIII): X ist O, R ist -CH2CH=CH-(3-Chinolyl)
  • Schritt 5a: Verbindung 9 von Schema 2b; X ist O, R ist -CH2CH=CH-(3-Chinolyl), RP ist Benzoyl
  • Eine Mischung der Verbindung, die in Beispiel 1, Schritt f hergestellt wurde (1,80 g, 0,25 mmol), Palladium(II)-acetat (11 mg, 0,05 mmol) und Tri-o-tolylphosphin (30 mg, 0,10 mmol) und 3-Bromchinolin (68 μl, 0,5 mmol) in Acetonitril (2 ml) wurde auf –78°C gekühlt, entgast und verschlossen. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 50°C 2 Stunden lang erwärmt und bei 80°C 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit wässerigem 5%igen Natriumcarbonat, wässerigem 2%igen Tris(hydroxymethyl)aminomethan und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Chromatographie auf Silicagel (98:2 Dichlormethan-Methanol) ergab die Titelverbindung (186 mg) als einen gebrochen-weißen Schaum. MS (FAB)+ m/e 845 (M + H)+.
  • Schritt 5b: Verbindung der Formel (VIII): X ist O, R ist -CH2CH=CH-(3-Chinolyl)
  • Entschützung der Verbindung, die in Schritt 5a hergestellt wurde, wurde erreicht durch Erhitzen in Methanol gemäß der Verfahren von Beispiel 1, Schritt g. 13C NMR (CDCl3) δ 219,7 (C-9), 205,9 (C-3), 169,8 (C-1), 152,1, 150,0, 147,5, 140,2, 132,6, 130,0, 129,2, 129,1, 128,8, 182,1, 127,9, 126,5, 102,8, 78,5, 78,2, 75,9, 74,2, 70,2, 69,4, 69,2, 65,9, 64,1, 50,6, 45,4, 45,3, 40,2, 38,7, 37,6, 28,4, 21,8, 21,2, 20,3, 18,0, 16,5, 14,6, 13,0, 12,2, 10,8. MS (FAB)+ m/e 741 (M + H)+.
  • Beispiel 6
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2CH=CH2
  • Schritt 6a: Verbindung 10 von Schema 2b; R ist -CH2CH=CH2, RP ist Benzoyl
  • Zu einer –35°C-Lösung unter Stickstoff in THF (60 ml) von der Verbindung, die in Beispiel 1, Schritt f hergestellt wurde (3,58 g, 5,00 mmol), wurde Natriumhexamethyldisilazid (1,0 M in THF, 5,5 ml, 5,5 mmol) hinzugegeben und die resultierende weiße Suspension wurde 30 Minuten lang gerührt. Eine Lösung von Carbonyldiimidazol (4,05 g, 25 mmol) in THF (40 ml) wurde tropfenweise über 20 Minuten bei –35°C hinzugegeben und das Kältebad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit wässerigem 5%igen Natriumcarbonat und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Chromatographie auf Silicagel (30% Aceton-Hexan) ergab die Titelverbindung (2,6 g) als einen weißen Schaum. MS (FAB)+ m/e 744 (M + H)+.
  • Schritt 6b: Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2CH=CH2
  • Entschützung der Verbindung, die in Schritt 6a hergestellt wurde, wurde erreicht durch Erhitzen in Methanol gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt g. 13C NMR (CDCl3) δ 212,1 (C-9), 205,0 (C-3), 168,9 (C-1), 153,8, 134,4, 118,4, 103,1, 84,7, 80,5, 78,7, 77,1, 76,9, 70,3, 69,5, 65,9, 64,8, 50,8, 46,5, 44,1, 40,2, 38,8, 38,1, 28,4, 22,7, 21,2, 20,5, 18,3, 14,5, 13,6, 12,6, 10,6. MS (FAB)+ m/e 640 (M + H)+.
  • Beispiel 7
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2CH=Phenyl
  • Schritt 7a: Verbindung 10 von Schema 2b; R ist -CH2CH=CH-Phenyl, RP ist Benzoyl
  • Eine Lösung der Verbindung, die in Beispiel 2, Schritt a hergestellt wurde (150 mg, 0,20 mmol), in THF (5 ml) wurde auf –35°C gekühlt und mit Stickstoff gespült. Lithiumhexamethyldisilazid (1,0 M in THF, 0,22 ml, 0,22 mmol) wurde über 2 Minuten bei –35°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten lang bei –35°C gerührt und dann wurde eine Lösung von Carbonyldiimidazol (162 mg, 1,00 mmol) in THF (3 ml) tropfenweise über 2 Minuten hinzugegeben. Das Kältebad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt und wässeriges 0,5 M KH2PO4 wurde hinzugegeben. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Chromatographie auf Silicagel (30% Aceton-Hexan) ergab die Titelverbindung (87 mg) als einen weißen Feststoff. MS (FAB)+ m/e 820 (M + H)+.
  • Schritt 7b: Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2CH=Phenyl
  • Entschützung der Verbindung, die in Schritt 7a hergestellt wurde, wurde erreicht durch Erhitzen in Methanol gemäß der Verfahren von Beispiel 1, Schritt g. 13C NMR (CDCl3) δ 212,4 (C-9), 205,2 (C-3), 168,3 (C-1), 153,3, 136,4, 134,9, 128,3, 127,6, 127,0, 124,7, 103,2, 84,5, 80,8, 78,7, 78,0, 70,3, 69,6, 65,9, 64,5, 50,9, 46,9, 44,4, 40,2, 39,1, 37,8, 28,3, 23,0, 21,2, 20,4, 18,1, 14,8, 14,4, 13,7, 12,6, 10,8. MS (FAB)+ m/e 716 (M + H)+.
  • Beispiel 8
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2CH2CH2-Phenyl
  • Schritt 8a: Verbindung 8 von Schema 2a; R ist -CH2CH2CH2-Phenyl, RP ist Benzoyl
  • Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt durch Umsetzen der Verbindung von Beispiel 3 mit Benzoesäureanhydrid gemäß der Verfahren von Beispiel 1, Schritt e.
  • Schritt 8b: Verbindung 9 von Schema 2a; R ist -CH2CH2CH2-Phenyl, RP ist Benzoyl
  • Eine Lösung von der Verbindung, die in Schritt 8a hergestellt wurde (104 mg, 0,13 mmol), in THF (5 ml) wurde auf –35°C gekühlt und mit Stickstoff gespült. Natriumhexamethyldisilazid (1,0 M in THF, 0,16 ml, 0,16 mmol) wurde über 1 Minuten bei –35°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten lang bei –35°C gerührt und dann wurde eine Lösung von Carbonyldiimidazol (105 mg, 0,65 mmol) in THF (3 ml) tropfenweise über 1 Minuten hinzugegeben. Das Kältebad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase wurde mit wässerigem 5%igen Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt, um ein farbloses Glas zu ergeben. Chromatographie auf Silicagel (30% Aceton-Hexan) ergab die Titelverbindung (63 mg) als einen weißen Feststoff. MS (FAB) + m/e 822 (M + H)+.
  • Schritt 8c: Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2CH2CH2-Phenyl
  • Entschützung der Verbindung, die in Schritt 8b hergestellt wurde, wurde erreicht durch Erhitzen in Methanol gemäß der Verfahren von Beispiel 1, Schritt g. 13C NMR (CDCl3) δ 211,8 (C-9), 205,1 (C-3), 169,6 (C-1), 153,6, 141,9, 128,5, 128,1, 125,5, 102,7, 84,6, 80,5, 78,3, 76,0, 70,2, 69,5, 65,9, 62,4, 50,7, 45,5, 44,5, 40,2, 38,6, 37,9, 31,9, 30,4, 28,4, 22,6, 21,2, 20,3, 18,5, 14,6, 13,4, 13,3, 12,6, 10,4. MS (FAB)+ m/e 718 (M + H)+.
  • Beispiel 9
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2CH=CH-(4-Chlorphenyl)
  • Schritt 9a: Verbindung 9 von Schema 1b; R ist -CH2CH=CH-(4-Chlorphenyl), RP ist Benzoyl
  • Eine Lösung der Verbindung der Formel 9 (R ist -CH2CH=CH-(4-Chlorphenyl), RP ist Benzoyl), hergestellt wie in Beispiel 4, (165 mg, 0,20 mmol) in THF (5 ml) wurde auf –35°C gekühlt und mit Stickstoff gespült. Lithiumhexamethyldisilazid (1,0 M in THF, 0,22 ml, 0,22 mmol) wurde über 2 Minuten bei –35°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten lang bei –35°C gerührt und dann wurde eine Lösung von Carbonyldiimidazol (105 mg, 0,65 mmol) in THF (3 ml) tropfenweise über 2 Minuten hinzugegeben. Das Kältebad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase wurde mit wässerigem 5%igen Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt, um ein farbloses Glas (219 mg) zu ergeben, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde. MS (FAB)+ m/e 854 (M + H)+.
  • Schritt 9b: Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2CH=CH-(4-Chlorphenyl)
  • Entschützung der Verbindung, die in Schritt 9a hergestellt wurde, wurde erreicht durch Erhitzen in Methanol gemäß der Verfahren von Beispiel 1, Schritt g. 13C NMR (CDCl3) δ 212,4 (C-9), 205,1 (C-3), 168,6 (C-1), 153,3, 135,0, 133,5, 133,2, 128,5, 128,3, 125,5, 103,2, 84,5, 80,7, 78,8, 78,0, 70,3, 69,6, 66,0, 64,3, 50,9, 46,9, 44,4, 40,2, 39,1, 37,8, 28,4, 23,0, 21,2, 20,4, 18,1, 14,8, 14,4, 13,6, 12,6, 10,7. MS (FAB)+ m/e 750 (M + H)+.
  • Beispiel 10
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2CH=CH-(3-Chinolyl)
  • Die Verbindung der Formel 9 (R ist -CH2CH=CH-(3-Chinolyl), RP ist Benzoyl), hergestellt wie in Beispiel 5, wurde zu der Titelverbindung umgewandelt unter Verwendung der Verfahren von Beispiel 6, Schritte a und b. 13C NMR (CDCl3) δ 212,4 (C-9), 205,2 (C-3), 168,7 (C-1), 153,4, 150,3, 147,6, 132,7, 131,1, 129,6, 129,0, 128,9, 128,4, 128,1, 127,7, 126,6, 103,2, 84,5, 80,6, 78,9, 77,5, 77,0, 70,3, 69,6, 65,9, 64,3, 50,9, 46,9, 44,5, 40,3, 39,0, 37,8, 28,4, 22,8, 21,2, 20,4, 18,1, 14,7, 14,4, 13,5, 12,6, 10,6. MS (FAB)+ m/e 767 (M + H)+.
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in den vorausgehenden Beispielen und Schemata beschrieben wurden, und der Verfahren, die auf dem Gebiet der synthetischen organischen Chemie bekannt sind, können die folgenden Verbindungen von Formel IX, worin L CO ist und T O ist, hergestellt werden. Diese Verbindungen mit dem R-Substituenten wie in der Tabelle unten beschrieben sind von der Formel
  • Figure 01060001
  • Figure 01070001
  • Beispiel 35
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH2
  • Schritt 35a: Verbindung 11 von Schema 3a; R ist -CH2CH=CH2, RP ist Benzoyl
  • Zu einer Lösung von Verbindung 10 (R ist -CH2CH=CH2, RP ist Benzoyl), hergestellt wie in Beispiel 6, Schritt a (2,59 g, 3,48 mmol), in Benzol (100 ml) wurde 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU, 5,0 ml, 34 mmol) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit Stickstoff gespült, auf 80°C erwärmt, und 3,5 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt und wässeriges 0,5 M NaH2PO4 (100 ml) wurde hinzugegeben. Die Mischung wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt, um einen weißen Schaum zu ergeben. Chromatographie auf Silicagel (30% Aceton-Hexan) ergab die Titelverbindung (1,74 g) als einen weißen Feststoff. MS (FAB)+ m/e 700 (M + H)+.
  • Schritt 35b: Verbindung 12 von Schema 3a; R ist -CH2CH=CH2, RP ist Benzoyl
  • Eine Lösung in THF (30 ml) von der Verbindung, die in Schritt 35a hergestellt wurde (1,74 g, 2,49 mmol), wurde auf –10°C gekühlt und mit Stickstoff gespült. Natriumhydrid (80% in Mineralöl, 150 mg, 5,00 mmol) wurde hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten lang gerührt. Eine Lösung von Carbonyldiimidazol (1,22 g, 7,50 mmol) in THF (20 ml) wurde über 10 Minuten bei –10°C hinzugegeben. Das Kältebad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase wurde mit wässerigem 5%igen Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt, um einen weißen Schaum zu ergeben. Chromatographie auf Silicagel (30% Aceton-Hexan) ergab die Titelverbindung (1,58 g) als einen weißen Feststoff. MS (FAB)+ m/e 794 (M + H)+.
  • Schritt 35c: Verbindung 18 von Schema 3b; R ist -CH2CH=CH2, RP ist Benzoyl
  • Die Verbindung, die in Schritt 35b hergestellt wurde (1,19 g, 1,5 mmol), wurde in THF (2 ml) und Acetonitril (20 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Stickstoff gespült. Wässeriges Ammoniumhydroxid (28%ig, 21 ml) wurde hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoff 24 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase wurde mit wässerigem 5%igem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt, um einen weißen Schaum zu ergeben. Chromatographie auf Silicagel (30% Aceton-Hexan) ergab die Titelverbindung (0,56 g) als einen weißen Feststoff. MS (FAB)+ m/e 743 (M + H)+.
  • Schritt 35d: Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH2
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch Entschützung der Verbindung, die in Schritt 35c hergestellt wurde, durch Erhitzen in Methanol gemäß der Verfahren von Beispiel 1, Schritt g, 13C NMR (CDCl3) δ 216,9 (C-9), 205,3 (C-3), 169,5 (C-1), 158,0, 134,4, 118,2, 102,8, 83,7, 78,4, 77,1, 76,1, 70,2, 69,5, 65,9, 64,7, 57,8, 50,8, 45,9, 45,1, 40,2, 38,9, 37,3, 28,3, 22,6, 21,2, 20,2, 18,1, 14,5, 13,8, 13,7, 10,6. MS (FAB)+ m/e 639 (M + H)+.
  • Beispiel 36
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-Phenyl
  • Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt unter Verwendung der Verfahren von Beispiel 5, außer dass die Verbindung von Beispiel 1, Schritt f, hierin durch die Verbindung ersetzt wurde, die in Beispiel 35, Schritt c hergestellt wurde (was die Verbindung 18 von Schema 3b ist, worin R Allyl und RP Benzoyl ist), und 3-Bromchinolin durch Jodbenzen ersetzt wurde. 13C NMR (CDCl3) δ 217,1 (C-9), 205,3 (C-3), 169,5 (C-1), 157,4, 136,5, 133,7, 128,6, 127,8, 126,5, 125,4, 102,9, 83,4, 78,4, 77,7, 76,4, 70,3, 69,5, 65,9, 64,3, 58,2, 50,9, 46,3, 45,1, 40,2, 39,1, 37,3, 31,5, 28,3, 22,8, 21,2, 20,3, 18,1, 14,4, 14,2, 13,7, 10,8. MS (FAB)+ m/e 715 (M + H)+.
  • Beispiel 37
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(3-Chinolyl)
  • Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt unter Verwendung der Verfahren von Beispiel 5, außer dass die Verbindung von Beispiel 1, Schritt f, hierin durch die Verbindung ersetzt wurde, die in Beispiel 35, Schritt c hergestellt wurde (was die Verbindung 18 von Schema 3b ist, worin R Allyl und RP Benzoyl ist). 13C NMR (CDCl3) δ 217,4 (C-9), 205,3 (C-3), 169,6 (C-1), 157,7, 149,7, 147,6, 132,5, 129,9, 129,6, 129,2, 129,1, 128,6, 128,1, 126,7, 102,9, 83,5, 78,8, 77,5, 76,5, 70,2, 69,5, 65,9, 64,3, 58,2, 50,9, 46,3, 45,1, 40,2, 39,1, 37,4, 28,2, 22,6, 21,2, 20,2, 18,1, 14,4, 14,2, 13,7, 10,7. MS (FAB)+ m/e 766 (M + H)+.
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in den vorausgehenden Beispielen und Schemata beschrieben wurden, und von Verfahren, die auf dem Gebiet der synthetischen organischen Chemie bekannt sind, können die folgenden Verbindungen von Formel IX, worin L CO ist und T NH ist, hergestellt werden. Diese Verbindungen mit dem R-Susbtituenten wie in der Tabelle unten beschrieben sind von der Formel:
  • Figure 01100001
  • Figure 01110001
  • Beispiel 65
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-(2-Naphthyl)
  • Schritt 65a: Verbindung 6 von Schema 1a; R ist -CH2-(2-Naphthyl)
  • Unter Befolgung der Verfahren von Beispiel 1, Schritte a–c, außer dass das Allylbromid von Schritt 1a durch (2-Naphthyl)methylbromid ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. MS (FAB)+ m/e 874 (M + H)+.
