PL188173B1 - Pochodne erytromycyny, sposób wytwarzania pochodnych erytromycyny i środek o działaniu przeciwbakteryjnym - Google Patents
Pochodne erytromycyny, sposób wytwarzania pochodnych erytromycyny i środek o działaniu przeciwbakteryjnymInfo
- Publication number
- PL188173B1 PL188173B1 PL97332009A PL33200997A PL188173B1 PL 188173 B1 PL188173 B1 PL 188173B1 PL 97332009 A PL97332009 A PL 97332009A PL 33200997 A PL33200997 A PL 33200997A PL 188173 B1 PL188173 B1 PL 188173B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- quinolyl
- aryl
- formula
- compound
- Prior art date
Links
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 686
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 109
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 81
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 76
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 66
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 64
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 55
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 42
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 30
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 25
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 12
- -1 4-fluoronaphthyl Chemical group 0.000 claims description 256
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 174
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 145
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 107
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 95
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 93
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 73
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 59
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 56
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 45
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 45
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 44
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims description 37
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 33
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 28
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 26
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 19
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 19
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical group [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 18
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 17
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 16
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 16
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 14
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 10
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims description 10
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical group C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 9
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical group BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 8
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000006305 3-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 6
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 5
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1F MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CN=C1 CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RUROFEVDCUGKHD-UHFFFAOYSA-N 3-bromoprop-1-enylbenzene Chemical compound BrCC=CC1=CC=CC=C1 RUROFEVDCUGKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N cladinose Chemical group O=CC[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N 0.000 claims description 3
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 claims description 3
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CBMSDILKECEMOT-UHFFFAOYSA-N potassium;2-methylpropan-1-olate Chemical compound [K+].CC(C)C[O-] CBMSDILKECEMOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims description 3
- AAPLIUHOKVUFCC-UHFFFAOYSA-N trimethylsilanol Chemical compound C[Si](C)(C)O AAPLIUHOKVUFCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HCUOEKSZWPGJIM-IYNMRSRQSA-N (e,2z)-2-hydroxyimino-6-methoxy-4-methyl-5-nitrohex-3-enamide Chemical compound COCC([N+]([O-])=O)\C(C)=C\C(=N\O)\C(N)=O HCUOEKSZWPGJIM-IYNMRSRQSA-N 0.000 claims description 2
- GIGRWGTZFONRKA-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CBr)C=C1 GIGRWGTZFONRKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CCXQVBSQUQCEEO-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutan-2-one Chemical compound CCC(=O)CBr CCXQVBSQUQCEEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 2
- 238000003386 deoximation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 claims description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000005622 tetraalkylammonium hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 4
- YJVKLLJCUMQBHN-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylpyrimidine Chemical compound N1=CC=CC=C1C1=NC=CC=N1 YJVKLLJCUMQBHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FTBPZRNURKMEFD-ONEGZZNKSA-N (e)-1-bromopent-2-ene Chemical compound CC\C=C\CBr FTBPZRNURKMEFD-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims 1
- NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CC=N1 NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QJQXVPCIRZUOIP-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)quinoline Chemical compound C1=CC=C2C(CBr)=CC=NC2=C1 QJQXVPCIRZUOIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WZIYCIBURCPKAR-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=NC=C1 WZIYCIBURCPKAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100379702 Caenorhabditis elegans arl-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 241000243251 Hydra Species 0.000 claims 1
- 244000267823 Hydrangea macrophylla Species 0.000 claims 1
- 235000014486 Hydrangea macrophylla Nutrition 0.000 claims 1
- 206010041662 Splinter Diseases 0.000 claims 1
- 240000002657 Thymus vulgaris Species 0.000 claims 1
- 235000007303 Thymus vulgaris Nutrition 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- HGLBFWLVLORTTN-UHFFFAOYSA-N butoxymethanesulfonic acid Chemical compound CCCCOCS(O)(=O)=O HGLBFWLVLORTTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 claims 1
- 239000001585 thymus vulgaris Substances 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 37
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 163
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 149
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 105
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 69
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 59
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 59
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 57
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 55
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 52
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 46
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 46
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 45
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 33
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 33
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 33
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 32
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 32
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 32
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 28
- 239000000463 material Substances 0.000 description 28
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 28
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 27
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 26
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 25
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 25
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 24
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 21
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 20
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 19
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 19
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 18
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 18
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 17
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 17
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 17
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 17
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N mono-methylamine Natural products NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 14
- ZGIKWINFUGEQEO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=CC(Br)=CN=C21 ZGIKWINFUGEQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 12
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 10
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 10
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 9
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 7
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 6
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 6
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 5
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 5
- HYTACLVSJIFYBY-UHFFFAOYSA-N azane;dichloromethane;methanol Chemical compound N.OC.ClCCl HYTACLVSJIFYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 5
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 5
- 239000003835 ketolide antibiotic agent Substances 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 5
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 5
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 4
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BTISPSQFEMIAAA-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyisoindole-1,3-dione Chemical compound COC1=CC=CC2=C1C(=O)NC2=O BTISPSQFEMIAAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 4
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 4
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 3
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 201000005010 Streptococcus pneumonia Diseases 0.000 description 3
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 3
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 3
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 3
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N poseltinib Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(OC=C2)C2=N1 LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N (e)-n-[(1r)-1-[3,5-difluoro-4-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]-3-[2-propyl-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]prop-2-enamide Chemical compound CCCC1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C(=O)N[C@H](C)C1=CC(F)=C(NS(C)(=O)=O)C(F)=C1 UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N 0.000 description 2
- BVQVLAIMHVDZEL-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1,2-propanedione Chemical group CC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 BVQVLAIMHVDZEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NNC(=O)C2=C1 KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 3-[(4r)-2,2-dimethyl-1,1-dioxothian-4-yl]-5-(4-fluorophenyl)-1h-indole-7-carboxamide Chemical compound C1CS(=O)(=O)C(C)(C)C[C@@H]1C1=CNC2=C(C(N)=O)C=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=C12 YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- VIPZVVMRXUNRAT-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-chloroquinoline Chemical compound N1=CC(Br)=CC2=CC(Cl)=CC=C21 VIPZVVMRXUNRAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRDCDOBHQNVETQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-iodoquinoline Chemical compound C1=CC(I)=CC2=CC(Br)=CN=C21 HRDCDOBHQNVETQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIGQUURJVUSYBF-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-nitroquinoline Chemical compound N1=CC(Br)=CC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 XIGQUURJVUSYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQRYQSKJZVQJAY-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-methylquinoline Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=NC(C)=CC=C21 SQRYQSKJZVQJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFIHYLCUKYCKRH-UHFFFAOYSA-N 6-bromoquinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC(Br)=CC=C21 IFIHYLCUKYCKRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical class NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000428352 Amma Species 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- LVYMDYJPAXFRKZ-FXBDTBDDSA-N C(C)(=O)[C@]([C@](CC=O)(C)OC)(O)[C@@H](O)C Chemical group C(C)(=O)[C@]([C@](CC=O)(C)OC)(O)[C@@H](O)C LVYMDYJPAXFRKZ-FXBDTBDDSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 2
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 2
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 2
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 2
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 2
- 229910013868 M2SO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N N-[3-(1,1-difluoroethyl)phenyl]-1-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazole-4-carboxamide Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=C(C)C(C(=O)Nc2cccc(c2)C(C)(F)F)C1=O FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5-[3-[[1-[2-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl]cyclopropyl]amino]-2-oxopyrazin-1-yl]benzamide Chemical compound CNCCOC1=CC=CC=C1C1(NC=2C(N(C=3C(=C(F)C=C(C=3)C(=O)NC3CC3)C)C=CN=2)=O)CC1 NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N (2S,3R)-N-[4-(2,6-dimethoxyphenyl)-5-(5-methylpyridin-3-yl)-1,2,4-triazol-3-yl]-3-(5-methylpyrimidin-2-yl)butane-2-sulfonamide Chemical compound COC1=C(C(=CC=C1)OC)N1C(=NN=C1C=1C=NC=C(C=1)C)NS(=O)(=O)[C@@H](C)[C@H](C)C1=NC=C(C=N1)C DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- YDIKCZBMBPOGFT-DIONPBRTSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[5,7-dihydroxy-2-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)chromenylium-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol;chloride Chemical compound [Cl-].COC1=C(O)C(OC)=CC(C=2C(=CC=3C(O)=CC(O)=CC=3[O+]=2)O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=C1 YDIKCZBMBPOGFT-DIONPBRTSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N (e)-1-bromobut-2-ene Chemical compound C\C=C\CBr AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- ZGMJYTYLTJFNCS-VQYXCCSOSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-[4-(2-hydroxy-3-quinolin-5-yloxypropyl)piperazin-1-yl]-2,2-diphenylethanone Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O.C=1C=CC2=NC=CC=C2C=1OCC(O)CN(CC1)CCN1C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C=1C=CC2=NC=CC=C2C=1OCC(O)CN(CC1)CCN1C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZGMJYTYLTJFNCS-VQYXCCSOSA-N 0.000 description 1
- IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N (e)-octadec-5-en-7,9-diynoic acid Chemical compound CCCCCCCCC#CC#C\C=C\CCCC(O)=O IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- MZAGXDHQGXUDDX-JSRXJHBZSA-N (e,2z)-4-ethyl-2-hydroxyimino-5-nitrohex-3-enamide Chemical compound [O-][N+](=O)C(C)C(/CC)=C/C(=N/O)/C(N)=O MZAGXDHQGXUDDX-JSRXJHBZSA-N 0.000 description 1
