SI20023A

SI20023A - 6-O-substituirani ketolidi z antibakterijsko aktivnostjo

Info

Publication number: SI20023A
Application number: SI9720062A
Authority: SI
Inventors: Yat Sun Or; Zhenkun Ma; Richard F. Clark; Daniel T. Chu; Jacob J. Plattner
Original assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1996-09-04
Filing date: 1997-09-02
Publication date: 2000-02-29
Also published as: DE69733369T2; ATE296308T1; KR20050043993A; ES2244716T3; ATE296831T1; CN1680418A; DE69733369D1; SK285536B6; BG63547B1; CN1680419A; SI20023B; RO121473B1; KR20050044816A; SK285535B6; PT929563E; CN1237183A; HU230166B1; SK28699A3; KR20050043994A; CN100460415C

Abstract

Antimikrobne spojine s formulo (II), (III), (IV), (IV-A) ali (V) kot tudi njihove farmacevtsko sprejemljive soli, estri ali predzdravila; farmacevtski sestavki, ki obsegajo take spojine; postopki za zdravljenje bakterijskih infekcij z dajanjem takih spojin in postopki za pripravo spojin.ŕ

Description

Abbott Laboratories

6-O-substituirani ketolidi z antibakterijsko aktivnostjo

Ta prijava je delno nadaljevanje US-prijave s serijsko številko 08/707,776, vložene 4 septembra 1996, kije istočasno v postopku.

Tehnično področje

Predloženi izum se nanaša na nove semi-sintetične makrolide z antibakterijsko aktivnostjo, na farmacevtske sestavke, ki obsegajo te spojine, in na medicinski postopek zdravljenja. Bolj podrobno se predloženi izum nanaša na 6-O-substituirane ketolidne derivate eritromicina, sestavke, ki vsebujejo te spojine, in postopek za zdravljenje bakterijskih infekcij.

Ozadje izuma

Eritromicini od A do D, ki imajo formulo (I)

Eritromicin

A

B

C

D

R’ -OH	R -CH
-H	-CH
-OH	-H
-H	-H

so dobro znana in močna antibakterijska sredstva, ki se na široko uporabljajo za zdravljenje in preprečevanje bakterijskih infekcij. Vendar so bili, tako kot pri drugih antibakterijskih sredstvih, identificirani bakterijski sevi z odpornostjo ali nezadostno občutljivostjo za eritromicin. Prav tako ima eritromicin A le šibko aktivnost proti gramnegativnim bakterijam. Zato obstaja stalna potreba po identifikaciji novih spojin derivatov eritromicina, ki imajo izboljšano antibakterijsko aktivnost, manjši potencial za razvoj odpornosti in želeno gramnegativno aktivnost ali nepričakovano selektivnost proti tarčnim mikroorganizmom. Zato so številni raziskovalci pripravili kemijske derivate eritromicina, ko so poskušali dobiti analoge z modificiranimi ali izboljšanimi profili antibiotične aktivnosti.

US patent 5,444,051 opisuje 6-O-substitituirane derivate 3-oksoeritromicina A, v katerih so substituenti izbrani izmed alkila, -CONH?, -CONHC(O)alkila in -CONHSO2alkila. PCT-prijava WO 97/10251, objavljena 20. marca 1997, opisuje 6O-metil-3-deskladinozne derivate eritromicina.

Evropska patentna prijava 596802, objavljena 11. maja 1994, opisuje biciklične derivate 6-0-metil-3-oksoeritromicina A.

PCT prijava WO 92/09614, objavljena 11. junija 1992, opisuje triciklične derivate 6O-metileritromicina A.

Glavna vsebina izuma

Predloženi izum zagotavlja nov razred 6-O-substituiranih derivatov eritromicina s povečano kislinsko stabilnostjo glede na eritromicin A in 6-O-metileritromicin A in povečano aktivnostjo proti gramnegativnim bakterijam ter grampozitivnim bakterijam, odpornim proti makrolidom.

V eni izvedbi predloženi izum zagotavlja spojine, izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo (II)

O

ali njihovo farmacevtsko sprejemljivo sol, ester ali predzdravilo, kjer oba Y in Z, vzeta skupaj, definirata skupino X, kjer je

X izbran iz skupine, ki jo sestavljajo (D =0 (2) = N-OH

(3)	kjer je R¹ izbran iz skupine, ki jo sestavljajo
	(a)	nesubstituiran Ci-Ci₂-alkil,
	(b)	C j-C ] 2-alkil, substituiran z arilom,
	(c)	Ci-Ci₂-alkil, substituiran s substituiranim arilom,
	(d)	Ci-Ci2-alkil, substituiran s heteroarilom,
	(e)	C i-C 12-alkil, substituiran s substituiranim heteroarilom,
	(0	C3-Ci?-cikloalkil in
	(g)	-Si-(R²)(R³)(R⁴), kjer so R², R³ in R⁴ vsak zase neodvisno izbrani izmed
in		Ci-Ci₂-aIkila in arila;
(4)	=N-O-C(R⁵)(R⁶)-O-R^!, kjer je R¹, kot je definirano predhodno, in sta R⁵ in R⁶
vsak zase neodvisno izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo
	(a)	vodik,
	(b)	nesubstituiran Ci-C₁₂-alkil,
	(c)	C i-C 12-alkil, substituiran z arilom,
	(d)	C i-C 12-alkil, substituiran s substituiranim arilom,
	(e)	Ci-Ci₂-alkil, substituiran s heteroarilom,
	in (f)	Ci-Ci₂-alkil, substituiran s substituiranim heteroarilom,
	ali
	R⁵ :	in R⁶, vzeta skupaj z atomom, na katerega sta vezana, tvorita C₃-Ci₂-ciklo-
	alkilni obroč;
ali
je eden od Y in Z vodik in je drugi izbran iz skupine, ki jo sestavljajo

(1) vodik, (2) hidroksi, (3) zaščiteni hidroksi in (4) NR⁷R⁸, kjer sta R⁷ in R⁸ neodvisno izbrana izmed vodika in Ci-C6-alkila, ali sta

R⁷ in R⁸ vzeta skupaj z atomom dušika, na katerega sta vezana, da se tvori 3- do 7členski obroč, ki v primeru, da je 5- do 7-členski, lahko po izbiri vsebuje hetero funkcijo, izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo -Ο-, -NH-, -N(Ci-C₆-alkil-)-, -N(aril)-, N(aril-Ci-C₆-alkil-)-, -N(substituiran aril-C,-C₆-alkil-)-, -N(heteroaril)-, -N(heteroarilC]-C₆-alkil-)-, -N(substituiran-heteroaril-C_rC₆-alkil-)- in -S- ali -S(0)„-, kjer je n 1 ali ?

R^a je vodik ali hidroksi,

R^b je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo hidroksi, -0-C(0)-NH₂ in -O-C(O)imidazolil;

R^c je vodik ali hidroksi zaščitna skupina,

L je metilen ali karbonil, s pridržkom, da kadar je L metilen, je T -0-,

T je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo -0-, -NH- in -N(W-R^d)-, kjer je W odsoten ali je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo -0-, -NH-C0-, -N=CH- in -NHin

R^d je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo (1) vodik (2) C_rC6-alkil, po izbiri substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki jo sestavljajo (a) aril, (b) substituiran aril, (c) heteroaril, (d) substituiran heteroaril, (e) hidroksi, (f) C_rC₆-alkoksi, (g) NR⁷R⁸, kjer sta R⁷ in R⁸, kot je definirano predhodno in (h) -CH₂-M-R⁹, kjer je M izbran iz skupine, ki jo sestavljajo:

(i) -C(0)-NH-, (ii) -NH-C(O)-, (ιϋ) -NH-, (iv) -N=, (v) -N(CH₃)-, (vi) -NH-C(0)-0-, (vii) -NH-C(O)-NH-, (viii) -O-C(O)-NH-, (ix) -0-C(0)-0-, (X) -0-, (xi) -S(0)_n-, kjer je n 0, 1 ali 2, (xii) -C(O)-O-, (xiii) -O-C(O)-, in (xiv) -C(0)-, in je

R⁹ izbran iz skupine, ki jo sestavljajo (i) Ci-Ce-alkil, po izbiri substituiran s substituentom, izbranim iz skupine, ki jo sestavljajo

(3)	(aa) aril, (bb) substituiran aril, (cc) heteroaril in (dd) substituiran heteroaril, (ii) aril, (iii) substituiran aril, (iv) heteroaril, (v) substituiran heteroaril, in (vi) heterocikloalkil, C₃-C7-cikloalkil,
(4)	aril,
(5)	substituiran aril,
(6)	heteroaril,
in (7)	substituiran heteroaril;

R je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo (1) metil, substituiran z delom, izbranim iz skupine, ki jo sestavljajo (a) CN, (b) F, (c) -CO₂R¹⁰, kjer je R¹⁰ -C i-C₃-alkil ali z arilom substituiran Ci-C₃-alkil, ali s heteroarilom substituiran Ci-C₃-alkil, (d) S(O)_nR¹⁰, kjer je n O, 1 ali 2, m je R¹⁰, kot ie definirano predhodno (e) NHC(O)R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (f) NHC(O)NRⁿR¹², kjer sta R¹¹ in R¹² neodvisno izbrana izmed vodika, C[-C₃-alkila, C₃-C₃-alkila, substituiranega z arilom, substituiranega arila, heteroarila, substituiranega heteroarila, (g) aril, (h) substituiran aril, (i) heteroaril, in (j) substituiran heteroaril, (2) C₂-Ci₀-alkil, (3) C₂-Ci₀-alkil, substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki jo sestavljajo (a) halogen, (b) hidroksi, (c) Ci-C₃-alkoksi, (d) Ci-C₃-alkoksi-Ci-C₃-alkoksi, (e) okso, (f) -n₃, (g) -CHO, (h) O-SO₂-(substituiran CpCč-alkil), (i) -NR¹³R¹⁴, kjer sta R¹³ in R¹⁴ izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo (i) vodik, (ii) Ci-Ci2-alkil, (iii) substituiran Ci-C₁₂-alkil, (iv) Ci-C₁₂-alkeml, (v) substituiran C_rCi₂-alkenil, (vi) CrC|₂-alkinil, (vii) substituiran C_rC|₂-alkiml, (vin) aril, (ix) C₃-C8-cikloalkil, (x) substituiran C₃-C₈-cikloalkil, (xi) substituiran aril, (xii) heterociklo alkil, (xiii) substituiran heterocikloalkil, (xiv) C i-C_!2-alkil, substituiran z arilom, (xv) Ci-C]₂-alkil, substituiran s substituiranim arilom, (xvi) Ci-C_[2-alkil, substituiran s heterocikloalkilom, (xvii) C_rCi₂-alkil, substituiran s substituiranim heterocikloalkilom, (xviii) C_rCi₂-alkil, substituiran s C₃-C₈-cikloalkilom, (xix) C_rC_t2-alkil, substituiran s substituiranim C₃-C₈cikloalkilom, (xx) heteroaril, (xxi) substituiran heteroaril, (xxii) C j-Ci₂-alkil, substituiran s heteroarilom in (xxiii) Ci-Ci₂-alkil, substituiran s substituiranim heteroarilom ali

R¹³ in R¹⁴, vzeta skupaj z atomom, na katerega sta vezana, tvorita 3- do 10-členski heterocikloalkilni obroč, ki je lahko substituiran z enim ali več substituenti, neodvisno izbranimi iz skupine, ki jo sestavljajo (i) halogen, (ii) hidroksi, (iii) Ci-C₃-alkoksi, (iv) Ci-C₃-alkoksi-Ci-C₃-alkoksi, (v) okso, (vi) Ci-C₃-alkil, (vii) halo-C_rC₃-alkil, in (vii) C [—C3—alkoksi—C i—C3—alkil, (j) -CO?R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno (k) -C(O)NRR^l, kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno, (l) =N-O-R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (m) -C=N, (n) O-S(O)_nR¹⁰, kjer je n 0, 1 ali 2, in je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (o) anl, (p) substituiran aril, (q) heteroaril, (r) substituiran heteroaril, (s) C₃-C_g-cikloalkil, (t) substituiran C₃-Cg-cikloalkil, (u) Ci-Cio-alkil, substituiran s heteroarilom, (v) heterocikloalkil, (w) substituiran heterocikloalkil, (x) NHC(O)R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno (y) NHC(O)NR^hR¹², kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno (z) =N-NR¹³R¹⁴, kjer sta R¹³ in R¹⁴, kot je definirano predhodno, (aa) =N-R⁹, kjer je R⁹, kot je definirano predhodno, (bb) =N-NHC(O)R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, in (cc) =N-NHC(O)NR^llR¹², kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno, (4) C₃-alkenil, substituiran z delom, izbranim iz skupine, ki jo sestavljajo (a) halogen, (b) -CHO, (c) -CO-R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (d) -C(O)-R⁹, kjer je R⁹, kot je definirano predhodno, (e) -C(O)NR‘ *R¹², kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno, (0 -ΟΝ, (g) aril, (h) substituiran aril, (i) heteroaril, (j) substituiran heteroaril, (k) C3-C7-cikloalkil, in (l) C i-C i o-alkil, substituiran s heteroarilom, (5) C4-C[₀-alkenil;

(6) C₄-Cio-alkenil, substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki jo sestavljajo (a) halogen, (b) Ci-C3-alkoksi, (c) okso, (d) -CHO, (e) -CCLR¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (i) -C(O)NR^UR¹², kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno, (g) -NR¹³R¹⁴, kjer sta R¹³ in R¹⁴, kot je definirano predhodno, (h) =N-O-R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (i) -ON, (j) O-S(O)_nR¹⁰, kjer je n 0, 1 ali 2 in je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (k) aril, (l) substituiran aril, (m) heteroaril, (n) substituiran heteroaril, (o) C3-C7-cikloalkil, (p) Ci-Ci₂-alkil, substituiran s heteroarilom, (q) NHC(O)R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (r) NHC^jNR¹^¹², kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno, (s) =N-NR^l3R¹⁴, kjer sta R¹³ in R¹⁴, kot je definirano predhodno, (t) =N-R⁹, kjer je R⁹, kot je definirano predhodno, (u) =N-NHC(O)R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, in (v) =N-NHC(O)NR“R¹², kjer sta R¹¹ m R¹², kot je definirano predhodno, (7) C₃-C_l0-alkinil;

in (8)

C₃-Cio-alkinil, substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki jo sestavljajo (a) trialkilsilil, (b) aril, (c) substituiran aril, (d) heteroaril in (e) substituiran heteroaril;

so A, B, D in E, s pridržkom, da sta vsaj dva od A, B, D in E vodik, neodvisno izbrani iz skupine, ki jo sestavljajo (a) vodik, (b) C i-C<s-alkil, po izbiri substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki jo sestavljajo

(1)	aril,
(d)	substituiran aril,
(ni)	heteroaril,
(iv)	substituiran heteroaril,
(v)	heterocikloalkil,
(vi)	hidroksi,
(vii)	Ci-Cfi-alkoksi,
(viii)	halogen, kije Br, Cl, F ali J in
(ix)	NR⁷R⁸, kjer sta R⁷ in R⁸, kot je definirano predhodno,
C3-C7·	-cikloalkil,
aril,

(e) substituiran anl, (f) heteroaril, (g) substituiran heteroaril, (h) heterocikloalkil in (i) skupina, izbrana iz opcije (b) zgoraj, nadalje substituirana z -M-R⁹, kjer sta M in R⁹, kot je definirano predhodno, ali je katerikoli par substituentov, ki vključuje AB, AJD, AE, BD, BE ali DE, vzet skupaj z atomom ali atomi, na katere je vezan, da se tvori 3- do 7-členski obroč, ki po izbiri vsebuje hetero funkcijo, izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo -Ο-, -NH-, -N(C_rC₆-alkil-), -N(aril-Ci-C₆-alkil-)-, -N(substituiran aril-C_rC6-alkiI-)-, -N(heteroaril-C_rC₆-alkil-)-, -N(substituiran heteroaril-Ci-C₆-alkil)-, -S- ali -S(0)_n-, kjer je n 1 ali 2, -C(0)-NH-, -C(0)-NR¹², kjer je R¹² kot je definirano predhodno, -NH-C(O)-, -NR^l2-C(O)-, kjer je R¹², kot je definirano predhodno, in -C(=NH)-NH-.

Predloženi izum zagotavlja tudi farmacevtske sestavke, ki obsegajo terapevtsko učinkovito količino spojine, kot je definirana zgoraj, v kombinaciji s farmacevtsko sprejemljivim nosilcem.

Izum se nadalje nanaša na postopek za zdravljenje bakterijskih infekcij v gostitelju sesalcu, ki potrebuje takšno zdravljenje, ki obsega dajanje sesalcu, ki potrebuje takšno zdravljenje, terapevtsko učinkovite količine spojine, kot je definirana zgoraj.

Z nadaljnjega vidika predloženega izuma so zagotovljeni postopki za pripravo 6-Osubstituiranih makrolidnih derivatov s formulo (II), (III), (IV), (IVa) in (V) zgoraj.

Podrobni opis izuma

V eni izvedbi predloženega izuma so spojine s formulo II,

kjer so X, Y, R, Ra in Rc, kot je opisano predhodno.

Reprezentativna spojina za formulo II je spojina s formulo II, R^a je OH, R^s je benzoil, Rje alil.

V prednostni izvedbi spojin s formulo II v smislu izuma so spojine, kjer je R^a hidroksi in je R^c vodik.

V bolj prednostni izvedbi spojin s formulo II v smislu izuma so spojine s formulo VIII

kjer je X O ali NOH in je R, kot je definirano predhodno.

Spojine, reprezentativne za to izvedbo, vključujejo, vendar neomejujoče:

spojino s formulo (VIII): X je O, Rje alil, spojino s formulo (VIII): Xje NOH, Rje alil, spojino s formulo (VIII): Xje O, Rje propil, spojino s formulo (VIII): X je O, Rje -CH₂CHO, spojino s formulo (VIII): Xje O, Rje -CH₂CH=NOH, spojino s formulo (VIII): X je NOH, Rje -CH₂CH=NOH, spojino s formulo (VIII): Xje O, Rje -CH₂CN, spojino s formulo (VIII): X je O, Rje -CH₂CH₂NH₂, spojino s formulo (VIII): X je O, spojino s formulo (VIII): X je O, spojino s formulo (VIII): X je O, spojino s formulo (VIII): X je O, spojino s formulo (VIII): X je O, spojino s formulo (VIII): X je O, spojino s formulo (VIII): X je O, spojino s formulo (VIII): X je O, spojino s formulo (VIII): X je O, spojmo s formulo (VIII): X je O, spojino s formulo (VIII): X je O, spojino s formulo (VIII): X je O, spojino s formulo (VIII): X je O, spojino s formulo (VIII): X je O, spojino s formulo (VIII): X je O, spojino s formulo (VIII): Xje O, spojino s formulo (VIII): X je O, spojino s formulo (VIII): X je O, spojino s formulo (VIII): X je O, spojino s formulo (VIII): X je O, spojino s formulo (VIII): X je O, spojino s formulo (Vlil): X je O, spojino s formulo (VIII): X je O, spojmo s formulo (VIII): X je O, spojino s formulo (VIII): X je O, spojino s formulo (VIII): X je O, spojino s formulo (VIII): X je O, spojino s formulo (VIII): X je O, spojino s formulo (VIII): X je O, spojino s formulo (VIII): X je O, spojino s formulo (VIII): X je O, spojino s formulo (VIII): X je O,

Rje -CH₂CH₂NHCH₂-fenil,

Rje -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-fenil,

Rje-CH₂CH₂NHCH(CO₂CH₃)CH₂-fenil, Rje -CH₂CH₂NHCH₂-(4-piridil),

Rje -CH₂CH₂NHCH₂-(4-kinolil),

Rje -CH₂CH=CH-feml,

Rje -CH₂CH₂CH₂-feml,

Rje -CH₂CH=CH-(4-metoksifenil),

Rje -CH₂CH=CH-(4-klorofenil),

Rje -CH₂CH=CH-(3-kmolil),

Rje -CH₂CH₂CH₂OH,

Rje -CH₂C(O)OH,

Rje -CH₂CH₂NHCH₃₎

Rje -CH₂CH₂NHCH₂OH,

Rje -CH₂CH₂N(CH₃)₂,

Rje -CH₂CH₂-(l-morfolinil),

Rje -CH₂C(O)NH_2jRje -CH₂NHC(O)NH₂,

Rje -CH₂NHC(O)CH₃,

Rje -CH₂F,

Rje -CH₂CH₂OCH₃₎

Rje -CH₂CH₃,

Rje -CH₂CH=CH(CH₃)₂,

Rje -CH₂CH₂CH(CH₃)CH_3>

Rje -CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₃,

Rje -CH₂SCH₃,

Rje -ciklopropil,

Rje -CH₂OCH₃,

Rje -CH₂CH₂F,

R je -CH₂-ciklopropil,

Rje -CH₂CH₂CHO,

Rje -C(O)CH₂CH₂CH₃, spojino s formulo (VIII): Xje O, Rje -CH₂-(4-nitrofeml), spojino s formulo (VIII): Xje O, Rje -CH₂-(4-klorofeml), spojino s formulo (VIII): X je O, Rje -CH₂-(4-metoksifenil), spojino s formulo (VIII): X je O, Rje -CH₂-(4-cianofeml), spojino s formulo (VIII): Xje O, Rje -CH₂CH=CHC(O)OCH₃, spojino s formulo (VIII): Xje O, Rje -CH₂CH=CHC(O)OCH₂CH₃, spojino s formulo (VIII); Xje O, Rje -CH₂CH=CHCH₃, spojino s formulo (VIII): Xje O, Rje -CH₂CH=CHCH₂CH₃, spojino s formulo (VIII): X je O, Rje -CH₂CH=CHCH₂CH₂CH₃, spojmo s formulo (VIII): X je O, Rje-CH₂CH=CHSO₂-feml, spojino s formulo (VIII): Xje O, Rje -CH₂C=C-Si(CH₃)₃, spojmo s formulo (VIII): Xje O, Rje -CH₂C=CCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃ spojmo s formulo (VIII): Xje O, Rje -CH₂OCCH₃, spojino s formulo (VIII): Xje O, Rje -CH₂-(2-piridil), spojino s formulo (VIII): Xje O, Rje -CH₂-(3-piridil), spojmo s formulo (VIII): Xje O, Rje -CH₂-(4-piridil), spojino s formulo (VIII): Xje O, Rje -CH₂-(4-kinolil), spojmo s formulo (VIII): Xje O, Rje -CH₂NO₂, spojino s formulo (VIII): Xje O, Rje -CH₂C(O)OCH₃, spojino s formulo (VIII): Xje O, Rje -CH₂C(O)-fenil, spojino s formulo (VIII): X je O, Rje -CH₂C(O)CH₂CH₃, spojmo s formulo (VIII): Xje O, Rje -CH₂C1, spojino s formulo (VIII): Xje O, Rje -CH₂S(O)₂-fenil, spojino s formulo (VIII): Xje O, Rje -CH₂CH=CHBr, spojino s formulo (VIII): Xje O, Rje -CH₂CH=CH-(4-kinolil), spojino s formulo (VIII): Xje O, Rje -CH₂CH₂CH₂-(4-kinolil), spojino s formulo (VIII): Xje O, Rje -CH₂CH=CH-(5-kinolil), spojino s formulo (VIII): Xje O, Rje -CH₂CH₂CH₂-(5-kinolil), spojino s formulo (VIII): Xje O, Rje -CH₂CH=CH-(4-benzoksazolil), spojino s formulo (VIII): Xje O, Rje -CH₂CH=CH-(7-benzimidazolil), spojino s formulo (VIII): Xje O, Rje -CH₂-(3-jodofenil), spojino s formulo (VIII): Xje O, Rje CH₂-(2-naftil), spojino s formulo (Vlil); Xje O, Rje CH₂-CH=CH-(4-fluorofenil) in spojino s formulo (VIII): Xje O, Rje CH₂-CH(OH)-CN.

Prednostne spojine s formulo VIII so izbrane iz skupine, ki vključuje: spojino s formulo (Vlil); Xje O, Rje alil, spojino s formulo (VIII): Xje O, Rje -CH₂CH=CH-fenil in spojino s formulo (VIII): Xje O, Rje -CH₂CH=CH-(3-kmolil).

V eni izvedbi predloženega izuma je makrolidmh spojin s formulo:

postopek za pripravo 6-O-substituiranih

kjer so

Y, Z, R^a, R^c in R, kot je definirano predhodno, pri čemer postopek obsega (a) obdelavo spojine s formulo

kjer je R^p hidroksi zaščitna skupina in je V =N-O-R¹ ali =N-O-C(R⁵)(R⁶)-O-R¹kjer so R¹, R⁹ in R¹⁰, kot je definirano predhodno, z bazo v aprotičnem topilu in nato obdelavo z alkilimim sredstvom, da dobimo spojino s formulo

kjer sta R^a in R^p, kot je definirano predhodno, V je =N-O-R¹ ali =N-O-C(R⁵)(R⁶)-OR^l, kjer so R¹, R⁵ in R⁶, kot je definirano predhodno, in je R alkilna skupina, izvedena iz ustreznega alkilimega sredstva;

(b) deprotekcijo 2'- in 4-hidroksilnih skupin, da dobimo spojino s formulo

kjer je R^a, kot je definirano predhodno, in je R alkilna skupina, izvedena iz ustreznega alkilimega sredstva;

(c) deoksimiranje v prisotnosti kisline v prikladnem topilu, da dobimo želeni intermediat s formulo

H₃C-0 (d) odstranjevanje kladinoznega dela s hidrolizo s kislino in zaščito 2-hidroksilne skupine z obdelavo s hidroksi-zaščitnim reagentom, da dobimo 3-hidroksi eritromicinsko spojino s formulo

in (e) oksidiranje 3-hidroksi skupine, po izbiri deprotekcijo 2'-hidroksilne skupine in izoliranje želene spojine.

V prednostni izvedbi postopka, navedenega neposredno zgoraj, je v stopnji (a) baza izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo kalijev hidroksid, cezijev hidroksid, tetraalkilamonijev hidroksid, natrijev hidrid, kalijev hidrid, kalijev izopropoksid, kalijev terc.butoksid in kalijev izobutoksid, alkilimo sredstvo je izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo alil bromid, propargil bromid, benzil bromid, 2-fluoroetil bromid, 4nitrobenzil bromid, 4-klorobenzil bromid, 4-metoksibenzil bromid, a-bromo-ptolunitril, cinamil bromid, metil 4-bromokrotonat, krotil bromid, l-bromo-2-penten, 3bromo-l-propenil fenil sulfon, 3-bromo-l-trimetilsilil-l-propin, 3-bromo-2-oktin, 1bromo-2-butin, 2-pikolil klorid, 3-pikolil klorid, 4-pikolil klorid, 4-bromometil kinolin, bromoacetonitril, epiklorohidrin, bromofluorometan, bromonitrometan, metil bromoacetat, metoksimetil klorid, bromoacetamid, 2-bromoacetofenon, l-bromo-2butanon, bromo klorometan, bromometil fenil sulfon, 1,3-dibromo-l-propen, alil 0tozilat, 3-fenilpropil-O-trifluorometan sulfonat in n-butil-O-metansulfonat, in je reakcija izvedena pri temperaturi od približno -15°C do približno 50°C v periodi od

0,5 ure do 10 dni; v stopnji (b) je deprotekcija izvedena z uporabo ocetne kisline v vodi in acetonitriiu; in je v stopnji (c) deoksimimi reagent spojina, ki je anorganski žveplov oksid, izbran iz skupine, ki jo sestavljajo natrijev hidrogen sulfit, natrijev pirosulfat, natrijev tiosulfat, natrijev sulfat, natrijev sulfit, natrijev hidrosulfit, natrijev metabisulfit, natrijev ditionat, kalijev tiosulfat in kalijev metabisulfit, ali anorganska nitritna sol v prisotnosti kisline, izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo natrijev nitrit in kalijev nitrit, in je topilo izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo voda, metanol, etanol, propanol, izopropanol, trimetilsilanol ali zmes enega ali več le-teh; v stopnji (d) je hidroksi zaščitni reagent izbran iz skupine, ki jo sestavljajo trialkilsilil halogenid, acilanhidrid ali acil halogenid; v stopnji (e) je oksidacijski reagent izbran izmed Nklorosukciniimd-dimetilsulfida in karbodiimid-dimetilsulfoksida, in je fakultativna deprotekcija izvedena z mešanjem v metanolu.

V drugi izvedbi predloženega izuma so spojine s formulo III

O ? R R^c ΝΜθ₂

o (III) kjer so R, R^c, L in T, kot je opisano predhodno.

Prednostne spojine s formulo III so tiste, izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo: spojina s formulo (III): R^c je acetil, L je CO, T je NH, Rje -CH2CH=CH2, spojina s formulo (III): R^c je acetil, L je CO, T je NH, Rje -CH2CH=CH-(3-kinolil), spojina s formulo (III): R^e je benzoil, L je CO, T je NH, Rje -CH2CH=CH-(3-kinolil), spojina s formulo (III): R^c je propanoil, L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3kinolil) in spojina s formulo (III): R' je etilsukcinoil, L je CO, T je NH, R je -CH₂CH=CH-(3kinolil).

V bolj prednostni izvedbi spojin s formulo III v smislu izuma so spojine s formulo IX

kjer so L, T m R, kot je definirano zgoraj.

Spojine, reprezentativne za to izvedbo, vključujejo, vendar neomejujoče:

spojino s formulo (IX): L je CO, Tje O, Rje -CH₂CH=CH₂, spojino s formulo (IX): L je CO, T je O, Rje -CH₂CH=CH-fenil, spojmo s formulo (IX): L je CO, T je O, Rje -CH₂CH₂CH₂-fenil, spojino s formulo (IX): L je CO, T je O, Rje -CH₂CH=CH-(4-klorofenil), spojino s formulo (IX): L je CO, Tje O, Rje -CH₂CH=CH-(3-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, Tje O, Rje -CH₂CH₂CH₃, spojino s formulo (IX): L je CO, T je O, Rje -CH₂CH₂NH₂, spojmo s formulo (IX): L je CO, T je O, Rje -CH₂CH=NOH, spojino s formulo (IX): Lje CO, Tje O, Rje -CH₂CH₂CH₂OH, spojino s formulo (IX): Lje CO, Tje O, Rje -CH?F, spojmo s formulo (IX): Lje CO, T je O, Rje -CH₂CH₂-fenil, spojino s formulo (IX): Lje CO, T je O, Rje -CH₂CH₂-(4-piridil), spojino s formulo (IX): Lje CO, T je O, Rje -CH₂CH₂-(4-kinolil), spojino s formulo (IX): Lje CO, T je O, Rje -CH₂CH(OH)CN, spojino s formulo (IX): Lje CO, Tje O, Rje -CH(C(O)OCH₃)CH₂-fenil spojino s formulo (IX): L je CO, T je O, R je -CH₂CN, spojino s formulo (IX): Lje CO, Tje O, Rje -CH₂CH=CH-(4-metoksifenil), spojino s formulo (IX): Lje CO, Tje O, Rje -CH₂CH=CH-(4-fluorofenil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je O, R je -CH₂CH=CH-(8-kinobl), spojino s formulo (IX): L je CO, T je O, Rje -CH₂CH₂N'HCH₂-feml, spojino s formulo (IX): L je CO, T je O, Rje -CH₂-feniI, spojino s formulo (IX): L je CO. T je O. Rje -CH₂-(4-piridil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je O, Rje -CH₂-(4-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je O, Rje -CH₂CH=CH-(4-piridil), spojino s formulo (IX): L je CO, Tje O, Rje -CH₂CH₂CH₂-(4-pindil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je O, Rje -CH₂CH=CH-(4-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je O, Rje -CH₂CH₂CH₂-(4-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je O, Rje -CH₂CH=CH-(5-kmolil), spojino s formulo (IX): L je CO, Tje O, Rje -CH₂CH₂CH₂-(5-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je O, Rje -CH₂CH=CH-(4-benzoksazolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je O, Rje -CH₂CH=CH-(4-benzimidazolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH₂, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-fenil, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(3-kmolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH₂CH₃, spojino s formulo (IX): L je CO, Tje NH, Rje -CH₂CH₂NH₂, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=NOH, spojino s formulo (IX): L je CO, Tje NH, Rje -CH₂CH₂CH₂OH, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂F, spojino s formulo (IX): L je CO, Tje NH, Rje -CH₂CH₂-fenil, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH₂-(4-piridil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH?CH(OH)CN, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH₂-(4-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH(C(O)OCH₃)CH₂-fenil, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CN.

spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(4-kIorofenil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(4-fluorofenil).

spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH₂CH₂-(4-metoksifenil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(4-metoksifenil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(3-kloro~6-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, Tje NH, Rje -CH₂CH₂NHCH?CH₂-(2-klorofenil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH?-fenil, spojino s formulo (IX): L je CO. T je NH, Rje -CH₂-(4-piridil).

spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂-(4-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(4-piridil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH₂CH₂-(4-piridil), spojino s formulo (IX): L je CO, Tje NH, Rje -CH₂CH=CH-(3-fluoro-6-kmolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH₂CH₂-(4-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO. T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(3-ciano-6-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH₂CH₂-(5-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(4-benzoksazolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(4-benzimidazolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(3-metoksi-6-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂-(2-naftil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je N(CH₃), Rje -CH₂CH=CH₂, spojino s formulo (IX): L je CO, T je N(CH₃), Rje -CH₂CH=CH-(3-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je N(CH₂CH₂N(CH₃)₂, Rje -CH₂CH=CH₂, spojino s formulo (IX): L je CO, T je N(CH?CH₂N(CH₃)₂), R je -CH₂CH=CH-(3 kinolil).

spojino s formulo (IX): L je CO, T je N(CH₂CH=CH₂), Rje -CH₂CH=CH₂, spojino s formulo (IX): L je CO, T je T je N(CH₂CH=C-(3-kmolil)), Rje -CH₂CH=CH-(3-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH^:=CH-(3-piridil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(2-naftil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(4-izokinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(3,4-metilendioksifenil), spojino s formulo (IX): L je CO, Tje NH, Rje -CH_;CH=CH-(8-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(5-indolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(6-kloro-3-kinoIil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(3,4-etilendioksifenil), spojino s formulo (IX): L je CO. T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(3-nitrofenil), spojino s formulo (IX): L je CO, Tje NH, Rje -CH₂CH=CH-(6-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, Tje NH, Rje -CH₂CH=CH-(6-nitrokinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(5-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(2-metil-6-kinolil), spojino s formulo (III): L je CO, Tje NH, R je acetil; R je -CH₂CH=CH-(3-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, Tje NH, R je -CH₂CH=CH-(5-izokinolil). spojino s formulo (IX): L je CO, Tje NH, Rje -CH₂CH=CH-(7-nitro-6-kinoksalinil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(6-amino-3-kmolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂CH=CH-(l,8-naftiridin-3-il), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂CH=CH-(6-acetilamino)-3 kmolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(3-karbazolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(5-benzimidazolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂CH=CH-(3-hidroksi-2-(N-(2metoksifenil)amido)-7-naftil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(6-kinoksaliniI), spojino s formulo (IX): L je CO, Tje NH, Rje -CH₂CH=^:CH-(6-hidroksi-3-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(6-metoksi-3-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, Tje NH, Rje -CH₂CH=CH-(5-nitro-3-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, Tje NH, Rje -CH₂CH=CH-(8-mtiO-3-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, Tje NH, Rje -CH₂CH=CH-(2-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, Tje NH, Rje -CH₂CH=CH-(4-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(4-karboksil-3-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(6-fIuoro-3-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(6-metoksikarbonil-3kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂CH=CH-(6-aminokarbonil-3kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, Tje NH, Rje -CH₂CH=CH-(6-ciano-3-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(3-bromo-6-kinoliI), spojino s formulo (IX): L je CO, Tje NH, Rje -CH₂C(O)H, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH₂NHCH?-fenil, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-fenil, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH₂NHCH₂CH2CH₂-fenil, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH. spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH. spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, spojino s formulo (IX): L je CO, Tje NH, spo jino s formulo (IX): L je CO, T je NH, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, spo jino s formulo (IX): L je CO, T je NH, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, spo jino s formulo (IX): L je CO, T je NH, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, spojino s formulo (IX): L je'CO, T je NH, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, spojino s formulo (IX): L je CO, Tje NH, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, spojino s formulo (IX): L je CO, Tje NH, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, spojino s formulo (IX): L je CO, Tje NH, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, , Rje -CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂CH,-fenil,

R je -CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂-(3-kinolil), Rje -CH₂CH₂NHCH₂-(3-kinolil),

Rje -C'H₂CH₂NHCH₂-(6-kinolil),

Rje -cH₂CH=NO-(fenil),

R je -CH₂CH=NOCH₂-(feniI),

Rje -CH₂CH=NOCH₂-(4-NO₂-fenil),

Rje -CH₂CH=NOCH₂-(4-kinolil),

Rje ’CH₂CH=NOCH₂-(2-kinolil),

Rje -CH₂CH=NOCH_r(3-kinolil),

Rje -CH₂CH=NOCH₂-(6-kinolil),

Rje-CH₂CH=NOCH₂-(l-naftil),

Rje -CH₂CH=NOCH₂-(2-naftiI),

Rje -CH₂CH₂NHOCH₂-(fenil),

Rje -CH₂CH₂NHOCH₂-(4-NO₂-fenil),

Rje-CH₂C(O)-fenil,

R je-CH₂C(O)-(4-F-fenil),

R je -CH₂CH=NNHC(O)-fenil,

R je-CH₂CH₂CH₂-(3-kinolil),

Rje -CH₂-(2-(3-kinolil)ciklopropil), Rje-CH₂COH,

Rje -CH₂CC-(3-kmohl),

Rje -CH₂CsC-(6-nitro-3-kinolil),

Rje-CH₂C=C-fenil,

Rje -CH₂CC-naftil, Rje-CH₂CsC-(2-naftil),

R je -CH₂C=C-(6-metoksi-2-naftil),

Rje -CH₂CsC-(6-kloro-2-naftil),

Rje -CH₂C^C-(6-kinoliI),

Rje -CH₂CsC-(2-metil-6-kmolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂OC-(5-(N-(2 pindil)amino)karboml)furanil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CO(l-feniletenil), spojino s formulo (IX): L je CO, Tje NH, Rje -CH₂C^C-Br, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂-(2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-il), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH(OH)-fenil, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH(OH)CH₂OH, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NHNH₂, Rje -CH₂CH=CH₂, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NHNH₂, Rje -CH₂CH=CH-(3-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NHNH₂, Rje -CH₂CH₂CH₂-(3-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH₂, Rje -CH₂CH=CH-naftil, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH₂, Rje -CH₂CH=CH-(3-(2-furanil)-6-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH₂, Rje -CH₂CH=CH-(8-kloro-3-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH₂, R je -CH₂CH=CH-(4-kloro-2trifluorometil-6-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH₂, Rje -CH₂CH=CH-(9-fluorenon-2-il), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH₂, Rje -CH₂CH=CH-(6-benzoil-2-naftil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH₂, Rje -CH₂CH=CH-(7-metoksi-2-naftil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH₂, Rje -CH₂CH=CH-(3-fenil-6-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH₂, Rje -CH₂CH=CH-(3-(2-piridil)-6-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH₂, R je -CH₂CH=CH-(3-(2-tiofenil)-6kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH₂, Rje -CH₂CH=CH-(4-metilnaftil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH₂, R je -CH₂CH=CH-(6-p-Dgalaktopiranozil-2-naftil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH₂, Rje -CH₂CH=CH-(7-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH₂, Rje -CH₂CH=CH-(4-fluoronaftil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH₂, Rje -CH₂CH=CH-(3-bifenil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH₂, Rje -CH₂CH=CH-(5-nitronaftil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH₂, Rje -CH₂CH=CH-(4-pirolilfenil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH₂, Rje -CH₂CH=CH-(6-metoksi-2-naftil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH₂, Rje -CH₂CH=CH-(3,5-diklorofeml), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH₂, Rje -CH₂-(3-jodofenil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH₂, Rje -CH₂-(3-(2-furaml)feml), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH₂, Rje -CH₂CH=CH-(6-hidroksi-2-naftil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH₂, Rje -CH₂CH-=CH-(6-(2-bromoetoksi)-2naftil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH₂, Rje -CH₂CH=CH-(6-(2-(tetrazolil)etoksi2-naftil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH₂, Rje -CH₂CH=CH-naftil, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CO(2-feniletenil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂CH=CH-(5-(3-izoksazolil)-2tiofenil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(l,3-dimetiI-2,4-diokso5-pirimidinil) in spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂CH=CH-(5-(2piridil)aminokarbonil-2-furanil).

Prednostne spojine s formulo IX so tiste, izbrane iz skupine, ki vključuje:

spojino s formulo (IX): L je CO, T je O, Rje -CH₂CH=CH₂, spojino s formulo (IX): L je CO, T je O, Rje -CH₂CH=CH-fenil, spojino s formulo (IX): L je CO, T je O, R je -CH₂CH=^:CH-(3-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH₂, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-fenil, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(3-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je N(CH₃), Rje -CH₂CH=CH₂, spojino s formulo (IX): L je CO, T je N(CH₃), Rje -CH₂CH=CH-(3-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je N(CH₂CH₂N(CH₃)2), Rje -CH₂CH=CH₂, spojino s formulo (IX): L je CO, T je N(CH₂CH₂N(CH₃)₂, R je -CH₂CH=CH-(3kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH?CH=CH-(3-piridil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(2-naftiI), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(4-izokinolinil), spojino s formulo (IX): L je CO, Tje NH, Rje -CH₂CH=CH-(3,4-metilendioksifenil), spojino s formulo (IX): L je CO, Tje NH, Rje -CH₂CH=CH-(8-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(6-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(6-nitrokinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, Tje NH, Rje -CH₂CH=CH-(5-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, Tje NH, Rje -CH₂CH=CH-(6-ammo-3-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(l,8-naftiridin-3-il), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂CH=CH-(6-acetilamino)-3kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, Tje NH, Rje -CH₂CH=CH-(6-kinoksalinil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(6-hidroksi-3-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(6-metoksi-3-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, Tje NH, Rje -CH₂CH=CH-(5-nitro-3-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, Tje NH, Rje -CH₂CH=CH-(8-nitro-3-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(2-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, Tje NH, Rje -CH₂CH=CH~(4-kinoil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(4-karboksil-3-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, Tje NH, Rje -CH₂CH=CH-(6-fluoro-3-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂CH=CH-(6-metoksikarboml-3kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂CH=CH-(6-aminokarbonil-3kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(6-ciano-3-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(3-bromo-6-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH₂CH₂-(3-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂-(2-(3-kinolil)ciklopropil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂C^C-H, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂C^C-(3-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, Tje NH, Rje -CH₂C^C-(6-mtro-3-kino lil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂C=C-fenil, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂-C=C-naftil, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂-CsC-(2-naftil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂-C=C-(6-metoksi-2-naftil), spojino s formulo (IX): L je CO, Tje NH, Rje -CH₂-C=C-(6-kloro-2-naftil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂-OC-(6-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je N(NH₂), Rje -CH₂CH=CH₂, spojino s formulo (IX): L je CO, T je N(NH₂), Rje -CH₂CH=CH-(3-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je N(NH₂), Rje -CH₂CH₂CH₂-(3-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH₂, Rje -CH₂CH=CH-naftil, spo jino s formulo (IX): L je CO, T je NH₂, R je -CH₂CH=CH-(3-(2-piridiI)-6-kinoliI), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH₂, Rje -CH₂CH=CH-(7-kinolil); in spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂CH=CH-(5-(3-izoksazolil)-2tiofenil).

V drugi izvedbi v smislu izuma je postopek za pripravo 6-O-substituiranih makrolidnih spojin s formulo

kjer sta R in R^p

R je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo (1) metil, substituiran z delom, izbranim iz skupine, ki jo sestavljajo (a) CN, (b) F.

(c) -CO₂R^I(), kjer je R¹⁰ Ci-C₃-alkil ali z arilom substituiran C|-C;,-alkil, ali s heteroarilom substituiran Ci-C₃-alkil, (d) SiPLR¹⁰, kjer je n 0, 1 ali 2 in je R^ltJ, kot je definirano predhodno (e) NHC(O)R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno (f) NHC(O)NR^hR’', kjer sta R¹¹ in R¹² neodvisno izbrana izmed vodika, Ci-C₃-alkila, C i-C₃-alkila, substituiranega z arilom, substituiranega arila, heteroarila, substituiranega heteroarila, (g) aril, (h) substituiran aril, (i) heteroaril in (j) substituiran heteroaril;

(2) C₂-Ci₀-alkil, (3) C₂-Cio-alkil, substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki jo sestavljajo (a) halogen, (b) hidroksi, (c) Ci-C₃-alkoksi, (d) Ci-C₃-alkoksi-C_rC₃-alkoksi, (e) okso, (f) -n₃, (g) -CHO, (h) O-SO₂-(substituiran Ci-Cg-alkil), (i) -NR¹³R¹⁴, kjer sta R¹³ in R¹⁴ izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo (i) vodik, (ii) CpC^-alkil, (iii) substituiran Ci-Ci₂-aIkil, (iv) C_rCi₂-alkenil, (v) substituiran Ci-Ci₂-alkeml, (vi) Ci-Cn-alkinil, (vii) substituiran Ci-Ci2-alkinil, (viii) aril, (ix) C₃-C₈-cikloalkil, (x) substituiran C₃-Cg-cikloalkil, (xi) substituiran aril, (xii) heterocikloalkil, (xiii) substituiran heterocikloalkil, (xiv) C|-Ci2-alkil, substituiran z arilom, (xv) Ci-Ci₂-alkil, substituiran s substituiranim arilom, (xvi) Ci-Ci2-alkil, substituiran s heterocikloalkilom, (xvii) C i-C 12-alkil, substituiran s substituiranim heterocikloalkilom, (xviii) C _rC 12-alkil, substituiran s C₃-C₈-cikloalkilom, (xix) C [-C 12-alkil, substituiran s substituiranim C₃-C₈cikloalkilom, (xx) heteroaril, (xxi) substituiran heteroaril, (xxii) C i-C 12-alkil, substituiran s heteroarilom in (xxiii) Ci-C 12-alkil, substituiran s substituiranim heteroarilom ali

R¹³ in R¹⁴, vzeta skupaj z atomom, na katerega sta vezana, tvorita 3- dolO-členski heterocikloalkilni obroč, ki je lahko substituiran z enim ali več substituenti, neodvisno izbranimi iz skupine, ki jo sestavljajo (i) halogen, (ϋ) hidroksi, (iii) Ci-C₃-alkoksi, (iv) Ci-C₃-alkoksi-Ci-C3-alkoksi, (v) okso, (vi) C[-C₃-alkil, (vii) halo-Ci-C₃-alkil, in (vii) Ci-C₃-alkoksi-Ci-C₃-alkil, (j) -CO₂R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (k) -C(O)NR^UR¹², kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno, (l) =N-O-R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (m) -CsN, (n) O-S(O)_nR¹⁰, kjer je n O, 1 ali 2 in je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (o) aril, (p) substituiran aril, (q) heteroaril, (r) substituiran heteroaril, (s) C₃-C8-cikloalkil, (t) substituiran C3-C₈-cikloalkil, (u) Ci-Ci₂-alkil, substituiran s heteroarilom, (v) heterocikloalkil, (w) substituiran heterocikloalkil, (x) NHC(O)R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (y) NHC(O)NRⁿR¹², kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno, (z) =N-NR¹³R¹⁴, kjer sta R¹³ in R¹⁴, kot je definirano predhodno, (aa) =N-R⁹, kjer je R⁹, kot je definirano predhodno, (bb) =N-NHC(O)R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno in (cc) =N-NHC(O)NRⁿR¹², kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno, (4) C3-alkenil, substituiran z delom, izbranim iz skupine, ki jo sestavljajo (a) halogen, (b) -CHO, (c) -CO₂R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (d) -C(O)-R⁹, kjer je R⁹, kot je definirano predhodno, (e) -C(O)NR^UR¹², kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno, (f) -ON, (g) aril, (h) substituiran aril, (i) heteroaril, (j) substituiran heteroaril, (k) C3-C7-cikloalkil in (1) Ci-Ci2-alkil, substituiran s heteroarilom, (5) C₄-Cio-alkenil;

(6) C₄-Cio-alkenil, substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki jo sestavljajo (a) halogen, (b) Ci-C₃-alkoksi, (c) okso, (d) -CHO, (e) -CO₂R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (f) -C(O)NR^!1R¹², kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno, (g) -NR¹³R¹⁴, kjer sta R¹³ in R¹⁴, kot je definirano predhodno, (h) =N-O-R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (i) -ON, (j) O-S(O)_nR¹⁰, kjer je n 0, 1 ali 2 in je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (k) aril, (l) substituiran aril, (m) heteroaril, (n) substituiran heteroaril, (o) C₃-C₇-cikloalkil, (p) Ci-Ci₂-alkil, substituiran s heteroarilom, (q) NHC(O)R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (r) NHC(O)NR^hR¹², kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno, (s) =N-NR^I3R¹⁴, kjer sta R¹³ in R¹⁴, kot je definirano predhodno, (t) =N-R⁹, kjer je R⁹, kot je definirano predhodno, (u) =N-NHC(O)R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, in (v) =N-NHC(O)NRⁿR¹², kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno, (7) C₃-Cio-alkinil in (8) C₃-Cio-alkinil, substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki jo sestavljajo (a) trialkilsilil, (b) aril, (c) substituiran aril, (d) heteroaril in (e) substituiran heteroaril;

R^c je H ali W-R^d, kjer W odsoten ali je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo -0-, -NHC0-, -N=CH- in -NH-, in je R^d izbran iz skupine, ki jo sestavljajo (1) vodik, (2) C}-C₆-alkil, po izbiri substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki jo sestavljajo (a) aril, (b) substituiran aril, (c) heteroaril, (d) substituiran heteroaril, (e) hidroksi, (f) CrCg-alkoksi, (g) NR R , kjer sta R in R neodvisno izbrana izmed vodika in C_rC6alkila, ali sta R⁷ in R⁸ vzeta skupaj z atomom dušika, na katerega sta vezana, da se tvori 3- do 7-členski obroč, ki v primeru, daje 5- do Ίčlenski, lahko po izbiri vsebuje hetero funkcijo, izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo -Ο-, -NH-, -N(Ci-C6-alkil-)-, -N(aril)-, -N(aril-Ci-C6-alkil-)-, -N(substituiran aril-Ci-C6-alkil-)-, -N(heteroaril)-, -N(heteroaril-Ci-C6alkil-)-, -N(substituiran-heteroaril-Ci-C6-alkil-)- in -S- ali -S(0)_n~, kjer je n 1 ali 2, in (h) -CH₂-M-R⁹, kjer je M izbran iz skupine, ki jo sestavljajo (i) -C(O)-NH-, (ii) -NH-C(O)-, (m) -NH-, (iv) -N(v) -N(CH₃)-, (vi) -NH-C(O)-O(vii) -NH-C(O)-NH-, (vui) -O-C(O)-NH-, (ix) -O-C(O)-O-, (x) -0-, (xi) -S(0)_n-, kjer je n O, 1 ali 2, (xii) -C(0)-0-, (xiii) -O-C(O)in (XIV) -C(0)in je R⁹ izbran iz skupine, ki jo sestavljajo:

(i) Ci-C₆-alkil, po izbiri substituiran s substituentom, izbranim iz skupine, ki jo sestavljajo (aa) aril, (bb) substituiran aril, (cc) heteroaril in (dd) substituiran heteroaril, (ii) aril, (iii) substituiran aril, (iv) heteroaril, (v) substituiran heteroaril, in (vi) heterocikloalkil, (3) C₃-C7-cikloalkil, (4) aril, (5) substituiran aril, (6) heteroaril m (7) substituiran heteroaril.

pri čemer postopek obsega:

(a) obdelavo spojine s formulo

kjer je R, kot je definirano predhodno, R^p je hidroksi zaščitna skupina in je Z' 4hidroksi-zaščitena kladinoza, z natrijevim heksametildisilazidom in kaibomldiimidazolom, da dobimo spojino s formulo

(b) obdelavo spojine iz stopttje (a) z reagentom, izbranim iz skupine, ki jo sestavljajo amoniak, R^C-NH?, hidrazin, substituirani hidrazin, hidroksilamin in substituirani hidroksilamin. da dobimo spojino s formulo

o kjer je R^c H ali W-R^d, kjer je W odsoten ali je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo -0-, -\H-C0-, -N=CH- in -NH-. in je R^d. kot je definirano predhodno;

(c) po izbiri obdelavo spojine iz stopnje (b), kjer je R^e H, z alkilimim sredstvom s formulo R^d-halogen, kjer je R^d, kot je definirano predhodno, da dobimo spojino s formulo, prikazano v stopnji (b), kjer je R^e W-R^d, W je odsoten in je R^d, kot je definirano predhodno;

id) po izbiri obdelavo spojine iz stopnje (b), kjer je R^e W-R^d in je W -NH- in je R^dH, z alkilimim sredstvom, izbranim iz skupine, ki jo sestavlja R^d-halogen, kjer je R^d, kot je definirano predhodno, da dobimo spojmo s formulo, prikazano v stopnji (b), kjer je R^e W-R^d, W je -NH- in je R^d, kot je definirano zgoraj;

(e) po izbiri obdelavo spojine iz stopnje (b), kjei je R^e W-R^d in je W -NH- in je R^dH, z acilimim sredstvom, izbranim iz skupine, ki jo sestavljajo R^d-C(CO)-halogen ali (R^d-C(CO)-O)₂, da dobimo spojino, kjer je R^e W-R^d, W je -NH-CO- in je R^d, kot je definirano zgoraj;

(f) po izbiri obdelavo spojine iz stopnje (b), kjer je R^e W-R^d in je W -NH- in je R^dH, z aldehidom s formulo R^d-CH0, kjer je R^d, kot je definirano zgoraj, da dobimo spojino, kjer je R^e W-R^d, W je -N=CH- in je R^d, kot je definirano zgoraj;

o (h) oksidiranje 3-hidroksilne skupine in (i) po izbiri deprotekcijo in izoliranje želene spojine.

V prednostni izvedbi postopka, navedenega neposredno zgoraj, je R alilna ali propargilna skupina, substituirana z delom, izbranim iz skupine, ki jo sestavljajo 1feniletenil, 2-klorofeml, 2-fluorenil, 2-metil-6-kinolil, 2-naftil, 2-feniletenil, 2-kinolil,

3- (2-furanil)-6-kinolil, 3-(2-pindil)-6-kinolil, 3-kinolil, 3-(2-tiofenil)-6-kinolil, 3bifenil, 3-bromo-6-kinolil, 3-karbazolil, 3-kloro-6-kinolil, 3-ciano-6-kinolil, 3-fluoro6-kinolil, 3-hidroksi-2-(N-(2-metoksifenil)amido)-7-naftil, 3-jodofenil, 3-metoksi-6kinolil, 3-nitrofenil, 3-fenil-6-kinolil, 3-kinolil, 4-benzoksazolil, 4-karboksil-3-kinolil,

4- kloro-2-trifluorometil-6-kinolil, 4-klorofenil, 4-fluoronaftil, 4-fluorofenil, 4lzokinolinil, 4-metoksifenil, 4-metilnaftil, 4-piridil, 4-pirolilfenil, 4-kinolil, 5-(2piridil)aminokarbonil-2-furanil, 5-(3-izoksazolil)-2-tiofenil, 5-benzimidazolil, 5mdolil, 5-izokinolil, 5-nitro-3-kinolil, 5-nitronaftil, 5-(N-(2piridil)amino)karbonil)furanil, 5-kinolil, 6-(acetilamino)-3-kinolil, 6-(2(tetrazolil)etoksi-2-naftil, 6-(2-bromoetoksi)-2-naftil, 6-amino-3-kinolil, 6aminokarbonil-3-kinolil, 6-p-D-galaktopiranozil-2-naftil, 6-benzoil-2-naftil, 6-ciano3-kinolil, 6-fluoro-3-kinolil, 6-hidroksi-2-naftil, 6-hidroksi-3-kinolil, 6-metoksi-2naftil, 6-metoksi-3-kinolil, 6-metoksikarbonil-3-kinolil, 6-nitrokinolil, 6-kinolil, 6kinoksalinil, 7-metoksi-2-naftil, 7-nitro-6-kinoksalinil, 7-kinolil, 8-kloro-3-kinolil, 8nitro-3-kinolil, 8-kinolil, 9-oksofluoren-2-il, l,3-dimetil-2,4-diokso-5-pirimidinil, 1,8naftiridin-3-iI, 3,4-metilendioksifenil, 3,5-diklorofenil, naftil in fenil, in je v stopnji (b) reagent izbran iz skupine, ki jo sestavljata amoniak in R^e-NH₂; in so fakultativne stopnje (c), (d) in (e) izpuščene; in je v stopnji (g) oksidacijski reagent izbran izmed N-klorosukcinimid-dimetil sulfida in karbodiimid-dimetilsulfoksida; in je v stopnji (h) fakultativna deprotekcija izvedena z mešanjem v metanolu.

V bolj prednostni izvedbi postopka, navedenega neposredno zgoraj, je R alilna ali propargilna skupina, substituirana z delom, izbranim iz skupine, ki jo sestavljajo: 2metil-6-kinolil, 2-kinolil, 3-(2-furanil)-6-kinolil, 3-(2-piridil)-6-kinolil, 3-kinolil, 3-(238 tiofenil)-6-kino!iI, 3-bromo-6-kinolil, 3-kloro-6-kinolil, 3-ciano-6-kinolil, 3-fluoro-6kinolil, 3-metoksi-6-kinolil, 3-fenil-6-kinolil, 3-kinoIil, 4-karboksil-3-kinolil, 4-kloro2- trifluoroinetil-6-kinolil, 4-izokinolinil, 4-kinolil, 5-izokinolil, 5-nitro-3-kinolil, 5kmolil, 6-(acetilamino)-3-kinolil, 6-amino-3-kinolil, 6-aminokarbonil-3-kinolil, 6ciano-3-kinolil, 6-fluoro-3-kinolil, 6-hidroksi-3-kinoIil, 6-metoksi-3-kinolil, 6metoksikarbonil-3-kinolil, 6-nitrokinolil. 6-kinolil, 7-kinolil, 8-kloro-3-kinolil, 8-nitro3- kinolil in 8-kinolil.