  • Schritt 65b: Verbindung 6A von Schema 1b; R ist -CH2-(2-Naphthyl), RP ist Acetyl
  • Die Verbindung aus Schritt 65a (2,0 g) wurde gemäß der Verfahren von Beispiel 1, Schritt e behandelt, außer dass das Benzoesäureanhydrid von diesem Beispiel durch Essigsäureanhydrid ersetzt wurde. MS (FAB)+ m/e 958 (M + H)+.
  • Schritt 65c: Verbindung 6B von Schema 1b; R ist -CH2-(2-Naphthyl), RP ist Acetyl
  • Die Verbindung aus Schritt 65b (500 mg) wurde mit NaH und Carbonyldiimidazol behandelt gemäß der Verfahren von Beispiel 35 Schritt b, um die Titelverbindung (58 mg) zu ergeben. MS (FAB)+ m/e 1034 (M + H)+.
  • Schritt 65d: Verbindung 6C von Schema 1b; R ist -CH2-(2-Naphthyl), RP ist Acetyl, Rd ist H
  • Die Verbindung aus Schritt 65c (58 mg) wurde mit Ammoniak in Acetonitril behandelt gemäß der Verfahren von Beispiel 35 Schritt c, um die Titelverbindung zu erbringen. MS (FAB)+ m/e 983 (M + H)+.
  • Schritt 65e: Verbindung der Formel (IX); L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-(2-Naphthyl)
  • Die Verbindung aus Schritt 65d wurde gemäß der Verfahren von Beispiel 1, Schritte 1d, 1f und 1g behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben. MS (FAB)+ m/e 739 (M + H)+.
  • Beispiel 66
  • Verbindung der Formel (III): Rc ist Acetyl, L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH2
  • Schritt 66a: Verbindung 6A von Schema 1b; R ist -CH2CH=CH2, RP ist Acetyl
  • Zu einer Probe von der Verbindung aus Beispiel 1, Schritt c (405,2 g, 528 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde Dimethylaminopyrridin (0,488 g, 4 mmol) und Essigsäureanhydrid (3,39 ml, 36 mmol) hinzugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid verdünnt, dann mit 5%igem wässerigen Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Der Rückstand wurde getrocknet und aus Acetonitril umkristallisiert, um die Titelverbindung (491 g) zu ergeben. MS m/e 857 (M + H)+.
  • Schritt 66b: Verbindung 6B von Schema 1b; R ist -CH2CH=CH2, RP ist Acetyl
  • Zu einer Probe von der Verbindung aus Schritt 66a (85,8 g, 100 mmol) in trockenem THF (500 ml), gekühlt auf –40°C und mit Stickstoff gespült, wurde Natriumbis(trimethylsilyl)amid (125 ml, 125 mmol) über 20 Minuten hinzugegeben und die Mischung wurde bei –40°C 40 Minuten lang gerührt. Zu dieser Mischung wurde eine Lösung von Carbonyldiimidazol (3,65 g, 22,56 mmol) in 5:3 THF/DMF (800 ml) unter Stickstoff bei –40°C über 30 Minuten hinzugegeben und die Mischung wurde bei –20°C 30 Minuten lang gerührt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 27 Stunden lang gerührt, dann mit Ethylacetat verdünnt. Die Mischung wurde mit 5%igem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, um die Titelverbindung (124 g) zu ergeben, welche direkt zu dem nächsten Schritt übernommen wurde.
  • Schritt 66c: Verbindung 6C von Schema 1b; R ist -CH2CH=CH2, RP ist Acetyl, Rd ist H
  • Die Verbindung aus Schritt 66b (124 g) wurde in 9:1 Acetonitril/THF (1100 ml) gelöst, Ammoniumhydroxid (28%ig, 200 ml) wurde hinzugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff 8 Tage lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Diese Lösung wurde mit 5%igem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, über Na2SO2 getrocknet und eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben. MS (FAB)+ m/e 882 (M + H)+.
  • Schritt 66d: Verbindung 6D von Schema 1b; R ist -CH2CH=CH2, RP ist Acetyl, Rd ist H
  • Zu einer Probe von der Verbindung aus Schritt 66c (69,0 g, 78,2 mmol), die in Ethanol (200 ml) suspendiert und mit Wasser (400 ml) verdünnt war, wurde HCl (0, 972 N, 400 ml) tropfenweise über 20 Minuten hinzugegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden lang gerührt und zusätzliches HCl (4 N, 100 ml) wurde über 20 Minuten hinzugegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden lang gerührt, auf 0° C gekühlt, dann wurde NaOH (4 N, 200 ml) über 30 Minuten hinzugegeben bis ungefähr pH 9. Die Titelverbindung wurde durch Filtration isoliert (35,56 g).
  • Schritt 66e: Verbindung 6E von Schema 1b; R ist -CH2CH=CH2, RP ist Acetyl, Rd ist H; (Verbindung der Formel (III): Rc ist Acetyl, L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH2)
  • Zu einer –10°C-Lösung unter Stickstoff von N-Chlorsuccinimid (2,37 g, 17,8 mmol) in Dichlormethan (80 ml) wurde Dimethylsulfid (1,52 ml, 20,8 mmol) über 5 Minuten hinzugegeben. Die resultierende weiße Aufschlämmung wurde 10 Minuten lang bei –10°C gerührt, eine Lösung der Verbindung von Schritt 66d (8,10 g, 11,9 mmol) in Dichlormethan (60 ml) wurde hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang bei –10°C bis –5°C gerührt. Triethylamin (1,99 ml, 14,3 mmol) wurde tropfenweise über 10 Minuten hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit wässerigem 5%igen Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt, um einen weißen Schaum zu ergeben. Chromatographie auf Silicagel (unter Elution mit 50:50:0,5 Aceton/Hexan/Ammoniumhydroxid) ergab die Titelverbindung (8,27 g) als einen weißen Schaum. Anal. berechnet für C35H56N2O11: C, 61,75; H, 8,29; N, 4,11; gefunden: C, 62,25; H, 8,50; N, 4,28.
  • Beispiel 67
  • Alternative Herstellung von Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(3-Chinolyl)
  • Schritt 67a: Verbindung der Formel (III): Rc ist Acetyl, L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(3-Chinolyl)
  • Eine Mischung von der Verbindung aus Beispiel 66 (46,36 g, 68,2 mmol), Palladium(II)-acetat (3,055 g, 13,6 mmol) und Tri-o- tolylphosphin (8,268 g, 27,2 mmol) in Acetonitril (400 ml) wurde mit Stickstoff gespült. Zu dieser Lösung wurde 3-Bromchinolin (18, 45 ml, 136 mmol) und Triethylamin (18, 92 ml, 13, 6 mmol) über eine Spritze hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 50°C 1 Stunde lang erhitzt und bei 90°C 4 Tage lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit wässerigem 5%igen Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Chromatographie auf Silicagel (unter Elution mit 50:50:0,5 Aceton/Hexan/Ammoniumhydroxid) ergab die Titelverbindung (46,56 g) als einen weißen Schaum. MS m/e 808 (M + H)+.
  • Schritt 67b: Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(3-Chinolyl)
  • Entschützung einer Probe von der Verbindung, die in Schritt 67a hergestellt wurde (42,43 g), wurde erreicht durch Rühren über Nacht in Methanol gemäß der Verfahren von Beispiel 1, Schritt g, um die Titelverbindung zu ergeben (32,95 g). MS m/e 766 (M + H)+.
  • Beispiel 68
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist N(CH3), R ist -CH2CH=CH2
  • Schritt 68a: Verbindung 18 von Schema 3b; R* ist Methyl, R ist -CH2CH=CH2, Rp ist Benzoyl
  • Eine Probe von der Verbindung aus Beispiel 35, Schritt 35b, (Verbindung 12 aus Schema 3a; R ist -CH2CH=CH2, Rp ist Benzoyl, 320 mg, 0,400 mmol) wurde in Acetonitril (10 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Stickstoff gespült. Wässeriges Methylamin (40%ig, 0,344 ml) wurde hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoff 4 Tage lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase wurde mit wässerigem 5%igen Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt, um einen weißen Schaum zu ergeben. Chromatographie auf Silicagel (30% Aceton-Hexan) ergab die Titelverbindung (277 mg) als einen weißen Feststoff. MS m/e 757 (M + H)+.
  • Schritt 68b: Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist N (CH3), R ist -CH2CH=CH2
  • Entschützung einer Probe von der Verbindung, die in Schritt 68a hergestellt wurde (110 mg), wurde erreicht durch Rühren über Nacht in Methanol gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt g, um die Titelverbindung zu ergeben (48 mg). Anal. berechnet für C34H56N2O10: C, 62,56; H, 8,65; N, 4,29; gefunden: C, 62,23; H, 8,72; N, 4,13.
  • Beispiel 69
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist N(CH3), R ist -CH2CH=CH-(3-Chinolyl)
  • Unter Befolgung der Verfahren von Beispiel 67, außer dass das Ausgangsmaterial darin (aus Beispiel 66) ersetzt wurde durch die Verbindung von Beispiel 68, Schritt a, wurde die Titelverbindung hergestellt.
  • Beispiel 70
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist N(CH2CH2N(CH3)2), R ist -CH2CH=CH2
  • Schritt 70a: Verbindung 18 aus Schema 3b; R* ist 2-(Dimethylamino)ethyl, R ist -CH2CH=CH2, Rp ist Benzoyl
  • Unter Befolgung der Verfahren von Beispiel 68, außer dass das Methylamin davon ersetzt wurde durch N,N-Dimethylethylendiamin, wurde die Titelverbindung hergestellt (285 mg). MS m/e 814 (M + H)+.
  • Schritt 70a: Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NCH2CH2N(CH3)2), R ist -CH2CH=CH2
  • Entschützung einer Probe von der Verbindung, die in Schritt 70a hergestellt wurde (110 mg), wurde erreicht durch Erhitzen über Nacht in Methanol gemäß der Verfahren von Beispiel 1, Schritt g, um die Titelverbindung zu ergeben (28 mg).
  • Beispiel 71
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist N(CH2CH2N(CH3)2), R ist -CH2CH=CH-(3-Chinolyl)
  • Unter Befolgung der Verfahren von Beispiel 67, außer dass das Ausgangsmaterial darin (aus Beispiel 66) ersetzt wurde durch die Verbindung von Beispiel 70, Schritt a (162 mg), wurde die Titelverbindung hergestellt (33,4 mg).
  • Beispiele 72–103
  • Unter Befolgung der Verfahren von Beispiel 67, außer dass das 3-Bromchinolin von Beispiel 67 durch das Reagens unten ersetzt wurde, wurden die folgenden Verbindungen 72–103, die in der Tabelle unten gezeigt sind, hergestellt. Diese Verbindungen von Formel IX, worin L CO und T O ist, mit dem R-Substituenten wie in der Tabelle unten beschrieben, sind von der Formel
    Figure 01170001
    Beispiele 185–219
    Figure 01180001
    Figure 01190001
    Figure 01200001
    Figure 01210001
    Figure 01220001
    • * ohne Entschützungsschritt
  • Beispiel 104
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2C(O)H
  • Die Verbindung aus Beispiel 35 (14,0 g) wurde in CH2Cl2 (200 ml) gelöst und die Lösung wurde auf –78°C unter einer Stickstoffatmosphäre gekühlt. Ozon wurde dann durch die Lösung hindurch sprudeln gelassen, bis eine blaue Farbe beständig war. Die Reaktion wurde dann mit N2 gespült bis zur Farblosigkeit und Dimethylsulfid (14 ml) wurde hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C erwärmt. Nach 90 Minuten Rühren wurde das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck eingeengt, um einen hellgelben Schaum zu ergeben. Dieses Material wurde in THF (300 ml) gelöst und mit Triphenylphosphin (8 g) am Rückflusskühler 6 Stunden lang behandelt, dann wurde das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck eingeengt. Chromatographie (1:1 Aceton/Hexan bis 3:1 Aceton/Hexan mit 0,5% TEA) ergab das Produkt (6,6 g) als einen gebrochen-weißen Schaum. MS(Cl) m/e 641 (M + H)+.
  • Beispiel 105
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH2NHCH2Phenyl
  • Die Verbindung von Beispiel 104 (120 mg, 0,187 mmol) und Benzylamin (40 μl, 0,366 mmol, 2 Äquivalente) wurden in 3 ml trockenem Dichlormethan gelöst. Molekularsiebe (4A) wurden hinzugegeben und die Reaktion wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Das resultierende Imin wurde in MeOH (5 ml) gelöst, eine katalytische Menge von 10% Pd auf Kohlenstoff wurde hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde unter einem H2-Druck von 1 atm 20 Stunden lang schnell gerührt. Die Mischung wurde dann durch ein Celite-Kissen filtriert und die Lösung unter verringertem Druck eingeengt. Chromatographie (SiO2, 5% MeOH/Dichlormethan mit 0,2% NH4OH) ergab das gewünschte Material (84 mg) als einen weißen Feststoff. 13C NMR (CDCl3) δ 218,3, 205,6, 170,3, 157,9, 140,2, 128,2, 126,8, 102,4, 83,5, 78,2, 76,9, 75,1, 70,1, 69,5, 65,9, 62,0, 58,4, 53,8, 50,6, 48,2, 45,3, 44,8, 40,1, 39,0, 37,4, 28,2, 22,4, 21,2, 20,6, 18,3, 14,6, 13,6, 13,5, 12,7, 10,3. MS(Cl) m/e 732 (M + H)+.
  • Beispiel 106
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH2NHCH2CH2Phenyl
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus der Verbindung von Beispiel 104 (108 mg, 0,169 mmol) und Phenethylamin (42 μl, 0,334 mmol, 2 Äquivalente) unter Verwendung der Verfahren, die für Beispiel 105 beschrieben wurde. Chromatographie (SiO2, 5% MeOH/Dichlormethan mit 0,5% NH4OH) ergab das gewünschte Material (82 mg) als einen weißen Feststoff. 13C NMR (CDCl3) δ 218,1, 205,5, 170,3, 158,0, 140,2, 128,8, 128,2, 125,8, 102,4, 83,6, 78,3, 76,9, 75,1, 70,1, 69,5, 65,9, 61,9, 58,3, 51,5, 50,6, 48,8, 45,2, 44,9, 40,1, 38,9, 37,4, 36,5, 28,2, 22,4, 21,2, 20,6, 18,3, 14,6, 13,6, 13,4, 12,8, 10,3. MS(Cl) m/e 746 (M + H)+. Anal. berechnet für C40H63N3O10: Gefunden C 64,26, H 8,47, N 5,43.
  • Beispiel 107
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH2NHCH2CH2CH2Phenyl
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus der Verbindung von Beispiel 104 (100 mg, 0,156 mmol) und 3-Phenyl-1-propylamin (40 μl, 0,282 mmol, 1,8 Äquivalente) unter Verwendung der Verfahren, die für Beispiel 105 beschrieben wurde. Chromatographie (SiO2, 5% MeOH/Dichlormethan mit 0,5% NH4OH) ergab das gewünschte Material (45 mg) als einen weißen Feststoff. 13C NMR (CDCl3) δ 218,6, 205,7, 170,4, 158,1, 142,3, 128,4, 128,2, 125,6, 102,4, 83,7, 78,3, 77,0, 75,2, 70,2, 69,5, 65,9, 62,0, 58,4, 50,6, 49,2, 49,0, 45,3, 44,9, 40,2, 39,0, 37,5, 33,7, 31,7, 28,2, 22,4, 21,2, 20,7, 18,3, 14,6, 13,6, 13,5, 12,8, 10,3. MS(Cl) m/e 760 (M + H)+. Anal. berechnet für C41H65N3O10.
  • Beispiel 108
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH2NHCH2CH2CH2CH2Phenyl
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus der Verbindung von Beispiel 104 (170 mg, 0,266 mmol) und 4-Phenyl-1-butylamin (68 μl, 0,431 mmol, 1,6 Äquivalente) unter Verwendung der Verfahren, die für Beispiel 105 beschrieben wurde. Chromatographie (SiO2, 5% MeOH/Dichlormethan mit 0,2% NH4OH) ergab das gewünschte Material (87 mg) als einen weißen Feststoff. 13C NMR (CDCl3) δ 218,6, 205,6, 170,4, 158,1, 142,6, 128,4, 128,1, 125,5, 102,4, 83,7, 78,3, 77,0, 75,2, 70,2, 69,5, 65,9, 61,9, 58,4, 50,6, 50,0, 49,0, 45,3, 44,9, 40,2, 39,0, 37,5, 35,8, 29,7, 29,1, 28,2, 22,4, 21,2, 20,7, 18,3, 14,6, 13,6, 13,5, 12,7, 10,3. MS(Cl) m/e 774 (M + H)+. Anal. berechnet für C42H67N3O10. Gefunden C 64,80, H 8,63, N 5,35.