- STVVMTBJNDTZBF-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-3-phenyl-1-propanol Natural products OCC(N)CC1=CC=CC=C1 STVVMTBJNDTZBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVGQTJUPLKNPQP-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloropropane Chemical compound CCC(Cl)(Cl)Cl AVGQTJUPLKNPQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- SRXJYTZCORKVNA-UHFFFAOYSA-N 1-bromoethenylbenzene Chemical class BrC(=C)C1=CC=CC=C1 SRXJYTZCORKVNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHPPIJMARIVBGU-UHFFFAOYSA-N 1-iodonaphthalene Chemical class C1=CC=C2C(I)=CC=CC2=C1 NHPPIJMARIVBGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHCYRMZMHLHLHU-UHFFFAOYSA-N 2-(naphthalen-2-ylmethoxy)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 SHCYRMZMHLHLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFJBMBVXWNYLT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-methoxynaphthalene Chemical class C1=C(Br)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 AYFJBMBVXWNYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetamide Chemical compound NC(=O)CBr JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APSMUYYLXZULMS-UHFFFAOYSA-N 2-bromonaphthalene Chemical class C1=CC=CC2=CC(Br)=CC=C21 APSMUYYLXZULMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKJAZPHKNWSXDF-UHFFFAOYSA-N 2-bromoquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(Br)=CC=C21 QKJAZPHKNWSXDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFUFXTHGZWIDDB-UHFFFAOYSA-N 2-chloroquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(Cl)=CC=C21 OFUFXTHGZWIDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFKCVVFQGHCLIP-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutanedioyl dichloride Chemical compound CCC(C(Cl)=O)CC(Cl)=O XFKCVVFQGHCLIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 2-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C=O)=CC=C21 PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDZZZAWKYMHGLA-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC(Br)=CN=C21 PDZZZAWKYMHGLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBGNJJXCTAWOIU-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-nitroquinoline Chemical compound C1=C(Br)C=C2C([N+](=O)[O-])=CC=CC2=N1 VBGNJJXCTAWOIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDFONODCJLSXEP-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-fluoroquinoline Chemical compound N1=CC(Br)=CC2=CC(F)=CC=C21 BDFONODCJLSXEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRVOHWUZAXJDNZ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-methoxyquinoline Chemical compound N1=CC(Br)=CC2=CC(OC)=CC=C21 QRVOHWUZAXJDNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTXRHWZDVULKEJ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-8-nitroquinoline Chemical compound BrC1=CN=C2C([N+](=O)[O-])=CC=CC2=C1 DTXRHWZDVULKEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTBWKAYPXIIVPC-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-9h-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC(Br)=CC=C3NC2=C1 LTBWKAYPXIIVPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CN=C1 NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOXNGIYWQRRRPW-UHFFFAOYSA-N 3-bromoquinolin-6-amine Chemical compound N1=CC(Br)=CC2=CC(N)=CC=C21 XOXNGIYWQRRRPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNDUNONVTLIGOD-UHFFFAOYSA-N 3-bromoquinoline-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC2=CC(Br)=CN=C21 MNDUNONVTLIGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVRFLAKLFMLOPO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-5-methyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC1=CNC(=O)N(O)C1=O XVRFLAKLFMLOPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropylamine Chemical compound NCCCC1=CC=CC=C1 LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTUHYMQJACKJHZ-UHFFFAOYSA-N 3-quinolin-3-ylpropan-1-amine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CCCN)=CN=C21 WTUHYMQJACKJHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHVUVJYEERGYNU-UHFFFAOYSA-N 4',8-Di-Me ether-5,7,8-Trihydroxy-3-(4-hydroxybenzyl)-4-chromanone Natural products COC1(C)CC(O)OC(C)C1O YHVUVJYEERGYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 4-[(3S)-3-(but-2-ynoylamino)piperidin-1-yl]-5-fluoro-2,3-dimethyl-1H-indole-7-carboxamide Chemical compound C(C#CC)(=O)N[C@@H]1CN(CCC1)C1=C2C(=C(NC2=C(C=C1F)C(=O)N)C)C VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 1
- XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 4-[[(2S)-2-[4-[5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)triazol-1-yl]phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]butanoyl]amino]-2-fluorobenzamide Chemical compound CC[C@H](N1C=C(OC)C(=CC1=O)C1=C(C=CC(Cl)=C1)N1C=C(N=N1)C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(F)=C(C=C1)C(N)=O XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- SCRBSGZBTHKAHU-UHFFFAOYSA-N 4-bromoisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(Br)=CN=CC2=C1 SCRBSGZBTHKAHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNDOFJFSHZCKGT-UHFFFAOYSA-N 4-chloroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=CC=NC2=C1 KNDOFJFSHZCKGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSMDINRNYYEDRN-UHFFFAOYSA-N 4-iodophenol Chemical compound OC1=CC=C(I)C=C1 VSMDINRNYYEDRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004539 5-benzimidazolyl group Chemical group N1=CNC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 description 1
- FBOYMIDCHINJKC-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,3-benzodioxole Chemical compound BrC1=CC=C2OCOC2=C1 FBOYMIDCHINJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=C2NC=CC2=C1 VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRADWMLEUKAPOE-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-pyridin-2-ylfuran-2-carboxamide Chemical class O1C(Br)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=N1 RRADWMLEUKAPOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJZJGYYTFQQBY-UHFFFAOYSA-N 5-bromoisoquinoline Chemical compound N1=CC=C2C(Br)=CC=CC2=C1 CYJZJGYYTFQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHODTZCXWXCALP-UHFFFAOYSA-N 5-bromoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(Br)=CC=CC2=N1 CHODTZCXWXCALP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEDVWGDBMPJNEV-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1h-benzimidazole Chemical compound BrC1=CC=C2N=CNC2=C1 GEDVWGDBMPJNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPMUIFQVTOCTEL-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-7-nitroquinoxaline Chemical compound C1=CN=C2C=C(Br)C([N+](=O)[O-])=CC2=N1 BPMUIFQVTOCTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOYFLUFQGFNMRB-UHFFFAOYSA-N 6-bromoquinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC(Br)=CC=C21 NOYFLUFQGFNMRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIWNKSHCLTZKSZ-UHFFFAOYSA-N 8-bromoquinoline Chemical compound C1=CN=C2C(Br)=CC=CC2=C1 PIWNKSHCLTZKSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N ARS-1620 Chemical compound Oc1cccc(F)c1-c1c(Cl)cc2c(ncnc2c1F)N1CCN(CC1)C(=O)C=C ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 240000000662 Anethum graveolens Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000157302 Bison bison athabascae Species 0.000 description 1
- 241001415830 Bubo Species 0.000 description 1
- 125000006416 CBr Chemical group BrC* 0.000 description 1
- BFHAFMNXQXTMQJ-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)(C)[Na] Chemical compound C[Si](C)(C)[Na] BFHAFMNXQXTMQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000132536 Cirsium Species 0.000 description 1
- 244000228088 Cola acuminata Species 0.000 description 1
- 235000010205 Cola acuminata Nutrition 0.000 description 1
- 235000015438 Cola nitida Nutrition 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001573881 Corolla Species 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 102100025027 E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Human genes 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 101100331542 Escherichia coli (strain K12) dicC gene Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101000830203 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Proteins 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 241000196833 Kocuria rhizophila DC2201 Species 0.000 description 1
- STVVMTBJNDTZBF-VIFPVBQESA-N L-phenylalaninol Chemical class OC[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 STVVMTBJNDTZBF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 244000211187 Lepidium sativum Species 0.000 description 1
- 235000007849 Lepidium sativum Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 101150115032 MAOB gene Proteins 0.000 description 1
- 229920004011 Macrolon® Polymers 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 241001153358 Micrococcus luteus NCTC 2665 Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101150101095 Mmp12 gene Proteins 0.000 description 1
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N Monoamide-Oxalic acid Natural products NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001043818 Mus musculus Interleukin-31 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101100400378 Mus musculus Marveld2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000187480 Mycobacterium smegmatis Species 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- KKXDUDGWNGWLTF-UHFFFAOYSA-N N-quinolin-4-yloxymethanamine Chemical compound N1=CC=C(C2=CC=CC=C12)ONC KKXDUDGWNGWLTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000187678 Nocardia asteroides Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 241000208422 Rhododendron Species 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000555745 Sciuridae Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 208000004350 Strabismus Diseases 0.000 description 1
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 1
- 241000194049 Streptococcus equinus Species 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- 206010043183 Teething Diseases 0.000 description 1
- 241000270666 Testudines Species 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229920004482 WACKER® Polymers 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- YMOONIIMQBGTDU-VOTSOKGWSA-N [(e)-2-bromoethenyl]benzene Chemical class Br\C=C\C1=CC=CC=C1 YMOONIIMQBGTDU-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N as-o-xylenol Natural products CC1=CC=C(O)C=C1C YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N benzodioxan Chemical compound C1=CC=C2OCCOC2=C1 BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHIHQLCVLOXUJW-UHFFFAOYSA-N benzoic anhydride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 CHIHQLCVLOXUJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016335 bubo Diseases 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-YPZZEJLDSA-N carbon-10 atom Chemical compound [10C] OKTJSMMVPCPJKN-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 235000015111 chews Nutrition 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004965 chloroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001136 chorion Anatomy 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229910021419 crystalline silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005676 cyclic carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfoxide Chemical compound CCS(=O)CC CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- FGRVOLIFQGXPCT-UHFFFAOYSA-L dipotassium;dioxido-oxo-sulfanylidene-$l^{6}-sulfane Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=S FGRVOLIFQGXPCT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- ULITUPMHIDVLLV-UHFFFAOYSA-N formonitrile;sodium Chemical compound [Na].N#C ULITUPMHIDVLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N indole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1 KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052909 inorganic silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- SNHMUERNLJLMHN-IDEBNGHGSA-N iodobenzene Chemical class I[13C]1=[13CH][13CH]=[13CH][13CH]=[13CH]1 SNHMUERNLJLMHN-IDEBNGHGSA-N 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004284 isoxazol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=NO1 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005192 methoxamine Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- RWIKCBHOVNDESJ-NSCUHMNNSA-N methyl (e)-4-bromobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C\CBr RWIKCBHOVNDESJ-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N methyl monoether Natural products COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical class CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPACJBKUGFIUJR-UHFFFAOYSA-N n-(3-bromoquinolin-6-yl)acetamide Chemical compound N1=CC(Br)=CC2=CC(NC(=O)C)=CC=C21 IPACJBKUGFIUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluoro-2-methylphenyl)-3-methyl-n-[(2-methyl-1h-indol-4-yl)methyl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1CN(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)C(=O)C1=CC=NC=C1C FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCSBCWXPGSPJNF-UHFFFAOYSA-N n-[4-[5-[3-chloro-4-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]butyl]-4-(1,8-naphthyridin-2-yl)butanamide Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(F)(F)F)=CC=C1C(O1)=NN=C1CCCCNC(=O)CCCC1=CC=C(C=CC=N2)C2=N1 RCSBCWXPGSPJNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKIBBRYTTYQJAU-UHFFFAOYSA-N n-naphthalen-2-yloxymethanamine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(ONC)=CC=C21 UKIBBRYTTYQJAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- KZZCOBQWIXPFHZ-UHFFFAOYSA-N o-(quinolin-3-ylmethyl)hydroxylamine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CON)=CN=C21 KZZCOBQWIXPFHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOKZUTXLHRTLFH-UHFFFAOYSA-N o-phenylhydroxylamine Chemical compound NOC1=CC=CC=C1 UOKZUTXLHRTLFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940041678 oral spray Drugs 0.000 description 1
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 229910052762 osmium Inorganic materials 0.000 description 1
- SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N osmium atom Chemical compound [Os] SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013021 overheating Methods 0.000 description 1
- GSWAOPJLTADLTN-UHFFFAOYSA-N oxidanimine Chemical compound [O-][NH3+] GSWAOPJLTADLTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 150000002927 oxygen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 238000010422 painting Methods 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 235000013550 pizza Nutrition 0.000 description 1
- 238000009428 plumbing Methods 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- ZYHMJXZULPZUED-UHFFFAOYSA-N propargite Chemical group C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1OC1C(OS(=O)OCC#C)CCCC1 ZYHMJXZULPZUED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- VKKZSJQQRIGUIE-UHFFFAOYSA-N quinolin-3-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CN)=CN=C21 VKKZSJQQRIGUIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- XOVSRHHCHKUFKM-UHFFFAOYSA-N s-methylthiohydroxylamine Chemical compound CSN XOVSRHHCHKUFKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 description 1
- BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N thallium Chemical compound [Tl] BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O thiamine pyrophosphate Chemical compound CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000036346 tooth eruption Effects 0.000 description 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000010930 yellow gold Substances 0.000 description 1
- 229910001097 yellow gold Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
1 P ochodna ery tro m y cy n y z grupy zw iazk ó w o w zorze grupy o bejm ujacej =O i = N -O H , Ra o zn acza hydroksyl, R b o zn acza hydroksyl lub -O -C (O )-im idoazohl, Rc o zn acza w o d ó r lub g ru p e z a b ez p ie c za ja ca grupe hydroksy, w którym Y i Z razem o zn a cz a ja g ru p e X d o b ran a z L o zn acza k arbonyl T do b ran e je s t z grupy o b ejm u jacej -O -, - N H - i -N (W -R d)-) w której W je s t nieo b ecn e alb o o zn acza - N H - i Rd o zn acza w odór, R do b ran e je st z grupy o bejm ujacej (1) m etyl p o d staw io n y gru p a -C N , arylem , heteroarylem , (2) C 2-C1 0 -alkil ew en tu aln ie p o d staw io n y co najm niej jed n y m podstaw ntkiem dobranym sp o sró d grup - hydroksy, - arylow ej, - h eteroarylow ej, - N R 1 3R 1 4, w k tó rej R 13 i R 1 4 sa d o bran e z grupy o bejm u jacej w o - dór i C 2 -C 12-alkil p o d sta w io n y ary le m lub h etero arylem lub CO 2C H 3, - = N -O -R 1 0, w k tórej R 1 0 o z n acza C 1 -C 3-alkil ew entualnie po d - staw iony arylem lub heteroarylem , - = N N H C (O )R 10, w której R 1 0 m a w yzej podane znaczenie, (3) C 3-alkenyl ew en tu aln ie p o d staw io n y arylem lub heteroarylem , (4) C 3-alkinyl p o d staw io n y arylem lub heteroarylem i A, B , D i E o zn aczaja w odór, przy czym w ym ien io n y po w y zej aryl o znacza fenyl, naftyl, ew entualnie m ezalez nie p o d sta w io n e p rzez zastap ien ie 1-3 atom ó w w odoru podstaw nikam i takim i ja k -C l, -F, -J. -O H , -C N , zas heteroaryl o znacza pirydyl, pirym idynyl, pirolil, furanyl, chinoliny, lub jej farm aceu- tycznie d o p u szczaln a sól lub ester (II) (III) (IV) (V) PL
Description
Przedmiotem wynalazku są pochodne erytromycyny, zwłaszcza ó-O-podstawione pochodne (ιρ+όπρ.-^ιΛ', sposób wytwarzania pochodnych erytromycyny i środek o działaniu preeciwbαk4eIgjogm. W szczególności wynalazek obejmuje pochodne erytromycyny stanowiące ó-O-podstawione kątoling, które należą do geupy półsgctątgczcgch makrolMów wykazujących działacie przeciw bakteryjne i mające zastosowanie w medycynie do lecKnia infekcji bakteryjnych.