V drugi izvedbi v smislu izuma je postopek za pripravo spojine s formulo

kjer je R^e H ali W-R^d, k jer je W odsoten ali izbran iz skupine, ki jo sestavljajo -0-, -NH-C0-, -N=CH- in -NH-, in je R^d, kot je definirano predhodno, in je R¹⁰ H ali Cr C₃-alkil, z arilom substituiran C_rC₃-alkil ali s heteroarilom substituiran C i-C₃-alkil,

z ozonom, da dobimo spojino s formulo

(b) obdelavo spojine iz stopnje (a) s hidroksilaminsko spojino s formulo NH₂-O-R¹⁰kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, in (c) po izbiri deprotekcijo m izoliranje želene spojine.

V prednostni izvedbi postopka, navedenega neposredno zgoraj, je R^e H.

V drugi izvedbi v smislu izuma je postopek za pripravo spojine s formulo:

kjer je R^c H ali W-R^d, k jer je W odsoten ali izbran iz skupine, ki jo sestavljajo -0-, -NH-C0-, -N=CH- in -NH- in je R^d, kot je definirano zgoraj, pri čemer postopek obsega:

(a) reduktivno aminiranje spojine s formulo

z anunsko spojino s formulo NH?-R¹³, kjer je R¹³, kot je definirano predhodno, in (b) po izbiri deprotekcijo in izoliranje želene spojine.

V drugi izvedbi predloženega izuma so spojine s formulo IV (IV)

kjer so R, R\ A, B, D in E, kot so definirani predhodno.

V bolj prednostni izvedbi spojin s formulo IV v smislu izuma so spojine s formulo VII (VII)

kjer so A, B, D, E in R, kot je definirano predhodno.

Spojine, reprezentativne za izvedbo s formulo VII, vključujejo, vendar neomejujoče:

spojino s formulo (VII): A, B, D in E so H, Rje alil, spojino s formulo (VII): A, B, D in E so H, Rje -CH2CH2CH3, spojino s formulo (VII): A, B, D in E so H, Rje -CH₂CH₂NH₂, spojino s formulo (VII): A, B, D in E so H, Rje -CH₂CH=NOH, spojino s formulo (VII): A, B, D in E so H, Rje -CH₂CH₂CH₂OH, spojino s formulo (VII): A, B, D in E so H, Rje -CH₂F, spojino s formulo (VII): A, B, D in E so H, Rje -CH₂CN, spojino s formulo (VII): A, B, D in E so H, Rje -CH₂CH(OH)CN, spojino s formulo (VII): A, B, D in E so H, Rje -CH₂-fenil, spojino s formulo (VII): A, B, D in E so H, Rje -CH₂-(4-piridil), spojino s formulo (VII): A, B, D in E so H, Rje -CH₂-(4-kinolil), spojino s formulo (VII): A, B, D in E so H, Rje -CH₂CH=CH-(4-piridil), spojino s formulo (VII): A, B, D in E so H, Rje -CH₂CH=CH-(4-klorofenil), spojino s formulo (VII): A, B, D in E so H, Rje -CH₂CH=CH-(4-fluorofenil), spojmo s formulo (VII): A, B, D in E so H, Rje -CH₂CH=CH-(4-metoksifenil), spojmo s formulo (VII): A, B, D in E so H, Rje -CH₂CH₂CH₂-fenil, spojino s formulo (VII): A, B, D in E so H, Rje -CH₂CH=CH-(4-piridil), spojino s formulo (VII): A, B, D in E so H, Rje -CH₂CH₂CH₂-(4-piridil), spojino s formulo (VII): A, B, D in E so H, Rje -CH₂CH=CH-(4-kinolil), spojino s formulo (VII): A, B, D in E so H, Rje -CH₂CH₂CH₂-(4-kinolil), spojino s formulo (VII): A, B, D in E so H, Rje -CH₂CH=CH-(5-kinolil), spojino s formulo (VII): A, B, D in E so H, Rje -CH₂CH₂CH₂-(5-kinolil), spojino s formulo (VII): A, B, D in E so H, Rje -CH₂CH=CH-(4-benzoksazolil), spojino s formulo (VII): A, B, D in E so H, Rje -CH₂CH=CH-(4-benzimidazolil), spojino s formulo (VII): A, B, D in E so H, Rje -CH₂CH=CH-(8-kinolil), spojino s formulo (VII): A, B, D in E so H, Rje -CH₂CH₂NHCH₂-fenil, spojino s formulo (VII): A, B, D in E so H, Rje -CH₂CH₂NHCH₂-(4-piridil), spojino s formulo (VII): A, B, D in E so H, Rje -CH₂CH₂NHCH₂-(4-kinolil), spojino s formulo (VII): A, B, D in E so H, R je -CH₂CH₂NHCH(CH₂ fenil)C(O)OCH₃, spojino s formulo (VII): A, B, D in E so H, Rje -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(2-klorofenil), spojino s formulo (VII): A, B in E so H, D je benzil, Rje alil, spojino s formulo (VII) A je benzil, B, D in E so H. Rje alil, spojino s formulo (VII): A in E sta fenil, B m D so H, R je alil;

spojino s formulo (VII): A je metil, B, D in E so H, Rje alil, spojino s formulo (VII). A in D sta metil, B in E sta H, Rje alil, spojino s formulo (VII): A in E, vzeto skupaj, je -CH₂CH₂CH₂-, B ir. D sta H, R je alil.

spojino s formulo (VII): A. B, D in E so H, Rje -CH₂CH=CH-(3-kinolil) m spojino s formulo (VII): A, B, D in E so H, Rje 3-(3-kinolil)propil.

Prednostne spojine s formulo VII so tiste iz skupine, ki vključuje:

spojino s formulo (VII): A, B, D in E so H, Rje alil, spojino s formulo (VII): A, B, D in E so H, Rje -CH₂CH=CH-(3-kinolil) m spojino s formulo (VII): A, B, D in E so H, Rje -CH₂CH₂CH₂-(3-kinolil)

V drugi izvedbi izuma je postopek za pripravo spojine s formulo IV

kjer so R^c. R, A, B, D in E. kot je definirano predhodno.

pri Čemer postopek obsega:

(a) obdelavo spojine s formulo (Π)

o kjer je K kot je definirano predhodno, in je fU hidroksi zaščitna skupina, z obdelavo z anhidridom metansulfonske kisline v piridinu, in nato obdelavo metansulfonilnega derivata z atninsko ba^o.da dobimo spojino s formulo

(b) obdelavo spojine iz stopnje (a) z bazo hidridom alkalijske kovine m karbomldiimidazolom. da dobimo spojino s formulo

(c) obdelavo spojine iz stopnje (b) z diaminom s formulo

kjer so A. B. D in E, kot je definirano predhodno, da dobimo spojino s formulo

(d) cikliziranje spojine iz stopnje (c) z razredčeno mineralno ali organsko kislino, po izbiri deprotekcijo, in izoliranje želene spojine.

Alternativni postopek za neposredno zgoraj opisanega je tisti, kjer stopnji (c) in (d) nadomestimo s stopnjami (c)-(f), kijih sestavljajo (c) obdelava spojine iz stopnje (b) z aminom s formulo

kjer so A, B, D in E, kot je definirano pred tem, in je Y hidroksi, da dobimo spojino s formulo

(d) obdelava spojine iz stopnje (c) s trifenilfosfinom in difenilfosforil azidom in dietilazodikarboksilatom v tetrahidrofuranu, da dobimo analogno spojino, kjer je Y N₃, in odstranjevanje deprotekcijske skupine, da dobimo analogno spojino, kjer je Y N₃injeR^cH (e) obdelava spojine iz stopnje (d) z redukcijskim sredstvom, izbranim iz skupine, ki jo sestavljajo trifenilfosfin-voda, vodik s katalizatorjem, natrijev borohidrid in dialkilaluminijev hidrid, da dobimo spojino s formulo

in (f) cikliziranje spojine iz stopnje (e) z razredčeno mineralno ali organsko kislino, in izoliranje želene spojine.

V drugi izvedbi predloženega izuma so spojine s formulo IV-A (IV-A)

kjer so R, R^c, A, B, D in E, kot je definirano predhodno.

V prednostni izvedbi so spojine s formulo IV-A, kjer je R^c H, in so R, A, B, D in E, kot je definirano predhodno.

V drugi izvedbi predloženega izuma so spojine s formulo V

kjer so R, R^c in R^d, kot je definirano predhodno.

V prednostni izvedbi spojin s formulo V v smislu izuma so spojine s formulo VI

kjer je R. kot je definirano predhodno.

Spojine, reprezentativne za spojine s formulo VI, vključujejo, vendar neomejujoče:

spojino s formulo (VI): R je -CH2CH2CH3, spojino s formulo (VI): R je -CH?CH=CH, spojino s formulo (VI): R je -CH₂CH=CH-fenil, spojino s formulo (VI): R je -CH₂CH₂CH₂-fenil, spojino s formulo (VI): Rje -CH₂CH=NOH, spojino s formulo (VI): R je -CH₂CH₂NH₂, spojino s formulo (VI): R je -CH₂CH₂NHCH₂-fenil, spojino s formulo (VI): Rje -CH₂CH₂NHCH₂-(4-pirididil).

spojino s formulo (VI): R je-CH₂CH₂NHCH₂-(4-kinolil).

spojino s formulo (VI): Rje -CH₂CH(OH)CN, spojino s formulo (VI): Rje -CH₂CH₂NHCH(CO₂CH3)CH₂-fenil, spojino s formulo (VI): R je -CH₂CN, spojino s formulo (VI): R je -CH₂CH=CH-(4-metoksifenil).

spojino s formulo (VI): Rje -CH₂CH=CH-(4-klorofenil).

spojino s formulo (VI): R je -CH₂CH=CH-(4-fluorofenil).

spojino s formulo (VI): Rje -CH₂CH-CH-(3-kinolil).

spojino s formulo (VI): R je -CH₂CH=CH-(8-kinolil). in spojino s formulo (VI): R je-CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(2-kloiotenil).

Druga izvedba izuma je postopek za pripravo spojine s formulo

kjer sta R in R\ kot je definirano predhodno, in je R? izbran iz skupine, ki jo sestavljajo hidroksi, -O-C(O)-NH₂ in -0-C(0)-imidazolil.

pri čemer postopek obsega:

(a) obdelavo spojine s formulo

kjer je R? hidroksi zaščitna skupina in je R, kot je definirano predhodno, s kombinacijo reagentov, izbrano izmed (1) hidrida alkalijske kovine in fosgenskega reagenta, izbranega izmed fosgena, difosgena in trifosgena, pri brezvodnih pogojih, čemur sledi dekarboksilacija, katalizirana z vodno bazo, in (2) reakcije z anhidridom metansulfonske kisline v piridinu, čemur sledi obdelava z aminsko bazo, da dobimo spojino s formulo V, kjer je R¹' hidroksi;

(b) po izbiri obdelavo spojine s formulo V iz stopnje (b), kjer je R¹’ hidroksi, z bazo hidridom alkalijske kovine in karbonildiimidazolom, da dobimo spojino s formulo V, kjer je R.^b -O-C(O)-imidazolil (c) po izbiri obdelavo spojine s formulo V iz stopnje (a), kjer je R^b -O-C(O) imidazolil, z aminom, da dobimo spojino s formulo V, kjer je R^b -O-C(O)-NH₂ in (d) po izbiri deprotekcijo in izoliranje zelene spojine.

Definicije

Spodaj navedeni izrazi, uporabljeni vseskozi v tej specifikaciji in priloženih zahtevkih, imajo naslednje specificirane pomene.

Izrazi Ci-C₃-alkil, Ci-Cg-alkil in Ci-Cia-alkil, kot so uporabljeni tukaj, se nanašajo na nasičene, ravnoverižne ali razvejene ogljikovodikove radikale, izvedene iz ogljikovodikovega dela, ki vsebuje med enim in tremi, enim in šestimi ter enim in dvanajstimi atomi ogljika, z odvzemom enega atoma vodika. Primeri Ci-C3-alkilnih radikalov vključujejo metil, etil, propil in izopropil, primeri C]-C₆-alkilnih radikalov vključujejo, vendar neomejujoče, metil, etil, propil, izopropil, n-butil, terc.butil, neopentil in n-heksil. Primeri Ci-C₁₂-alkilmh radikalov vključujejo, vendar neomejujoče, vse predhodne primere kot tudi n-heptil, n-oktil, n-nonil, n-decil, nundecil in n-dodecil.

Izraz Ci-Cč-alkoksi, kot je uporabljen tukaj, se nanaša na Ci-Cg-alkilno skupino, kot je definirana predhodno, vezano na matični molekulski del preko atoma kisika. Primeri za C_rC6-alkoksi, vendar neomejujoči, so metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, n-butoksi, terc.butoksi, neopentoksi in n-heksoksi.

Izraz Ci-Ci₂-alkenir pomeni monovalentno skupino, izvedeno iz ogljikovodikovega dela, ki vsebuje od 2 do 12 atomov ogljika in ima vsaj eno dvojno vez ogljik-ogljik, z odvzemom enega atoma vodika. Alkenilne skupine vključujejo npr. etenil, propenil, butenil, l-metil-2-buten-l-il ipd.

Izraz Ci-Ci₂-alkinil, kot je uporabljen tukaj se nanaša na monovalentno skupino, izvedeno iz ogljikovodika, ki vsebuje od 2 do 12 atomov ogljika in ima vsaj eno trojno vez ogljik-ogljik, z odvzemom enega atoma vodika. Reprezentativne alkinilne skupine vključujejo etinil, 2-propinil(propargil), 1-propinil ipd.

Izraz alkilen pomeni bivalentno skupino, izvedeno iz ravne ali razvejene verige nasičenega ogljikovodika, z odvzemom dveh atomov vodika, npr. metilen, 1,2-etilen, 1,1-etilen, 1,3-propilen, 2,2-dimetilpropilen ipd.

Izraz Ci-C₃-alkilamino, kot je uporabljen tukaj, se nanaša na eno ali dve C_rC₃alkilni skupini, kot sta opisani pred tem, vezani na matični molekulski del preko atoma dušika. Primeri Ci-C₃-alkilammo vključujejo, vendar neomejujoče, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino m propilamino.

Izraz okso pomeni skupino, kjer sta dva atoma vodika na enem atomu ogljika v alkilni skupini, kot je definirana zgoraj, nadomeščena enim atomom kisika (t.j. karbonibia skupina).

Izraz aprotiČno topilo, kot je uporabljen tukaj, se nanaša na topilo, ki je relativno inertno za protonsko aktivnost, t.j. ne deluje kot proton-donor. Primeri vključujejo, vendar neomejujoče, ogljikovodike, kot npr. heksan in toluen, npr. halogenirane ogljikovodike, kot npr. metilen klorid, etilen klorid, kloroform ipd,, heteroarilne spojine, kot npr. tetrahidrofuran in N-metilpirolidmon, in etre, kot npr. dietil eter, bismetoksimetil eter. Take spojine so strokovnjakom dobro znane, njim pa bo tudi očitno, da so lahko individualna topila ali njihove zmesi prednostne za specifične spojine in reakcijske pogoje, odvisno od faktorjev, kot so topnost in reaktivnost reagentov in prednostna temperaturna območja. Nadaljnje razprave o aprotičnih topilih lahko najdemo v knjigah za organsko kemijo ali v specializiranih monografijah, npr.: Organic Solvents Phvsical Properties and Methods of Purification, 4. izdaja, izd. John A. Riddick et al., Vol. II, v Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.

Izraz aril, kot se uporablja tukaj, se nanaša na mono- ali biciklične karbociklične obročne sisteme z enim ali dvema aromatskima obročema, vključno, vendar neomejujoče, na fenil, naftil, tetrahidronaftil, indanil, indenil ipd. Arilne skupine (vključno biciklične arilne skupine) so lahko nesubstituirane ali substituirane z enim, dvema ali tremi substituenti, neodvisno izbranimi izmed nižjega alkila, substituiranega nižjega alkila, haloalkila, alkoksi, tioalkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, acilamino, ciano, hidroksi, halo, merkapto, nitro, karboksaldehida, karboksi, alkoksikarbonila m karboksamida. Poleg tega substituirane arilne skupine vključujejo tetrafluorofenil m pentafluorofenil.

Izraz C₃-Ci2-cikloalkil pomeni monovalentno skupino, izvedeno iz monociklične ali biciklične nasičene karbociklične obročne spojine z odvzemom enega atoma vodika. Primeri vključujejo ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, biciklo[2.2. ljheptil in biciklo[2.2.2]oktil.

Izraza halo in halogen, kot sta uporabljena tukaj, se nanašata na atom, izbran izmed fluora, klora, broma in joda.

Izraz alkilamino se nanaša na skupino s strukturo -NHR', kjer je R' alkil, kot je definiran predhodno. Primeri za alkilamino vključujejo metilamino, etilamino, izopropilamino ipd.

Izraz dialkilamino se nanaša na skupino s strukturo -NR'R, kjer sta R' in R neodvisno izbrana izmed alkila, kot je definiran predhodno. Poleg tega sta R' in R, vzeta skupaj, lahko po izbiri -(Cffjk-, kjer je k celo število od 2 do 6. Primeri za dialkilamino vključujejo dimetilamino, dietilaminokarbonil, metiletil amino, piperidino ipd.

Izraz haloalkil pomeni alkilno skupino, kot je definirana zgoraj, z enim, dvema ali tremi atomi halogenov, vezanih nanjo, in je ponazorjen s takimi skupinami, kot so klorometilna, bromoetilna, trifluorometilna ipd.

Izraz alkoksikarbonil pomeni estrsko skupino, t.j. alkoksi skupino, vezano na matični molekulski del preko karbonilne skupine, kot je metoksikarbonilna, etoksikarbonilna ipd.

Izraz tioalkoksi se nanaša na alkilno skupino, kot je definirana pred tem, vezano na matični molekulski del preko atoma žvepla.

Izraz karboksaldehid, kot je uporabljen tukaj, se nanaša na skupino s formulo -CHO.

Izraz karboksi, kot je uporabljen tukaj, se nanaša na skupino s formulo -CCfH.

Izraz karboksamid, kot je uporabljen tukaj, se nanaša na skupino s formulo -CONHR'R, kjer sta R' in R neodvisno izbrana izmed vodika ali alkila, ali sta lahko R’ in R, vzeto skupaj, po izbiri -(CH₂)_k-, kjer je k celo število od 2 do 6.

Izraz heteroaril, kot je uporabljen tukaj, se nanaša na ciklični aromatski radikal, ki ima od 5 do 10 obročnih atomov, pri čemer je en obročni atom izbran izmed S, O in N; noben, en ali dva obročna atoma sta dodatno heteroatoma, neodvisno izbrana med S, O in N; preostali obročni atomi pa so ogljik, pri čemer je radikal vezan na ostanek molekule preko kateregakoli obročnega atoma; kot npr. na piridil, pirazinil, pirimidinil, pirolil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, izooksazolil, tiadiazolil, oksadiazolil, tiofenil, furanil, kinolinil, izokinolinil ipd.

Izraz heterocikloalkil, kot je uporabljen tukaj, se nanaša na nearomatski delno nenasičeni ali popolnoma nasičeni 3- do 10-členski obročni sistem, ki vključuje posamezne obroče velikosti 3 do 8 atomov, in bi- ali tri-ciklične obročne sisteme, ki lahko vključujejo aromatske šestčlenske arilne ali heteroarilne obroče, pripojene na nearomatski obroč. Ti heterocikloalkilni obroči vključujejo tiste, ki imajo od enaga do tri heteroatome, neodvisno izbrane izmed kisika, žvepla in dušika, kjer so heteroatomi, kot sta dušik in žveplo, lahko po izbiri oksidirani, in je heteroatom dušik lahko po izbiri kvatemiziran.

Reprezentativni heterocikli vključujejo, vendar neomejujoče, pirolidinil, pirazolinil, pirazolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, piperidinil, piperazinil, oksazolidinil, izoksazolidinil, morfolinil, tiazolidinil, izotiazolidinil in tetrahidrofiiril.

Specifični heterocikloalkilm obroči, ki so domnevno uporabni pri pripravi spojin v smislu izuma, vključujejo. 3-metil-4-(3-metilfemI)piperazin, 3-metilpiperidin, 4-(bis(4-fluorofenil)metil)piperazin, 4-(difemlmetil)piperazin, 4-(etoksikarboml)piperazin,

4-(etoksikarbomlmetil)piperazin, 4-(fenilmetil)piperazm, 4-(l-feniletil)piperazin, 4(1, l-dimetiletoksikarboml)piperazin, 4-(2-(bis-(2-propeml)anuno)etil)piperazin, 4-(2(dietilamino)etil)piperazin, 4-(2-kIorofenil)piperazin, 4-(2-cianofenil)piperazin, 4-(2etoksifemljpiperazin, 4-(2-etilfenil)piperazin, 4-(2-fluorofenil)piperazin, 4-(2hidroksietiljpiperazin, 4-(2-metoksietil)piperazin, 4-(2-metoksifenil)piperazin, 4-(2metilfemljpiperazin, 4-(2-metiltiofenil)piperazin, 4-(2-nitrofenil)piperazin, 4-(2nitrofeniljpiperazin, 4-(2-feniletil)piperazin, 4-(2-piridil)piperazin, 4-(2pinmidimljpiperazin, 4-(2,3-dimetilfeniljpiperazin, 4-(2,4-difluorofenil)piperazin, 4(2,4-dimetoksifenil)piperazin, 4-(2,4-dimetilfeml)piperazin, 4-(2,5dimetilfeniljpiperazin, 4-(2,6-dimetilfenil)piperazin, 4-(3-klorofenil)piperazin, 4-(3metilfeniljpiperazin, 4-(3-trifluorometilfenil)piperazin, 4-(3,4-diklorofenil)piperazin,

4-(3,4-dimetoksifenil)piperazm, 4-(3,4-dimetilfenil)piperazin, 4-(3,4metilendioksifeniljpiperazm, 4-(3,4,5-trimetoksifenil)piperazin, 4-(3,5diklorofeniljpiperazin, 4-(3,5-dimetoksifenil)piperazin, 4-(4(fenilmetoksi)fenil)piperazin, 4-(4-(1, l-dimetiletil)fenilmetil)piperazin, 4-(4-kloro-3trifluorometilfeniljpiperazin, 4-(4-klorofenil)-3-metilpiperazin, 4-(4klorofeniljpiperazin, 4-(4-klorofenil)piperazin, 4-(4-klorofenilmetil)piperazin, 4-(4fluorofeniljpiperazin, 4-(4-metoksifenil)piperazin, 4-(4-metilfenil)piperazin, 4-(4nitrofeniljpiperazin, 4-(4-trifluorometilfenil)piperazin, 4-cikloheksilpiperazin, 4etilpiperazin, 4-hidroksi-4-(4-klorofenil)metilpiperidin, 4-hidroksi-4-fenilpiperidin, 4hidroksipirolidin, 4-metilpiperazin, 4-fenilpiperazin, 4-piperidinilpiperazin, 4-((2furanil)karbonil)piperazin, 4-(( 1,3-dioksolan-5-il)metil)piperazin, 6-fluoro-1,2,3,4tetrahidro-2-metilkinolin, 1,4-diazacikloheptan, 2,3-dihidroindolil, 3,3dimetilpiperidin, 4,4-etilendioksipiperidin, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, 1,2,3,4tetrahidrokinolin, azaciklooktan, dekahidrokinolin, piperazin, piperidin, pirolidin, tiomorfolin in triazol.

Izraz heteroarilalkil·’, kot je uporabljen tukaj, se nanaša na heteroarilno skupino, kot je definirana zgoraj, vezano na matični molekulski del preko alkilenske skupine, pri čemer ima alkilenska skupina od enega do štiri atome ogljika.

Hidroksi-zaščitna skupina, kot je uporabljena tukaj, se nanaša na lahko odstranljivo skupino, za katero je znano v tehniki, da zaščiti hidroksilno skupino pred neželenimi reakcijami med sintetičnimi postopki in se jo da selektivno odstraniti. Uporaba hidroksi-zaščitnih skupin je dobro znana v tehniki za zaščito skupin pred neželenimi reakcijami med sintetičnim postopkom in mnoge take zaščitne skupine so znane, npr.: T.H. Greene in P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Svnthesis, 2. izdaja, John Wiley & Sons, New York (1991). Primeri hidroksi-zaščitnih skupin vključujejo, vendar neomejujoče, metiltiometil, terc.-dimetilsilil, terc.-butildifenilsilil, etre, kot npr. metoksimetil, in estre, vključno acetilbenzoil ipd.

Izraz ketonska zaščitna skupina, kot je uporabljen tukaj, se nanaša na lahko odstranljivo skupino, za katero je znano v tehniki, da zaščiti ketonsko skupino pred neželenimi reakcijami med sintetičnimi postopki in se jo da selektivno odstraniti. Uporaba ketonskih zaščitnih skupin je dobro znana v tehniki za zaščito skupin pred neželenimi reakcijami med sintetičnim postopkom in mnoge take zaščitne skupine so znane, npr.: T.H. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Svnthesis,

2. izdaja, John Wiley & Sons, New York (1991). Primeri ketonskih zaščitnih skupin vključujejo, vendar neomejujoče, ketale, oksime, O-substituirane oksime, npr. 0benzil oksim, O-feniltiometil oksim, 1-izopropoksicikloheksil oksim ipd.

Izraz zaščiten hidroksi se nanaša na hidroksi skupino, zaščiteno s hidroksi-zaščitno skupino, kot je definirana zgoraj, ki vključuje npr. benzoilno, acetilno, trimetilsililno, trietilsililno, metoksimetilno skupino.

Izraz protogensko organsko topilo, kot je uporabljen tukaj, se nanaša na topilo, kije nagnjeno k temu, da zagotavlja protone, kot npr. na alkohol, npr. metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, t-butanol, ipd. Taka topila so dobro znana strokovnjakom, za katere bo tudi očitno, da so lahko posamezna topila ali njihove zmesi prednostna za specifične spojine in reakcijske pogoje, odvisno od faktorjev, kot so topnost in reaktivnost reagentov m prednostna temperaturna območja. Nadaljnje razprave za protogenska topila je možno najti v knjigah za organsko kemijo ali v specializiranih monografijah, npr.: Orgamc Solvents Phvsical Properties and Methods of Purification. 4. izdaja, izd. John A.Riddick et al., Vol. II, v Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.

Izraz substituiran aril, kot je uporabljen tukaj, se nanaša na arilno skupino, kot je definirana tukaj, substituirano z neodvisno zamenjavo enega, dveh ali treh njenih atomov vodika s CI, Br, F, J, OH, CN, Ci-C₃-alkilom, C]-C₆-alkoksi, C)-C₆-alkoksi, substituiranim z arilom, haloalkilom, tioalkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, merkapto, nitro, karboksaldehidom, karboksi, alkoksikarbonilom in karboksamidom. Poleg tega je katerikoli substituent lahko arilna, heteroarilna ali heterocikloalkilna skupina. Substituirane arilne skupine vključujejo tudi tetrafluorofenil in pentafluorofenil.

Izraz substituiran heteroaril, kot je uporabljen tukaj, se nanaša na heteroarilno skupino, kot je definirana tukaj, substituirano z neodvisno nadomestitvijo enega,dveh ali treh njenih atomov vodika s CI, Br, F, J, OH, CN, Ci-C₃-all<ilom, Ci-Cč-alkoksi, C_t-C₆-alkoksi, substituiranim z arilom, haloalkilom, tioalkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, merkapto, nitro, karboksaldehidom, karboksi, alkoksikarbonilom in karboksamidom. Poleg tega je katerikoli substituent lahko arilna, heteroarilna ali heterocikloalkilna skupina.

Izraz substituiran heterocikloalkil, kot je uporabljen tukaj, se nanaša na heterocikloalkilno skupino, kot je definirana zgoraj, substituirano z neodvisno nadomestitvijo enega, dveh ali treh njenih atomov vodika s CI, Br, F, J, OH, CN, CiC₃-alkilom, Ci-C₆-alkoksi, Ci-C₆-alkoksi, substituiranim z arilom, haloalkilom, tioalkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, merkapto, nitro, karboksaldehidom, karboksi, alkoksikarbonilom in karboksamidom. Poleg tega je katerikoli substituent lahko arilna, heteroarilna ali heterocikloalkilna skupina.

V novih spojinah v smislu predloženega izuma je lahko več asimetričnih centrov. Razen če m drugače navedeno, predloženi izum preučuje različne stereoizomere in njihove zmesi. Kadarkoli je vez predstavljena z valovito črto, je mišljeno, daje lahko prisotna zmes stereo-orientacij ali individualni izomer, določene ali nedoločene orientacije.

Kot je uporabljeno tukaj, se izraz farmacevtsko sprejemljiva sol nanaša na tiste soh, ki so v obsegu medicinske razsodnosti prikladne za uporabo pri stiku s tkivi ljudi in nižjih živali, ne povzročajo neprimerne toksičnosti, iritacij, alergijskega odziva ipd., in so ustrezne glede sprejemljivega razmerja korist/tveganje. Farmacevtsko sprejemljive soli so dobro znane v tehniki. Npr., S.M. Berge et al. podrobno opisujejo farmacevtsko sprejemljive soli v J. Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977), kar je vključeno tukaj z referenco. Soli lahko pripravimo in situ med končno izolacijo in čiščenjem spojin v smislu izuma ali ločeno z reakcijo proste bazne funkcije s prikladno organsko kislino. Primeri farmacevtsko sprejemljivih netoksičnih kislinskih adicijskih soli so soli amino skupine, tvorjene z anorganskimi kislinami, kot npr. klorovodikovo, bromovodikovo, fosforjevo, žveplovo in perklorovo kislino, ali z organskimi kislinami, kot npr. ocetno, oksalno, maleinsko, vinsko, citronsko, jantarno ali malonsko kislino, ali z uporabo drugih postopkov, uporabljenih v tehniki, kot npr. ionsko izmenjavo. Druge farmacevtsko sprejemljive soli vključujejo naslednje: adipat, alginat, askorbat, aspartat, benzensulfonat, benzoat, bisulfat, borat, butiraf kamforat, kafrasulfonat, citrat, ciklopentanpropionat, diglukonat, dodecilsulfat, etansulfonaf formiat, fumarat, glukoheptonat, glicerofosfat, glukonat, hemisulfat, heptanoaf heksanoat, hidrojodid-2-hidroksi-etansulfonat, laktobionat, laktat, laurat, lauril sulfaf malat, maleat, malonat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenilpropionat, fosfat, pikrat, pivalaf propionat, stearat, sukcinat, sulfat, tartrat, tiocianat, p-toluensulfonat, undekanoat, valerat ipd. Reprezentativne alkalijske ali zemeljskoalkalijske kovinske soli vključujejo natrij, litij, kalij, kalcij, magnezij ipd. Nadaljnje farmacevtsko sprejemljive soli vključujejo, kadar je primemo, netoksične amonijeve, kvarteme amonijeve in aminske katione, tvorjene z uporabo protiionov, kot so halogenid, hidroksid, karboksilat, sulfat, fosfat, nitrat, nižji alkil sulfonat in aril sulfonat.

Kot je uporabljeno tukaj, se izraz farmacevtsko sprejemljiv ester nanaša na estre, ki hidrolizirajo m vivo in vključujejo tiste, ki se z lahkoto razgradijo v človeškem telesu, da ostane matična spojina ali njena sol. Prikladne estrske skupine vključujejo npr. tiste, izvedene iz farmacevtsko sprejemljivih alifatskih karboksilnih kislin, zlasti alkanojske, alkenojske, cikloalkanojske in alkandiojske, v kateri vsak alkilni ali alkenilni del prednostno nima več kot 6 atomov ogljika. Primeri posebnih estrov vključujejo formiate, acetate, propionate, butirate, akrilate in etilsukcinate.

Izraz farmacevtsko sprejemljiva predzdravila, kot je uporabljen tukaj, se nanaša na tista predzdravila spojin v smislu predloženega izuma, ki so v obsegu medicinske razsodbe prikladna za uporabo pri stiku s tkivi ljudi in nižjih živali, ne povročajo neprimerne toksičnosti, iritacij, alergijskega odziva ipd., ustrezajo glede sprejemljivega razmerja korist/tveganje in so učinkovita pri njihovi nameravani uporabi, kot tudi na amfoteme oblike spojin v smislu izuma, kjer je možno. Izraz predzdravilo se nanaša na spojine, ki se hitro transformirajo in vivo, da nastane matična spojina z zgornjo formulo, npr. s hidrolizo v krvi. Temeljita razlaga je zagotovljena v: T.Higuchi in V. Stella, Pro-drugs as novel Deliverv Svstems, Vol. 14 iz A.C.S. Symposium Series, in v Edward B. Roche izd., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association in Pergamon Press, 1987, oboje je vključeno tukaj z referenco.

Antibakterijska aktivnost

Reprezentativne spojine v smislu predloženega izuma preizkusimo in vitro za antibakterijsko aktivnost takole: pripravimo dvanajst petrijevk, ki vsebujejo sukcesivne vodne razredčitve preizkusne spojine, pomešane z 10 ml steriliziranega Brain Heart Infusion (BHI) agarja (Difco 0418-01-5). Vsako ploščo inokuliramo z 1:100 (ali 1:10 za počasi rastoče seve, kot npr. Micrococcus in Streptococcus) razredčitvami za 32 različnih mikroorganizmov z uporabo Steers-replikator bloka. Inokulirane plošče inkubiramo pri 35-37 °C od 20 do 24 ur. Poleg tega pripravimo tudi kontrolno ploščo, pri čemer uporabimo BHI-agar, ki ne vsebuje preizkusne spojine, in inkubiramo na začetku in koncu vsakega preizkusa.

Pripravimo tudi dodatno ploščo, ki vsebuje spojino, ki ima znane občutljivostne vzorce za organizme, ki jih preizkušamo, m spada v isti antibiotični razred kot preizkusna spojina, m jo inkubiramo kot nadaljnjo kontrolo kot tudi zato, da zagotovimo primerljivost preizkus proti preizkusu. Za ta namen uporabimo entromicin A.

Po inkubaciji vsako ploščo vizualno ocenimo. Minimalna inhibitoma koncentracija (MIC) je definirana kot najnižja koncentracija zdravila, ki ne da nobene rasti, rahlo motnost ali redko izolirane kolonije v madežu mokuluma v primerjavi z rastno kontrolo. Rezultati tega preizkusa, prikazani spodaj v tabeli 2, kažejo antibakterijsko aktivnost spojin v smislu izuma.

Tabela 1

Antibakterijska aktivnost	(MIC) izbranih	spojin
Mikroorganizem	Koda za organizem	Ery. A standard
Staphylococcus aureus ATCC 6538P	AA	0.2
Staphylococcus aureus A5177	BB	3.1
Staphylococcus aureus A-5278	CC	>100
Staphylococcus aureus CMX 642A	DD	0.39
Staphylococcus aureus NCTC10649M	EE	0.39
Staphylococcus aureus CMX 553	FF	0.39
Staphyiococcus aureus 1775	GG	>100
Staphylococcus epidermidis 3519	HH	0.39
Enterococcus faecium ATCC 8043	Π	0.05
S treptocoecus bovis A-5169	JJ	0.02
Streptococcus agalacriae CMX 508	KK	0.05
Streptococcus pyogenes EES61	LL	0.05
Streptococcus pyogenes 930	MM	>100
Streptococcus pyogenes PIU 2548	NN	6.2
Micrococcus luteus ATCC 9341	00	0.05
Micrococcus luteus ATCC 4698	PP	0.2
Escherichia coli JUHL	QQ	>100
Escherichia coli SS	RR	0.78
Escherichia coli DC-2	SS	>100
Candida albicans CCH 442	TT	>100
Mycobacterium smegmatis ATCC 114	uu	3.1
Nocardia Asteroides ATCC9970	w	0.1
Haemophilis Influenzae DDLL AMP R	ww	• 4
Streptococcus Pneumonia ATCC6303	XX	0.06
Streptococcus Pneumonia GYR 1171	YY	0.06
Streptococcus Pneumonia 5979	zz	>128
Streptococcus Pneumonia 5649	ZZA	16

Tabela 1 (nadaljevanje)

	Primer	Primer	Primer	Primer	Primer	Primer	Primer
organizem	J.	2	.2		2	2	9
AA	12.5	3.1	25	6.2	3.1	25	3.1
BB	50	3.1	>100	6.2	3.1	25	1.56
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	50	3.1	100	12.5	3.1	6.2	6.2
EE	6.2	1.56	25	12.5	3.1	6.2	0.78
FF	25	3.1	25	12.5	3.1	50	3.1
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	50	6.2	50	6.2	3.1	100	3.1
Π	12.5	6.2	25	6.2	1.56	6.2	0.78
JJ	25	3.1	25	1.56	0.78	3.1	0.05
KK	6.2	i.56	25	1.56	0.78	6.2	0.39
LL		3.1	100	3.1	1.56	6.2	0.39
MM	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
N N	12.5	3.1	100	6.2	3.1	12.5	0.78
00	3.1	1.56	12.5	0.78	0.39	6.2	0.2
PP	6.2	3.1	100	6.2	1.56	12.5	0.78
QQ	>100	>100	>100	>100	>100	>100	25
RR	12.5	3.1	50	6.2	3.1	6.2	0.39
SS	>100	>100	>100	>100	100	>100	25
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
uu	>100	25	100	>100	100	100	6.2
w	6.2	0.2	12.5	6.2	0.78	12.5	0.2
ww	>128	-	-	>128	-	-	16
XX	4		-	8	-	-	0.25
YY	4	-	-	4	-	-	0.25
zz	>128	-	-	>128	-	-	>64
ZZA	8	-	-	16	-	-	4

* manjkajoči podatek je označen z

Koda za	Primer	Primer	Tabela Primer	1 (nadaljevanje) Primer Primer	Primer	Primer
organizen	‘ i£	12	H	15	1£	Π	1£
AA	6.2	6.2	1.56	6.2	1.56	1.56	0.2
BB	6.2	3.1	1.56	6.2	1.56	1.56	0.2
CC	>100	>100	>100	>100	>100	50	>100
DD	6.2	6.2	3.1	6.2	1.56	1.56	0.2
EE	6.2	6.2	3.1	6.2	1.56	1.56	0.2
FF	6.2	6.2	3.1	6.2	1.56	1.56	0.2
GG	>100	>100	>100	>100	>100	50	>100
HH	6.2	12.5	1.56	6.2	1.56	1.56	0.2
U	6.2	1.56	0.78	1.56	0.78	1.56	0.2
JJ	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2	0.39
KK	1.56	0.78	0.2	0.2	0.39	0.78	0.2
LL	0.39	0.39	0.39	0.39	0.39	0.78	0.2
MM	>100	>100	50	100	>100	25	100
NN	1.56	1.56	0.78	3.1	0.78	0.78	0.1
00	0.2	0.39	0.39	0.78	0.2	0.39	-
PP	1.56	0.78	0.78	3.1	0.78	0.78	0.2
QQ	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
RR	1.56	0.39	6.2	6.2	6.2	12.5	0.39
ss	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
π	>100	>100	>100	>100	>100	50	>100
UL'	12.5	-	3.1	6.2	3.2	3.1	-
W	1.56	0.39	3.1	1.56	1.56	3.1	0.1
ww	64	32	128	>64	128	64	16
XX	2	0.25	1	1	1	1	0.03
YY	2	-	0.25	1.	0.25	0.5	-
zz	>128	>128	128	32	128	32	128
ZZA	4	Ί Aa	2	i	n	->	0.25

Tabela 1 (nadaljevanje)

Koda za	Primer	Primer	Primer	Primer	Primer	Primer	Primer
organizem 7\|	22	21	74	75	l£2	101
AA	0.78	0.1	0.39	0.2	OJ	0.78	OJ
BB	0.39	0.1	0.39	0.2	OJ	1.56	OJ
CC	>100	>100	100	>100	>100	>100	>100
DD	1,56	0.1	0.39	0.2	OJ	1.56	0.1
EE	0.78	OJ	0.39	0.2	OJ	0.78	OJ
EF	3.1	0.2	0.39	0.2	OJ	1.56	OJ
GG	>100	100	100	>100	>100	>100	>100
HH	3.1	0.1	0.39	0.2	OJ	1.56	0.1
n	1.56	0.05	0.1	0.1	OJ	0.78	0.05
JJ	0.2	0.01	0.05	0.05	<0.005	0.2	0.01
KK	0.2	0.01	0.05	0.05	0.01	0.2	0.02
LL	0.39	<0.005	0.05	0.05	0.02	0.2	0.02’
MM	>100	50	12.5	50	3.1	>100	100
N N	0.39	0.2	0.2	0.39	OJ	0.2	OJ
00	-	0.01	0.1	0.05	0.02	0.2	0.01
PP	0.78	0.1	0.2	0.2	0.2	0.78	OJ
QQ	>100	-	>100	>100	50	>100	100
RR	3.1	0.78	3.1	3.1	0.39	1.56	0.39
SS	>100	>100	>100	>100	>100	>100	100
TT	>100	>100	>100	>100	100	>100	>100
uu	25	0.78	0.78 '	0.39	0.39	25	0.2
w	0.39	0.1	0.39	0.39	0.05	1.56	0.02
ww	64	8	16	4	2	64	4
XX	0.25	0.06	0.125	0.125	0.03	0.5	0.03
YY	0.25	0.06	0.125	0.125	0.03	0.25	0.03
zz	>128	64	64	32	64	>64	128
ZZA	1	0.5	1	0.5	0.5	0.25	0.25

Tabela 1 (nadaljevanje).

Koda za	Primer	primer	Primer	Primer	primer	Primer	Primer
organizem \|04	121	122	121	174	175	176
AA	0.05	0.1	100	12.5	3.1	0.2	1.56
BB	0.05	0.05	100	50	3.1	0.39	0.78
CC	>100	>100	100	100	>100	25	>100
DD	0.05	0.05	100	12.5	3.1	0.78	1.56
EE	0.1	0.02	100	12.5	3.1	0.78	0.78
FF	0.1	0.05	>100	12.5	3.1	0.78	0.78
GG	>100	>100	100	100	>100	12.5	100
HH	0.05	0.2	100	12.5	3.1	0.78	0.78
Π	0.05	0.05	100	1.56	3.1	0.02	0.2
JJ	0.01	<=0.005	25	0.78	0.2	0.02	0.05
KK	0.01	0.02	50	0.78	0.39	0.02	0.05
LL	<=0.005	<=0.005	50	0.78	0.39	0.01	0.05
MM	1.56	25	50	50	>100	3.1	50
NN	0.1	0.2	25	3.1	1.56	0.39	0.2
00	<=0.005	0.01	50	0.78	0.39	0.05	0.05
PP	0.05	0.39	100	3.1	0.78	0.1	0.2
QQ	50	25	>100	>100	>100	>100	>100
RR	0.39	0.39	>100	50	12.5	0.78	3.1
SS	50	25	>100	>100	>100	>100	>100
TT	>100	>100	>100	100	>100	>100	>100
uu	0.39	0.78	50	3.1	3.1	0.78	0.78
w	0.01	0.05	25	6.2	0.78	0.39	1.56
ww	2	2	>128	128	128	64	64
XX	0.03	0.03	16	2	1	0.03	0.25
YY	0.03	0.03	16	2	1	0.03	0.25
zz	16	>16	64	32	>128	8	64
ZZA	0.25	1	32	4	2	2	0.25

Tabela 1 (nadaljevanje)

	•7a Primer	Primer	Primer	Primer	Primer	Primer	Primer
organizemLZS	122	UL	182	m	1«4	i£5
AA	6.2	0.1	6.2	0.39	25	3.1	0.1
BB	6.2	0.1	6.2	0.2	25	1.56	0.1
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	6.2	0.1	6.2	0.39	25	3.1	0.1
EE	6.2	0.1	6.2	0.39	25	3.1	0.1
FF	6.2	0.1	6.2	0.39	25	J.56	0.1
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	12.5	0.1	12.5	0.78	25	3.1	0.1
U	1.56	0.05	0.78	0.1	3.1	0.2	0.05
n	. 0.39	0.02	0.1	0.01	0.78	0.1	<=0.005
KK	0.39	0.05	0.2	0.05	1.56	0.1	0.01
LL	0.39	0.02	0.1	0.01	1.56	0.1	0.01
MM	>100	25	>100	100	>100	25	>100
N N	0.78	0.2	0.78	0.39	3.1	1.56	0.2
00	1.56	0.02	0.78	0.02	6.2	0.39	0.01
PP	3.1	0.1	1.56	0.39	25	0.78	0.1
QQ	>100	>100	>100	>100	>100	>100	100
RR	6.2	0.2	1.56	0.39	25	12.5	0.39
SS	>100	>100	>100	>100	>100	>100	100
π	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
UL'	12.5	0.2	12.5	0.39	>100	6.2	3.1
w	3.1	0.1	0.39	0.2	1.56	3.1	0.1
ww	>128	4	64	8	>128	>128	8
XX	0.5	0.03	1	0.125	2	1	0.03
YY	0.5	0.03	1	0.25	2	0.5	0.03
zz	>128	128	>128	>128	>128	32	>128
ZZA	0.5	0.25	2	2	2	2'	0.5

Tabela 1 (nadaljevanje)

Koda za	P: luier	Primer	Primer	Primer	Primer	Primer	Primer
organizem	i iš£	187	188	189	190	191	192
AA	0.1	0.1	0.1	0.2	0.05	0.05	0.1
BB	0.01	0.1	0.1	0.1	0.05	0.05	0.1
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0.1	0.1	0.1	0.2	0.05	0.05	0.1
EE	0.1	0.1	0.2	0.1	0.02	0.1	0.2
FF	0.01	0.1	0.1	0.1	0.02	0.05	0.1
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0.1	0.1	0.2	0.2	0.05	0.05	0.1
□	0.05	0.02	0.05	0.05	0.02	0.05	0.02
JJ	<=0.005	<=0.005	<=0.005	<=0.005	<=0.005	-	0.01
KK	0.01	0.02	<=0.005	<=0.005	<=0.005	0.05	'0.01
LL	0.01	0.01	0.01	<=0.005	<=0.005	0.02	0.01
MM	3.1	25	25	50	12.5	3.1	50
N N	0.1	0.1	0.1	0.2	0.1	0.1	0.1
00	<=0.005	0.01	0.02	0.02	0.01	0.01	0.01
PP	0.1	0.02	0.2	0.1	0.1	0.1	0.2
QQ	>100	100	>100	100	100	50	>100
RR	0.39	0.39	0.78	0.39	0.2	0.2	0.2
SS	>100	>100	>100	50	100	100	100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
uu	0.2	0.78	0.78	0.78	0.78	0.39	3.1
w	0.1	0.1	0.39	0.05	0.1	0.02	0.1
ww	16	2	8	8	4	2	4
XX	0.03	0.03	0.03	0.125	0.06	0.03	0.03
YY	0.015	0.03	0.03	0.06	0.03	0.03	0.03
zz	>128	>16	>64	>32 '	>128	2	>128
Z2A	1	0.25	1	0.5	0.5	0.25	0.25

Tabela 1 (nadaljevanje)

Koda za	Primer	Primer	Primer	Primer	Primer	Primer	Primpp
organizem	193	194	195	196	197	—Ί22—	—T79~
AA	0.05	0.05	0.05	0.1	0.1	0.05	0.1
BB	0.1	0.05	-	-	0.1	0.05	0.1
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0.1	0.05	0.05	0.1	0.1	0.05	0.1
EE	0.1	0.1	0.05	0.1	0.2	0.05	0.1
FF	0.1	0.05	0.05	0.1	0.2	0.02	0.1
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0.1	0.05	0.05	0.2	0.1	0.1	0.1
il	0.02	0.02	0.05	0.05	0.05	0.02	<=0.05
JJ	0.01	<=0.005	0.01	<=0.005	<=0.005	<=0.005	<=0.05
KK	0.01	0.01	0.05	<=0.005	<=0.005	<=0.005	<=0 05
LL	<=0.005	0.01	0.02	<=0.005	<=0.005	<=0.005	-
MM	25	0.78	1.56	>100	100	0.39	50
NN	0.05	0.05	0.1	0.2	0.1	0.1	0.1
OO	0.01	0.01	0.01	0.01	0.02	<=0.005	0.05
PP	0.1	0.1	0.1	0.1	0.2	0.1	0.1
QQ	100	50	50	>100	100	50	100
RR	0.2	0.39	0.2	0.39	0.2	0.1	0.39
SS	>100	100	50	>100	100	50	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
uu	0.39	0.78	0.39	0.2	1.56	0.39	0.78
w	0.05	<=0.005	0.05	0.1	0.1	0.02	0.1
ww	4		1	8	2	1	4
XX	0.03	<=0.004	0.03	0.03	0.03	<=0.004	0.008
YY	0.015	<=0.004	0.015	0.03	0.03	<=0.004	0.008
zz	>128	64	4	>128 '	64	4	>128
ZZA	0.25	0.25	0.25	0.25	0.5	0.125	0.25

TghelaJ (nadaljevanje)

Koda za	Primer.	Primer	Primer	Primer	Primer	Primer	Primer
organizem 200	201	202	203	204	205	206
AA	0.1	0.1	-	0.2	0.1	-	0.78
BB	0.1	0.1	-	0.39	0.1	-	0.39
CC	>100	>100	-	>100	>100	-	>100
DD	0.1	0.1	-	0.2	0.1	-	0.78
EE	0.1	0.1	-	0.2	0.1	-	0.78
FF	0.1	0.1	-	0.39	0.1	-	0.78
GG	>100	>100	-	>100	>100	-	>100
HH	0.1	0.1	-	0.2	0.1	-	0.78
Π	0.02	0.05	-	0.2	0.05	-	0.39
JJ	.0.01	0.01	-	<=0.005	0.01	-	0.1
KK	0.02	0.01	-	0.01	0.01	-	0.39
LL	-	0.01	-	0.01	0.01	-	0.39
MM	50	1.56	-	1.56	3.1	-	>100
NN	0.2	0.2	-	0.39	0.2	-	1.56
00	0.01	0.05	-	0.02	0.02	-	0.2
PP	0.2	0.1	-	0.39	0.1	-	1.56
QQ	50	50	-	100	>100	-	>100
RR	0.39	0.2	-	0.39	0.78	-	25
SS	12.5	50	-	100	>100	-	>100
TT	>100	>100	-	>100	>100	-	>100
uu	0.78	6.2	-	6.2	0.78	-	3.1
w	0.1	0.2	-	0.39	0.1	-	3.1
ww	2	2		4	4		>128
XX	<=0.004	0.03	0.03	0.03	0.06	0.03	0.5
YY	<=0.004	0.03	0.03	0.03	0.06	0.06	0.5
zz	>128	16	32	16	8	>64	>128
ZZA	0.25	1	2	2	0.5	4	4

Tabela 1 (nadaljevanje)

Koda za	Primer	Primer	Primer	Primer	Primer	Primer	Primer
organizem	207	208	209	210	211	212	213
AA	O.l	0.1	0.05	0.1	0.05	0.39	0.2
BB	O.l	0.39	-	-	0.05	0.39	0.2
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0.1	0.2	0.1	0.1	0.1	0.39	0.2
EE	0.1	0.2	0.1	0.1	0.1	0.39	0.2
FF	0.1	0.2	0.1	0.1	0.1	0.39	0.2
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0.1	0.2	0.1	0.1	0.05	0.39	0.2
Π	0.02	0.1	0.02	0.02	0.01	0.1	0.1
JJ	<=0.005	0.01	0.01	<=0.005	0.01	<=0.005	0.05
KK	<=0.005	0.01	0.01	<=0.005	0.01	0.1	0.05
EL	0.01	0.01	0.01	0.01	0.01	0.05	Ό.02
MM	1.56	0.78	3.1	0.78	3.1	25	100
NN	0.2	0.39	0.1	0.2	0.1	0.39	0.39
00	0.01	0.01	0.01	0.02	0.01	0.05	0.05
PP	0.1	0.1	0.2	0.2	0.1	0.39	0.2
QQ	25	25	100	50	25	>100	100
RR	0.2	0.39	0.2	0.2	0.2	0.39	0.39
SS	50	50	>100	>100	50	>100	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
UU	0.39	0.78	0.78	0.78	0.39	0.78	0.39
w	0.02	0.2	0.02	0.02	0.05	0.2	0.39
ww	2	2	2	2	2	8	4
XX	0.015	0.03	0.03	0.015	<=0.004	0.125	0.03
YY	0.015	0.03	0.03	<=0.004	<=0.004	0.25	0.03
zz	64	4	4	4	16	128	>128
ZZA	0.5	1	0.5	0.25	0.25	1	i

Tabela 1 (nadaljevanje)

Koda za	Primer	Primer Primer	Primer	Primer	Primer	Primer
orgaiu-zam	214	215	216	217	218	219	221
AA	6.2	0.05	0.2	0.2	0.1	0.2	0.2
BB	25	0.1	0.2	0.39	0.1	0.2	0.39
CC	>100	>100	>100	>100	>100	100	>100
DD	12.5	0.1	0.2	0.39	0.1	0.2	u.39
EE	12.5	0.1	0.2		0.1	0.2	0.2
FF	12.5	0.1	0.2	0.2	0.1	0.2	0.2
GG	>100	>100	>100	>100	>100	100	>100
HH	25	0.1	0.2	0.39	0.1	0.2	0.2
n	25	0.05	0.05	0.2	0.05	0.05	0.05
JJ	6.2	0.01	0.01	0.02	0.01	<=0.005	<=0.005
KK	3.1	0.01	0.02	0.02	0.01	0.02	0.02
LL	1.56	0.01	0.02	0.02	0.01	0.02	0.01
MM	12.5	0.78	0.78	0.78	6.2	3.1	>100
N N	25	0.1	0.2	0.78	0.2	0.2	0.39
00	12.5	0.01	0.05	0.1	0.05	0.05	0.02
PP	12.5	0.2	0.1	0.39	0.05	0.2	0.2
QQ	>100	25	100	50	50	100	12.5
RR	3.1	0.2	0.39	0.39	0.39	0.78	0.1
SS	>100	>100	>100	>100	>100	>100	12.5
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
UL'	100	0.78	0.78	12.5	0.78	0.39	3.1
W	50	0.02	0.1	0.78	0.05	0.05	0.2
WW	64	2	2	2		2	2
XX	1	0.015	0.015	0.03	0.015	0.03	0.03
YY	1	<=0.004	0.015	'0.03	0.015	0.03	0.06
zz	>128	16	0.5	2	4	2	>128
ZZA	32	0.25	0.25	2	0.25	0.25	2

Tabela 1 (nadaljevanje)

Koda za	Primer	Primer	Primer	Primer	Primer	Primer	Primer
organizem	222	223	224	225	226	227	228
AA	0.2	0.2	0.39	0.2	0.1	0.2	0.39
BB	O.l	0.2	0.2	0.39	0.1	0.2	0.78
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0.39	0.2	0.2	0.39	0.1	0.2	0.78
EE	0.2	0.2	0.2	0.39	0.1	0.2	0.78
FF	0.2	0.2	0.2	0.2	0.1	0.2	0.78
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0.2	0.39	0.39	0.2	0.1	0.2	0.78
II	0.02	0.05	0.01	0.05	0.05	0.05	0.1
JJ	<=0.005	<=0.005	0.01	0.01	0.01	<=0.005	0.02
K. K	0.02	<=0.005	<=0.005	0.01	0.02	0.05	<=0.005
LL	<=0.005	<=0.005	0.01	0.01	0.01	0.02	0.01
MM	>100	>100	>100	>100	6.2	50	25
N N	0.39	0.1	0.2	0.39	0.39	0.39	0.78
00	0.01	0.05	0.02	0.02	0.02	0.05	0.2
PP	0.2	0.2	0.2	0.2	0.1	0.39	0.39
QQ	25	50	25	12.5	6.2	6.2	>100
RR	0.1	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2	0.78
SS	25	100	25	12.5	12.5	25	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
uu	0.78	3.1	3.1	3.1	0.78	1.56	3.1
w	0.2	0.2	0.1	0.2	0.05	0.05	0.78
ww	4	4	4	4	2	2	8
XX	0.03	0.03	0.03	0.03	0.03	0.03	0.125
YY	0.06	0.03	0.03	0.06	0.03	0.03	0.125
zz	>128	>128	>128	>128	>128	>64	>128
ZZA	2	0.5	2		2	2	1

7i

Tabela

Koda za	Primer	Primer	Primer
organizem	700	220	231
AA	0.2	0.1	0.1
BB	0.2	0.1	0.1
CC	>100	>100	>100
DD	0.2	0.1	0.1
EE	0.2	0.1	0.1
FF	0.2	0.2	0.05
GG	>100	>100	>100
HH	0.2	0.1	0.2
D	0.05	0.05	0.02
JJ	<=0.005	<=0.005	0.02
KK	0.02	<=0.005	0.02
LL	0.01	<=0.005	0.02
MM	50	>100	100
NN	0.2	0.05	0.1
00	0.02	0.05	0.02
PP	0.05	0.2	0.1
QQ	>100	100	100
RR	0.39	0.39	0.39
SS	>100	>100	100
TT	>100	>100	>100
uu	1.56	0.78	0.78
w	0.2	0.05	0.05
ww	2	2	2
XX	<=0.004	0.03	0.03
YY	<=0.004	0.015	0.03.
zz	>128	128	>128
ZZA	0.125	0.25	0.5

(nadaljevanje)

Primer	Primer	Primer	Primer
222	233	234	235
0.1	0.1	0.1	0.2
0.1	0.1	0.1	0.2
>100	>100	>100	>100
0.2	0.2	0.2	0.2
0.2	0.2	0.2	0.2
0.1	0.1	0.1	0.2
>100	>100	>100	>100
0.2	0.2	0.1	0.2
0.02	0.05	0.05	0.05
0.02	0.02	<=0.005	0.01
0.02	0.02	0.05	0.01
0.02	0.02	0.01	0.01
>100	100	100	25
0.2	0.1	0.2	0.2
0.02	0.02	0.01	0.05
0.2	0.2	0.1	0.39
25	50	50	>100
0.39	0.39	0.39	0.78
>100	50	50	>100
>100	>100	>100	>100
0.39	0.78	0.78	0.78
0.05	0.05	0.1	3.1
2	2	2	4
0.03	0.03	0.03	0.03
0.03	0.03	0.03	0.03
>128	64	>128	32
0.5	0.25	0.25	0.5

Tabela 1 (nadaljevanje)