  • Beispiel 109
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH2NHCH2CH2CH2(3-Chinolyl)
  • Die Verbindung aus Beispiel 104 (135 mg, 0,211 mmol) und 3-(3-Chinolyl)-1-propylamin (70 mg, 0,376 mmol, 1,8 Äquivalente) wurden in 4 ml trockenem Dichlormethan gelöst. Molekularsiebe (4 Å) wurden hinzugegeben und die Reaktion wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Das resultierende Imin wurde in MeOH (5 ml) gelöst und mit NaCNBH3 (etwa 100 mg) und genügend AcOH behandelt, um den Bromcresolgrün-Indikator von blau in gelb umschlagen zu lassen. Nach 4 Stunden Rühren wurde das Reaktionsgemisch in gesättigte NaHCO3-Lösung geschüttet und in Dichlormethan extrahiert. Der organische Teil wurde mit gesättigtem NaHCO3, H2O und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter verringertem Druck eingeengt. Chromatographie (SiO2, 5% MeOH/Dichlormethan mit 0,5% NH4OH bis 10% MeOH/Dichlormethan mit 1% NH4OH) ergab das gewünschte Material (71 mg) als einen weißen Feststoff. 13C NMR (CDCl3) δ 218,8, 205,7, 170,5, 158,2, 152,2, 146,8, 135,0, 134,2, 129,1, 128,4, 128,2, 127,4, 126,4, 102,5, 83,8, 78,4, 77,2, 75,2, 70,2, 69,6, 65,9, 62,0, 58,4, 50,7, 49,5, 49,1, 45,4, 44,9, 40,2, 39,1, 37,6, 31,4, 30,9, 28,3, 22,6, 21,3, 20,7, 18,3, 14,7, 13,6, 13,5, 12,8, 10,3. MS(Cl) m/e 811 (M + H)+. Anal. berechnet für C44H66N4O10. Gefunden C 65,50, H 8,51, N 6,66.
  • Beispiel 110
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH2NHCH2(3-Chinolyl)
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus der Verbindung von Beispiel 104 (150 mg, 0,234 mmol) und 3-(Aminomethyl)chinolin (100 mg, 0,633 mmol, 2,7 Äquivalente) unter Verwendung der Verfahren, die für Beispiel 109 beschrieben wurde. Chromatographie (SiO2, 5% MeOH/Dichlormethan mit 0,5% NH4OH) ergab das gewünschte Material (82 mg) als einen weißen Feststoff. 13C NMR (CDCl3) δ 218,8, 205,5, 170,4, 158,1, 151,6, 147,3, 134,5, 133,0, 129,0, 128,7, 128,0, 127,6, 126,3, 102,4, 83,7, 78,3, 76,9, 75,1, 70,1, 69,4, 65,8, 61,8, 58,4, 51,3, 50,5, 48,5, 45,3, 44,8, 40,1, 39,0, 37,4, 28,2, 22,3, 21,2, 20,6, 18,2, 14,6, 13,6, 13,4, 12,7, 10,2. MS(Cl) m/e 783 (M + H)+. Anal. berechnet für C42H62N4O10. Gefunden C 64,32, H 8,01, N 7,11. Das 3-(Aminomethyl)chinolinreagens wurde folgendermaßen hergestellt:
  • Schritt 110a: 3-(Hydroxymethyl)chinolin
  • Chinolin-3-carboxaldehyd (1,0 g, 6,37 mmol) wurde in 20 ml EtOH gelöst und mit NaBH4 (70 mg) behandelt. Nach 1 Stunde Rühren wurde die Lösung mit 2 ml 1 N HCl behandelt und nach Rühren für 10 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit genügend 1 N NaOH behandelt, um die Lösung basisch zu machen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Et2O extrahiert und der organische Teil wurde mit H2O und Salzlösung gewaschen. Der organische Teil wurde über Na2SO4 getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben. MS(Cl) m/e 160 (M + H)+.
  • Schritt 110b: 3-(Azidomethyl)chinolin
  • 3-(Hydroxymethyl)chinolin (0,36 g, 2,26 mmol) und Triphenylphosphin (621 mg, 2,37 mmol, 1,05 Äquivalente) wurden in 10 ml trockenem THF gelöst, gefolgt durch Kühlen auf 0°C. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diphenylphosphorylazid (570 μl, 2,63 mmol, 1,16 Äquivalente) behandelt, gefolgt von der tropfenweise Zugabe von Diethylazodicarboxylat (405 μl, 2,57 mmol, 1,14 Äquivalente). Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur über Nacht erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurden dann unter verringertem Druck eingeengt. Chromatographie (SiO2, 2:1 Hexan/EtOAc) ergab das gewünschte Material (350 mg) als ein farbloses Öl. MS(Cl) m/e 185 (M + H)+.
  • Schritt 110c: 3-(Aminomethyl)chinolin
  • 3-(Azidomethyl)chinolin (250 mg, 1,36 mmol) und Triphenylphosphin (880 mg, 3,36 mmol, 2,5 Äquivalente) wurden in 10 ml THF gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde mit 0,5 ml H2O behandelt und 6 Stunden lang am Rückflusskühler erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und zwischen Et2O und 1 N HCl verteilt. Der wässerige Teil wurde dann mit 1 N NaOH behandelt, bis er basisch war, und in EtOAc extrahiert. Der organische Teil wurde über Na2SO4 getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung (104 mg) als ein braunes Öl zu ergeben. MS(Cl) m/e 159 (M + H)+.
  • Beispiel 111
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH2NHCH2(6-Chinolyl)
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus der Verbindung von Beispiel 104 (116 mg, 0,181 mmol) und 3-(Aminomethyl)chinolin (40 mg, 0,25 mmol, 1,4 Äquivalente) unter Verwendung der Verfahren, die für Beispiel 105 beschrieben wurde. Chromatographie (SiO2, 5% MeOH/Dichlormethan mit 0,5% NH4OH) ergab das gewünschte Material (62 mg) als einen weißen Feststoff. 13C NMR (CDCl3) δ 218,7, 205,6, 170,4, 158,1, 149,8, 147,8, 138,9, 136,0, 130,3, 129,4, 128,3, 126,2, 121,0, 102,5, 83,7, 78,4, 77,0, 75,2, 70,2, 69,5, 65,9, 62,1, 58,5, 53,7, 50,6, 48,6, 45,4, 44,9, 40,2, 39,1, 37,5, 28,3, 22,4, 21,3, 20,7, 18,3, 14,7, 13,7, 13,5, 12,8, 10,3. MS(Cl) m/e 783 (M + H)+. Anal. berechnet für C42H62N4O10
  • Das 6-(Aminomethyl)chinolinreagens wurde folgendermaßen hergestellt:
  • Schritt 111a: 6-(Hydroxymethyl)chinolin
  • Chinolin-6-carbonsäure (1,73 g, 10,0 mmol) wurde in 40 ml THF unter N2 bei 0°C suspendiert und mit N-Ethylmorpholin (1,3 ml, 10,2 mmol, 1,02 Äquivalente) behandelt, gefolgt von einer tropfenweise Zugabe von Ethylchlorameisensäureester (1,1 ml, 11,5 mmol, 1,15 Äquivalente). Nach 15 Min. Rühren wurde die Lösung filtriert und die resultierenden Salze wurden mit zusätzlichem THF gespült. Das Filtrat wurde dann zu einer schnell gerührten Lösung von NaBH4 (760 mg, 20 mmol) in H2O (50 ml) hinzugegeben. Nach 20 Minuten Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigter NH4Cl-Lösung gequencht und mit EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert. Der organische Teil wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Chromatographie (SiO2, 1:3 Hexan/EtOAc) ergab das gewünschte Material (1,03 g) als ein farbloses Öl. MS(Cl) m/e 160 (M + H)+.
  • Schritt 111b: 6-(Azidomethyl)chinolin
  • 6-(Hydroxymethyl)chinolin (0,51 g, 3,21 mmol) und Triphenylphosphin (880 mg, 3,36 mmol, 1,05 Äquivalente) wurden in 15 ml trockenem THF gelöst, gefolgt durch Kühlen auf 0°C. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diphenylphosphorylazid (0,81 ml, 3,74 mmol, 1,16 Äquivalente) behandelt, gefolgt von der tropfenweise Zugabe von Diethylazodicarboxylat (0,57 ml, 3,62 mmol, 1,13 Äquivalente). Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur über Nacht erwärmen gelassen, dann unter verringertem Druck eingeengt. Chromatographie (SiO2, 30% EtOAc/Hexan) ergab das gewünschte Material (320 mg) als ein farbloses Öl. MS(Cl) m/e 185 (M + H)+.
  • Schritt 111c: 6-(Aminomethyl)chinolin
  • 6-(Azidomethyl)chinolin (320 mg) und Triphenylphosphin (880 mg) wurden in 7 ml THF gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde mit 0,5 ml H2O behandelt und 7 Stunden lang am Rückflusskühler erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und zwischen Et2O und 1 N HCl verteilt. Der wässerige Teil wurde dann mit 1 N NaOH behandelt, bis er basisch war, und in EtOAc extrahiert. Der organische Teil wurde über Na2SO4 getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung (70 mg) als ein braunes Öl zu ergeben. MS(Cl) m/e 159 (M + H)+.
  • Beispiel 112
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=NO(Phenyl)
  • Die Verbindung aus Beispiel 104 (200 mg, 0,313 mmol) und O-Phenylhydroxylamin·HCl (138 mg, 0,948 mmol, 3,0 Äquivalente) wurden in 4 ml MeOH gelöst. Triethylamin (118 μl, 0,847 mmol, 2,7 Äquivalente) wurden hinzugegeben und die Reaktion wurde unter Rückfluss 3 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und mit gesättigter NaHCO3-Lösung gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan (2 × 25 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Teile wurden mit H2O und Salzlösung gewaschen. Der organische Teil wurde über Na2SO4 getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Chromatographie (SiO2, 5% MeOH/Dichlormethan mit 0,2% NH4OH) ergab das gewünschte Material (150 mg, 3:2-Mischung von Oximisomeren) als einen violettfarbenen Feststoff. 13C NMR (CDCl3) δ 218,1, 217,4, 205,0, 169,9, 169,8, 159,1, 159,1, 157,9, 157,6, 152,9, 150,8, 129,1, 129,0, 122,2, 122,1, 114,8, 114,6, 103,2, 103,1, 83,5, 83,4, 79,8, 79,6, 77,1, 77,0, 76,9, 70,2, 69,6, 65,8, 60,3, 58,1, 58,0, 58,0, 50,9, 50 9, 46,6, 46,6, 44,8, 44,7, 40,1, 38,7, 38,5, 37,4, 37,4, 28,2, 22,2, 22,1, 21,1, 21,1, 20,5, 20,1, 18,0, 17,9, 14,6, 14,5, 14,5, 14,4, 13,5, 13,5, 10,4, 10,2. MS(Cl) m/e 732 (M + H)+. Anal. berechnet für C38H57N3O11. Gefunden C 62,30, H 7,76, N 5,74.
  • Beispiel 113
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=NOCH2(Phenyl)
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus der Verbindung von Beispiel 104 (201 mg, 0,314 mmol) und O-Benzylhydroxylamin·HCl (150 mg, 0,940 mmol, 3,0 Äquivalente) unter Verwendung der Verfahren, die für Beispiel 112 beschrieben wurde. Chromatographie (SiO2, 5% MeOH/Dichlormethan mit 0,2% NH4OH) ergab das gewünschte Material (170 mg, 2:1-Mischung von Oximisomeren) als einen weißen Feststoff. 13C NMR (CDCl3) δ 218,1, 217,2, 205,1, 170,0, 169,8, 158,0, 157,9, 150,5, 147,8, 138,1, 137,8, 128,4, 128,0, 127,8, 103,3, 103,3, 83,7, 83,7, 79,6, 79,5, 77,5, 77,3, 77,0, 76,9, 76,1, 76,0, 70,4, 69,7, 66,0, 60,5, 58,2, 58,1, 58,0, 51,0, 51,0, 46,8, 46,5, 45,0, 44,9, 40,3, 38,9, 38,7, 37,6, 28,4, 22,5, 22,4, 21,3, 20,6, 20,2, 18,2, 18,1, 14,8, 14,7, 14,6, 14,4, 13,7, 13,7, 10,6, 10,5. MS(Cl) m/e 746 (M + H)+. Anal. berechnet für C39H59N3O11. Gefunden C 62,89, H 8,04, N 5,42.
  • Beispiel 114
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=NOCH2(4-NO2-Phenyl)
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus der Verbindung von Beispiel 104 (200 mg, 0,313 mmol) und O-(4-Nitrobenzyl) hydroxylamin·HCl (192 mg, 0,938 mmol, 3,0 Äquivalente) unter Verwendung der Verfahren, die für Beispiel 112 beschrieben wurde. Chromatographie (SiO2, 5% MeOH/Dichlormethan mit 0,2% NH4OH) ergab das gewünschte Material (184 mg, 2:1-Mischung von Oximisomeren) als einen weißen Feststoff. 13C NMR (CDCl3) δ 218,2, 217,3, 205,0, 169,9, 169,7, 157,8, 151,2, 148,7, 147,4, 145,7, 145,5, 128,4, 128,1, 123,6, 123,5, 103,2, 83,6, 83,5, 79,6, 79,4, 77,1, 76,9, 76,8, 74,5, 74,3, 70,2, 69,6, 65,8, 60,2, 58,0, 57,9, 57,8, 51,0, 50,9, 46,8, 46,6, 44,9, 44,7, 40,2, 38,7, 38,5, 37,5, 37,4, 28,2, 22,4, 22,2, 21,2, 21,2, 20,5, 20,1, 18,1, 17,9, 14,8, 14,5, 14,4, 13,5, 10,5, 10,3. MS(Cl) m/e 791 (M + H)+.
  • Beispiel 115
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=NOCH2(4-Chinolyl)
  • Die Verbindung aus Beispiel 104 (200 mg, 0,313 mmol) und O-(4-Chinolyl)methylhydroxylamin (200 mg, 0,86 mmol, 2,7 Äquivalente) wurden in 4 ml MeOH gelöst. Katalytisches pTSA·H2O wurde hinzugegeben und die Reaktion wurde unter Rückfluss 2 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und mit gesättigter NaHCO3-Lösung gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan (2 × 25 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Teile wurden mit H2O und Salzlösung gewaschen. Der organische Teil wurde über Na2SO4 getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Chromatographie (SiO2, 5% MeOH/Dichlormethan mit 0,2% NH4OH) ergab das gewünschte Material (226 mg, 2:1-Mischung von Oximisomeren) als einen weißen Feststoff. 13C NMR (CDCl3) δ 218,1, 217,3, 205,0, 205,0, 170,0, 169,8, 158,0, 157,9, 151,3, 150,3, 148,7, 148,0, 143,2, 143,2, 130,1, 130,0, 129,1, 129,1, 126,7, 126,2, 126,2, 123,4, 123,3, 119,9, 119,6, 103,2, 83,7, 83,6, 79,7, 79,5, 77,4, 77,2, 77,1, 77,0, 76,9, 72,6, 72,3, 70,3, 69,6, 65,8, 60,3, 58,1, 58,0, 57,9, 51,0, 50,9, 46,8, 46,6, 44,9, 44,8, 40,2, 38,8, 38,5, 37,5, 37,5, 28,2, 22,4, 22,2, 21,2, 21,2, 20,5, 20,2, 18,1, 18,0, 14,9, 14,6, 14,5, 13,6, 13,6, 10,6, 10,3. MS(Cl) m/e 797 (M + H)+. Anal. berechnet für C42H60N4O11 Gefunden C 63,46, H 7,80, N 6,87.
  • Das O-(4-Chinolyl)methylhydroxylaminreagens wurde folgendermaßen hergestellt:
  • Schritt 115a: N-(4-Chinolyl)methoxyphthalimid
  • 4-(Hydroxymethyl)chinolin (1,20 g, 7,55 mmol), Triphenylphosphin (2,27 g, 8,66 mmol, 1,15 Äquivalente) und N-Hydroxyphthalimid (1,42 g, 8,71 mmol, 1,15 Äquivalente) wurden in 40 ml trockenem THF gelöst. Diethylazodicarboxylat (1,44 ml, 9,15 mmol, 1,21 Äquivalente) wurde dann tropfenweise hinzugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 50 ml Et2O verdünnt und filtriert. Der resultierende Feststoff wurde in Dichlormethan gelöst und mit 1 N NaOH, H2O und Salzlösung gewaschen. Der organische Teil wurde über Na2SO4 getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung (2,03 g) als einen flockigen weißen Feststoff zu ergeben. MS(Cl) m/e 305 (M + H)+.
  • Schritt 115b: O-(4-Chinolyl)methylhydroxylamin
  • N-(4-Chinolyl)methoxyphthalimid (2,00 g) wurde in 95%igem EtOH suspendiert und Hydrazin (0,30 ml) wurde hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt und dann in einer kleinen Menge Dichlormethan aufgenommen. Die kleine Menge von restlichem Phthalhydrazid wurde dann durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung (1,44 g) als ein gelbes Öl zu ergeben. MS(Cl) m/e 175 (M + H)+.