Stan techniki
Erytromycyny A do D, przedstawione wzorem^),
Erytromycyna | R' | R |
A | -OH | -ch3 |
B | -H | -ch3 |
C | -OH | -H |
D | -H | -H |
188 173
są dobrze znanymi silnymi środkami przeciw bakteryjnymi, szeroko stosowanymi w leczeniu i zapobieganiu infekcjom bakteryjnym. Jednakże, tak jak w przypadku innych środków przeciw bakteryjnych, zidentyfikowane zostały szczepy bakteryjne odporne lub niewystarczająco wrażliwe na erytromycynę. Również erytromycyna A wykazuje słabą aktywność wobec bakterii Gram-ujemnych. Zatem istnieje stała potrzeba poszukiwania nowych pochodnych erytromycyny, o większej aktywności przeciw bakteryjnej, o mniejszym potencjale rozwijania odporności, które posiadałyby żądaną aktywność Gram-ujemną, lub które miałyby pożądaną selektywność wobec docelowych mikroorganizmów. W konsekwencji opracowano nowe chemiczne pochodne erytromycyny i uzyskano analogi o zmodyfikowanych lub ulepszonych profilach aktywności antybiotycznej.
W opisie patentowym US 5 444 051 ujawniono 6-0- podstawione pochodne 3-zksoeIWtyzmycyny A o podstawnikach z grupy obejmującej': alkil, -CONH2, -CONHC(O)a!kiI i -CONHSO2alkil. W zgłoszeniu PCT WO 97/10251 ujawniono 6-O-metylzwe pochodne 3-deskladanoz.oerytIomycyny. W zgłoszeniu patentowym EP 596802 ujawniono dicykliczne pochodne 6-O-metylo-3-zksoeyatromycyny A. W zgłoszeniu PCT WO 92/09614, uyawnionz tricykliczne pochodne 6-0-metylo-eyytromycany A.
Istota wynalazku
Wynalazek obejmuje nowe pochodne eyytIOIyacana z grupy związków o wzorach
188 173 (V) (IV)
w których
Y i Z razem oznaczają grupę X wybraną spośród grup =O i =N-OH,
Ra oznacza hydroksyl;
Rb oznacza hydroksyl lub -O-C(O)-imidoazolil; Rc oznacza wodór lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową;
L oznacza karbonyl;
T dobrane jest z grupy obejmującej -O-, -NH- i -N(W-Rd)-, w której W jest nieobecne albo oznacza -NH- a R^oznacza wodór;
R dobrane jest z grupy obejmującej:
(1) metyl podstawiony grupą -CN, arylem, heteroarylem;
(2) C2-C 10-alkil ewentualnie podstawiony co naamniej jednym podstawnikiem dobranym spośród grup hydroksylowej, arylowej, heteroarylowej, NRmR^, w której R13 i R14 są dobrane z grupy obejmującej wodór i Ci-Ci2-alkil podstawiony arylem lub heteroarylem lub CO2CH3; =N-O-Rio, w której R1° oznacza Ci-C3-alkil ewentualnie podstawiony arylem lub heteroarylem; =NNHC(O)R, w której R*° ma wyżej podane znaczenie, (3) C3-alkenyl ewentualnie podstawiony arylem lub heteroarylem, (4) C3-alkinyl podstawiony arylem lub heteroarylem; A, B, D i E oznaczają wodór, przy czym wymieniony powyżej aryl oznacza fenyl, naftyl, ewentualnie niezależnie podstawione przez zastąpienie 1-3 atomów wodoru podstawnikami takimi jak -Cl, -F, -J, -OH, -CN, zaś heteroaryl oznacza pirydyl, pirymidynyl, pirolil, furanyl, chinolinyl; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub estry.
W związkach według wynalazku mogą istnieć liczne centra asymetrii. O ile nie zaznaczono inaczej, niniejszy wynalazek obejmuje różne stereoizomery i ich mieszaniny.
Szczegółowy opis wynalazku
Wśród wymienionych powyżej związków, przykładowymi pochodnymi o wzorze (II)
188 173
są związki, w których Z, Y, R, Ra i Rc mają znaczenie podane powyżej, w szczególności te, w których Ra oznacza OH, Rc oznacza benzoli, a R oznacza allil, korzystnie, w których Ra oznacza grupę hydroksy a Rc oznacza wodór.
Korzystne związki o wzorze II przedstawione zostały wzorem VIII,
w którym X oznacza O lub NOH, a R ma znaczenie podane powyżej .
Z grupy związków o wzorze (VIII) w szczególności można wymienić te związki o wzorze VIII, w których:
X oznacza O, R oznacza allil;
X oznacza NOH, R oznacza allil;
X oznacza O, R oznacza propyl;
X oznacza O, R oznacza -CH 2CN;
X oznacza O, R oznacza -CH2CH2NH2;
X oznacza O, R oznacza -CH 2CH2NHCH2-fenyl;
X oznacza O, R oznacza -CH 2CH2NHCH2CH2-fenyl;
X oznacza O, R oznacza -CH2CH2NHCH (CO2CH3) CHi-fenyl;
X oznacza O, R oznacza -CH2CH 2NHCH2-(4-pirydyl);
X oznacza O, R oznacza -CH2CH2NHCH2-(4-chinolil);
X oznacza O, R oznacza -CH2CH=CH-fenyl;
X oznacza O, R oznacza -CH2CH2CH 2-fenyl;
X oznacza O, R oznacza -CH2CH=CH-(4-chlorofenyl);
X oznacza O, R oznacza -CH2 CH=CH-(3-chinolil);
X oznacza O, R oznacza -CH2CH2CH 2OH;
X oznacza O, R oznacza -CH 2CH 3;
X oznacza O, R oznacza -CH2-(4-chlorofenyl);
X oznacza O, R oznacza -CH2-(4-cyjanofenyl);
X oznacza O, R oznacza -CH 2-(2-pirydyl);
X oznacza O, R oznacza -CH 2-(3 -pirydyl);
X oznacza O, R oznacza -CH2-(4-pirydyl);
X oznacza O, R oznacza -CH2-(4-chinolil);
X oznacza O, R oznacza -CH 2CH=CH-(4-chinolil);
X oznacza O, R oznacza -CH2CH2CH2-(4-chinolil);
X oznacza O, R oznacza -CH2CH=CH-(5-chinolil) i
188 173
X oznacza O, R oznacza -CH2CH2CH2-(5-chinolil).
X oznacza O, R oznacza -CH2CH=(ΠI-^(4-illloro!anγl).
Wśród wymienionych powyżej związków, przykładowymi pochodnymi o wzorze III
są związki, w których R, Rc, L i T mają znaczenie podane powyżej, w szczególności związki o wzorze III, w których: Rc oznacza acetyl, L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH2:
Rc oznacza acetyl, L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH2;
Rc oznacza acetyl, L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH-CH-(3-uhinoiιlO;
Rc oznacza benzoli, L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -C SCI l'CI Ηβ-ΗπιωΝ);
Rc oznacza propanoil, L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza CH2('H=Ci i-(3-chinolil); i
Rc oznacza atylosuacynoil, L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH-(3-uhinolilO.
Korzystnymi związkami o wzorze (III) są związki przedstawione wzorem (IX)
w którym L, T i R mają znaczenie podane powyżej, w szczególności te ewiąeai, w których: L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH=CH2;
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH=CH-fenyl;
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH=CH-(4-uhlorofanylO;
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH2CH 3;
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH2NH2;
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH2CH2OH;
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH2-fenyl:
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH2-(4-pirydyl);
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH2-(4-chinolilO;
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CN;
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH=CH-(4-fluorofanylO;
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH=CH-(8-uhinolilO;
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH2NHCH2-fenyl;
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2-fenyl;
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2-(4-pirydyl);
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -C^-^-chinonl);
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH=CH-(4-pirydylO;
188 173
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH2CH2-(4-pirydyl);
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH=CH-(4-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH2CH2-(4-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH=CH-(5-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH2CH2-(5-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -ΟΗ2ΟΗ=ΟΗ2;
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH-fenyl;
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH-(3-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2CH3;
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2NH2;
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2-fenyl;
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2-(4-pirydyl);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2-(4-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CN;
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH-(4-chlorofenyl);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH-(4-fluorofenyl);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2NHCH2CH2-(2-chlorofenyl); L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-fenyl;
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-(4-pirydyl);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-(4-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza ΝΉ, R oznacza -CH2CH=CH-(4-pirydyI);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2CH2-(4-pirydyl);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2CH2-(4-chinolil) i L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2CH2-(5-chinolil).
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-(2-naftyl);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=:CH-(3-pirydyl);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH-(2-naftyl);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH-(8-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH-(6-chinoIil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH-(5-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH-(3-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH-(2-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH-(4-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2NHCH2-fenyl;
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2NHCH2CH2-fenyl;
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2NHCH2CH2CH2-fenyl;
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2NHCH2CH2CH2-(3-chinolil); L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2NHCH2-(3-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2NHCH2-(6-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=NOCH2-(4-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=NOCH2-(2-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=NOCH2-(3-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=NOCH2-(6-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=NOCH2-(l-naftyl);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=NOCH2-(2-naftyl);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2CH2-(3-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-C=C-(3-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-C=C-fenyl;
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-C^C-naftyl;
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-C^C-(2-nafiyl);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-C=C-(6-chloro-2-naftyl);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-C=C-(6-chinoIiI);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH(OH)-fenyl;
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH(OH)CH2OH;
188 173
L oznacza CO, T oznacza NHNH2, R oznacza -CH2CH=CH2;
L oznacza CO, T oznacza NHNH2, R oznacza -CH2CH=CH-(3-chinoiil);
L oznacza CO, T oznacza NHNH2, R oznacza -CH2CH2CH2-(3-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH2, R oznacza -CEECHNCH-naftyl;
L oznacza CO, T oznacza ΝΉ2, R oznacza -CH2CH=CH-(7-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH2, R oznacza -CH2CH=CH-(4-fluoro-naftyl);
L oznacza CO, T oznacza NH2, R oznacza -CH2CH=CH-(3,5-dichlorofenyl);
L oznacza CO, T oznacza NH2, R oznacza -CH2-(3-jodofenyl);
L oznacza CO, T oznacza NH2, R oznacza -CH2CH=CH-(6-hydroksy-2-naftyl); L oznacza CO, T oznacza NH2, R oznacza -ClECkUCH-naftyl.
Wśród wymienionych związków, przykładowymi pochodnymi o wzorze IV
są związki, w którym R, Rc, A, B, D i E mają znaczenie podane powyżej, w szczególności związki przedstawione wzorem VII
w których A, B, D, E, i R mają znaczenie podane powyżej, korzystnie te związki o wzorze (VII), w których:
A, B, D, i E oznaczająH, R oznacza -CH2CH2CH3;
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2CH2NH2;
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2CH2CH2OH;
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2CN;
A, B, D, i E oznaczająH, R oznacza -CtE-fenyl;
A, B, D, i E oznaczająH, R oznacza -CH2-(4-pirydyl);
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2-(4-chinolil);
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2CH=CH-(4-pirydyl);
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2CH=CH-(4-chlorofenyl);
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2CH=CH-(4-fluorofenyl);
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CFECEECtE-fenyl;
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2CH=CH-(4-pirydyl);
A, B, D, i E oznaczająH, R oznacza -CEECFECEE-^-pirydyl);
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2CH=CH-(3-chinolil);
A, B, D, i E oznaczająH, R oznacza -CH2CH=CH-(4-chinolil);
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CEĘCH2CH2-(4-chinolil) ;
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CEf2CH=CH-(5-chinolil);
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CEECFECHz-Có-chinolil);
188 173
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2CH=CH-(8-chinolil);
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2CH 2NHCH2-fenyl;
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2CH2NHCH2-(4-pirydyl);
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2CH 2NHCH2-(4-chinolil);
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2CH 2NHCH 2CH 2-(2-chlorofenyl); A, B, D i E oznaczają H, R oznacza allil.