	„ . Pr»? mpr	Primp.r	Primer	Primer	Primer
Koda za	rrimer	ri
organizem 236	237	238	239	240	241	242
AA	0.2	0.39	0.2	6.2	3.1	3.1	0.2
BB	0.2	0.39	0.2	6.2	3.1	-	-
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0.2	0.39	0.39	6.2	6.2	6.2	0.2
EE	0.2	0.39	0.39	6.2	3.1	6.2	0.2
FF	0.2	0.39	0.39	6.2	3.1	6.2	0.2
GG	100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0.2	0.39	0.39	6.2	3.1	6.2	0.39
Π	0.05	0.1	0.05	1.56	0.78	1.56	0.1
JJ	0.05	0.05	0.02	0.39	0.39	0.39	0.02
K.K	0.05	0.05	0.02	0.39	0.39	1.56	0.05
LL	0.01	0.05	0.02	0.39	0.39	0.78	0.01
MM	25	>100	>100	>100	>100	>100	>100
NN	0.2	0.2	0.2	1.56	0.78	6.2	0.2
00	0.05	0.05	0.05	0.39	0.39	0.78	0.05
PP	0.2	0.39	0.2	1.56	1.56	3.1	0.39
QQ	50	>100	100	>100	>100	>100	>100
RR	0.39	0.39	0.39	6.2	3.1	1.56	0.78
SS	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
uu	0.39	0.78	0.2	50	6.2	100	0.78
w	0.2	0.39	0.1	3.1	1.56	6.2	0.39
ww	4	16	8	64	32	16	8
XX	0.03	0.03	0.03	0.25	0.25	0.5	0.03
YY	0.03	0.03	0.03	0.25	0.25	0.25	0.03
zz	32	>128	>64	>128	>128	>128	>128
ZZA	0	0.5	0.25	1	1	4	0.25

Tabela 1 (nadaljevanje)

Koda za	Primer	Primer	Primer	Primer	Primer	Primer	Primer
organizem243	244	245	246	247	248	249
AA	0.05	OJ	0.1	0.78	0.05	0.05	OJ
BB	0.05	0.2	0.2	0.78	0.05	0.05	OJ
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0.05	0.2	0.2	0.78	0.05	0.05	0.2
EE	0.1	0.2	0.2	0.78	0.05	0.05	0.2
FF	0.05	0.1	0.2	0.78	0.05	0.02	OJ
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0.1	0.2	0.1	0.78	0.05	0.05	OJ
D	0.02	0.05	0.05	0.2	0.02	0.02	0.05
JJ	0.02	0.01	0.05	OJ	<=0.005	0.02	0.01
KK	0.02	<=0.005	0.02	0.2	n λ i M. V 1	<=0.005	0.02
LL	0.02	0.02	0.02	0.2	0.01	<=0.005	0.02
MM	6.2	1.56	0.78	>100	0.39	0.39	100
NN	0.1	0.2	OJ	0.39	0.1	OJ	0.1
00	0.02	0.02	0.05	0.2	0.01	0.02	0.01
PP	0.02	0.2	0.2	0.78	0.02	0.1	OJ
QQ	50	50	50	>100	25	50	100
RR	0.2	0.1	0.05	0.78	0.2	0.39	0.39
SS	50	25	25	>100	25	50	>100
ΤΓ	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
uu	0.39	0.78	0.78	50	0.39	0.39	0.39
w	0.05	0.02	0.05	0.78	0.01	0.02	OJ
ww	4	2	2	16	1	1	4
XX	0.03	0.03	0.03	0.25	<=0.004	0.03	0.03
YY	0.03	0.03	0.03	0.125	<=0.004	0.03	0.03
zz	128	64	64	>128	4	4	>128
ZZA	0.25	0.5	0.5	0.5	0.25	0.25	0.25

Tabela 1 (nadaljevanje)

Koda za	Primer	Primer	Primer	Primer	Primer	Primer	Primer
organizem	250	25i	252	222	254	255	256
AA	0.2	0.1	0.1	0.05	0.1	0.1	0.05
BB	0.2	OJ	0.1	0.05	0.1	0.2	0.05
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	100
DD	0.2	0.1	0.1	0.05	0.1	0.2	0.05
EE	0.2	0.1	0.1	0.1	0.1	0.2	0.05
FF	0.2	0.1	0.1	0.05	0.1	0.2	0.02
GG	100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0.2	0.1	0.1	0.05	0.1	0.1	0.1
Π	0.05	0.1	0.05	0.05	0.02	0.05	0.02
JJ	0.01	0.02	0.02	0.02	<=0.005	0.02	0.01
KK	0.01	0.05	0.02	0.02	0.01	0.02	0.02
LL	0.01	0.05	0.05	0.01	0.01	0.02	0.01·
MM	6.2	6.2	3.1	0.78	0.78	50	25
NN	0.2	0.2	0.1	0.05	0.1	0.2	0.2
00	0.1	0.02	0.02	0.01	0.02	0.05	0.01
PP	0.2	0.2	0.2	0.1	0.1	0.2	0.1
QQ	100	>100	>100	⁵⁰	25	100	100
RR	0.39	1.56	0.78	0.2	0.2	0.2	0.2
SS	>100	>100	>100	50	100	>100	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
UU	0.78	0.2	0.2	0.2	0.78	3.1	1.56
W	0.1	0.05	0.05	0.02	0.01	0.05	0.05
WW	4	16	2	2			2
XX	0.03	0.125	0.03	0.015	<=0.004	0.03	0.03
YY	0.03	0.25	0.03	0.03	<=0.004	0.03	0.03
zz	16	>128	4	1		16	16
ZZA	0.5	l	0.25	0.25	0.25	0.25	0.25

Tabela 1 (nadaljevanje)

Koda za	Primer	Primer	Primer	Primer	Primer	Primer	Primer
organizem 9^7	258	259	260	261A	26 IB	262
AA	0.2	0.78	6.2	25	6.2	3.1	0.78
BB	0.2	0.39	6.2	25	6.2	3.1	0.78
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0.2	0.78	12.5	25	12.5	6.2	0.78
EE	0.2	0.39	6.2	25	12.5	3.1	0.78
FF	0.2	0.78	6.2	25	12.5	3.1	0.78
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0.2	0.78	6.2	25	6.2	6.2	0.78
Π	0.1	0.39	0.78	3.1	1.56	0.78	0.39
JJ	0.01	0.05	0.39	0.78	0.39	0.39	<=0.005
KK	0.05	0.1	0.78	0.78	0.39	0.39	0.05
LL	0.01	0.05	0.39	0.78	0.39	0.39	0.1
MM	100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
NN	0.2	0.2	1.56	12.5	1.56	0.78	0.78
00	0.05	0.1	0.78	1.56	0.78	0.39	0.1
PP	0.2	0.39	1.56	3.1	3.1	1.56	0.39
QQ	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
RR	0.78	0.78	1.56	6.2	6.2	6.2	1.56
SS	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
UL'	0.39	12.5	12.5	>100	25	25	6.2
W	0.2	0.39	3.1	50	6.2	6.2	0.39
WW	8	32	128	64	64	32	16
XX	0.125	0.03	1	2	1	0.5	0.03
YY	0.125	0.03	1	1	1	0.5	0.03
zz	128	>128	>128	>64	>128	>128	>128
ZZA	0.5	0.125	4	16	2	1	0.5

Tabela 1 (nadaljevanje)

Koda za	Primer	Primer	Primer	Primer	Primer	Primer	Primer
organizem	263	264	265	266	267	2£8	269
AA	0.1	0.0!	0.1	0.2	0.05	0.39	-
BB	0.1	0.01	0.1	0.2	0.05	0.39	-
CC	>100	>100	50	>100	>100	25	-
DD	0.1	0.01	0.1	0.2	0.05	0.39	-
EE	0.1	0.01	0.1	0.2	0.05	0.39	-
FF	0.05	0.01	0.1	0.2	0.05	0.39	-
GG	>100	>100	25	>100	>100	25	-
HH	0.1	0.05	0.1	0.2	0.05	0.39	-
Π	0.02	0.01	0.05	0.1	0.05	0.2	-
JJ	. 0.01	<=0.005	<=0.005	0.01	<=0.005	0.1	-
KK	0.02	0.01	^—c\ ηης ~~ v . \/ v	0.01	<=0.005	0.1	-
LL	0.02	0.01	0.01	0.01	<=0.005	0.1	-
MM	50	3.1	6.2 '	6.2	1.56	25	-
NN	0.2	0.2	0.1	0.2	0.1	0.39	-
00	0.02	<=0.005	0.01	0.02	<=0.005	0.1	-
PP	0.2	0.1	0.05	0.2	0.05	0.39	-
QQ	>100	100	>100	>100	25	>100	-
RR	0.78	0.1	0.78	0.78	0.2	3.1	-
SS	>100	100	>100	>100	25	>100	-
TT	>100	>100	50	>100	>100	>100	-
uu	0.78	0.78	0.2	0.39	0.39	0.39	-
w	0.2	0.01	0.2	0.1	0.02	0.39	-
ww	4	2	4	4	H	16
XX	0.015	0.03	0.015	0.06	0.03	0.125	0.06
YY	0.015	0.015	0.015	0.03	0.03	0.125	0.06
zz	>128	>128	32	2	8	8	2
ZZA	0.25	0.5	0.25	0.25	0.25	1	0.5

Tabela 1 (nadaljevanje)

Koda za	Primer	Primer	Primer	Primer	Primer	Primer	Primer
organizem 777	278	279	'2KU	281	282	283
AA	1.56	0.05	0.39	0.39	0.78	0.2	0.1
BB	i .50	0.05	0.39	0.39	0.78	0.1	0.1
CC	>100	>100	50	50	>100	100	100
DD	1.56	0.05	U.78	0.39	0.78	0.2	0.1
EE	1.56	0.05	0.39	0.39	0.78	0.2	0.1
FF	1.56	0.05	0.39	0.39	0.78	0.1	0.1
GG	>100	>100	50	25	>100	100	50
HH	1.56	0.1	0.39	0.39	0.78	0.2	0.2
Π	0.78	0.05	0.2	0.2	0.39	0.05	0.05
JJ	0.39	0.01	0.05	0.05	0.05	0.01	0.01
K K	0.2	0.01	0.02	0.05	0.1	<=0.005	0.02
LL	0.2	<=0.005	-	0.1	0.1	<=0.005	<=0.005
MM	50	1.56	25	12.5	50	25	3.1
N N	1.56	0.2	0.39	0.39	0.39	0.1	0.2
00	0.39	0.01	0.05	0.1	0.2	0.05	0.01
PP	3.1	0.1	0.39	0.78	0.78	0.2	0.2
QQ	>100	25	>100	>100	>100	>100	>100
RR	6.2	0.39	1.56	1.56	3.1	0.78	0.78
SS	>100	12.5	>100	>100	>100	>100	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
uu	3.1	0.78	0.78	3.1	3.1	1.56	0.39
w	3.1	0.02	0.78	6.2	3.1	0.2	0.2
ww	>128	4	8	8	32	8	2
XX	0.5	0.03	0.03	0.06	0.25	0.03	<=0.004
ΥΎ	0.5	0.03	0.03	0.06	0.25	0.03	<=0.004
ZZ	32	128	32	16	64	16	4
ZZA	4	0.5	0.5	1	1	0.25	0.125

Tabela 1 (nadaljevanje)

Koda za	Primer	Primer	Primer	Primer	Primer	Primer	Primer
organizem 270	271	272	273	274	275	276
AA	0.1	0.39	0.2	0.2	0.1	0.2	0.39
BB	0.1	0.78	0.1	0.2	0.1	0.2	0.78
CC	>100	>100	100	>100	>100	>100	50
DD	0.1	0.39	0.2	0.2	0.1	0.2	0.39
EE	0.2	0.78	0.2	0.2	0.1	0.2	0.78
FF	0.1	0.39	0.1	0.2	0.05	0.2	0.78
GG	>100	100	50	>100	>100	>100	25
HH	0.1	0.39	0.2	0.2	0.1	0.2	0.78
Π	0.05	0.39	0.05	0.1	0.05	0.1	0.2
JJ	0.05	0.1	0.02	0.02	0.01	0.01	0.02
KK	0.05	0.2	0.02	0.02	0.01	0.05	0.1
LL	0.05	0.1	0.05	0.05	0.01	0.02	0.02
MM	3.1	6.2	3.1	12.5	6.2	12.5	25
NN	0.2	0.39	0.2	0.39	0.1	0.2	0.39
00	0.02	0.2	0.05	0.05	0.01	0.02	0.1
PP	0.2	0.78	0.2	0.39	0.1	0.2	0.39
QQ	50	>100	>100	>100	>100	>100	>100
RR	0.39	3.1	0.78	0.78	0.2	0.78	6.2
SS	50	>100	>100	>100	>100	>100	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	100
uu	0.39	1.56	0.2	0.78	0.78	0.39	0.78
w	0.1	0.78	0.2	0.39	0.05	0.2	1.56
ww	16	64	32	8	4	8	8
XX	0.03	0.25	0.03	0.03	<=0.004	0.03	0.125
YY	0.03	0.25	0.03	0.03	<=0.004	0.03	0.125
zz	2	8	16	16	8	4	16
ZZA	0.25	1	0.25	0.5	0.25	0.5	0.5

Tabela 1 (nadaljevanje)

Koda za	Primer	Primer	Primer	Primer	Primer	Primer
organizem	285	286	m	288	289
AA	0.2	3.1	6.2	0.1	0.1	0.2
BB	0.2	3.1	6.2	0.1	0.2	0.2
CC	50	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0.2	3.1	6.2	0.1	0.39	0.2
EE	0.2	3.1	6.2	0.1	0.39	0.2
FF	0.2	3.1	6.2	0.02	0.39	0.2
GG	50	>100	>100	>100	100	>100
HH	0.2	3.1	6.2	0.1	0.39	0.2
Π	0.05	0.39	1.56	0.05	0.39	0.2
JJ	. 0.02	0.2	0.39	0.02	0.01	0.02
KK	0.02	0.2	0.2	0.02	0.02	0.1
LL	<=0.005	0.05	0.78	0.02	0.1	0.1
MM	25	100	100	3.1	12.5	>100
NN	0.2	0.78	1.56	0.1	0.39	0.39
OO	0.05	0.39	1.56	0.02	0.02	0.05
PP	0.2	0.39	3.1	0.2	0.39	0.39
QQ	>100	>100	>100	50	>100	>100
RR	1.56	12.5	12.5	0.39	3.1	3.1
SS	>100	>100	>100	>100	>100	>100
TT	50	>100	>100	>100	>100	>100
uu	0.2	6.2	25	0.39	0.39	1.56
w	0.78	1.56	12.5	0.05	0.39	0.39
ww	4	>128	128	2	8	64
XX	0.03	0.25	1	0.03	0.125	0.25
YY	0.03	0.25	0.5	0.03	0.125	0.25
zz	32	64	64	4	16	>128
ZZA	0.25	1	2	0.5	1	1

Tabela 1 (nadaljevanje)

Koda za Primer	Primer	Primer	Primer
organizem 290	291	292	293
AA	0.1	0.05	0.1	0.39
BB	0.1	0.05	0.1	0.39
CC	50	>100	>100	>100
DD	o.i	0.05	0.1	0.39
EE	0.1	0.05	0.1	0.39
FF	0.1	0.05	0.1	0.39
GG	25	>100	>100	>100
HH	0.1	0.05	0.05	0.39
Π	0.05	0.02	0.02	0.1
JJ	<=0.005	<=0.005	<=0.005	0.02
K K	<=0.005	<=0.005	0.02	A AC v. v u
LL	0.01	<=0.005	0.01	0.02
MM	6.2	3.1	12.5	>100
NN	0.1	0.1	0.05	0.78
OO	0.01	<=0.005	0.02	0.05
PP	0.05	0.05	0.1	0.2
QQ	>100	25	50	>100
RR	0.78	0.1	0.2	0.78
SS	>100	50	100	>100
TT	50	>100	>100	>100
uu	0.2	0.39	0.78	12.5
w	0.2	0.01	0.02	0.78
ww	4	2	2	16
XX	0.015	<=0.004	0.03	0.03
YY	0.015	<=0.004	0.03	0.03
zz	32	1	16	>128
ZZA	0.25	0.125	0.25	0.5

Farmacevtski sestavki

Farmacevtski sestavki v smislu izuma obsegajo terapevtsko učinkovito količino spojine v smislu izuma, formulirano skupaj z enim ali več farmacevtsko sprejemljivimi nosilci. Kot je uporabljeno tukaj, pomeni izraz farmacevtsko sprejemljiv nosilec netoksično inertno trdno, poltrdno ali tekoče polnilo, razredčilo, enkapsulimi material ali formulacijsko pomožno snov kateregakoli tipa. Nekateri primeri materialov, ki so lahko farmacevtsko sprejemljivi nosilci, so sladkorji, kot npr. laktoza, glukoza in saharoza, škrobi, kot npr. koruzni in krompirjev, celuloza in njeni derivati, kot npr. natrijeva karboksimetilceluloza, etilceluloza in celulozni acetat, praškasti tragakant, slad, želatina, smukec, polnila, kot npr. kokosovo maslo in supozitomi voski, olja, kot npr. arašidno olje, olje bombažnih semen, sončično, sezamovo, olivno, koruzno in sojino olje, glikoli, kot npr. propilenglikol, estri, kot npr. etiloleat in etil lavrat, agar, sredstva za pufranje, kot npr. magnezijev hidroksid in aluminijev hidroksid, alginska kislina, voda brez pirogena, izotonična fiziološka raztopina soli, Ringerjeva raztopina, etil alkohol in fosfatne pufrske raztopine; pa tudi druga netoksična kompatibilna maziva, kot npr. natrijev lavril sulfat in magnezijev stearat kot tudi barvila, ločevalna sredstva, sredstva za prevlečenje, sladila, arome in parfumima sredstva, varovala in antioksidanti, so prav tako lahko v sestavku, glede na presojo formulatorja. Farmacevtske sestavke v smislu izuma lahko damo ljudem in živalim oralno, rektalno, parenteralno, intracistemalno, intravaginalno, intraperitonealno, lokalno (kot praške, maziva ali kapljice), bukalno ali kot oralno ali nazalno pršilo.

Tekoče dozirne oblike za oralno dajanje vključujejo farmacevtsko sprejemljive emulzije, mikroemulzije, raztopine, suspenzije, sirupe in eliksirje. Poleg aktivnih spojin lahko tekoče dozirne oblike vsebujejo inertna razredčila, ki se navadno uporabljajo v tehniki, kot npr. vodo ali druga topila, solubilizima sredstva in emulgatorje, kot npr. etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, dimetilformamid, olja (zlasti olje bombažnih semen, zemeljskih oreškov, koruzno olje, olje kalčkov, olivno, ricinusovo in sezamovo olje), glicerol, tetrahidrofurfuril alkohol, polietilen glikole in estre maščobne kisline in sorbitana, in njihove zmesi. Poleg inertnih razredčil lahko oralni sestavki vključujejo tudi adjuvanse, kot npr. omočilna, emulgima in suspendima sredstva, sladila, arome in parfurmima sredstva.

Injektabilne pripravke, npr. sterilne mjektabilne vodne ali oljne suspenzije, lahko formuliramo v skladu z znano tehniko z uporabo prikladnih dispergimih ali omočilnih sredstev in suspendimih sredstev. Sterilni injektabilni pripravek je prav tako lahko sterilna injektabilna raztopina, suspenzija ali emulzija v netoksičnem parenteralno sprejemljivem razredčilu ali topilu, npr. kot raztopina v 1,3-butandiolu. Med sprejemljivimi nosilci in topili, ki jih lahko uporabimo, so voda, Ringerjeva raztopina, U.S.P.(US-farmakopeja), in izotonična raztopina natrijevega klorida. Poleg tega se konvencionalno uprabljajo sterilna fiksirana olja kot topilo ali suspendimi medij. V ta namen lahko uporabimo katerokoli blago fiksirano olje, vključno sintetične mono- ali digliceride. Poleg tega uporabimo pri pripravi injektabilnih formulacij maščobne kisline, kot npr. oleinsko kislino.

Injektabilne formulacije lahko steriliziramo, npr. s filtracijo skozi filter, ki zadrži bakterije, ali z vgradnjo sterilizimih sredstev v obliki sterilnih trdnih sestavkov, ki se lahko pred uporabo raztopijo ali dispergirajo v sterilni vodi ali v drugem sterilnem injektabilnem mediju.

Zato da podaljšamo učinek zdravila, je pogosto želeno, da se upočasni absorpcija zdravila iz subkutane ali intramuskulame injekcije. To lahko dosežemo z uporabo tekoče suspenzije kristalnega ali amorfnega materiala s slabo topnostjo v vodi. Stopnja absorpcije zdravila je nato odvisna od njegove hitrosti raztapljanja, kije lahko nadalje odvisna od velikosti kristalov in kristalne oblike. Alternativno se zapoznela absoprcija zdravilne oblike, ki jo damo paranteralno, izvrši z raztapljanjem ali suspendiranjem zdravila v oljnem nosilcu. Injektabilne depotne oblike so narejene z oblikovanjem mikroenkapsuliranih matric zdravila v biorazgradljivih polimerih, kot je npr. polilaktid - poliglikolid. Odvisno od razmerja zdravila proti polimeru in narave posebnega uporabljenega polimera se lahko nadzorjuje hitrost sproščanja zdravila. Primeri drugih biorazgradljivih polimerov vključujejo poli(ortoestre) in poli(anhidride). Depotne injektabilne formulacije pripravimo tudi z vključevanjem zdravila v liposome ali mikroemulzije. ki so kompatibilne s telesnimi tkivi.

Sestavki za rektalno ali vaginalno dajanje so prednostno supozitoriji, ki jih lahko pripravimo z mešanjem spojine \ smislu izuma s prikladnimi neiruantnimi polnili ali nosilci, kot npr. kokosovim maslom, polietilenglikolom ali supozitomim voskom, ki so trdni pri sobni temperaturi, vendar pa tekoči pri telesni temperaturi m se zato stalijo v rektumu ali vaginalni odprtini m sproščajo aktivno spojino.

Trdne dozirne oblike za oralno dajanje vključujejo kapsule, tablete, pilule, praške in granule. V takih trdnih dozirnih oblikah je aktivna spojina zmešana z vsaj enim inertnim farmacevtsko sprejemljivim ekscipientom ali nosilcem, kot npr. natrijevim citratom ali dikalcijevim fosfatom in/ali a) polnili ali ekstenderji, kot so npr. škrobi, laktoza, saharoza. glukoza, momtol in silicijeva kislina, b) vezivi, kot so npr. karboksimetilceluloza, alginati, želatina, polivinilpirolidinon, saharoza m akacija, c) omakah, kot je npr. glicerol, d) dezintegrimimi sredstvi, kot so npr. agar-agar, kalcijev karbonat, krompirjev ali tapiokin škrob, alginska kislina, nekateri silikati in natrijev karbonat, e) sredstvi za zadrževanje raztopine, kot je npr. parafin, e) pospeševalci absoipcije, kot so npr. kvarteme amonijeve spojine, g) omočilna sredstva, kot so npr. cetilalkohol in glicerol inonostearat, h) absorbenti, kot so npr. kaolin in bentonitna glina in i) mazivi, kot so npr. smukec, kalcijev stearat. magnezijev stearat, trdni polietilenglikoli, natrijev lavril sulfat in njihove zmesi. V primeru kapsul, tablet in pilul lahko dozirna oblika obsega tudi sredstva za pufranje.

Trdne sestavke podobnega tipa lahko prav tako uporabimo kot polnila v mehkih in trdih polnjenih želatinskih kapsulah, pri čemer uporabimo ekscipiente, kot je laktoza ali mlečni sladkor, kot tudi polietilenglikole z visoko molekulsko maso ipd.

Trdne dozirne oblike: tablete, dražeje. kapsule, pilule in granule, lahko pripravimo s prevlekami in lupinami, kot npr. enteričnimi in drugimi prevlekami, dobro znanimi v farmacevtski formulacijski tehniki. Po izbiri lahko vsebujejo tudi motnostna sredstva m imajo lahko tako sestavo, da sproščajo aktivno sestavino/sestavine) le, ali <84 prednostno, v določenem delu intestinalnega trakta, po izbiri na zapozneli način. Primeri za sestavke za vdelavo (embedding compositions), ki jih lahko uporabimo, vključujejo polimerne substance in voske.

Trdne sestavke puuobnega tipa lahko tudi uporabimo kot polnila v mehkih in trdih polnjenih želatinskih kapsulah, pri čemer uporabimo ekscipiente, kot je laktoza ali mlečni sladkor, kot tudi polietilenglikole z visoko molekulsko maso ipd.

Aktivne spojine so lahko tudi v mikroenkapsulirani obliki z enim ali več ekscipienti, navedenimi zgoraj. Trdne dozirne oblike: tablete, dražeje, kapsule, pilule in granule, lahko pripravimo s prevlekami in ovoji, kot npr. enteričmmi prevlekami, prevlekami za nadzorovanje sproščanja in drugimi prevlekami, dobro znanimi v farmacevtski formulacijski tehniki. V takih trdnih dozirnih oblikah je aktivna spojina lahko zmešana z vsaj enim inertnim razredčilom, kot je saharoza, laktoza ali škrob. Take dozirne oblike lahko obsegajo tudi, kot je normalna praksa, dodatne snovi, drugačne od inertnih razredčil, npr. tabletima maziva in drage tabletime pomožne snovi, kot je magnezijev stearat in mikrokristalna celuloza. V primera kapsul, tablet in pilul lahko dozirne oblike obsegajo tudi pufma sredstva. Po izbiri lahko vsebujejo motnostna sredstva in imajo lahko sestavo, ki sprošča aktivno sestavino(sestavine) le, ali prednostno v določenem delu intestinalnega trakta, po izbiri na zapozneli način. Primeri za sestavke za vdelavo (embedding compositions), ki jih lahko uporabimo, vključujejo polimerne substance in voske.

Dozirne oblike za lokalno ali transdermalno dajanje spojine v smislu izuma vključujejo maziva, paste, kreme, losione. gele, praške, raztopine, pršila, inhalante ali obliže. Aktivna komponenta je zmešana v sterilnih razmerah s farmacevtsko sprejemljivim nosilcem in katerimkoli potrebnim varovalom ali pufrom, kot je potrebno. Oftahnična formulacija, kapljice za ušesa in oči so prav tako znotraj obsega predloženega izuma.

Maziva, paste, kreme in geli lahko vsebujejo poleg aktivne spojine v smislu izuma ekscipiente, kot so živalske in rastlinske maščobe, olja. voski, parafin, škrob.

tragakant, celulozni derivati, polietilenglikoli, silikoni, bentonitu silicijeva kislina, smukec in cinkov oksid ali njihove zmesi.

Praški in pršila lahko vsebujejo poleg spojin v smislu izuma ekscipiente, kot so laktoza, smukec, silicijeva kislina, aluminijev hidroksid, kalcijevi siliknii m poliamidni prašek, ali zmesi teh snovi. Pršila lahko dodatno vsebujejo navadna poganjalna sredstva, kot npr. klorofluoroogljikovodike.

Transdermalni obliži imajo dodamo prednost, da zagotavljajo nadzorovano sproščanje spojine v telo. Take dozirne oblike lahko naredimo z raztapljanjem ali dispergiranjem spojine v prikladnem mediju. Uporabimo lahko tudi pospeševalce absorpcije, da se poveča pretok spojine skozi kožo. Hitrost lahko nadzorjujemo tako, da bodisi zagotovimo membrano za nadzorovanje hitiosti ali z dispergiranjem spojine v polimerni matrici ali gelu.

V skladu s postopki zdravljenja v smislu predloženega izuma zdravimo ali preprečujemo bakterijske infekcije pri pacientu, kot je človek ali nižji sesalec, z dajanjem pacientu terapevtsko učinkovite količine spojine v smislu izuma v takih količinah in toliko časa. kot je potrebno, da dosežemo želeni rezultat. S terapevtsko učinkovito količino spojine v smislu izuma je mišljena zadostna količina spojine za zdravljenje bakterijskih infekcij pri sprejemljivem razmerju korist/tveganje, primernem pri kateremkoli medicinskem zdravljenju. Seveda bo razumljivo, da celotno dnevno uporabo spojin in sestavkov v smislu predloženega izuma določi lečeči zdravnik v obsegu medicinske razsodbe. Specifični terapevtsko učinkoviti dozirni nivo za kateregakoli posebnega pacienta je odvisen od vrste faktorjev, ki vključujejo: motnjo, ki jo je potrebno zdraviti, resnost motnje, aktivnost specifične uporabljene spojine, specifični uporabljeni sestavek, starost, telesno maso, splošno zdravje, spol in dieto pacienta, čas dajanja, način dajanja in hitrost izločanja specifično uporabljene spojine, trajanje zdravljenja, zdravila, uporabljena v kombinaciji ali koincidenci s specifično uporabljeno spojino, in podobnih faktorjev, dobro znanih v medicinski tehniki.

Celotna dnevna doza spojin v smislu izuma, kijih damo človeku ali drugemu sesalcu v enojni ali v razdeljenih dozah, je lahko v količinah npr. od 0,01 do 50 mg/kg telesne mase ali bolj navadno od 0,1 do 25 mg/kg telesne mase. Sestavki za enojne doze lahko vsebujejo take količine ali njihove submultiple, da je prirejena dnevna doza. Na splošno obsegarežun zdravljenja v skladu s predloženim izumom obsega dajanje pacientu, ki potrebuje takšno zdravljenje, od približno 10 mg do približno 2000 mg spojine (spojin) v smislu izuma na dan v enojnih ali multiplih dozah.

Okrajšave

Okrajšave, ki so uporabljene v opisih shem in Primerih, ki so navedeni v nadaljevanju, so: AIBN za azobisizobutironitril; Bu₃SnH za tributilkositrov hidrid; CDI za karbonildiimidazol; DBU za l,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en; DEAD za dietilazodikarboksilat; DMF za dimetilformamid; DMSO za dimetilsulfoksid; DPPA za difenilfosforil azid; Et₃N za trietilamin; EtOAc za etil acetat; Et?O za dietil eter; EtOH za etanol; HOAc za ocetno kislino; MeOH za metanol; NaN(TMS)₂ za natrijev bis(trimetilsilil)amid; NMMO za N-metilmorfolin N-oksid; TEA za trietilamin; THF za tetrahidrofuran in TPP za trifenilfosfm.

Sintetične metode

Spojine in postopki predloženega izuma bodo boljše razumljivi v zvezi z naslednjimi sintetičnimi shemami I-VI (nahajajo se za tekstom, ki opisuje sheme), ki ponazarjajo metode, s katerimi lahko pripravimo spojine v smislu izuma. Spojine predloženega izuma pripravimo z reprezentativnimi metodami, opisanimi spodaj. Skupine A, B, D, E, W, X, Y, Z, R^a, R^b, R^c in R^d so, kot je definirano zgoraj, če ni spodaj drugače navedeno.

Priprava spojin v smislu izuma s formulo Vlil iz eritromicina A je prikazana na shemah la in Ib. Priprava zaščitenega eritromicina A je opisana v naslednjih US patentnih: US 4,990,602; US 4,331,803, US 4,680,368 in US 4,670,549, ki so vključeni tukaj z referenco. Z referenco je vključena tukaj tudi evropska patentna prijava EP 260,938. Na splošno je C-9-karbonilna skupina spojine i zaščitena kot oksim, (V je =N-O-R³ ali =N-O-C(R⁸)(R⁹)-O-R³, kjer je R³, kot je definirano zgoraj, m sta R⁸ m R⁹ vsak neodvisno izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo (a) vodik, (b) nesubstituiran Ci-C12-alkil, (c) Ci-Ci2-alkil, substituiran z arilom, in (d) Ci-C)2-alkil, substituiran s substituiramm arilom, ali tvorita R⁹ in R¹⁰, vzeta skupaj z ogljikom, na katerega sta vezana, C3-CI2-cikloalkilni obroč). Posebno prednostna karbonilna zaščitna skupina V je 0-(l-izopropoksicikloheksil)oksim.

2'- in 4-hidroksi skupine spojine 2 so zaščitene z reakcijo s prikladnim hidroksi zaščitnim reagentom, kot jih npr. opisujejo: T.W. Greene in P.G.M. Wuts v Protective Groups in Organic Svnthesis, 2. izdaja, John Wiley & Son, Inc., 1991, kar je vključeno tukaj z referenco. Hidroksi-zaščitne skupine vključujejo npr.: acetanhidrid, anhidrid benzojske kisline, benzil kloroformiat, heksametildisilazan ali trialkilsililklorid v aprotičnem topilu. Primeri aprotičnih topil so: diklorometan, kloroform, DMF, tetrahidrofuran (THF), N-metil pirolidinon, dimetilsulfoksid, dietilsulfoksid, N,N-dimetilformamid, Ν,Ν-dimetilacetamid, heksametilfosforjev triamid, njihova zmes ali zmes enega od teh topil z etrom, tetrahidrofuranom, 1,2dimetoksietanom, acetonitrilom, etil acetatom, acetonom ipd. Aprotična topila nimajo škodljivega učinka na reakcijo in so prednostno diklorometan, kloroform, DMF, tetrahidrofuran (THF), N-metil pirolidinon ali zmes le-teh. Zaščito 2'- in 4-hidroksi skupin spojine 2 lahko izvedemo zaporedno ali istočasno, da zagotovimo spojino 3, kjer je R^p hidroksi-zaščitna skupina. Prednostna zaščitna skupina R^p je trimetilsilil.

6-hidroksi skupino spojine 3 nato alkiliramo z reakcijo z alkilimim sredstvom v prisotnosti baze, da dobimo spojino 4. Alkilima sredstva vključujejo alkil kloride, bromide, jodide ali alkil sulfonate. Specifični primeri alkilimih sredstev vključujejo: alil bromid, propargil bromid, benzil bromid, 2-fluoroetil bromid, 4-nitrobenzil bromid, 4-klorobenzil bromid, 4-metoksibenzil bromid, a-bromo-p-tolunitril, cinamil bromid, metil 4-bromokrotonat, krotil bromid, l-bromo-2-penten, 3-bromo-l-propenil fenil sulfon, 3-bromo-l-trimetilsilil- 1-propin, 3-bromo-2-oktm, l-bromo-2-butin, 2pikolil klorid, 3-pikoiil klorid, 4-pikolil klorid, 4-bromometil kinolin, bromoacetnotril, epiklorohidrin, bromofluorometan, bromonitrometan, metil bromoacetat, metoksimetil klorid, bromoacetamid, 2-bromoacetofenon, l-bromo-2-butanon, bromo klorometan, bromometil fenil sulfon, 1,3-dibromo-l-propen ipd. Primeri za alkil sulfonate so: alil, O-tozilat, 3-femlpropil-O-trifluorometan sulfonat, n-butil-O-metansulfonat ipd. Primeri za uporabljena topila so aprotična topih, kot npr. dimetilsulfoksid, dietilsulfoksid, Ν,Ν-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, N-metil-2-pirolidon, heksametilfosforjev tnamid, zmes le-teh ali zmes enega od teh topil z etrom, tetrahidrofuranom, 1,2-dimetoksietanom, acetonitrilom, etil acetatom, acetonom ipd. Primeri za bazo, ki jo lahko uporabimo, vključujejo kalijev hidroksid, cezijev hidroksid, tetraalkilamonijev hidroksid, natrijev hidrid, kalijev hidrid, kalijev izopropoksid, kalijev terc.butoksid, kalijev izobutoksid ipd.

Deprotekcijo 2'- in 4-hidroksilnih skupin nato izvedemo po metodah, opisanih v literaturi, npr.: T.W. Greene in P.G.M. Wuts v Protective Groups in Organic Svnthesis, 2. izdaja, John Wiley & Son, Inc., 1991, kar je vključeno tukaj z referenco. Pri pogojih, uporabljenih za deprotekcijo 2'- in 4-hidroksilnih skupin, navadno pride do konverzije X v =N-OH. (Npr., uporaba ocetne kisline v acetonitrilu in vodi ima za posledico deprotekcijo 2'- m 4-hidroksilnih skupin in konverzijo X iz =N-O-R³ ali =N-O-C(R⁸)(R⁹)-O-R³, kjer so R³, R⁸ in R⁹, kot je definirano zgoraj, v =N-OH). V drugačnem primeru se konverzija izvede v ločeni stopnji.

Reakcijo deoksimiranja lahko izvedemo po metodah, ki jih opisujejo v literaturi, npr. Greene (op. cit.) in drugi. Primeri za deoksimima sredstva so anorganske spojine žveplovega oksida, kot npr. natrijev hidrogen suifit, natrijev pirosulfat, natrijev tiosulfat, natrijev sulfat, natrijev suifit, natrijev hidrosulfit, natrijev metabisulfit, natrijev ditionat, kalijev tiosulfat, kalijev metabisulfit ipd. Primeri za uporabljena topila so protična topila, kot npr. voda, metanol, etanol, propanol, izopropanol, trimetilsilanol ali zmes enega ali več navedenih topil ipd. Reakcijo deoksimiranja bolj prikladno izvedemo v prisotnosti organske kisline, kot so npr. mravljinčna, ocetna in trifluoroocetna kislina. Količina uporabljene kisline je od približno 1 do približno 10 ekvivalentov količine uporabljene spojine 5. V prednostni izvedbi izvedemo deoksimiranje z uporabo organske kisline, kot je mravljinčna kislina, v etanolu in vodi, da dobimo želeni produkt 6.

Konverzija 6-substituiranega eritromicmskega derivata v 6-substituiran ketolid je opisana na shemi lb. Kladinozni del makrolida 6 odstranimo bodisi z blago vodno kislinsko hidrolizo ali z encimatsko hidrolizo, da dobimo 7. Reprezentativne kisline vključujejo razredčeno klorovodikovo kislino, žveplovo kislino, perklorovo kislino, kloroocetno kislino, dikloroocetno kislino ali trifluoroocetno kislino. Prikladna topila za reakcijo vključujejo metanol, etanol, izopropanol, butanol ipd. Reakcijski časi so značilno 0,5 do 24 ur. Reakcijska temperatura je prednostno -10 do 35 °C. 2'-hidroksi skupino spojine 7 zaščitimo z uporabo prikladnega hidroksi-zaščitnega reagenta, kot je npr. acetanhidrid, benzoilanhidrid, benzil kloroformiat ali trialkilsililklorid, v aprotičnem topilu, kot je definirano zgoraj, prednostno diklorometanu, kloroformu, DMF, tetrahidrofuranu (THF), N-metil pirolidinonu ali zmesi le-teh. Posebno prednostna zaščitna skupina R^p je benzoat. Možno je, da obrnemo vrstni red stopenj za odstranitev kladinoze in zaščito hidroksi skupin, ne da bi vplivali na dobitek postopka.

3-hidroksi skupino spojine 8 oksidiramo v keton 9 z uporabo modificiranega postopka Swemove oksidacije. Prikladna oksidacijska sredstva so N-klorosukcinimid - dimetil sulfid ali karbodiimid-dimetilsulfoksid. V značilnem primeru dodamo 8 v predhodno tvorjeni N-klorosukcinimidni in dimetilsulfidni kompleks v kloriranem topilu, kot je npr. metilen klorid pri -10 do 25 °C. Po mešanju 0,5-4 ure dodamo terciarni amin, kot npr. trietilamin ali Hunigovo bazo, da proizvedemo ustrezen keton. 2'-hidroksi zaščitno skupino spojine 9 odstranimo s standardnimi metodami, da dobimo želen ketolid VIII. Kadar je R^p ester, kot npr. acetat ali benzoat, lahko spojino deprotektiramo z obdelavo z metanolom ali etanolom. Kadar je R^p trialkilsililna skupina, lahko spojino deprotektiramo z obdelavo s fluoridom v THF ali acetonitrilu.

Oksimski derivat lahko nato pripravimo z reakcijo spojine VIII, kjer je X O, s hidroksilamin hidrokloridom v prisotnosti baze ali hidroksilaminom v prisotnosti kisline, kot je opisano v US-patentu št. 5,274,085, da se tvorijo spojine, kjer je R¹ H. Reakcija s substituiranim hidroksilaminom R^lONH₂ ima za posledico tvorbo spojin, kjer je R¹ različen od H. Alternativno lahko pripravimo spojine, kjer je R¹ drugačen od H, najprej z tvorbo nesubstituiranega oksima, kot je opisano zgoraj, in nato z reakcijo z R'X', kjer je X' prikladna zapuščajoča skupina, kot npr. halogen.

Priprava spojin v smislu izuma s formulo (IX), kjer je L CO in je T -NH- ali -N(W-R^d)-, je prikazana na shemah lc in 4. V skladu s shemo Ic 6-O-substituirano spojino 6 najprej zaščitimo s prikladno hidroksi zaščitno skupino, da dobimo spojino 6A, s postopki, navedenimi zgoraj. Spojino 6A nato obdelamo z natrijevim heksametri disilazidom in karbonildiimidazolom, da dobimo spojino 6B. Zlasti se z obdelavo spojme 6B z vodnim amoniakom tvori ciklični karbonat 6C, kjer je R^e H. Podobno se z reakcijo spojine 6B z amino spojino s formulo H₂N-W-R^d tvori ciklični karbonat, kjer je R^e -W-R^d.

Uporabimo lahko alternativne ali dodatne postopke, da pripravimo spojine s formulo (IX), kjer je L CO in je T -N(W-R^d)-. Npr. z obdelavo spojine 6C , kjer je R^e H, z alkilimim sredstvom s formulo R^d-halogen, kjer je R^d, kot je definirano predhodno, dobimo spojino 6C, kjer je R^e W-R^d, W je odsoten in R^d je, kot je definirano predhodno.

Z reakcijo spojine 6B s hidrazinsko spojino s formulo H₂N-NH-R^d se tvori ciklični karbonat in dobimo spojino 6C, kjer je R^e W-R^d, W je -NH- in R^d je, kot je definirano zgoraj. Kadar je reagent nesubstituiran hidrazin, je končni produkt spojina 6C, kjer je R^e -N(W-R^d)-, kjer je (W-R^d) (NH₂).

Z obdelavo spojine 6C, kjer je R^e -N(W-R^d), kjer je W-R^d NH₂, z alkilimim sredstvom s formulo R^d-halogen, kjer je R^d, kot je definirano predhodno, dobimo spojino 6C, kjer je R^e W-R^d, Wje -NH- in R^d je, kot je definirano predhodno.

Z obdelavo spojine 6C z acilimim sredstvom, izbranim iz skupine, ki jo sestavljajo R^d-C(CO)-halogen ali (R^d-C(CO)-O)₂, dobimo spojino 6C, kjer je R^e W je -NH-COin je R^d, kot je definirano predhodno.

Z obdelavo spojine 6C, kjer je R^c -N(W-R^d)-, kjer je (W-R^d) (NH₂), z aldehidom R^dCHO, kjer je R^d, kot je definirano predhodno, dobimo spojino 6C, kjer je W -N=CHin je R^d, kot je definirano predhodno.

Z obdelavo spojine s formulo (IX), kjer j j L CO in je T -N(W-R^d)-, kjer je (W-R^d) (NH₂), z alkilirmm sredstvom s formulo R^d-halogen, kjer je R^d, kot je definirano predhodno, dobimo spojmo s formulo (IX), kjer je L CO, T je -N(W-R^d)-, W je odsoten in je R^d, kot je definirano.

Z reakcijo spojine 6B s hidroksilaminsko spojino s formulo H₂N-O-R^d se tvori ciklični karbamat, kjer je R^e -O-R^d.

Z odstranitvijo kladinoznega dela s kislinsko hidrolizo, kot je opisano predhodno, dobimo spojmo 6D, kjer je Z' H. Spojino 6D nato oksidiramo v 6E z modificiranim postopkom Swemove oksidacije, opisanim za shemo Ib zgoraj za pretvorbo spojine 8 v keton 9.

Z deprotekcijo 2'-hidroksi skupine, kot je opisano zgoraj, dobimo želeni ketolid IX.

V skladu z alternativnim postopkom, prikazanim na shemi Id, izpostavimo spojino 2A, ki je 9-oksimska spojina eritromicina A, kislinski hidrolizi z razredčeno mineralno ali organsko kislino, kot je opisano predhodno, da odstranimo kladinozni del in dobimo spojino 7A. Oksimsko spojino 7A nato pretvorimo v zaščiteno oksimsko spojino 7B, kjer je V -N-O-R¹ (prikazano) ali =N-O-C(R^:’)(R⁶)-O-R¹, kjer so R¹, R⁵ in R⁶, kot je definirano predhodno, z reakcijo z ustrezno substituiranim oksimskim zaščitnim reagentom. 3- in 2'-hidroksi skupine spojine 7B nato zaščitimo, kot je opisano predhodno, prednostno s trimetilsilil zaščitno skupino, da dobimo spojino 7C. Spojino 7C nato alkiliramo, kot je opisano predhodno za shemo la, da dobimo spojino 7D, in spojino 7D najprej deoksimiramo, kot je opisano zgoraj za shemo la, nato pa deoksimirani produkt pretvorimo v spojino 7E po postopkih, opisanih za pripravo spojine 6C iz spojine 6A na shemi lc. Spojmo 7E nato deprotektiramo in oksidiramo v 3-ketolidm derivat spojine s formulo IX, kjer je X O, L je CO in T je -NH- ali N(W-R^d)-, po postopkih, opisanih predhodno.

Shema 1a

S

—’ L je CO, T je -NH- ali -N(WR⁴)96

Shema 1d

-IX, X je O, R^e j_e h ali wp^lt

Priprava spojin v smislu izuma s formulo IX, kjer je L CO in je T O, in spojin s formulo VI, je prikazana na shemi 2. Po shemi 2 poteka priprava po postopku, ki ga opisuje Baker et al., J. Org. Chem., 1988, 53, 2340, kar je vključeno tukaj z referenco. Podrobno, 2'-zaščiteni ketolidni derivat 9, pripravljen, kot je opisano na shemi 1 zgoraj, pretvorimo v ciklični karbonat 10 z reakcijo s karbonildiimidazolom in natrijevim heksametildisilazidom. Z deprotekcijo, kot je opisano zgoraj, dobimo spojino IX, kjer je L CO in je T O.

Spojine s formulo VI pripravimo iz 9 z reakcijo z natrijevim hidridom ali litijevim hidridom in fosgenom, difosgenom ali trifosgenom pn brezvodnih pogojih in nato z vodno obdelavo (dekarboksilacija, katalizirana z vodno bazo). Alternativno spojino 9 pretvorimo v njen ustrezni mezilat z reakcijo z anhidridom metansulfonske kisline v piridinu. Mezilat nato pretvorimo v H_ z obdelavo z aminsko bazo, kot je npr. DBU ali dimetilaminopiridin, v acetonu ali acetonitrilu. 2'-zaščitno skupino odstranimo, kot je opisano zgoraj, da dobimo spojino VI.

Spojine s formulo VI prav tako pripravimo iz K) z obdelavo z aminsko bazo, kot je npr. l,8-diazobiciklo[5.5.0]undek-7-en (DBU) ali 4-dimetilaminopiridin (DMAP) v topilu, kot je benzen ali acetonitril, ali z reakcijo z natrijevim ali litijevim hidridom v tetrahidrofuranu ali Ν,Ν-dimetilformamidu (DMF), da dobimo spojino 11, ki jo nato deprotektiramo, kot je opisano zgoraj, da dobimo želeno spojino.

Spojine s formulo VII pripravimo, kot je opisano na shemah 3a in 3b. V skladu s shemo 3a ketolid 11, pripravljen kot na shemi 2, pretvorimo v 12 z reakcijo s karbonildiimidazolom in bazo hidridom alkalijske kovine, kot je natrijev hidrid, litijev hidrid ali kalijev hidrid, v prikladnem aprotičnem topilu pri temperaturi od približno 0 °C do sobne temperature. Spojino 12 lahko pripravimo tudi z reakcijo diola 9 ali cikličnega karbonata 10, pripravljenega kot je opisano na shemi 2 zgoraj, z reakcijo s karbonildiimidazolom in natrijevim ali litijevim hidridom pri podobnih pogojih. Spojino 12 nato presnovimo z diaminom 13, ki ima substituente A, B, D in E, kot so definirani zgoraj, v prikladnem topilu, kot je vodni acetonitril, DMF ali vodni DMF, da dobimo biciklično spojino J4. Spojino 14 nato cikliziramo z obdelavo z razredčeno kislino, kot je ocetna kislina ali HCI, v prikladnem organskem topilu, kot je etanol ali propanol, in deprotektiramo, kot je opisano zgoraj, da dobimo triciklični ketolid VII. Alternativno lahko 2'-zaščitno skupino bicikličnega ketolida _14 odstranimo pred ciklizacijo z uporabo metod, opisanih na shemi 1. Spojine s formulo IV ali VII lahko reduciramo v spojine s furmulo IV-A z obdelavo z redukcijskim sredstvom, izbranim izmed vodika v prisotnosti paladijevega katalizatorja, alkilborohidrida in litijevega aluminijevega hidrida, v prikladnem organskem topilu.

Shema 3b ponazarja alternativno pripravo spojin s formulo VII. Izhodni material 12 presnovimo z beta-aminoalkoholom Γ5 (Y=OH) v prikladnem topilnem sistemu, kot je vodni acetonitril, DMF ali vodni DMF, pri 0-70 °C, da dobimo 16, kar pretvorimo v azid z Mitsunobujevo reakcijo z uporabo trifenilfosfina in difenilfosforilazida in DEAD v tetrahidrofuranu. Alternativno lahko hidroksi skupino v 16 aktiviramo z obdelavo s sulfonil kloridom, anhidridom alkil ali aril sulfonske kisline ali anhidridom trifluorometan sulfonske kisline v aprotičnem topilu. Aktivirano hidroksi skupino nato pretvorimo v ustrezen azid z reakcijo z litijevim azidom ali natrijevim azidom v aprotičnem topilu. 2'-zaščitno skupino nato odstranimo, kot je opisano zgoraj, in azid reduciramo v amin Γ7. Prikladna redukcijska sredstva so trifenilfosfm-voda, vodik s katalizatorjem, natrijev borohidrid ali dialkilaluminijev hidrid v ustreznem topilu za te reakcije, kot je dobro znano v tehniki. Spojino 17 nato cikliziramo, kot je opisano na shemi 3a zgoraj.

Spojine s formulo IX, kjer je L CO in je T NH ali N-W-R^d, pripravimo, kot je prikazano na shemi 4. Priprava poteka po postopku, ki ga opisujejo Baker et al.,J. Org. Chem., 1988, 53, 2340, kar je vključeno tukaj z referenco. Podrobno, pri obdelavi spojine 12, pripravljene, kot je opisano na shemi 3 zgoraj, z vodnim amoniakom se tvori ciklični karbamat 18, kjer je R^e H. Podobno se z reakcijo spojine 12 z amino spojino s formulo H₂N-W-R^d tvori ciklični karbamat, kjer je R^e -W-R^d.

Z deprotekcijo 2'-hidroksi skupine, kot je opisano zgoraj, dobimo želeni ketolid IX. Podrobno, pri obdelavi spojine 6B z vodnim amoniakom se tvori ciklični karbamat 6C, kjer je R^e H. Podobno se z reakcijo spojine 6B z amino spojino s formulo H₂N-W-R^dtvori ciklični karbamat, kjer je R^e -W-R^d.

100

Shema 2

vi

ΙΟΙ

Shema 3a

O

IV-B, Rb je H

102

ο

103

Shema 4

Ji

R^e = H ali WR^d

104

Želeno 6-O-substituirano spojino lahko pripravimo direktno, kot je opisano zgoraj, ali jo dobimo s kemijsko modifikacijo na začetku pripravljene 6-O-substituirane spojine. Reprezentativni primeri za nadaljnje obdelovanje položaja 6 so prikazani na shemi 5. Spojino 20, kjer je R 6-O-CH₂CH=CH₂ in M' pomeni makrolidni obročni sistem, lahko npi. nadalje derivatiziramo. Dvojno vez alilne spojine lahko (a) katalitično reduciramo, da dobimo 6-O-propilno spojino 27; (b) obdelamo z osmijevim tetroksidom, da dobimo 2,3-dihidroksipropilno spojmo 31, ki jo nato funkcionaliziramo, kot npr. z esterifikacijo z acilimim sredstvom, kot je acil halogenid ali acil anhidrid na vsakem atomu kisika, da dobimo 32; (c) oksidiramo z mkloroperoksibenzojsko kislino v aprotičnem topilu, da dobimo epoksi metilno spojino 29, ki jo lahko odpremo z nukleofilnimi spojinami, npr. amini ali heteroarilnimi spojinami, ki vsebujejo N, da dobimo spojine 30 s stranskimi verigami, ki vsebujejo N; (d) oksidiramo pri Wackerjevih pogojih, kot opisuje Henry v: Palladium Catalyzed Oxidation of Hydrocarbons, Reidel Publishing Co., Dordrecht, Nizozemska (1980), da dobimo 6-O-CH₂-C(O)-CH₃ spojmo 28, in (e) ozoniziramo, da dobimo aldehid 21, ki ga lahko v nadaljevanju (1) pretvorimo v oksima 22 in 24 z reakcijo s H₂NOR³ ali H₂NOH, ali (2) reduktivno aminiramo, kot npr. s prikladnim aminom v prisotnosti borohidridnega redukcijskega sredstva, ali s tvorbo imina in kasnejšo katalitično redukcijo, da dobimo amin 23. Z reakcijo oksima 24 z r

diizopropilkarbodiimidom v aprotičnem topilu v prisotnosti CuCl dobimo nitril 25. Z reakcijo 20 z aril halogenidom pri Heckovih pogojih (Pd(II) ali Pd(O), fosfm in amin ali anorganska baza, Organic Reactions, 1982, 27, 345-390) dobimo 26. Z redukcijo dvojne vezi v 26, npr. z uporabo H₂ in paladija na aktivnem oglju, dobimo 33.

Shema 6 prikazuje alternativne postopke za pripravo spojin s formulo XI, kjer je L CO, T je -NH- ali -N(W-R^d)- in je R substituiran alkenil. 6-O-alil eritromicinsko spojino 33 pretvorimo v spojmo s formulo XI, kjer je L CO, T je -NH- ali -N(W-R^d)in Rje alil, z odstranitvijo kladinoze in oksidacijo 3-hidroksi skupine, kot je opisano v prejšnjih shemah. Z naslednjo reakcijo spojine s formulo XI, kjer je L CO, T je NH ali -N(W-R^d)- in je R alil, s spojino s formulo R**-halogen, kjer je R** aril, substituiran aril, heteroaril ali substituiran heteroaril, pri Heckovih pogojih s Pd(II) ali Pd(O), fosfinom in aminom ali anorgansko bazo (Organic Reactions, 1982, 27, 345-390)

105 dobimo želeni produkt s formulo XI, kjer je L CO, T je N(R^d) in R je substituiran alkenil.

Alternativno pretvorimo spojino 33 v 6-O-(substituirano alkenilno) spojino s formulo 34 z reakcijo z aril halogenidom, substituiranim aril halogenidom, heteroaril halogemdom ali substituiranim heteroaril halogenidom pri Heckovih pogojih s Pd(II) ali Pd(O), fosfmom m aminom ali anorgansko bazo, kot je bilo pravkar opisano. Spojino 34 lahko nato pretvorimo v želeni produkt s formulo XI, kjer je L CO, T je NH- ali -N(W-R^d)- in Rje substituiran alkenil, z odstranitvijo kladinoze in oksidacijo 3-hidroksi skupine, kot je opisano v predhodnih shemah.

106

Shema 5

M--O

107

Shema 6

o

6C, R je alil,

Z’ je 4”-acetilXI, R je alil

XI, R je substituiran alil

R^e je H ali W-R

R

6C, R je substituiran alil,

Z’ je 4-acetil-kladinoza

108

Reprezentativni primeri še nadaljnje obdelave 6-položaja so prikazani na shemi 7. Želeno 6-0-substituirano spojino lahko pripravimo s kemijsko modifikacijo začetno pripravljene 6-O-propargilne spojine. Spojino 35. kjer je R 6-O-CH₂-Cs=CH in M' pomeni makrolidni obročni sistem, lahko nadalje derivatiziramo. Trojno vez alkinske spojine 35 lahko obdelamo z aril halogenidom. substituiranim anl halogenidom, heteroaril halogenidom ali substituiranim heteroaril halogenidom v prisotnosti Pd(tiifenilfosfin)₂Cl₂ in CuJ v prisotnosti organskega amina, kot je trietilamin, da dobimo spojino 36. Spojino 35 lahko tudi obdelamo z derivatom borove kisline HB(OR^ZZ), kjer je R'² H ali Cj-Cio-alkil, v aprotičnem topilu pri 0°C do sobne temperature, da dobimo spojine 37, kijih nato obdelamo s Pd(trifenilfosfinom)4 in aril halogenidom, substituiranim aril halogenidom, heteroaril halogenidom ali substituiranim heteroaril halogenidom pri Suzukijevih reakcijskih pogojih, da dobimo spojine 38. Spojino 35 lahko obdelamo tudi z N-halosukcinimidom v ocetni kislini, da dobimo spojine 39. Spojino 35 lahko obdelamo tudi s substituiranim alkenil halogenidom, kot je Ai-CH=CH-halogen, kjer je Ar aril, substituiran aril, heteroaril ali substituiran heteroaril, v prisotnosti Pd(trifenilfosfin)₂Cl₂ in CuJ v prisotnosti organskega amina, kot je trietilamin, da dobimo ustrezno substituirane spojine 4T. Nadalje lahko spojino 36 selektivno reduciramo v ustrezno cis-olefinsko spojino 40 s katalitičnim hidrogeniranjem v etanolu pri atmosferskem tlaku v prisotnosti 5 % Pd/BaSO₄ in kinolina (Rao et al., J. Org. Chem., (1986), 5_f 4158-4159).

Shema 8 prikazuje alternativne postopke za pripravo spojin s formulo XI, kjer je L CO, T je -NH- ali -N(YV-R^d)- in Rje substituiran alkinil. 6-O-propargiI eritromicinsko spojino 42 lahko pretvorimo v spojino s formulo XI, kjer je L CO, T je N(R^d) in Rje propargil, z odstranitvijo kladinoze in oksidacijo trihidroksi skupine, kot je opisano v predhodnih shemah. Z naslednjo reakcijo spojine s formulo XI, kjer je L CO, T je N(R^d) in R je propargil, s spojino, ki ima formulo R -halogen, kjer je R aril, substituiran aril, heteroaril ali substituiran heteroaril, v prisotnosti Pd(trifeniIfosfin)₂Cl₂ in CuJ v prisotnosti organskega amina, kot je trietilamin, dobimo želeni produkt s formulo XI, kjer je L CO, T je -NH- ali -N(W-R^d)- in R je substituiran alkinil.