  • Beispiel 116
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=NOCH2(2-Chinolyl)
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus der Verbindung von Beispiel 104 (206 mg, 0,322 mmol) und O-(2-Chinolyl)methylhydroxylamin (120 mg, 0,681 mmol, 2,1 Äquivalente) unter Verwendung der Verfahren, die für Beispiel 115 beschrieben wurde. Chromatographie (SiO2, 5% MeOH/Dichlormethan mit 0,2% NH4OH) ergab das gewünschte Material (185 mg, 3:1-Mischung von Oximisomeren) als einen weißen Feststoff. 13C NMR (CDCl3) δ 217,9, 217,2, 204,9, 204,9, 169,9, 169,8, 159,0, 158,9, 157,8, 151,0, 148,7, 147,6, 136,5, 129,3, 129,2, 129,0, 127,5, 126,1, 126,0, 119,8, 119,6, 103,1, 83,5, 79,6, 79,4, 77,3, 77,0, 76,9, 76,9, 76,8, 76,7, 70,2, 69,5, 65,8, 60,4, 58,0, 58,0, 50,9, 46,5, 46,4, 44,8, 44,7, 40,1, 38,7, 38,5, 37,4, 37,4, 28,2, 22,3, 22,2, 21,2, 21,1, 20,5, 20,1, 18,1, 18,0, 14,5, 14,4, 14,3, 13,5, 10,4, 10,3. MS(Cl) m/e 797 (M + H)+.
  • Das O-(2-Chinolyl)methylhydroxylaminreagens wurde folgendermaßen hergestellt:
  • Schritt 116a: N-(2-Chinolyl)methoxyphthalimid
  • 2-(Hydroxymethyl)chinolin (1,20 g, 7,55 mmmol), Triphenylphosphin (1,00 g, 6,29 mmol, 1,05 Äquivalente) und N-Hydroxyphthalimid (1,08 g, 6,63 mmol, 1,05 Äquivalente) wurden in 25 ml trockenem THF gelöst. Diethylazodicarboxylat (1,09 ml, 6,93 mmol, 1,10 Äquivalente) wurde dann tropfenweise hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Das Filtrat wurde eingeengt und eine zweite Ausbeute an Material wurde erhalten durch Zerreiben mit Et2O. Diese wurde mit dem ursprüngliche Feststoff vereinigt und Umkristallisierung aus EtOH ergab das gewünschte Produkt (1,53 g) als einen flockigen weißen Feststoff. MS(Cl) m/e 305 (M + H)+.
  • Schritt 116b: O-(2-Chinolyl)methylhydroxylamin
  • N-(2-Chinolyl)methoxyphthalimid (1,53 g) wurde in 95%igem EtOH suspendiert und Hydrazin (0,30 ml) wurde hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden lang gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt und dann in einer kleinen Menge Dichlormethan aufgenommen. Die kleine Menge von restlichem Phthalhydrazid wurde dann durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung (0,91 g) als ein gelbes Öl zu ergeben. MS(Cl) m/e 175 (M + H)+.
  • Beispiel 117
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=NOCH2(3-Chinolyl)
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus der Verbindung von Beispiel 104 (250 mg, 0,391 mmol) und O-(3-Chinolyl)methylhydroxylamin (160 mg, 0,909 mmol, 2,3 Äquivalente) unter Verwendung der Verfahren, die für Beispiel 115 beschrieben wurde. Chromatographie (SiO2, 5% MeOH/Dichlormethan mit 0,2% NH4OH) ergab das gewünschte Material (202 mg, 2:1-Mischung von Oximisomeren) als einen weißen Feststoff. 13C NMR (CDCl3) δ 217,9, 217,1, 205,0, 169,9, 169,7, 157,9, 157,8, 151,0, 150,9, 150,8, 148,4, 147,8, 135,4, 135,2, 130,6, 130,5, 129,3, 129,2, 128,0, 127,9, 127,9, 126,6, 126,5, 103,2, 83,6, 83,5, 79,5, 79,4, 77,2, 76,9, 76,7, 73,7, 73,4, 70,3, 69,6, 65,9, 60,3, 58,1, 57,9, 51,0, 50,9, 46,7, 46,4, 44,9, 44,7, 40,2, 38,8, 38,6, 37,5, 28,2, 22,4, 22,2, 21,2, 20,4, 20,1, 18,1, 18,0, 14,7, 14,6, 14,4, 14,3, 13,6, 13,5, 10,5, 10,3. MS(Cl) m/e 797 (M + H)+. Anal. berechnet für C42H60N4O11. Gefunden C 63,00, H 7,56, N 6,79.
  • Das O-(3-Chinolyl)methylhydroxylaminreagens wurde folgendermaßen hergestellt:
  • Schritt 117a: N-(3-Chinolyl)methoxyphthalimid
  • 3-(Hydroxymethyl)chinolin (400 mg, 2,52 mmol), Triphenylphosphin (692 mg, 2,64 mmol, 1,05 Äquivalente) und N-Hydroxyphthalimid (430 mg, 2,64 mmol, 1,05 Äquivalente) wurden in 10 ml trockenem THF gelöst. Diethylazodicarboxylat (0,44 ml, 2,80 mmol, 1,11 Äquivalente) wurde dann tropfenweise hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang in ein Gefrierfach gestellt und dann filtriert, um das gewünschte Produkt (0,69 g) als einen flockigen weißen Feststoff zu ergeben. MS(Cl) m/e 305 (M + H)+.
  • Schritt 117b: O-(3-Chinolyl)methylhydroxylamin
  • N-(3-Chinolyl)methoxyphthalimid (0,69 g) wurde in 95%igem EtOH suspendiert und Hydrazin (0,10 ml) wurde hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt und dann in einer kleinen Menge Dichlormethan aufgenommen. Die kleine Menge von restlichem Phthalhydrazid wurde dann durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung (0,42 g) als ein gelbes Öl zu ergeben. MS(Cl) m/e 175 (M + H)+.
  • Beispiel 118
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=NOCH2(6-Chinolyl)
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus der Verbindung von Beispiel 104 (120 mg, 0,186 mmol) und O-(6-Chinolyl)methylhydroxylamin (92 mg, 0,529 mmol, 2,8 Äquivalente) unter Verwendung der Verfahren, die für Beispiel 115 beschrieben wurde. Chromatographie (SiO2, 5% MeOH/Dichlormethan mit 0,2% NH4OH) ergab das gewünschte Material (89 mg, 3:1-Mischung von Oximisomeren) als einen weißen Feststoff. 13C NMR (CDCl3) δ 217,9, 217,1, 204,9, 169,8, 169,6, 157,8, 157,7, 150,6, 150,1, 148,0, 147,8, 136,1, 136,1, 129,6, 129,4, 129,3, 128,0, 126,6, 126,3, 121,0, 103,0, 83,5, 83,4, 79,4, 79,3, 77,4, 77,0, 76,8, 76,7, 76,6, 75,5, 75,3, 70,1, 69,5, 65,7, 60,2, 58,0, 57,9, 57,8, 50,8, 46,6, 46,3, 44,8, 44,6, 40,1, 38,6, 38,4, 37,3, 28,1, 22,3, 22,1, 21,1, 20,4, 20,0, 18,0, 17,8, 14,7, 14,5, 14,3, 13,4, 10,4, 10,2. MS(Cl) m/e 797 (M + H)+. Anal. berechnet für C42H60N4O11. Gefunden C 63,03; H 7,60; N, 6,69.
  • Das O-(6-Chinolyl)methylhydroxylaminreagens wurde folgendermaßen hergestellt:
  • Schritt 118a: N-(6-Chinolyl)methoxyphthalimid
  • 6-(Hydroxymethyl)chinolin (520 mg, 3,27 mmol), Triphenylphosphin (900 mg, 3,44 mmol, 1,05 Äquivalente) und N-Hydroxyphthalimid (560 mg, 3,43 mmol, 1,05 Äquivalente) wurden in 25 ml trockenem THF gelöst. Diethylazodicarboxylat (574 μl, 3,63 mmol, 1,11 Äquivalente) wurde dann tropfenweise hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Das Filtrat wurde eingeengt und eine zweite Ausbeute an Material wurde durch Zerreiben mit Et2O erhalten. Diese wurde mit dem ursprünglichen Feststoff vereinigt, und Umkristallisierung aus EtOH ergab das gewünschte Produkt (782 mg) als einen flockigen weißen Feststoff. MS(Cl) m/e 305 (M + H)+.
  • Schritt 118b: O-(6-Chinolyl)methylhydroxylamin
  • N-(6-Chinolyl)methoxyphthalimid (782 g) wurde in 95%igem EtOH suspendiert und Hydrazin (0,15 ml) wurde hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt und dann in einer kleinen Menge Dichlormethan aufgenommen. Die kleine Menge von restlichem Phthalhydrazid wurde dann durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung (480 mg) als ein gelbes Öl zu ergeben. MS(Cl) m/e 175 (M + H)+.
  • Beispiel 119
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=NOCH2(1-Naphthyl)
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus der Verbindung von Beispiel 104 (117 mg, 0,183 mmol) und O-(1-Naphthyl)methylhydroxylamin (80 mg, 0,462 mmol, 2,5 Äquivalente) unter Verwendung der Verfahren, die für Beispiel 115 beschrieben wurde. Chromatographie (SiO2, 5% MeOH/Dichlormethan mit 0,1% NH4OH) ergab das gewünschte Material (112 mg, 2:1-Mischung von Oximisomeren) als einen weißen Feststoff. 13C NMR (CDCl3) δ 217,8, 217,0, 205,0, 169,9, 169,7, 157,9, 157,8, 150,3, 147,7, 133,7, 133,1, 131,8, 128,7, 128,6, 128,4, 127,1, 126,8, 126,2, 125,6, 125,3, 124,1, 103,1, 103,1, 83,6, 79,5, 79 3, 77,2, 77,0, 76,9, 74,7, 74,3, 70,3, 69,6, 65,9, 60,5, 58,1, 58,0, 51,0, 50,9, 46,6, 46,3, 44,9, 44,8, 40,2, 38,8, 38,6, 37,5, 28,3, 22,4, 22,3, 21,2, 20,5, 20,0, 14,6, 14,5, 14,1, 13,6, 10,5, 10,3. MS(Cl) m/e 796 (M + H)+. Anal. berechnet für C43H61N3O11. Gefunden C 64,91, H 7,80, N, 5,06.
  • Das O-(1-Naphthyl)methylhydroxylaminreagens wurde folgendermaßen hergestellt:
  • Schritt 119a: N-(1-Naphthyl)methoxyphthalimid
  • 1-(Hydroxymethyl)naphthalen (1,00 g, 6,33 mmol), Triphenylphosphin (1,73 g, 6,60 mmol, 1,04 Äquivalente) und N-Hydroxyphthalimid (1,08 g, 6,63 mmol, 1,05 Äquivalente) wurden in 25 ml trockenem THF gelöst. Diethylazodicarboxylat (1,09 ml, 6,93 mmol, 1,09 Äquivalente) wurde dann tropfenweise hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde verdünnt mit 25 ml Et2O und in ein Gefrierfach für 2 Stunden gestellt. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Umkristallisierung aus EtOH ergab das gewünschte Produkt (1,21 g) als einen weißen Feststoff. MS(Cl) m/e 321 (M + NH4)+.
  • Schritt 119b: O-(1-Naphthyl)methylhydroxylamin
  • N-(1-Naphthyl)methoxyphthalimid (1,21 g) wurde in 95%igem EtOH suspendiert und Hydrazin (0,20 ml) wurde hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt und dann in einer kleinen Menge Dichlormethan aufgenommen. Die kleine Menge von restlichem Phthalhydrazid wurde dann durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung (480 mg) als ein farbloses Öl zu ergeben. MS(Cl) m/e 174 (M + H)+.
  • Beispiel 120
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=NOCH2(2-Naphthyl)
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus der Verbindung von Beispiel 104 (122 mg, 0,191 mmol) und O-(2-Naphthyl)methylhydroxylamin (62 mg, 0,358 mmol, 1,9 Äquivalente) unter Verwendung der Verfahren, die für Beispiel 115 beschrieben wurde. Chromatographie (SiO2, 5% MeOH/Dichlormethan mit 0,1% NH4OH) ergab das gewünschte Material (100 mg, 3:1-Mischung von Oximisomeren) als einen weißen Feststoff. 13C NMR (CDCl3) δ 217,8, 217,0, 204,9, 169,8, 169,6, 157,8, 157,7, 150,3, 147,8, 135,4, 135,1, 133,2, 132,9, 128,0, 127,9, 127,9, 127,5, 127,0, 126,7, 126,1, 125,8, 125,7, 125,7, 125,6, 103,1, 83,5, 83,5, 79,4, 79,3, 77,1, 76,9, 76,8, 76,1, 75,9, 70,2, 69,5, 65,8, 60,3, 58,0, 57,9, 57,9, 50,9, 46,6, 46,3, 44,8, 44,7, 40,1, 38,7, 38,5, 37,4, 28,1, 22,3, 22,1, 21,1, 20,4, 20,0, 18,0, 17,9, 14,6, 14,5, 14,4, 14,2, 13,5, 10,4, 10,2. MS(Cl) m/e 796 (M + H)+. Anal. berechnet für C43H61N3O11. Gefunden C 64,59, H 7,72, N, 5,14.
  • Das O-(2-Naphthyl)methylhydroxylaminreagens wurde folgendermaßen hergestellt:
  • Schritt 120a: N-(2-Naphthyl)methoxyphthalimid
  • 2-(Hydroxymethyl)naphthalen (1,00 g, 6,33 mmol), Triphenylphosphin (1,73 g, 6,60 mmol, 1,04 Äquivalente) und N-Hydroxyphthalimid (1,08 g, 6,63 mmol, 1,05 Äquivalente) wurden in 25 ml trockenem THF gelöst. Diethylazodicarboxylat (1,09 ml, 6,93 mmol, 1,09 Äquivalente) wurde dann tropfenweise hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden in ein Gefrierfach gestellt und dann filtriert, wobei mit Et2O gespült wurde, um das Produkt (1,38 g) als einen weißen Feststoff zu ergeben. MS(Cl) m/e 321 (M + NH4)+.
  • Schritt 120b: O-(2-Naphthyl)methylhydroxylamin
  • N-(2-Naphthyl)methoxyphthalimid (1,38 g) wurde in 95%igem EtOH suspendiert und Hydrazin (0,25 ml) wurde hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt und dann in einer kleinen Menge Dichlormethan aufgenommen. Die kleine Menge von restlichem Phthalhydrazid wurde dann durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung (821 mg) als ein farbloses Öl zu ergeben. MS(Cl) m/e 174 (M + H)+.
  • Beispiel 121
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH2NHOCH2(Phenyl)
  • Die Verbindung aus Beispiel 113 (120 mg, 0,161 mmol) wurde in MeOH (5 ml) gelöst und mit NaCNBH3 (etwa 120 mg) und genug AcOH behandelt, um Broncresolgrün-Indikator von blau in gelb umschlagen zu lassen. Nach 20 Stunden Rühren wurde das Reaktionsgemisch in gesättigte NaHCO3-Lösung geschüttet und in Dichlormethan extrahiert. Der organische Teil wurde mit gesättigtem NaHCO3, H2O und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter verringertem Druck eingeengt. Chromatographie (SiO2, 5% MeOH/Dichlormethan mit 0,2% NH4OH) ergab das gewünschte Material (51 mg) als einen weißen Feststoff. 13C NMR (CDCl3) δ 219,0, 205,7, 170,5, 157,8, 138,3, 128,1, 127,5, 102,5, 83,6, 78,6, 77,0, 75,6, 75,2, 70,2, 69,5, 66,0, 58,8, 58,3, 51,4, 50,7, 45,3, 45,0, 40,2, 39,1, 37,7, 28,3, 22,4, 21,3, 20,7, 18,2, 14,7, 13,7, 13,5, 12,8, 10,3. MS(Cl) m/e 748 (M + H)+.
  • Beispiel 122
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH2NHOCH2(4-NO2-Phenyl)
  • Die Verbindung aus Beispiel 114 (64 mg) wurde in MeOH (3 ml) gelöst und mit NaCNBH3 (etwa 100 mg) und genug HCl behandelt, um Methylorange-Indikator in rot umschlagen zu lassen. Nach 20 Stunden Rühren wurde das Reaktionsgemisch in gesättigte NaHCO3-Lösung geschüttet und in Dichlormethan extrahiert. Der organische Teil wurde mit H2O und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter verringertem Druck eingeengt. Chromatographie (SiO2, 5% MeOH/Dichlormethan mit 0,2% NH4OH) ergab das gewünschte Material (35 mg) als einen weißen Feststoff. 13C NMR (CDCl3) δ 219,5, 205,5, 170,5, 157,8, 147,2, 146,8, 128,3, 123,4, 102,4, 83,6, 78,6, 76,8, 75,0, 74,3, 70,1, 69,5, 65,8, 58,4, 58,1, 51,3, 50,6, 45,3, 45,0, 40,1, 38,9, 37,7, 28,2, 22,2, 21,2, 20,7, 18,1, 14,6, 13,5, 13,3, 12,8, 10,2. MS(Cl) m/e 793 (M + H)+.