Wśród wymienionych związków, przykładowymi pochodnymi o wzorze V (V)
są związki, w których R, Rc i Rd mają znaczenie podane powyżej, w szczególności te związki o wzorze (V), które można przedstawić wzorem (VI) (VI)
w którym R ma znaczenie podane powyżej, a korzystnie te, w których: R oznacza -CH2CH2CH 3,
R oznacza -CH2CH=CH,
R oznacza -CH2CH=CH-fenyl,
R oznacza -CH2CH2CH2-fenyl,
R oznacza -CH2CH2NH2,
R oznacza -CH?CH 2NHCH 2fenyl,
R oznacza -CH2CH2NHCH2-(4-pirydyl),
R oznacza CH2CH2NHCH2-(4-chinolin)
R oznacza CH2CH2NHCH(CO 2CH3)CH2-fenyl R oznacza CH2CN,
R oznacza CH2CH=CH-(4-chlorofenyl),
R oznacza CH2CH=CH-(4-fluorofenyl),
R oznacza CH2CH=CH-(3-chinolil),
R oznacza CH2CH=CH-(8-chinolil), i
R oznacza -CH2CH2NHCH2CH2-(2-chlorofenyl).
188 173
Spośród powyższych związków szczególnie korzystny jest związek o wzorze (IX)
w którym L oznacza CO, T oznacza NH, zaś R oznacza -CH2CH=CH-(3-chinolil). Wynalazek obejmuje również sposób wytwarzania wyżej wymienionych pochodnych. Według wynalazku sposób wytwarzania 6-0 podstawionych pochodnych erytromycyny o wzorze II
w którym
Y i Z razem oznaczają grupę X, oznaczającą =O
Ra oznacza hydroksyl;
Rc oznacza wodór albo grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową; a
R dobrane jest z grupy obejmującej:
(1) metyl podstawiony grupą -CN, arylem lub heteroarylem, (2) C2-Cio-alkil ewentualnie podstawiony co najmniej jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej grupę hydroksylową, arylową, heteroarylową; -NRnRM w którym R13 i r4 są dobrane z grupy obejmującej wodór i Ci-Ci2-alkil podstawiony arylem lub heteroarylem lub CO2CH3; =N-O-Rio, w którym R10 oznacza Ci-Ci2-alkil ewentualnie podstawiony arylem lub heteroarylem; =NNHC(O)R, w którym R1° ma znaczenie podane powyżej, (3) C3-alkenyl ewentualnie podstawiony arylem lub heteroarylem;
(4) C3-alkinyl podstawiony arylem lub heteroarylem; przy czym wymieniony powyżej aryl oznacza fenyl lub naftyl, ewentualnie niezależnie podstawione przez zastąpienie i-3 atomów wodoru podstawnikami takimi jak -Cl, -F, -J, -OH, -CN, zaś heteroaryl oznacza pirydyl, pirymidynyl, pirolil, furanyl, chinolinyl, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru; polega na tym, że związek o wzorze
188 173 w któr^c Rp oznacza grupę zabezpieczającą grupę Cbd-oksblowOn a V oznacza =N-O-Ri albo =N-O-C(R5)(R6)-O-R1, w którym Ri oznacza Ci-Cm-alkil ewentualnie podstawiony oryIcc, o R3 i R6 razem z atomem, do którego są przyłączone tworzą C3-Ci2-cykloalkil, traktuje się zasadą w rozpuszczalniku nieurotonowbc, a następnie traktuje się środkiem alkilującym uzyskując związek o wzorze
w którym Ra i Rp i V mają znaczenie podane powyżej a R oznacza grupę alkilową pochodzącą od odpowiadającego środka alkilującego; usuwa się grupy zabezpieczające grupy 2'- i 4 -Cydroksylowe uzyskując związek o wzorze
w którym Ra ma wyżej podane znaczenie, a R oznacza grupę alkilową podiodzącą od odpowiadającego środka alkilującego, p-zeu-owadzo się deoksbcowaaie w obecności kwasu w dogodnym rozpuszczalniku otrzymując pożądany związek pośredni o wzorze
o,
188 173 usuwa się podstawnik kladynozowy przez hydrolizę z kwasem i zabezpieczą się grupę 2'hydroksylową_ przez potraktowanie odczynnikiem zabezpieczającym grupę hydroksylową otrzymując związek 3-hydroknyarytromyuynowy o wzorze
po czym utlenia się grupę 3-hydroksylową, akantoalnia odbezpiecza się grupę 2'-hydroksylową i wydziela się pożądany związek.
Korzystnie, jako zasadę stosuje się wodorotlenek potasu, wodorotlenek cezu, wodorotlenek tetraalkilamoniowy, wodorek sodu, wodorek potasu, izopropionian potasu, t-butoksyd potasu i izobutoasyd potasu; jako środek alkilujący stosuje się bromek allilu, bromek propyroilo, bromek benzylu, bromek 4-nitrobaneylu, bromek 4-chlorobanzylu, bromek 4-metoksybeneylu, α-brkmo-p-toloanonitryl, bromek cynamylu, 1-bromo-2-pentan, chlorek 2-pokolylo, chlorek 3pikolylo, chlorek 4-piaolylu, 4-bromometylouhinoliną, bromoacetonitryl, bromoacetoamid,
2-bromoacetofanon, 1 -bromo^-butanon, O-tosylan allilu, sulfonian 3-lanylpropylo-C^-trilluorometanu i n-botylo-O-matynosulfbnian, przy czym traktowanie środkiem alkilującym przeprowadza się w temperaturze od -15°C do 50°C przez okres od 0,5 godziny do 10 dni; usuwanie grup zabezpieczających przeprowadza się przy użyciu roztworu wodnego kwasu octowego i acetonitrylu; jako reagent 03(>_νηιιιρκ'ν stosuie sńę azotyny nlet}rr’gllnc>ine takie jak azotyn sodu i azotyn potasu w obecności kwasu, a jako rozpuszczalnik stosuje się wodę, metanol, etanol, propanol, izopropanol, trimetylosilanol albo ich mieszaniny; jako reagent zabezpieczający grupy hydroksylowe stosuje się halogenek trialkilosililu, bezwodniki acylowe lub halogenki acyli kwasów karboksylowych, jako środek utleniażący stosuje się siarczek N-chlorosoauynlmιdk-dimatyio i -dimetylsulfotlenek karbodiimidu, zaś usuwanie grup zabezpieczających przeprowadza się przez mieszanie w metanolu.
Według wynalazku sposób wytwarzania 6-0 podstawionych pochodnych erytromycyny o wzorze III
w którym Rc oznacza wodór lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową; L oznacza karbonyl i T oznacza -O- i R jest dobrane z grupy obejmującej:
(1) metyl podstawiony grupą -CN, arylem lub heteroarylem, (2) C2-C10-alkil ewentualnie podstawiony co najmniej jednym podstawnikiem zzgrupy obejmującej grupę hydroksylową, arylową, heteroarylową; NIkT4 w którym R° i RH są do brane z grupy obejmującej wodór i CrCn-alkil podstawiony arylem lub hataroarylam lub
188 173
CO2CH3; =N-O-R1 , w którym R1° oznacza Ci-C 3-alkil ewentualnie podstawiony arylem lub heteroarylem; =NNHC(O)R 0, w którym R1° ma powyższe znaczenie, (3) C3-alkenyl ewentualnie podstawiony arylem lub heteroarylem;
(4) C3-alkinyl podstawiony arylem lub heteroarylem, przy czym wymieniony powyżej aryl oznacza fenyl lub naftyl, ewentualnie niezależnie podstawione przez zastąpienie 1-3 atomów wodoru podstawnikami takimi jak -Cl, -F, -J, -OH, -CN, zaś heteroaryl oznacza pirydyl, pirymidynyl, pirolil, furanyl lub chinolinyl, polega na tym, że związek o wzorze (II)
w którym R ma wyżej podane znaczenie a Rc oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, traktuje się karbonylodiimidazolem i heksametylodisilazydem sodu otrzymując pożądany związek, w którym Rc oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, ewentualnie usuwa się grupę zabezpieczającą i wyodrębnia pożądany związek.
Alternatywnie, sposób wytwarzania 6-O-podstawionych pochodnych erytromycyny o wzorze m
w którym
Rc oznacza wodór albo grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową;
L oznacza karbonyl,
T dobrane jest z grupy obejmującej -NH- i -N(W-Rd)-, w którym W jest nieobecne albo oznacza -NH-, a Rd oznacza wodór,
R jest dobrane z grupy obejmującej:
(1) metyl podstawiony grupą-CN, arylem lub heteroarylem, (2) C2-C 10-a.lkil ewentualnie podlstawiony co najmniej jednym podstawnikiem dlobranym z grupy obejmującej grupę hydroksylową, arylową, heteroarylową, -NRnR 14 w którym R13 i R14 dobrane są z grupy obejmującej wodór i Ci-Ci2-alkil podstawiony arylem lub heteroarylem lub CO 2CH 3, =N-O-Rio, w którym R1° oznacza Ci-C 3-alkil ewentualnie podstawiony arylem lub heteroarylem, =N-NHC (O) NRio, w którym R1° ma znaczenie podane powyżej;
(3) C3-alkenyl ewentualnie podstawiony arylem lub heteroarylem, (4) C3-Cio-alkinyl ewentualnie podstawiony arylem lub heteroarylem; przy czym wymieniony powyżej aryl oznacza fenyl lub naftyl, ewentualnie niezależnie podstawione przez zastąpienie i-3 atomów wodoru podstawnikami takimi jak -Cl, -F, -J, -OH, -CN, zaś heteroaryl oznacza pirydyl, pirymidynyl, pirolil, furanyl, chinolinyl, polega na tym, że prowadzi się następujące etapy:
188 173 (a) związek o wzorze
(II) o w którym R ma wyżej podane znaczenie, a Rc oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, traktuje się heksametylodisilazydem sodu i karbonylodiimidazolem otrzymując związek o wzorze
(b) traktuje się związek z ctkpu (t) re age ntem dobranym a grapy obejmującej amoniak, Re-NH2, hydrazynę i podstawioną hydrazynę, otrzymując związek o wzorze
w którym Re oznacza H albo W-Rd, w którym W jest nieobecne lub oznacza -NH-, a Rd ma wyżej podane znaczenie, (c) ewentnwlme traktuje skę zwśązek z zeapz (ó) w kb)pin W jmst nieotecne bUbo oznacza przez -NH- środkiem alkilującym dobranym z grupy obejmującej Rd-bhlerowiec otrzymując związek w którym W jest oibebecob albo oznacza przez -NH-, z Rd ma wyżej podane znaczenie i ewentualnie usuwa się grupy zabezpieczające i wyodrębnia pożądany związek.