109

Spojino 42 pretvorimo v 6-O-(substituirano alkinilno) spojino s formulo 43 z reakcijo s spojino, ki ima formulo R**-halogen. kjer je R aril. substituiran aril, heteroaril ali substituiran heteroaril. v prisotnosti Pd(tiifenilfosfin)₂Cl₂ in CuJ v prisotnosti organskega am^irm. kot je trietilamin. kot je bilo pravkar onisano. Spojino 43 nato pretvorimo v želeni produkt s formulo XI, kjer je L CO. T je -NH- ali -N(W-R^d)- in je R substituiran alkinil. z odstranitvijo kladinoze in oksidacijo 3-hidroksi skupine, kot je opisano v predhodnih shemah.

10

Sheoa 7 f-=—Aryi

M'-0 -

M'-0

M'—O

M'-0

Shema 8

O

6C, R je substituiran proparedl /G R je substituiran propargil

Z’ je 4-acetil-kladinoza ’

112

Predhodne navedbe bodo bolje razumljive s sklicevanjem na naslednje Primere, ki so namenjeni za ponazoritev in ne omejujejo obsega inventivnega koncepta.

Primer 1

Spojina s formulo (VIII): X je O, R je alil

Stopnja la: Spojina 4 s sheme la: V je N-O-(l-izopropoksicikloheksil), R je alil, R^p je trimetilsilil

Raztopini pri 0°C 2',4-bis-O-trimetilsilileritromicin A 9-(0-(1izopropoksicikloheksil)-oksima (1,032 g, 1,00 mmol), pripravljenega po postopku iz US-pat. št. 4,990,602, v 5 ml DMSO in 5 ml THF dodamo sveže destiliran alil bromid (0,73 ml, 2,00 mmol). Po približno 5 minutah dodamo po kapljicah v 4 urah raztopino kalijevega terc.butoksida (IM 2,0 ml, 2,0 ml) v 5 ml DMSO in 5 ml THF. Reakcijsko zmes prevzamemo v etil acetatu in speremo z vodo in slanico. Organsko fazo koncentriramo v vakuumu, da dobimo želeno spojino (1,062 g) kot belo peno.

Stopnja lb: Spojina 5 s sheme la; V je NOH, R je alil

Raztopini spojine, ki jo dobimo v stopnji la, (1,7 g), v 17 ml acetonitrila in 8,5 ml vode dodamo 9 ml ocetne kisline pri sobni temperaturi. Po več urah pri sobni temperaturi reakcijsko zmes razredčimo z 200 ml toluena in koncentriramo v vakuumu. Za dobljeni ostanek ugotovimo, da vsebuje nezreagirani izhodni material, tako da dodamo dodatni acetonitril (15 ml), vodo (70 ml) in HOAc (2 ml). Po 2 urah dodamo še 1 ml-alikvot HOAc. Po približno dodatnih 3 urah damo reakcijsko zmes v hladilnik preko noči. Reakcijsko zmes pustimo, da se segreje na sobno temperaturo, razredčimo z 200 ml toluena in koncentriramo v vakuumu. Ostanek splaknemo 2-krat s toluenom in posušimo do konstantne mase (1,524 g).

113

Stopnja le: Spojina 6 s sheme la; R je alil

Spojino, ki jo dobimo v stopnji Ib, (1,225 g), v 16 ml 1:1 etanola:vode obdelamo z NaHSO₃ (700 mg) m mravljinčno kislino (141 μΐ) in segrevamo pri 86 °C 2,5 ure. Reakcijsko zmes pustimo, da se ohladi na sobno temperaturo, razredčimo s 5 do 6 ml vode, naalkalimo z 1 N NaOH na pH 9-10 in ekstrahiramo z etil acetatom. Združene organske ekstrakte speremo s slanico (2-krat), posušimo nad MgSO₄, filtriramo in koncentriramo v vakuumu. Surovi material očistimo s kolonsko kromatografijo z eluiranjem z 1 % MeOH v metilen kloridu, ki vsebuje 1 % NH^OH, da dobimo 686 mg (57 %) naslovne spojine. ¹³C NMR (CDC13) δ 219,3 (C-9), 174,8 (C-l), 135,5 (C17), 116,3 (C-18), 101,9 (C-Γ), 95,9 (C-l), 79,7 (C-5), 78,8 (C-6), 78,5 (C-3), 74,1 (C-12), 72,4 (C-3), 70,6 (C-l 1), 68,1 (C-5'), 65,5 (C-16), 65,1 (C-2¹), 49,0 (C-3” OCH3), 45,0 (C-2), 44,1 (C-8), 39,7 (NMe₂), 37,9 (C-4), 37,1 (C-10), 34,6 (C-2), 28,4 (C-4’), 21,0, 20,6 (C-3 CH₃, C-6' CH₃), 20,8 (C-14), 18,3 (C-6), 18,1 (C-8 CH₃),

15,7, 15,6 (C-2 CH₃, C-6 CH₃), 11,9 (C-10 CH₃), 10,1 (C-15), 8,9 (C-4 CH₃), MS (FAB) + m/e 774 (M+H)⁺, 812 (M+K)⁺.

Stopnja Id: Spojina 7 s sheme lb; R je alil

Suspenziji spojme, pripravljene v stopnji le, (7,73 g, 10,0 mmol), v etanolu (25 ml) in vodi (75 ml) dodamo vodno 1 M HCI (18 ml) v 10 minutah. Reakcijsko zmes mešamo 9 ur pri sobni temperaturi in jo nato pustimo, da stoji v hladilniku preko noči. Vodni 2 M NaOH (9 ml, 18 mmol), ki ima za posledico tvorbo bele oborine. Zmes razredčimo z vodo in filtriramo. Trdno snov speremo z vodo in posušimo pod vakuumom, da dobimo deskladinozilno spojino 7 (3,11 g).

Stopnja le: Spojina 8 s sheme lb; R je alil, R^p je benzoil

Raztopini produkta iz stopnje ld (2,49 g, 4,05 mmol) v diklorometanu (20 ml) dodamo anhidrid benzojske kisline (98 %, 1,46 g, 6,48 mmol) in trietilamin (0,90 ml, 6,48 mmol) in belo suspenzijo mešamo 26 ur pri sobni temperaturi. Dodamo vodni

114

5% natrijev karbonat in zmes mešamo 20 minut. Zmes ekstrahiramo z diklorometanom. Organsko fazo speremo z vodnim 5 % natrijevim bikarbonatom in slanico, posušimo nad natrijevim sulfatom in koncentriramo v vakuumu, da dobimo belo peno. S kromatografijo na silikagelu (30 % aceton - heksani) dobimo naslovno spojino (2,46 g) kot belo trdno SilVJ V.

Stopnja lf: Spojina 9 sheme Ib: R je alil, R^p je benzoil; enako kot spojina s formulo (H), R^a je OH. R^c je benzoil

Raztopini N-klorosukcinimida (0,68 g, 5,07 mmol) v diklorometanu (20 ml) pri -10 °C pod dušikom dodamo dimetilsulfid (0,43 ml, 5,92 mmol) v 5 minutah. Dobljeno belo brozgo mešamo 20 minut pri -10 °C in nato dodamo raztopino spojine, ki jo dobimo v stopnji le, (2,43 g, 3,38 mmol), v diklorometanu (20 ml) in reakcijsko zmes mešamo 30 minut pri -10 do -5 °C. Po kapljicah dodamo trietilamin (0,47 ml, 3,38 mmol) v 5 minutah in reakcijsko zmes mešamo 30 minut pri 0 °C. Reakcijsko zmes ekstrahiramo z diklorometanom. Organsko fazo speremo 2-krat z vodnim 5 % natrijevim bikarbonatom in 1-krat s slanico, posušimo nad natrijevim sulfatom in koncentriramo v vakuumu, da dobimo belo peno. S kromatografijo na silikagelu (30 % acetonheksani) dobimo naslovno spojino (2,27 g) kot belo peno.

Stopnja lg: Spojina s formulo (Vlil); X je O, R je alil

Raztopino spojine, ki jo dobimo v stopnji lf, (719 mg, 1,0 mmol), v metanolu (20 ml) mešamo ob refluksu 6 ur. Reakcijsko zmes koncentriramo v vakuumu in ostanek očistimo s kromatografijo na silikagelu (95:5:0,5 diklorometan-metanol-amoniak), da dobimo želeno spojino (577 mg) kot belo peno. ¹³C NMR (CDC1₃) δ 219,2 (C-9), 206,0 (C-3), 169,8 (C-l), 135,3, 117,5, 102,8, 78,4, 78,0, 75,9, 74,4, 70,3, 69,5, 69,0,

65,9, 64,6, 50,6, 45,4, 45,1, 40,2, 38,6, 37,8, 31,6, 28,4, 21,8, 21,3, 20,3, 18,1, 16,5,

14,7, 12,8, 12,3, 10,6, MS (FAB/m/e 614 (M+Hf

115

PRIMER 2

Spojina s formulo (VIII): X je NOH, R je alil

Raztopim spojine, ki jo dobimo v Primeru 1, (122 mg, 0,2 mmol), v etanolu dodamo hidroksilamin hidroklorid (76 mg, 1,1 mmol) in trietilamin (56 μΐ, 0,4 mmol) in reakcijsko zmes mešamo preko noči pri 80 °C. Reakcijsko zmes koncentriramo in ostanek prevzamemo v etil acetatu. Organsko fazo speremo z vodnim 5 % natrijevim bikarbonatom in slanico, posušimo nad natrijevim sulfatom in koncentriramo v vakuumu. S kromatografijo na silikagelu (95:5:0,5 diklorometan-metanol-amoniak) dobimo E-oksim (42 mg) in Z-oksim (38 mg) kot beli peni. ¹³C NMR (CDC1₃) δ 206,3 (C-3), 170,1 (C-9), 169,8 (C-l), 136,1, 116,5, 102,7, 78,6, 78,2, 75,5, 74,1, 70,3,

70,2, 69,4, 65,9, 64,7, 50,6, 45,2, 40,2, 37,3, 33,1, 28,4, 25,4, 21,9, 21,3, 20,3, 18,6,

16,5, 14,9, 14,7, 12,8, 10,7, MS (FAB/ m/e 629 (M+H)⁺.

PRIMER 3

Spojina s formulo (VIII): X je O, R je propil

Raztopino spojine, ki jo dobimo v Primeru 1, (122 mg, 0,2mmol), v etanolu splaknemo z dušikom in dodamo 10 % Pd na aktivnem oglju (20 mg). Zmes nato splaknemo z vodikom in reakcijsko zmes mešamo preko noči pri nadtlaku vodika. Reakcijsko zmes filtriramo in koncentriramo v vakuumu, da dobimo steklo. S kromatografijo na silikagelu (95:5:0,5 diklorometan-metanol-amoniak) dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov. ¹³C NMR (CDC1₃) δ 220,2 (C-9), 206,5 (C-3),

169,9 (C-l), 102,7, 78,1, 77,7, 75,7, 74,1, 70,3, 69,4, 65,9, 64,5, 50,6, 45,4, 44,7,

40,2, 38,8, 37,5, 28,4, 22,3, 21,9, 21,3, 20,3, 18,3, 16,5, 14,9, 14,7, 12,4, 10,6, 10,2 MS (FAB/ m/e 616 (M+H/.

116

PRIMER 4

Spojina s formulo (Vlil): X je O, R je CH?CHQ

Stopnja 4a: Spojina s formulo (VIII): X je O. R je -CH?-CHQ N-oksid

Ozon prepuščamo skozi raztopino spojine, ki jo dobimo v Primeru 1, (2,45 g, 4,0 mml), pri -78 °C v dikiorometanu (100 ml) 45 minut. Reakcijsko zmes nato splakujemo z dušikom 10 minut. Dodamo dimetilsulfid (1,46 ml, 20 mmol) pri -78 °C m reakcijsko zmes mešamo 30 minut pri 0 °C. Reakcijsko zmes koncentriramo v vakuumu, da dobimo belo peno (2,78 g), ki jo uporabimo brez nadaljnjega čiščenja.

Stopnja 4b: Spojina s formulo (VIII): X je O, R je -CH?CHQ

Zeleno spojino pripravimo s segrevanjem raztopine spojine, ki jo dobimo v stopnji 4a, (2,78 g, 4,0 mmol), v THF (40 ml) in trifenilfosfina (2,62 g, 10,0 mmol) pri 55 °C 2,5 ure. Reakcijsko zmes koncentriramo v vakuumu, da dobimo belo peno. S kromatografijo na silikagelu (1:1 aceton-heksan in nato 75:25:0,5 aceton-heksantrietilamin) dobimo želeno spojino (1,29 g) kot belo trdno snov. MS (FAB)⁺ m/e 616 (M+H)⁺.

PRIMER 5

Spojina s formulo (VIII): X je O, R je -CH?CH=NOH

Raztopini spojine, pripravljene v Primeru 4, (46 mg, 0,08 mmol), v metanolu (5 ml) dodamo trietilamin (31 μΐ, 0,225 mmol) in hidroksilamin hidroklorid (7,7 mg, 0,112 mmol) in reakcijsko zmes mešamo 6 ur pri sobni temperaturi. Reakcijsko zmes prevzamemo v etilacetatu in speremo z vodnim 5 % natrijevim bikarbonatom in slanico, posušimo nad natrijevim sulfatom in koncentriramo v vakuumu, da dobimo

117 bistro steklo. S kromatografijo na silikagelu (95:5:0,5 diklorometan-metanol-amoniak) dobimo naslovno spojino (29 mg) kot belo trdno snov.

MS (FAB)'m/e 631 (M+H)'.

PRIMER 6

Spojina s formulo (VIII): X je NOH, R je -CH?CH=NOHN

Naslovno spojino (7,0 mg) dobimo s kromatografijo, opisano v Primeru 5. MS (FAB)⁺m/e 631 (M+H)'. MS (FAB) + m/e 645 (M+H)⁺.

PRIMER 7

Spojina s formulo (VIII): X je O, R je -CH?CN

Raztopini spojine, pripravljene v Primeru 5, (168 mg, 0,267 mmol), v THF (5 ml) pod dušikom dodamo diizopropilkarbodiimid (83 pl, 0,534 mmol) in CuCl (2,7 mg, 0,027 mmol) in reakcijsko zmes mešamo preko noči pri sobni temperaturi. Reakcijsko zmes prevzamemo v etil acetatu in speremo z vodnim 5 % natrijevim bikarbonatom in slanico, posušimo nad natrijevim sulfatom in koncentriramo v vakuumu, da dobimo bistro steklo. S kromatografijo na silikagelu (95:5:0,5 diklorometan-metanol-amoniak) dobimo naslovno spojino (63 mg) kot belo trdno snov. ¹³C NMR (CDC1₃) δ 219,5 (C9), 205,6 (C-3), 169,9 (C-l), 103,4, 81,3, 78,2, 77,4, 77,1, 74,0, 70,2, 69,7, 69,1, 65,9,

51,1, 48,6, 46,7, 44,3, 40,2, 38,0, 37,6, 28,2, 23,5, 21,2, 19,7, 17,8, 16,1, 14,4, 11,9,

10,5, 10,5, MS (FAB)⁺ m/e 613 (M+H)⁺.

PRIMER 8

Spojma s formulo (VIII): X je O, R je -CH₂CH₂NH,

118

Raztopini spojine, pripravljene v Primeru 4, (170 mg, 0,276 mmol), v metanolu (10 ml) dodamo amonijev acetat (212 mg, 2,76 mmol) m zmes ohladimo na 0 °C. Dodamo natrijev cianoborohidrid (34 mg, 0,553 mmol) m reakcijsko zmes mešamo 30 ur pri 0 °C. Reakcijsko zmes prevzamemo v etil acetatu in speremo z vodnim 5 % natrijevim karbonatom, vodnim 2 % tris(hidroksimetil)aminometanom in slanico, posušimo nad natrijevim sulfatom, filtriramo in koncentriramo v vakuumu. S kromatografijo na silikagelu (90:10:0,5 diklorometan-metanol-amoniak) dobimo naslovno spojino (90 mg) kot belo trdno snov. ^l3C NMR (CDC1₃) δ 217,0 (C-9), 206,3 (C-3), 170,6 (C-l),

102,7, 78,9, 78,5, 75,1, 74,9, 70,3, 69,4, 67,8, 65,9, 63,1, 50,8, 45,8, 44,9, 41,7, 40,3, 38,8, 38,2, 28,4, 22,2, 21,3, 20,7, 19,2, 16,6, 14,9, 12,8, 12,4, 10,9, MS (FAB)⁺ m/e 617 (M+H)⁺.

PRIMER 9

Spojina s formulo (VIII): X je O. R je -CFbCfbNHCfN-fenil

Raztopim pri 0 °C spojine, pripravljene v Primeru 4, (121,3 mg, 0,200 mmol), v metanolu (10 ml) dodamo ocetno kislino (114 μΐ, 2,00 mmol) in benzilamin (218 μΐ, 2,00 mmol) in zmes mešamo 10 minut. Dodamo natrijev cianoborohidrid (24,8 mg, 0,400 mmol) in reakcijsko zmes mešamo 16 ur. Nato dodamo dodatni natrijev cianoborohidrid (24,8 mg, 0,400 mmol) in mešanje nadaljujemo 5 ur. Reakcijsko zmes prevzamemo v etil acetatu in speremo z vodnim 5 % natrijevim karbonatom, vodnim 2 % tris(hidroksimetil)aminometanom in slanico, posušimo nad natrijevim sulfatom, filtriramo in koncentriramo v vakuumu. S kromatografijo na silikagelu (95:5:0,5 diklorometan-metanol-amoniak) in nato z drugo kromatografijo (50:50:0,5 acetonheksani-trietilamin) dobimo naslovno spojino (82 mg) kot belo peno. ¹³C NMR (CDCb) δ 216,6 (C-9), 206,3 (C-3), 170,5 (C-l), 139,0, 128,6, 128,3, 126,9, 102,4,

78,9, 78,4, 75,1, 74,8, 70,2, 69,4, 67,8, 65,9, 61,7, 53,2, 50,7, 48,2, 45,6, 44,8, 40,2, 38,8, 38,0, 28,3, 21,9, 21,3, 20,6, 18,8, 16,6, 14,6, 12,6, 12,3, 10,7. MS (FAB)⁺ m/e 707 (M+H)⁺.

119

PRIMER 10

Spojina s formulo (VIII): X ie O, R je -CH^CH^NHCH^CH^-feml

Raztopini pri 0 °C spojine, pripravljene v Primeru 4, (121,3 mg, 0,200 mmol), v metanolu (10 ml) dodamo ocetno kislino (114 μΐ, 2,00 mmol) in fenetilamin (218 μΐ, 2,00 mmol) in zmes mešamo 10 minut. Natrijev cianoborohidrid (24,8 mg, 0,400 mmol) in reakcijsko zmes mešamo 16 ur. Reakcijsko zmes prevzamemo v etil acetatu in speremo z vodnim 5 % natrijevim karbonatom, vodnim 2 % tris(hidroksimetil)aminometanom in slanico, posušimo nad natrijevim sulfatom, filtriramo in koncentriramo v vakuumu. S kromatografijo na silikagelu (90:10:0,5 diklorometan-metanol-amoniak) dobimo naslovno spojino (60,1 mg) kot belo peno. MS (FAB)⁺ m/e 721 (M+H)⁺.

PRIMER 11

Spojina s formulo (VIII): X je O, R je -CH.CH^NHCHfCO^CHACIU-fenil

Raztopini pri 0 °C spojine, pripravljene v Primeru 4, (121,3 mg, 0,200 mmol), v metanolu (10 ml) dodamo L-fenilalanin metil ester hidroklorid (129 mg, 0,600 mmol) in zmes mešamo 10 minut. Natrijev cianoborohidrid (24,8 mg, 0,400 mmol) in reakcijsko zmes mešamo 22 ur. Reakcijsko zmes prevzamemo v etil acetatu in speremo z vodnim 5 % natrijevim karbonatom, vodnim 2 % tris(hidroksimetil)aminometanom in slanico, posušimo nad natrijevim sulfatom, filtriramo in koncentriramo v vakuumu. S kromatografijo na silikagelu (95:5:0,5 diklorometan-metanol-amoniak) dobimo naslovno spojino (60,1 mg) kot belo peno. ''C NMR (CDC1₃) δ 217,8 (C-9), 206,4 (C-3), 170,5 (C-l), 170,4, 137,5, 129,4,

128.2, 126,4, 102,4, 78,8, 78,4, 75,2, 74,9, 70,2, 69,4, 68,5, 65,9, 63,1, 61,6, 51,4,

50,7, 47,1, 45,5, 44,7, 40,2, 39,2, 38,4, 28,4, 21,8, 21,2, 20,6, 18,7, 16,6, 14,7, 12,6,

12.2, 10,7. MS (FAB/ m/e 779 (M+H)⁺.

120

PRIMER 12

Spoiina s formulo (VIII): X je O, R je -CH?CH?NHCH?-(4-piridil)

Žeieno spojino pripravimo po postopku iz Primera 10, razen da fenetilamin zamenjamo s 4-aminometilpiridinom. ¹³C NMR (CDCI₃) δ 217,8 (C-9), 206,2 (C-3), 170,6 (C-1), 149,7, 148,2, 123,3, 102,5, 78,9, 78,4, 75,0, 74,9, 70,2, 69,5, 68,4, 65,9,

61,7, 52,4, 50,7, 48,7, 45,7, 44,8, 40,2, 39,2, 38,5, 38,2, 28,4, 21,8, 21,3, 20,6, 18,7,

16,6, 14,6, 12,6, 12,2, 10,7. MS (FAB)⁺ m/e 708 (M+H)\

PRIMER 13

Spoiina s formulo (VIII): X je O, R je -CH_zCH2NHCH₂-(4-kmolil)

Raztopini spojine, pripravljene v Primeru 8, (90 mg, 0,15 mmol), v metanolu (2 ml) dodamo 4-kinolinkarboksaldehid (23 mg, 0,15 mmol), ocetno kislino (8,6 μΐ, 0,15 mmol) in natrijev cianoborohidrid (9,4 mg, 0,15 mmol) in reakcijsko zmes mešamo 15 ur. Reakcijsko zmes prevzamemo v etil acetatu in speremo z vodnim 5 % natrijevim karbonatom, vodnim 2 % tris(hidroksimetil)aminometanom in slanico, posušimo nad natrijevim sulfatom, filtriramo in koncentriramo v vakuumu. S kromatografijo na silikagelu (90:10:0,5 diklorometan-metanol-amoniak) dobimo naslovno spojino (32 mg) kot sivo belo trdno snov. MS (FAB)⁺ m/e 758 (M+H)⁺.

PRIMER 14

Spoiina s formulo (VIII): X je O, R je -CH?CH=CH-fenil

Stopnja 14a: Spojina 9 s sheme 2: X je O, R je -CffCmCH-feml. Rp je benzoil

Raztopini spojine, pripravljene v Primeru 1, stopnja 6, (717 mg, 1,00 mmol), paladijevega (II) acetata (22 mg, 0,100 mmol) in trifenilfosfma (52 mg, 0,200 mmol) v

121 acetonitrilu (5 ml) pod dušikom dodamo jodobenzen (220 μΐ, 2,00 mmol) in trietilamin (280 μΐ, 2,00 mmol) m zmes ohladimo na -78 °C, razplinimo in hermetično zapremo. Reakcijsko zmes nato segrejemo na 60 °C za 0,5 ure m mešamo pri 80 °C 12 ur. Reakcijsko zmes prevzamemo v etil acetatu in 2-krat speremo z vodnim 5 % natrijevim bikarbonatom, 1-krat z vodnim 2 % tris(hidroksimetil)aminometanom m enkrat s slanico, posušimo nad natrijevim sulfatom, filtriramo in koncentriramo v vakuumu. S kromatografijo na silikagelu (95:5:0,5 diklorometan-metanol-amoniak) dobimo naslovno spojino (721 mg) kot umazano belo peno.

Stopnja 14b: Spojina s formulo (VIII): X je O, R je -CH^CH-CH-fenil

Deprotekcijo spojine, pripravljene v stopnji 14a, izvedemo s segrevanjem v metanolu po postopku iz Primera 1, stopnja g. ¹³C NMR (CDCfi) δ 219,4 (C-9), 206,0 (C-3),

169,8 (C-1), 137,0, 132,6, 128,3, 127,3, 126,7, 126,6, 102,7, 78,4, 78,2, 75,9, 74,3,

70,3, 69,5, 69,1, 65,9, 64,2, 50,6, 45,4, 45,3, 40,2, 38,7, 37,7, 28,3, 21,9, 21,2, 20,3,

18,1, 16,5, 14,6, 13,0, 12,3, 10,8. MS (FAB/m/e 690 (M+H/.

PRIMER 15

Spojina s formulo (VIII): X je O, R je -CH?CH?CH?-fenil

Raztopino spojine, pripravljene v Primeru 14, (170 mg, 0,247 mmol), v metanolu (10 ml) splaknemo z dušikom. Dodamo 10 % Pd na aktivnem oglju (50 mg), zmes splaknemo z vodikom in mešamo 18 ur pri nadtlaku vodika. Reakcijsko zmes filtriramo skozi celite in filtrski kolač splaknemo z diklorometanom. Filtrat koncentriramo v vakuumu, da dobimo brezbarvno steklo. Steklo prevzamemo v etru, dodamo heksan in topila odstranimo v vakuumu, da dobimo naslovno spojino (67 mg) kot belo trdno snov. ¹³C NMR (CDC1₃) δ 220,2 (C-9), 206,5 (C-3), 170,0 (C-1),

142,3, 128,4, 128,1, 125,4, 102,6, 78,2, 78,0, 75,6, 74,2, 70,3, 69,5, 69,4, 65,9, 62,1,

50,6, 45,4, 44,6, 40,2, 38,8, 37,5, 32,1, 30,3, 28,4, 21,9, 21,3, 20,2, 18,4, 16,5, 14,9,

12,4, 10,6. MS (FAB/ m/e 692 (M+H/.

122

PRIMER 16

Spojina s formulo (VIII): X je O, R je -CH₂CH=CH-(4-metoksifenil)

Želeno spojino pripravimo po postopku iz Primera 14, razen da jodobenzen zamenjamo s 4-jodoanizolom. MS (FAB)* m/e 720 (M+H)*.

PRIMER 17

Spojina s formulo (VIII): X je O, R je -CH₂CH^CH-(4-klorofenil)

Želeno spojino pripravimo po postopku iz Primera 14, razen da jodobenzen zamenjamo z l-kloro-4-jodobenzenom. ¹³C NMR (CDC1₃) δ 219,6 (09), 206,0 (03),

169,8 (Ol), 139,6, 135,5, 131,3, 128,5, 127,9, 127,3, 102,7, 78,4, 78,2, 75,9, 74,2,

70,3, 69,5, 69,2, 65,9, 64,1, 50,6, 45,4, 45,3, 40,2, 38,6, 37,6, 28,4, 21,8, 21,2, 20,3, 18,0, 16,5, 14,6, 13,0, 12,2, 10,8. MS (FAB)⁺ m/e 724 (M+H)⁺.

PRIMER 18

Spojina s formulo (VIII): X je O, R je -CH_zCH=CH-(3-kmolil)

Stopnja 18a: Spojina 9 s sheme 2; X je O, R je -CH₂CH=CH-(3-kinolil\ Rp je benzoil

Zmes spojine, pripravljene v Primeru 1, stopnja f, (1,80 g, 0,25 mmol), paladijevega (II) acetata (11 mg, 0,05 mmol) ter tri-o-tolilfosfma (30 mg, 0,10 mmol) in 3bromokinolina (68 μΐ, 0,5 mmol) v acetonitrilu (2 ml) ohladimo na -78 °C, razplinimo in hermetično zapremo. Reakcijsko zmes nato segrejemo na 50 °C za 2 uri in mešamo pri 80 °C 16 ur. Reakcijsko zmes prevzamemo v acetatu in speremo z vodnim 5 % natrijevim karbonatom, vodnim 2 % tris(hidroksimetil)aminometanom in slanico, posušimo nad natrijevim sulfatom, filtriramo in koncentriramo v vakuumu. S

123 kromatografijo na silikagelu (98:2 diklorometan-metanol) dobimo naslovno spojino (186 mg) kot sivo belo peno. MS (FAB)⁺ m/e 845 (M+H).

Stopnja 18b: Spojina s formulo (VIII): X je O. R je -CH^CH^CH-jj-kinolil)

Deprotekcijo spojine, pripravljene v stopnji 18a, izvedemo s segrevanjem v metanolu po postopku iz Primera l, stopnja g. ¹³C NMR (CDC1₃) 5 219,7 (C-9), 205,9 (C-3),

(FAB)⁺ m/e 741 (M+H)⁺.

Z uporabo postopkov, opisanih v predhodnih Primerih in shemah, in postopkov, znanih v tehniki sintezne organske kemije, lahko pripravimo naslednje spojine s formulo VIII, kjer je X O. Te spojine, ki imajo substituent R, kot je opisano v tabeli spodaj, imajo formulo.

CH₃

R

NMe₂

O.

HO, h₃c'

o substituent

Primer št.

Rje -CH₂CH₂CH₂OH Rje -CH₂C(O)OH

Rje -CH₂CH₂NHCH₃Rje -CH₂CH₂NHCH₂OH Rje -CH₂CH₂N(CH₃)₂Rje -CH₂CH₂-(1 -morfolinil)

124

R je-CH₂C(O)NH₂

R je-CH₂NHC(O)NH₂

Rje -CH₂NHC(O)CH₃

Rje-CH₂F

Rje-CH₂CH₂OCH₃

Rje-CH₂CH₃

R je-CH₂CH=CH(CH₃)₂

Rje-CH₂CH₂CH(CH₃)CH₃

Rje -CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₃

Rje-CH₂SCH₃

Rje -ciklopropil

Rje-CH₂OCH₃

Rje-CH₂CH₂F

Rje -CH₂-ciklopropil

R je-CH₂CH₂CHO

Rje -C(O)CH₂CH₂CH₃

Rje -CH₂-(4-nitrofenil)

R je -CH₂-(4-klorofenil)

Rje -CH₂-(4-metoksifenil)

Rje -CH₂-(4-cianofeniI)

Rje -CH₂CH=CHC(O)OCH₃

Rje -CH₂CH=CHC(O)OCH₂CH₃

R je-CH₂CH=CHCH₃

R je-CH₂CH=CHCH₂CH₃

Rje -CH₂CH=CHCH₂CH₂CH₃

R je-CH₂CH=CHSO₂-fenil

Rje -CH₂C=C-Si(CH₃)₃

Rje -CH₂C=CCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃

R je-CH₂C=CCH₃

Rje -CH₂-(2-piridiI)

Rje -CH₂-(3-piridil)

125

R je-CH₂-(4-piridil)

R je-CH?-(4-kinoIiI)

Rje-CH₂NO₂

R je-CH₂C(O)OCH₃

Rje CH₂C(O)-fenil

Rje-CH₂C(O)CH₂CH₃

Rje-CH₂C1

Rje -CH₂S(O)₂-fenil

Rje-CH₂CH=CHBr

Rje-CH₂CH=CH-(4-kinolil)

Rje -CH₂CH₂CH₂-(4-kinolil)

Rje-CH₂CH=CH-(5-kinoliI)

Rje-CH₂CH₂CH₂-(5-kinolil)

Rje-CH?CH=CH-(4-benzoksazolil)

R je-CH₂CH=CH-(7-benzimidazolil)

PRIMER 71

Spojina s formulo (IX): L je CO. T je O, R je -CH^CH^CH?

Stopnja 7la: Spojina 10 s sheme 2; R je R je -CH?CH=CH?, R^p je benzoil

Raztopini spojine, pripravljene v Primeru 1, stopnja f, (3,58 g, 5,00 mmol), v THF (60 ml) pri -35 °C pod dušikom dodamo natrijev heksametildisilazid (1,0 M v THF, 5,5 ml, 5,5 mmol) in dobljeno belo suspenzijo mešamo 30 minut. Po kapljicah dodamo raztopino karbonildiimidazola (4,05 g, 25 mmol) v THF (40 ml) v 20 minutah pri -35 °C in nato odstranimo hladno kopel in reakcijsko zmes mešamo 30 minut. Reakcijsko zmes prevzamemo v etil acetatu in speremo z vodnim 5 % natrijevim bikarbonatom in slanico in posušimo nad natrijevim sulfatom, filtriramo in koncentriramo v vakuumu. S kromatografijo na silikagelu (30 % aceton-heksan) dobimo naslovno spojino (2,6 g) kot belo peno. MS (FAB) m/e 744 (M+H/.

126

Stopnja 71 b: Spojina s formulo (IX); L je CO. T je O, R je -CHiCEUCH?

Deprotekcijo spojine, pripravljene v stopnji 7 la, izvedemo s segrevanjem v metanolu po postopku iz Primera 1, stopnja g. ¹³C NMR (CDC1₃) δ 212,1 (C-9), 205,0 (C-3),

168,9 (C-l), 153,8, 134,4, 118,4, 103,1, 84,7, 80,5, 78,7, 77,1, 76,9, 70,3, 69,5, 65,9,

64,8. 50,8, 46,5, 44,1, 40,2, 38,8, 38,1, 28,4, 22,7, 21,2, 20,5, 18,3, 14,5, 13,6, 12,6,

10,6. MS (FAB) m/e 640 (M+H)⁺.

PRIMER 72

Spojina s formulo (IX): L je CO, T je O, R je -CH?CH=CH-fenil

Stopnja 72a: Spojina 10 s sheme 2; R je -CFFCFUCH-fenil. R^p je benzoil

Raztopino spojine, pripravljene v Primeru 14, stopnja a, (150 mg, 0,20 mmol), v THF (5 ml) ohladimo na -35 °C in splaknemo z dušikom. Litijev heksametildisilazid (1,0 M v THF, 0,22 ml, 0,22 mmol) v 2 minutah pri -35 °C. Reakcijsko zmes mešamo 10 minut pri -35 °C in nato dodamo po kapljicah raztopino karbonildiimidazola (162 mg, 1,00 mmol) v THF (3 ml) v dveh minutah. Hladno kopel odstranimo in reakcijsko zmes mešamo 30 minut. Reakcijsko zmes ohladimo na 0 °C in dodamo vodni 0,5 M KH7PO4. Zmes ekstrahiramo z etil acetatom in organsko fazo speremo s slanico, posušimo nad natrijevim sulfatom in koncentriramo v vakuumu. S kromatografijo na silikagelu (30 % aceton-heksan) dobimo naslovno spojino (87 mg) kot belo trdno snov. MS (FAB)’ m/e 820 (M+Hf.

Stopnja 72b: Spojina s formulo (IX); L je CO, T je O, R je -CH?CH=CH-fenil

Deprotekcijo spojine, pripravljene v stopnji 72a, izvedemo s segrevanjem v metanolu po postopku iz Primera 1, stopnja g. ^I3C NMR (CDCb) δ 212,4 (C-9), 205,2 (C-3),

127

168,3 (C-l), 153,3, 136,4, 134,9, 128,3, 127,6, 127,0, 124,7, 103,2, 84,5, 80,8, 78,7, 78,0, 70,3, 69,6, 65,9, 64,5, 50,9, 46,9, 44,4, 40,2, 39,1, 37,8, 28,3, 23,0, 21,2, 20,4,

18,1, 14,8, 14,4. 13,7, 12,6, 10,8. MS (FAB)' m/e 716 (M+H)'.

PRIMER 73

Spojina s formulo (IX): L je CO, T je O. R je -CH₂CH₂CH₂-fenil

Stopnja 73a: Spojina 8 s sheme lb; R je -CH₂CH₂CH₂-fenil, Rp je benzoil

Želeno spojino pripravimo z reakcijo spojine iz Primera 15 z anhidridom benzojske kisline po postopku iz Primera 1, stopnja e.

Stopnja 73b: Spojina 10 s sheme lb; R je -CH₂CH₂CH₂-fenil, R^p je benzoil

Raztopino spojine, pripravljene v stopnji 73a, (104 mg, 0,13 mmol), v THF (5 ml) ohladimo na -35 °C in splaknemo z dušikom. Natrijev heksametildisilazid (1,0 M v THF, 0,16 ml, 0,16 mmol) v 1 minuti pri -35 °C. Reakcijsko zmes mešamo 10 minut pri -35 °C in nato po kapljicah dodamo raztopino karbonildiimidazola (105 mg, 0,65 mmol) v THF (3 ml) v 1 minuti. Hladno kopel odstranimo in reakcijsko zmes mešamo 30 minut. Zmes ekstrahiramo z etil acetatom in organsko fazo speremo z vodnim 5 % natrijevim bikarbonatom in slanico, posušimo nad natrijevim sulfatom in koncentriramo v vakuumu, da dobimo brezbarvno steklo. S kromatografijo na silikagelu (30 % aceton-heksan) dobimo naslovno spojino (63 ml) kot belo trdno snov. MS (FAB)' m/e 822 (M+H)'.

Stopnja 73c: Spojina s formulo (IX); L je CO, T je O, R je -CH₂CH₂CH₂-fenil

Deprotekcijo spojine, pripravljene v stopnji 73b, izvedemo s segrevanjem v metanolu po postopku iz Primera 1, stopnja g. ¹³C NMR (CDC1₃) δ 211,8 (C-9), 205,1 (C-3), 169,6 (C-l), 153,6, 141,9, 128,5, 128,1, 125,5, 102,7, 84,6, 80,5, 78,3, 76,0, 70,2,

128

69.5, 65,9, 62,4, 50,7, 45,5, 44,5, 40,2, 38,6, 37,9, 31,9, 30,4, 28,4, 22,6, 21,2, 20,3

18.5, 14,6, 13,4, 13,3, 12,6, 10,4. MS (FAB) m/e 718 (M+H).

PRIMER 74

Spojina s formulo (IX); L je CO, T je O, R je -CH₂CH=CH-(4-klorofenil)

Stopnja 74a: Spojina 10 s sheme lb; R je -CH₂CH=CH-(4-klorofenil), R^p je benzoil

Raztopino spojine s formulo 10 (Rje -CH₂CH=CH-(4-klorofenil), R^p je benzoil) , pripravljene v Primeru 17, (165 mg, 0,20 mmol), v THF (5 ml) ohladimo na -35 °C in splaknemo z dušikom. Litijev heksametildisilazid (1,0 M v THF, 0,22 ml, 0,22 mmol) v 2 minutah pri -35 °C. Reakcijsko zmes mešamo 10 minut pri -35 °C in nato po kapljicah dodamo raztopino karbonildiimidazola (105 mg, 0,65 mmol) v THF (3 ml) v 2 minutah. Hladno kopel odstranimo in reakcijsko zmes mešamo 30 minut. Zmes ekstrahiramo z etil acetatom in organsko fazo speremo z vodnim 5 % natrijevim bikarbonatom in slanico, posušimo nad natrijevim sulfatom in koncentriramo v vakuumu, da dobimo brezbarvno steklo (219 mg), ki ga uporabimo brez nadaljnjega čiščenja. MS (FAB) m/e 854 (M+H)’.

Stopnja 74b: Spojina s formulo (IX); L je CO, T je O, R je -CH₂CH=CH-(4klorofenil)

Deprotekcijo spojine, pripravljene v stopnji 74a, izvedemo s segrevanjem v metanolu po postopku iz Primera 1, stopnja g. ^BC NMR (CDCb) δ 212,4 (C-9), 205,1 (C-3),

168,6 (C-l), 153,3, 135.0, 133,5, 133,2, 128,5, 128,3, 125,5, 103,2, 84,5, 80,7, 78,8, 78,0, 70,3, 69,6, 66,0, 64,3, 50,9, 46,9, 44,4, 40,2, 39,1, 37,8, 28,4, 23,0, 21,2, 20,4,

18,1. 14,8, 14,4, 13,6, 12,6. 10,7. MS (FAB/m/e 750 (M+H)’.

129

PRIMER 75

Sponna s formulo (IX): L je CO, T je O, Rje -CH₂CH=CH-(3-kinolil)

Spojino s formulo 10 (Rje -CH₂CH=CH-(3-kmolil), R^pje benzoil), pripravljeno kot v Primeru 18, pretvorimo v naslovno spojino z uporabo postopka iz Primera 71, stopnji a in b. ¹³C NMR (CDC1₃) δ 212,4 (C-9), 205,2 (C-3), 168,7 (C-l), 153,4, 150,3,

147,6, 132,7, 131,1, 129,6, 129,0, 128,4, 128,1, 127,7, 126,6, 103,2, 84,5, 80,6, 78,9,

77,5, 77,0, 70,3, 69,6, 65,9, 64,3, 50,9, 46,9, 44,5, 40,3, 39,0, 37,8, 28,4, 22,8, 21,2,

20,4, 18,1, 14,7, 14,4, 13,5, 12,6, 10,6. MS (FAB)' m/e 767 (M+H)'.

Z uporabo postopkov, opisanih v predhodnih Primerih m shemah, in postopkov, znanih v tehniki sintezne organske kemije, lahko pripravimo naslednje spojine s formulo IX, kjer je L CO in je T O. Te spojine, ki imajo substituent R, kot je opisano v tabeli spodaj, imajo formulo:

Primer št. Substituent

R je -CH₂CH₂CH₃

R je-CH₂CH₂NH₂

R je-CH₂CH=NOH

R je-CH?CH₂CH₂OH

Rje-CH₂F

130 (Sl

100 101

PRIMER 102

R je -CH₂CH₂-feml

Rje -CH₂CH₂-(4-piridil)

R je-CH₂CH₂-(4-kinolil)

R je-CH₂CH(OH)CN

Rje -CH(C(O)OCH₃)CH₂-feml

Rje-CH₂CN

Rje -CH₂CH=CH-(4-metoksifeml) Rje -CH₂CH=CH-(4-fluorofenil)

R je ~CH₂CH=CH-(8-kmolil)

Rje -CH₂CH₂NHCH₂-feml Rje -CH₂-fenil

Rje -CH?-(4-piridil)

Rje -CH₂-(4-kinolil)

Rje-CH₂CH=CH-(4-pindil)

Rje -CH₂CH₂CH₂-(4-piridil)

Rje -CH₂CH=CH-(4-kinolil)

Rje -CH₂CH₂CH₂-(4-kinolil)

Rje -CH₂CH=CH-(5-kinolil)

Rje -CH₂CH₂CH₂-(5-kinolil)

Rje -CH₂CH=CH-(4-benzoksazolil) Rje -CH₂CH=CH-(4-benzimidazolil)

Spojina s formulo (IX): L je CO. T je NH. R je -CIRCH^CH?

Stopnja 102a: Spojina 11 s sheme 2; R je -CH^CH^CH?. R^p je benzoil

Raztopim spojine 10 (Rje -CH₂CH=CH₂, R^p je benzoil), pripravljene kot v Primeru 71. stopnja a, (2,59 g, 3,48 mmol), v benzenu (100 ml) dodamo 1,8diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU, 5,0 ml, 34 mmol). Reakcijsko zmes splaknemo z dušikom, segrejemo na 80 °C in mešamo 3,5 ure. Reakcijsko zmes ohladimo na 0 °C

131 in dodamo vodni 0,5 M NaH₂PO₄ (100 ml). Zmes ekstrahiramo 2-krat z etil acetatom in združene organske plasti speremo s slanico, posušimo nad natrijevim sulfatom in koncentriramo v vakuumu, da dobimo belo peno. S kromatografijo na silikagelu (30 % aceton-heksani) dobimo naslovno spojino (1,74 g) kot belo trdno snov. MS (FAB/ in/e 700 (M+H)7

Stopnja 102b. Spojina 12 s sheme 3a; R je -CH?CH=CH_Z. R^p je benzoil

Raztopino spojine, pripravljene v stopnji 102a, (1,74 g, 2,49 mmol), v THF (30 ml) ohladimo na -10 °C in splaknemo z dušikom. Dodamo natrijev hidrid (80 % v mineralnem olju, 150 mg, 5,00 mmol) in reakcijsko zmes mešamo 10 minut. Dodamo raztopino karbonildiimrdazola (1,22 g, 7,50 mmol) v THF (20 ml) v 10 minutah pn 10 °C. Hladno kopel odstranimo in reakcijsko zmes mešamo 1 uro. Reakcijsko zmes ekstrahiramo z etil acetatom in organsko fazo speremo z vodnim 5 % natrijevim bikarbonatom in slanico, posušimo nad natrijevim sulfatom in koncentriramo v vakuumu, da dobimo belo peno. S kromatografijo na silikagelu (30 % aceton-heksani) dobimo naslovno spojino (1,58 g) kot belo trdno snov. MS (FAB)’ m/e 794 (M+H/.

Stopnja 102c: Spojina 18 s sheme 4: R je -CH?CH=CH₂. R^p je benzoil

Spojino, pripravljeno v stopnji 102b, (1,19 g, 1,5 mmol), raztopimo v THF (2 ml) in acetonitrilu (20 ml) in raztopino splaknemo z dušikom. Dodamo vodni amonijev hidroksid (28 %, 21 ml) in reakcijsko zmes mešamo pod dušikom 24 ur. Reakcijsko zmes ekstrahiramo z etil acetatom in organsko fazo speremo z vodnim 5 % natrijevim bikarbonatom in slanico, posušimo nad natrijevim sulfatom in koncentriramo v vakuumu, da dobimo belo peno. S kromatografijo na silikagelu (30 % aceton-heksani) dobimo naslovno spojino (0,56 g) kot belo trdno snov. MS (FAB) m/e 743 (M+H/.

Stopnja 102d: Spojina s formulo (IX); L je CO. T je NH, R je -CH_ZCH=CH?

132

Naslovno spojino pripravimo z deprotekcijo spojine, pripravljene v stopnji 102c, s segrevanjem v metanolu po postopku iz Primera 1, stopnja g. ^I3C NMR (CDC1₃) δ

216,9 (C-9), 205,3 (C-3), 169,5 (C-l), 158,0, 134,4, 118,2, 102,8, 83,7, 78,4, 77,1,

76.1, 70,2, 69,5, 65,9, 64,7, 57,8, 50,8, 45,9, 45,1, 40,2, 38,9, 37,3, 28,3, 22,6, 21,2,

20.2, 18, i, 14,5, 13,8, 13,7, 10,6. MS (FAB/m/e 639 (M+H)’.

PRIMER 103

Spojina s formulo (IX); L je CO, T je NH, R je -CHoCH=CH-feml

Želeno spojmo pripravimo z uporabo postopka iz Primera 18, razen da spojmo iz Primera 1, stopnja f, uporabljeno v tem postopku, zamenjamo s spojmo, pripravljeno v Primera 102, stopnja c (kije spojina 18 s sheme 4, kjer je R alil in je R^p benzoil), in 3bromokinolin z jodobenzenom. ¹³C NMR (CDC1₃) δ 217,1 (C-9), 205,3 (C-3), 169,5 (C-l), 157,4, 136,5, 133,7, 128,6, 127,8, 126,5, 125,4, 102,9, 83,4, 78,4, 77,7, 76,4,

70.3, 69,5, 65,9, 64,3, 58.2, 50,9, 46,3, 45,1, 40,2, 39,1, 37,3, 31,5, 28,3, 22,8, 21,2,

20.3, 18,1, 14,4, 14,2, 13,7, 10,8. MS (FAB/m/e 715 (M+H/.

PRIMER 104

Spojina s formulo (IX); L je CO, T je NH, R je -CH9CH=CH-(3-kinolil)

Želeno spojino pripravimo z uporabo postopka iz Primera 18, razen da spojino iz Primera 1, stopnja f, uporabljeno v tem postopku, zamenjamo s spojino, pripravljeno v Primera 102, stopnja c, (kije spojina 18 s sheme 4, kjer je R alil in R^p benzoil). ¹³C NMR (CDCI3) δ 217,4 (C-9), 205,3 (C-3), 169,6 (C-l), 157,7, 149,7, 147,6, 132,5,

129,9, 129,6, 129,2, 129.1, 128,6, 128,1, 126,7, 102,9, 83,5, 78,8, 77,5, 76,5, 70,2,

69,5, 65,9, 64,3, 58,2, 50.9, 46,3, 45,1, 40,2, 39,1, 37.4, 28,2, 22,6, 21,2, 20,2, 18,1,

14,4, 14,2, 13,7, 10,7. MS (FAB)’m/e 766 (M+H)’.

Z uporabo postopkov, opisanih v predhodnih Primerih in shemah, m postopkov, znanih v tehniki sintezne organske kemije, lahko pripravimo naslednje spojine s formulo IX. kjer je L CO in je T NH. Te spojine, ki imajo substituent R, kot je opisano v tabeli spodaj, imajo formulo:

Primer št. Substituent

105

106

107

108

109

110 1 1 1 112 113 I 14

115

116 117 1 18 I 19

120

R je-CH₂CH₂CH₃

R je-CH₂CH₂NH₂

R je-CH₂CH=NOH

R je-CH₂CH₂CH₂OH

Rje-CH₂F

R je-CH₂CH₂NHCH₂-feml R je -CH₂CH₂NHCH₂-(4-pindil)

Rje -CH₂CH₂NHCH₂-(4-kinoliB Rje-CH₂CH(OH)CN Rje -CH(C(O)OCH₃)CH₂-fenil Rje-CH₂CN

Rje -CH₂CH=CH-(4-klorofenil)

R je -CH₂CH=CH-(4-fluorofenil)

R je -CH₂CH=CH-(4-metoksifenil)

Rje -CH₂CH₂CH₂-(4-etoksifeniB R je-CH₂CH=C'H-(3-kinolil)

R je -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(2-klorofenil) R je -CH₂-fenil

R je -CH₂-{4-piridil)

134

124

R je -CH₂-(4-kinoIi 1)

125

126

127

128

129

130

R je-CH₂CH=CH-(4-piridil) R je -CH₂CH₂CH₂-(4-piridil) Rje -CH₂CH=CH-(4-kinolil) R je -CH₂CH₂CH₂-(4-kuiulil) Rje -CH₂CH=CH-(5-kinoIiI) Rje-CH₂CH₂CH₂-(5-kinolil)

R je -CH₂CH=CH-(4-benzoksazolil) Rje -CH₂CH=CH-(4-benzimidazolil) R je -CH₂CH=CH-(8-kinolil)

PRIMER 134

Spojina s formulo (VID: A. B. D in E so H. R je alil

Stopnia 134a: Spojina s formulo 14 (shema 3a); A, B, D in E so H, R je alil, R^p je benzoil

Raztopini spojine s formulo 12 (R je alil, R^p je benzoil. 385 mg, 0,485 mmol), pripravljene kot v Primeru 102, stopnja b, v acetonitrilu pod dušikom dodamo etilendiamin (291 mg. 4,85 inmol) in reakcijsko zmes mešamo 67 ur. Reakcijsko zmes ekstrahiramo z etilacetatom in organsko fazo speremo z vodnim 5 % natrijevim bikarbonatom in slanico, posušimo nad natrijevim sulfatom in koncentriramo v vakuumu, da dobimo naslovno spojino (401 mg) kot brezbarvno olje. ki ga uporabimo brez nadaljnjega čiščenja.

Stopnja 134b: Spojina s formulo (VII): A, B. D in E so H, R je alil

Surovo olje. pripravljeno v stopnji 134a. raztopimo v metanolu (5 ml), dodamo ocetno kislino (60 μΙ) m reakcijsko zmes mešamo 15 ur pri sobni temperaturi. Reakcijsko zmes ekstrahiramo z etilacetatom in organsko fazo speremo z vodnim 5 % natrijevim

135 bikarbonatom in slanico, posušimo nad natrijevim sulfatom in koncentriramo v vakuumu, da dobimo rahlo rumeno steklo (347 mg). S kromatografijo na silikagelu (95:5:0.5 diklorometan-metanol-amoniak) dobimo naslovno spojino (126 mg) kot belo peno VIS m/e 664 (M~H) .

Z uporabo postopkov, opisanih v predhodnih Primerih in shemah, in postopkov, znanih v tehniki sintezne organske kemije, lahko pripravimo naslednje spojine s formulo VII. kjer so A. B. D in E H. Te spojine, ki imajo substituent R, kot je opisano v tabeli spodaj, imajo formulo:

Primer št.

135

136

137

138

139

140

141

142

143

144

145

146

147

148

Substituent

Rje -CH₂CH₂CH₃

Rje -CH₂CH₂NH₂

R je-CH₂CH=NOH

R je -CH₂CH₂CH_;OH Rje -CH₂F Rje -CH₂CN Rje -CH_;CH(OH)CN Rje -CH₂-fenil Rje -CH₂-(4-piridil)

Rje -CH_;-(4-kinoli 1) Rje-CH_;CH=CH-(4-piridil)

Rje -CH₂CH=CH-(4-klorotenil)

R je -CH_:CH=CH-(4-tluorofenil) Rje -CH₂CH=CH-(4-metoksifenil)

136

149	Rje -CH₂CH₂CH₂-feml
150 151	Rje -CH₂CH=CH-(4-piridil) Rje -CH₂CH₂CH₂-(4-pindil)
152 153	Rje -CH₂CH=CH-(4-kinolil) Rje -CH₂CH₂CH₂-(4-kinolil)
154 155	Rje -CH₂CH=CH-(5-kinolil) Rje -CH₂CH₂CH₂-(5-kinolil)
156	Rje -CH?CH=CH-(4-benzoksazolil)
157	Rje -CH₂CH=^:CH-(4-benzimidazolil)
158	Rje -CH₂CH=CH-(8-kmolil)
159	Rje -CH₂CH₂NHCH₂-feiul
160	Rje -CH₂CH₂NHCH₂-(4-piridil)
161	Rje -CH₂CH₂NHCH₂-(4-kinolil)
162	Rje-CH₂CH₂NHCH(CH₂-fenil)C(O)OCH
163	Rje -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(2-klorofenil)

PRIMER 164

Spojina s formulo (Vil); A, B in E so H, D je benzil, R je alil

Stopnja 164a: 2-(R)-(BOC-amino)-3-fenil-1-propanol

5,2 g (23,8 mmol) vzorca di-t-butil dikarbonata v 20 ml metilen klorida, vzdrževanega pri 0°C, dodamo (R)-2-amino-3-fenil-1-propanol (3,0 g, 19,8 mmol, Aldrich) in reakcijsko zmes mešamo 1,5 ure pri sobni temperaturi. Topilo odstranimo in ostanek posušimo pod visokim vakuumom in prevzamemo direktno v naslednji stopnji.

Stopnja 164b: 2-(R)-(BOC-amino)-l-O-metansulfoniloksi-3-fenilpropan

Material iz stopnje 164a raztopimo v 20 ml metilen klorida in 5 ml THF in raztopino ohladimo na 0°C. Dodamo trietilamin (4,1 ml, 29,4 mmol), nato pa počasi še metansulfonil klorid (1,9 ml, 24,5 mmol). Zmes mešamo 45 minut pri sobni

137 temperaturi, nato topilo odstranimo pod vakuumom. Ostanek raztopimo v etil acetatu in raztopino speremo z vodo in slanico, posušimo (Na₂SO₄) in filtriramo. Topilo odstranimo pod vakuumom, da dobimo 6,38 g naslovne spojine. MS m/z (M+H)⁺· 330, MS m/z (M+NH₄)~: 347.

Stopnja 164c: l-azido-2-(R)-fBOC-amino)-3-femlpropan

Spojino iz stopnje 164b zgoraj (6,36 g, 193 mmol) raztopimo v 25 ml DMF m dodamo

2,5 g (38 mmol) NaN₃. Reakcijsko zmes mešamo 24 ur pri 62 °C. Raztopino ohladimo na sobno temperaturo m jo nato ekstrahiramo z etil acetatom. Organski ekstrakt speremo z vodo in slanico, posušimo (Na₂SO₄) in filtriramo. Topilo odstranimo pod vakuumom, da dobimo 4,34 g naslovne spojine. MS m/z (M+H)⁺: 277, MS m/z (M+NH₄)': 294.

Stopnja 164d: l-azido-2“(R)-amino-3-fenilpropan

Spojino iz stopnje 164c (4,3 g, 15,6 mmol) raztopimo v 30 ml 4 N HCI v etanolu in reakcijsko zmes mešamo 1,5 ure pri sobni temperaturi.Topilo odvzamemo in stresemo z etrom. Ostanek raztopimo v vodi, dodamo NaCl in zmes ekstrahiramo z etil etrom, ki ga zavržemo. Vodni plasti naravnamo pH na 12 s K₂CO₃, nasičenem z NaCl, nato pa ekstrahiramo s CHC1₃. Organski ekstrakt speremo s slanico, posušimo (Na₂SO₄) in filtriramo. Topilo odstranimo pod vakuumom, da dobimo 2,17 g naslovne spojine. MS m/z (M+Hf: 177, MS m/z (M+NH₄)’: 194.

Stopnja 164e: 1.2-(R)-diamino-3-fenilpropan

Vzorec spojine iz stopnje 164d (1,2 g, 6,8 mmol) hidrogeniramo (4 x 10³ Pa) v etanolu nad 1,2 g 10 % Pd/C 21,5 ure pri sobni temperaturi. Zmes filtriramo, da odstranimo katalizator in topilo odstranimo, da dobimo naslovno spojino (1,055 g). MS m/z (M+H)*: 151, MS m/z (M+NH₄)T 168.

138

Stopnja 164f: Spojina 14 s sheme 3a: A, B in E so H. D je benzil, R je alil, R^p je benzoil

Želeno spojmo pripravimo z mešanjem raztopine spojine, pripravljene kot v Primeru 102, stopnja b (ki je spojina 12 s sheme Ja, kjer je R alil, R^p je benzoil) in 1,2-(R)diamino-3-fenilpropana, pripravljenega kot v stopnji 164e zgoraj, v vodnem acetonitrilu toliko časa, kot zadostuje, da se porabi v bistvu ves izhodni material.

Stopnja 164g: Spojina 14 s sheme 3a: A, B m E so H. D je benzil, R je alil, Rp je H

Naslovno spojino pripravimo z deprotekcijo spojine, pripravljene v stopnji 164f, s segrevanjem v metanolu po postopku iz Primera 1, stopnja g.

Stopnja 164h: Spojina s formulo (VII): A. B in E so H, D je benzil, R je alil

Zeleno spojino pripravimo s segrevanjem raztopine spojine, pripravljene v stopnji 164g, v etanolu-ocetni kislini.