  • Beispiel 123
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2C(O)-Phenyl
  • Schritt 123a: Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2C(OH)-Phenyl
  • Die Verbindung aus Beispiel 104 (550 mg, 0,87 mmol) wurde in 16 ml trockenem THF gelöst und auf 0°C unter Stickstoff gekühlt. Phenylmagnesiumbromid (3,0-M-Lösung in Et2O, 3,0 ml, 6,0 mmol, 6,9 Äquivalente) wurde dann tropfenweise über eine Spritze hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 50 Minuten lang gerührt, dann durch Zugabe von gesättigter NH4Cl-Lösung gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc extrahiert und der organische Teil wurde mit H2O und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter verringertem Druck eingeengt. Chromatographie (SiO2, 5% MeOH/Dichlormethan mit 0,2% NH4OH) ergab das gewünschte Material (295 mg) als einen weißen Feststoff. MS(Cl) m/e 719 (M + H)+.
  • Schritt 123b: Verbindung der Formel (18, Schema 3b): R* ist H, RP ist Ac, R ist -CH2C(OH)-Phenyl
  • Die Verbindung aus dem vorhergehenden Schritt (180 mg, 0,250 mmol) wurde in 5 ml trockenem Dichlormethan gelöst und mit Essigsäureanhydrid (25 μl, 0,269 mmol, 1,08 Äquivalente) behandelt. Nach Rühren über Nacht wurde die Reaktion gequencht durch Zugabe von gesättigter NaHCO3-Lösung. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert und der organische Teil wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter verringertem Druck eingeengt, um das gewünschte Material (160 mg) als einen weißen Feststoff zu ergeben. MS(Cl) m/e 761 (M + H)+.
  • Schritt 123c: Verbindung der Formel (18, Schema 3b): R* ist H, RP ist Ac, R ist -CH2C(O)-Phenyl
  • DMSO (145 μl, 2,04 mmol, 14 Äquivalente) wurde zu einer gekühlten (–78°C) Lösung von Oxalylchlorid (145 ml, 1,32 mmol, 9 Äquivalente) in 4 ml Dichlormethan unter einer Stickstoffatmosphäre hinzugegeben. Die Verbindung aus dem vorhergehenden Schritt (113 mg, 0,149 mmol) wurde in 2 ml Dichlormethan gelöst und zu dem Reaktionsgemisch über eine Kanüle über 15 Minuten hinzugegeben. Nach Rühren für eine Stunde wurde Et3N (0,37 ml, 2,65 mmol, 18 Äquivalente) zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben und die Temperatur wurde langsam auf –20°C angehoben. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 5%iger KH2PO4-Lösung gequencht und mit Dichlormethan extrahiert. Der organische Teil wurde mit 5%iger KH2PO4-Lösung, H2O und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter verringertem Druck eingeengt. Chromatographie (SiO2, 1:1 Aceton/Hexan) ergab das gewünschte Material (42 mg) als einen weißen Pulver. MS(Cl) m/e 759 (M + H)+.
  • Schritt 123d: Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2C(O)-Phenyl
  • Die Verbindung aus dem vorhergehenden Schritt wurde in 5 ml MeOH gelöst und über Nacht rühren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung (38 mg) als einen weißen Feststoff zu ergeben. 13C NMR (CDCl3) δ 215,4, 206,1, 194,4, 169,6, 157,7, 135,5, 133,0, 128,5, 127,6, 103,0, 83,8, 79,6, 77,1, 77,1, 70,2, 69,5, 65,9, 65,4, 57,6, 50,9, 46,0, 44,6, 40,2, 38,9, 37,9, 28,4, 22,4, 21,3, 20,2, 18,9, 14,9, 13,9, 13,7, 13,6, 10,5. MS(Cl) m/e 717 (M + H)+.
  • Beispiel 124
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2C(O)-(4-F-Phenyl)
  • Die Titelverbindung wurde aus der Verbindung von Beispiel 104 und 4-Fluorphenylmagnesiumbromid hergestellt unter Verwendung der Reaktionssequenz von Beispiel 123. 13C NMR (CDCl3) δ 215,3, 206,0, 192,8, 169,6, 165,7, 157,7, 131,5, 130,2, 115,6, 103,1, 83,8, 79,7, 77,3, 76,8, 70,3, 69,6, 65,8, 65,1, 57,6, 50,9, 46,0, 44,6, 40,2, 38,8, 37,8, 28,3, 22,4, 21,3, 20,2, 18,8, 14,8, 13,9, 13,7, 13,5, 10,4. MS(Cl) m/e 735 (M + H)+.
  • Beispiel 125
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=NNHC(O)Phenyl
  • Die Verbindung aus Beispiel 104 (100 mg, 0,156 mmol) und Benzoesäurehydrazid (50 mg, 0,370 mmol, 2,4 Äquivalente) wurden in 3 ml trockenem Dichlormethan gelöst. Molekularsiebe (4A) wurden hinzugegeben und die Reaktion wurde über Nacht gerührt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Chromatographie (SiO2, 5% MeOH/Dichlormethan mit 0,2% NH4OH) ergab das gewünschte Material (29 mg) als einen weißen Feststoff. 13C NMR (CDCl3) δ 216,9, 204,2, 169,6, 164,3, 159,0, 148,8, 133,4, 131,2, 128,0, 127,7, 103,2, 83,9, 79,6, 77,6, 76,5, 70,1, 69,5, 65,7, 62,7, 57,8, 50,8, 46,9, 44,4, 40,0, 38,4, 37,3, 28,1, 21,9, 21,1, 20,7, 17,8, 15,0, 14,2, 13,3, 13,1, 10,0. MS(Cl) m/e 759 (M + H)+.
  • Beispiel 126
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH2CH2-(3-Chinolyl)
  • Eine Mischung von der Verbindung aus Beispiel 37 (230 mg) und 10% Pd/C (50 mg) in 30 ml Methanol und 15 ml Ethylacetat wurde mit Stickstoff gespült und unter 1 atm Wasserstoff bei Raumtemperatur 22 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Chromatographie auf Silicagel (5% MeOH/Dichlormethan mit 0,5% NH4OH) ergab das gewünschte Material (175 mg) als einen weißen Feststoff. Anal. berechnet für C42H65N3O10: C, 65,35; H, 8,49; N, 5,44. Gefunden C, 65,73; H, 8,77; N, 5,17.
  • Beispiel 127
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2(2-(3-Chinolyl)cyclopropyl)
  • Zu einer Lösung von Diazomethan (0,64 M, 3,12 ml, 2,00 mmol) in Ether wurde eine Lösung von der Verbindung aus Beispiel 37 (153 mg, 0,200 mmol) in Dichlormethan (5,0 ml) bei 0°C unter Stickstoff hinzugegeben. Eine kleine Menge (2 mg) Palladiumacetat wurde hinzugegeben und die Mischung wurde 20 Minuten lang gerührt. Ein anderer Teil Diazomethan (3 ml) wurde hinzugegeben und die Mischung wurde eine weitere Stunde gerührt. Die Lösungsmittel wurden verdampft und der Rückstand wurde gereinigt durch Chromatographie auf Silicagel (5% MeOH/Dichlormethan mit 0,5% NH4OH), um die Titelverbindung (100 mg) als einen weißen Feststoff zu ergeben. Anal. berechnet für C43H61N3O10: C, 66,22; H, 7,88; N, 5,39. Gefunden C, 66,05; H, 8,08; N, 5,02.
  • Beispiel 128
  • Verbindung der Formel (III): Rc ist Propanoyl, L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH(3-Chinolyl)
  • Zu einer Lösung von der Verbindung aus Beispiel 37 (152 mg) in Dichlormethan wurde Propionsäureanhydrid (52 μl) und Triethylamin (56 μl) hinzugegeben und die Mischung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und dieses wurde mit 5%iger NaHCO3-Lösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde gereinigt durch Chromatographie auf Silicagel (1:1 Aceton/Hexan), um die Titelverbindung (119 mg) als einen weißen Schaum zu ergeben. Anal. berechnet für C45H63N3O11: C, 65,75; H, 7,72; N, 5,11. Gefunden C, 65,67; H, 7,92; N, 4,77.
  • Beispiel 129
  • Verbindung der Formel (III): Rc ist Ethylsuccinoyl, L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH(3-Chinolyl)
  • Zu einer Lösung von der Verbindung aus Beispiel 37 (153 mg, 0,200 mmol) in Dichlormethan (10 ml) bei 0°C wurde Ethylsuccinylchlorid (29 μl) und Triethylamin (56 μl) hinzugegeben und die Mischung wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und diese wurde mit 5%iger NaHCO3-Lösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde gereinigt durch Chromatographie auf Silicagel (1:1 Aceton/Hexan), um die Titelverbindung (110 mg) als einen weißen Schaum zu ergeben. Anal. berechnet für C48H67N3O13·H2O: C, 63,21; H, 7,63; N, 4,61. Gefunden C, 63,08; H, 7,50; N, 4,20.
  • Beispiel 130
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-C+C-H
  • Schritt 130a: Verbindung 4 aus Schema 1a; V ist N-O-(1-Isopropoxycyclohexyl), R ist -CH2-C+C-H, RP ist Trimethylsilyl
  • Zu einer Lösung unter Stickstoff von 2',4''-bis-O-Trimethylsilylerythromycin-A-9-[O-(1-isopropoxycyclohexyl)oxim (100 g, 96,9 mmol, hergestellt gemäß dem Verfahren von US-Patent Nr. 4.990.602) in THF (200 ml) wurde wasserfreies DMSO (200 ml) hinzugegeben und die Mischung wurde auf 0°C gekühlt. Zu dieser Lösung, die unter einer N2-Atmosphäre gerührt wurde, wurde über 25 Minuten Propargylbromid (27 ml, 240 mmol, 80 Gew-% in Toluol) hinzugegeben, gefolgt von einer Lösung von trockenem KOH (13,6 g, 240 mmol) in wasserfreiem DMSO (300 ml), und die Mischung wurde 1 Stunden lang bei 0°C kräftig gerührt. Zusätzliches KOH (10,9 g, 190 mmol) und Propargylbromid (21 ml, 190 mmol) wurden hinzugegeben und die Mischung wurde bei 0°C unter N2 1,5 Stunden lang gerührt. Diese Zugabe von KOH und Propargylbromid wurde 3 mal in 1,5-Stunden-Intervallen wiederholt. Die Mischung wurde dann mit Ethylacetat extrahiert und die organischen Phasen wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum ergab das Rohprodukt (108 g), welches direkt für den nächsten Schritt genommen wurde.
  • Schritt 130b: Verbindung 5 aus Schema 1a; R ist -CH2-C+C-H
  • Zu der Verbindung aus Schritt 130a (108 g) in CH3CN (300 ml) wurde Wasser (150 ml) und Essigsäure (Eisessig, 200 ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur etwa 20 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann unter Vakuum bei 40°C entfernt und der Rückstand wurde in EtOAc aufgenommen und nacheinander mit 5%igem Na2CO3 und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung (74 g) als einen braunen Schaum zu ergeben, der direkt für den nächsten Schritt genommen wurde.
  • Schritt 130c: Verbindung 6 aus Schema 1a; R ist -CH2-C+C-H
  • Die Verbindung aus Schritt 130b (74 g) wurde in Ethanol (550 ml) gelöst und mit Wasser (550 ml) verdünnt. Zu dieser Lösung wurde Natriumnitrit (33 g, 0,48 mol) hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt. Als nächstes wurde 4 M HCl (125 ml, 0,48 mol) bei Raumtemperatur über 15 Minuten hinzugegeben, die Mischung wurde auf 70°C zwei Stunden lang erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Phase wurde mit 5%igem Na2CO3 und Salzlösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde gereinigt durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit 1% Methanol/Dichlormethan, das 0,5% Ammoniumhydroxid enthielt. Die Verbindung wurde aus Acetonitril auskristallisiert, um die Titelverbindung (27 g) zu ergeben.
  • Schritt 130d: Verbindung 6A aus Schema 1b; RP ist Acetyl, R ist -CH2-C+C-H
  • Zu einer Lösung von 19 Gramm (746 mmol) der Verbindung aus Schritt 130c in wasserfreiem Dichlormethan (100 ml) wurde 4-Dimethylaminopyridin (105 mg) und Triethylamin (7,16 ml, 52 mmol) hinzugegeben. Die Mischung wurde in einem kalten Wasserbad auf etwa 15°C gekühlt und Essigsäureanhydrid (5,5 Milliliter, 59 mmol) wurde über 5 Minuten hinzugegeben. Nach Rühren bei 15°C für 5 Minuten wurde das Kaltwasserbad entfernt und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit 5%igem wässerigen Natriumcarbonat (zweimal), Wasser (zweimal) und Salzlösung gewaschen. Die organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Trocknen bis zu konstantem Gewicht mit Hochvakuum lieferte die Titelverbindung (21 g).
  • Schritt 130e: Verbindung 6B aus Schema 1b; RP ist Acetyl, R ist -CH2-C+C-H
  • Zu einer 0°C-Lösung von der Verbindung aus Schritt 130d (21 g, 24,5 mmol) in THF (128 ml) und Dimethylsulfoxid (48 ml) wurde 1,1'-Carbonyldiimidazol (14,3 g, 88,3 mmol) hinzugegeben. Nach 5 Minuten Rühren wurde Natriumhydrid (60%-Dispersion in Mineralöl, 1,3 g, 32,5 mmol) portionsweise über 1 Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre hinzugegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde das Kühlbad entfernt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 3,5 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde wieder auf 0°C gekühlt, mit Ethylacetat (etwa 400 ml) verdünnt und mit 5%igem wässerigen Natriumbicarbonat (50 ml) gequencht. Die organischen Schichten wurden nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt, und bis zu konstantem Gewicht getrocknet, um die Titelverbindung (23 g) zu liefern, die direkt für den nächsten Schritt genommen wurde.
  • Schritt 130f: Verbindung 6C aus Schema 1b; RP ist Acetyl, R ist -CH2-C+C-H
  • Ein Druckkessel mit der Verbindung aus Schritt 130e (23 g, 24 mmol) in Acetonitril (250 ml) wurde auf –78°C gekühlt. Ein gleiches Volumen flüssiges Ammoniak (250 Milliliter) wurde in den Reaktionskessel kondensiert, welcher dann verschlossen und sich auf Raumtemperatur unter Rühren erwärmen gelassen wurde. Nach 20 Stunden wurde das Reaktionsgemisch auf –78°C gekühlt, der Druckkessel wurde geöffnet und das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur unter Rühren erwärmen gelassen. Als das gesamte flüssige Ammoniak verdampft war, wurde das Acetonitril unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zu konstantem Gewicht getrocknet, um die Titelverbindung (21 g) zu liefern.
  • Schritt 130a: Verbindung 6D aus Schema 1b; RP ist Acetyl, R ist -CH2-C+C-H
  • Zu einer 0°C-Suspension von der Verbindung aus Schritt 130f (21 g) in 1:1 Ethanol/Wasser (200 ml) wurde 4 M Salzsäure (125 ml) über 10 Minuten hinzugegeben. Nach Entfernung des Kühlbads wurde die Reaktionslösung bei Raumtemperatur 26 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt, auf 0°C gekühlt und mit 2 N Natriumhydroxid auf pH 10 basisch gemacht. Die Mischung wurde dann mit Ethylacetat (400 ml) extrahiert und die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen. Die organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Trocknen zu konstantem Gewicht erbrachte 18 g des Rohproduktes, das aus Ethylacetat/Hexan auskristallisiert wurde, um die reine Titelverbindung zu ergeben (8,5 g).
  • Schritt 130h: Verbindung 6E aus Schema 1b; RP ist Acetyl, R ist -CH2-C+C-H
  • Zu einer –10°C-Lösung von N-Chlorsuccinimid (2,3 g, 0,017 mol) in Dichlormethan (100 ml) wurde Methylsulfid (1,47 ml, 0,021 mol) über 5 Minuten hinzugegeben. Die Reaktion wurde bei –10°C 10 Minuten lang gerührt. Eine Lösung von der Verbindung aus Schritt 130g (8,3 g, 0,012 m) in Dichlormethan (100 ml) wurde dann über 30 Minuten hinzugegeben und die Mischung wurde 25 Minuten lang bei –10°C gerührt. Triethylamin (1,6 ml, 0,021 mol) wurde über 5 Minuten hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei –10°C 50 Minuten lang gerührt. Die Reaktion wurde mit 5%igem wässerigen Natriumbicarbonat (50 ml) gequencht und mit Dichlormethan (300 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit 5%igem wässerigen Natriumbicarbonat gewaschen, gefolgt von Salzlösung, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde gereinigt auf Silicagel mit Säulenchromatographie unter Elution nacheinander mit 30% Aceton/Hexan, gefolgt von 50% Aceton/Hexan, um die Titelverbindung bereitzustellen (7,35 g).