188 173
W nr-ynadke wytwarzania pochodnej erytromycyny o wzorze
w którym R dob-aae jest z grupy oeejcuęącej:
(1) metyl podstawiony grupą-CN, a-blec lub Ceteroarylem, (2) C2-Cio-olkil ewentualnie podstawiony co najmniej jednym podstawnikiem dobranym z grupy oeejcHjocej g-upę' Cyd-oks^ową, arylową Ceteroarylową -NRUrI w którym RB i RM doe-aae są z grupy obejcujocej wodór, Ci-Cm-alkil podstawiony arylem, Ceteroarylem lub CO2CH0; =N-O-Rio, w którym Rio oznacza Ci-C3-alkil ewentualnie podstawiony arylem lub Ceteroa-blec; =NNHC(O)R, w któ-yc Rio ma powyższe znaczenie, (3) Ci-alkenyl ewentualnie podstawiony arylem, podstawionym a-ylem, Ceteroor^lec lub podstawionym Cete-oarylem, (4) C3-olkiabl podstawiony o-ylem lub Ceteroorylem, Re oznacza H lub W-Rd, w ^ίW nie występuje lub oznacza -NH-, a Rd oznacza wodór, przy czym wymieniony powyżej aryl oznacza fenyl lub nabyl, ewentualnie niezależnie podstawione przez zastąpienie 1-3 atomów wodoru podstawnikami takimi jak -Cl, -F, -J, -OH, -CN, zaś Ceteroaryl oznacza pirydyl, pirymidyabl, pi-olil, furonyl lub cCiaoliayl, przeu-owadza się następujące etapy:
(a) związek o wzorze
w kió-bc R mo znaczenie podane powyżej, Rp oznacza grupę zabezpieczającą grupę Cyd-oks^ową a Z' oznacza 4-Cbd-oksb zabezpieczoną grupę kladbaozbaową, traktuje się Ceksametylodisilazydec sodu i ka-boaylodiicidazolem otrzymując związek o wzorze
o
188 173 (b) traktuje się związek z etapu (a) reagentem dobranym z grupy obejmującej amoniak, R(-NH2, hydrazynę, podstawioną hydrazynę otrzymując związek o wzorze
w którym W jest nieobecne, a Rd ma uprzednio podace znaczenie, (c) ewentualnie traktuje się związek z etapu (b) przez poddanie go jednej z następujących reakcji: jeśli Re oznacza H związek traktuje się środkiem alkilującym o wzorze R-chlorowiec, w którym Rd ma uprzednio podane znaczenie, otrzymując związek o keore( preenltαwiuoym w etapie (b) w którym Re oznacza W-Rd W jest niąubącną u Rd ma uprzednio podane znaczenie; jeśli Rc oznacza W-Rd a W oznacza -NH- i Rd oznacza H, związek traktuje się środkiem alkilującym dobranym spośród grupy obejmującej Rd-chlorowiąc, w którym Rd ma bprządoio podane znaczenie otrzymując związek o wzorze przedstawionym w etapie (b) w którym Re oznacza W-Rd, W oznacza -NH- i Rd ma upreądniu podane edefioiuwane, (d) ssswa się podstawnik kladgoozgoowg przez hydrolizę kwasem otrzymując związek o weoIeą
(e) utleoia się geupę 3-hydroksylową i (f) ewąo4balnią usuwa się grupy zabezpieczające i wyodrębnia pożądany związek.
W sposobie tym, korzystnie, stosuje się związek wyjściowy, w którym R oznacza grupę allilową lsb propargilową, oiązależoią podstawione podstawnikiem dobranym z grupy obejmującej 2-chlorofeogl, 2-flborengl, 2-oaftyl, 2-chioolil, 3-chioolil, 3-Zonufengl, 3-0^0^^ 4-chloeofecyl, 4-fluuIooaf4yl, 4-fluorofenyl, d-pirydy^ d-chinolil, 5-chioolil, ó-hydroksy^-naftyl, ó-chioolil, 7-chioolil, 8-chioolil, 3,5-dichlorufeogl, oaftyl i fenyl zaś w etapie (b) jako reagent stosuje się amoniak i R(-NH2, reakcje ewentualne pomija się; a jako reagent utleniający stosuje się siarczan N-chluIosbkcgoimidodimą4glw i kαrbodiiminudimetylo-swlfotlenek; i ąwąntwaloe usunięcie gewp zabezpieczających przeprowadza się przez mieszacie w metanolu. Można stosować również związek, w którym R oznacza geupę allilową lub propargitową, niązulążoie podstawione podstawnikiem dobranym z grupy obejmującej 2-chioolil, 3-0^0^^ 3-chioolil, 4-chioolil,
5-chioolil, 6-chinolil, 7-chinolil, i 8-chioolil.
188 173
W przypadku wytwarzania pochodnej erytromycyny o wzorze
w którym Re oznacza H albo W-Rd, w którym W jest albo nieobecne albo oznacza -NH-, a Rd jest dobrane z grupy obejmującej wodór, C1-C6-alkil ewentualnie podstawiony przez NR7r8, w którym R7 i Rs oznaczają C1-C3-aikil, a Rw oznacza H lub CrGi-alkil ewentualnie podstawiony arylem lub heteroarylem, prowadzi się następujące etapy:
(a) związek o wzorze
traktuje się ozonem otrzymując związek o wzorze
(b) traktuje się związek z etapu (a) hydroksylaminą o wzorze NH2-O-R10, w którym R10 ma wyżej podane znaczenie; i (c) ewentualnie usuwa się grupy zabezpieczające i wyodrębnia pożądany związek. Korzystnym związkiem wyjściowym jest związek, w którym Re oznacza H.
188 173
W przypadku wytwarzania pochodnej erytromycyny o wzorze
w którym Re oznacza H lub W-Rd, w którym W albo jest nieobecne albo oznacza -NH-, a Rd jest dobrane z grupy obejmującej wodór, CrC6-alkil ewentualnie podstawiony przez NR7r8 w którym R7 i R8 oznaczają G^-alkil, a R15 jest dobrane z grupy obejmującej C 1-C 12-alkil podstawiony arylem lub C 1-C 12-alkil podstawiony neterzayylem, aminuje się redukcyjnie związek o wzorze o
o związkiem aminowym o wzorze NH2-Rb, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie i ewentualnie usuwa się grupy zabezpieczające i wyodrębnia się pożądany związek.
Według wynalazku sposób wytwarzania pochodnej erytromycyny o wzorze IV (IV)
w którym
Rc oznacza wodór albo grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową;
R jest dobrane z grupy obejmującej:
(1) metyl podstawiony grupą-CN, arylem lub heteroa^^m;
(2) C2-C 10-alkil ewentualnie podstawiony podstawnikiem do branym z grupy obejmującej grupę hydroksylową, arylową, heteroαrylzwą; -NR 13R14 w którym R13 i Rr4 oznaczają wodór i C 1-C 12-alkil podstawiony arylem, heteroa^^m albo CO2CH3; =N-O-R10, w którym R10 oznacza C1 -C 10-alkil ewentualnie podstawiony ary··km lub heteyc)araleΊnt =N-NHC(O)RD w którym R^ ma powyższe znaczenie, (3) C 3-alkenyl ewentualnie podstawiony arylem lub heteroa^^m, (4) C 3-alkinyl podstawiony arylem lub neteyoαyalem, A, B, D i E, oznaczają wodór, przy czym wymieniony powyżej aryl oznacza fenyl lub naftyl, ewentualnie niezależnie podstawio40
188 173 ne przez zastąpienie 1-3 atomów wodoru podstawnikami takimi jak -Cl, -F, -J, -OH lub -CN, zaś heteroaryl oznacza pirydyl, pirymidynyl, pirolil, furanyl lub chinolinyl, polega na tym, że prowadzi się następujące etapy:
(a) związek o wzorze
w którym R ma wyżej podane znaczenie, a Rc oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksy, traktuje się bezwodnikiem metanosulfonowym w pirydynie, a następnie traktuje się pochodną metanosulfonylu zasadą aminową otrzymując związek o wzorze
(b) traktuje się związek z etapu (a) wodorkiem metalu alkalicznego i karbonylodiimidazolem otrzymując związek o wzorze
(c) traktuje się związek z etapu (b) diaminąo wzorze
188 173 w której A, B, D i E mają podane znaczenie, otrzymując związek o wzorze
(d) cyklizcyk awiązek ą etkpu Ιο) roztwrrem Rwmu mine ralnego albo organicznega ewentualnie usuwa się grupy zabezpieczające i wyodrębnia pożądany związek.
Ewentualnie, po przeprowadzaniu etapów (a) i (b) w następnym etapie (c) związek z etapu (b) traktuje się aminą o wzorze
w której A, B, D i E mają wyżej podane zaaceaaia, a Y oznacza hydroksyl, otrzymując związek o wzorze
(d) traktujesię ζΐΥκγνΝ z ztapu ecitofenytofaefinąi mzydkiam <^1 i ΕοΙοιΠιο^Ό^ι oraz ίΐίζίνloaeodikarboksylatam w tatrahydrolUryyie otrzymojdu związek w którym Y oznacza N3 i usuwa się grupę zabezpieczającą otrzymując związek w którym Y oznacza N3 i R° ozyacea H;
188 173 (e) traktuje się związek z etapu (d) środkiem redukującym i wodorkiem dialkiloglmu otrzymując związek o wzorze
(f) cyklizuje sic zwśąz ek z etap u (ea puzc^ie ńezbnym oo/tworem kwamu minerał ringo albo organicznego i wyodrębnia się pożądany związek.
Według wynalazku sposób wytwarzania pochodnej erytromycyny o wzorze
w którym
Rb oznacza hydroksyl lub -0-C(0)-imidauelil;
Rc oznacza wodór albo grupę zabezpieczającą grupę hydroksy; i
R jest dobrane z grupy obejmującej:
(1) metyl podstawiony grupą -CN, zos^w lub hbteroaoylew, (2) C2-Cio-alkil ewentualnie podstawiony co oajwoiej jednym podstawnikiem doboroyw z grupy obejmującej grupę hydroksylową; -NR °R14 w którym R ‘3 i R14 oznaczają wodór lub Ci-Ci2-alkil podstawiony arylem, heteroarylem lub CO2CH3; =N-O-RW, w którym R‘0 oznacza Ci-C3-alkil ewentualnie podstawiony arylem lub heteooaoylbw; =NNHC(O)Rio w którym R‘O ma wyżej podane znaczenie;
(3) C3-alkenyl ewentualnie podstawiony arylew lub hetero aoylbw, (4) C3-alkmyl podstawiony zoylbw lub hbtbroaoylew, przy czym wymieniony powyżej aryl oznacza fenyl lub naftyl, ewentualnie niezależnie podstawione przez zastąpienie 1 -3 atomów wodeou podstawnikami takimi jak -Cl, -F, -J, -OH, -CN, zaś hbteoearyl oznacza pirydyl, pirymidynyl, pirolil, furanyl lub bhioelioyl, polega na tym, że (a) traktuje się związek o wuerub
188 173 w którym Rc oznacza grupę zabezpieczającą g-upę Cydroksy a R co wyżej podane znaczenie, kombinacją reagentów obejmującą: (i) wodorek metalu alkalicznego i reagent fosgenowy wybrany z grupy obejmującej β^^, difosgea i i-ifosgea w worunkacC bezwodnycC, przy następnej dekarboksblacji katalizowanej wodną zasadą lub (2) bezwodnikiem ceioaosulfonowym w pi-bdyain, następnie traktuje się zasadą aminową otrzymując związek o wzorze V w którym Rb oznacza Cyd-oksy^ (b) ewentuklmeęraain-jeJStywiąąek o zn-oo w zo -ze -Ιο-υπη meitm η^ΙοΙι-ο^ο'Ιο) i karb o nyloeiicidozolem otrzymując związek o wzorze V, w Sióryc Rb oznacza -O-C(O)-imidozolil; po czym (c) nwnatęalain usuwa się grupy zabezpieczające i wyodrębnia pożądany związek.
Wynalazek ponadto obejmuje ś-odek do leczenia infekcji bakte-yjnbcC u gospodarzassoko, u którego istnieje potrzebo takiego leczenia, przez podawanie Ιιμ ssakowi ie-aunętycznie skutecznej ilości środka określonego poniżej.