PRIMER 165

Spojina s formulo (VID: A je benzil, B, D in E so H, R je alil

Stopnja 165a. Spojina 16 s sheme 3b; A je benzil, B, D in E so H, Y je OH, R je alil,

R^p je benzoil

Želeno spojino pripravimo po postopku iz Primera 164, stopnja f, razen da zamenjamo l,2-(R)-diamino-3-feniIpropan z (S)-2-amino-3-fenil-l-propanolom (Aldrich Chemical Co.).

Stopnja 165b: Spojina 16 s sheme 3b; A je benzil. B, D in E so H, Y je N₃, R je alil,

R^p je benzoil

139

Želeno spojino pripravimo z obdelavo raztopine spojine iz stopnje I65a v THF s tri feni lfosfinom, dietilazodikarboksilatom in difenilfosforilazidom.

Stopnja I65c: Spojina 16 s sheme 3b; A je benzil, B, D in E so H, Y je N₃, R je alil. R^p je H

Želeno spojino pripravimo z deprotekcijo spojine, pripravljene v stopnji 165b, s segrevanjem v metanolu po postopku iz Primera 1, stopnja g.

Stopnja 165d: Spojina 17 s sheme 3b: R je alil

Želeno spojino pripravimo s segrevanjem ob refluksu raztopine produkta iz stopnje 165d v THF in trifenilfosfina.

Stopnja 165e: Spojina s formulo (Vlij; A je benzil. B, D in E so H, R je alil

Želeno spojino pripravimo s segrevanjem raztopine spojine, pripravljene v stopnji 165d, v etanolu-ocetni kislini.

PRIMER 166

Spojina s formulo (VII); A in E sta fenil, B in D sta H, R je alil

Želeno spojino pripravimo po postopku iz Primera 164, stopnje f-h, razen da 1,2-(R)diamino-3-fenilpropan zamenjamo z l,2-difenil-l,2-etilendiaminom (Aldrich Chemical Co.).

PRIMER 167

Spojina s formulo (VII); A je metil, B, D in E sta H, R. je alil

140

Želeno spojino pripravimo po postopku primera 165, razen da (S)-2-amino-3-fenil-l propanol zamenjamo z (S)-2-ammo-l-propanolom (Aldnch Chemical Co.).

PRIMER 168

Spojina s formulo (VID: A in D sta metil, B in E sta H. R je alil

Stopnja 168a: mezo-2.3-bis(metansulfoniloksi)butan

Vzorce mezo-2,3-butandiola (10 g, 111 mmol, Aldrich) in trietilamin (92,8 ml, 666 mmol) raztopimo v metilen kloridu. Raztopino ohladimo na -78 °C in po kapljicah dodamo metansulfonil klorid (25,8 ml, 333 mmol). Tvori se oborina. Zmes razredčimo z dodatnim metilen kloridom in le-to mešamo 20 minut pri -78°C in 2 uri pri 0 °C. Reakcijsko zmes segrejemo na sobno temperaturo, razredčimo z dodatnim topilom in speremo z vodo, vodnim NaHCO₃ in vodnim NaCI. Organsko raztopino posušimo nad MgSO₄ in topilo odstranimo, da dobimo naslovno spojino (25,01 g). ^]H NMR (300 MHz, CDCb): δ 4,91 (q. 2H), 3,10 (s, 6H), 1,45 (d, 6H).

Stopnja 168b: mezo-2,3-diazidobutan

Vzorec spojine iz stopnje 168a (25 g) raztopimo v 250 ml DMF in dodamo NaN₃ (40 g). Zmes temeljito mešamo pri 85°C 24 ur, nato pa jo ohladimo na sobno temperaturo. Zmes razredčimo z 800 ml etra, speremo s H?O, vodnim NaHCCb in vodnim NaCI in nato posušimo nad MgSO₄ . Raztopino filtriramo in koncentriramo, da dobimo naslovno spojino (13,00 g). *H NMR (300 MHz, CDCb): δ 3,50 (m, 2H), 1,30 (d, 6H).

Stopnja I68c: tnezo-2,3-butandiamin

141

Vzorec spojine iz stopnje 168b (13,0 g, 125 mmol) raztopimo v etanolu in hidrogeniramo pri 4 xI(Ž Pa nad 10 % Pd/C 20 ur pri sobni temperaturi. Katalizator odstranimo s filtracijo in topilo odstranimo pod vakuumom, da dobimo naslovno spojino. 'H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 2,70 (m, 2H), 1,45 (br, 4H), 1,05 (d, 6H).

MS (m/z): 89 (M+H) 7

Stopnja 168d: Spojina s formulo (VII): A in D sta metil, B in E sta H, R je alil

Želeno spojino pripravimo po postopku iz Primera 164, stopnje c-h, razen da 1,2-(R)diammo-3-fenilpropan iz le-teh zamenjamo z mezo-2,3-butandiaminom, pripravljenim kot v stopnji 168c.

PRIMER 169

Spojina s formulo (VII): A in E vzeta skupaj sta -CH^CH^CH?-. B in D sta H, R je alil

Želeno spojino pripravimo po postopku iz Primera 168, razen da mezo-2,3-butandiol zamenjamo z 1,2-ciklopentan diolom (Aldrich Chemical Co.).

PRIMER 170

Spojina s formulo (VII): A, B, D in E so H, R je -CH_zCH=CH-(3-kinolil)

Želeno spojino pripravimo s spajanjem 3-bromokinolina s produktom iz Primera 134 po postopku iz Primera 18. MS (FAB)+ m/e 791 (M+H)7

PRIMER 171

Spojina s formulo (VII): A, B, D in E so H, R je -CH^CH?CH-)-(3-kinolil)

142

Vzorcu spojine iz Primera 170 (110 mg) v metanolu (10 ml), splaknjenemu z dušikom, dodamo 10 % Pd/C (50 mg) in zmes mešamo pri sobni temperaturi pod tlakom vodika 1 \ 10^? Pa 16 ur. Zmes filtriramo m koncentriramo ter ostanek očistimo s kromatografijo na silikagelu z eluiranjem s 95:5:0,5 do 90:10:0,5 diklorometana/metanola/dimetilamina, da dobimo nasMvno spojino (106 mg). Visokoloč. MS m/e (M+H/, izrač. za C₄₄H₆₄N₄O₉: 793,4752; ugot.: 793,4766.

PRIMER 172

Spojina s formulo (Vlil); X je O, R je CH_z-(3-jodofenil)

Po postopkih iz Primera 1, razen da alil bromid iz stopnje lf zamenjamo s 3jodobenzil bromidom, pripravimo naslovno spojino. MS (FAB)+ m/e 949 (M+H/.

PRIMER 173

Spojina s formulo (VIII): X je O, R je CH?-(2-naftiI)

Po postopkih iz Primera 1, razen da alil bromid iz stopnje la zamenjamo z (2naftil)metil bromidom, anhidrid benzojske kisline iz stopnje le pa z acetanhidridom, pripravimo naslovno spojino. MS (FAB)+ m/e 714 (M+H); Anal. izrač. za C₄₀H₅₉NO₁₀: C 67,30; H 8,33; N 1,96; ugot.; C 66,91; H 8,29; N 1,64.

PRIMER 174

Spojina s formulo (VIII): X je O, R je CH7-CH=CH-(4-fluorofenil)

Po postopkih iz Primera 172, razen da jodobenzen iz stopnje 14a zamenjamo s 4fluoro-l-jodobenzenom. pripravimo naslovno spojino.

PRIMER 175

143

Spojina s formulo (VIII): X je O, R je CH_Z-CH(OH)-CN

Naslovno spojino dobimo s kromatografsko ločitvijo iz reakcijske zmesi surovega produkta iz Primera 8. MS (FAB)+ m/e 643 (M+H)'.

PRIMER 176

Spoiina s formulo (IX): L je CO, T je NH. R je -CH_z-(2-naftil)

Stopnja 176a: Spojina 6 s sheme la: R je -CH_z-(2-naftil)

Po postopkih iz Primera 1, stopnje a-c, razen da alil bromid iz stopnje la zamenjamo z (2-naftil)metil bromidom, pripravimo naslovno spojino.

MS (FAB)+ m/e 874 (M+H)'.

Stopnja 176b: Spojina 6A s sheme lc: R je -CH_z-(2-naftil), R je acetil

Spojino iz stopnje 176a (2,0 g) obdelamo po postopku iz Primera 1, stopnja e, razen da anhidrid benzojske kisline iz tega Primera zamenjamo z acetanhidridom. MS (FAB)+ m/e 958 (M+H)'.

Stopnja 176c: Spojina 6B s sheme lc: R je -CH7-(2-naftil). R^p je acetil

Spojino iz stopnje 176b (500 mg) obdelamo z NaH in karbonildiimidazolom po postopku iz Primera 102, stopnja b, da dobimo naslovno spojino (58 mg).MS (FAB)+ m/e 1034 (M+H)'.

Stopnja 176d: Spoiina 6C s sheme lc: R je -CH2~(2-naftil)· R^p je acetil, R^d je H

Spojino iz stopnje 176c (58 mg) obdelamo z amoniakom v acetonitrilu po postopku iz Primera 102, stopnja c, da dobimo naslovno spojino. MS (FAB)+ m/e 983 (M+H)'.

144

Stopnja 176e: Spojina s formulo (IX): L je CO, T je NH, R je -CH_z-(2-naftil)

Spojino iz stopnje 176d obdelamo po postopkih iz Primera 1, stopnje Id, lf in lg, da dobimo nasKvno spojino. MS (FAB)+ m/e 739 (M+H)*.

PRIMER 177

Spojina s formulo (III): Rc je acetil.L je CO, T je NH, R je -CH_ZCH-CH_Z

Stopnja 177a: Spojina 6A s sheme lc: R je -CH₂CH=CH?, R^p je acetil

Vzorcu spojine iz Primera 1, stopnja c (405,2 g, 528 mmol) v diklorometanu (20 ml) dodamo dimetilaminopiridin (0,488 g, 4 mmol) in acetanhidrid (3,39 ml, 36 mmol) in zmes mešamo pri sobni temperaturi 3 ure. Zmes razredčimo z metilen kloridom, nato speremo s 5 % vodnim natrijevim bikarbonatom in slanico ter sušimo nad Na₂SO4. Ostanek posušimo in prekristaliziramo iz acetonitrila, da dobimo naslovno spojmo (491 g). MS m/e 857 (M+H)*.

Stopnja 177b: Spojina 6B s sheme lc: R je -CH₂CH=CH_Z, R^p je acetil

Vzorcu spojine iz stopnje 177a (85,8 g, 100 mmol) v suhem THF (500 ml), ohlajenemu na -40°C in splaknjenemu z dušikom, dodamo natrijev bis(trimetilsilil)amid (125 ml, 125 mmol) v 20 minutah in zmes mešamo pri -40°C 40 minut. Tej zmesi dodamo raztopino karbonildiimidazola (3,65 g, 22,56 mmol) v 5:3 THF/DMF (800 ml) pod dušikom pri -40°C v 30 minutah in zmes mešamo pri -20°C 30 minut. Zmes mešamo pri sobni temperaturi 27 ur in jo nato razredčimo z etil acetatom. Zmes speremo s 5 % natrijevim bikarbonatom in slanico, sušimo nad Na₂SO₄ in koncentriramo, da dobimo naslovno spojino (124 g), ki jo uporabimo direktno v naslednji stopnji.

Stopnja 177c: Spojina 6C s sheme lc: R je -CH?CH=CH_Z, R^p je acetil, R^d je H

145

Spojino iz stopnje 177b (124 g) raztopimo v 9:1 acetonitrilu/THF (1100 ml), dodamo amonijev hidroksid (28 %, 200 ml) in zmes mešamo pri sobni temperaturi pod dušikom 8 dni. Topilo odstranimo in ostanek raztopimo v etil acetatu. To raztopino speremo s 5 % natrijevim bikarbonatom in slanico, posušimo nad Na₂SO₄ in koncentriramo, da dobimo naslovno spojino. MS (FAB)+ m/e 882 (M+H)⁺.

Stopnja 177d: Spoiina 6D s sheme lc: R ie -CH7CH=CH?, R^p je acetil, R^d je H

Vzorcu spojine iz stopnje 177c (69,0 g, 78,2 mmol), suspendiranemu v etanolu (200 ml) in razredčenemu z vodo (400 ml), dodamo HCI (0,972 N, 400 ml) po kapljicah v 20 minutah. Zmes mešamo 4 ure in dodamo dodatno HCI (4 N, 100 ml) v 20 minutah. Zmes mešamo 18 ur, ohladimo na 0 °C in nato dodamo NaOH (4 N, 200 ml) v 30 minutah do pH pribl. 9. Naslovno spojino izoliramo s filtracijo (35,56 g).

Stopnja 177e: Spojina 6E s sheme lc: R je -CH7CH=CH?, R^p je acetil, R^d je H;

(spojina s formulo (ΠΓ): Rc je acetil, L je CO, T je NH, R je -CH?CH=CHU

Raztopini N-klorosukcinimida (2,37 g, 17,8 mmol) v diklorometanu (80 ml) pod dušikom pri -10 °C dodamo dimetilsulfid (1,52 ml, 20,8 mmol) v 5 minutah. Nastalo belo brozgo mešamo 10 minut pri -10 °C, dodamo raztopino spojine iz stopnje 177d (8,10 g, 11,9 mmol) v diklorometanu (60 ml) in reakcijsko zmes mešamo 30 minut pri -10 do -5 °C. Po kapljicah dodamo trietilamin (1,99 ml, 14,3 mmol) v 10 minutah in reakcijsko zmes mešamo 1 uro pri 0 °C. Reakcijsko zmes ekstrahiramo z diklorometanom. Organsko fazo speremo z vodnim 5 % natrijevim bikarbonatom in slanico, posušimo nad natrijevim sulfatom in koncentriramo v vakuumu, da dobimo belo peno. S kromatografijo na silikagelu (eluiranje s 50:50:0,5 acetona/heksanov/amonijevega hidroksida) dobimo naslovno spojino (8,27 g) kot belo peno. Anal.: izrač. za C₃5H56N₂0n: C 61,75; H 8,29; N 4,11; ugot.: C 62,25; H 8,50; N 4,28.

146

PRIMER 178

Alternativna priprava spojine s formulo (IX): L je CO. T je NH, R je -CH_zCH=CH-(3kinolil)

Stopnja 178a: Spojina s formulo (III): Rc je acetil, L ie CO, T je NH, R je

-CH?CH=CH-(3-kinolil)

Zmes spojine iz Primera 177 (46,36 g, 68,2 mmol), paladijevega (II) acetata (3,055 g, 13,6 mmol) in tri-o-tolilfosfina (8,268 g, 27,2 mmol) v acetonitrilu (400 ml) splaknemo z dušikom. Tej raztopini dodamo 3-bromokinolin (18,45 ml, 136 mmol) in trietilamin (18,92 ml, 13,6 mmol) z brizgalko. Reakcijsko zmes segrevamo pri 50 °C 1 uro in mešamo pri 90 °C 4 dni. Reakcijsko zmes prevzamemo v etilacetatu in speremo z vodnim 5 % natrijevim bikarbonatom in slanico, posušimo nad natrijevim sulfatom, filtriramo in koncentriramo v vakuumu. S kromatografijo na silikagelu (eluiranje s 50:50:0,5 acetona/heksanov/amonijevega hidroksida) dobimo naslovno spojino (46,56 g) kot belo peno. MS m/e 808 (M+H)⁺.

Stopnja 178b: Spojina s formulo (IX): L je CO, T je NH, R je -CH?CH=CH-(3-kinolil)

Deprotekcijo vzorca spojine, pripravljene v stopnji 178a, (42,43 g), izvedemo z mešanjem preko noči v metanolu po postopku iz Primera 1, stopnja g, da dobimo naslovni produkt (32,95 g). MS m/e 766 (M+H)⁺.

PRIMER 179

Spojina s formulo (IX): L je CO, T je NfCHA R je -CH_ZCH=CH₂

Stopnja 179a: Spojina 18 s sheme 4; R* je metil, R je -CH?CH=CH?, R^p je benzoil

147

Vzorec spojine iz Primera 102, stopnja l02b (spojina (12) s sheme 3a; Rje -CH₂CH=CH₂, R^pje benzoil, 320 mg, 0,400 mmol) raztopimo v acetonitrilu (10 ml) in raztopino splaknemo z dušikom. Dodamo vodni metilamin (40 %, 0,344 ml) in reakcijsko zmes mešamo pod dušikom 4 dni. Reakcijsko zmes ekstrahiramo z etil acetatom in organsko fazo speremo z vn+nim 5 % natrijevim bikarbonatom in slanico, posušimo nad natrijevim sulfatom in koncentriramo v vakuumu, da dobimo belo peno. S kromatografijo na silikagelu (30 % aceton-heksani) dobimo naslovno spojino (277 mg) kot belo trdno snov. MS m/e 757 (M+H)'.

Stopnja 179b: Spojina s formulo (IX): L je CO, T je N(CHQ. R je -CH?CH=CH7

Deprotekcijo vzorca spojine, pripravljene v stopnji 179a, (110 mg), izvedemo z mešanjem preko noči v metanolu po postopku iz Primera 1, stopnja g, da dobimo naslovni produkt (48 mg). Anal.: izrač. za C34H₅₆N₂Oio: C 62,56; H 8,65; N 4,29; ugot.: C 62,23; H 8,72; N 4,13.

PRIMER 180

Spojina s formulo (IX): L je CO. T je NfCHU, R je -CH2CH=CH-(3-kinolil)

Po postopku iz Primera 178, razen da spojino-izhodni material iz le-tega (iz Primera 177) zamenjamo s spojino iz Primera 179, stopnja a, pripravimo naslovno spojino.

PRIMER 181

Spojina s formulo (IX): L je CO. T je N(CH₂CH₂N(CH₃)₂. R je -CH2CH=CH₂

Stopnja 18 la: Spojina 18 s sheme 4: R* je 2-(dimetilamino)etil. R ie -CH₂CH=CH₂, R^p je benzoil

Po postopkih iz Primera 179, razen da metilamin iz le-tega zamenjamo z N,Ndimetiletilendiaminom, pripravimo naslovno spojino (285 mg). MS m/e 814 (M+H/.

148

Stopnja 18 la: Spojina s formulo (IX); L je CO, T je NfCH^CH^NfCH?/, R je

-CH_ZCH=CH_Z

Deprotekcijo vzorca spojine, pripravljene v stopnji 181a, (110 mg), izvedemo s segrevanjem preko noči v metanolu po postopku iz Primera 1, stopnja g, da dobimo naslovni produkt (28 mg).

PRIMER 182

Spojina s formulo (IX): L je CO, T je N(CH_zCH_zNfCH3)_z. R je -CH₂CH=CH-(3kinolil

Po postopkih iz Primera 178, razen da spojino izhodni material iz le-tega (iz Primera 177) zamenjamo s spojino iz Primera 181, stopnja a (162 mg), pripravimo naslovno spojino (33,4 mg).

PRIMER 183

Spojina s formulo (IX): L je CO. T je N-(CH?CH=CH?). R je -CH?CH=CH?

Stopnja 183a: Spojina 18 s sheme 4; R je -CPbCH^CH?. R je -CH?CH=CH?, R^p ie benzoil

Po postopkih iz Primera 179, razen da metilamin iz le-tega, zamenjamo z alilaminom, pripravimo naslovno spojino.

149 .Stopnia I83b: Spojina s formulo (IX): L je CO, T je NICPbCmCHj, R je CITCH-CH;

Deprotekcijo vzorca spojine, pripravljene v stopnji I83a, (78 mg), izvedemo s segrevanjem preko noči v metanolu po postopku iz Primera I, stopnja g, da dobimo naslovni produkt (33 mg).

PRIMER 184

Spojina s formulo (IX): L je CO, T je T je N(CH2CH=CH-(3-kinolil). R je CH_:CH=CH-(3-kinolil)

Po postopkih iz Primera 178, razen da spojino izhodni material iz le-tega (iz Primera 177) zamenjamo s spojino iz Primera 183, stopnja a, pripravimo naslovno spojino. Visokoloč.mas.spek.: izrač. za C54H69N4O10: 933.5014: ugot.: 933,5052.

PRIMERI 185-219

Po postopkih iz Primera 178, razen da 3-bromokinolin iz Primera 178 zamenjamo s spodnjim reagentom, pripravimo spojine 185-219, prikazane v spodnji tabeli. Te spojine s formulo IX, kjer je L CO in je T O, ki imajo substituent R, kot je opisano v tabeli spodaj, imajo formulo:

ch₃

O

O 'CH

150

Primeri 185-219

Primer št	reagent	substituent	podatki
185	3-bromopiridm	Rje -CH₂CH=CH- (3-piridil)	MS 716 (M+H)
186	2-bromonaftalen	Rje-CH₂CH=CH(2-naftil)	MS 765 (M+H)
187	4-bromoizokinolin	Rje-CH₂CH=CH(4-izokinolinil)	Visokoloč.mas. spek. izrač. za C47H60N3O10: 766,4279; ugot. 776,4271,
188	4-bromo-l,2- metilendioksi- benzen	R je-CH₂CH=CH(3,4-metilendioksi- fenil)	Visokoloč.mas. spek. izrač. za C-ioHieNOi?: 759,4068; ugot. 759,4083.
189	8-bromokinolin	R je-CH?CH=CH(8-kinolil)	MS 766 (M+H)
190	5-bromoindol	R je-CH₂CH=CH- (5-indolil)	Visokoloč.mas. spek. izrač. za C41H59N3O10: 754,4279; ugot 754,4294.
191	3-bromo-6-kloro- kinolin	Rje -CH₂CH=CH(6-kloro-3-kinolil)	Visokoloč.mas. spek. izrač. za ^4₂Η58Ν₃Οιο: 800,3889; ugot. 800,3880

151

192	3,4-eti lendioksi- benzen	Rje -CH₂CH=CH(3,4-etilendioksi- fenil)	Visokoloč.mas. spek. izrač. za C4iH6oN30[₂; 773,4225; ugot. 773,4204
193	l-jodo-3- nitrobenzen	R je-CH₂CH=CH(3-nitrofenil)	Visokoloč.mas. spek. izrač. za C39H5gN30i₂: 760,4020; ugot. 760,4004.
194	6-bromokinolin	R je-CH₂CH=CH(6-kinolil)	MS 766 (M+H)⁺
195	3-bromo-6- nitrokinolin	R je-CH₂CH=CH(6-nitrokinolil)	Visokoloč.mas. spek. izrač. za C47H59N4O17: 811,4129; ugot. 811,4122.
196	5-bromokinolin	R je-CH₂CH=CH(5-kinolil)	Visokoloč.mas. spek. izrač. za C₄₂H6oN30io: 766,4279; ugot. 766,4281.
197	2-metil-6- bromokinolin	Rje -CH₂CH=CH(2-metil-6-kinolil)	Anal. izrač. za C43H61N3O10.' C 66,22; H, 7,88 N 5,39;

152 ugot.; C 66,43; H 8,12; N 5,18

198*	3-bromokinolin	Spojina s formulo (III): L je CO, TjeNH R^c je acetil; Rje -CH₂CH=CH- (3-kinolil)	Visokoloč.mas. ₃pek. izrač. za C44H61N3O10: 808,4379; ugot. 808,4381.
199	5-bromoizokinolin	R je-CH₂CH=CH(5-izokinolil)	Visokoloč.mas. spek. izrač. za C4₂H59N₃Oio: 766,4279; ugot. 766,4301.
200	6-bromo-7-nitro- kinoksalin	Rje-CH₂CH=CH(7-nitro-6-kinoksalinil)	Visokoloč. mas. spek. izrač.za C44H57N5O1?: 812,4082; ugot. 812,4064.
201	6-amino-3- bromokinolin	Rje -CH₂CH=CH(6-amino-3-kinolil)	Visokoloč. mas. spek. izrač. za C42H60N4O10: 781,4388; ugot. 781,4386.
202	3-bromo-1.8- naftiridin	R je-CH₂CH=CH(1,8-naftiridin-3-il)	Visokoloč. mas. spek. izrač. za C41H58N4O10: 781,4388; ugot. 781,4386.
203	6-(acetilamino)-3- bromokinolin	Rje -CH₂CH=CH(6-(acetilamino)-3- kinolil)	Visokoloč. mas. spek. izrač. za C^NjOi,: 823,4493;

153

	ugot. 823,4479
204	3-bromokarbazol	R je-CH₂CH=CH(3-karbazolil)	Visokoloč. mas spek. izrač. za C45H61N3O10: 804,4435; ugot. 803,4437.
205	5-bromobenzimidazol	R je-CH₂CH=CH(5-benzimidazolil)	Visokoloč. mas spek. izrač. za C40H58N4O10: 755,4231; ugot. 755,4224.
206	7-bromo-3-hidroksi- N-(2-metoksifenil)- 2-naftilamid	Rje -CH₂CH=CH(3-hidroksi-2-(N(2-metoksifenil)amido)-7-naftil)	Visokoloč. mas. spek. izrač. za C51H67N3O13: 930,4752; ugot. 930,4754.
207	6-bromokinoksalin	Rje -CH₂CH=CH(6-kinoksalinil)	Visokoloč. mas. spek. izrač. za C41H59N4O13: 767,4231; ugot. 767,4236.
208	3-bromo-6- hidroksilkinolin	Rje -CH₂CH=CH- (6-hidroksi-3- kinolil)	Visokoloč. mas. spek. izrač. za C42H60N3O11.' 782,4228; ugot. 782,4207.
209	3-bromo-6- metoksikinolin	Rje -CH₂CH=CH(6-metoksi-3-kinolil)	Visokoloč. mas. spek. izrač. za ¢43^^0,,: 796,4384; ugot. 796,4379.

154

210	3-bromo-5- nitrokinolin	Rje -CH₂CH=CH(5-nitro-3-kinoIil)	Visokoloč. mas. spek. izrač. za C42H59N4O12.' 811,4129; ugot. 811,4146.
211	3-bromo-8- nitrokinolin	R je-CH₂CH=CH- (8-nitro-3-kinolil)	Anal. izrač. za C42H58N4O12.· C 62,21; H 7,21; N 6,91; ugot. C 62,56; H 7,48; N 6,61.
212	2-klorokinolin	Rje -CH₂CH=CH- (2-kinolil)	MS (M+H) 766.
213	4-klorokinolin	Rje-CH₂CH=CH(4-kinolil)	MS 766 (M+H)
214	3-bromokinolin-6- karboksilna kislina	R je-CH₂CH=CH(4-karboksil-3 -kinolil)	MS (M+H/ 810.
215	3-bromo-6-fluoro- kinolin	Rje -CH₂CH=CH(6-fluoro-3-kinolil)	Anal. izrač. za C42H58FN3O10: C 64,35; H 7,46; N 5,36; ugot. C 64,53; H 7,69 N 5,18.
216	3-bromokinolin-6- karboksilna kislina metil ester	R je-CH₂CH=CH(6-metoksikarbonil- 3-kinolil)	MS (M+H) 824.
217	3-bromokinolin-6- karboksamid	R je-CH₂CH=CH(6-aminokarbonil- 3-kinolil)	MS (M+H) 809.
218	3-bromo-6- cianokinolin	Rje -CH₂CH=CH(6-ciano-3-kinoIil)	MS (M+H/ 791.

155

219

3-bromo-6jodokinolin

R je -CH₂CH=CH- MS (M+H) 844. (3-bromo-6-kinolil) *

brez deprotekcijske stopnje.

PRIMER 220

Spojina s formulo (IX): L je CO. T je NH. R ie -CH?C(O)H

Spojino iz Primera 102 (14,0 g) raztopimo v CH₂Cl₂ (200 ml) in raztopino ohladimo na -78 °C v atmosferi dušika. Skozi raztopino nato uvajamo ozon po mehurčkih do obstojne modre barve. Reakcijsko zmes nato čistimo z N₂ dokler ni brezbarvna, dodamo dimetilsulfid (14 ml) in reakcijsko zmes segrejemo na 0 °C. Po mešanju 90 minut reakcijsko zmes koncentriramo pod znižanim tlakom, da dobimo svetlo rumeno peno. Ta material raztopimo v THF (300 ml) in obdelujemo s trifenilfosfmom (8 g) ob refluksu 6 ur, nato pa reakcijsko zmes koncentriramo pri znižanem tlaku. S kromatografijo (1:1 aceton/heksani do 3:1 aceton/heksani z 0,5 % TEA) dobimo produkt (6,6 g) kot umazano belo peno. MS (CI) m/e 641 (M+H)’.

PRIMER 221

Spojina s formulo (IX): L je CO, T je NH, R je -CH^CH^NHCH^-fenil

Spojino iz Primera 220 (120 mg, 0,187 mmol) in benzilamin (40 μΐ, 0,366 mmol, 2 ekv.) raztopimo v 3 ml suhega diklorometana. Dodamo molekulama sita (0,4 nm) in reakcijsko zmes mešamo preko noči. Reakcijsko zmes nato filtriramo in koncentriramo pod znižanim tlakom. Nastali imin raztopimo v MeOH (5 ml), dodamo katalitično količino 10 % Pd na aktivnem oglju in reakcijsko zmes hitro mešamo pri tlaku vodika 1x10 Pa 20 ur. Zmes nato filtriramo skozi blazino celita in raztopino koncentriramo pri znižanem tlaku. S kromatografijo (SiO₂, 5 % MeOH/diklorometan z

156

0,2 % NH₄OH) dobimo želeni material (84 mg) kot belo trdno snov, ^,3C NMR (CDCI₃) δ 218,3, 205,6, 170,3, 157,9, 140,2, 128,2, 126,8, 102,4, 83,5, 78,2, 76,9,

75,1, 70,1, 69,5, 65,9, 62,0, 58,4, 53,8, 50,6, 48,2, 45,3, 44,8, 40,1, 39,0, 37,4, 28,2,

22,4,21,2, 20,6, 18,3, 14,6, 13,6, 13,5, 12,7, 10,3. MS(CI) m/e 732 (M+H)*.

PRIMER 222

Spojina s formulo (IX): L je CO, T ie NH. R ie -CH^CHTNHCH^CHo-fenil

Naslovno spojino pripravimo iz spojine iz Primera 220 (108 mg, 0,169 mmol) in fenetilamina (42 μΐ, 0,334 mmol, 2 ekv.) z uporabo postopka, opisanega v Primeru 221. S kromatografijo (SiO?, 5 % MeOH/diklorometan z 0,5 % NH₄OH) dobimo želeni material (82 mg) kot belo trdno snov. ^I3C NMR (CDC1₃) δ 218,1, 205,5, 170,3, 158,0, 140,2, 128,8, 128,2, 125,8, 102,4, 83,6, 78,3, 76,9, 75,1, 70,1, 69,5, 65,9,

61,9, 58,3, 51,5, 50,6, 48,8, 45,2, 44,9, 40,1, 38,9, 37,4, 36,5, 28,2, 22,4, 21,2, 20,6,

18,3, 14,6, 13,6, 13.4, 12,8, 10,3. MS(CI) m/e 746 (M+H/. Anal.: izrač. za C₄«H₆₃N₃O,₀; ugot. C 64,26, H 8,47, N 5,43.

PRIMER 223

Spojina s formulo (IX): L je CO, T ie NH, R ie -CH?CH?NHCH?CH?CH_z-fenil

Naslovno spojino pripravimo iz spojine iz Primera 220 (100 mg, 0,156 mmol) in 3feml-l-propilamina (40 μΐ, 0,282 mmol, 1,8 ekv.) z uporabo postopka, opisanega v Primeru 221. S kromatografijo (SiCE, 5 % MeOH/diklorometan z 0,5 % ΝΗ,ΟΗ) dobimo želeni material (45 mg) kot belo trdno snov. ¹³C NMR (CDC1₃) δ 218,6

205.7, 170,4, 158,1, 142,3, 128,4, 128,2, 125,6, 102,4, 83,7, 78,3, 77,0, 75,2, 70,2, 69,5, 65,9. 62,0, 58,4. 50,6, 49,2, 49,0, 45,3, 44,9, 40,2, 39,0, 37,5, 33,7, 31,7, 28,2,

22,4, 21,2, 20,7, 18,3, 14,6, 13,6, 13,5, 12,8, 10,3. MS(C1) m/e 760 (M+H)'. Anal.: izrač. za C₄iH₆₃N₃0|o.

157

PRIMER 224

Spojina s formulo (IX): L je CO. T je NH. R je -CH₂CH?NHCH₂CH₂CH?CH?-fenil

Naslovno spojino pripravimo iz spojine iz Primera 220 (170 mg, 0,266 mmol) in 4fenil-l-butilamina (68 μΐ, 0,431 mmol. 1,6 ekv.) z uporabo postopka, opisanega v Primeru 221. S kromatografijo (SiO₂, 5 % MeOH/diklorometan z 0,2 % NH₄OH) dobimo želeni material (87 mg) kot belo trdno snov. ^I3C NMR (CDCI3) δ 218,6,

205,6, 170,4, 158,1, 142,6, 128,4, 128,1, 125,5, 102,4, 83,7, 78,3, 77,0, 75,2, 70,2,

69,5, 65,9, 61,9, 58,4, 50,6, 50,0, 49,0, 45,3, 44,9, 40,2, 39,0, 37,5, 35,8, 29,7, 29,1,

28,2, 22,4, 21,2, 20,7, 18,3, 14,6, 13,6, 13,5, 12,7, 10,3. MS(CI) m/e 774 (M+H)⁺. Anal.: izrač. za C4₂H₆₇N₃Oio. Ugot. C 64,80, H 8,63, N 5,35.

PRIMER 225

Spojina s formulo (IX): L je CO. T je NH. R je -CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH2-(3-kinolil)

Spojino iz Primera 220 (135 mg, 0,211 mmol) in 3-(3-kinolil)-l-propilamin (79 mg, 0,376 mmol, 1,8 ekv.) raztopimo v 4 ml suhega diklorometana. Dodamo molekulama sita (0,4 nm) in reakcijsko zmes mešamo preko noči. Reakcijsko zmes nato filtriramo in koncentriramo pri znižanem tlaku. Dobljeni imin raztopimo v MeOH (5 ml) in obdelamo z NaCNBH₃ (približno 100 mg) in dovolj AcOH, da spremeni indikator bromokrezol zeleno baivo iz modre v rumeno. Po mešanju 4 ure reakcijsko zmes zlijemo v nasičeno raztopino NaHCO₃ in ekstrahiramo v diklorometanu. Organski del speremo z nasičenim NaHCO₃, vodo in slanico, posušimo (Na₂SO₄) in koncentriramo pri znižanem tlaku. S kromatografijo (SiO₂, 5 % MeOH/diklorometan z 0,5 % NH4OH do 10 % MeOH/diklorometan z 1 % NH₄OH) dobimo želeni material (71 mg) kot belo trdno snov. ¹³C NMR (CDC1₃) δ 218,8, 205,7, 170,5. 158,2, 152,2, 146,8, 135,0,

134,2. 129,1. 128,4, 128,2, 127,4, 126,4, 102,5, 83,8, 78,4, 77,2, 75,2, 70,2, 69,6,

65.9, 62,0, 58,4, 50,7, 49.5, 49,1, 45,4, 44,9, 40,2, 39,1, 37,6, 31,4, 30,9, 28,3, 22,6,

158

21,3, 20,7, 18,3, 14,7, 13,6, 13,5, 12,8, 10,3. MS (Cl) m/e 811 (M+H)\ Anal. izrač. za C4₄Hft₆N40i₍); ugot.: C 65,50, H 8,5 i, N 6,66.

PRIMER 226

Spojina s formulo (IX): L je CO, T je NH, R je -CH^CHiNHCH^-jj-kinolil)

Naslovno spojino pripravimo iz spojine iz Primera 220 (150 mg, 0,234 mmol) in 3(aminometil)kinolina (100 mg, 0,633 mmol, 2,7 ekv.) z uporabo postopka, opisanega v Primeru 225. S kromatografijo (SiO₂, 5 % MeOH/diklorometan z 0,5 % NH₄OH) dobimo želeni material (82 mg) kot belo trdno snov. ^l3C NMR (CDC1₃) δ 218,8 205,5, 170,4, 158,1, 151,6, 147,3, 134,5, 133,0, 129,0, 128,7, 128,0, 127,6, 126,3, 102,4,

83,7, 78,3, 76,9, 75,1, 70,1, 69,4, 65,8, 61,8, 58,4, 51,3, 50,5, 48,5, 45,3, 44,8, 40,1, 39,0, 37,4, 28,2, 22,3, 21,2, 20,6, 18,2, 14,6, 13,6, 13,4, 12,7, 10,2. MS(CI) m/e 783 (M+H)*. Anal.: izrač. za C4₂H₆₂N₄Oio; ugot.: C 64,32, H 8,01, N 7,11.

3-(aminometil)kinolinski reagent pripravimo naslednje:

Stopnja 226a: 3-fhidroksimetil~)kinolin

Kinolin-3-karboksaldehid (1,0 g, 6,37 mmol) raztopimo v 20 ml EtOH in obdelamo z NaBKj (70 mg). Po mešanju 1 uro raztopino obdelamo z 2 ml IN HCI in po mešanju 10 minut reakcijsko zmes obdelamo z dovolj IN NaOH, da je raztopina bazična. Reakcijsko zmes ekstrahiramo z Et₂O in organski del speremo s H₂O in slanico. Organski del posušimo nad Na₂SO₄ in koncentriramo pod znižanim tlakom, da dobimo naslovno spojino. MS(CI) m/e 160 (M+H)*.

Stopnja 226b: 3-(azidometil)kinolin

3-(hidroksimetil)kinolin (0,36 g, 2,26 mmol) in trifenil fosfin (621 mg, 2,37 mmol, 1,05 ekv.) raztopimo v 10 ml suhega THF, nato pa ohladimo na 0 °C. Reakcijsko zmes

159 obdelamo z difenil fosforilazidom (570 μΐ, 2,63 mmol, 1,16 ekv.), nato pa po kapljicah dodamo dietilazodikarboksilat (405 μΐ, 2,57 mmol, 1,14 ekv.). Reakcijsko zmes pustimo, da se segreje na sobno temperaturo preko noči. Reakcijsko zmes nato koncentriramo pri znižanem tlaku. S kromatografijo (SiO?, 2:1 heksani/EtOAc) dobimo želeni material (350 mg) kot brezbarvno olje. MS(CI) m/e 185 (M+H)⁺.

Stopnja 226c: 3-(aminometil)kinolin

3-(azidometil)kinolin (250 mg, 1,36 mmol) in trifenilfosfm (880 mg, 3,36 mmol, 2,5 ekv.) raztopimo v 10 ml THF. Reakcijsko zmes obdelamo z 0,5 ml H?O in segrevamo ob refluksu 6 ur. Reakcijsko zmes ohladimo in razdelimo med Et₂O in IN HCI. Vodni del nato obdelujemo z IN NaOH, dokler ni bazičen, in ekstrahiramo v EtOAc. Organski del posušimo nad Na₂SO₄ in koncentriramo pri znižanem tlaku, da dobimo naslovno spojino (104 mg) kot rjavo olje. MS(CI) m/e 159 (M+H)⁺.

PRIMER 227

Spojina s formulo (IX): L je CO. T je NH. R je -CH₂CH,NHCHT-(6-kinolir)

Naslovno spojino pripravimo iz spojine iz Primera 220 (116 mg, 0,181 mmol) in 3(aminometil)kinolina (40 mg, 0,25 mmol, 1,4 ekv.) z uporabo postopka, opisanega v Primeru 221. S kromatografijo (SiO₂, 5 % MeOH/diklorometan z 0,5 % NH4OH) dobimo želeni material (62 mg) kot belo trdno snov. ^lJC NMR (CDCfi) δ 218,7,

205,6, 170,4, 158,1, 149,8, 147,8, 138,9, 136,0, 130,3, 129,4, 128,3, 126,2, 121,0,

102,5, 83,7, 78.4, 77,0, 75,2, 70,2, 69,5, 65,9, 62,1, 58,5, 53,7, 50,6, 48,6, 45,4, 44,9,

40,2, 39,1, 37,5, 28,3, 22,4, 21,3, 20,7, 18,3, 14,7, 13,7, 13,5, 12,8, 10,3. MS(CI) m/e 783 (M+H)*. Anal.: izrač. za C₄₂H₆₂N₄Oi₀.

6-(aminometil)kinolinski reagent pripravimo naslednje:

Stopnja 227a: 6-(hidroksimetil)kinolin

160

Kinolin 6-karboksilno kislino (1,73 g, 10,0 mmol) suspendiramo v 40 ml THF pod N₂pri 0 °C in obdelamo z N-etil morfolinom (1,3 ml, 10,2 mmol, 1,02 ekv.), nato pa po kapljicah dodamo etil kloroformiat (1,1 ml, 11,5 mmol, 1,15 ekv.). Po mešanju 15 minut raztopino filtriramo in dobljene soli splaknemo z dodatnim THF ^riltrat nato dodamo raztopini NaBH₄ (760 mg, 20 mmol) v H₂O (50 ml), ki jo hitro mešamo. Po mešanju 20 minut reakcijsko zmes pogasimo z nasičeno raztopino NH₄C1 in ekstrahiramo z EtOAc (2 x 50 ml). Organski del speremo s slanico, posušimo nad Na₂SO₄ in koncentriramo pri znižanim tlaku. S kromatografijo (SiO₂, 1:3 heksani/EtOAc) dobimo želeni material (1,03 g) kot brezbarvno olje. MS(CI) m/e 160 (M+H)'.

Stopnja 227b: 6-(azidometil)kinolin

6-(hidroksimetil)kinolin (0,51 g, 3,21 mmol) in trifenil fosfrn (880 mg, 3,36 mmol, 1,05 ekv.) raztopimo v 15 ml suhega THF in nato ohladimo na 0 °C. Reakcijsko zmes obdelamo z difenilfosforil azidom (0,81 ml, 3,74 mmol, 1,16 ekv.), nato pa po kapljicah dodamo dietilazodikarboksilat (0,57 ml, 3,62 mmol, 1,13 ekv.). Reakcijsko zmes pustimo, da se segreje na sobno temperaturo preko noči, nato pa jo koncentriramo pri znižanem tlaku. S kromatografijo (SiO₂, 30 % EtOAc/heksani) dobimo želeni material (320 mg) kot brezbarvno olje. MS(CI) m/e 185 (M+H)⁺.

Stopnja 227c: 6-(aminometil)kinolin

6-(azidometil)kinolin (320 mg) in trifenilfosfin (880 mg) raztopimo v 7 ml THF. Reakcijsko zmes obdelamo z 0,5 ml H₂O in segrevamo ob refluksu 7 ur. Reakcijsko zmes ohladimo in razredelimo med Et₂O in IN HCI. Vodni del nato obdelamo z IN NaOH, dokler ni bazičen, in ekstrahiramo v EtOAc. Organski del posušimo nad Na₂SO₄ in koncentriramo pri znižanem tlaku, da dobimo naslovno spojino (70 mg) kot rjavo olje. MS(CI) m/e 159 (M+H)’.

PRIMER 228

161

Spojina s formulo (IX). L je CO, T je NH, R ie -CH?CH-NO(fenil)

Spojino iz Primera 220 (200 mg, 0,313 mmol) in O-femlhidroksilamin.HCl (138 mg, 0,948 mmol, 3,0 ekv.) raztopimo v 4 ml MeOH. Dodsmo trietilamin (118 μΐ, 0,847 mmol, 2,7 ekv.) in reakcijsko zmes mešamo ob refluksu 3 ure. Reakcijsko zmes ohladimo in pogasimo z nasičeno raztopino NaHCO₃. Reakcijsko zmes ekstrahiramo z diklorometanom (2 x 25 ml) in združene organske dele speremo s H₂O in slanico. Organski del posušimo nad Na₂SO₄ in koncentriramo pri znižanem tlaku. S kromatografijo (SiO₂, 5 % MeOH/diklorometan z 0,2 % NH₄OH) dobimo želeni material (150 mg, 3:2 zmes oksimskih izomerov) kot vijolično obarvano trdno snov. ¹³C NMR (CDC1₃) δ 218,1, 217,4, 205,0, 169,9, 169,8, 159,1, 159,1, 157,9, 157,6,

152,9, 150,8,129,1, 129,0, 122,2, 122,1, 114,8, 114,6, 103,2, 103,1, 83,5, 83,4, 79,8, 79,6, 77,1, 77,0, 76,9, 70,2, 69,6, 65,8, 60,3, 58,1, 58,0, 58,0, 50,9, 50,9, 46,6, 46,6,

44.8, 44,7, 40,1, 38,7, 38,5, 37,4, 37,4, 28,2, 22,2, 22,1, 21,1, 21,1, 20,5, 20,1, 18,0,

17.9, 14,6, 14,5, 14,5, 14,4, 13,5, 13,5, 10,4, 10,2. MS(CI) m/e 732 (M+H)C Anal. izrač. za C₃₈H57N₃0n; ugot.: C 62,30, H 7,76, N 5,74.

PRIMER 229

Spoiina s formulo (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂CH=NOCH₂f fenil)

Naslovno spojino pripravimo iz spojine iz Primera 220 (201 mg, 0,314 mmol) in Obenzilhidroksilamina.HCl (150 mg, 0,940 mmol, 3,0 ekv.) z uporabo postopka, opisanega v Primeru 228. S kromatografijo (SiO₂, 5 % MeOH/diklorometan z 0,2 % ΝΚ,ΟΗ) dobimo želeni material (170 mg, 2:1 zmes oksimskih izomerov) kot belo trdno snov. ¹³C NMR (CDCI₃) δ 218,1 217,2, 205,1, 170,0, 169,8, 158,0, 157,9,

150.5. 147,8, 138,1, 137.8. 128,4, 128,0, 127,8, 103,3, 103,3, 83,7, 83,7, 79,6. 79,5,

77.5. 77,3, 77,0, 76,9. 76,1, 76,0, 70,4, 69,7, 66,0, 60,5, 58,2, 58,1, 58,0, 51,0, 51,0,

46,8, 46,5, 45,0, 44,9, 40,3. 38,9, 38,7, 37,6, 28,4, 22,5, 22,4, 21,3, 20,6, 20,2, 18,2,

162

18,1, 14,8, 14,7, 14,6, 14,4, 13,7, 13,7, 10,6, 10,5. MS(CI) m/e 746 (M+H/. Anal izrač. za C39H59N3O,,. Ugot. C 62,89, H 8,04, N 5,42.

PRIMER 230

Spojina s formulo (IX): L je CO. T je NH, R. ie -CH?CH^:z::NOCH7-(4-NO?-fenil)

Naslovno spojino pripravimo iz spojine iz Primera 220 (200 mg, 0,313 mmol) in O-(4nitrobenzil)hidroksilamina.HCl (192 mg, 0,938 mmol, 3,0 ekv.) z uporabo postopka, opisanega v Primeru 228. S kromatografijo (SiO₂, 5 % MeOH/diklorometan z 0,2 % ΝΉ4ΟΗ) dobimo želeni material (184 mg, 2:1 zmes oksimskih izomerov) kot belo trdno snov. ^!3C NMR (CDCI3) δ 218,2, 217,3, 205,0, 169,9, 169,7, 157,8, 151,2,

148,7, 147,4, 145,7, 145,5, 128,4, 128,1, 123,6, 123,5, 103,2, 83,6, 83,5, 79,6, 79,4,

77.1, 76,9, 76,8, 74,5, 74,3, 70,2, 69,6, 65,8, 60,2, 58,0, 57,9, 57,8, 51,0, 50,9, 46,8,

46,6, 44,9, 44,7, 40,2, 38,7, 38,5, 37,5, 37,4, 28,2, 22,4, 22,2, 21,2, 21,2, 20,5, 20,1,

18.1, 17,9, 14,8, 14,5, 14,4, 13,5, 10,5, 10,3. MS(CI) m/e 791 (M+H/.

PRIMER 231

Spojina s formulo (IX): L je CO. T je NH, R je -CH?CH=NOCH?-f4-kinoliI)

Spojino iz Primera 220 (200 mg, 0,313 mmol) in 0-(4-kinolil)metilhidroksilamin (200 mg, 0.86 mmol, 2,7 ekv.) raztopimo v 4 ml MeOH. Dodamo katalitični pTSA.-H₂O in reakcijsko zmes mešamo ob refluksu 2 uri. Reakcijsko zmes ohladimo in pogasimo z nasičeno raztopino NaHCO₃. Reakcijsko zmes ekstrahiramo z diklorometanom (2x25 ml) in združene organske dele speremo s H₂O in slanico. Organski del posušimo nad Na₂SO₄ in koncentriramo pri znižanem tlaku. S kromatografijo (SiO₂, 5 % MeOH/diklorometan z 0,2 % NH₄OH) dobimo želeni material (226 mg, 2:1 zmes oksimskih izomerov) kot belo trdno snov. ¹³C NMR (CDCI3) δ 218,1, 217,3, 205,0, 205,0. 170,0, 169,8, 158,0, 157,9, 151,3, 150,3, 148,7, 148,0, 143,2, 143,2, 130,1, 130,0, 129,1, 129,1, 126,7, 126,2, 126,2, 123,4, 123,3, 119,9, 119,6, 103,2, 83,7,

163

83,6, 79,7, 79,5, 77,4, 77,2, 77,1, 77,0, 76,9, 72,6, 72,3, 70,3, 69,6, 65,8, 60,3, 58,1, 58,0, 57,9, 51,0, 50,9, 46,8, 46,6, 44,9, 44,8, 40,2, 38,8, 38,5, 37,5, 37,5, 28,2, 22,4,

22,2, 21,2, 21,2. 20,5, 20,2, 18,1, 18,0, 14,9, 14,6, 14,5, 13,6, 13,6, 10,6, 10,3. MS(CI) m/e 797 (M+H)'. Anal. izrač. za C4₂H₆oN₄Oii; ugot.: C 63,46, H 7,80, N 6,87.

O-(4-kinolil)metilhidroksilaminski reagent pripravimo naslednje:

Stopnja 23 la: N-(4-kinolil)metoksiftalimid

4-(hidroksimetil)kinolin (1,20 g, 7,55 mmol), trifenil fosfin (2,27 g, 8,66 mmol, 1,15 ekv.) in N-hidroksiftalimid (1,42 g, 8,71 mmol, 1,15 ekv.) raztopimo v 40 ml suhega THF. Po kapljicah dodamo dietilazodikarboksilat (1,44 ml, 9,15 mmol, 1,21 ekv.) in reakcijsko zmes mešamo preko noči. Reakcijsko zmes nato razredčimo s 50 ml Et₂O in filtriramo. Dobljeno trdno snov raztopimo v diklorometanu in speremo z IN NaOH, H₂O in slanico. Organski del posušimo nad Na₂SO₄ in koncentriramo pod znižanim tlakom, da dobimo naslovno spojino (2,03 g) kot kosmičasto belo trdno snov. MS(CI) m/e 305 (M+H)'.

Stopnja 23 Ib: 0-(4-kinolil)metilhidroksilamin

N-(4-kinolil)metoksi ftalimid (2,00 g) suspendiramo v 95 % EtOH in dodamo hidrazin (0,30 ml). Reakcijsko zmes mešamo 3 ure in jo nato filtriramo. Filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku in ga nato prevzamemo v majhni količini diklorometana. Majhno količino preostalega ftalhidrazida nato odstranimo s filtracijo. Filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku, da dobimo naslovno spojino (1,44 g) kot rumeno olje. MS(CI) m/e 175 (M+H)'.

PRIMER 232

Spojina s formulo (IX); L ie CO, T je NH, R ie -CH₂CH=NOCH_ri2-kinolil)

164

Naslovno spojino pripravimo iz spojine iz Primera 220 (206 mg, 0,322 mmol) in O(2-kinolil)metilhidroksilamin (120 mg, 0,681 mmol, 2,1 ekv.) z uporabo postopka, opisanega v Primeru 231. S kromatografijo (SiO₂, 5 % MeOH/diklorometan z 0,2 %

NH₄OH) dobimo želeni material (185 mg, 3.1 zmes oksimskih izomerov) kot belo trdno snov. ¹³C NMR (CDC1₃) δ 217,9, 217,2, 204,9, 204,9, 169,9, 169,8 159,0,

158,9, 157,8, 151,0, 148,7, 147,6,136,5, 129,3, 129,2, 129,0, 127,5, 126,1, 126,0,

119.8, 1 19,6, 103,1, 83,5, 79,6, 79,4, 77,3, 77,0, 76,9, 76,9, 76,8, 76,7, 70,2, 69,5,

65.8, 60,4, 58,0, 58,0, 50,9, 46,5, 46,4, 44,8, 44,7, 40,1, 38,7, 38,5, 37,4, 37,4, 28,2,

22,3, 22,2, 21,2, 21,1, 20,5, 20,1, 18,1, 18,0, 14,5, 14,4, 14,3, 13,5, 10,4, 10,3.

MS(CI) m/e 797 (M+H)'.

O-(2-kinolil)metilhidroksilaminski reagent pripravimo naslednje:

Stopnja 232a: N-(2-kinolil)metoksiftalimid

2-(hidroksimetil)kinolin (1,20 g, 7,55 mmol), trifenil fosfm (1,00 g, 6,29 mmol, 1,05 ekv.) in N-hidroksiftalimid (1,08 g, 6,63 mmol, 1,05 ekv.) raztopimo v 25 ml suhega THF. Nato po kapljicah dodamo dietilazodikarboksilat (1,09 ml, 6,93 mmol, 1,10 ekv.) in reakcijsko zmes mešamo preko noči. Reakcijsko zmes filtriramo, da dobimo belo trdno snov. Filtrat koncentriramo, drugi dobitek materiala pa dobimo s trituriranjem z Et₂O. To združimo z originalno trdno snovjo in prekristaliziramo iz EtOH, da dobimo želeni produkt (1,53 g) kot kosmičasto belo trdno snov. MS(CI) m/e 305 (M+H).

Stopnja 232b: Q-(2-kinolil)metilhidroksilamin

N-(2-kinolil)metoksi ftalimid (1,53 g) suspendiramo v 95 % EtOH in dodamo hidrazin (0.30 ml). Reakcijsko zmes mešamo 5 ur in jo nato filtriramo. Filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku in ga prevzamemo v majhni količini diklorometana. Majhno količino preostalega ftalhidrazida nato odstranimo s filtracijo. Filtrat koncentriramo

165 pri znižanem tlaku, da dobimo naslovno spojino (0,91 g) kot rumeno olje. MS(CI) m/e 175 (M+H)’.

PRIMER 233

Spojina s formulo (IX): L je CO. T je NH. R je -CH?CH=NOCHy(3-kinolii)

Naslovno spojino pripravimo iz spojine iz Primera 220 (250 mg, 0,391 mmol) in O-(3kinolil)metilhidroksilamina (160 mg, 0,909 mmol, 2,3 ekv.) z uporabo postopka, opisanega v Primeru 231. S kromatografijo (SiO₂, 5 % MeOH/diklorometan z 0,2 % NH₄OH) dobimo želeni material (202 mg, 2:1 zmes oksimskih izomerov) kot belo trdno snov. ¹³C NMR (CDC1₃) δ 217,9, 217,1, 205,0, 169,9, 169,7, 157,9, 157,8, 151,0, 150,9, 150,8, 148,4, 147,8, 135,4, 135,2, 130,6, 130,5, 129,3, 129,2, 128,0,

127,9, 127,9, 126,6, 126,5, 103.2, 83,6, 83,5, 79,5, 79,4, 77,2, 76,9, 76,7, 73,7, 73,4,

70,3, 69,6, 65,9, 60,3, 58,1. 57,9, 51,0, 50,9, 46,7, 46,4, 44,9, 44,7, 40,2, 38,8, 38,6,

37.5, 28,2, 22,4, 22,2, 21,2, 20,4, 20,1, 18,1, 18,0, 14,7, 14,6, 14,4, 14,3, 13,6, 13,5,

10.5, 10,3. MS(CI) m/e 797 (M+H). Anal.: izrač. za C₄₂H₆₀N4Oit; ugot. C 63,00, H

7,56, N 6,79.

O-(3-kinolil)metilhidroksilaminski reagent pripravimo naslednje:

Stopnja 233a: N-(3-kinolil)metoksiftalimid

3-(hidroksimetiI)kinoIin (400 mg, 2,52 mmol), trifenil fosfin (692 mg, 2,64 mmol, 1,05 ekv.) in N-hidroksiftalimid (430 mg, 2,64 mmol, 1,05 ekv.) raztopimo v 10 ml suhega THF. Nato po kapljicah dodamo dietilazodikarboksilat (0,44 ml, 2,80 mmol,

1,11 ekv.) in reakcijsko zmes mešamo preko noči. Reakcijsko zmes damo v hladilnik za 2 uri in jo nato filtriramo, da dobimo želeni produkt (0,69 g) kot kosmičasto belo trdno snov. MS(CI) m/e 305 (M+H)’.

Stopnia 233b: Q-(3-kinolil)metilhidroksilamin

166

N-(3-kinolil)metoksiftalimid (0,69 g) suspendiramo v 95 % EtOH in dodamo hidrazin (0,10 ml). Reakcijsko zmes mešamo preko noči in nato filtriramo. Filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku in ga nato prevzamemo v majhni količini diklorometana. Majhno količino preostalega fralhi draži da nato odstranimo s filtracijo. Filtrat koncentriramo pri znižanim tlaku, da dobimo naslovno spojino (0,42 g) kot rumeno olje. MS(CI) m/e 175 (M+H) .

PRIMER 234

Spoima s formulo (IX): L je CO, T je NH, R je -CH_zCH=NOCH_z-(6-kmolil)

Naslovno spojino pripravimo iz spojine iz Primera 220 (120 mg, 0,186 mmol) in O(6-kinolil)metilhidroksilamina (92 mg, 0,529 mmol, 2,8 ekv.) z uporabo postopka, opisanega v Primem 231. S kromatografijo (SiO?, 5 % MeOH/diklorometan z 0,2 % NH₄OH) dobimo želeni material (89 mg, 3:1 zmes oksimskih izomerov) kot belo trdno snov. ¹³C NMR (CDCf) δ 217,9, 217,1, 204,9, 169,8, 169,6, 157,8, 157,7, 150,6,

150.1, 148,0, 147,8, 136,1, 136,1, 129,6, 129,4, 129,3, 128,0, 126,6, 126,3, 121,0, 103,0, 83,5, 83,4, 79,4, 79,3, 77,4, 77,0, 76,8, 76,7, 76,6, 75,5, 75,3, 70,1, 69,5, 65,7,

60,2, 58,0, 57,9, 57,8, 50,8, 46,6, 46,3, 44,8, 44,6, 40,1, 38,6, 38,4, 37,3, 28,1, 22,3,

22.1, 21,1, 20,4, 20,0, 18,0, 17,8, 14,7, 14,5, 14,3, 13,4, 10,4, 10,2. MS(CI) m/e 797 (M+H)’. Anal.: izrač. za C4₂H₆oN₄On; ugot. C 63,03, H 7,60, N 6,69.