  • Schritt 130i: Verbindung von Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-C+C-H
  • Eine Probe (72 mg) der Verbindung aus Schritt 130h wurde in Methanol (8 ml) gelöst und bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Nach Einengen unter Vakuum und Trocknen zu konstantem Gewicht unter Hochvakuum wurden 65 mg der reinen Titelverbindung erhalten. Hochauflösungs-FAB MS: berechnet m/e für (M + H)+: C33H53N2O10 = 637,3700. Beobachtet m/e = 637,3718.
  • Beispiel 131
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-C+C-(3-Chinolyl)
  • Schritt 131a: Verbindung 6E aus Schema 1b; R ist -CH2-C+C-(3-Chinolyl)
  • Ein Druckrohr, ausgerüstet mit einem Rührstab, wurde mit Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (6,2 mg), entgastem Triethylamin (2,5 ml), entgastem N,N-Dimethylformamid (0,5 ml), dann 3-Bromchinolin (93 μl) und einer Probe von der Verbindung aus Schritt 246h (300 mg) und zuletzt Kupfer(II)-jodid (0, 84 mg) beladen. Die Reaktion wurde unter einer Stickstoffatmosphäre verschlossen und 2 Stunden lang auf 60°C erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch verdünnt mit 1:1 Ether/Ethylacetat und wurde drei mal mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Trocknen mit Hochvakuum lieferte 374 mg des Rohproduktes. Das Rohprodukt wurde gereinigt mit Silicagel-Chromatographie unter Verwendung von 30% Aceton/Hexan, um die Titelverbindung (280 mg, 78%) zu ergeben. MS (APCI)+ m/e 806 (M + H)+.
  • Schritt 131b: Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-C+C-(3-Chinolyl)
  • Die Verbindung aus Schritt 131a (270 mg) wurde in Methanol gelöst und wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Nach Einengen unter Vakuum und Trocknen zu konstantem Gewicht unter Hochvakuum wurden 260 mg Rohprodukt erhalten. Reinigung mit Silicagel-Chromatographie unter Elution mit 98:1:1 Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid ergab 221 mg der Titelverbindung. Hochauflösungs-FAB MS: berechnet m/e für (M + H)+: C42H58N3O10 = 764,4122. Beobachtet m/e = 764,4121.
  • Beispiel 132
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-C+C-(6-Nitro-3-chinolyl)
  • Unter Befolgung der Verfahren von Beispiel 131, außer dass 3-Bromchinolin durch 6-Nitro-3-bromchinolin ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. Hochauflösungs-FAB MS: berechnet m/e für (M + H)+: C42H57N4O12 = 809,3973. Beobachtet m/e = 809.3966.
  • Beispiel 133
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-C+C-Phenyl
  • Unter Befolgung der Verfahren von Beispiel 131, außer dass 3-Bromchinolin durch Jodbenzen ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. Hochauflösungs-FAB MS: berechnet m/e für (M + H)+: C39H57N2O10 = 713,4013. Beobachtet m/e = 713.3998.
  • Beispiel 134
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-C+C-Naphthyl
  • Unter Befolgung der Verfahren von Beispiel 131, außer dass 3-Bromchinolin durch 1-Jodnaphthalen ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. Hochauflösungs-FAB MS: berechnet m/e für (M + H)+: C43H59N2O10 = 763,4170. Beobachtet m/e = 763.4161.
  • Beispiel 135
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-C+C-(2-Naphthyl)
  • Unter Befolgung der Verfahren von Beispiel 131, außer dass 3-Bromchinolin durch 2-Bromnaphthalen ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. Hochauflösungs-FAB MS: berechnet m/e für (M + H)+: C43H59N2O10 = 763,4170. Beobachtet m/e = 763.4150.
  • Beispiel 136
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-C+C-(6-Methoxy-2-naphthyl)
  • Unter Befolgung der Verfahren von Beispiel 131, außer dass 3-Bromchinolin durch 6-Methoxy-2-bromnaphthalen ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. Hochauflösungs-FAB MS: berechnet m/e für (M + H)+: C44H61N2O11 = 793,4275. Beobachtet m/e = 793.4256.
  • Beispiel 137
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-C+C-(6-Chlor-2-naphthyl)
  • Unter Befolgung der Verfahren von Beispiel 131, außer dass 3-Bromchinolin durch 6-Chlor-3-bromchinolin ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. Hochauflösungs-FAB MS: berechnet m/e für (M + H)+: C42H57N3O10Cl = 798,3732. Beobachtet m/e = 798.3743.
  • Beispiel 138
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-C+C-(6-chinolyl)
  • Unter Befolgung der Verfahren von Beispiel 131, außer dass 3-Bromchinolin durch 6-Bromchinolin ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. Hochauflösungs-FAB MS: berechnet m/e für (M + H)+: C42H58N3O10-764,4122. Beobachtet m/e = 764.4116.
  • Beispiel 139
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-C+C-(2-Methyl-6-chinolyl)
  • Unter Befolgung der Verfahren von Beispiel 131, außer dass 3-Bromchinolin durch 6-Brom-2-methylchinolin ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. Hochauflösungs-FAB MS: berechnet m/e für (M + H)+: C43H60N3O10 = 778,4279. Beobachtet m/e = 778.4282.
  • Beispiel 140
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-C+C-(1-Phenylethenyl)
  • Unter Befolgung der Verfahren von Beispiel 131, außer dass 3-Bromchinolin durch alpha-Bromstyren ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. MS (ESI) m/e 739 (M + H)+.
  • Beispiel 141
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-C+C-Br
  • Schritt 141a: Verbindung 6E aus Schema 1c; R ist -CH2-C+C-Br
  • Zu einer Lösung unter Stickstoff von der Verbindung von Beispiel 130, Schritt h (100 mg) in Aceton (1 ml) wurde Essigsäure (8,4 Mikroliter) bei Raumtemperatur hinzugegeben. Eine zweite Lösung, die N-Bromsuccinimid (39 mg) und Silbernitrat (2,5 mg) in 1 ml Aceton enthielt, wurde hergestellt und dann bei Raumtemperatur unter Stickstoff zehn Minuten lang gerührt und wurde auf 0°C gekühlt. Die erste Lösung wurde dann zu der zweiten Lösung auf einmal hinzugegeben, das Kältebad wurde entfernt und das resultierende Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur unter Stickstoff 2 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ethylacetat verdünnt, gesättigtes wässeriges Natriumbicarbonat wurde hinzugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die organische Phase wurde getrennt, mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde gereinigt durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit 40% Aceton/Hexan, um die Titelverbindung (50 mg, 46%) zu ergeben.
  • Schritt 141b: Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-C+C-Br
  • Eine Probe (35 mg) von der Verbindung aus Schritt 141a wurde in Methanol (2 ml) gelöst und bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde gereinigt durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit 5:94:1 Methanol/Dichlormethan/1% NH4OH, um die Titelverbindung zu ergeben (32 mg, 26%). MS (ESI) m/e 715 (M + H)+.
  • Beispiel 142
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH(OH)CH2OH
  • Eine Probe von der Verbindung aus Beispiel 141 (100 mg, 0,13 mmol) wurde unter Rückfluss mit p-Toluensulfonsäure (35 mg, 0,18 mmol) in 4:1 THF/Wasser (2,5 ml) 3 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, und diese Lösung wurde mit 10%iger Natriumcarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel wurde entfernt, um das Rohprodukt zu ergeben, das gereinigt wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit 2:97:1 Methanol/Chloroform/Ammoniumhydroxid, um die Titelverbindung zu ergeben (61 mg). MS m/e 689 (M + H)+.
  • Beispiel 143
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH(OH)-Phenyl
  • Zu einer Probe von der Verbindung aus Beispiel 104 (550 mg, 0,87 mmol) in trockenem THF (16 ml) bei 0°C unter Stickstoff wurde tropfenweise eine Lösung von Phenylmagnesiumbromid (3,0 M, 2,0 ml, 6,0 mmol) in Ether hinzugegeben. Die Mischung wurde etwa 1 Stunde lang gerührt und die Reaktion wurde mit gesättigter Ammoniumchloridlösung gequencht. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und diese Lösung wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde gereinigt durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit 10:90:0,5 Methanol/Dichlormethan/Ammoniumhydroxid, um die Titelverbindung (235 mg) als zwei Isomere zu ergeben. Isomer A: MS m/e 719 (M + H)+. Isomer B: MS m/e 719 (M + H)+.
  • Beispiel 144
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist N(NH2), R ist -CH2CH=CH2
  • Zu einer Probe von der Verbindung aus Beispiel 35, Schritt b (793 mg, 1,0 mmol) in 9:1 Acetonitril/Wasser (10 ml) wurde Hydrazin (85%ige wässerige Lösung, 0,50 ml, 10,0 mmol) hinzugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff 4 Tage lang gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde gereinigt durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit 5:95:0,5 Methanol/Dichlormethan/Ammoniumhydroxid, um die Titelverbindung (91 mg) zu ergeben. MS m/e 654 (M + H)+.
  • Beispiel 145
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist N(NH2), R ist -CH2CH=CH-(3-Chinolyl)
  • Unter Befolgung der Verfahren von Beispiel 67, außer dass die Verbindung aus Beispiel 66 durch die Verbindung aus Beispiel 144 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. MS m/e 781 (M + H)+. Hochauflösungs-FAB MS: berechnetes m/e für (M + H)+ von C42H59N3O10 = 781,4176; gefunden: 781.4188.
  • Beispiel 146 (Referenz)
  • Verbindung der Formel (VIII): X ist O, R ist Propyl
  • Eine Lösung von der Verbindung, die aus Beispiel 1 resultiert (122 mg, 0,2 mmol), in Ethanol wurde mit Stickstoff gespült und 10% Palladium auf Kohlenstoff (20 mg) wurde hinzugegeben. Die Mischung wurde dann mit Wasserstoff gespült und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter positivem Wasserstoffdruck gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und unter Vakuum eingeengt, um ein Glas zu ergeben. Chromatographie auf Silicagel (95:5:0,5 Dichlormethan-Methanol-Ammoniak) ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff. 13C NMR (CDCl3) δ 220,2 (C-9), 206,5 (C-3), 169,9 (C-1), 102,7, 78,1, 77,7, 75,7, 74,1, 70,3, 69,4, 65,9, 64,5, 50,6, 45,4, 44,7, 40,2, 38,8, 37,5, 28,4, 22,3, 21,9, 21,3, 20,3, 18,3, 16,5, 14,9, 14,7, 12,4, 10,6, 10,2. MS (FRB)+ m/e 616 (M + H)+.
  • Beispiel 147
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist N(NH2), R ist -CH2CH2CH2-(3-Chinolyl)
  • Unter Befolgung der Verfahren von Beispiel 146, außer dass die Verbindung aus Beispiel 146 durch die Verbindung aus Beispiel 144 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. MS m/e 768 (M + H)+. Hochauflösungs-FRB MS: berechnetes m/e für (M + H)+ von C42H61N3O10: 768,4435; gefunden: 768.4437.
  • Beispiel 148
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-Naphthyl
  • Unter Befolgung der Verfahren von Beispiel 67, außer dass das 3-Bromchinolin von Beispiel 67 durch 1-Bromnaphthalen ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. MS m/e 764 (M + H)+.
  • Beispiel 149
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(3-(2-Furanyl)-6-chinolyl)
  • Eine Mischung von einer Probe des 2'-acetylierten Derivats der Verbindung von Beispiel 103 (acetyliert durch die Verfahren von Beispiel 66, Schritt a) (177 mg, 0,200 mmol), 2-(Tributyylstannyl)furan (78 μl, 0,200 mmol) und Pd(triphenylphosphin)4 (23 mg, 0,020 mmol) in trockenem Toluol wurde in einem verschlossenen Rohr bei 60°C bis 90°C 20 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wurde dann mit Ethylacetat verdünnt, welches mit wässerigem 5%igen Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4) wurde. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde gereinigt durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit 1:1 Aceton/Hexan, um die acetylierte Titelverbindung zu ergeben. Dieses Material wurde mit Methanol 48 Stunden lang gerührt und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde gereinigt durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit 95:5:0,5 Dichlormethan/Methanol/Dimethylamin, um die Titelverbindung (102 mg) zu ergeben. MS m/e 832 (M + H)+. Hochauflösungs-FAB MS: berechnetes m/e für (M + H)+ von C46H61N3O11: 832,4384; gefunden: 832.4384.
  • Beispiel 150
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(8-Chlor-3-chinolyl)
  • Unter Befolgung der Verfahren von Beispiel 67, außer dass 3-Bromchinolin von Beispiel 67 durch 8-Chlor-3-bromchinolin ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. MS m/e 800 (M + H)+. Hochauflösungs-FAB MS: berechnetes m/e für (M + H)+ von C42H58ClN3O10: 800,3889; gefunden: 800.3890.
  • Beispiel 151
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(4-Chlor-2-trifluormethyl-6-chinolyl)
  • Unter Befolgung der Verfahren von Beispiel 67, außer dass 3-Bromchinolin von Beispiel 67 durch 6-Brom-4-chlor-2-trifluormethylchinolin ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. MS m/e 868 (M + H)+.
  • Beispiel 152
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(6-Benzoyl-2-naphthyl)
  • Unter Befolgung der Verfahren von Beispiel 67, außer dass 3-Bromchinolin von Beispiel 67 durch 6-Benzoyl-2-(trifluormethylsulfonyloxy)naphthalen (hergestellt aus 6-Benzoyl-2-naphthol durch Reaktion mit Trifluormethylsulfonsäureanhydrid) ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. MS m/e 869 (M + H)+.
  • Beispiel 153
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(7-Methoxy-2-naphthyl)
  • Unter Befolgung der Verfahren von Beispiel 67, außer dass 3-Bromchinolin von Beispiel 67 durch 7-Methoxy-2-(trifluormethylsulfonyloxy)naphthalen (hergestellt aus 7-Methoxy-2-naphthol durch Reaktion mit Trifluormethylsulfonsäureanhydrid) ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. MS m/e 795 (M + H)+. Anal. berechnet für C44H62N2O11·0,5 H2O: C, 65,73; H, 7,90 N, 3,48. Gefunden C, 65,62; H, 8,06; N, 3,49.
  • Beispiel 154
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(3-Phenyl-6-chinolyl)
  • Eine Mischung von einer Probe des 2'-acetylierten Derivats der Verbindung von Beispiel 103 (acetyliert durch die Verfahren von Beispiel 66, Schritt a) (177 mg, 0,200 mmol), Pd(triphenylphosphin)4 (11,5 mg, 0,010 mmol), CuBr (1,43 mg) und (Tributylstannyl)benzen (78,3 μl) in Dioxan (2 ml) wurde in einem verschlossenen Rohr bei 100°C 15 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wurde dann mit Ethylacetat verdünnt, das mit wässerigen 5%igem Natriumcarbonat und Salzlösung gewaschen und getrocknet wurde (Na2SO4). Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde gereinigt durch Chromatographie auf Silicagel, um die acetylierte Titelverbindung (77 mg) zu ergeben. Dieses Material wurde mit Methanol 48 Stunden lang gerührt und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde gereinigt durch Chromatographie auf Silicagel, um die Titelverbindung (54,2 mg) zu ergeben. MS m/e 842 (M + H)+.
  • Beispiel 155
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(3-(2-Pyridyl)-6-chinolyl)
  • Unter Befolgung der Verfahren von Beispiel 154, außer dass das 2-(Tributylstannyl)furan von Beispiel 154 durch 2-(Tributylstannyl)pyridin ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. MS m/e 841 (M + H)+.
  • Beispiel 156
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(3-(2-Thiophenyl)-6-chinolyl)
  • Unter Befolgung der Verfahren von Beispiel 154, außer dass das 2-(Tributylstannyl)furan von Beispiel 154 durch 2-(Tributylstannyl)thiophen ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. MS m/e 848 (M + H)+.
  • Beispiel 157
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(4-Methylnaphthyl)
  • Unter Befolgung der Verfahren von Beispiel 67, außer dass die 2'-acetylierte Verbindung von Beispiel 66 durch die 2'-benzoylierte Verbindung von Beispiel 35, Schritt c, und das 3-Bromchinolin von Beispiel 67 durch 1-Brom-4-methylnaphthalen ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. MS m/e 779 (M + H)+. Hochauflösungs-FAB MS: berechnetes m/e für (M + H)+ von C44H62N2O10: 779,4483; gefunden: 779.4495
  • Beispiel 158
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(6-b-D-Galactopyranosyl-2-naphthyl)
  • Unter Befolgung der Verfahren von Beispiel 67, außer dass die 2'-acetylierte Verbindung von Beispiel 66 durch die 2'-benzoylierte Verbindung von Beispiel 35, Schritt c, und das 3-Bromchinolin von Beispiel 67 durch 6-Brom-2-naphthyl-b-D-galactopyranosid (erhältlich von Sigma Aldrich) ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. MS m/e 943 (M + H)+.