Środek o działaniu aatbbaktn-yjnbc, według wynalazku jako substancję czynną zawiera nową pogodną e-bt-ombcbab, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól lub ester, o wzorze
(V) o
188 173 w którym
Y i Z raaem oznaczzaą grupę X dobbaną z grupy oobjmująccj =0 i =N-0H,
Ra beąacec hydroksyl;
Rb oznacza hydroksyl lub -O-C(O)-imidbazolil;
Rc oznacza wodór lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksy;
L oznacza karbonyl
T dobrane jest z grupy obejmującej -O-, -NH- i -N(W-Rd)-, w której W jest nieobecne albo oznacza -NH- i Rd oznacza wodór,
R dobrane jest z grupy obejmującej:
(1) metyl podstawiony grupą-CN, arylem, heteroarylem;
(2) C2-Cio-alkil ewentualnie podstawiony co najmniej jednym podstawnikiem dobranym spośród grup hydroksylowej, arylowej, heteroarylowej; -NkrR w której Rn i Rw są dobrane z grupy obejmującej wodór i Ci-Ci2-alkil podstawiony arylem lub heterbcaylem lub CO2CH3; =N-O-Rio, w której Rio oznacza Ci-C3-dkil ewentualnie podstawiony arylem lub heterocrylem; =NNHC(O)Rio, w której Rio ma wyżej podane znaczenie, (3) C3-alkeąyl ewentualnie podstawiony arylem lub heteroarylem, (4) C3-alkinyl podstawiony arylem lub heteroarylem i A, B, D i E oznaczają wodór, przy czym wymieniony powyżej aryl oznacza fenyl, naftyl, ewentualnie niezależnie podstawione przez zastąpienie 1-3 atomów wodoru podstawnikami takimi jak -Cl, -F, -J, -OH, -CN, zaś heteroaryl oznacza pirydyl, pirymidynyl, pirolil, furanyl, chinoliny^ ewentualnie w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
W szczególności korzystny jest środek o działaniu ant^bakteryjnym, który jako substancję czynną zawiera nową pochodną erytromycyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól lub ester, o wzorze
w którym L oznacza CO, T oznacza NH, a R oznacza -CH^^H=CH-(3-chiąblil), ewentualnie w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
Określenia
W niniejszym opisie podstawniki takie jak alkil, alkoksyl, alkenyl, alkinyl, alkilen, cykloalkil, chlorowcoalkil, alkilocminb, dialkiloamino, alkoksykarbonyl, kcrboksyaldehyO, karboksyamid, okso wymienione powyżej, mają ogólnie encąe znaczenie i zostały określone powyżej.
Określenie „aryl” oznacza mono- lub bicyklicmy układ pierścieni karbocyklicznych mając jeden lub dwa pierścienie aromatyczne włączając w to w szczególności fenyl, naftyl, itp. Grupy arylowe (łącznie z bicyklicznymi grupami arylowymi) mogą być ąieybdstcwioąe lub podstawione jednym, dwoma lub trzema podstawnikami, niezależnie wybranymi z grupy obejmującej niższe alkile, podstawione niższe alkile, chlorowcoclkile, grupy alkoksy, amino, clkiloamiąo, acy^ami^, cyjano, hydroksy, chlorowce, karboksy, clkbksykarboąylb itp.
Określenie „podstawiony aryl” odnosi się do grupy caylowej podstawionej przez niezależne zastąpienie jednego, dwóch lub trzech atomów wodoru w grupie przez Cl, Br, F, I, OH, CN, Ci-C3-alkil, Ci-C6-alkoksy, Ci-C6-alkoksy podstawiony arylem, halodkil, tioalkoksy, amino, dkilamino, Oialkilcmino, merkapto, nitro, kcrboksyaldehyd, karboksy, alkoksykarbonyl
188 173 i kαyyoksyαmid. Ponadto, podstawnik może być arylem, heteroarylem lub grupą heterocykloalkilową. Takie, podstawione aryle obejmują tetrafluorofenyl i pentafluorofenyl.
Określenie „neterzayal” oznacza cykliczną grupę aromatyczną mającą od pięciu do dziesięciu atomów w pierścieniu, z których jeden atom pierścienia jest wybrany spośród O i N; może nie zawierać lub może zawierać jeden lub dwa atomy w pierścieniu stanowiące dodatkowe heteroatomy niezależnie wybrane z grupy obejmującej: S, O i N; a pozostałymi atomami w pierścieniu jest węgiel, przy czym grupa ta jest przyłączona do reszty cząsteczki przez dowolny z atomów pierścienia. W niniejszym opisie oznacza np. pirydyl pirymidynyl, pirolil, furanyl, chinoliny! itp.
Określenie „podstawiony neteyoaryl” odnosi się do grupy neterzayalzwej podstawionej przez niezależne zastąpienie jednego, dwóch lub trzech atomów wodoru w grupie neteroarylowej przez Cl, Br, F, I, OH, CN, C]-C3-alkil, Ci-C6-alkoksy, Cj-Cg-alkoksy podstawiony arylem, chlzrzwcoalkil, tioalkoksy, amino, alkilamino, dialkilamino, merkapto, nitro, karyzksyaldehyd, karboksy, alkzksykaybonyl i karyoksyαmid. Ponadto, każdy z podstawników może być arylem, heteroarylem lub grupą neterocykloalkilzwą.
Określenie „neterocyklzalkil” odnosi się do niearomatycznego częściowo nienasyconego lub całkowicie nasyconego układu pierścienia 3- do W-członowego, który obejmuje pojedyncze pierścienie o wielkości 3 do 8 atomów i układy pierścieniowe bi- lub tyicykliczne, które mogą obejmować aromatyczne sześcioczłonowe pierścienie arylowe lub neteyoayalowe skondensowane z pierścieniem niearomatycznym i zawierać od jednego do trzech heteroatomów niezależnie wybranych spośród tlenu, siarki i azotu, w których heteroatomy azotu i siarki mogą ewentualnie być utlenione, a heteroatom azotu może ewentualnie być przekształcony w atom czwartorzędowy.
Określenie „podstawiony heterocykloalkil” stosowane w niniejszym opisie, odnosi się do grupy heterocykloalkilowey, podstawionej przez niezależne zastąpienie jednego, dwóch lub trzech atomów wodoru w grupie przez Cl, Br, F, I, OH, CN, Ci-C 3-alkil, Ci-C^ó-alkoksy, Ci-Có-alkoksy podstawiony arylem, haloalkil, tioalkoksy, amino, alkilamino, dialkilamino, merkapto, nitro, kaybzksya!denyd, karboksy, α!kzksakayyonyl i kαryzksyαmid. Ponadto, którykolwiek podstawnik może być arylem, neteyoarylem lub grupą neteyocaklzalkilową.
Określenie „heteroaryloalkil” oznacza grup? heteroarylową przyłączoną do macierzystego ugrupowania przez grupę alkilenową, w której grupa alkilenowa zawiera od jednego do czterech atomów węgla.
Określenie „grupa zabezpieczająca grupę hydroksylową” oznacza łatwo usuwalną znaną grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową przed niepożądaną reakcją podczas syntezy i jest selektywnie usuwalną. Znany jest szereg takich grup zabezpieczających, np. z T.H. Greene i P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organie Synthesis, 2. wyd., John Wiley & Sons, New York (1991). Przykłady grup zabezpieczających grupę hydroksylową obejmują (lecz nie są do nich ograniczone):, metyltiometyl, t-dimetylosilil, t-yu1tylodifenylzsili!, etery takie jak metoksymetyl i estry łącznie z acetylobenzoilem itp.
Określenie „grupa zabezpieczająca keton” oznacza łatwo usuwalną znaną grupę zabezpieczającą grupę ketonową przed niepożądaną reakcją podczas syntez i jest selektywnie usuwalną. Stosowanie grup zabezpieczających grupę ketonową jest dobrze znane np. z prac T.H. Greene i P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organie Synthesis, 2. wyd., John Wiley & Sons, New York (1991). Przykłady grup zabezpieczających grupę ketonowy obejmują (lecz nie są do nich ograniczone): ketale, oksymy, O-podstawione oksymy np. O-yenzylooksym, O-fenylotiometylooksym, 1-izzprohzksycyk!zheksylzoksam, itp.
Określenie „zabezpieczona grupa hydroksyl” odnosi się do grupy hydroksylowej zabezpieczonej grupą zabezpieczającą, jak określono powyżej, włączając np. benzoil, acetyl, trimetylosilil, triety!zsilil, metzksymetyl.
Określenie „rozpuszczalnik niehrztonowy” dotyczy rozpuszczalnika, który jest stosunkowo obojętny w odniesieniu do aktywności protonu, tzn., nie działa jako donor protonu. Przykłady obejmują np. węglowodory, takie jak heksan i toluen, np., chlorowcowane węglowodory, takie jak, np. chlorek metylenu, chlorek etylenu, chloroform itp., związki heteroarylowe, takie jak np., tetraliydrofuran i N-mety!hirzlidanon i etery, takie jak eter diety!zwy, eter yis-metoksamety!owy. Związki takie są dobrze znane i poszczególne rozpuszczalniki lub ich
188 173
Rizezzeien Rogą być óorznetez dlz óoekrztcych zkiązóyk i korzckyk ezzkeai, /zlzżeiz od toóieh eznceióyk jzó cp. rozpzezezzlcość rzzgzctyk, rzzótykeość rzzgzetyk i óorzyetcz zzórzey tzRpzeztur. PoiKidto omówizciz rozpzszezzlcikyk eizprotoeokyeh rożcz zczlzźć cp. w podręezciózeh ehzaii orgzciezeza lub w epzejzli/okocych mocografizeh, cp.: Orgzciz Solvzets, Phyeieol Propzrtize zcd Mzthode of Pzrifieotioc, 4. wyd., rzd.: Johc A. Riddieó zt zl., Vol. II, Tzehciquze of ^zmietry Szrize, Johc Wilzy & Soce, NY, 1986.
Okrzślzeiz „protocodoeorokn rozpzezezoleik orgzeic/cy” odcoei eię do eozpzezczaleiSo. kóry rz tzcdzceję do.stoeczoeio peotoeyk, tzóizgo jzó zlóohol, cp. Rztzcol, ztacol, propzcol, izopropzcol, bztonol, t-eztacol itp. Takiz rozpzszczalciki eą dobrzz zocz i azst oc/ykistz'. żz poezezzgylcz rozpzezezalciói lub ieh mizezzc^cy Rogą być óorznetez dlz SoeSezteyeh zkią/kyk i karzekύk reakcji, z.olzżeiz od tzkich zzs/eeilsJk jzó cp. rozpuszczaleość re:l!gectók, reaktywcość rzOgzctów i óorznetcz zaóezsy tzRpzrztue. Dols/z oRówizciz ro/puszezzlcikók protocodoeorokyeh mozcz zcalzźć cp. w podręezc^zeh ehzmii orgzeic/czj lub w spccjalizokoeyzh mocogrzfioeh. cp.: Orgzciz Solvzcte, Phyeiezl Propzrtize zcd Mzthode of Pzrifieztioc. 4. wyd., Johc A. Riddieó i ic., tom. II, Tzehciquze of Chzmietry Szrize, Johc Wilzy & Soce, NY, 1986.