O-(6-kinolil)metilhidroksilaminski reagent pripravimo naslednje:

Stopnja 234a: N-(6-kinoliI)metoksiftalimid

6-(hidroksimetil)kinolin (520 mg, 3,27 mmol), trifenil fosfm (900 mg, 3,44 mmol, 1,05 ekv.) in N-hidroksiftalimid (560 mg, 3,43 mmol, 1,05 ekv.) raztopimo v 25 ml suhega THF. Nato po kapljicah dodamo dietilazodikarboksilat (574 μΐ, 3,63 mmol,

1,11 ekv.) in reakcijsko zmes mešamo preko noči. Reakcijsko zmes filtriramo, da

167 dobimo belo trdno snov. Filtrat koncentriramo, drugi dobitek materiala pa dobimo s trituriranjem z Et₂O. To združimo z originalno trdno snovjo in prekristaliziramo iz EtOH, da dobimo želeni produkt (782 mg) kot kosmičasto belo trdno snov. MS(CI) tn/e 305 (M+H) .

Stopnja 234b: Q-(2-kinolil)metilhidroksilamin

N-(2-kinolil)metoksi ftalimid (782 mg) suspendiramo v 95 % EtOH in dodamo hidrazin (0,15 ml). Reakcijsko zmes mešamo preko noči in nato filtriramo. Filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku in nato prevzamemo v majhni količini diklorometana. Majhno količino preostalega ftalhidrazida nato odstranimo s filtracijo. Filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku, da dobimo naslovno spojino (480 mg) kot rumeno olje. MS(CI) m/e 175 (M+H).

PRIMER 235

Spojina s formulo (IX): L je CO, T je NH. R je -CH?CH=NOCH₂-(l-naftil)

Naslovno spojino pripravimo iz spojine iz Primera 220 (117 mg, 0,183 mmol) in O-(lnaftil)metilhidroksilamina (80 mg, 0,462 mmol, 2,5 ekv.) z uporabo postopka, opisanega v Primeru 231. S kromatografijo (SiO₂, 5 % MeOH/diklorometan z 0,1 % NH₄OH) dobimo želeni material (112 mg, 2:1 zmes oksimskih izomerov) kot belo trdno snov. ¹³C NMR (CDC1₃) δ 217,8, 217,0, 205,0. 169,9, 169,7, 157,9, 157,8,

150.3, 147,7, 133,7, 133.1, 131,8, 128,7, 128,6, 128,4, 127,1, 126,8, 126,2, 125,6,

125.3, 124,1, 103,1, 103,1, 83,6, 79,5, 79,3, 77,2, 77,0. 76,9, 74,7, 74,3, 70,3, 69,6,

65,9, 60,5, 58,1, 58,0, 51,0, 50,9, 46,6, 46,3, 44,9, 44,8, 40,2, 38,8, 38,6, 37,5, 28,3,

22,4, 22,3, 21,2, 20,5, 20,0, 14,6, 14,5, 14,1, 13,6, 10,5, 10,3. MS(CI) m/e 796 (M+H)*. Anal.: izrač. za C₄₃H₆|N₃0n; ugot. C 64,91, H 7,80, N 5,06.

O-( l-naftil)metilhidroksilaminski reagent pripravimo naslednje:

168

Stopnja 235a: N-( l-naftil)metoksiftalimid

-(hidroksimetil)naftalen (1,00 g, 6,33 mmol), trifenil fosfin (1,73 g, 6,60 mmol, 1,04 ekv.) in N-hidroksiftalimid (1,08 g, 6,63 mmol, 1,05 ekv.) raztopimo v 25 ml suhega THF. Natⁿ po kapljicah dodamo dietilazodikarboksilat (1,09 ml, 6,93 mmol 1,09 ekv.) in reakcijsko zmes mešamo preko noči. Reakcijsko zmes razredčimo s 25 ml Et₂O in damo v hladilnik za 2 uri. Reakcijsko zmes nato filtriramo, da dobimo belo trdno snov. S prekristalizacijo iz EtOH dobimo želeni produkt (1,21 g) kot belo trdno snov. MS(CI) m/e 321 (Μ+ΝΗ₄)\

Stopnja 235b: O-(l-naftil)metilhidroksilamin

N-(l-naftil)metoksi ftalimid (1,21 g) suspendiramo v 95 % EtOH in dodamo hidrazin (0,20 ml). Reakcijsko zmes mešamo preko noči in nato filtriramo. Filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku in nato prevzamemo v majhni količini diklorometana. Majhno količino preostalega ftalhidrazida nato odstranimo s filtracijo. Filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku, da dobimo naslovno spojino (480 mg) kot brezbarvno olje. MS(CI) m/e 174 (M+H)'.

PRIMER 236

Spojina s formulo (IX): L je CO, T je NH, R je -CH?CH=NOCH₂-(2-naftil)

Naslovno spojino pripravimo iz spojine iz Primera 220 (122 mg, 0,191 mmol) in O(2-naftil)metilhidroksilamina (62 mg, 0,358 mmol, 1,9 ekv.) z uporabo postopka, opisanega v Primeru 231. S kromatografijo (SiO₂, 5 % MeOH/diklorometan z 0,1 % NH4OH) dobimo želeni material (100 mg, 3:1 zmes oksimskih izomerov) kot belo trdno snov. ¹³C NMR (CDCI3) δ 217,8, 217,0, 204,9, 169,8, 169,6, 157,8, 157,7, 150,3, 147,8, 135,4, 135,1, 133,2, 132,9, 128,0, 127,9. 127,9, 127,5, 127,0, 126,7, 126,1. 125,8, 125,7, 125.7, 125,6, 103,1, 83,5. 83,5, 79,4, 79,3, 77,1, 76,9, 76,8, 76,1,

75,9, 70,2, 69,5, 65,8, 60,3, 58,0, 57,9, 57,9, 50,9, 46,6, 46,3, 44,8, 44,7, 40, i, 38,7,

169

38,5, 37,4, 28,1, 22,3, 22,1, 21,1, 20,4, 20,0, 18,0, 17,9, 14,6, 14,5, 14,4, 14,2, 13,5,

10,4, 10,2. MS(CI) m/e 796 (M+H)*. Anal.: izrač. za C₄₃H₆,N₃O,ugot C 64,59, H 7,72, N 5,14.

O-(2-naftil)metilhidroksilaminski reagent pripravimo naslednje:

Stopnja 236a: N-P-naftiDmetoksiftalimid

2-(hidroksimetil)naftalen (1,00 g, 6,33 mmol), trifenil fosfm (1,73 g, 6,60 mmol, 1,04 ekv.) in N-hidroksiftalimid (1,08 g, 6,63 mmol, 1,05 ekv.) raztopimo v 25 ml suhega THF. Nato po kapljicah dodamo dietilazodikarboksilat (1,09 ml, 6,93 mmol, 1,09 ekv.) in reakcijsko zmes mešamo preko noči.Reakcijsko zmes damo v hladilnik za 2 uri in nato filtriramo in speremo z Et₂O, da dobimo produkt (1,38 g) kot belo trdno snov.MS(CI) m/e 321 (M+NH₄)⁺.

Stopnja 236b: Q-(2-naftil)metilhidroksilamin

N-(2-naftil)metoksi ftalimid (1,38 g) suspendiramo v 95 % EtOH in dodamo hidrazin (0,25 ml). Reakcijsko zmes mešamo preko noči in nato filtriramo.Filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku in nato prevzamemo v majhni količini diklorometana. Majhno količino preostalega ftalhidrazida nato odstranimo s filtracijo. Filtrat koncentriramo pod znižanim tlakom, da dobimo naslovno spojino (821 mg) kot brezbarvno olje. MS(CI) m/e 174 (M+H)⁺.

PRIMER 237

Spoiina s formulo (IX): L je CO, T je NH, R je -CH^CH^NHOCHi-ffenil)

Spojino iz Primera 229 (120 mg, 0,161 mmol) raztopimo v MeOH (5 ml) in obdelamo z NaCNBH₃ (približno 120 mg) in dovolj AcOH, da spremeni indikator bromokrezol zeleno barvo iz modre v rumeno. Po mešanju 20 ur reakcijsko zmes zlijemo v nasičeno raztopino NaHCO₃ in ekstrahiramo v diklorometanu. Organski del speremo z

170 nasičenim NaHCO₃, H?O in slanico in posušimo (Na₂SC>4) in koncentriramo pod znižanim tlakom. S kromatografijo (SiO₂, 5 % MeOH/diklorometan z 0,2 % NH₄OH) dobimo želeni material (51 mg) kot belo trdno snov. ^I3C NMR (CDCl₃) δ 219,0,

205,7, 170,5, 157,8, 138,3, 128,1, 127,5, 102,5, 83,6, 78,6, 77,0, 75,6, 75,2, 70,2,

69,5, 66,0, 58,8, 58,3, 51,4, 50,7, 45,3, 45,0. 40,2, 39,1, 37,7, 28,3, 22,4, 21,3, 20,7,

18,2, 14,7, 13,7, 13,5, 12,8, 10,3. MS(CI) m/e 748 (M+H)*.

PRIMER 238

Spojina s formulo (IX): L je CO. T ie NH, R ie -CH₂CH2NHOCH₂-(4-NO₂-fenil)

Spojino iz Primera 230 (64 mg) raztopimo v MeOH (3 ml) in obdelamo z NaCNBH₃(približno 100 mg) in dovolj HCI, da spremeni indikator metil oranž barvo v rdečo. Po mešanju 20 ur reakcijsko zmes zlijemo v nasičeno raztopino NaHCO₃ in ekstrahiramo v diklorometanu. Organski del speremo s H₂O in slanico, posušimo (Na₂SO₄) in koncentriramo pod znižanim tlakom. S kromatografijo (SiO₂, 5 % MeOH/diklorometan z 0,2 % NH₄OH) dobimo želeni material (35 mg) kot belo trdno snov. ¹³C NMR (CDCb) δ 219,5, 205,5, 170,5, 157,8, 147,2, 146,8, 128,3, 123,4,

102,4, 83,6, 78,6, 76,8, 75,0, 74,3, 70,1, 69,5, 65,8, 58,4, 58,1, 51,3, 50,6, 45,3, 45,0,

40,1, 38,9, 37,7, 28,2, 22,2, 21,2, 20,7, 18,1, 14,6, 13,5. 13,3, 12,8, 10,2. MS(CI) m/e 793 (M+H/.

PRIMER 239

C ιΊΥί

Stopnja 239a: Spojina s formulo (IX): L je CO. T je NH, R ie -CH₂C(OH)-fenil

Spojino iz Primera 220 (550 mg, 0,87 mmol) raztopimo v 16 ml suhega THF in ohladimo na 0 °C pod dušikom. Nato po kapljicah dodamo z brizgalko fenilmagnezijev bromid (3,0 M raztopino v Et₂O, 3,0 ml, 6,0 mmol, 6,9 ekv.).

171

Reakcijsko zmes mešamo 50 minut, nato pa pogasimo z dodatkom nasičene raztopine NH4CI. Reakcijsko zmes ekstrahiramo z EtOAc in organski del speremo s H₂O in slanico, posušimo (Na₂SO₄) in koncentriramo pri znižanem tlaku. S kromatografijo (SiO₂, 5 % MeOH/diklorometan z 0,2 % NH₄OH) dobimo želeni material (295 mg) kot belo trdno snov. MS(CI) m/e 719 (M+H)\

Stopnja 239b: Spojina s formulo (18. shema 4): R je H, R^p je Ac. R je -CH?C(OH)feml

Spojino iz prejšnje stopnje (180 mg, 0,250 mmol) raztopimo v 5 ml suhega diklorometana in obdelamo z acetanhidridom (25 μΐ, 0,269 mmol, 1,08 ekv.). Po mešanju preko noči reakcijsko zmes pogasimo z dodatkom nasičene raztopine NaHCO₃. Reakcijsko zmes ekstrahiramo z diklorometanom in organski del speremo s slanico, posušimo (Na₂SO₄) in koncentriramo pri znižanem tlaku, da dobimo želeni material (160 mg) kot belo trdno snov. MS(CI) m/e 761 (M+H).

Stopnja 239c: Spojina s formulo (18. shema 4); R je H, R^p je Ac, R je -CH₂C(O)-fenil

DMSO (145 pil, 2,04 mmol, 14 ekv.) dodamo k ohlajeni (-78 °C) raztopini oksalil klorida (145 ml, 1,32 mmol, 9 ekv.) v 4 ml diklorometana pod atmosfero dušika. Spojino iz prejšnje stopnje (113 mg, 0,149 mmol) raztopimo v 2 ml diklorometana in dodamo k reakcijski zmesi s kanilo v 15 minutah. Po mešanju 1 uro dodamo Et₃N (0,37 ml, 2,65 mmol, 18 ekv.) k reakcijski zmesi in temperatura počasi naraste na -20 °C. Zmes pogasimo z dodatkom 5 % raztopine KH₂PO₄ in ekstrahiramo z diklorometanom. Organski del speremo s 5 % KH7PO4. H₂O in slanico, posušimo (Na₂SO4) in koncentriramo pod znižanim tlakom. S kromatografijo (SiO₂, 1:1 aceton/heksani) dobimo želeni material (42 mg) kot bel prašek. MS(CI) m/e 759 (M+H)'.

Stopnja 239d: Spojina s formulo (IX): L je CO, T je NH. R. je -CH^CfOj-fenil

172

Spojino iz prejšnje stopnje raztopimo v 5 ml MeOH in pustimo, da se meša preko noči. Reakcijsko zmes koncentriramo pri znižanem tlaku, da dobimo naslovno spojino (38 mg) kot belo trdno snov. ⁱ³C NMR (CDC1₃) δ 215,4, 206,1, 194,4, 169,6, 157,7,

135.5, 133,0, 128,5, 127,6, 103,0, 83,8, 79,6, 77,1, 77,1, 70,2, 69,5, 65,9, 65,4, 57,6,

50,9, 46,0, 44,6, 40,2, 38,9. 37,9, 28,4, 22,4, 21,3, 20,2, 18,9, 14,9, 13,9, 13,7 ’3,6,

10.5. MS(CI) m/e 717 (M+H/.

PRIMER 240

Spoiina s formulo (IX): L je CO, T je NH, R je -CH?C(O)-(4-F-fenil)

Naslovno spojino pripravimo iz spojine iz Primera 220 in 4-fluorofenilmagnezijevega bromida z uporabo reakcijskega zaporedja iz Primera 239. ^!3C NMR (CDCI3) δ 215,3, 206,0, 192,8, 169,6, 165,7, 157,7, 131,5, 130,2, 115,6, 103,1, 83,8, 79,7, 77,3, 76,8,

70,3, 69,6, 65,8, 65,1, 57,6, 50,9, 46,0, 44,6, 40,2, 38,8. 37,8, 28,3, 22,4, 21,3, 20,2,

18,8, 14,8, 13,9, 13,7, 13,5, 10,4. MS(CI) m/e 735 (M+H/.

PRIMER 241

Spojina s formulo (IX): L je CO. T je NH, R je -CH?CH=NNHC(O)fenil

Spojino iz Primera 220 (100 mg, 0,156 mmol) in hidrazid benzojske kisline (50 mg, 0370 mmol, 2,4 ekv.) raztopimo v 3 ml suhega diklorometana. Dodamo molekulama sita (0,4 nm) in reakcijsko zmes mešamo preko noči. Zmes filtriramo in filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku. S kromatografijo (SiO₂, 5 % MeOH/diklorometan z 0,2 % NH4OH) dobimo želeni material (29 mg) kot belo trdno snov. ¹³C NMR (CDCI3) δ 216,9, 204,2, 169,6, 164,3, 159,0, 148,8, 133.4, 131,2, 128,0, 127,7, 103,2,

83,9, 79,6, 77,6, 76,5, 70,1, 69,5, 65,7, 62,7, 57,8, 50,8. 46,9, 44,4, 40,0, 38,4, 37,3,

28,1,21,9,21,1, 20,7, 17,8, 15,0, 14,2, 13,3, 13,1, 10,0. MS(CI) m/e 759 (M+H)'.

PRIMER 242

173

Spojina s formulo (IX): L je CO, T je NH, R je -CH7CH->CH?-(3-kinolil)

Zmes spojine iz Primera 104 (230 mg) in 10 % Pd/C (50 mg) v 30 ml metanola in 15 ml etil acetata splaknemo z dušikom in mešamo pri atmosferi vodika lxi0³ Pa pri sobni temperaturi 22 ur. Zmes filtriramo in filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku. S kromatografijo na silikagelu (5 % MeOH/diklorometan z 0,5 % NH₄OH) dobimo želeni material (175 mg) kot belo trdno snov. Anal.: izrač. za C42H₆₅N₃0|o: C 65,35; H 8,49, N 5,44; ugot. C 65,73, H 8,77, N 5,17.

PRIMER 243

Spojina s formulo (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-(2-(3-kinolil)ciklopropil)

Raztopini diazometana (0,64 M, 3,12 ml, 2,00 mmol) v etru dodamo raztopino spojme iz Primera 104 (153 mg, 0,200 mmol) v diklorometanu (5,0 ml) pri 0 °C pod dušikom. Dodamo majhno količino (2 mg) paladijevega acetata in zmes mešamo 20 minut. Dodamo drugi del diazometana (3 ml) in zmes mešamo nadaljnjo uro. Topila uparimo in ostanek očistimo s kromatografijo na silikagelu (5 % MeOH/diklorometan z 0,5 % ΝΉ4ΟΗ), da dobimo naslovno spojino (100 mg) kot belo trdno snov. Anal.: izrač. za C₄3H₆₁N3O₁₀: C 66,22, H 7,88m, N 5,39; ugot. C 66,05, H 8,08, N 5,02.

PRIMER 244

Spojina s formulo (III): R^c je propanoil, L je CO, T je NH, R je -CH?CH=CH-(3kinolil)

Raztopini spojine iz Primera 104 (152 mg) v diklorometanu dodamo anhidrid propionske kisline (52 μΐ) in trietilamin (56 μΐ) in zmes mešamo 24 ur pri sobni temperaturi. Zmes razredčimo z etil acetatom in le-to speremo s 5 % raztopino NaHCO₃ in slanico, posušimo (Na₂SO₄) in koncentriramo pri znižanem tlaku. Ostanek

174 kromatografiramo na silikagelu (1:1 aceton/heksani), da dobimo naslovno spojino (119 mg) kot belo peno. .Anal.: izrač. za C45H63N3O11· C 65,75, H 7,72, N 5,11; ugot. C’ 65.67, H 7,92, N 4,77.

PRIMER 245

Spojina s formulo (111): R' je etilsukcinoil. L je CO, T je NH, R je -CH?CH-CH-(3kinolil)

Raztopini spojine iz Primera 104 (153 mg, 0,200 mmol) v diklorometanu (10 ml) pri 0 °C dodamo etil sukcinil klorid (29 μΐ) in trietilamin (56 μΐ) in zmes mešamo 24 ur pri sobni temperaturi. Zmes razredčimo z etil acetatom in le-to speremo s 5 % raztopino NaHCO₃ in slanico, posušimo (Na?SO₄) in koncentriramo pri znižanem tlaku. Ostanek kromatografiramo na silikagelu (1:1 aceton/heksani), da dobimo naslovno spojino (110 mg) kot belo peno. .Anah: izrač. za Gjs^NjOia.HiO C 63,21, H 7,63, N 4,61; ugot. C 63,08, H 7,50, N 4,20.

PRIMER 246

Spojina s formulo (IX): L je CO. T je NH, R je -CER-CsC-H

Stopnja 246a: Spojina 4 s sheme la: V je N-O-(l-izopropoksicikloheksil), R je -CH?C^C-H, R^p je trimetilsilil

Raztopini 2',4-bis-O-trimetilsilileritromicin A 9-[0-(l-izopropoksicikloheksil)oksima (100 g, 96,9 mmol, pripravljen po postopku iz US-pat. št. 4,990,602) v THF (200 ml) pod dušikom dodamo brezvodni DMSO (200 ml) in zmes ohladimo na 0 °C. Tej raztopini, ki jo mešamo pod atmosfero dušika, dodamo propargil bromid (27 ml, 240 mmol. 80 mas.% v toluenu) in nato raztopino suhega KOH (13,6 g, 240 mmol) v brezvodnem DMSO (300 ml) v 25 minutah in zmes močno mešamo 1 uro pri 0 °C. Dodamo dodatni KOH (10,9 g, 190 mmol) in propargil bromid (21 ml, 190 mmol) in

175 zmes mešamo pri 0 °C pod N₂ 1,5 ure. Tako dodajanje KOH in propargil bromida ponovimo še trikrat v 1,5-umih intervalih. Zmes nato ekstrahiramo z etil acetatom in organske faze speremo z vodo in slanico ter posušimo (MgSO₄). Z odstranitvijo topila pod vakuumom dobimo surovi produkt (108 g), ki ga nato direktno uporabimo v .-.«slednji stopnji.

Stopnja 246b: Spojina 5 s sheme la: R je -CH?-C=C-H

Spojim iz stopnje 246a (108 g) v CH₃CN (300 ml) dodamo vodo (150 ml) in ocetno kislino (ledocet 200 ml) in zmes mešamo pri sobni temperaturi približno 20 ur. Topilo nato odstranimo pod vakuumom pri 40 °C in ostanek prevzamemo v EtOAc in speremo zaporedno s 5 % Na₂CO₃ in slanico. Organsko fazo nato posušimo nad MgSO₄, filtriramo in koncentriramo, da dobimo naslovno spojino (74 g) kot rjavo peno, ki jo nato direktno uporabimo v naslednji stopnji.

Stopnja 246c: Spojina 6 s sheme la: R je -CH₂-C=C-H

Spojino iz stopnje 246b (74 g) raztopimo v etanolu (550 ml) in razredčimo z vodo (550 ml). Tej raztopini dodamo natrijev nitrit (33 g, 0,48 mol) in reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi 15 minut. Nato dodamo 4M HCI (125 ml, 0,48 mol) pri sobni temperaturi v 15 minutah, zmes segrevamo na 70 °C 2 uri in nato ohladimo na sobno temperaturo. Zmes ekstrahiramo z etil acetatom in organsko fazo speremo s 5 % Na₂CO₃ in slanico, nato posušimo nad MgSO₄, filtriramo in koncentriramo. Surovi produkt očistimo s kromatografijo na silikagelu z eluiranjem z 1 % metanolom/diklorometanom, ki vsebuje 0,5 % amonijevega hidroksida. Spojino kristaliziramo iz acetonitrila, da dobimo naslovno spojino (27 g).

176

Stopnja 246d: Spojina 6A s sheme le: R^p je acetil, R je -CH₂OC-H

Raztopini 19 g (246 mmol) spojine iz stopnje 246c v brezvodnem diklorometanu (100 ml) dodamo 4-dimetilaminopiridin (105 mg) in trietilamin (7,16 ml, 52 mmol). Zmes ohladimo na približno 15 °C v hladni vodni kopeli in dodamo acetanhidrid (5,5 ml, 59 mmol) v 5 minutah. Po mešanju pri 15 °C 15 minut hladno vodno kopel odstranimo in reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi 4 ure. Zmes razredčimo z etil acetatom in speremo zaporedno s 5 % vodnim natrijevim karbonatom (2-krat), vodo (2-krat) in slanico. Organske ekstrakte posušimo nad magnezijevim sulfatom, filtriramo in koncentriramo v vakuumu. S sušenjem do konstantne mase v visokem vakuumu dobimo naslovno spojino (21 g).

Stopnja 246e; Spojina 6B s sheme lc: R^p je acetil. R je -CH?-C=C-H

Raztopini pri 0 °C spojine iz stopnje 246d (21 g, 24,5 mmol) v THF (128 ml) in dimetil sulfoksidu (48 ml) dodamo Ι,Γ-karbonildiimidazol (14,3 g, 88,3 mmol). Po mešanju 5 minut po delih dodamo natrijev hidrid (60 % disperzija v mineralnem olju, 1,3 g, 32,5 mmol) v 1 uri pod atmosfero dušika. Po celotnem dodatku hladilno kopel odstranimo in zmes mešamo pri sobni temperaturi 3,5 ure. Reakcijsko zmes ponovno ohladimo na 0 °C, razredčimo z etil acetatom (približno 400 ml) in pogasimo s 5 % vodnim natrijevim bikarbonatom (50 ml). Organske plasti speremo zaporedno z vodo in slanico in nato posušimo nad magnezijevim sulfatom. Raztopino filtriramo in filtrat koncentriramo v vakuumu in posušimo do konstantne mase, da dobimo naslovno spojino (23 g), ki jo uporabimo direktno v naslednji stopnji.

Stopnja 246f; Spojina 6C s sheme lc: R^p je acetil, R je -CH^-OC-H

Tlačno posodo, ki vsebuje spojino iz stopnje 246e (23 g, 24 mmol) v acetonitrilu (250 ml), ohladimo na -78 °C. Enak volumen tekočega amoniaka (250 ml) kondenziramo v reakcijsko posodo, ki jo nato hermetično zapremo in pustimo, da se segreje na sobno temperaturo ob mešanju. Po 20 urah reakcijsko zmes ponovno ohladimo na -78 °C,

177 tlačno posodo odpremo in reakcijsko zmes pustimo, da se segreje na sobno temperaturo ob mešanju. Ko ves tekoči amoniak odpari, acetonitril odstranimo v vakuumu in ostanek posušimo do konstantne mase, da dobimo naslovno spojino (21 g)·

Stopnja 246g: Spojina 6D s sheme lc: R^p je acetil, R je -CH?-C=C-H

Suspenziji spojine iz stopnje 246f (21 g) v 1:1 etanolu/vodi (200 ml) pri 0 °C dodamo 4M klorovodikovo kislino (125 ml) v 10 minutah. Po odstranitvi hladilne kopeli reakcijsko raztopino mešamo pri sobni temperaturi 26 ur. Zmes razredčimo z vodo, ohladimo na 0 °C in naalkalimo na pH 10 z 2N natrijevim hidroksidom. Zmes nato ekstrahiramo z etil acetatom (400 ml) in organske plasti speremo s slanico. Organske ekstrakte posušimo nad magnezijevim sulfatom, filtriramo in koncentriramo v vakuumu. S sušenjem do konstantne mase dobimo 18 g surovega produkta, ki ga kristaliziramo iz etil acetata/heksanov, da dobimo čisto naslovno spojino (8,5 g).

Stopnja 246h: Spojina 6E s sheme lc: R^p je acetil. R je -CH?-C^C-H

Raztopini pri -10 °C N-klorosukcinimida (2,3 g, 0,017 mol) v diklorometanu (100 ml) dodamo metil sulfid (1,47 ml, 0,021 mol) v 5 minutah. Reakcijsko zmes mešamo pri -10 °C 10 minut. Naro dodamo raztopino spojine iz stopnje 246g (8,3 g, 0,012 m) v diklorometanu (100 ml) v 30 minutah in zmes mešamo 25 minut pri -10 °C. Dodamo trietilamin (1,6 ml, 0,021 mol) v 5 minutah in reakcijsko zmes mešamo pri -10 °C 50 minut. Reakcijsko zmes nato pogasimo s 5 % vodnim natrijevim bikarbonatom (50 ml) in ekstrahiramo z diklorometanom (300 ml). Organske plasti speremo s 5 % vodnim natrijevim bikarbonatom in nato s slanico, posušimo nad magnezijevim sulfatom, filtriramo in koncentriramo v vakuumu. Surovi produkt očistimo na silikagelu s kolonsko kromatografijo z eluiranjem zaporedno s 30 % acetona/heksani in nato s 50 % acetona/heksani, da dobimo naslovno spojino (7,35 g).

Stopnja 246i: Spojina s formulo (IX): L je CO, T je NH. R ie -CH?-CbC-H

178

Vzorec (72 mg) spojine iz stopnje 246h raztopimo v metanolu (8 ml) in mešamo pri sobni temperaturi 18 ur. Po koncentriranju v vakuumu in sušenju do konstantne mase v visokem vakuumu, dobimo 65 mg čiste naslovne spojine. Visokoloč. FAB MS: izračunano m/e za (M+H):

C₃3H53N20io⁼637,3700; zaznano m/e = 637,3718.

PRIMER 247

Spojina s formulo (IX): L je CO, T je NH, R je -CH?C>C-(3-kinolil)

Stopnia 247a: Spojina 6E s sheme le: R je -CH7-C^C-(3-kinolil)

V tlačno cev, opremljeno z mešalno palico, damo diklorobis(trifenilfosfm)paladij (II) (6,2 mg), razplinjen trietilamin (2,5 ml), razplinjen N,N-dimetilformamid (0,5 ml), nato 3-bromokinolin (93 μΐ) in vzorec spojine iz stopnje 246h (300 mg) in nazadnje bakrov (II) jodid (0,84 mg). Reakcijsko zmes hermetično zapremo pod atmosfero dušika in segrevamo na 60 °C 2 uri. Po ohladitvi na sobno temperaturo reakcijsko zmes razredčimo z 1:1 etrom/etil acetatom in speremo 3-krat z vodo in slanico. Organske ekstrakte posušimo nad magnezijevim sulfatom, filtriramo in koncentriramo v vakuumu. S sušenjem v visokem vakuumu dobimo 374 mg surovega produkta. Surovi produkt očistimo s silikagelno kromatografijo z uporabo 30 % acetona/heksanov, da dobimo naslovno spojino (280 mg, 78 %. MS (APCI) m/e 806 (M+H).

Stopnia 247b: Spojina s formulo (IX): L je CO, T je NH, R je -CH?-C=C-(3-kinolib

Spojino iz stopnje 247a (270 mg) raztopimo v metanolu in mešamo pri sobni temperaturi 18 ur. Po koncentriranju v vakuumu in sušenju do konstantne mase v visokem vakuumu dobimo 260 mg surovega produkta. S čiščenjem s silikagelno kromatografijo z eluiranjem z 98:1:1 diklorometanom/metanolom/amonijevim

179 hidroksidom dobimo 221 mg naslovne spojine. Visokoloč. FAB MS: izračunano m/e za (M+H)' C42H5₈N₃Oi₀=764,4122, ugot. m/e = 764,4121.

PRIMER 248

Spojina s formulo (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂C=C-(6-nitro-3-kinolil)

Po postopku iz Primera 247, razen da zamenjamo 3-bromokinolin s 6-nitro-3bromokinolinom, pripravimo naslovno spojmo. Visokoloč. FAB MS: izračunano m/e za (M+H)': C ₄₂H₅7N₄Oi₂=809,3973, ugot. m/e = 809,3966.

PRIMER 249

Spojina s formulo (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂-C=C-fenil

Po postopku iz Primera 247, razen da zamenjamo 3-bromokinolin z jodobenzenom. Visokoloč. FAB MS: izračunano m/e za (M+H) C₃9H5₇N₂Oio=7 13,4013; ugot. m/e = 713,3998.

PRIMER 250

Spojina s formulo (IX): L je CO, T je NH, R je -CH^-OC-naftil

Po postopku iz Primera 247, razen da zamenjamo 3-bromokinolin z 1-jodonaftalenom. Visokoloč. FAB MS: izračunano m/e za (M+H): C₄₃H59N₂Oio=763,4170; ugot. m/e = 763,4161.

PRIMER 251

Spojina s formulo (IX): L je CO, T ie NH, R je -CH2-C=C-(2-naftil)

180

Po postopku iz primera 247, razen da zamenjamo 3-bromokinolin z 2bromonaftalenom. Visokoloč. FAB MS: izračunano m/e za (M+H): C43H5₉N20io=763,4170; ugot. m/e = 763,4150.

PRIMER 252

Spojina s formulo (IX): L je CO. T je NH, R je -CH₂-C=C-(6-metoksi-2-naftil)

Po postopku iz Primera 247, razen da zamenjamo 3-bromokinolin s 6-metoksi-2bromonaftalenom. Visokoloč. FAB MS: izračunano m/e za (M+H)⁺: C44H61N2O11=793,4275; ugot. m/e = 793,4256.

PRIMER 253

Spojina s formulo (IX): L je CO, T je NH, R ie -CH₂-C^C-(6-kloro-2-naftil)

Po postopku iz Primera 247, razen da zamenjamo 3-bromokinolin s 6-kloro-3bromokinolinom. Visokoloč. FAB MS: izračunano m/e za (M+H)': C42H57N3O10CI 798,3732; ugot. m/e = 798,3743.

PRIMER 254

Spojina s formulo (IX): L je CO, T je NH,R je -CH->-C=C-(6-kinolin)

Po postopku iz Primera 247, razen da zamenjamo 3-bromokinolin s 6bromokinolinom. Visokoloč. FAB MS: izračunano m/e za (M+H)⁺: C42H58N3O10 = 764,4122; ugot. m/e = 764,4116.

PRIMER 255

Spojina s formulo (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C=C-(2-metil-6-kinolin)

181

Po postopku iz Primera 247, razen da zamenjamo 3-bromokinolin s 6-bromo-2· metilkinolinom. Visokoloč. FAB MS: izračunano m/e za (M+H)\ C43H60N3O10 = 778,4279; ugot. m/e = 778,4282.

PRIMER 256

Spojina s formulo (IX): L je CO. T je NH, R je -CEk-C^C-fS-fN-f?piridil)amino)karbonil)furanil)

Po postopku iz Primera 247 razen, da zamenjamo 3-bromokinolin s 5-bromo-furan-2karboksilna kislina pindin-2-il amidom. MS (FAB+):(M+H)~ @ m/e 823.

PRIMER 257

Spojina s formulo (IX): L je CO, T je NH, R je -CH?-C=C-(l-feniletenil)

Po postopku iz Primera 247, razen da zamenjamo 3-bromokinolin z alfabromostirenom. MS (ESI) m/e 739 (M+H).

PRIMER 258

Spojina s formulo (IX). L je CO. T je NH, R je -CH?-C=C-Br

Stopnja 258a: Spojina 6E s sheme le: R je -CH?-C^C-Br

Raztopini spojine iz Primera 246, stopnja h (100 mg) v acetonu (1 ml) pod dušikom dodamo ocetno kislino (8,4 μΐ) pri sobni temperaturi. Pripravimodrugo raztopino, ki vsebuje N-bromosukcinimid (39 mg) in srebrov nitrat (2,5 mg) v 1 ml acetona in jo nato mešamo pri sobni temperaturi pod dušikom 10 minut in ohladimo na 0 °C. Prvo raztopino nato dodamo k drugi v enem delu, odstranimo hladilno kopel in dobljeno

182 reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi pod dušikom 2 uri. Reakcijsko zmes nato razredčimo z etil acetatom, dodamo nasičeni vodni natrijev bikarbonat in zmes mešamo pri sobni temperaturi preko noči. Organsko fazo ločimo, speremo s slanico in posušimo (MgSO₄). Topilo odstranimo in ostanek očistimo s kromatografijo na silikagelu z eluiranjem s 40 % acetona/heksani, da dobimo naslovno spojino (50 mg, 46 %).

Stopnja 258b: Spojina s formulo (IX): L je CO, T je NH. R je -CTL-OC-Br

Vzorec (35 mg) spojine iz stopnje 258a raztopimo v metanolu (2 ml) in mešamo pri sobni temperaturi 16 ur. Topilo odstranimo in ostanek očistimo s kromatografijo na silikagelu z eluiranjem s 5:94:1 metanolom/diklorometanom/1 % NH₄OH, da dobimo naslovno spojino (32 mg, 26 %). MS (ESI) m/e 715 (M+H)’.

PRIMER 259

Spojina s formulo (IX): L je CO. T je NH. R je -CH₂-(2.2-dimetil-l,3-dioksolan-4-il)

Stopnja 259a. Spojina 6D s sheme lc; R je -CH?CH(OH)CH_ZOH, R^p je acetil

Vzorcu spojine iz primera 176, stopnja d (5,0 g, 7,32 mmol, spojina 6D s sheme lc, R je -CH₂CH=CH₂, R^p je acetil) in N-metilmorfolin N oksidu (1,7 g, 14,5 mmol) v THF (25 ml) dodamo pri sobni temperaturi OsO₄ (4 % v H₂O, 0,090 ml, 0,0147 mmol) in zmes mešamo 24 ur. Reakcijsko zmes pogasimo z natrijevim bisulfitom (1,5 g) in vodo (10 ml) in topila odstranimo v vakuumu. Ostanek raztopimo v etil acetatu, ki ga speremo z nasičenim vodnim natrijevim bikarbonatom, vodo in slanico in posušimo (Na₂SO₄). Topilo odstranimo, da dobimo naslovno spojino (3,17 g).

183

Stopnja 259b: Spojina 6D s sheme lc; R je -CH?-(2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-il), R^pje acetil. R^d je H

Vzorcu spojine iz stopnje 259a (500 mg, 0,70 mmol) in 2,2-dimetoksipropanu (0,26 ml, 2,1 mmol) v toluenu (7 ml) dodamo p-toluensulfonsko kisline (160 mg, 0,84 mmol) in zmes mešamo pri 55 °C 3 dni. Zmes razredčimo z etil acetatom in to raztopino speremo z 10 % raztopino natrijevega karbonata, vodo in slanico. Organsko fazo posušimo (Na₂SO₄) in topilo odstranimo, da dobimo surovi produkt, ki ga očistimo s kromatografijo na silikagelu z eluiranjem z 2:97:1 metanolom/kloroformom/amonijevim hidroksidom, da dobimo naslovno spojino (363 mg).

Stopnja 259c: Spojina 6E s sheme lc: R je -CH₂-(2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-il), R^p je acetil. R^d je H

Vzorec spojine iz stopnje 259b (356 mg, 0,47 mmol) oksidiramo z Nklorosukcinimidom in dimetilsulfidom po postopku iz Primera 1, stopnja f, da dobimo naslovno spojino (371 mg).

Stopnja 259d: Spojina s formulo (IX): L je CO, T je NH. R je -CH?-(2,2-dimetil-l,3dioksiolan-4-il)

Vzorec spojine iz stopnje 259c (100 mg, 0,13 mmol) mešamo v metanolu (4 ml) preko noči pri sobni temperaturi. Topilo odstranimo in ostanek očistimo s kromatografijo na silikagelu z eluiranjem z 0,9:98:1 metanolom/kloroformom/amonijevim hidroksidom, da dobimo naslovno spojino (87 mg). MS m/e 713 (M+H)*.

PRIMER 260

184

Spojina s formulo (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂CH(OH)CH₂OH

Vzorec spojine iz Primera 259 (100 mg, 0,13 mmol) mešamo ob refluksu s ptoluensulfonsko kislino (35 mg, 0,18 mmol) v 4:1 THF/vodi (2,5 ml) 3 ure. Zme^rrazredčimo z etil acetatom in to raztopino speremo z 10 % raztopino natrijevega karbonata, vodo in slanico. Organsko fazo posušimo (Na₂SO₄) in topilo odstranimo, da dobimo surovi produkt, ki ga očistimo s kromatografijo na silikagelu z eluiranjem z 2:97:1 metanolom/kloroformom/amonijevim hidroksidom, da dobimo naslovno spojino (61 mg). MS m/e 689 (M+H)⁺.

PRIMER 261

Spojina s formulo (IX): L je CO. T je NH. R je -CH_zCH(OH)-fenil

Vzorcu spojine iz Primera 220 (550 mg, 0,87 mmol) v suhem THF (16 ml) pri 0 °C pod dušikom dodamo po kapljicah raztopino fenil magnezijevega bromida (3,0 M, 2,0 ml, 6,0 mmol) v etru. Zmes mešamo približno 1 uro in reakcijsko zmes pogasimo z nasičeno raztopino amonijevega klorida. Zmes ekstrahiramo z etil acetatom in raztopino speremo z vodo in slanico in posušimo (Na₂SO₄). Topilo odstranimo in ostanek očistimo s kromatografijo na silikagelu z eluiranjem z 10:90:0,5 metanolom/diklorometanom/amonijevim hidroksidom, da dobimo naslovno spojino (235 mg) kot dva izomera. Izomer A: MS m/e 719 (M+H)⁺; izomer B: MS m/e 719 (M+H)⁺.

PRIMER 262

Spojina s formulo (IX): L je CO. T je N(NH4). R ie -CH_ZCH=CH_Z

Vzorcu spojine iz Primera 102, stopnja b (793 mg, 1,0 mmol) v 9:1 acetonitrilu/vodi (10 ml) dodamo hidrazin (85 % vodna raztopina, 0,50 ml, 10,0 mmol) in zmes mešamo pri sobni temperaturi pod dušikom 4 dni. Zmes razredčimo z etil acetatom,

185 organsko fazo speremo z vodo in slanico in posušimo (Na₂SO₄). Topilo odstranimo in ostanek očistimo s kromatografijo na silikagelu z eluiranjem s 5:95:0,5 metanolom/diklorometanom/amonijevirn hidroksidom, da dobimo naslovno spojino (91 mg). MS m/e 654 (M+H/.

PRIMER 263

Spoiina s formulo (IX): L je CO, T je N(NH?). R je -CH7_CH=CH-(3-kinolil)

Po postopkih iz Primera 178, razen da spojino iz Primera 177, zamenjamo s spojino iz Primera 262, pripravimo naslovno spojino. MS m/e 781 (M+H/. Visokoloč. FAB MS: izračunano m/e za (M+H)* za C₄₂H₅₉N₃Oio: 781,4176; ugot.: 781,4188.

PRIMER 264

Spoiina s formulo (IX): L je CO. T je N(NH?), R je -CH?CH₂CH?-(3-kinolil)

Po postopkih iz Primera 3, razen da spojino iz Primera 3 zamenjamo s spojino iz Primera 262, pripravimo naslovno spojino. MS m/e 768 (M+H/, Viskoloč. FAB MS: izračunano m/e za (M+H/ za C₄₂H6iN₃Oi₀: 768,4435; ugot.: 768,4437.

PRIMER 265

Spojina s formulo (IX): L je CO. T je NH?, R je -CH₂CH=CH-naftil

Po postopkih iz Primera 178, razen da 3-bromokinolin iz Primera 178 zamenjamo z 1bromonaftalenom, pripravimo naslovno spojino. MS m/e 764 (M+H/.

PRIMER 266

Spoiina s formulo (IX): L je CO, T je NH_Z, R je -CH2CH=CH-(3-(2-furanil)-6-kinolil

186

Zmes vzorca 2-acetiliranega derivata spojine iz Primera 219 (acetilirano po postopku iz Primera 177, stopnja a) (177 mg, 0,200 mmol), 2-(tributilstanil)furana (78 μΐ, 0,200 mmol) in Pd(trifenilfosfina)₄ (23 mg, 0,020 mmol) v suhem toluenu segrevamo v hermetično zaprti cevi pri 60 °C do 90 °C 20 ur. Zmes nato razedčimo z etil acetatom, ki ga speremo z vodnim 5 % natrijevim bika^ona^m in slanico in posušimo (Na₂SO₄). Topilo odstranimo in ostanek očistimo s kromatografijo na silikagelu z eluiranjem z 1:1 acetonom/heksani, da dobimo acetilirano naslovno spojino. Ta material mešamo z metanolom 48 ur in topilo odstranimo. Ostanek očistimo s kromatografijo na silikagelu z eluiranjem s 95:5:0,5 diklorometanom/metanolom/dimetilaminom, da dobimo naslovno spojino (102 mg), MS m/e 832 (M+H). Visokoloč. FAB MS: izračunano m/e za (M+H)⁺ za C46H6IN3OH: 832,4384; ugot.: 832,4384.

PRIMER 267

Spojina s formulo (IX): L je CO. T je NH?. R je -CHiCH=CH-(8-kloro-3-kmolil)

Po postopkih iz Primera 178, razen da 3-bromokinolin iz Primera 178 zamenjamo z 8kloro-3-bromokinolinom, pripravimo naslovno spojino. MS m/e 800 (M+H)*. Visokoloč. FAB MS: izračunano m/e za (M+H)⁺ za C₄₂H₅8C1N30io: 800,3889; ugot.: 800,3890.

PRIMER 268

Spojina s formulo (IX): L je CO. T je NH?, R ie -CH₂CH=CH-(4-kloro-2trifluorometil-6-kinolil)

Po postopkih iz Primera 178, razen da 3-bromokinolin iz Primera 178 zamenjamo s 6bromo-4-kloro-2-trifluorometilkinolinom, pripravimo naslovno spojino. MS m/e 868 (M+H)'.

187

PRIMER 269

Spojina s formulo (1X1: L je CO. T je NH?, R ie -CH?CH=CH-(2-fluorenil)

Po postopkih iz Primera 178, razen da 3-bromokinolin iz Primera 178 zamenjamo z 2 bromofluorenom, pripravimo naslovno spojino. MS m/e 803 (M+H)7

PRIMER 270

Spojina s formulo (IX): L je CO, T je NH?, R je -CH?CH=CH-(9-fluorenon-2-il)

Po postopku iz Primera 178, razen da 3-bromokinolin iz Primera 178 zamenjamo z 2jodo-9-fluorenonom, pripravimo naslovno spojino. MS m/e 817 (M+H)⁺. Anal.: izrač. za C46H60N2OU C 67,63; H 7,40; N 3,43; ugot. C 68,11; H 8,08; N 3,21.

PRIMER 271

Spojina s formulo (IX): L je CO, T je NH?, R je -CH?CH=CH-(6-benzoil-2-naftil)

Po postopkih iz Primera 178, razen da 3-bromokinolin iz Primera 178 zamenjamo s 6benzoil-2-(trifluorometilsulfoniloksi)naftalenom (pripravljen iz 6-benzoil-2-naftola z reakcijo z anhidridom trifluorometilsulfonske kisline), pripravimo naslovno spojino. MS m/e 869 (M+H)⁺.

PRIMER 272

Spojina s formulo (IX): L je CO, T ie NH?, R ie -CH?CH=CH-(7-metoksi-2-naftil)

Po postopkig iz Primera 178, razen da 3-bromokinolin iz Primera 178 zamenjamo s 7metoksi-2-(trifluorometilsulfoniloksi)naftalenom (pripravljen iz 7-metoksi-2-naftola z reakcijo z anhidridom trifluorometilsulfonske kisline), pripravimo naslovno spojino.

188

MS m/e 795 (M+H/. Anal. izrač. za C₄4H₆₂N₂Oii.O,5 H₂0 C 65,73; H 7,90; N 3,48; ugot. C 65,62; H 8,06; N 3,49.

PRIMER 273

Spojina s formulo (IX): L je CO, T je NH?, R je -CH?CH=CH-(3-fenil-6-kinolil)

Zmes vzorca 2'-acetiliranega derivata spojine iz Primera 219 (acetilirano po postopku iz Primera 177, stopnja a) (177 mg, 0,200 mmol), Pd(trifenilfosfina)₄ (11,5 mg, 0,010 mmol), CuBr (1,43 mg) in (tributilstanil)benzena (78,3 μΐ) v dioksanu (2 ml) segrevamo v hermetično zaprti cevi pri 100 °C 15 ur. Zmes nato razredčimo z etil acetatom, ki ga speremo z vodnim 5 % natrijevim karbonatom in slanico in posušimo (Na₂SO₄). Topilo odstranimo in ostanek očistimo s kromatografijo na silikagelu, da dobimo acetilirano naslovno spojino (77 mg). Ta material mešamo z metanolom 48 ur in topilo odstranimo. Ostanek očistimo s kromatografijo na silikagelu, da dobimo naslovno spojino (54,2 mg). MS m/e 842 (M+H/.

PRIMER 274

Spojina s formulo (IX): L je CO, T je NH?, R je -CH2CH=CH-(3-(2-piridil)-6-kinolil)

Po postopkih iz Primera 273, razen da 2-(tributilstanil)furan iz Primera 273 zamenjamo z 2-(tributilstanil)piridinom, pripravimo naslovno spojino. MS m/e 841 (M+H/.

PRIMER 275

Spojina s formulo (IX): L je CO, T je NH?, R je -CH_:CH=CH-(3-(2-tiofenil)-6kinolil)

189

Po postopkih iz Primera 273, razen da 2-(tributilstanil)furan iz Primera 273 zamenjamo z 2-(tributilstanil)tiofenom, pripravimo naslovno spojino. MS m/e 848 (M+H)'.

PRIMER 276

Spoiina s formulo (IX): L je CO. T je NH₂, R je -CH₂CH=CH-(4-metilnaftil)

Po postopkih iz Primera 178, razen da 2'-acetilirano spojino iz Primera 177 zamenjamo z 2'-benzoilirano spojino iz Primera 102, stopnja c), 3-bromokinolin iz Primera 178 pa z l-bromo-4-metilnaftalenom, pripravimo naslovno spojino. MS m/e 779 (M+H)*. Visokoloč. FAB MS: izračunano m/e za (M+H)* za C44H62N2O10: 779,4483; ugot.: 779,4495.

PRIMER 277

Spojina s formulo (IX): L je CO, T je NH₂, R je -CH₂CH=CH-(6-g-Dgalaktopiranozil-2-naftil)

Po postopkih iz Primera 178, razen da 2'-acetilirano spojino iz Primera 177 zamenjamo z 2'-benzoilirano spojino iz Primera 102, stopnja c, 3-bromokinolin iz Primera 178 pa s 6-bromo-2-naftil-P-D-galaktopiranozidom (dobljen pri Sigma Aldrich), pripravimo naslovno spojino. MS m/e 943 (M+H)*.

PRIMER 278

Spoiina s formulo (IX): L je CO, T je NH?, R je -CH₂CH=CH-(7-kinolil)

Po postopkih iz Primera 178, razen da 2'-acetilirano spojino iz Primera 177 zamenjamo z 2'-benzoilirano spojino iz Primera 102, stopnja c, 3-bromokinolin iz

190

Primera 178 pa s 7-(trifluorometilsulfonil)kinolinom, pripravimo naslovno spojino. MS m/e 766 (M+H)7

PRIMER 279

Spojina s formulo (IX): L je CO. T je NH₂, R je -CH2CH=CH-(4-fluoronaftil)

Po postopkih iz Primera 178, razen da 2'-acetilirano spojino iz Primera 177 zamenjamo z 2'-benzoilirano spojino iz Primera 102, stopnja c, 3-bromokinolin iz Primera 178 pa z l-bromo-4-fluoronaftalenom, pripravimo naslovno spojino. MS m/e 783 (M+H/. Visokoloč. FAB MS: izračunano m/e za (M+H/ za C43H59FN2O10: 783,4227; ugot.: 783,4223.

PRIMER 280

Spojina s formulo (IX): L je CO. T je NH_Z, R je -CH,CH=CH-(3-bifenil)

Po postopkih iz Primera 178, razen da 2'-acetilirano spojino iz Primera 177 zamenjamo z 2'-benzoilirano spojino iz Primera 102, stopnja c, 3-bromokinolin iz Primera 178 pa s 3-bromobifenilom, pripravimo naslovno spojino. MS m/e 791 (M+H)*. Visokoloč. FAB MS: izračunano m/e za (M+H/ za C45H63N2O10: 791,4483; ugot.; 791,4492.

PRIMER 281

Spojina s formulo (IX): L je CO, T je NH?. R ie -CH^CH^CH-fj-nitronaftil)

Po postopkih iz Primera 178, razen da 2-acetilirano spojino iz Primera 177 zamenjamo z 2'-benzoilirano spojino iz Primera 102, stopnja c, 3-bromokinolin iz Primera 178 pa z l-bromo-5-nitronaftalenom, pripravimo naslovno spojino.

191

PRIMER 282

Spojina s formulo (IX): L je CO, T je NH?, R je -CH₂CH=CH-(4-pirolilfeniB

Po postopkih iz Primera 178, razen da 2'-acetilirano spojino iz Primera 177 zamenjamo z 2'-benzoilirano spojino iz Primera 102, stopnja c, 3-bromokinolin iz Primera 178 pa z l-(4-jodofenil)pirolom, pripravimo naslovno spojino. MS m/e 780 (M+H)*. Visokoloč. FAB MS: izračunano m/e za (M+H)’ za C₄₃H₆₁N30io: 780,4430; ugot.: 780,4424.

PRIMER 283

Spojina s formulo (IX): L je CO, T je NH?, R je -CH?CH=CH-(6-metoksi-2-naftil)

Po postopkih iz Primera 178, razen da 2'-acetilirano spojino iz Primera 177 zamenjamo z 2'-benzoilirano spojino iz Primera 102, stopnja c, 3-bromokinolin iz Primera 178 pa z 2-bromo-6-metoksinaftalenom, pripravimo naslovno spojino. MS m/e 795 (M+H)*. Visokoloč. FAB MS: izračunano m/e za (M+H)’ za C₄₄H₆₂N₂0n: 795,4426; ugot.: 795,4426.

PRIMER 284

Spojina s formulo (IX): L je CO, T je NH?, R je -CH2CH=CH-(3,5-diklorofenil)

Po postopkih iz Primera 178, razen da 2'-acetilirano spojino iz Primera 177 zamenjamo z 2'-benzoilirano spojino iz Primera 102, stopnja c, 3-bromokinolin iz Primera 178 pa z l,3-dikloro-5-jodobenzenom, pripravimo naslovno spojino. MS m/e 783 (M+H)’. Visokoloč. FAB MS: izračunano m/e za (M+H)⁺ za C39H₅7Cl₂N₂Oio: 783,3390; ugot.: 783,3392.

PRIMER 285

192

Spojina s formulo (IX): L je CO, T je NH?, R je -CH?-(3-iodofenil)

Po postpokih iz Primera 1, stopnje a-f, razen da alilbromid iz Primera 1, stopnja a, zamenjamo s 3-jodobenzil bromidom, da pripravimo spojino 9 s sheme lb, kjer je R 3jodofenilmetil in R^p benzo*’, nato pa obdelamo to spojino po postopkih iz Primera 102, pripravimo naslovno spojino. MS m/e 815 (M+H)*.

PRIMER 286

Spojina s formulo (IX): L je CO, T je NH?. R je -CH2-(3-(2-furanil)feml)

Po postopkih iz Primera 266, razen da spojino iz Primera 265 zamenjamo s spojmo iz Primera 285, pripravimo naslovno spojino. MS m/e 689 (M+H)⁺.

PRIMER 287

Spojina s formulo (IX): L je CO. T je NH?, R je -CH2CH=CH-(6-hidroksi-2-naftil)

Po postopkih iz Primera 178, razen da 2'-acetilirano spojino iz Primera 177 zamenjamo z 2'-benzoilirano spojino iz Primera 102, stopnja c, 3-bromokinolin iz Primera 178 pa s 6-bromo-2-naftolom, pripravimo naslovno spojino. MS m/e 781 (M+H)⁺.

PRIMER 288

Spojina s formulo (IX): L je CO, T je NH?., R je -CH?CH=CH-(6-(2-bromoetoksi)-2naftil)

Po postopkih iz Primera 178, razen da 3-bromokinolin iz Primera 178 zamenjamo s 6bromo-2-(2-bromoetoksi)naftalenom, pripravimo naslovno spojino. MS m/e 887 (M+H)’.

193

PRIMER 289

Spojina s formulo (IX): L je CO. T je NH_Z. R je -CH_zCH=CH-(6-(2-(tetrazolil)etoksi2-naftil)

Vzorcu spojine iz Primera 288 (371 mg, 0,4 mmol) v acetonitrilu (4 ml) dodamo tetrazol (138 mg, 2 mmol) in trietilamin (0,556 ml, 4 mmol) in zmes segrevamo pri 60 °C pod dušikom preko noči. Hlapne snovi odstranimo v vakuumu in ostanek raztopimo v etil acetatu. To raztopino speremo s 5 % vodnim natrijevim bikarbonatom in slanico, posušimo (NaoSCb) in koncentriramo. Ostanek očistimo s kromatografijo na silikagelu z eluiranjem s 97:3:0,5 diklorometanom/metanolom/amonijevim hidroksidom. Ta produkt mešamo v metanolu pri sobni temperaturi 2 dni, nato ga očistimo s kromatografijo na silikagelu z eluiranjem z 99:1:0,5 diklorometanom/metanolom/amonijevim hidroksidom. MS m/e 877 (M+H)⁺.

PRIMER 290

Spojina s formulo (IX): L je CO, T je NH?. R je -CH?CH-CH-naftil

Po postopkih iz Primera 178, razen da 3-bromokinolin iz primera 178 zamenjamo z 1bromonaftalenom, pripravimo naslovno spojino. MS m/e xxx (M+H)⁺.

PRIMER 291

Spojina s formulo (IX): L je CO, T je NH. R ie -CH2-C^C-(2-feniletenil)

Po postopku iz Primera 247, razen da 3-bromokinolin zamenjamo z betabromostirenom. MS (ESI) m/e 739 (M+H)*.

194

PRIMER 292

Spojina s formulo (IX): L je CO, T je NH, R je -CH_rCH=CH-(5-(3-izoksazolil)-2tiofenil)

Stopnia 292a: Spojina 37 s sheme 7, kjer je R^BB OH

11,8 ml (11,8 mmol) kompleksa boran-THF (1 molama raztopina v tetrahidrofuranu) pri -10 °C dodamo 2-metil-2-buten (2,7 ml, 24 mmol). Reakcijsko zmes mešamo pri 0 °C 2 uri in ji nato v enem delu dodamo ločeno pripravljeno raztopino, ki vsebuje spojino iz Primera 246, stopnja h (spojina 6E s sheme lc, R^p je acetil, Rje CH₂-C^CH, 2 g, 29,95 mmol) v 10 ml tetrahidrofurana. Reakcijsko zmes mešamo pri 0 °C 1 uro, da se segreje na sobno temperaturo. Po 3 urah reakcijsko zmes ponovno ohladimo na 0 °C in dodamo 5 % vodni natrijev karbonat. Zmes ekstrahiramo z etil acetatom in organske plasti speremo s slanico in posušimo nad magnezijevim sulfatom. S koncentriranjem in sušenjem v vakuumu dobimo 3,6 g surovega produkta, ki ga očistimo s silikagelno kromatografijo z eluiranjem z acetonom/heksani (1:1), da dobimo naslovno spojino (0,85 g, 40 %).