  • Beispiel 159
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, P ist NH, R ist -CH2CH=CH-(7-Chinolyl)
  • Unter Befolgung der Verfahren von Beispiel 67, außer dass die 2'-acetylierte Verbindung von Beispiel 66 durch die 2'-benzoylierte Verbindung von Beispiel 35, Schritt c, und das 3-Bromchinolin von Beispiel 67 durch 7-(Trifluormethylsulfonyl)chinolin ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. MS m/e 766 (M + H)+.
  • Beispiel 160
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(4-Fluornaphthy)
  • Unter Befolgung der Verfahren von Beispiel 67, außer dass die 2'-acetylierte Verbindung von Beispiel 66 durch die 2'-benzoylierte Verbindung von Beispiel 35, Schritt c, und das 3-Bromchinolin von Beispiel 67 durch 1-Brom-4-fluornaphthalen ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. MS m/e 783 (M + H)+. Hochauflösungs-FAB MS: berechnetes m/e für (M + H)+ von C43H59FN2O10: 783,4227; gefunden: 783.4223.
  • Beispiel 161
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(3-Biphenyl)
  • Unter Befolgung der Verfahren von Beispiel 67, außer dass die 2'-acetylierte Verbindung von Beispiel 66 durch die 2'-benzoylierte Verbindung von Beispiel 35, Schritt c, und das 3-Bromchinolin von Beispiel 67 durch 3-Brombiphenyl ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. MS m/e 791 (M + H)+. Hochauflösungs-FAB MS: berechnetes m/e für (M + H)+ von C45H63N2O10: 791,4483; gefunden: 791.4492.
  • Beispiel 162
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(5-Nitronaphthyl)
  • Unter Befolgung der Verfahren von Beispiel 67, außer dass die 2'-acetylierte Verbindung von Beispiel 66 durch die 2'-benzoylierte Verbindung von Beispiel 35, Schritt c, und das 3-Bromchinolin von Beispiel 67 durch 1-Brom-5-nitronaphthalen ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt.
  • Beispiel 163
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(4-Pyrrolylphenyl)
  • Unter Befolgung der Verfahren von Beispiel 67, außer dass die 2'-acetylierte Verbindung von Beispiel 66 durch die 2'-benzoylierte Verbindung von Beispiel 35, Schritt c, und das 3-Bromchinolin von Beispiel 67 durch 1-(4-Jodphenyl)pyrrol ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. MS m/e 780 (M + H)+. Hochauflösungs-FAB MS: berechnetes m/e für (M + H)+ von C43H61N3O10: 780,4430; gefunden: 780.4424.
  • Beispiel 164
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(6-Methoxy-2-naphthyl)
  • Unter Befolgung der Verfahren von Beispiel 67, außer dass die 2'-acetylierte Verbindung von Beispiel 66 durch die 2'-benzoylierte Verbindung von Beispiel 35, Schritt c, und das 3-Bromchinolin von Beispiel 67 durch 2-Brom-6-methoxynaphthalen ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. MS m/e 795 (M + H)+. Hochauflösungs-FAB MS: berechnetes m/e für (M + H)+ von C44H62N2O11: 795,4426; gefunden: 795.4426.
  • Beispiel 165
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(3,5-Dichlorphenyl)
  • Unter Befolgung der Verfahren von Beispiel 67, außer dass die 2'-acetylierte Verbindung von Beispiel 66 durch die 2'-benzoylierte Verbindung von Beispiel 35, Schritt c, und das 3-Bromchinolin von Beispiel 67 durch 1,3-Dichlor-5-jodbenzen ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. MS m/e 783 (M + H)+. Hochauflösungs-FAB MS: berechnetes m/e für (M + H)+ von C39H57N2O10: 783,3390; gefunden: 783.3392.
  • Beispiel 166
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-(3-Jodphenyl)
  • Unter Befolgung der Verfahren von Beispiel 1, Schritte a–f, außer dass das Allylbromid von Beispiel 1, Schritt a, durch 3-Jodbenzylbromid ersetzt wurde, um die Verbindung 9 aus Schema 2a herzustellen, worin R 3-Jodphenylmethyl ist und RP Benzoyl ist, dann Behandeln dieser Verbindung gemäß den Verfahren von Beispiel 35, wurde die Titelverbindung hergestellt. MS m/e 815 (M + H)+.
  • Beispiel 167
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-(3-(2-Furanyl)phenyl)
  • Unter Befolgung der Verfahren von Beispiel 149, außer dass die Verbindung aus Beispiel 148 durch die Verbindung von Beispiel 285 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. MS m/e 689 (M + H)+.
  • Beispiel 168
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(6-Hydroxy-2-naphthyl)
  • Unter Befolgung der Verfahren von Beispiel 67, außer dass die 2'-acetylierte Verbindung von Beispiel 66 durch die 2'-benzoylierte Verbindung von Beispiel 35, Schritt c, und das 3-Bromchinolin von Beispiel 67 durch 6-Brom-2-naphthol ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. MS m/e 781 (M + H)+.
  • Beispiel 169
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(6-(2-Bromethoxy)-2-naphthyl)
  • Unter Befolgung der Verfahren von Beispiel 67, außer dass das 3-Bromchinolin von Beispiel 67 durch 6-Brom-2-(2-bromethoxy)naphthalen ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. MS m/e 887 (M + H)+.
  • Beispiel 170
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(6-(2-(Tetrazolyl)ethoxy-2-naphthyl)
  • Zu einer Probe von der Verbindung aus Beispiel 169 (371 mg, 0,4 mmol) in Acetonitril (4 ml) wurde Tetrazol (138 mg, 2 mmol) und Triethylamin (0,556 ml, 4 mmol) hinzugegeben und die Mischung wurde bei 60°C unter Stickstoff über Nacht erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Diese Lösung wurde mit 5%igem wässerigen Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde gereinigt durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit 97:3:0,5 Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid. Dieses Produkt wurde in Methanol bei Raumtemperatur 2 Tage lang gerührt, dann wurde das Produkt gereinigt durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit 99:1:0,5 Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid. MS m/e 877 (M + H)+.
  • Beispiel 171
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-Naphthyl
  • Unter Befolgung der Verfahren von Beispiel 67, außer dass das 3-Bromchinolin von Beispiel 67 durch 1-Bromnaphthalen ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. MS m/e xxx (M + H)+.
  • Beispiel 172
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-C°C-(2-Phenylethenyl)
  • Unter Befolgung der Verfahren von Beispiel 131, außer dass 3-Bromchinolin durch Beta-bromstyren ersetzt wurde. MS (ESI) m/e 739 (M + H)+.
  • Beispiel 173
  • Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-CH=CH-(5-(3-Isoxazolyl)-2-thiophenyl)
  • Schritt 173a: Verbindung 37 aus Schema 6, worin RBB OH ist
  • Zu 11,8 ml (11,8 mmol) Boran-THF-Komplex (1 molare Lösung in Tetrahydrofuran) bei –10°C wurde 2-Methyl-2-buten (2,7 ml, 24 mmol) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C 2 Stunden lang gerührt und eine getrennt hergestellte Lösung, die die Verbindung aus Beispiel 246, Schritt h (Verbindung 6E aus Schema 1c; RP ist Acetyl; R ist -CH2-C°C-H, 2 g, 2,95 mmol) enthielt in 10 ml Tetrahydrofuran, wurde dann auf einmal hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C 1 Stunde lang gerührt und wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 3 Stunden wurde das Reaktionsgemisch auf 0°C gekühlt und 5%iges wässeriges Natriumcarbonat wurde hinzugegeben. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Einengung und Trocknen unter Vakuum ergab 3,6 Gramm Rohprodukt, das gereinigt wurde durch Silicagel-Chromatographie unter Elution mit Aceton/Hexan (1:1), um die Titelverbindung zu liefern (0,85 g, 40%).
  • Schritt 173b: Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, Rc ist Acetyl, R ist -CH2-CH=CH-(5-(3-Isoxazolyl)-2-thiophenyl)
  • Ein Druckrohr, ausgestattet mit einem Rührstab, wurde mit 100 mg (0,138 mmol) von der Verbindung, die aus Schritt 292a resultierte, Kaliumcarbonat (42 mg, 0,3 mmol), 2-Brom-5-(isoxazol-3-yl)thiophen (48 mg, 0,21 mmol), Palladium(II)-acetat (0,15 mg, 0,7 mmol), 0,75 ml Aceton und 0,75 ml Wasser gefüllt. Zwei Zyklen Gefrieren-Pumpen-Tauen wurden durchgeführt, um das Reaktionsgemisch zu entgasen. Das Reaktionsrohr wurde dann unter Stickstoff verschlossen und bei 65°C 2 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit Wasser, dann Salzlösung gewaschen. Organische Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, unter Vakuum eingeengt und zu konstantem Gewicht mit Hochvakuum getrocknet, um 140 mg Rohprodukt zu liefern.
  • Schritt 173c: Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-CH=CH-(5-(3-Isoxazolyl)-2-thiophenyl)
  • Die Verbindung, die aus Schritt 173b resultiert (140 mg), wurde in 5 ml Methanol gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde unter Vakuum eingeengt und zu konstantem Gewicht getrocknet. Das Rohprodukt wurde gereinigt mit Silicagel-Chromatographie unter Elution mit 98:1:1 Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid, um 34 mg der Titelverbindung zu ergeben. Hochauflösungs-FAB MS: berechnetes m/e für (M + H)+: C40H58N3O11S: 788,3792; beobachtet: 788.3809.

Claims (14)

  1. Eine Verbindung mit der Formel
    Figure 01670001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin Rc Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe ist; L Methylen oder Carbonyl ist, vorausgesetzt, daß, wenn L Methylen ist, T -O- ist, T ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-, -NH- und -N(W-Rd)-, worin W abwesend ist oder gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -O-, -NH-CO-, -N=CH- und -NH-; und Rd ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus (1) Wasserstoff, (2) C1-C6-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) Aryl, (b) substituiertem Aryl, (c) Heteroaryl, (d) substituiertem Heteroaryl, (e) Hydroxy, (f) C1-C6-Alkoxy, (g) NR7R8, worin R7 und R7 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff und C1-C6-Alkyl, oder R7 und R8 werden mit dem Stickstoffatom genommen, an welches sie gebunden sind, um einen 3- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, welcher, wenn der Ring ein 5- bis 7-gliedriger Ring ist, wahlweise eine Heterofunktion enthalten kann, gewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-, -NH-, -N(C1-C6-Alkyl-)-, -NAryl)-, -N(Aryl-C1-C6-alkyl-)-, -N(substituiertes Aryl-C1-C6-alkyl-)-, -N(Heteroaryl)-, -N(Heteroaryl-C1-C6-alkyl-)-, -N(substituiertes Heteroaryl-C1-C6-alkyl-)- und -S- oder -S(O)n-, worin n 1 oder 2 ist, und (h) -CH2-M-R9 worin M gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (i) -C(O)-NH-, (ii) -NH-C(O)-, (iii) -NH-, (iv) -N=, (v) -N(CH3)-, (vi) -NH-C(O)-O-, (vii) -NH-C(O)-NH-, (viii) -O-C(O)-NH-, (ix) -O-C(O)-O-, (x) -O-, (xi) -S(O)n-, worin n 0, 1 oder 2 ist, (xii) -C(O)-O-, (xiii) -O-C(O)-, und (xiv) -C(O)-, und R9 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus (i) C1-C6-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus (aa) Aryl, (bb) substituiertem Aryl, (cc) Heteroaryl, und (dd) substituiertem Heteroaryl, (ii) Aryl, (iii) substituiertem Aryl, (iv) Heteroaryl, (v) substituiertem Heteroaryl, und (vi) Heterocycloalkyl, (3) C3-C7-Cycloalkyl, (4) Aryl, (5) substituiertem Aryl, (6) Heteroaryl, und (7) substituiertem Heteroaryl, und R ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus (1) Methyl substituiert mit einem Anteil, gewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) -CN, (b) -F, (c) -CO2R16, worin R16 Aryl substituiertes C1-C3-Alkyl oder Heteroaryl substituiertes C1-C3-Alkyl ist, (d) S(O)nR10X, worin R10 C1-C3-Alkyl oder Aryl substituiertes C1-C3-Alkyl oder Heteroaryl substituiertes C1-C3-Alkyl ist, und n = 0,1 oder 2, (e) NHC(O)R10, (f) NHC(O)NR11R12, worin R11 und R12 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkyl substituiert mit Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl und substituiertem Heteroaryl, (g) Aryl, (h) substituiertem Aryl, (i) Heteroaryl, und (j) substituiertem Heteroaryl, (2) C2-C10-Alkyl substituiert mit einem oder mehreren Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) Halogen, (b) Hydroxy, (c) C1-C3-Alkoxy, (d) C1-C3-Alkoxy-C1-C3-alkoxy, (e) Oxo, (f) -N3, (g) -CHO, (h) -O-SO2-(substituiertes C1-C6-Alkyl), (i) -NR13R14, worin R13 und R14 gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus (i) Wasserstoff, (ii) C1-C12-Alkyl, (iii) substituiertem C1-C12-Alkyl, (iv) C3-C12-Alkenyl, (v) substituiertem C3-C12-Alkenyl, (vi) C3-C12-Alkinyl, (vii) substituiertem C3-C12-Alkinyl, (viii) Aryl, (ix) C3-C8-Cycloalkyl, (x) substituiertem C3-C8-Cycloalkyl, (xi) substituiertem Aryl, (xii) Heterocycloalkyl, (xiii) substituiertem Heterocycloalkyl, (xiv) C1-C12-Alkyl substituiert mit Aryl, (xv) C1-C12-Alkyl substituiert mit substituiertem Aryl, (xvi) C1-C12-Alkyl substituiert mit Heterocycloalkyl, (xvii) C1-C12-Alkyl substituiert mit substituiertem Heterocycloalkyl, (xviii) C1-C12-Alkyl substituiert mit C3-C8-Cycloalkyl, (xix) C1-C12-Alkyl substituiert mit substituiertem C3-C8-Cycloalkyl, (xx) Heteroaryl, (xxi) substituiertem Heteroaryl, (xxii) C1-C12-Alkyl substituiert mit Heteroaryl, und (xxiii) C1-C12-Alkyl substituiert mit substituiertem Heteroaryl, oder R13 und R14 werden zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie gebunden sind, und bilden einen 3–10-gliedrigen Heterocycloalkylring, der substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus (i) Halogen, (ii) Hydroxy, (iii) C1-C3-Alkoxy, (iv) C1-C3-Alkoxy-C1-C3-alkoxy, (v) Oxo, (vi) C1-C3-Alkyl, (vii) Halo-C1-C3-alkyl, und (vii) C1-C3-Alkoxy-C1-C3-alkyl, (j) -CO2R10, (k) -C(O)NR11R12, (l) =N-O-R10 (m) -C≡N, (n) -OS(O)nR10, worin n 0, 1 oder 2 ist, (o) Aryl, (p) substituiertem Aryl, (q) Heteroaryl, (r) substituiertem Heteroaryl, (s) substituiertem C3-C8-Cycloalkyl, (t) C1-C12-Alkyl substituiert mit Heteroaryl, (u) Heterocycloalkyl, (v) substituiertem Heterocycloalkyl, (w) NHC(O)R10, (x) NHC(O)R11R12, (y) =N-NR13R14 (z) =N-R9, (aa) =N-NHC(O)R10, und (bb) =N-NHC(O)NR11R12 (3) C3-Alkenyl substituiert mit einem Anteil, gewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) Halogen, (b) -CHO, (c) -CO2R10, (d) -C(O)-R9, (e) -C(O)NR11R12 (f) -C≡N, (g) Aryl, (h) substituiertem Aryl, (i) Heteroaryl, (j) substituiertem Heteroaryl, (k) C3-C7-Cycloalkyl, und (l) C1-C12-Alkyl substituiert mit Heteroaryl, (4) C4-C10-Alkenyl; (5) C4-C10-Alkenyl substituiert mit einem oder mehreren Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) Halogen, (b) C1-C3-Alkoxy, (c) Oxo, (d) -CHO, (e) -CO2R10 (f) -C(O)NR11R12, (g) -NR13R14 (h) =N-O-R10, (i) -C≡N, (j) O-S(O)nR10, (k) Aryl, (l) substituiertem Aryl, (m) Heteroaryl, (n) substituiertem Heteroaryl, (o) C3-C7-Cycloalkyl, (p) C1-C12-Alkyl substituiert mit Heteroaryl, (q) NHC(O)R10 (r) NHC(O)NR11R12, (S) =N-NR13R14, (t) =N-R9, (u) =N-NHC(O)R10 und (v) =N-NHC(O)NR11R12 (6) C3-C10-Alkinyl und (7) C3-C10-Alkinyl substituiert mit einem oder mehreren Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) Trialkylsilyl, (b) Aryl, (c) substituiertem Aryl, (d) Heteroaryl, und (e) substituiertem Heteroaryl.