Stopnia 292b: Spojina s formulo (IX): L je CO. T je NH,R^C je acetil, R je -CH?CH=CH-(5-(3-izoksazolil)-2-tiofenil)

V tlačno cev, opremljeno z mešalno palico, damo 100 mg (0,138 mmol) spojine, ki jo dobimo v stopnji 292a, kalijev karbonat (42 mg, 0,3 mmol), 2-bromo-5-(izoksazol-3il)tiofen (48 mg, 0,21 mmol), paladijev (II) acetat (0,15 mg, 0,7 mmol), 0,75 ml acetona in 0,75 ml vode. Za razplinjenje reakcijske zmesi izvedemo dva ciklusa zamrzovanje-črpanje-tajanje. Reakcijsko cev nato hermetično zapremo pod dušikom in segrevamo pri 65 °C 2 uri. Zmes razredčimo z etil acetatom in speremo zaporedno z vodo in nato slanico. Organske ekstrakte posušimo nad magnezijevim sulfatom,

195 koncentriramo v vakuumu in posušimo do konstantne mase v visokem vakuumu, da dobimo 140 mg surovega produkta.

Stopnja 292c: Spojina s formulo (IX): L je CO, T je NH, R je -CH?-CH=CH-(5-(3izoksazolil)-2-tiofenil)

Spojino, ki jo dobimo v stopnji 292b (140 mg), raztopimo v 5 ml metanola in raztopino mešamo pri sobni temperaturi 20 ur. Raztopino koncentriramo v vakuumu in posušimo do konstantne mase. Surovi produkt očistimo s silikagelno kromatografijo z eluiranjem z 98:1:1 diklorometanom/metanolom/amonijevim hidroksidom, da dobimo 34 mg naslovne spojine. Visokoloč. FAB MS: izračunano m/e za (M+H)⁺: C₄oH₅₈N30,iS: 788,3792; ugot.: 788,3809.

PRIMER 293

Spojina s formulo (IX): L je CO, T je NH, R je -CH?-CH=CH-(1.3-dimetil-2,4diokso-5-pirimidinil)

Po postopkih iz Primera 292, razen da 2-bromo-5-(izoksazol-3-il)tiofen zamenjamo s

5-bromo-l,3-dimetiluracilom, pripravimo naslovno spojmo.Visokoloč. FAB MS: izračunano m/e za (M+H)*: C₃₉H₆₁N₄0i₂: 777,4286, ugot. m/e 777,4291.

PRIMER 294

Spojina s formulo (IX): L je CO, T je NH. R je -CH?-CH=CH-(5-(2piridil)aminokarbonil-2-furanil)

5-bromo-furan-2-karboksilna kislina piridin-2-il-amidom, pripravimo naslovno spojino. MS (ESI)+(M+H/ @ m/e 825.

Za

ABBOTT LABORATORIES:

PATENTNA PISARNA, 0.0.01 LJUBLJANA, ČOPOVA 14

Claims

Patentni zahtevki

Spojina, izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo (II) (III) (IV) o

ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol, ester ali predzdravilo, kjer oba Y in Z. vzeta skupaj, definirata skupino X, kjer je

X izbran iz skupine, ki jo sestavljajo (D =0 (2) = N-OH (3) =N-O-R', kjer je R¹ izbran iz skupine, ki jo sestavljajo (a) nesubstituiran C|-C|₂-alkil, (b) Cj-Cij-alkil. substituiran z arilom, (c) Ci-Ci2-alkil, substituiran s substituiranim arilom, (d) Cj-Ci2-alkil, substituiran s heteroarilom, (e) C|-Ci2-alkil. substituiran s substituiranim heteroarilom, (f) C₃-Ci2-cikloalkil in (g) -Si-(R-)(R')(R⁴), kjer so R², R³ in R^J vsak zase neodvisno izbrani izmed Ci-C|2-alkila in arila;

(4) =N-O-C(Rj(R^<’)-O-R^l , kjer je R¹, kot je definirano predhodno, in sta R' in R⁶

198 vsak zase neodvisno izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo (a) vodik, (b) nesubstituiran Ci-C|₂-alkil, (c) C i-C| 2-alkil, substituiran z arilom, (d) Ci-Ci₂-alkil, substituiran s substituiranim arilom (e) Ci-Ci₂-alkil, substituiran s heteroarilom, in (f) C i-Ci₂-alkil, substituiran s substituiranim heteroarilom, ali

R⁵ in R⁶, vzeta skupaj z atomom, na katerega sta vezana, tvorita C₃-C₁₂-cikloalkilni obroč;

ali je eden od Y in Z vodik in je drugi izbran iz skupine, ki jo sestavljajo (1) vodik, (2) hidroksi, (3) zaščiteni hidroksi in (4) NR^ZR⁸, kjer sta R⁷ in R⁸ neodvisno izbrana izmed vodika in Ci-C6-alkila, ali sta R in R vzeta z atomom dušika, na katerega sta vezana, da se tvori 3- do 7-členski obroč, ki v primeru, da je 5- do 7-členski, lahko po izbiri vsebuje hetero funkcijo, izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo -Ο-, -NH-, -N(Ci-C₆-alkil-)-, -N(aril)-, -N(aril-CiC6-alkil-)-, -N(substituiran aril-C^Ce-alkil-)-, -N(heteroaril)-, -N(heteroaril-Ci-C6alkil-)-, -N(substituiran-heteroanl-Ci-C6-alkil-)- in -S- ali -S(0)_n-, kjer je n 1 ali 2,

R^a je vodik ali hidroksi,

R^b je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo hidroksi, -0-C(0)-NH₂ in -O-C(O)imidazolil,

R^c je vodik ali hidroksi-zaščitna skupina,

L je metilen ali karbonil. s pridržkom, da kadar je L metilen, je T -0-,

T je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo -0-, -NH- in -N(W-R^d)-, kjer je W odsoten ali je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo -0-, -NH-C0-, -N=CH- in -NHin

R^d je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo

199 (1) vodik (2) C|-C₆-alkil, po izbiri substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki jo sestavljajo (a) aril, (b) substituiran aril, (c) heteroaril, (d) substituiran heteroaril, (e) hidroksi, (f) C i-CM-alkoksi, (g) NR⁷R⁸, kjer sta R⁷ in R⁸, kot je definirano predhodno in (h) -CH₂-M-R⁹, kjer je M izbran iz skupine, ki jo sestavljajo:

(i) -C(O)-NH-, (ii) -NH-C(O)-, (iii) -NH-, (iv) -N=, (v) -N(CH₃)-, (vi) -NH-C(O)-O-, (vii) -NH-C(O)-NH-, (viii) -O-C(O)-NH-, (ix) -O-C(O)-O-, (x) -0-, (xi) -S(0)_n-, kjer je n O, 1 ali 2, (xii) -C(0)-0-, (xiii) -O-C(O)-, in (XIV) -C(0)-, in

R⁹ je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo (i) Ci-Cfi-alkil, po izbiri substituiran s substituentom, izbranim iz skupine, ki jo sestavljajo

200

(3) (aa) aril, (bb) substituiran aril, (cc) heteroaril in (dd) substituiran heteroaril, (ii) aril, (iii) substituiran aril, (iv) heteroaril, (v) substituiran heteroaril, in (vi) heterocikloalkil, C₃-C7-cikloalkil, (4) aril, (5) substituiran aril, (6) heteroaril, in (7) substituiran heteroaril;

R je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo (1) metil, substituiran z delom, izbranim iz skupine, ki jo sestavljajo (a) CN, (b) F, (c) -CCbR¹⁰, kjer je R¹⁰ -Cj -C3-alkil ali z arilom substituiran Ci-C₃-alkil, ali s heteroarilom substituiran C_rC₃-alkil, (d) S(O)_nR¹⁰, kjer je n 0, 1 ali 2, in je R¹⁰, kot je definirano predhodno (e) NHC(O)R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (f) NHC(O)NR* *R¹², kjer sta R¹¹ in R¹² neodvisno izbrana izmed vodika, Ci-C₃-alkila, Ci-C₃-alkila, substituiranega z arilom, substituiranega arila, heteroarila, substituiranega heteroarila, (g) aril, (h) substituiran aril, (i) heteroaril, in

201 (j) substituiran heteroaril, (2) C₂-C|₀-alkil, (3) C₂-Cιο-alkil, substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki jo sestavljajo (a) halogen, (b) hidroksi, (c) Ci-C₃-alkoksi, (d) C[-C₃-alkoksi-C|-C₃-alkoksi, (e) okso, (f) -n₃, (g) -CHO, (h) O-SO₂-(substituiran Ci-C₆-alkil), (i) -NR¹³R¹⁴, kjer sta R¹³ in R¹⁴ izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo (i) vodik, (ii) Ci-C₁₂-alkil, (iii) substituiran Ci-C]₂-alkil, (iv) Ci-Ci₂-alkenil, (v) substituiran Ci-Ci₂-alkenil, (vi) Ci-Ci₂-alkinil, (vii) substituiran C j-Ci₂-alkmil, (viii) aril, (ix) C₃-C₈-cikloalkil, (x) substituiran C₃-C₈-cikloalkil, (xi) substituiran aril, (xii) heterocikloalkil, (xiii) substituiran heterocikloalkil, (xi v) C i -C 1₂-alkil, substituiran z arilom, (xv) Ci-Ci₂-alkil, substituiran s substituiranim arilom, (xvi) C i-C 12-alkil, substituiran s heterocikloalkilom, (xvii) Ci-Ci₂-alkil, substituiran s substituiranim heterocikloalkilom, (xviii) C i-C 12-alkil, substituiran s CrCg-cikloalkilom,

202 (xix) Ci-C_]2-alkil, substituiran s substituiranim C₃-Cscikloalkilom, (xx) heteroaril, (xxi) substituiran heteroaril, (xxii) Ci-C₁₂-alkil, substituiran s heteroarilom in (xxiii) C_rC₁₂-aIkiI, substituiran s substituiranim heteroarilom ali

R¹³ in R¹⁴, vzeta skupaj z atomom, na katerega sta vezana, tvorita 3- do 10Členski heterocikloalkilni obroč, ki je lahko substituiran z enim ali več substituenti, neodvisno izbranimi iz skupine, ki jo sestavljajo (i) halogen, (ii) hidroksi, (iii) Ci-C3-alkoksi, (iv) Ci-C3-alkoksi-Ci-C₃-alkoksi, (v) okso, (vi) Ci-C₃-alkil, (vii) halo-Ci-C₃-alkil, in (vii) Ci-C₃-alkoksi-Ci-C₃-alkil, (j) -CO₂R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno (k) -C(O)NR* ‘R¹², kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno, (l) =N-O-R^l°, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (m) -ON, (n) O-S(O)_nR¹⁰, kjer je n 0, 1 ali 2, in je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (o) aril, (p) substituiran aril, (q) heteroaril, (r) substituiran heteroaril, (s) C₃-C₈-cikloalkil,

203 (t) substituiran C₃-C₈-cikloalkil, (u) Ci-Ci2-alkil, substituiran s heteroarilom, (v) heterocikloalkil, (w) substituiran heterocikloalkil, (x) NriC(O)R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno (y) NHC(O)NR^UR¹², kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno (z) =N-NR¹³R¹⁴, kjer sta R¹³ in R¹⁴, kot je definirano predhodno, (aa) =N-R⁹, kjer je R⁹, kot je definirano predhodno, (bb) =N-NHC(O)R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, in (cc) =N-NHC(O)NR^llR¹², kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno, (4) C₃-alkenil, substituiran z delom, izbranim iz skupine, ki jo sestavljajo (a) halogen, (b) -CHO, (c) -CO₂R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (d) -C(O)-R⁹, kjer je R⁹, kot je definirano predhodno, (e) -C(O)NR^UR¹², kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno, (f) -ON, (g) aril, (h) substituiran aril, (i) heteroaril, (j) substituiran heteroaril, (k) C₃-C₇-cikloalkil, in (l) C[-Ci2-alkil, substituiran s heteroarilom, (5) C4-Cio-alkenil;

(6) C₄-Cio-alkenil, substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki jo sestavljajo (a) halogen, (b) Ci-C₃-alkoksi,

204 (c) okso, (d) -CHO, (e) -CO₂R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (f) -C(O)NRⁿR¹², kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno, (g) -NR¹³R¹⁴, kjer sta R¹³ in R¹⁴, kot je definirano predhodno, (h) =N-O-R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (i) -ON, (j) O-S(O)_nR¹⁰, kjer je n 0, 1 ali 2 in je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (k) aril, (l) substituiran aril, (m) heteroaril, (n) substituiran heteroaril, (o) C₃-C7-cikloalkil, (p) C i-C i₂-alkil, substituiran s heteroarilom, (q) NHC(O)R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (r) NHC(O)NRⁿR¹², kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno, (s) =N-NR^l3R¹⁴, kjer sta R¹³ in R¹⁴, kot je definirano predhodno, (t) =N-R⁹, kjer je R⁹, kot je definirano predhodno, (u) =N-NHC(O)R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, in (v) =N-NHC(O)NR¹ *R¹², kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno, (7) C₃-Cio-alkinil;

in (8) C₃-Cio-alkinil, substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki jo sestavljajo (a) trialkilsilil, (b) aril, (c) substituiran aril, (d) heteroaril

205 in (e) substituiran heteroaril;

in so

A, B, D in E, s pridržkom, da sta vsaj dva od A, B, D in E vodik, neodvisno izbrani iz skupine, ki jo sestavljajo (a) vodik, (b) Ci-Cfi-alkil, po izbiri substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki jo sestavljajo (i) aril, (ii) substituiran aril, (iii) heteroaril, (iv) substituiran heteroaril, (v) heterocikloalkil, (vi) hidroksi, (vii) C₍-C6-alkoksi, (viii) halogen, kije Br, Cl, F ali J in 7 8 7 8 (ix) NR R , kjer sta R in R , kot je definirano predhodno, (c) C3-C₇-cikloalkil, (d) aril, (e) substituiran aril, (f) heteroaril, (g) substituiran heteroaril, (h) heterocikloalkil in (i) skupina, izbrana iz opcije (b) zgoraj, nadalje substituirana z -M-R⁹, kjer sta M in R⁹, kot je definirano predhodno, ali je katerikoli par substituentov, ki vključuje AB, AD, AE, BD, BE ali DE, vzet skupaj z atomom ali atomi, na katere je vezan, da se tvori 3- do 7-členski obroč, ki po izbiri vsebuje hetero funkcijo, izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo -Ο-, -NH-, -N(Cr Cfi-alkil-), -Niaril-C^Cfi-alkil-)-, -N(substituiran aril-Ci-C6-alkil-)-, -N(heteroaril-CiC6-alkil-)-, -N(substituiran heteroaril-Ci-C6-alkil)-, -S- ali -S(0)„-, kjer je n l ali 2, -C(0)-NH-, -C(O)-NR¹², kjer je R¹² kot je definirano predhodno, -NH-C(O)-,

206

-NR¹²-C(O)-, kjer je R¹², kot je definirano predhodno, in -C(=NH)-NH-.

2. Farmacevtski sestavek, označen s tem, da obsega terapevtsko učinkovito količino spojine po zahtevku 1 v kombinaciji s farmacevtsko sprejemljivim nosilcem.

3. Uporaba spojine po zahtevku 1 za izdelavo farmacevtskega sestavka za nadzorovanje bakterijske infekcije pri sesalcu.

4. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da ima formulo (II) kjer so Z, Y, R, Ra in Rc, kot je opisano tukaj.

5. Spojina po zahtevku 4, označena s tem, daje spojina s formulo (II), R^aje OH, R^c je benzoil, Rje alil.

6. Spojina po zahtevku 4, označena s tem, daje R^a hidroksi in je R^e vodik.

7. Spojina po zahtevku 4, označena s tem, da ima formulo Vlil

207 vm ch₃ kjer je X O ali NOH in je R. kot je definirano tukaj.

8. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, daje izbrana iz skupine, ki vključuje:

spojino s formulo (VIII): Nje O, Rje alil, spojino s formulo (VIII): X je NOH, Rje alil, spojino s formulo (VIII): X je O, R je propil, spojino s formulo (VIII): X je O, Rje -CH₂CHO, spojino s formulo (VIII): Xje O, Rje -CH₂CH=NOH, spojino s formulo (VIII): Xje NOH. Rje -CH₂CH=NOH, spojino s formulo (VIII): X je O, R je -CH₂CN, spojino s formulo (VIII): X je O, Rje -CH₂CH₂NH₂, spojino s formulo (VIII): Xje O, Rje -CH₂CH₂NHCH₂-fenil, spojino s formulo (VIII): Kje O, Rje -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-fenil, spojino s formulo (VIII): Kje O, Rje -CH₂CH₂NHCH(CO₂CH₃)CH₂-fenil.

spojino s formulo (VIII): Kje O, Rje -CH₂CH₂NHCH₂-(4-piridil), spojino s formulo (VIII): X je O, R je -CH₂CH₂NHCH₂-(4-kinolil), spojino s formulo (VIII): Kje O. Rje -CH₂CH=CH-fenil.

spojino s formulo (VIII): Kje O, Rje -CH₂CH₂CH₂-fenil, spojino s formulo (VIII). Kje O. Rje -CH₂CH=CH-(4-inetoksifenil).

spojino s formulo (VIII): Kje O. R je -CH₂CH=CH-(4-klorofenil).

spojino s formulo (Vlil). Xje O. Rje -CH₂CH=CH-(3-kinolil), spojino s formulo (VIII): Kje O. Rje -CH₂CH₂CH₂OH, spojino s formulo (VIII): Kje O, R je -CH₂C(O)OH.

spojino s fonnulo (VIII): Kje O, R je -CH₂CH₂NHCH,.

208 spojino s formulo (VIII): X je O spojino s formulo (VIII): X je O spojino s formulo (VIII): X je O spojino s formulo (VIII): X je O spojino s formulo (Vlil): X je O spojino s formulo (VIII): X je O. spojino s formulo (VIII): X je O. spojino s formulo (VIII): X je O, spojino s formulo (VIII): X je O, spojino s formulo (VIII): X je O, spojino s formulo (VIII): X je O, spojino s formulo (VIII): X je O, spojino s formulo (VIII): X je O, spojino s formulo (VIII): X je O, spojino s formulo (VIII): X je O, spojino s formulo (VIII): X je O, spojino s formulo (VIII): X je O, spojino s formulo (VIII): X je O, spojino s formulo (VIII): X je O, spojino s formulo (VIII): X je O, spojino s formulo (VIII): X je O, spojino s formulo (VIII): X je O, spojino s formulo (VIII): X je O, spojino s formulo (VIII): Xje O, spojino s formulo (VIII): X je O, spojino s formulo (VIII): X je O, spojino s formulo (VIII): X je O, spojino s formulo (VIII): .\je O. spojino s formulo (VIII): X je O, spojino s formulo (VIII): X je O, spojino s formulo (VIII): X je O,

Rje -CH₂CH₂NHCH₂OH,

R je-CH₂CH₂N(CTR)₂.

Rje -CH₂CH₂-( 1 -morfolinil), , R je-CH₂C(O)NH₂, , R je-CH₂NHC(O)NH₂.

, R je-CH₂NHC(O)CH;„ , Rje-CH₂F, . Rje-CH₂CH₂OCH₃,

Rje -CH₂CH₃,·

Rje -CH₂CH=CH(CH₃)_2;

R je-CH₂CH₂CH(CH₃)CH₃,

Rje -CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₃, Rje-CH₂SCH₃,

Rje -ciklopropil,

Rje -CH₂OCH₃,

Rje-CH₂CH₂F,

Rje -CH₂-ciklopropil,

R je-CH₂CH₂CHO,

Rje -C(O)CH₂CH₂CH₃,

Rje -CH₂-(4-nitrofenil),

Rje -CH₂-(4-klorofenil),

Rje -CH₂-(4-metoksifenil).

Rje -CH₂-(4-cianofenil).

Rje -CH₂CH=CHC(O)OCH₃,

Rje -CH₂CH=CHC(O)OCH₂CH₃,

Rje -CH₂CH=CHCH₃,

Rje -CH₂CH=CHCH₂CH₃.

Rje -CH₂CH=CHCH₂CH₂CH₃, Rje-CH₂CH=CHSO₂-fenil.

Rje -CH₂C=C-Si(CH₃)₃,

Rje -CH₂ChCCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH

209 spojino s formulo (Vlil); X je O, R je -CH₂C=CCH₃, spojino s formulo (VIII): X je O, Rje -CH₂-(2-piridil).

spojino s formulo (VIII): X je O, Rje -CH₂-(3-piridil), spojino s formulo (VIII): X je O. R ie -CH₂-(4-piridil).

spojino s formulo (VIII): X je O, Rje -CH₂-(4-kinolil), spojino s formulo (VIII): X je O, Rje -CH₂NO₂, spojino s formulo (VIII): X je O, R je -CH₂C(O)OCH₃, spojino s formulo (VIII): X je O, Rje -CH₂C(O)-fenik spojino s formulo (VIII): Xje O, Rje -CH₂C(O)CH₂CH₃, spojino s formulo (VIII): Xje O, Rje -CH₂C1, spojino s formulo (VIII): Xje O, Rje -CH₂S(O)₂-fenil_; spojino s formulo (VIII): X je O, Rje -CH₂CH=CHBr.

spojino s formulo (VIII): X je O, Rje -CH₂CH=CH-(4-kinolil), spojino s formulo (VIII): X je O, Rje -CH₂CH₂CH₂-(4-kinolil), spojino s formulo (VIII): X je O, R je -CH₂CH=CH-(5-kinolil), spojino s formulo (VIII): X je O. R je -CH₂CH₂CH₂-(5-kinolil), spojino s formulo (VIII): X je O, R je -CH₂CH=CH-(4-benzoksazolil), spojino s formulo (VIII): X je O, Rje -CH₂CH=CH-(7-benzimidazolil), spojino s formulo (VIII): X je O, Rje -CH₂-(3-jodofenil), spojino s formulo (VIII): X je O, Rje CH₂-(2-naftil), spojino s formulo (VIII): X je O, Rje CH₂-CH=CH-(4-fluoiOfenil) in spojino s formulo (VIII): X je O. Rje CH₂-CH(OH)-CN.

9. Postopek za pripravo 6-O-substituiranih makrolidnih spojin s formulo o

(Π)

210 kjer oba

Y in Z, vzeta skupaj, definirata skupino X, kjer je

X izbran iz skupine, ki jo sestavljajo d) =0 (2) = N-OH (3) =N-0-R’, kjer je R¹ izbran iz skupine, ki jo sestavljajo (a) nesubstituiran Ci-Ci₂-alkil, (b) Ci-C]₂-alkil, substituiran z arilom, (c) Ci-Ci₂-alkil, substituiran s substituiranim arilom, (d) Ci-Ci₂-alkil, substituiran s heteroarilom, (e) Ci-C i₂-alkil, substituiran s substituiranim heteroarilom, (f) C3-Ci₂-cikloalkil in (g) -Si-(R²)(R³)(R⁴), kjer so R², R³ in R⁴ vsak zase neodvisno izbrani izmed C_rCi₂-alkila in arila;

in (4) =N-O-C(R^;’)(R⁶)-O-R¹, kjer je R¹, kot je definirano predhodno, in sta R⁵ in R⁶vsak zase neodvisno izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo (a) vodik, (b) nesubstituiran Ci-C^-alkil, (c) C i -C 1₂-alkil, substituiran z arilom, (d) Ci-Ci₂-alkil, substituiran s substituiranim arilom, (e) C i-C₎₂-alkil, substituiran s heteroarilom, in (f) Ci-Ci₂-alkil, substituiran s substituiranim heteroarilom, ali

R' in R⁶, vzeta skupaj z atomom, na katerega sta vezana, tvorita C3-Ci₂-cikloalkilni obroč;

ali je eden od Y in Z vodik in je drugi izbran iz skupine, ki jo sestavljajo (1) vodik, (2) hidroksi.

211 (3) zaščiteni hidroksi in (4) NR⁷R⁸, kjer sta R⁷ in R⁸ neodvisno izbrana izmed vodika in C i -Cg-alkila, ali sta R⁷ in R⁸ vzeta z atomom dušika, na katerega sta vezana, da se tvori 3- do 7-členski obroč, ki v primeru, da je 5- do /-členski, lahko po izbiri vsebuje hetero funkcijo, izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo -Ο-, -NH-, -N(Ci-C₆-alkil-)-, -N(aril)-, -N(aril-CiC_f,-alkil-)-, -N(substituiran aril-Ci-C₆-alkil-)-, -N(heteroaril)-, -N(heteroaril-Ci-C₆alkil-)-, -N(substituiran-heteroaril-Ci-C6-alkil-)- in -S- ali -S(0)_n-, kjer je n 1 ali 2,

R^a je vodik ali hidroksi,

R^c je vodik ali hidroksi-zaščitna skupina,

R je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo (1) metil, substituiran z delom, izbranim iz skupine, ki jo sestavljajo (a) CN, (b) F, (c) -CO?R¹⁰, kjer je R¹⁰ -Ci-C₃-alkil ali z arilom substituiran Ci-C3-alkil, ali s heteroarilom substituiran Ci-C3-alkil, (d) S(O)_nR¹⁰, kjer je n O, 1 ali 2, in je R¹⁰, kot je definirano predhodno (e) NHC(O)R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (f) NHC(0)NR^hR¹², kjer sta R¹¹ in R¹² neodvisno izbrana izmed vodika, Ci-C₃-alkila, Ci-C₃-alkila, substituiranega z arilom, substituiranega arila, heteroarila, substituiranega heteroarila, (g) aril, (h) substituiran aril, (i) heteroaril, in (j) substituiran heteroaril, (2) C₂-Cio-alkil, (3) C₂-Cio-alkil. substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki jo sestavljajo (a) halogen, (b) hidroksi,

212 (c) C|-C₃-alkoksi, (d) C|-C₃-alkoksi-Ci-C₃-alkoksi, (e) okso, (f) -n₃, (g) -CHO, (h) O-SO₂-(substituiran Ci-C₆-alkil), (i) -NR¹³R¹⁴, kjer sta R¹³ in R¹⁴ izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo (i) vodik, (ii) C]-Ci₂-alkil, (iii) substituiran C i -C 1₂-alkil, (iv) Ci-Ci₂-alkenil, (v) substituiran Ci-Ci₂-alkenil, (vi) Ci-Ci₂-alkinil, (vii) substituiran C]-Ci₂-alkinil, (viii) aril, (ix) C₃-C₈-cikloalkil, (x) substituiran C₃-C₈-cikloalkil, (xi) substituiran aril, (xii) heterocikloalkil, (xiii) substituiran heterocikloalkil, (xiv) Ci-Ci₂-alkil, substituiran z arilom, (xv) Ci-C|₂-alkil, substituiran s substituiranim arilom, (xvi) C|-Ci₂-alkil, substituiran s heterocikloalkilom, (xvii) C]-Ci₂-alkil, substituiran s substituiranim heterocikloalkilom, (xviii) Ci-Ci₂-alkil, substituiran s C₃-C₈-cikloalkilom, (xix) Ci-Ci₂-alkil, substituiran s substituiranim C₃-C₈cikloalkilom, (xx) heteroaril, (xxi) substituiran heteroaril, (xxii) Ci-Ci₂-alkil, substituiran s heteroarilom

213 (xxiii) Ci-Cn-alkil, substituiran s substituiranim heteroarilom ali

R¹³ in R¹⁴, vzeta skupaj z atomom, na katerega sta vezana, tvorita 3- do 10-členski heterocikloalkilni obroč, kije lahko substituiran z enim ali več substituenti, neodvisno izbranimi iz skupine, ki jo sestavljajo (i) halogen, (ii) hidroksi, (iii) Ci-C₃-alkoksi, (iv) Ci-C₃-alkoksi-Ci-C₃-alkoksi, (v) okso, (vi) C,-C₃-alkil, (vii) halo-Ci-C₃-alkil, in (vii) Ci-C₃-alkoksi-Ci-C₃-alkil, (j) -CO₂R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno (k) -C(O)NR^hR¹², kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno, (l) =N-O-R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (m) -ON, (n) O-S(O)_nR¹⁰, kjer je n 0, 1 ali 2, in je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (o) aril, (p) substituiran aril, (q) heteroaril, (r) substituiran heteroaril, (s) C₃-Cs-cikloalkil, (t) substituiran C₃-Cg-cikloalkil, (u) C|-Ci₂-alkil, substituiran s heteroarilom, (v) heterocikloalkil, (w) substituiran heterocikloalkil, (x) NHC(O)R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno (y) NHC(O)NRⁿR¹², kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno

214 (4) (5) (6) (z) =N-NR^I3R¹⁴, kjer sta R¹³ in R¹⁴, kot je definirano predhodno, (aa) =N-R⁹, kjer je R⁹, kot je definirano predhodno, (bb) =N-NHC(O)R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, in (cc) =N-NHC(O)NR‘¹R¹², kjer sta k in R¹², kot je definirano predhodno,

C.ralkenil, substituiran z delom, izbranim iz skupine, ki jo sestavljajo (a) halogen, (b) -CHO, (c) -CO₂R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (d) -C(O)-R⁹, kjer je R⁹, kot je definirano predhodno, (e) -C(O)NR‘ ^lR¹², kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno, (f) -CsN, (g) aril, (h) substituiran aril, (i) heteroaril, (j) substituiran heteroaril, (k) C3-C7-cikloalkil, in (l) Ci-Ci₂-alkil, substituiran s heteroarilom,

C₄-Cio-alkenil;

C₄-Cio-alkenil, substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki jo sestavljajo (a) halogen, (b) C_rC3-alkoksi, (c) okso, (d) -CHO, (e) -COiR¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (f) -C(P)NR^UR¹², kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno, (g) -NRⁱ³R¹⁴, kjer sta R¹³ in R¹⁴, kot je definirano predhodno, (h) =N-O-R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno,

215 (i) -ON, (j) O-S(O)_nR¹⁰, kjer je n 0, 1 ali 2 in je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (k) aril, (l) substituiran aril, (m) heteroaril, (n) substituiran heteroaril, (o) C3-C₇-cikloalkil, (p) Ci-Ci₂-alkil, substituiran s heteroarilom, (q) NHC(O)R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (r) NHC(O)NR’ 'R¹², kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno, (s) =N-NR¹³R¹⁴, kjer sta R¹³ in R¹⁴, kot je definirano predhodno, (t) =N-R⁹, kjer je R⁹, kot je definirano predhodno, (u) =N-NHC(O)R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, in (v) =N-NHC(O)NR^!!R¹², kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno, (7) C₃-C_I0-alkinil;

in (8) C3-Cio-alkinil, substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki jo sestavljajo (a) trialkilsilil, (b) aril, (c) substituiran aril, (d) heteroaril in (e) substituiran heteroaril;

označen s tem, da obsena:

(a) obdelavo spojine s formulo

216 kjer je R^p hidroksi zaščitna skupina in je V =N-O-R* ali ^N-O-CfR/fR^j-O-R¹kjer so R¹, R⁹ in R^U), kot je definirano predhodno, z bazo v aprotičnem topilu in nato obdelavo z alkilimim sredstvom, da dobimo spojino s formulo kjer sta R^a in R^p, kot je definirano predhodno, V je =N-O-R’ ali =N-O-C(R^:’)(R⁶)-OR¹, kjer so R¹, R' in R⁶, kot je definirano predhodno, in je R alkilna skupina, izvedena iz ustreznega alkilimega sredstva;

(b) deprotekcijo 2'- in 4-hidroksilnih skupin, da dobimo spojino s formulo

217 kjer je R¹, kot je definirano predhodno, in je R alkilna skupina, izvedena iz ustreznega alkilimega sredstva;

(c) deoksimiranje v prisotnosti kisline v prikladnem topilu, da dobimo želeni intermediat s formulo (d) odstranjevanje kladinoznega dela s hidrolizo s kislino in zaščito 2-hidroksilne skupine z obdelavo s hidroksi-zaščitnim reagentom, da dobimo 3-hidroksi eritromicinsko spojino s formulo in (e) oksidiranje 3-hidroksi skupine, po izbiri deprotekcijo 2'-hidroksilne skupine in izoliranje želene spojine.

10. Postopek po zahtevku 9. označen s tem da v stopnji (a) bazo izberemo iz skupine, ki jo sestavljajo kalijev hidroksid, cezijev hidroksid, tetraalkilamonijev hidroksid, natrijev hidrid, kalijev hidrid, kalijev izopropoksid, kalijev terc.butoksid in kalijev izobutoksid. alkilimo sredstvo je izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo alil bromid.

218 propargil bromid, benzil bromid, 2-fluoroetil bromid. 4-nitrobenzil bromid, 4klorobenzil bromid, 4-metoksibenzil bromid, a-bromo-p-tolunitril, cinamil bromid, metil 4-bromokrotonat. krotil bromid, l-brotno-2-penten, 3-bromo- 1-propenil fenil sulfon, 3-bromo-1-trimetilsilil-1-propin, 3-bromo-2-oktin. l-bromo-2-butin, 2-pikolil klorid. 3-pikolil klorid. 4-pikolil klorid, 4-bromometil kinolin, bromoacetonitril, epiklorohidrin. bromofluorometan. bromonitrometan. metil bromoacetat, metoksimetil klorid, bromoacetamid. 2-bromoacetofenon, l-bromo-2-butanon, bromo klorometan, bromometil fenil sulfon, 1,3-dibromo-l-propen, alil O-tozilat, 3-fenilpropil-Otrifluorometan sulfonat in n-butil-O-metansulfonat, in je reakcija izvedena pri temperaturi od približno -15°C do približno 50°C v periodi od 0,5 ure do 10 dpi; v stopnji (b) je deprotekcija izvedena z uporabo ocetne kisline v vodi in acetonitrilu; in je v stopnji (c) deoksimimi reagent spojina, ki je anorganski žveplov oksid, izbran iz skupine, ki jo sestavljajo natrijev hidrogen sulfit, natrijev pirosulfat, natrijev tiosulfat, natrijev sulfat, natrijev sulfit, natrijev hidrosulfit, natrijev metabisulfit, natrijev ditionat, kalijev tiosulfat in kalijev metabisulfit. ali anorganska nitritna sol v prisotnosti kisline, izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo natr ijev nitrit in kalijev nitrit, in je topilo izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo voda. metanol, etanol, propanol, izopropanol, trimetilsilanol ali zmes enega ali več le-teh; v stopnji (d) je hidroksi zaščitni reagent izbran iz skupine, ki jo sestavljajo trialkilsilil halogenid, acil- anhidrid ali acil halogenid; v stopnji (e) je oksidacijski reagent izbran izmed Nklorosukcinimid-dimetilsulfida in karbodiimid-dimetilsulfoksida, in je fakultativna deprotekcija izvedena z mešanjem v metanolu.

11. Spojina po zahtevku 1. označena s tem, da ima formulo /-> ^: R R^C NMe₂ o

(III)

219 kjer so R. R^c. L in T, kot je opisano tukaj.

12. Spojina po zahtevku 11, označena s tem, daje izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo spojina s formulo (III): R^Lje acetil, L je CO, Tje NH, R je-CH₂CH=CH₂, spojina s frr.iulo (III): R je acetil, L je CO, T je NH. Rje -CH₂CH=CH-(3-kinolil), spojina s formulo (lil J: R'je benzoil, L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(3-kinoIil), spojina s formulo (III): R^L je propanoil, L je CO, T je NH, R je -CH₂CH=CH-(3· kinolil) in spojina s formulo (III): R'je etilsukcinoil, L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-( kinolil).

13. Spojina po zahtevku 11, označena s tem, da ima formulo (IX) (IX) kjer so L, T in R, kot je definirano tukaj.

14. Spojina po zahtevku 13, označena s tem, daje izbrana iz skupine, ki vključuje:

spojino s formulo (IX): L je CO, Tje O, Rje -CH₂CH=CH₂.

spojino s formulo (IX): L je CO, T je O, Rje -CH₂CH=CH-fenil, spojino s formulo (IX). L je CO, T je O, Rje -CH₂CH₂CH₂-fenil, spojino s formulo (IX): L je CO, Tje O, R je-CH₂CH=CH-(4-klorofenil), spojino s formulo (IX): L je CO, Tje O, Rje -CH_;CH=CH-(3-kinoliI).

spojino s formulo (IX): L je CO, T je O. Rje -CH₂CH₂CH;.

spojino s formulo (IX). L je CO, T je O, Rje -CH₂CH₂NH₂.

spojino s formulo (IX): L je CO, Tje O, Rje -CH₂CH=NOH, spojino s formulo (IX): L je CO, T je O, Rje -CH₂CH₂CH₂OH,

220 spojino s formulo (IX): L je CO, T je O, Rje -CH₂F, spojino s formulo (IX): L je CO, T je O, Rje -CH₂CH₂-fenil, spojino s formulo (IX): L je CO, T je O, Rje -CH₂CH₂-(4-piridil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je O, Rje -CH₂CH₂-(4-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je O, Rje -CH₂CH(OH)CN, spojino s formulo (IX): L je CO, T je O, Rje -CH(C(O)OCH₃)CH₂-fenil spojino s formulo (IX): L je CO, T je O, Rje -CH₂CN, spojino s formulo (IX): L je CO, T je O, Rje -CH₂CH=CH-(4-metoksifenil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je O, Rje -CH₂CH=CH-(4-fluorofenil), · spojino s formulo (IX): L je CO, T je O, Rje -CH₂CH=CH-(8-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je O, Rje -CH₂CH₂NHCH₂-fenil, spojino s formulo (IX): L je CO, T je O, Rje -CH₂-fenil, spojino s formulo (IX): L je CO, Tje O, Rje -CH₂-(4-piridil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je O, Rje -CH₂-(4-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je O, Rje -CH₂CH=CH-(4-piridil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je O, Rje -CH₂CH₂CH₂-(4-piridil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je O, Rje -CH₂CH=CH-(4-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je O, Rje -CH₂CH₂CH₂-(4-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je O, Rje -CH?CH=CH-(5-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, Tje O, Rje -CH₂CH₂CH₂-(5-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, Tje O, Rje -CH₂CH=CH-(4-benzoksazolil), spojino s formulo (IX): L je CO, Tje O, Rje -CH₂CH=CH-(4-benzimidazolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH₂, spojino s formulo (IX): L je CO, Tje NH, Rje -CH₂CH=CH-feniI, spojino s formulo (IX): L je CO, Tje NH, Rje -CH₂CH=CH-(3-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH₂CH₃, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH₂NH₂, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=NOH, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH₂CH₂OH, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂F, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH₂-fenil, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH₂-(4-piridiI),

221 spojino s formulo (IX): Lje CO, T je NH, Rje -CH₂CH(OH)CN, spojino s formulo (IX): Lje CO, Tje NH, Rje -CH₂CH₂-(4-kinolil), spojino s formulo (IX): Lje CO, T je NH, Rje -CH(C(O)OCH₃)CH₂-fenil, spojino s formulo (IX): Lje CO, T je NH, Rje -CH₂CN, spojino s formulo (IX): Lje CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(4-klorofenil), spojino s formulo (IX): Lje CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(4-fluorofenil), spojmo s formulo (IX): Lje CO, T je NH, Rje -CH₂CH₂CH₂-(4-metoksifenil), spojino s formulo (IX): Lje CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(4-metoksifenil), spojino s formulo (IX): Lje CO, Tje NH, Rje -CH₂CH=CH-(3-kloro-6-kinolil), spojmo s formulo (IX): Lje CO, T je NH, Rje -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(2-klorofenil), spojmo s formulo (IX): Lje CO, T je NH, Rje -CH₂-fenil, spojino s formulo (IX): Lje CO, T je NH, Rje -CH₂-(4-piridil), spojmo s formulo (IX): Lje CO, T je NH, Rje -CH₂-(4-kinolil), spojino s formulo (IX): Lje CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(4-piridil), spojino s formulo (IX): Lje CO, T je NH, Rje -CH₂CH₂CH₂-(4-piridil), spojino s formulo (IX): Lje CO, Tje NH, Rje -CH₂CH=CH-(3-fluoro-6-kinolil), spojino s formulo (IX): Lje CO, T je NH, Rje -CH₂CH₂CH₂-(4-kinolil), spojmo s formulo (IX): Lje CO, Tje NH, Rje -CH₂CH=CH-(3-ciano-6-kinolil), spojino s formulo (IX): Lje CO, Tje NH, Rje -CH₂CH₂CH₂-(5-kinolil), spojino s formulo (IX): Lje CO, Tje NH, Rje -CH₂CH^:z::CH-(4-benzoksazolil), spojino s formulo (IX): Lje CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(4-benzimidazolil), spojino s formulo (IX): Lje CO, Tje NH, Rje -CH₂CH=CH-(3-metoksi-6-kinolil), spojino s formulo (IX): Lje CO, T je NH, Rje -CH₂-(2-naftil), spojmo s formulo (IX): Lje CO, T je N(CH₃), Rje -CH₂CH=CH₂, spojino s formulo (IX): Lje CO, Tje N(CH₃), Rje -CH₂CH=CH-(3-kinolil), spojino s formulo (IX): Lje CO, T je N(CH₂CH₂N(CH₃)₂), Rje -CH₂CH=CH₂, spojino s formulo (IX): L je CO, T je N(CH₂CH₂N(CH₃)₂), R je -CH₂CH=CH-(3 kinolil), spojino s formulo (IX): Lje CO, T je N(CH₂CH=CH₂), Rje -CH₂CH=CH₂, spojmo s formulo (IX): Lje CO, T je T je N(CH₂CH=C-(3-kinolil)), Rje -CH₂CH=CH-(3-kinolil), spojino s formulo (IX): Lje CO, Tje NH, Rje -CH₂CH=CH-(3-piridil),

222 spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(2-naftil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(4-izokinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(3,4-metilendioksifenil), spojino s formulo (IX): L je CO, Tje NH, Rje -CH₂CH=CH-(8-kinoliI), spojino s formulo (IX): LCO, Tje NH, Rje -CH₂CH=CH-(5-indolil), spojino s formulo (IX): L je CO, Tje NH, Rje -CH₂CH=CH-(6-kloro-3-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(3,4-etilendioksifenil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(3-nitrofenil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(6-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(6-nitrokinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(5-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(2-metil-6-kinolil), spojino s formulo (III): L je CO, Tje NH, R^cje acetil; Rje -CH₂CH==CH-(3-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(5-izokinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(7-nitro-6-kinoksalinil), spojino s formulo (IX): L je CO, Tje NH, Rje -CH₂CH=CH-(6-amino-3-kmolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(l,8-naftiridin-3-il), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂CH=CH-(6-acetilamino)-3kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, Tje NH, Rje -CH₂CH=CH-(3-karbazolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(5-benzimidazolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂CH=CH-(3-hidroksi-2-(N-(2metoksifenil)amido)-7-naftil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(6-kinoksalinil), spojino s formulo (IX): L je CO, Tje NH, Rje -CH₂CH=CH-(6-hidroksi-3-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(6-metoksi-3-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(5-nitro-3-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, Tje NH, Rje -CH₂CH=CH-(8-nitro-3-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(2-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, Tje NH, Rje -CH₂CH=CH-(4-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(4-karboksil-3-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(6-fluoro-3-kinoliI),

223 spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂CH=CH-(6-metoksikarbonil-3 kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂CH=CH-(6-aminokarbonil-3 kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH-CH-(6-ciano-3-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, spojmo s formulo (IX): L je CO, T je NH, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, spojmo s formulo (IX): L je CO, T je NH, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, spojino s formulo (IX): L je CO, Tje NH, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, spojino s formulo (IX): L je CO, Tje NH, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH,

Rje -CH₂CH=CH-(3-bromo-6-kinolil), Rje -CH₂C(O)H,

Rje -CH₂CH₂NHCH₂-fenil,

Rje -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-fenil,

Rje -CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂-fenil,

Rje -CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂CH₂-fenil, Rje -CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂-(3-kinolil), Rje -CH₂CH₂NHCH₂-(3-kinolil),

Rje -CH₂CH₂NHCH₂-(6-kinolil),

Rje -CH₂CH=NO-(fenil),

Rje -CH₂CH=NOCH₂-(fenil),

Rje -CH₂CH=NOCH₂-(4-NO₂-fenil),

Rje -CH₂CH=NOCH₂-(4-kinolil),

Rje -CH₂CH=NOCH₂-(2-kinolil),

Rje -CH₂CH=NOCH₂-(3-kinolil),

Rje -CH₂CH=NOCH₂-(6-kinolil),

Rje -CH₂CH=NOCH₂-(l-naftil),

Rje -CH₂CH=NOCH₂-(2-naftil),

Rje -CH₂CH₂NHOCH₂-(fenil),

Rje -CH₂CH₂NHOCH₂-(4-NO₂-fenil),

Rje -CH₂C(O)-fenil,

Rje -CH₂C(O)-(4-F-fenil),

Rje -CH₂CH=NNHC(O)-fenil,

Rje -CH₂CH₂CH₂-(3-kinolil),

Rje -CH₂-(2-(3-kinolil)ciklopropil), Rje-CH₂C=C-H,

224 spojino s formulo (IX); L je CO, T je NH, Rje -CH₂C=C-(3-kinoliI), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂C=C-(6-nitro-3-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, Tje NH, Rje -CH₂C=C-fenil, spojino s formulo (IX): L je CO, Tje NH, Rje -CH₂C=C-naftil, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂C=C-(2-naftil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂C^C-(6-metoksi-2-naftil), spojino s formulo (IX): L je CO, Tje NH, Rje -CH₂C=C-(6-kloro-2-nafitil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂C=C-(6-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, Tje NH, Rje -CH₂C^C-(2-metil-6-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂CsC-(5-(N-(2 piridil)amino)karbonil)furanil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂C=C-(l-feniletenil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂C^C-Br, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂-(2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-il), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH(OH)-fenil, spojino s formulo (IX): L je CO, Tje NH, Rje -CH₂CH(OH)CH₂OH, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NHNH₂, Rje -CH₂CH=CH₂, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NHNH₂, Rje -CH₂CH=CH-(3-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NHNH₂, Rje -CH₂CH₂CH₂-(3-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH₂, Rje -CH₂CH=CH-naftil, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH₂, Rje -CH₂CH=CH-(3-(2-furanil)-6-kmolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH₂, Rje -CH₂CH=CH-(84doro-3-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH₂, R je -CH₂CH=CH-(4-kloro-2trifluorometil-6-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH₂, Rje -CH₂CH=CH-(9-fluorenon-2-il), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH₂₎ Rje -CH₂CH=CH-(6-benzoil-2-naftil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH₂, Rje -CH₂CH=CH-(7-metoksi-2-naftil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH₂, Rje -CH₂CH=CH-(3-fenil-6-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, Tje NH₂, Rje -CH₂CH=CH-(3-(2-piridil)-6-kmolil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH₂, R je -CH₂CH=CH-(3-(2-tiofenil)-6kinolil),

225 spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH₂, Rje -CH₂CH=CH-(4-metilnaftil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH₂, R je -CH₂CH=CH-(6-P-D galaktopiranozil-2-naftil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH?, Rje -CH?CH=CH-(7-kinolil), spojino s formulo (IX): L je CO, Tje Nil?, Rje -CH₂CH=CH-(4-fluoronaftil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH?, Rje -CH₂CH=CH-(3-bifenil), spojino s formulo (IX): L je CO, Tje NH?, Rje -CH₂CH=CH-(5-nitronafitil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH?, Rje -CH₂CH=CH-(4-pirolilfenil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH₂, Rje -CH?CH=CH-(6-metoksi-2-naftil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH₂, Rje -CH₂CH=CH-(3,5-diklorofenil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH₂, Rje -CH₂-(3-jodofenil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH₂, Rje -CH₂-(3-(2-furanil)fenil), spojino s formulo (IX): L je CO, Tje NH?, Rje -CH₂CH=CH-(6-hidroksi-2-naftil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH₂, R je -CH₂CH=CH-(6-(2-bromoetoksi)-2nafitil), spojmo s formulo (IX): L je CO, T je NH?, Rje -CH?CH=CH-(6-(2-(tetrazolil)etoksi2-naftil), spojino s formulo (IX): L je CO, Tje NH?, Rje -CH?CH=CH-naftil, spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂C^C-(2-feniletenil), spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂CH=CH-(5-(3-izoksazolil)-2tiofenil), spojino s formulo (IX): L je CO, Tje NH, Rje -CH₂CH=CH-(l,3-dimetil-2,4-diokso5-pirimidinil) in spojino s formulo (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂CH=CH-(5-(2piridil)aminokarbonil-2-furanil).

15. Postopek za pripravo 6-O-substituiranih makrolidnih spojin s formulo

226 kjer je R^c vodik ali hidroksi-zaščitna skupina

L je karbonil in T je -0in je R izbran iz skupine, ki jo sestavljajo:

(1) metil, substituiran z delom, izbranim iz skupine, ki jo sestavljajo (a) CN, (b) F, (c) -CO2R¹⁰, kjer je R¹⁰ Ci-Cs-alkil ali z arilom substituiran Ci-C3-alkil, ali s heteroarilom substituiran Ci-C3-alkil, (d) S(O)_nR¹⁰, kjer je n O, 1 ali 2 in je R¹⁰, kot je definirano predhodno (e) NHC(O)R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno (f) NHC(0)NR^llR¹², kjer sta R¹¹ in R¹² neodvisno izbrana izmed vodika, C_rC3-alkila, C^Cs-alkila, substituiranega z arilom, substituiranega arila, heteroarila, substituiranega heteroarila, (g) aril, (h) substituiran aril, (i) heteroaril in

0) substituiran heteroaril;
(2) C₂-C₁₀-alkil,

(3) C₂-Ci₀-alkil, substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki jo sestavljajo (a) halogen, (b) hidroksi, (c) Ci-C₃-alkoksi, (d) Ci-C3-alkoksi-Ci-C₃-alkoksi, (e) okso, (f) -n₃,

227 (g) -CHO, (h) O-SO₂-(substituiran Ci-Ce-alkil), (i) -NR^I3R¹⁴, kjer sta R¹³ in R¹⁴ izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo (i) vodik, (ii) C,-C₁₂-alkil, (iii) substituiran Ci -C_!2-alkil, (iv) C_rCi₂-alkenil, (v) substituiran Ci-Ci₂-alkenil, (vi) Ci-Ci2-alkinil, (vii) substituiran Ci-Cj₂-alkinil, (viii) aril, (ix) C3-Cg-cikloalkil, (x) substituiran C₃-Cs-cikloalkil, (xi) substituiran aril, (xii) heterocikloalkil, (xiii) substituiran heterocikloalkil, (xiv) Ci-Ci₂-alkil, substituiran z arilom, (xv) Ci-Ci₂-alkil, substituiran s substituiranim arilom, (xvi) Ci-Ci₂-alkil, substituiran s heterocikloalkilom, (xvii) C i-C i₂-alkil, substituiran s substituiranim heterocikloalkilom, (xviii) C_l-C_I2-alkil, substituiran s Cj-Cg-cikloalkilom, (xix) Ci-Ci₂-alkil, substituiran s substituiranim C₃-C₈cikloalkilom, (xx) heteroaril, (xxi) substituiran heteroaril, (xxii) Ci-C_i2-alkil, substituiran s heteroarilom in (xxiii) Ci-Ci₂-alkil, substituiran s substituiranim heteroarilom ali

228

R.¹³ in R¹⁴, vzeta skupaj z atomom, na katerega sta vezana, tvorita 3- dolOčlenski heterocikloalkilni obroč, ki je lahko substituiran z enim ali več substituenti, neodvisno izbranimi iz skupine, ki jo sestavljajo (i) halogen, (ii) hiaroksi, (iii) Ci-C₃-alkoksi, (iv) Ci-C3-alkoksi-Ci-C3-alkoksi, (v) okso, (vi) C)-C₃-alkil, (vii) halo-Ci-C3-alkil, in (vii) Ci-C3-alkoksi-Ci-C3-alkil, (j) -CO₂R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (k) -C(O)NRⁿR¹², kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno, (l) =N-O-R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (m) -CsN, (n) O-S(O)„R¹⁰, kjer je n 0, 1 ali 2 in je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (o) aril, (p) substituiran aril, (q) heteroaril, (r) substituiran heteroaril, (s) C₃-C8-cikloalkil, (t) substituiran C3-Cg-cikloalkil, (u) CrCi₂-alkil, substituiran s heteroarilom, (v) heterocikloalkil, (w) substituiran heterocikloalkil, (x) NHC(O)R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (v) NHCCOjNR¹^¹², kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno, (z) =N-NRⁱ³R^ij, kjer sta R¹³ in R¹⁴, kot je definirano predhodno, (aa) =N-R⁹, kjer je R⁹, kot je definirano predhodno,

229 (bb) =N-NHC(O)R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno in (cc) =N-NHC(O)NR^1IR¹², kjer sta R in R¹², kot je definirano predhodno, (4) C₃-alkenil, substituiran z delom, izbranim iz skupine, ki jo sestavljajo (a) halogen, (b) -CHO, (c) -CO?R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (d) -C(O)-R⁹, kjer je R⁹, kot je definirano predhodno, (e) -C(O)NR^UR¹², kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno, (f) -ON, (g) aril, (h) substituiran aril, (i) heteroaril, (j) substituiran heteroaril, (k) Cj-Crcikloalkil in (l) Ci-Ci?-alkil, substituiran s heteroarilom, (5) CrCio-alkenil;

(6) Cj-Cio-alkenil, substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki jo sestavljajo (a) halogen, (b) C|-C3-alkoksi, (c) okso, (d) -CHO, (e) -CO₂R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (f) -C(O)NR^llR¹², kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno, (g) -NR¹³R¹⁴, kjer sta R¹³ in R¹⁴, kot je definirano predhodno, (h) =N-O-R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (i) -ON,

230 (j) O-S(O)_nR¹⁰, kjer je n O, 1 ali 2 in je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (k) aril, (l) substituiran aril, (m) heteroaril, (n) substituiran heteroaril, (o) C₃-Crcikloalkil, (p) Ci-Ci2-alkil, substituiran s heteroarilom, (q) NHC(O)R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (r) NHC(O)NR^hR¹², kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno, (s) =N-NR¹³R¹⁴, kjer sta R¹³ in R¹⁴, kot je definirano predhodno, (t) =N-R⁹, kjer je R⁹, kot je definirano predhodno, (u) =N-NHC(O)R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, in (v) =N-NHC(O)NR^UR¹², kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno, (7) C₃-Cio-alkinil in (8) C₃-Ci₀-alkinil, substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki jo sestavljajo (a) trialkilsilil, (b) aril, (c) substituiran aril, (d) heteroaril in (e) substituiran heteroaril;

označen s tem, da obsega: obdelavo spojine s formulo kjer je R. kot je definirano predhodno, R je hidroksi-zaščitna skupina, s karbonildiimidazolom in natrijevim heksametildisilazidom, da dobimo želeno spojino, kjer je R^c hidroksi-zaščitna skupina, po izbiri deprotekcijo in izoliranje želene spojine.

16. Postopek za pripravo 6-O-substituiranih makrolidnih spojin s formulo kjer je

R^c vodik ali hidroksi-zaščitna skupina

L je karbonil

T je izbran iz skupine, ki jo sestavljata -NH- in -N(W-R^d)-, kjer je W odsoten ali je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo -O-. -NH-CO-, -N=CH- in -NHin

R^d je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo (1) vodik (2) C|-C₆-alkil, po izbiri substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki jo sestavljajo (a) aril.

(b) substituiran aril, (e) heteroaril.

(d) substituiran heteroaril,

232 (e) hidroksi, (f) Cj-CA-alkoksi, (g) NR⁷R^X, kjer sta R⁷ in R⁸ neodvisno izbrana izmed vodika in Cj-Cealkila, ali sta R in R vzeta z atomom dušika, na katerega sta vezana, da se tvori 3- do

7-členski obroč, ki v primeru, da je 5- do 7-členski, lahko po izbiri vsebuje hetero funkcijo, izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo -Ο-, -NH-, -N(C_rC6-alkil-)-, -N(aril)-, N(aril-Ci-C₆-alkil-)-, -N(substituiran aril-Ci-Ce-atkil-)-, -N(heteroaril)-, -N(heteroarilC|-C6-alkil-)-, -N(substituiran-heteroaril-C_rC₆-alkil-)- in -S- ali -S(0)_n-, kjer je n 1 ali ?

in (h) -CH₂-M-R⁹, kjer je M izbran iz skupine, ki jo sestavljajo:

(i) -C(0)-NH-, (ii) -NH-C(O)-, (iii) -NH-, (iv) -N=, (v) -N(CH₃)-, (vi) -NH-C(0)-0-, (vii) -NH-C(0)-NH-, (viii) -0-C(0)-NH-, (ix) -0-C(0)-0-, (X) -0-, (xi) -S(0)_n-, kjer je n O, 1 ali 2, (xii) -C(0)-0-, (xiii) -O-C(O)-, in (xiv) -C(0)-, in je

R⁹ izbran iz skupine, ki jo sestavljajo (i) Ci-C₆-alkil, po izbiri substituiran s substituentom, izbranim iz skupine, ki jo sestavljajo (aa) aril,

233

(bb) substituiran aril, (3) (cc) heteroaril in (dd) substituiran heteroaril, (ii) aril, (iii) substituiran aril, (iv) heteroaril, (v) substituiran heteroaril, in (vi) heterocikloalkil, C3-C7-cikloalkil, (4) aril, (5) substituiran aril, (6) heteroaril, in (7) substituiran heteroaril;

R je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo (1) metil, substituiran z delom, izbranim iz skupine, ki jo sestavljajo (a) CN, (b) F, (c) -CO2R¹⁰, kjer je R¹⁰ -Ci-C3-alkil ali z arilom substituiran Ci-C₃-alkil, ali s heteroarilom substituiran Ci-C₃-alkil, (d) S(O)_nR¹⁰, kjer je n 0, 1 ali 2, in je R¹⁰, kot je definirano predhodno (e) NHC(O)R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (f) NHC(O)NR' ’R¹², kjer sta R¹¹ in R¹² neodvisno izbrana izmed vodika, C|-C₃-alkila, C i-C₃-alkila, substituiranega z arilom, substituiranega arila, heteroarila, substituiranega heteroarila, (g) aril, (h) substituiran aril, (i) heteroaril, in (j) substituiran heteroaril,

234 (2) C₂-C₁₀-aIkil, (3) C₂-C ιο-alkil, substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki jo sestavljajo (a) halogen, (b) hidroksi, (c) Ci-C3-alkoksi, (d) Ci-C₃-alkoksi-Ci-C3-alkoksi, (e) okso, (f) -n₃, (g) -CHO, (h) O-SO₂-(substituiran Ci-Ce-alkil), (i) -NR¹³R¹⁴, kjer sta R¹³ in R¹⁴ izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo

(1) vodik, (11) Ci-Ci2-alkil, (ih) substituiran Ci-Ci₂-alkil, (iv) Ci-Ci₂-alkenil, (V) substituiran Ci-C]₂-alkenil, (vi) Ci-Ci₂-alkinil, (vn) substituiran Ci-Ci₂-alkinil, (viii) aril, (ix) C₃-Cg-cikloalkil, (x) substituiran C3-Cg-cikloalkil, (xi) substituiran aril, (xri) heterocikloalkil, (xiii) substituiran heterocikloalkil, (xiv) C[-Ci2-alkil, substituiran z arilom, (xv) Ci-C₁₂-alkil, substituiran s substituiranim arilom, (xvi) C|-C₁₂-alkil, substituiran s heterocikloalkilom, (xvii) Ci-Ci₂-alkil, substituiran s substituiranim heterocikloalkilom,

(xviii) Ci-C|₂-alkil, substituiran s C3-Cg-cikloalkilom, (xix) C|-C|₂-alkil, substituiran s substituiranim C₃-Cg235 cikloalkilom, (xx) heteroaril, (xxi) substituiran heteroaril, (xxii) C j-C|₂-aikil, substituiran s heteroarilom in (xxiii) Ci-Ci₂-alkil, substituiran s substituiranim heteroarilom ali

R¹³ in R¹⁴, vzeta skupaj z atomom, na katerega sta vezana, tvorita 3- do 10členski heterocikloalkilni obroč, kije lahko substituiran z enim ali več substituenti, neodvisno izbranimi iz skupine, ki jo sestavljajo (i) halogen, (ii) hidroksi, (iii) Ci-C3-alkoksi, (iv) Ci-C₃-alkoksi-Ci-C₃-alkoksi, (v) okso, (vi) Ci-C₃-alkil, (vii) halo-Ci-C₃-alkil, in (vii) Ci-C₃-alkoksi-Ci-C3-alkil, (j) -CO₂R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno (k) -C(O)NR^UR¹², kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno, (l) =N-O-R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (m) -ON, (n) O-S(O)_nR¹⁰, kjer je n 0, 1 ali 2, in je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (o) aril, (p) substituiran aril, (q) heteroaril, (r) substituiran heteroaril, (s) C₃-Cs-cikloalkil, (t) substituiran CrCg-cikloalkil,

236 (u) Ci-C)2-alkil, substituiran s heteroarilom, (v) heterocikloalkil, (w) substituiran heterocikloalkil, (x) NHC(O)R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno (y) NHC(O)NR^: 'R¹², kjer sta R’ · in R¹², kot je definirano predhodno (z) =N-NR¹³R¹⁴, kjer sta R¹³ in R¹⁴, kot je definirano predhodno, (aa) =N-R⁹, kjer je R⁹, kot je definirano predhodno, (bb) =N-NHC(O)R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, in (cc) =N-NHC(O)NRⁿR¹², kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno, (4) C₃-alkenil, substituiran z delom, izbranim iz skupine, ki jo sestavljajo (a) halogen, (b) -CHO, (c) -CO₂R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (d) -C(O)-R⁹, kjer je R⁹, kot je definirano predhodno, (e) -C(O)NRⁿR¹², kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno, (f) -C=N, (g) aril, (h) substituiran aril, (i) heteroaril, (j) substituiran heteroaril, (k) C₃-C7-cikloalkil, in (l) Ci-C₁₂-alkil, substituiran s heteroarilom, (5) C₄-Cio-alkenil;

(6) Cj-Cio-alkenil, substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki jo sestavljajo (a) halogen, (b) C|-C₃-alkoksi, (c) okso.

237 (d) -CHO, (e) -CO₂R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (f) -C(O)NR^I,R¹', kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno, (g) -NR^I3R¹⁴, kjer sta R¹³ in R¹⁴, kot je definirano predhodno, (h) =N-O-R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (i) -C=N, (j) O-S(O)_nR¹⁰, kjer je n 0, 1 ali 2 in je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (k) aril, (l) substituiran aril, (m) heteroaril, (n) substituiran heteroaril, (o) C₃-C7-cikloalkil, (p) Ci-Cs₂-alkil, substituiran s heteroarilom, (q) NHC(O)R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (r) NHC(O)NR’ ’R¹², kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno, (s) =N-NR¹³R¹⁴, kjer sta R¹³ in R¹⁴, kot je definirano predhodno, (t) =N-R⁹, kjer je R⁹, kot je definirano predhodno, (u) =N-NHC(O)R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, in (v) =N-NHC(O)NRⁿR¹², kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno, (7) C₃-Cio-alkirul;

in (8) C₃-Cio-alkinil, substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki jo sestavljajo (a) trialkilsilil, (b) arih (c) substituiran aril, (d) heteroaril in

238 (e) substituiran heteroaril;

označen s tem. da obsega:

(a) obdelovanje spojine s formulo kjer je R, kot je definirano predhodno, in je Rc hidroksi-zaščitna skupina, z obdelavo z natrijevim heksametildisilazidom m karbonildiimidazolom, da dobimo spojino s fonnulo (b) obdelavo spojine iz stopnje (a) z reagentom, izbranim iz skupine, ki jo sestavljajo amoniak. R^C-NH₂, hidrazin. substuituiran hidrazin, hidroksilamin in substituiran hidroksilamin, da dobimo spojino s formulo o

239 kjer je R^v H ali W-R^d, kjer je W odsoten ali je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo -0-, -NH-C0-, -N=CH- in -NH- in je R^d, kot je definirano predhodno (c) po izbiri obdelavo spojine iz stopnje (b), kjer je W odsoten ali -NH-, z alkilimim sredstvom, izbranim iz skupine, ki jo sestavlja R^d-halogen, da dobimo spojino, kjer je W odsoten ali je -NH- in je R^d, kot je definirano predhodno;

(d) po izbiri obdelavo spojine iz stopnje (b), kjer je W -NH- in je R^d H, z acilimim sredstvom, izbranim iz skupine, ki jo sestavlja R^d-C(CO)-halogen ali (R^d-C(CO)-O)₂, da dobimo spojino, kjer je W -NH-CO- in je R^d, kot je definirano zgoraj;

(e) po izbiri obdelavo spojine iz stopnje (b), kjer je W -NH- in je R^d H, z aldehidom R^d-CHO, kjer je R^d, kot je definirano zgoraj, da dobimo spojino, kjer je W -N=CH- in je R^d, kot je definirano zgoraj, in (f) po izbiri deprotekcijo in izoliranje želene spojine.

17. Postopek za pripravo spojine s formulo kjer sta R in R'¹

R je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo (1) metil, substituiran z delom, izbranim iz skupine, ki jo sestavljajo (a) CN,

240 (b) F, (c) -CO₂R¹⁰, kjer je R¹⁰ C_rC₃-alkil ali z arilom substituiran C]-C₃-alkil, ali s heteroarilom substituiran C ₁->C₃-alkil, (d) S(O)_nRⁱ⁰, kjer je n O, 1 ali 2 in je R¹⁰, kot je definirano predhodno (e) NHC(O)R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno (f) NHC(O)NR^IIR¹, kjer sta R¹¹ in R¹² neodvisno izbrana izmed vodika, Ct-C₃-alkila, Ci-C₃-alkila, substituiranega z arilom, substituiranega arila, heteroarila, substituiranega heteroarila, (g) aril, (h) substituiran aril, (i) heteroaril in (j) substituiran heteroaril;

(2) C₂-Cio-alkil, (3) C₂-Cίο-alkil, substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki jo sestavljajo (a) halogen, (b) hidroksi, (c) Ci-C₃-alkoksi, (d) Ci-C₃-alkoksi-Ci-C₃-alkoksi, (e) okso, (f) -n₃, (g) -CHO, (h) O-SO₂-(substituiran Ci-C₆-alkil), (i) -NR^l3R¹⁴, kjer sta R¹³ in R¹⁴ izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo (i) vodik, (ii) Ci-C|₂-alkil, (iii) substituiran Ci-Ci₂-alkil, (iv) Ci-C₁₂-alkenil, (v) substituiran Ci-C_]2-alkenil, (vi) C|-C|₂-alkinil, (vii) substituiran C₍-C|₂-alkinil,

241 (viii) aril, (ix) C₃-C₈-cikloalkil, (x) substituiran C₃-Cji-cikloalkiI, (xi) substituiran aril, (xii) h^erocikloalkil, (xiii) substituiran heterocikloalkil, (xiv) Ci-C₁₂-alkil, substituiran z arilom, (xv) Ci-C]₂-alkil, substituiran s substituiranim arilom, (xvi) Ci-Ci₂-alkil, substituiran s heterocikloalkilom, (xvii) Ci-Ci₂-alkil, substituiran s substituiranim heterocikloalkilom, (xviii) C]-C_]2-alkil, substituiran s C₃-C₈-cikloalkilom, (xix) Ci-C_]2-alkil, substituiran s substituiranim C₃-C₈cikloalkilom, (xx) heteroaril, (xxi) substituiran heteroaril, (xxii) Ci-Ci₂-alkil, substituiran s heteroarilom in (xxiii) Ci-C 12-alkil, substituiran s substituiranim heteroarilom ali

R¹³ in R¹⁴, vzeta skupaj z atomom, na katerega sta vezana, tvorita 3- do 10 členski heterocikloalkilni obroč, ki je lahko substituiran z enim ali več substituenti, neodvisno izbranimi iz skupine, ki jo sestavljajo (i) halogen, (ii) hidroksi, (iii) Ci-C₃-alkoksi, (iv) Ci-C₃-alkoksi-C_rC₃-alkoksi, (v) okso, (vi) C|-C₃-alkil, (vii) halo-C|-C₃-alkil, in (vii) Ci-C₃-alkoksi-C|-C₃-alkil,

242 (j) -CO2R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (k) -C(O)NR“R¹², kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno, (l) =N-O-R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (m) -ON, (n) O-S(O)_nR¹⁰, kjer je n 0, 1 ali 2 in je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (o) aril, (p) substituiran aril, (q) heteroaril, (r) substituiran heteroaril, (s) CrCg-cikloalkil, (t) substituiran C₃-Cg-cikloalkil, (u) Ci-Ci2-alkil, substituiran s heteroarilom, (v) heterocikloalkil, (w) substituiran heterocikloalkil, (x) NHC(O)R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (y) NHC(0)NR^!lR¹², kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno, (z) =N-NR¹³R¹⁴, kjer sta R¹³ in R¹⁴, kot je definirano predhodno, (aa) =N-R⁹, kjer je R⁹, kot je definirano predhodno, (bb) =N-NHC(O)R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno in (cc) =N-NHC(O)NRⁿR¹², kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno, (4) C₃-alkenil, substituiran z delom, izbranim iz skupine, ki jo sestavljajo (a) halogen, (b) -CHO, (c) -CO₂R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (d) -C(O)-R⁹, kjer je R⁹, kot je definirano predhodno, (e) -C(O)NR' 'R¹², kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno, (f) -C=N, (g) aril.

243 (h) substituiran aril, (i) heteroaril, (j) substituiran heteroaril, (k) C3-C7-cikloalkil in (l) Ci-C_l2-alkil, substituiran s heteroarilom, (5) C4-Cio-alkenil;

(6) C₄-Cio-alkenil, substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki jo sestavljajo (a) halogen, (b) Ci-C3-alkoksi, (c) okso, (d) -CHO, (e) -CO₂R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (f) -C(O)NR”R¹², kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno, (g) -NR¹³R¹⁴, kjer sta R¹³ in R¹⁴, kot je definirano predhodno, (h) =N-O-R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (i) -C^N, (j) O-S(O)„R¹⁰, kjer je n 0, 1 ali 2 in je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (k) aril, (l) substituiran aril, (m) heteroaril, (n) substituiran heteroaril, (o) C3-C₇-cikloalkil, (p) C i-C 12-alkil, substituiran s heteroarilom, (q) NHC(O)R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (r) NHC(O)NRr'², kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno, (s) =N-NR^I3R¹⁴, kjer sta R¹³ in R¹⁴, kot je definirano predhodno, (t) =N-R⁹, kjer je R⁹, kot je definirano predhodno, (u) =N-NHC(O)R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno,

244 in (v) =N-NHC(O)NR^hR¹², kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno, (7) Cj-Cio-alkinil

C₃-Ci₀-alkiniI, substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki jo sestavljajo m

(8)

(a) trialkilsilil, (b) aril, (c) substituiran aril, (d) heteroaril in (e) substituiran heteroaril; R^e je H ali W-R^d, kjer W odsoten ali je izl

CO-, -N=CH- in -NH-, in je R^d izbran iz skupine, ki jo sestavljajo (1) vodik, (2) C i-C₆-alkil, po izbiri substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki jo sestavljajo (a) aril, (b) substituiran aril, (c) heteroaril, (d) substituiran heteroaril, (e) hidroksi, (f) Ci-C₆-alkoksi, (g) NR⁷R⁸, kjer sta R⁷ in R⁸ neodvisno izbrana izmed vodika in Ci-Cealkila, ali sta R⁷ in R⁸ vzeta z atomom dušika, na katerega sta vezana, da se tvori 3- do 7-členski obroč, ki v primeru, daje 5- do 7členski, lahko po izbiri vsebuje hetero funkcijo, izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo -Ο-, -NH-, -N(Ci-C6-alkil-)-, -N(aril)-, -N(aril-Ci-C6-alkil-)-, -N(substituiran aril-C|-C₆-alkil-)-, -N(heteroaril)-, -N(heteroaril-Ci-C₆245 alkil-)-, -N(substituiran-heteroaril-Ci-C₆-alkil-)- in -S- ali -S(0)_n-, kjer je n 1 ali 2, in (h) -CH₂-M-R^y, kjer je M izbran iz skupin?, ki jo sestavljajo

(i) (H) -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, (iii) -NH-, (iv) -N=, (v) -N(CH₃)-, (vi) -NH-C(O)-O- (vu) -NH-C(O)-NH-, (viii) -O-C(O)-NH-, (ix) -O-C(O)-O-, (x) -0-, (xi) -S(0)_n-, kjer je n 0, 1 ali 2, (Xil) -C(0)-0-, (xill) -O-C(O)- in (xiv) -C(O)-

in je R⁹ izbran iz skupine, ki jo sestavljajo:

(i) Ci-C₆-alkil, po izbiri substituiran s substituentom, izbranim iz skupine, ki jo sestavljajo (aa) aril, (bb) substituiran aril, (cc) heteroaril in (dd) substituiran heteroaril, (ii) aril, (iii) substituiran aril, (iv) heteroaril, (v) substituiran heteroaril,

246 in (vi) heterocikloalkil, (3) C';-C7-cikloalkil.

(4) anl,
(5) substituiran aril, (6) heteroaril in (7) substituiran heteroaril, pri čemer postopek obsega:

(a) obdelavo spojine s formulo kjer je R. kot je definirano predhodno, R^p je hidroksi zaščitna skupina in je Z' 4hidroksi-zaščitena kladinoza, z natrijevim heksametildisilazidom in karbomldiimidazolom, da dobimo spojino s formulo (b) obdelavo spojine iz stopnje (a) z reagentom, izbranim iz skupine, ki jo sestavljajo amoniak, R^C-NH₂. hidrazin. substituirani hidrazin, hidroksilamin in substituirani hidroksilamin. da dobimo spojino s formulo

247 kjer je R^c H ali W-R^d. k jer je W odsoten ali je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo -0-, -NH-C0-. -N=CH- in -NH-, in je R^J, kot je definirano predhodno;

(c) po izbiri obdelavo spojine iz stopnje (b), kjer je R' H, z alkilimim sredstvom s formulo R^d-halogen, kjer je R^d, kot je definirano predhodno, da dobimo spojino s formulo, prikazano v stopnji (b), kjer je R^e W-R^d, W je odsoten in je R^d, kot je definirano predhodno;

(d) po izbiri obdelavo spojine iz stopnje (b), kjer je R^e W-R^d in je W -NH- in je R^dH, z alkilimim sredstvom, izbranim iz skupine, ki jo sestavlja R^d-halogen, kjer je R^d, kot je definirano predhodno, da dobimo spojino s formulo, prikazano v stopnji (b), kjer je R^e \V-R^d, VV je -NH- in je R^d, kot je definirano zgoraj;

(e) po izbiri obdelavo spojine iz stopnje (b), kjer je R^e \V-R^d in je W -NH- in je R^dH, z acilimim sredstvom, izbranim iz skupine, ki jo sestavlja R^d-C(CO)-halogen ali (R^d-C(CO)-O)₂. da dobimo spojino, kjer je R^e W-R^d, W je -NH-CO- in je R^d, kot je definirano zgoraj;

(f) po izbiri obdelavo spojine iz stopnje (b), kjer je R^e \V-R^d in je W -NH- in je R^dH, z aldehidom s formulo R^d-CH0. kjer je R^d, kot je definirano zgoraj, da dobimo spojino, kjer je R^e W-R^d. W je -N=CH- in je R^d, kot je definirano zgoraj;

(g) odstranitev kladinoznega dela s hidrolizo s kislino, da dobimo spojino s formulo

248 (h) oksidiranje 3-hidroksilne skupine in (i) po izbiri deprotekcijo in izoliranje želene spojine.

18. Postopek po zahtevku 17, označen s tem, da je R izbran iz skupine, ki jo sestavljata alil in propargil. pri čemer je alilni ali propargilni del nadalje substituiran z delom, izbranim iz skupine, ki jo sestavljajo 2-klorofenil, 2-fluorenil, 2-metil-6kinolil, 2-naftil, 2-femletenil, 2-kinolil, 3-(2-furanil)-6-kinolil, 3-(2-piridil)-6-kinolil, 3-kinolil, 3-(2-tiofenil)-6-kinolil, 3-bifenil, 3-bromo-6-kinolil, 3-karbazolil, 3-kloro-6kinolil, 3-ciano-6-kinolil, 3-fluoro-6-kinolil, 3-hidroksi-2-(N-(2-metoksifenil)amido)7-naftil. 3-jodofenil. 3-metoksi-6-kinolil, 3-nitrofenil, 3-fenil-6-kinolil, 3-kinolil, 4benzoksazolil, 4-karboksil-3-kinolil, 4-kloro-2-trifluorometil-6-kinolil, 4-klorofenil, 4fluoronaftil, 4-fluorofenil. 4-izokinolinil, 4-metoksifenil. 4-metilnaftil, 4-piridil, 4pirolilfenil, 4-kinolil, 5-(2-piridil)aminokarbonil-2-furanil. 5-(3-izoksazolil)-2-tiofenil,

5-benzimidazoIil, 5-indolil. 5-izokinolil, 5-nitro-3-kinolil, 5-nitronaftil, 5-kinolil, 6(acetilamino)-3-kinolil. 6-(2-(tetrazolil)etoksi-2-naftii, 6-(2-bromoetoksi)-2-naftil, 6amino-3-kinolil. 6-aininokarbonil-3-kinolil, 6-3-D-galaktopiranozil-2-naftil, 6benzoil-2-naftil. 6-ciano-3-kinolil, 6-fluoro-3-kinolil, 6-hidroksi-2-naftil, 6-hidroksi-3kinolil. 6-metoksi-2-naftil. 6-metoksi-3-kinolil, 6-metoksikarbonil-3-kinolil, 6nitrokinolil. 6-kinolil. 6-kinoksalinil, 7-metoksi-2-naftil. 7-nitro-6-kinoksalinil, 7kinolil. 8-kloro-3-kinolil. 8-nitro-3-kinolil, 8-kinolil, 9-oksofluoren-2-il, 1,3-dimetil2.4-diokso-5-pirimidinil. 1,8-naftiridin-3-il, 3,4-metilendioksifenil. 3,5-diklorofenil, naftil in fenil. in je v stopnji (b) reagent izbran iz skupine, ki jo sestavljata amoniak in R^e-NH₂; in so fakultativne stopnje (c), (d) in (e) izpuščene; in je v stopnji (g)

249 oksidacijski reagent izbran izmed N-klorosukcinimid-dimetil sulfida in karbodiimiddimetilsulfoksida: in je v stopnji (h) fakultativna deprotekcija izvedena z mešanjem v metanolu.

19. Postopek po zahtc.ku 18, označen s tem, da je R izbran iz skupine, ki jo sestavljata alil in propargil, pri čemer je alilni ali propargilni del nadalje substituiran z delom, izbranim iz skupine, ki jo sestavljajo 2-metil-6-kinolil, 2-kinolil, 3-(2-furanil)6-kinolil, 3-(2-piridil)-6-kinolil, 3-kinolil, 3-(2-tiofenil)-6-kinolil, 3-bromo-6-kinolil, 3-kloro-6-kinolil, 3-ciano-6-kinolil, 3-fluoro-6-kinolil, 3-metoksi-6-kinolil, 3-fenil-6kinolil, 3-kinolil, 4-karboksil-3-kinolil, 4-kloro-2-trifluorometil-6-kinolil, 4izokinolinil, 4-kinolif 5-izokinolil, 5-nitro-3-kinolil, 5-kinolil, 6-(acetilamino)-3kinolil, 6-amino-3-kinolil. 6-aminokarbonil-3-kinolil, 6-ciano-3-kinolil, 6-fluoro-3kinolil, 6-hidroksi-3-kinolil, 6-metoksi-3-kinolil, 6-metoksikarbonil-3-kinolil, 6nitrokinolil, 6-kinolil, 7-kinolil, 8-kloro-3-kinolil, 8-nitro-3-kinolil in 8-kinolil.

20. Postopek za pripravo spojine s formulo kjer je R^c H ali W-R^d, kjer je W odsoten ali izbran iz skupine, ki jo sestavljajo -0-, -ΝΉ-CO-, -N=CH- in -NH-, in je R^d izbran iz skupine, ki jo sestavljajo (1) vodik, (2) G-G,-alkil. po izbiri substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki jo sestavljajo (a) aril.

250 (b) substituiran aril, (c) heteroaril, (d) substituiran heteroaril, (e) hidroksi, (f) C|-C„-«ikoksi, (g) NR R', kjer sta R in R neodvisno izbrana izmed vodika in C|-C₆-alkila, ali sta R⁷ in R^x vzeta skupaj z atomom dušika, na katerega sta vezana, da se tvori 3- do 7-členski obroč, ki v primeru, daje 5- do 7-členski, lahko po izbiri vsebuje hetero funkcijo, izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo -Ο-, -NH-, -N(C_rCft-alkil-)-, -N(aril)-, -N(aril-Ci-C6-alkil-)-, -N(substituiran arilCi-C₆-alkil-)-, -N(heteroaril)-, -N(heteroaril-Ci-C₆-alkil-)-, N(substituiran-heteroaril-Ci-C6-alkil-)- in -S- ali -S(0)_n-, kjer je n 1 ali 2, in (h) -CH_:-M-R⁹, kjer je M izbran iz skupine, ki jo sestavljajo (i) -C(0)-NH-, (u) -NH-C(O)-, (iii) -NH-, (iv) -N=, (v) -N(CH₃)-, (vi) -NH-C(0)-0(vii) -NH-C(0)-NH-, (viii) -0-C(0)-NH-, (ix) -0-C(0)-0-, (x) -0-, (xi) -S(0)_n-, kjer je n O, 1 ali 2, (XII) -C(0)-0-.

(xiii) -O-C(O)in (xiv) -C(0)251 in je R⁹ izbran iz skupine, ki jo sestavljajo:

(i) C|-C₆-aIkil, po izbiri substituiran s substituentom, izbranim iz skupine, ki jo sestavljajo (aa) aril, (bb) substituiran aril, (cc) heteroaril in (dd) substituiran heteroaril, (ii) aril, (iii) substituiran aril, (iv) heteroaril, (v) substituiran heteroaril, in (vi) heterocikloalkil, (3) C.rC₇-cikloalkil, (4) aril, (5) substituiran aril, (6) heteroaril in (7) substituiran heteroaril, in je R¹⁰ H ali Cj-Cralkil, z arilom substituiran Ci-C^-alkil ali s heteroarilom substituiran Ci-C.ralkil, značen s tem, da obsega:

(a) obdelavo spojine s formulo

252 z ozonom, da dobimo spojino s formulo (b) obdelavo spojine iz stopnje (a) s hidroksilaminsko spojino s formulo NH₂-O-R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, in (c) po izbiri deprotekcijo in izoliranje želene spojine.

21. Postopek po zahtevku 20, označen s tem, daje R^e H.

22. Postopek za pripravo spojine s formulo k jer je R^c H ali \V-R^J, kjer je W odsoten ali je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo -0-, NH-CO-, -N=CH- m -NHin

R^Jje izbran iz skupine, ki jo sestavljajo (1) vodik

253 (2) Ci-Ce-alkil, po izbiri substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki jo sestavljajo (a) aril, (b) substituiran aril, (c) heteroaril, (d) substituiran heteroaril, (e) hidroksi, (f) Ci-Ce-alkoksi, (g) NR⁷R⁸, kjer sta R⁷ in R⁸ neodvisno izbrana izmed vodika in C1-C6alkila, ali sta R m R vzeta z atomom dušika, na katerega sta vezana, da se tvori 3- do 7-členski obroč, ki v primeru, daje 5- do 7-členski, lahko po izbiri vsebuje hetero funkcijo, izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo -Ο-, -NH-, -N(Ci-C₆-alkil-)-, -N(aril)-, -N(aril-Ci-C₆-alkil-)-, -N(substituiran aril-Ci-Cč-alkil-)-, -N(heteroaril)-, -N(heteroaril-Ci-C6alkil-)-, -N(substituiran-heteroaril-Ci-C6-alkil-)- in -S- ali -S(0)_n-, kjer je n 1 ali 2, in (h) -CH2-M-R⁹, kjer je M izbran iz skupine, ki jo sestavljajo:

(i) -C(0)-NH-, (ii) -NH-C(O)-, (iii) -NH-, (iv) -N= (v) -N(CH₃)-, (vi) -NH-C(O)-O-, (vn) -NH-C(0)-NH-, (viii) -0-C(0)-NH-, (ix) -0-C(0)-0-, (x) -0-.

(xi) -S(0)_n-, kjer je n O, 1 ali 2, (xii) -C(0)-0-, (xiii) -O-C(O)-,

254 in (xiv) -C(0)-, in je

R⁹ izbran iz skupine, ki jo sestavljajo (i) Ct-Ce-alkil, po izbiri substituiran s substituentom, izbranim iz skupine, ki jo sestavljajo

(3) (aa) aril, (bb) substituiran aril, (cc) heteroaril in (dd) substituiran heteroaril, (ii) aril, (iii) substituiran aril, (iv) heteroaril, (v) substituiran heteroaril, in (vi) heterocikloalkil, Cj-Cv-cikloalkil, (4) aril, (5) substituiran aril, (6) heteroaril, in (7) substituiran heteroaril;

R^l? je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo (1) Ci-Ci2-alkil, substituiran z arilom (2) Ci-Ci2-alkil, substituiran s substituiranim arilom (3) Ci-C|₂-alkil, substituiran s heteroarilom in (4) Ci-Ci2-alkil. substituiran s substituiranim heteroarilom označen s tem, da obsega:

(a) reduktivno aminiranje spojine s formulo

255 z aminsko spojino s formulo NH₂-R^b, kjer je R^b, kot je definirano predhodno, in (b) po izbiri deprotekcijo in izoliranje želene spojine.

23. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da ima formulo IV (IV) o kjer so R, R^c, A, B, D in E, kot je opisano tukaj.

24. Spojina po zahtevku 23. označena s tem, da ima formulo VII

O (VH)

256 kjer so A, B, D, E in R, kot je definirano tukaj.

25. Spojina po zahtevku 24, označena s tem, daje izbrana iz skupine, ki vključuje spojino s formulo (VII): A, B, D in E so H, Rje alil, spojino s formulo (VII): A, B, D in E so H, Rje -CH2CH2CH3, spojino s formulo (VII): A, B, D in E so H, Rje -CH₂CH₂NH₂, spojino s formulo (VII): A, B, D in E so H, Rje -CH₂CH=NOH, spojino s formulo (VII): A, B, D in E so H, Rje -CH2CH2CH2OH, spojino s formulo (VII): A, B, D in E so H, Rje -CH₂F, spojino s formulo (VII): A, B, D in E so H, Rje -CH₂CN, spojino s formulo (VII): A, B, D in E so H, Rje -CH₂CH(OH)CN, spojino s formulo (VII). A, B, D in E so H, Rje -CH₂-fenil, spojino s formulo (VII): A, B, D in E so H, Rje -CH₂-(4-piridil), spojino s formulo (VII): A, B, D in E so H, Rje -CH₂-(4-kinolil), spojino s formulo (VII): A, B, D in E so H, Rje -CH₂CH=CH-(4-piridil), spojino s formulo (VII): A, B, D in E so H spojino s formulo (VII): A, B, D in E so H, spojino s formulo (VII): A, B, D in E so H, spojino s formulo (VII): A, B, D in E so H, spojino s formulo (VII): A, B, D in E so H, spojino s formulo (VII): A, B, D in E so H, spojino s formulo (VII). A, B, D in E so H, spojino s formulo (VII): A, B, D in E so H, spojino s formulo (VII): A, B, D in E so H, spojino s formulo (VII): A, B, D in E so H, spojino s formulo (VII): A, B, D in E so H, spojino s formulo (A ID: A. B, D in E so H, spojino s formulo (VIB: A. B, D in E so H, spojino s formulo (VII): A. B, D in E so H, spojino s formulo (VID. A, B, D in E so H, spojino s formulo (VII): A, B, D in E so H,

Rje -CH?CH=CH-(4-klorofenil),

Rje -CH₂CH=CH-(4-fluorofenil), Rje -CHiCH=CH-(4-metoksifenil), Rje -CH₂CH₂CH₂-fenil,

Rje -CH₂CH=CH-(4-piridil),

Rje -CH₂CH₂CH₂-(4-piridil),

Rje-CH₂CH=CH-(4-kinolil),

Rje -CH₂CH₂CH₂-(4-kinolil),

R je-CH₂CH=CH-(5-kinolil),

Rje -CH₂CH₂CH₂-(5-kinolil),

Rje -CH₂CH=CH-(4-benzoksazolil), R je -CH₂CH=CH-(4-benzimidazolil), Rje-CH₂CH=CH-(8-kinoIil),

R je -CH₂CH₂NHCH₂-fenil,

Rje -CH₂CH₂NHCH₂-(4-piridil),

Rje -CH₂CH₂NHCH₂-(4-kinoIil),

257 spojino s formulo (VII): A, B, D in E so H. R je -CH₂CH₂NHCH(CH₂fenil)C(O)OCH₃.

spojino s formulo (VII): A, B. D in E so H, Rje -C'H₂CH_:NHCH₂CH₂-(2-klorofenil), spojino s formulo (VII): A. B in E so H, D je benzil, Rje alil, spojino s formulo (VII). A je benzil, B, D in E so H, Rje alil, spojino s formulo (VII): A in E sta fenil, B in D sta H, Rje alil;

spojino s formulo (VII): A je metil, B, D in E so H, Rje alil.

spojino s formulo (VII): A in D sta metil, B in E sta H, Rje alil, spojmo s formulo (VII): A in E, vzeto skupaj, je -CH₂CH₂CH₂-, B in D sta H, Rje alil, spojino s formulo (VII): A, B, D in E so H, Rje -CH₂CH=CH-(3-kinolil) in spojino s formulo (VII): A, B, D in E so H, Rje 3-(3-kinolil)propil.

26. Postopek za pripravo spojine s formulo IV (fV) o

kjer je

R^L vodik ali hidroksi-zaščitna skupina

R je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo (1) metil, substituiran z delom, izbranim iz skupine, ki jo sestavljajo (a) CN. ib) F.

(c) -CO₂R', kjer je R¹⁰ C|-C₃-alkil ali z arilom substituiran

C_t-C₃-alkil, ali s heteroarilom substituiran C|-C_ralkil,

258 (d) S(O)_nR¹⁰, kjer je n O, 1 ali 2 in je R¹⁰, kot je definirano predhodno (e) NHC(O)R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno (f) NHC(O)NRⁿR¹', kjer sta R¹¹ in R¹² neodvisno izbrana izmed vodika, Ci-C₃-alkila, Ci-C₃-alkila, substituiranega z arilom, substituiranega arila, heteroarila, substituiranega heteroarila, (g) aril, (h) substituiran aril, (i) heteroaril in

0) substituiran heteroaril;

(2) C₂-C1 o^-alkil, (3) C₂-Cio-alkil, substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki jo sestavljajo (a) halogen, (b) hidroksi, (c) Ci-C₃-alkoksi, (d) Ci-C₃-alkoksi-Ci-C₃-alkoksi, (e) okso, (f) -n₃, (g) -CHO, (h) O-SO₂-(substituiran C1-Cg-alkil), (i) -NR¹³R¹⁴, kjer sta R¹³ in R¹⁴ izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo (i) vodik, (ii) Ci-C|₂-alkil, (iii) substituiran Ci-Ci₂-alkil, (iv) Ci-Ci2-alkenil, (v) substituiran Ci-Cn-alkenil, (vi) C (—C i2^—alkinil, (vii) substituiran C1-C i₂-alkinil, (viii) aril, (ix) C₃-C8-cikloalkil, (x) substituiran C3“C«-cikloalkil,

259 (xi) substituiran aril, (xii) heterocikloalkil, (xiii) substituiran heterocikloalkil, (xiv) C,-Ci2-alkil, substituiran z arilom, (xv) C |-Ci2-alkil, substituiran s substitubmim arilom, (xvi) Ci-Ci₂-alkil, substituiran s heterocikloalkilom, (xvii) C i-C 12-alkil, substituiran s substituiranim heterocikloalkilom, (xviii) Ci-Ci₂-alkil, substituiran s C₃-C8-cikloalkilom, (xix) Ci-Ci₂-alkil, substituiran s substituiranim C₃-Cscikloalkilom, (xx) heteroaril, (xxi) substituiran heteroaril, (xxii) Ci-Ci₂-alkil, substituiran s heteroarilom in (xxiii) Ci-Ci₂-alkil, substituiran s substituiranim heteroarilom ali

R¹³ in R¹⁴, vzeta skupaj z atomom, na katerega sta vezana, tvorita 3- dolOčlenski heterocikloalkilni obroč, kije lahko substituiran z enim ali več substituenti, neodvisno izbranimi iz skupine, ki jo sestavljajo (i) halogen, (ii) hidroksi, (iii) C_rC₃-alkoksi, (iv) C i-C₃-alkoksi-C i-C₃-alkoksi, (v) okso, (vi) C,-C₃-alkil, (vii) halo-Ci-C₃-alkil, in (vii) Ci-C₃-alkoksi-Ci-C₃-alkil, (j) -CO-R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (k) -C(O)NR^hR¹², kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno, (l) =N-O-R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno,

260 (m) -ON, (n) O-S(O)_nR¹⁰, kjer je n 0, 1 ali 2 in je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (o) aril, (p) substituiran aril, (q) heteroaril, (r) substituiran heteroaril, (s) C3-Cs-cikloalkil, (t) substituiran Cs-Cg-cikloalkil, (u) Ci-Ci?-alkil, substituiran s heteroarilom, (v) heterocikloalkil, (w) substituiran heterocikloalkil, (x) NHC(O)R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (y) NHC(O)NRⁿR¹², kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno, (z) =N-NR¹³R¹⁴, kjer sta R¹³ in R¹⁴, kot je definirano predhodno, (aa) =N-R⁹, kjer je R⁹, kot je definirano predhodno, (bb) =N-NHC(O)R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno in (cc) =N-NHC(O)NR^hR¹², kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno, (4) C3-alkenil, substituiran z delom, izbranim iz skupine, ki jo sestavljajo (a) halogen, (b) -CHO, (c) -CCSR¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (d) -C(O)-R⁹, kjer je R⁹, kot je definirano predhodno, (e) -C(O)NR”r’², kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno, (f) -ON, (g) aril, (h) substituiran aril, (i) heteroaril, (j) substituiran heteroaril,

261 (k) C₃-C₇-cikloalkil in (l) C,-C|₂-alkil, substituiran s heteroarilom, (5) C₄-Cio-alkenil;

(6) Cj-Cio-alkenil, substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki jo sestavljajo (a) halogen, (b) Ci-C₃-alkoksi, (c) okso, (d) -CHO, (e) -CO2R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (f) -C(O)NR^hR¹², kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno, (g) -NR¹³R¹⁴, kjer sta R¹³ in R¹⁴, kot je definirano predhodno, (h) =N-O-R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (i) -C=N, (j) O-S(O)_nR¹⁰, kjer je n 0, 1 ali 2 in je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (k) aril, (l) substituiran aril, (m) heteroaril, (n) substituiran heteroaril, (o) C₃-C₇-cikloalkil, (p) C i -C 12-alkil, substituiran s heteroarilom, (q) NHC(O)R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (r) NHC(O)NRⁿR¹², kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno, (s) =N-NR¹³R¹⁴, kjer sta R¹³ in R¹⁴, kot je definirano predhodno, (t) =N-R⁹, kjer je R⁹, kot je definirano predhodno, (u) =N-NHC(O)R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, in (v) =N-NHC(O)NR^hR¹², kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno,

262 (7) C3-Ci₀-alkinil in (8) C_rCιο-alkinil, substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki jo sestavljajo (a) trialkilsilil, (b) aril, (c) substituiran aril, (d) heteroaril in (e) substituiran heteroaril;

in so

A, B, D in E, s pridržkom, da sta vsaj dva od A, B, D in E vodik, neodvisno izbrani iz skupine, ki jo sestavljajo (a) vodik, (b) Ci-Cč-alkil, po izbiri substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki jo sestavljajo (i) aril, (ii) substituiran aril, (iii) heteroaril, (iv) substituiran heteroaril, (v) heterocikloalkil, (vi) hidroksi, (vii) Ci-C6-alkoksi, (viii) halogen, kije Br, Cl, F ali J in (ix) NR⁷R⁸, kjer sta R⁷ in R⁸ neodvisno izbrana izmed vodika in

Ci-Cft-alkila, ali sta R⁷ in R⁸ vzeta z atomom dušika, na katerega sta vezana, da se tvori 3- do 7-členski obroč, ki v primeru, daje

5- do 7-Členski, lahko po izbiri vsebuje hetero funkcijo, izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo -Ο-, -NH-. -N(Ci-C6-alkil-)-, -N(aril)-, N(aril-Ci-C6-alkil-)-, -N(substituiran aril-C_t-C6-alkil-)-, N(heteroaril)-, -N(heteroaril-Ci-C6-alkil-)-, -N(substituiranheteroaril-Ci-C6-alkil-)- in -S- ali -S(0)_n-, kjer je n 1 ali 2,

263 (c) CrC7-cikloalkil, (d) aril.

(e) substituiran aril.

(f) heteroaril.

(g) substituiran heteroaril, (h) heterocikloalkil in (i) skupina, izbrana iz opcije (b) zgoraj, nadalje substituirana z -M-R⁹, kjer sta M in R⁹, kot je definirano predhodno, ali je katerikoli par substituentov, ki vključuje AB, AD, AE, BD, BE ali DE, vzet skupaj z atomom ali atomi, na katere je vezan, da se tvori 3- do 7-členski obroč, ki po izbiri vsebuje hetero funkcijo, izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo -Ο-, -NH-, -N(Cr Cfi-alkil-), -N(aril-Ci-C₆-alkil-)-, -N(substituiran aril-Ci-C₆-alkil-)-, -N(heteroaril-CiC₆-alkil-)-, -N(substituiran heteroaril-Ci-Cfi-alkil)-, -S- ali -S(0)_n-, kjer je n 1 ali 2, -C(0)-NH-, -C(0)-NR’·. kjer je R¹² kot je definirano predhodno, -NH-C(O)-, -NR^I2-C(0)-, kjer je R¹'. kot je definirano predhodno, in -C(=NH)-NH-, označen s tem. da obsega:

(a) obdelavo spojine s formulo (II) o ;

kjer je R, kot je definirano predhodno, in je R^c hidroksi zaščitna skupina, z obdelavo z anhidridom metansulfonske kisline v piridinu, in nato obdelavo metansulfonilnega derivata z aminsko bazo,da dobimo spojino s formulo

264 (c) obdelavo spojine iz stopnje (b) z diaminom s formulo kjer so A, B, D in E, kot je definirano predhodno, da dobimo spojino s formulo m

265

27. Postopek po zahtevku 26. označen s tem, da stopnji (c) in (d) nadomestimo s stopnjami (e)-(f). ki jih sestavljajo (c) obdelava spojine iz stopnje (b) z aminom s formulo kjer so A, B, D in E. kot je definirano tukaj, m je Y hidroksi, da dobimo spojino s fonnulo (d) obdelava spojine iz stopnje (c) s trifenilfosfmom in difenilfosforil azidom in dietilazodikarboksilatom v tetrahidrofuranu, da dobimo spojino, kjer je Y N₃, in odstranjevanje deprotekcijske skupine, da dobimo spojino, kjer je Y N₃ in je R^c H (e) obdelava spojine iz stopnje (d) z redukcijskim sredstvom in dialkilaluminijevim hidridom, da dobimo spojino s formulo

266 (O cikliziranje spojine iz stopnje (e) z razredčeno mineralno ali organsko kislino in izoliranje želene spojine.

28. Spojina po zahtevku 1. označena s tem, da ima formulo IV-A (IV-A) kjer so R, R^c, A. B, D in £, kot je definirano predhodno.

29. Spojina po zahtevku 28. označena s tem, daje R^c H.

30. Postopek za pripravo spojine s formulo (JV-A) O kjer je

R^v vodik ali hidroksi-zaščitna skupina

R je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo (1) metil, substituiran z delom, izbranim iz skupine, ki jo sestavljajo (a) C\.

(b) F.

267 (c) -CO₂R¹⁰, kjer je R¹⁰ C|-C₃-alkil ali z arilom substituiran C i-C₃-alkil, ali s heteroarilom substituiran Ci-C₃-alkil, (d) S(O)_nR¹⁰, kjer je n O, 1 ali 2 in je R¹⁰, kot je definirano predhodno (e) NHC(O)R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno (f) NHC(O)NR'¹ R¹², kjer sta R¹¹ in R¹² neodvisno izbrana izmed vodika, Ci-C₃-alkila, Ci-C₃-alkila, substituiranega z arilom, substituiranega arila, heteroarila, substituiranega heteroarila, (g) aril, (h) substituiran aril, (i) heteroaril in (j) substituiran heteroaril;

(2) C₂-C i o-alkil, (3) C₂-Cio-alkil, substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki jo sestavljajo (a) halogen, (b) hidroksi, (c) Ci-Cj-alkoksi, (d) Ci-C₃-alkoksi-Ci-C₃-alkoksi, (e) okso, (f) -n₃, (g) -CHO, (h) O-SO₂-(substituiran Ci-C6-alkil), (i) -NR^I3R¹⁴, kjer sta R¹³ in R¹⁴ izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo (i) vodik, (ii) C i - C|₂-alkil, (iii) substituiran Ci-Ci₂-alkil, (iv) Ci-C_t2-alkenil, (v) substituiran Ci-C_l2-alkenil, (vi) Ci-C|₂-alkinil, (vii) substituiran C i-C i₂-alkinil, (viii) aril,

268 (ix) CrCx-cikloaIkiI, (x) substituiran C₃-C₈-cikloalkil, (xi) substituiran aril, (xii) heterocikloalkil, (xiii) substituiran heterocikloalkil, (xiv) C_rCi2-alkil, substituiran z arilom, (xv) Ci-Ci₂-alkil, substituiran s substituiranim arilom, (xvi) Ci-C 12-alkil, substituiran s heterocikloalkilom, (xvii) C i-C 12-alkil, substituiran s substituiranim heterocikloalkilom, (xviii) C i-C 12-alkil, substituiran s C₃-C₈-cikloalkilom, (xix) C_rCi₂-alkil, substituiran s substituiranim C₃-C₈cikloalkilom, (xx) heteroaril, (xxi) substituiran heteroaril, (xxii) C i-C 12-alkil, substituiran s heteroarilom in (xxiii) C i-C 12-alkil, substituiran s substituiranim heteroarilom ali

R¹³ in R¹⁴, vzeta skupaj z atomom, na katerega sta vezana, tvorita 3- do 10členski heterocikloalkilni obroč, ki je lahko substituiran z enim ali več substituenti, neodvisno izbranimi iz skupine, ki jo sestavljajo (i) halogen, (ii) hidroksi, (iii) C[-C₃-alkoksi, (iv) Ci-C₃-alkoksi-Ci-C₃-alkoksi, (v) okso, (vi) C|-C₃-alkil, (vii) halo-Ci-C₃-alkil, in (vii) C|-C₃-alkoksi-Ci-C₃-alkil, (j) -CO₂R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno,

269 (k) -C(O)NR' 'R¹², kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno, (l) =N-O-R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (m) -C=N, (n) O-S(O)„R¹⁰, kjer je n 0, 1 ah 2 in je R¹⁰, kot je definirano _r.edhodno, (o) aril, (p) substituiran aril, (q) heteroaril, (r) substituiran heteroaril, (s) Cj-Cg-cikloalkil, (t) substituiran C₃-C₈-cikloalkil, (u) Ci-Ci2-alkil, substituiran s heteroarilom, (v) heterocikloalkil, (w) substituiran heterocikloalkil, (x) NHC(O)R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (y) NHC(O)NRR¹², kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno, (z) =N-NR¹³R¹⁴, kjer sta R¹³ in R¹⁴, kot je definirano predhodno, (aa) =N-R⁹, kjer je R⁹, kot je definirano predhodno, (bb) =N-NHC(O)R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno in (cc) =N-NHC(O)NR^hR¹², kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno, (4) C₃-alkenil, substituiran z delom, izbranim iz skupine, ki jo sestavljajo (a) halogen, (b) -CHO, (c) -CO₂R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (d) -C(O)-R⁹, kjer je R⁹, kot je definirano predhodno, (e) -C(O)NR^hR¹², kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno, (f) -C=N, (g) aril, (h) substituiran aril,

270 (i) heteroaril, (j) substituiran heteroaril, (k) C₃-C₇-cikloalkil (5) (6) (1) C|-Ci?-alkil, substituiran s heteroarilom,

C₄-C|₀-alkenil;

C₄-Ci₀-alkenil, substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki jo sestavljajo (a) halogen, (b) Ci-C₃-alkoksi, (c) okso, (d) -CHO, (e) -CCNR.¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (f) -C(O)NR^HR¹², kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno, (g) -NR¹³R¹⁴, kjer sta R¹³ in R¹⁴, kot je definirano predhodno, (h) =N-O-R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (i) -ON, (j) O-S(O)_nR¹⁰, kjer je n 0, 1 ali 2 in je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (k) aril, (l) substituiran aril, (m) heteroaril, (n) substituiran heteroaril, (o) C₃-C₇-cikloalkil, (p) Ci-CM-alkil, substituiran s heteroarilom, (q) NHC(O)R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (r) NHC(O)NR^hR¹², kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno, (s) =N-NRⁱ³R¹⁴, kjer sta R¹³ in R¹⁴, kot je definirano predhodno, (t) =N-R^q, kjer je R⁹, kot je definirano predhodno, (u) =N-NHC(O)R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno,

271 (v) N-NHC(O)NR *R kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno, (7) CrCio-alkinil in (8) C₃-Cio-alkinil, substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki jo sestavljajo (a) trialkilsilil, (b) aril, (c) substituiran aril, (d) heteroaril in (e) substituiran heteroaril;

in so

A, B, D in E, s pridržkom, da sta vsaj dva od A, B, D in E vodik, neodvisno izbrani iz skupine, ki jo sestavljajo (a) vodik, (b) C i-Cs-alkil, po izbiri substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki jo sestavljajo (i) aril, (ii) substituiran aril, (iii) heteroaril, (iv) substituiran heteroaril, (v) heterocikloalkil, (vi) hidroksi, (vii) Ci-Cfi-alkoksi, (viii) halogen, ki je Br, Cl, F ali J in (ix) NR⁷R⁸, kjer sta R⁷ in R⁸, kot je definirano predhodno, (c) C₃-C7-cikloalkil, (d) aril, (e) substituiran aril, (f) heteroaril, (g) substituiran heteroaril,

272 (h) heterocikloalkil in (i) skupina, izbrana iz opcije (b) zgoraj, nadalje substituirana z -M-R⁹, kjer sta M in R\ kot je definirano predhodno.

ali je katerikoli par substituentov, ki vključuje AB, AD, AE, BD, BE ali DE, vzet skupaj z atomom ali atomi, na katere je vezan, da se tvori 3- do 7-členski obroč, ki po izbiri vsebuje hetero funkcijo, izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo -Ο-, -NH-, -N(C_rC_f,-alkil-), -N(aril-C]-Cs-aIkil-)-, -\(substituiran anl-Ci-C₆-alkil-)-, -N(heteroaril-C[C₆-alkil-)-, -N( substituiran heteroaril-Ci-C₆-alkil)-, -S- ali -S(0)_n-, kjer je n 1 ali 2, -C(O)-NH-, -C(O)-NR'·, kjer je R¹² kot je definirano predhodno, -NH-C(O)-, -.\R^I2-C(O)-, kjer je R¹'. kot je definirano predhodno, in -C(=NH)-NH-, označen s tem. da obsega:

(a) obdelavo spojine s formulo (IV)

D

O z redukcijskim sredstvom.

31. Spojina po zahtevku 1. označena s tem, da ima formulo V (V)

R o

R^c νμθ₂

273 k jer so R, R^L in R^J, kot je definirano tukaj.

32. Spojina po zhatevku 3 I, označena s tein, da ima formulo VI kjer je R, kot je definirano tukaj.

33. Spojina po zahtevku 32, označena s tem, daje izbrana iz skupine, ki vključuje spojino s formulo (VI): Rje -CH7CH2CH3, spojino s formulo (VI): R je -CH₂CH=CH, spojino s formulo (VI): R je -CH₂CH=CH-fenil, spojino s formulo (VI): R je -CH₂CH₂CH₂-fenil, spojino s formulo (VI): R je -CH₂CH=NOH, spojino s formulo (VI): R je -CH₂CH₂NH₂, spojino s formulo (VI). Rje -CH₂CH₂NHCH₂-fenil, spojino s formulo (VI): R je -CH₂CH₂NHCH₂-(4-pirididil).

spojino s formulo (VI): R je -CH₂CH₂NHCH₂-(4-kinolil).

spojino s formulo (VI): R je -CH₂CH(OH)CN, spojino s formulo (VI): R je -CH₂CH₂NHCH(CO₂CH₃)CH₂-fenil, spojino s formulo (VI): R je -CH₂CN.

spojino s formulo (VI): R je -CH₂CH=CH-(4-metoksifenil).

spojino s formulo (VI): R je -CH₂CH=CH-(4-klorofenil).

spojino s formulo (VI): R je -CH₂CH=CH-(4-fiuoiOfenil), spojino s formulo (VI): Rje -CH₂CH=CH-(3-kinolil), spojino s formulo (VI): R je -CH₂CH=CH-(8-kinolil). in

274 spojino s formulo (VI): Rje -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(2-klorofenil).

34. Postopek za pripravo spojine s formulo (V) kjer

R^h izberemo iz skupine, ki jo sestavljajo hidroksi, -O-C(O)-NH₂ in -0-C(0)-imidazolil R\je vodik ali hidroksi-zaščitna skupina in Rje izbran iz skupine, ki jo sestavljajo (1) metil, substituiran z delom, izbranim iz skupine, ki jo sestavljajo (a) C\.

(b) F. , (c) -CO₂R¹⁰, kjer je R¹⁰ Ci-C₃-alkil ali z arilom substituiran Ci-C.i-alkil, ali s heteroarilom substituiran Ci-C₃-alkil, (d) S(O)_nR^ll>, kjer je n 0, 1 ali 2 in je R¹⁰, kot je definirano predhodno (e) NHC(O)R¹⁰. kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno (f) NHCiOjNR¹^¹, kjer sta R¹¹ in R¹' neodvisno izbrana izmed vodika, Cj-C\-alkila. Cj-C₃-alkila, substituiranega z arilom, substituiranega arila, heteroarila. substituiranega heteroarila.

(g) aril.

(h) substituiran aril.

(i) heteroaril in (j) substituiran heteroaril;

(2) C₂-C„_ralkil.

275 (3) Ca-Cio-alkil, substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki jo sestavljajo (a) halogen, (b) hidroksi, (c) C|-C₃-alkoksi, (d) Ci-C₃-alkoksi-C|-Cralkoksi, (e) okso, (f) -n₃, (g) -CHO, (h) O-SO₂-(substituiran Ci-C₆-alkil), (i) -NR¹³R¹⁴, kjer sta R¹³ in R¹⁴ izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo

(1) vodik, (ii) Ci-Ci?-alkil, (m) substitukan C i-C i ?-alkil, (iv) Cj-Ciralkenil, (v) substituiran Ci-Ci₂-alkenil, (vi) Ci-Ci₂-alkinil, (vii) substituiran Ci-C]₂-alkinil, (viii) aril, (ix) C₃-C₈-cikloalkil, (x) substituiran C₃-C₈-cikloalkil, (xi) substituiran aril, (xii) heterocikloalkil, (xin) substituiran heterocikloalkil, (xiv) Ci-C_[2-alkil, substituiran z arilom, (xv) C i-C 12-alkil, substituiran s substituiranim arilom, (xvi) C i-C 1₂-alkil, substitukan s heterocikloalkilom, (xvii) C i-C 1₂-alkil, substituiran s substituiranim heterocikloalkilom,

(xviii) C|-Ci₂-alkil, substituiran s C₃-C₈-cikloalkilom, (xix) C|-Ci₂-alkil, substituiran s substituiranim C₃-C₈cikloalkilom,

276 (χχ) heteroaril, (χχί) substituiran heteroaril, (xxii) C|-C|₂-alkil, substituiran s heteroarilom in (xxiii) C[-C 12-alkil, substituiran s substituiranim heteroaniom ali

R¹³ in R¹⁴, vzeta skupaj z atomom, na katerega sta vezana, tvorita 3- dolOčlenski heterocikloalkilni obroč, ki je lahko substituiran z enim ali več substituenti, neodvisno izbranimi iz skupine, ki jo sestavljajo (i) halogen, (ii) hidroksi, (iii) Ci-C₃-alkoksi, (iv) Ci-C3-alkoksi-Ci-C3-alkoksi, (v) okso, (vi) C|-C.3-alkil, (vii) halo-Ci-C₃-alkil, in (vii) C i -C₃-alkoksi-C! -C₃-alkil, (j) -CO₂R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (k) -C(O)NRR¹², kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno, (l) =N-O-R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (m) -ON, (n) O-S(O)„R¹⁰, kjer je n 0, 1 ali 2 in je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (o) aril, (p) substituiran aril, (q) heteroaril, (r) substituiran heteroaril, (s) C.rCs-cikloalkil, (t) substituiran C₃-C₈-cikloalkil, (u) C|-C|₂-alkil, substituiran s heteroarilom.

277 (v) heterocikloalkil, (w) substituiran heterocikloalkil, (x) NHC(O)R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (y) NHC(O)NR^hR¹², kjer sta R in R¹', kot je definirano predhodno, (z) =N-NR ³R¹⁴, kjer sta R¹³ in R¹⁴, kot je definirano predhodno, (aa) =N-R⁹, kjer je R³, kot je definirano predhodno, (bb) =N-NHC(O)R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno in (cc) =N-NHC(O)NRⁿR¹², kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno, (4) C₃-alkenil, substituiran z delom, izbranim iz skupine, ki jo sestavljajo (a) halogen, (b) -CHO, (c) -CO₂R^l°, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (d) -C(O)-R⁹, kjer je R⁹, kot je definirano predhodno, (e) -C(O)NR^llR¹², kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno, (f) -C=N, (g) aril, (h) substituiran aril, (i) heteroaril, (j) substituiran heteroaril, (k) C₃-C7-cikloalkil in (l) C_rCi2-alkil, substituiran s heteroarilom, (5) C₄-Cio-alkenil;

(6) C₄-Cio-alkenil, substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki jo sestavljajo (a) halogen, (b) C i-C₃-alkoksi, (c) okso, (d) -CHO,

278 (e) -CO₂R^I(), kjer je R^lu, kot je definirano predhodno, (f) -C(O)NR^llR¹², kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno, (g) -NR¹'R¹⁴, kjer sta R¹³ in R¹⁴, kot je definirano predhodno, (h) =N-O-R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (i) -ON, (j) O-S(O)_nR^lu, kjer je n 0, 1 ali 2 in je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (k) aril, (l) substituiran aril, (m) heteroaril, (n) substituiran heteroaril, (o) C₃-C7-cikloalkil, (p) Cj-Ci₂-alkil, substituiran s heteroarilom, (q) NHC(O)R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, (r) NHC(O)NR* *R¹², kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno, (s) =N-NR^I3R¹⁴, kjer sta R¹³ in R¹⁴, kot je definirano predhodno, (t) =N-R⁹, kjer je R⁹, kot je definirano predhodno, (u) =N-NHC(O)R¹⁰, kjer je R¹⁰, kot je definirano predhodno, in (v) =N-NHC(O)NR”r'², kjer sta R¹¹ in R¹², kot je definirano predhodno, (7) C₃-Cio-alkinil in (8) C₃-Cio-alkinii, substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz skupine, ki jo sestavljajo (a) trialkilsilil, (b) aril.

(c) substituiran aril, (d) heteroaril in (e) substituiran heteroaril;

279 označen s tem, da obsega:

(a) obdelavo spojine s formulo

o.

η R^c νμθ₂ ho_z,

HO, o

kjer je R^c hidroksi zaščitna skupina in je R, kot je definirano predhodno, s kombinacijo reagentov, izbrano izmed (1) hidrida alkalijske kovine in fosgenskega reagenta, izbranega izmed fosgena, difosgena in trifosgena, pri brezvodnih pogojih, čemur sledi dekarboksilacija, katalizirana z vodno bazo, in (2) reakcije z anhidridom metansulfonske kisline v piridinu, čemur sledi obdelava z aminsko bazo, da dobimo spojino s formulo V, kjer je R^b hidroksi;

(b) po izbiri obdelavo spojine s formulo V iz stopnje (b), kjer je R^b hidroksi, z bazo hidridom alkalijske kovine in karbonildiimidazolom, da dobimo spojino s formulo V, kjer je R^b -O-C(O)-imidazolil (c) po izbiri obdelavo spojine s formulo V iz stopnje (a), kjer je R^b -O-C(O)imidazolil, z aminom, da dobimo spojino s formulo V, kjer je R -O-C(O)-NH₂ in (d) po izbiri deprotekcijo in izoliranje želene spojine.