  2. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Formel
    Figure 01730001
    worin Rc eine Hydroxylschutzgruppe ist.
  3. Eine Verbindung gemäß Anspruch 2, welche gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Verbindung der Formel (III); Rc ist Acetyl, L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH2; Verbindung der Formel (III); Rc ist Acetyl, L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(3-Chinolyl); Verbindung der Formel (III); Rc ist Benzoyl, L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(3-Chinolyl); Verbindung der Formel (III); Rc ist Propanoyl, L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(3-Chinolyl); und Verbindung der Formel (III); Rc ist Ethylsuccinoyl, L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(3-Chinolyl).
  4. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Formel
    Figure 01740001
  5. Eine Verbindung gemäß Anspruch 4, welche gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2CH=CH2; Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2CH=CH-Phenyl; Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2CH2CH2-Phenyl; Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2CH=CH-(4-Chlorphenyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2CH=CH-(3-Chinolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2CH2NH2; Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2CH=NOH; Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2CH2CH2OH; Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2F; Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2CH2- Phenyl; Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2CH2-(4-Pyridyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2CH2-(4-Chinolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2CH(OH)CN; Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2CN; Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2CH=CH-(4-Methoxyphenyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2CH=CH-(4-Fluorphenyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2CH=CH-(8-Chinolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2CH2NHCH2Phenyl; Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2-Phenyl; Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2-(4-Pyridyl; Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2-(4-Chinolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2CH=CH-(4-Pyridyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2CH2CH2-(4-Pyridyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2CH=CH-(4-Chinolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2CH2CH2-(4-Chinolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2CH=CH-(5-Chinolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2CH2CH2-(5-Chinolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2CH=CH-(4-Benzoxazolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist O, R ist -CH2CH=CH-(4-Benzimidazolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH2; Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-Phenyl; Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(3-Chinolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH2NH2; Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=NOH; Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH2CH2OH; Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2F; Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH2Phenyl; Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH2-(4-Pyridyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH(OH)CN; Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH2-(4-Chinolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CN; Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(4-Chlorphenyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(4-Fluorphenyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH2CH2-(4-Methoxyphenyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(4-Methoxyphenyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(3-Chlor-6-Chinolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH2NHCH2CH2-(2-Chlorphenyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-Phenyl; Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-(4-Pyridyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-(4-Chinolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(4-Pyridyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH2CH2-(4-Pyridyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(3-Fluor-6-chinolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH2CH2-(4-Chinolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(3-Cyano-6-chinolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH2CH2-(5-Chinolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(4-Benzoxazolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(4-Benzimidazolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(3-Methoxy-6-chinolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-(2-Naphthyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist N(CH3), R ist -CH2CH=CH2; Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist N(CH3), R ist -CH2CH=CH-(3-Chinolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist N(CH2CH2N(CH3)2), R ist -CH2CH=CH2; Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist N(CH2CH2N(CH3)2), R ist -CH2CH=CH-(3-Chinolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(3-Pyridyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(2-Naphthyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(4-Isochinolinyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(8-Chinolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH- (5-Indolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(6-Chlor-3-chinolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(3,4-Ethylendioxyphenyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(3-Nitrophenyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(6-Chinolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(6-Nitrochinolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(5-Chinolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(2-Methyl-6-chinolyl); Verbindung der Formel (III): L ist CO, T ist NH, Rc ist Acetyl; R ist -CH2CH=CH-(3-Chinolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(5-Isochinolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(7-Nitro-6-chinoxalinyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(6-Amino-3-chinolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(1,8-Naphthyridin-3-yl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(6-(Acetylamino)-3-chinolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(5-Benzimidazolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(6-Chinoxalinyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(6-Hydroxy-3-chinolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(6-Methoxy-3-chinolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(5-Nitro-3-chinolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(8-Nitro-3-chinolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(2-Chinolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(4-Chinolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(4-Carboxyl-3-chinolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(6-Fluor-3-chinolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(6-Methoxycarbonyl-3-chinolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(6-Aminocarbonyl-3-chinolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(6-Cyano-3-chinolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(3-Brom-6-chinolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2C(O)H; Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH2NHCH2Phenyl; Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH2NHCH2CH2Phenyl; Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH2NHCH2CH2CH2Phenyl; Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH2NHCH2CH2CH2CH2Phenyl; Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH2NHCH2CH2CH2-(3-Chinolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH2NHCH2-(3-Chinolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH2NHCH2-(6-Chinolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=NO(Phenyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=NOCH2(Phenyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=NOCH2(4-NO2-Phenyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=NOCH2(4-Chinolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=NOCH2(2-Chinolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=NOCH2(3-Chinolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=NOCH2-(6-Chinolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=NOCH2-(1-Naphthyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=NOCH2-(2-Naphthyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH2NHOCH2-(Phenyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH2NHOCH2-(4-NO2-Phenyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2C(O)Phenyl; Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2C(O)-(4-F-Phenyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=NNHC(O)Phenyl; Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH2CH2-(3-Chinolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-(2-(3-Chinolyl)cyclopropyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-C≡C-H; Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-C≡C-(3-Chinolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-C≡C-(6-Nitro-3-chinolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-C≡C-Phenyl; Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-C≡C- Naphthyl; Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-C≡C-(2-Naphthyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-C≡C-(6-Methoxy-2-naphthyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-C≡C-(6-Chlor-2-naphthyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-C≡C-(6-chinolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-C≡C-(2-Methyl-6-chinolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-C≡C-(1-Phenylethenyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-C≡C-Br; Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH(OH)-Phenyl; Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH(OH)CH2OH; Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist N(NH2), R ist -CH2CH=CH2; Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist N(NH2), R ist -CH2CH=CH-(3-Chinolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist N(NH2), R ist -CH2CH2CH2-(3-Chinolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-Naphthyl; Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(3-(2-Furanyl)-6-chinolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(8-Chlor-3-chinolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(4-Chlor-2-trifluormethyl-6-chinolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(6-Benzoyl-2-naphthyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH- (7-Methoxy-2-naphthyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(3-Phenyl-6-chinolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(3-(2-Pyridyl)-6-chinolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(3-(2-Thiophenyl)-6-chinolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(4-Methylnaphthyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(7-Chinolyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(4-Fluornaphthyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(3-Biphenyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(5-Nitronaphthyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(4-Pyrrolylphenyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(6-Methoxy-2-naphthyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(3,5-Dichlorphenyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-(3-Jodphenyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-(3-(2-Furanyl)phenyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(6-Hydroxy-2-naphthyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(6-(2-Bromethoxy)-2-naphthyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-(6-(2-(Tetrazolyl)ethoxy-2-naphthyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2CH=CH-Naphthyl); Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-C≡C-(2-Phenylethenyl); und Verbindung der Formel (IX): L ist CO, T ist NH, R ist -CH2-CH=CH-(5-(3-Isoxazolyl)-2-thiophenyl).
  6. Eine Verbindung gemäß Anspruch 4, in welcher L CO ist, T O ist, R -CH2CH=CH-(3-Chinolyl) ist.
  7. Eine Verbindung von irgendeinem der Ansprüche 1–6, für die Verwendung als ein therapeutischer Wirkstoff.
  8. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung von irgendeinem der Ansprüche 1–6, in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
  9. Verwendung einer Verbindung von irgendeinem der Ansprüche 1–6 für die Herstellung eines Medikaments zur Kontrolle einer bakteriellen Infektion in einem Säugetier.
  10. Ein Verfahren für die Herstellung von 6-O-substituierten Makrolidverbindungen der Formel
    Figure 01830001
    worin Rc Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe ist; L ist Carbonyl und T ist -O-; und R ist wie in Anspruch 1 definiert; wobei das Verfahren folgendes umfaßt: Behandeln einer Verbindung der Formel
    Figure 01840001
    worin Rc eine Hydroxyschutzgruppe ist, mit Carbonyldiimidazol und Natriumhexamethyldisilazid, um die gewünschte Verbindung zu ergeben, worin Rc eine Hydroxyschutzgruppe ist, wahlweises Entschützen und Isolieren der gewünschten Verbindung.
  11. Ein Verfahren für die Herstellung von 6-O-substituierten Makrolidverbindungen der Formel
    Figure 01840002
    worin Rc Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe ist; L ist Carbonyl; T ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus -NH-, und -N(W-Rd)-, worin W, Rd und R wie in Anspruch 1 definiert sind; wobei das Verfahren folgendes umfaßt: (a) Behandeln einer Verbindung der Formel
    Figure 01850001
    worin Rc eine Hydroxyschutzgruppe ist, mit Natriumhexamethyldisilazid und Carbonyldiimidazol, um eine Verbindung der folgenden Formel zu ergeben
    Figure 01850002
    (b) Behandeln der Verbindung aus Schritt (a) mit einem Reagens, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Ammoniak, Re-NH2, Hydrazin, substituiertem Hydrazin, Hydroxylamin und substituiertem Hydroxylamin, um eine Verbindung der folgenden Formel zu ergeben
    Figure 01850003
    worin Re H oder W-Rd ist, worin W abwesend ist oder gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -O-, -NH-CO-, -N=CH- und -NH-; (c) wahlweises Behandeln der Vebindung aus Schritt (b), worin W abwesend oder -NH- ist, mit einem Alkylierungsmittel gewählt aus der Gruppe bestehend aus Rd-Halogen, um eine Verbindung zu ergeben, worin W abwesend oder -NH- ist; (d) wahlweises Behandeln der Verbindung aus Schritt (b), worin W -NH- und Rd H ist, mit einem Acylierungsmittel gewählt aus der Gruppe bestehend aus Rd-C(CO)-Halogen oder (Rd-C(CO)-O)2, um eine Verbindung zu ergeben, worin W -NH-CO- ist; (e) wahlweises Behandeln der Verbindung aus Schritt (b), worin W -NH- und Rd H ist, mit einem Aldehyd Rd-CHO, um eine Verbindung zu ergeben, worin W -N=CH- ist; und (f) wahlweises Entschützen und Isolieren der gewünschten Verbindung.
  12. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    Figure 01860001
    worin RP eine Hydroxyschutzgruppe ist; R ist wie in Anspruch 1 definiert; Re ist H oder W-Rd, worin W und Rd wie in Anspruch 1 definiert sind; wobei das Verfahren folgendes umfaßt: (a) Behandeln einer Verbindung der Formel
    Figure 01870001
    worin Z' 4''-Hydroxy-geschützte Cladinose ist, mit Natriumhexamethyldisilazid und Carbonyldiimidazol, um eine Verbindung der folgenden Formel zu ergeben
    Figure 01870002
    (b) Behandeln der Verbindung aus Schritt (a) mit einem Reagens gewählt aus der Gruppe bestehend aus Ammoniak, Re-NH2, Hydrazin, substituiertem Hydrazin, Hydroxylamin und substituiertem Hydroxylamin, um eine Verbindung der folgenden Formel zu ergeben
    Figure 01870003
    worin Re H oder W-Rd ist, worin W abwesend ist oder gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -O-, -NH-CO-, -N=CH- und -NH-; (c) wahlweises Behandeln der Verbindung aus Schritt (b), worin Re H ist, mit einem Alkylierungsmittel der Formel Rd-Halogen, um eine Verbindung der Formel, die in Schritt (b) gezeigt ist, zu ergeben, worin Re W-Rd ist und W ist abwesend; (d) wahlweises Behandeln der Verbindung aus Schritt (b), worin Re W-Rd ist, W ist -NH- und Rd ist H, mit einem Alkylierungsmittel gewählt aus der Gruppe bestehend aus Rd-Halogen, um eine Verbindung der Formel, die in Schritt (b) gezeigt ist, zu ergeben, worin Re W-Rd ist und W ist -NH-; (e) wahlweises Behandeln der Verbindung aus Schritt (b), worin Re W-Rd ist, W ist -NH- und Rd ist H, mit einem Acylierungsmittel gewählt aus der Gruppe bestehend aus Rd-C(CO)-Halogen und (Rd-C-(CO)-O)2, um eine Verbindung zu ergeben, worin Re W-Rd ist und W -NH-CO ist; (f) wahlweises Behandeln der Verbindung aus Schritt (b), worin Re W-Rd ist, W ist -NH- und Rd ist H mit einem Aldehyd der Formel Rd-CHO, um eine Verbindung zu ergeben, worin Re W-Rd ist und W ist -N=CH-; (g) Entfernen des Cladinoseanteils durch Hydrolyse mit Säure, um eine Verbindung der folgenden Formel zu ergeben
    Figure 01880001
    (h) Oxidieren der 3-Hydroxylgruppe; und (i) wahlweises Entschützen und Isolieren der gewünschten Verbindung.
  13. Das Verfahren gemäß Anspruch 12, worin R gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Allyl und Propargyl, worin der Allyl- oder Propargylanteil weiter substituiert ist mit einem Anteil gewählt aus der Gruppe bestehend aus 2-Chlorphenyl, 2-Methyl-6-chinolyl, 2-Naphthyl, 2-Chinolyl, 3-(2-Furanyl)-6-chinolyl, 3-(2-Pyridyl)-6-chinolyl, 3-Chinolyl, 3-(2-Thiophenyl)-6-chinolyl, 3-Biphenyl, 3-Brom-6-chinolyl, 3-Chlor-6-chinolyl, 3-Cyano-6-chinolyl, 3-Fluor-6-chinolyl, 3-Jodphenyl, 3-Methoxy-6-chinolyl, 3-Nitrophenyl, 3-Phenyl-6-chinolyl, 3-Chinolyl, 4-Benzoxazolyl, 4-Carboxyl-3-chinolyl, 4-Chlor-2-trifluormethyl-6-chinolyl, 4-Chlorphenyl, 4-Fluornaphthyl, 4-Fluorphenyl, 4-Isochinolinyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Methylnaphthyl, 4-Pyridyl, 4-Pyrrolylphenyl, 4-Chinolyl, 5-(3-Isoxazolyl)-2-thiophenyl, 5-Benzimidazolyl, 5-Indolyl, 5-Isochinolyl, 5-Nitro-3-chinolyl, 5-Nitronaphthyl, 5-Chinolyl, 6-(Acetylamino)-3-chinolyl, 6-Amino-3-chinolyl, 6-Aminocarbonyl-3-chinolyl, 6-Benzoyl-2-naphthyl, 6-Cyano-3-chinolyl, 6-Fluor-3-chinolyl, 6-Hydroxy-2-naphthyl, 6-Hydroxy-3-chinolyl, 6-Methoxy-2-naphthyl, 6-Methoxy-3-chinolyl, 6-Methoxycarbonyl-3-chinolyl, 6-Nitrochinolyl, 6-Chinolyl, 6-Chinoxalinyl, 7-Methoxy-2-naphthyl, 7-Nitro-6-chinoxalinyl, 7-Chinolyl, 8-Chlor-3-chinolyl, 8-Nitro-3-chinolyl, 8-Chinolyl, 3,5-Dichlorphenyl, Naphthyl und Phenyl, und in Schritt (b) ist das Reagens gewählt aus der Gruppe bestehend aus Ammoniak und Re-NH2; die wahlweisen Schritte (c), (d) und (e) wurden weggelassen; und in Schritt (g) ist das Oxidierungsreagenz gewählt aus N-Chlorsuccinimid-Dimethylsulfid und Carbodiimid-Dimethylsulfoxid; und in Schritt (h) wird das wahlweise Entschützen durch Rühren in Methanol durchgeführt.
  14. Das Verfahren gemäß Anspruch 13, worin R gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Allyl und Propargyl, worin der Allyl- oder Propargylanteil weiter substituiert ist mit einem Anteil gewählt aus der Gruppe bestehend aus 2-Methyl-6-chinolyl, 2-Chinolyl, 3-(2-Furanyl)-6-chinolyl, 3-(2-Pyridyl)-6-chinolyl, 3-Chinolyl, 3-(2-Thiophenyl)-6-chinolyl, 3-Brom-6-chinolyl, 3-Chlor-6- chinolyl, 3-Cyano-6-chinolyl, 3-Fluor-6-chinolyl, 3-Methoxy-6-chinolyl, 3-Phenyl-6-chinolyl, 3-Chinolyl, 4-Carboxyl-3-chinolyl, 4-Chlor-2-trifluormethyl-6-chinolyl, 4-Isochinolinyl, 4-Chinolyl, 5-Isochinolyl, 5-Nitro-3-chinolyl, 5-Chinolyl, 6-(Acetylamino)-3-chinolyl, 6-Amino-3-chinolyl, 6-Aminocarbonyl-3-chinolyl, 6-Cyano-3-chinolyl, 6-Fluor-3-chinolyl, 6-Hydroxy-3-chinolyl, 6-Methoxy-3-chinolyl, 6-Methoxycarbonyl-3-chinolyl, 6-Nitrochinolyl, 6-Chinolyl, 7-Chinolyl, 8-Chlor-3-chinolyl, 8-Nitro-3-chinolyl und 8-Chinolyl.
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