Oórzślzciz „farRzezutyezciz dopzezezzlcz eól” odcoei eię do tyeh eoli, ótórz, w roRoeh zgrzetokoezj oezcy Rzdyezeza. eą odpowizdciz do etosokzciz w óoetoóeiz z tóaekoRi ezłowizóz i zkizeząt bzz eodRizmzj toóeyezcośei, podrażcizń, rzzóeji zlzrgiezczj itp. i eą współmizmz do rozsądczgo stoszekz óoezyść/ryzyóo. Fzrmzezztyczeiz dopuszezzlcz solz są dobr^ zocz w staciz tzehciói. Np. S. M. Bzrgz, i ic. szezzgółowo opisują forRzczztye/eiz dopuezczzlez eolz w J. Phzrmoezztizol Sei. 66:1-19 (1977). Solz mogą być kyrkzrzzcz in situ podezzs óońcokzgo kyodręeciocia i oczyszezzeiz zkią/óyk wzdług kyezlozóz, lub oddzizlciz przzz poddzciz rzzkcai grupę fzekenjcą wolczj /zsadn z odpowizdcim ókoezR orgzciezeyR. Prznkłzdomi fzemzczutyczeiz dopusze/zlcyeh eiztoksyezeyzh eoli zddyeyjcyeh z ókzsomi eą eolz grupy aRieokZj’ utkoezoezj z ókzeomi cizorgaciezcnRi. tzkiRi jzó ówze eolcy, ówze eromokodorokn, ówze fosforowy, ówzs sizrkokn i ówze czdehlorowy lub z kkzezRi orgociezcymi, toóiRi jzó ówzs oetowy, ówze eze/zkiokn. ówze Rolzicoky. ówzs wicowy, ówzs cnaeneokn. ówze bureztyeokn lub ówzs mzloeokn lub zz pomoeą iccyeh mztod stosokocych w etaciz tzehjciói, rzóieh jzó kyRizca jocowz. Iccz fzfRoczzryczciz dopuszezzlcz solz obzjmują: odnpieizc. zlgieioc, zeóoreieioe, ospzrogicize, ezezzcoeulfoeioe. ezczozeze, dkueioeczze. borac, Roślze, ózRforzc, koRforoszlfocizc, enaryeizc, eyólopzetzczpropiocizc. digluóocizc, dodeeyloeizeczzc, ztzeoezlfoeizc, Rrykezoe, fzRoroe, glzSohzptoeioe, gliezrofoeforan. glzkoeioe. hzRisizrczoc, hzptacooe, hzóezeoze, j’LLdowodorz’k. 2-hydroóeyztacoszlfocize. loótobioeiae. mlzezzc, lazeyeize, lzuryloeizrezze, aamłz/ze, mzlzieioc, Rolociae, Rztoeoezlfoeioe. 2-eoftalzeoeulfoeioe, deotymzc, o/otoe, olzdcizc, ezezzkize. pzlRitycize. pzRoeiac, pzktycize, czdeizre/oe. 3-fzeylpropiocize, foeforoe. piói^zc, piwzlzc, peopiocize. etzoeyeizc, burezryelioc. eizeezzc. kieize, tiocyjoeize. p-roluzeosulfocizc, ucdzkzcozc. kolzriocize itp. Przykładokz solz mztali zlóoliczeneh lub zizm zlózliezench eolz obzjmują solz sodu, litu, potzez, kapcio. mzgczzu itp. Poczcito iormzezztyezeiz dopueze/zlcz solz oezaRują zkzetuoleiz ciztoóeyezcz óztioey omocokz, ezwzftorzędowz solz omociokz i zRicokz utworzocz przzz zasroeokoeiz przzeiwjoców, takieh jzó hzlogzczó; wodorotlzczó, kzreokeyloe. sizrezoe. fosforzc, o/otzc. Zeiżezy olkilL-sulfoeize i zrylosulfocizc.
OSezślzeiz „fzrRzezzltyezciz dopuezezzlcn zster” odcoei eię do zetrów, kórz hydrolizują in vivo i oezjRują zetr^, ótórz eozpzdoją się w orgaei/Riz ludzóiR po/ostzkizjąc związzó Roeizrzysty lub jzgo eól. Odpowizdciz grupy zetrowz oezjRzją, cp. grupy kyprokodzocz z formoezztnczeiz dopuszczzleych olifzryezcyeh ókzeyk ózrboksylowyeh, /kłzezezz ó^ów olóocoknch. zlózeokyeh. eyólozlózcoknch i zlózcodioknch, w ótóryeh każdz ugrupokoeiz olóilokz lub zlkzeylokz óor/yeteiz mz ciz więezj ciż 6 otomók węgk. Pr^yółzdy koekrzteych zetrów oezjRują mrykczzey. ocrzey, propiocizcy, Roślzcy. zórylaey i ztyloezreztyeiocy.
Okrzślzeiz „fzrRzczztyezeiz dopzezezalcz prolzói” odcoei eię do prolzkowyeh postzei zkiązóyk wzdług wyczlzzóu, ótórz w raRzeh ugruetokzczj oezcy mzdyczcza eą odpowizdciz dlz zostosokzciz w óoetokeiz z tóoekoRi człokizóz i zkizr/ąt bzz eodRizmzj toósyezcośei, podeożcizeiz, ezokeji zlzrgiezczj itp. i eą wepółmizrcz do rozsądczgo etoeuekz óor/yść/ryznóo oraz ekutzezez w ieh zomizrzoenm etosokzeiz. aok rówcizż, gdziz azsr to możliwz,
188 173 formy jonów obojnaczych ewiąeków według wynalazku. Określanie „prolek” odnosi się do związków, które są szybko preeksetałuaya in vivo dając ewiązea macierzysty o powyższym wzorze np. przez hydrolizę we krwi. Dokładniejsza omówienie eamieseueoya jest w: T. Higuchi i V. Stella, Prodrugs as Novel Dalivary Systems, t. 14 A.C.S. Symposium Saries, i w Edward B. Roche, red., Bioravarsible Carriers in Drug Design, American Pharmaceotiuαl Assouiatioy i Pergamon Press, 1987.
Jak podano powyżej w zwidekauh według wynalazku mogą istnieć Ικζιι centra asymetrii. O ila nie eaznaceono inaczej, wynalazek obejmują poszczególne stereoizomery i ich mieszaniny. Zgodnie z tym, gdy wiązania jast przedstawiona linią falistą, to moża to oenaueać mieseayiyą izomerów o różnej stareoorientacji lub poszczególny izomar o przypisanej lub yiapreypisayej orientacji.
Aktywność przeciwbakteryjna
Przykładowa związki według wynalazku badano in vitro na aktywność przaciwbaktaryjna jak następuje: przygotowano dwanaście szalek Petriego zawierających kolejna wodne rozcieńc-enia badanego związku emiaszayago -10 m sterylizowanego agaru Brain Heart Iyfesion (BHI) (Difao 0418-01-5). Każdą płytkę iyokulowayo ea pomocą rozcieńczeń 1:100 (lub 1:10 dla szczepów wolnorosyącyuh, takich jak Microuoccos i Streptocoucon) do 32 różnych mikroorganizmów, stosując blok replikatora Staars. Inoaolowane płytki inaobowayo w temperaturze 35-37°C przaz 20 do 24 godein. Ponadto przygotowano płytkę kontrolną, stosując agar BHI niezawiarająuy badanego związku i inaubowayo na początku i końcu każdego badania.
Przygotowano również dodatkową płytkę zawierającą związek o znanych schematach wrażliwości na badana mikroorganizmy i należący do taj samej klasy antybiotyków co badany związek i inaubowayo go jako dalszą próbę kontrolną, jak również dla uzyskania porównywalności badania względem badania. Do tego celu użyto erytromycynę A. Po inaobacji, każdą płytkę -badano wizualnie. Minimalne stężanie inhibitujące (MIC) określono jako najniższe stężenie laku, nia powodująca weronto, niaznatzyaj mgiałki, lub readko izolowanych kolonii w miejscu iyokulom w porównaniu do próbki kontrolnej w-rostu. Wyniki tej próby podane poniżej w tabeli 1 przedstawiają aktywność przeciw bakteryjną związków wynalazku.
188 173
Tablica 1
Do oznaczenia aktywności przeciwbakteryjnej (MIC) wybrano | ||
Mikroorganizm | Kod organizmu | Ery.A Wzorzec |
Staphylococcus aureus ATCC 6538P | AA | 0,2 |
Staphylococcus aureus A5177 | BB | 3,1 |
Staphylococcus aureus A-5278 | CC | >100 |
Staphylococcus aureus CMX 642A | DD | 0,39 |
Staphylococcus aureus NCTC10649M | EE | 0,39 |
Staphylococcus aureus CMX 553 | FF | 0,39 |
Staphylococcus aureus 1775 | GG | >100 |
Staphylococcus epidermidis 3519 | HH | 0,39 |
Enterococcus faecium ATCC 8043 | II | 0,05 |
Streptococcus bovis A-5169 | JJ | 0,02 |
Streptococcus agalactiae CMX 508 | KK | 0,05 |
Streptococcus pyogenes EES61 | LL | 0,05 |
Streptococcus pyogenes 930 | MM | >100 |
Streptococcus pyogenes PILI 2548 | NN | 6,2 |
Micrococcus luteus ATCC 9341 | OO | 0,05 |
Micrococcus luteus ATCC 4698 | PP | 0,2 |
Escherichia coli JUHL | >100 | |
Escherichia coli SS | RR | 0,78 |
Escherichia coli DC-2 | SS | >100 |
Candida albicans CCH 442 | TT | >100 |
Mycobacterium smegmatis ATCC 114 | UU | 3,1 |
Nocardia Asteroides ATCC9970 | VV | 0,1 |
Haemophilis Influenzae DILL AMP R | WW | 4 |
Streptococcus Pneumonia ATCC6303 | XX | 0,06 |
Streptococcus Pneumonia GYR1171 | YY | 0,06 |
Streptococcus Pneumonia 5979 | ZZ | >128 |
Screptococcus Pneumonia 5649 | ZZA | 16 |
188 173
Tablica 1 (kontynuacja)
Kod organizmu | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr |
1 | 2 | 3 | 5 | 7 | 8 | 9 | |
AA | 12,5 | 3,1 | 25 | 6,2 | 3,1 | 25 | 3,1 |
BB | 50 | 3,1 | >100 | 6,2 | 3,1 | 25 | 156 |
CC | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
DD | 50 | 3,1 | 100 | 12,5 | 3,1 | 6,2 | 6,2 |
EE | 6,2 | 1,56 | 25 | 12,5 | 3,1 | 6,2 | 0,78 |
FF | 25 | 3,1 | 25 | 12,5 | 3,1 | 50 | 3,1 |
GG | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
HH | 50 | 6,2 | 50 | 6,2 | 3,1 | 100 | 3,1 |
II | 12,5 | 6,2 | 25 | 6,2 | 1,56 | 6,2 | 0,78 |
JJ | 25 | 3,1 | 25 | 1,56 | 0,78 | 3,1 | 0,05 |
KK | 6,2 | 1,56 | 25 | 1,56 | 0,78 | 6,2 | 0,39 |
LL | * | 3,1 | 100 | 3,1 | 1,56 | 6,2 | 039 |
MM | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
NN | 12,5 | 3,1 | 100 | 6,2 | 3,1 | 12,5 | 0,78 |
00 | 3,1 | 1,56 | 12,5 | 0,78 | 0,39 | 6,2 | 0,2 |
PP | 6,2 | 3,1 | 100 | 6,2 | 1,56 | 12,5 | 0,78 |
>100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | 25 | |
RR | 12,5 | 3,1 | 50 | 6,2 | 3,1 | 6,2 | 0,39 |
SS | >100 | >100 | >100 | >100 | 100 | >100 | 25 |
TT | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
UU | >100 | 25 | 100 | >100 | 100 | 100 | 6,2 |
W | 6,2 | 0,2 | 12,5 | 6,2 | 0,78 | 12,5 | 0,2 |
WW | >128 | — | - | >128 | — | — | 16 |
XX | 4 | - | 8 | 0,25 | |||
ZZ | 4 | 4 | 0,25 | ||||
ZZ | >128 | — | - | >128 | — | — | >64 |
ZZA | 8 | 16 | 4 |
* brakujące dane eznabzooe przez
188 173
Tablica 1 (kontynuacja)
Kod ctg-ri- zee | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykk. Nr | Przykk . Nr | Przykł. Nr | Przykk. Nr | Pt-ykł. Nr |
10 | 12 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | |
AA | 6,2 | 6,2 | 1,56 | 6,2 | 1,56 | 1,56 | 0,2 |
BB | 6,2 | 3,1 | 1,56 | 6,2 | 1,56 | 1,56 | 0,2 |
CC | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | 50 | >100 |
DD | 6,2 | 6,2 | 3,1 | 6,2 | 1,56 | 1,56 | 0,2 |
EE | 6,2 | 6,2 | 3,1 | 6,2 | 1,56 | 1,56 | 0,2 |
FF | 6,2 | 6,2 | 3,1 | 6,2 | 1,56 | 1,56 | 0,2 |
GG | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | 50 | >100 |
oo | 6,2 | 12,5 | 1,56 | 6,2 | 1,56 | 1,56 | 0,2 |
II | 6,2 | 1,56 | 0,78 | 1,56 | 0,78 | 1,56 | 0,2 |
JJ | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,39 | - |
KK | 1,56 | 0,78 | 0,2 | 0,2, | 0,39 | 0,78 | 0,2 |
LL | 0,39 | 0,39 | 0,39 | 0,39 | 0,39 | 0,78 | 0,2 |
MM | >100 | >100 | 50 | 100 | >100 | 25 | 100 |
NN | 1,56 | 1,56 | 0,78 | 3,1 | 0,78 | 0,78 | 0,1 |
aa | 0,2 | 0,39 | 0,39 | 0,78 | 0,2 | 0,39 | - |
PP | 1,56 | 0,78 | 0,78 | 3,1 | 0,78 | 0,78 | 0,2 |
>100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | |
RR | 1,56 | 0,39 | 6,2 | 6,2 | 6,2 | 12,5 | 0,39 |
SS | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
TT | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | 50 | >100 |
UU | 12,5 | — | 3,1 | 6,2 | 3,2 | 3,1 | - |
W | 1,56 | 0,39 | 3,1 | 1,56 | 1,56 | 3,1 | 0,1 |
WW | 64 | 32 | 128 | >64 | 128 | 64 | 16 |
XX | 2 | 0,25 | 1 | 1 | 1 | 1 | 0,03 |
TT | 2 | - | 0,25 | 1 | 0,25 | 0,5 | - |
ZZ | >128 | >128 | 128 | 32 | 128 | 32 | 128 |
ZZA | 4 | 2 | 2 | 1 | 2 | 2 | 0,25 |
188 173
Tablica 1 (kontynuacja)
Kod organizmu | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przj^lil. Nr | Przykł. Nr |
71 | 72 | 73 | 74 | 75 | 102 | 103 | |
AA | 0,78 | 0,1 | 0,39 | 0,2 | 0,1 | 0,78 | 0,1 |
BB | 0,39 | 0,1 | 0,39 | 0,2 | 0,1 | 1,56 | 0,1 |
CC | >100 | >100 | 100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
DD | 1,56 | 0,1 | 0,39 | 0,2 | 0,1 | 1,56 | 0,1 |
EE | 0,78 | 0,1 | 0,39 | 0,2 | 0,1 | 0,78 | 0,1 |
FF | 3,1 | 0,2 | 0,39 | 0,2 | 0,1 | 1,56 | 0,1 |
GG | >100 | 100 | 100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
HH | 3,1 | 0,1 | 0,39 | 0,2 | 0,1 | 1,56 | 0,1 |
II | 1,56 | 0,05 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,78 | 0,05 |
JJ | 0,2 | 0,01 | 0,05 | 0,05 | <0,005 | 0,2 | 0,01 |
KK | 0,2 | 0,01 | 0,05 | 0,05 | 0,01 | 0,2 | 0,02 |
LL | 0,39 | <0,005 | 0,05 | 0,05 | 0,02 | 0,2 | 0,02 |
MM | >100 | 50 | 12,5 | 50 | 3,1 | >100 | 100 |
NN | 0,39 | 0,2 | 0,2 | 0,39 | 0,1 | 0,2 | 0,1 |
00 | - | 0,01 | 0,1 | 0,05 | 0,02 | 0,2 | 0,01 |
PP | 0,78 | 0,1 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,78 | 0,1 |
>100 | - | >100 | >100 | 50 | >100 | 100 | |
RR | 3,1 | 0,78 | 3,1 | 3,1 | 0,39 | 1,56 | 0,39 |
SS | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | 100 |
TT | >100 | >100 | >100 | >100 | 100 | >100 | >100 |
UU | 25 | 0,78 | 0,78 | 0,39 | 0,39 | 25 | 0,2 |
W | 0,39 | 0,1 | 0,39 | 0,39 | 0,05 | 1,56 | 0,02 |
WW | 64 | 8 | 16 | 4 | 2 | 64 | 4 |
XX | 0,25 | 0,06 | 0,125 | 0,125 | 0,03 | 0,5 | 0,03 |
YY | 0,25 | 0,06 | 0,125 | 0,125 | 0,03 | 0,25 | 0,03 |
ZZ | >128 | 64 | 64 | 32 | 64 | >64 | 128 |
ZZA | 1 | 0,5 | 1 | 0,5 | 0,5 | 0,25 | 0,25 |
188 173
Tablica 1 (kontynuacja)
Kod organizmu | Przykk. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr |
104 | 171 | 172 | 173 | 174 | 175 | 176 | |
AA | 0,05 | 0,1 | 100 | 12,5 | 3,1 | 0,2 | 1,56 |
BB | 0,05 | 0,05 | 100 | 50 | 3,1 | 0,39 | 0,78 |
CC | >100 | >100 | 100 | 100 | >100 | 25 | >100 |
DD | 0,05 | 0,05 | 100 | 12,5 | 3,1 | 0,78 | 156 |
EE | 0,1 | 0,02 | 100 | 12,5 | 3,1 | 0,78 | 0,78 |
FF | 0,1 | 0,05 | >100 | 12,5 | 3,1 | 0,78 | 0,78 |
GG | >100 | >100 | 100 | 100 | >100 | 12,5 | 100 |
HH | 0,05 | 0,2 | 100 | 12,5 | 3,1 | 0,78 | 0,78 |
II | 0,05 | 0,05 | 100 | 1,56 | 3,1 | 0,02 | 0,2 |
JJ | 0,01 | <=0,005 | 25 | 0,78 | 0,2 | 0,02 | 0,05 |
KK | 0,01 | 0,02 | 50 | 0,78 | 0,39 | 0,02 | 0,05 |
LL | <=0,005 | <=0,005 | 50 | 0,78 | 0,39 | 0,01 | 0,05 |
MM | 1,56 | 25 | 50 | 50 | >100 | 3,1 | 50 |
NN | 0,1 | 0,2 | 25 | 3,1 | 1,56 | 0,39 | 0,2 |
00 | <=0,005 | 0,01 | 50 | 0,78 | 0,39 | 0,05 | 0,05 |
PP | 0,05 | 0,39 | 10 | 3,1 | 0,78 | 0,1 | 0,2 |
50 | 25 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | |
RR | .0,39 | 0,39 | >100 | 50 | 12,5 | 0,78 | 3,1 |
SS | 50 | 25 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
TT | >100 | >100 | >100 | 100 | >100 | >100 | >100 |
UU | 0,39 | 0,78 | 50 | 3,1 | 3,1 | 0,78 | 0,78 |
w | 0,01 | 0,05 | 25 | 6,2 | 0,78 | 0,39 | 1,56 |
WV | 2 | 2 | >128 | 128 | 128 | 64 | 64 |
XX | 0,03 | 0,03 | 16 | 2 | 1 | 0,03 | 0,25 |
YY | 0,03 | 0,03 | 16 | 2 | 1 | 0,03 | 0,25 |
ZZ | 16 | >16 | 64 | 32 | >128 | 8 | 64 |
ZZA | 0,25 | 1 | 32 | 4 | 2 | 2 | 0,25 |
188 173
Tablica 1 (kontynuacja)
Kod organizmu | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł .Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr |
179 | 180 | 181 | 182 | 183 | 184 | 185 | |
AA | 6,2 | 0,1 | 6,2 | 0,39 | 25 | 3,1 | 0,1 |
BB | 6,2 | 0,1 | 6,2 | 0,2 | 25 | 1,56 | 0,1 |
CC | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
DD | 6,2 | 0,1 | 6,2 | 0,39 | 25 | 3,1 | 0,1 |
EE | 6,2 | 0,1 | 6,2 | 0,39 | 25 | 3,1 | 0,1 |
FF | 6,2 | 0,1 | 6,2 | 0,39 | 25 | 1,56 | 0,1 |
GG | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
HH | 12,5 | 0,1 | 12,5 | 0,78 | 25 | 3,1 | 0,1 |
II | 1,56 | 0,05 | 0,78 | 0,1 | 3,1 | 0,2 | 0,05 |
JJ | 0,39 | 0,02 | 0,1 | 0,01 | 0,78 | 0,1 | <=0,005 |
KK | 0,39 | 0,05 | 0,2 | 0,05 | 1,56 | 0,1 | 0,01 |
LL | 0,39 | 0,02 | 0,1 | 0,01 | 1,56 | 0,1 | 0,01 |
MM | >100 | 25 | >100 | 10 | >100 | 25 | >100 |
NN | 0,78 | 0,2 | 0,78 | 0,39 | 3,1 | 1,56 | 0,2 |
00 | 1,56 | 0,02 | 0,78 | 0,02 | 6,2 | 0,39 | 0,01 |
PP | 3,1 | 0,1 | 1,56 | 0,39 | 25 | 0,78 | 0,1 |
>100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | 100 | |
RR | 6,2 | 0,2 | 1,56 | 0,39 | 25 | 12,5 | 0,39 |
SS | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | 100 |
TT | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
UU | 12,5 | 0,2 | 12,5 | 0,39 | >100 | 6,2 | 3,1 |
W | 3,1 | 0,1 | 0,39 | 0,2 | 1,56 | 3,1 | 0,1 |
WW | >128 | 4 | 64 | 8 | >128 | >128 | 8 |
XX | 0,5 | 0,03 | 1 | 0,125 | 2 | 1 | 0,03 |
YY | 0,5 | 0,03 | 1 | 0,25 | 2 | 0,5 | 0,03 |
ZZ | >128 | 128 | >128 | >128 | >128 | 32 | >128 |
ZZA | 0,5 | 0,25 | 2 | 2 | 2 | 2 | 0,5 |
188 173
Tablica 1 (kontynuacja)
Kod organizmu | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Pr^ykk. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr |
186 | 187 | 188 | 189 | 190 | 191 | 192 | |
AA | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,2 | 0,005 | 0,005 | 0,1 |
BB | 0,01 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,05 | 0,05 | 0,1 |
CC | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
DD | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,2 | 0,05 | 0,05 | 0,1 |
EE | 0,1 | 0,1 | 0,2 | 0,1 | 0,02 | 0,1 | 0,2 |
FF | 0,01 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,02 | 0,05 | 0,1 |
GG | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
HH | 0,1 | 0,1 | 0,2 | 0,2 | 0,05 | 0,05 | 0,1 |
II | 0,05 | 0,02 | 0,05 | 0,05 | 0,02 | 0,05 | 0,02 |
JJ | <=0,005 | <=0,005 | <=0,005 | <=0,005 | <=0,005 | — | 0,01 |
KK | 0,01 | 0,02 | <=0,005 | <=0,005 | <=0,005 | 0,05 | 0,01 |
LL | 0,01 | 0,01 | 0,01 | <=0,005 | <=0,005 | 0,02 | 0,01 |
MM | 3,1 | 25 | 25 | 50 | 12,5 | 3,1 | 50 |
NN | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,2 | 0,1 | 0,1 | 0,1 |
00 | <=0,005 | 0,01 | 0,02 | 0,02 | 0,01 | 0,01 | 0,01 |
PP | 0,1 | 0,02 | 0,2 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,2 |
>100 | 100 | >100 | 100 | 100 | 50 | >100 | |
RR | 0,39 | 0,39 | 0,78 | 0,39 | 0,2 | 0,2 | 0,2 |
SS | >100 | >100 | >100 | 50 | 100 | 100 | 100 |
TT | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
UU | 0,2 | 0,78 | 0,78 | 0,78 | 0,78 | 0,39 | 3,1 |
W | 0,1 | 0,1 | 0,39 | 0,05 | 0,1 | 0,02 | 0,1 |
WW | 16 | 2 | 8 | 8 | 4 | 2 | 4 |
XX | 0,03 | 0,03 | 0,03 | 0,125 | 0,06 | 0,03 | 0,03 |
YY | 0,015 | 0,03 | 0,03 | 0,06 | 0,03 | 0,03 | 0,03 |
ZZ | >128 | >16 | >64 | >32 | >128 | 2 | >128 |
ZZA | 1 | 0,25 | 1 | 0,5 | 0,5 | 0,25 | 0,25 |
188 173
Tablica 1 (kontynuacja)
Kod organizmu | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykk. Nr | Przykł. Nr |
193 | 194 | 195 | 196 | 197 | 198 | 199 | |
AA | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,1 | 0,1 | 0,05 | 0,1 |
BB | 0,1 | 0,05 | - | - | 0,1 | 0,05 | 0,1 |
CC | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
DD | 0,1 | 0,05 | 0,05 | 0,1 | 0,1 | 0,05 | 0,1 |
EE | 0,1 | 0,1 | 0,05 | 0,1 | 0,2 | 0,05 | 0,1 |
FF | 0,1 | 0,05 | 0,05 | a | 0,2 | 0,02 | 0,1 |
GG | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
HH | 01 | 0,05 | 0,05 | 0,2 | 0,1 | 0,1 | 0,1 |
II | 0,02 | 0,02 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,02 | <=0,05 |
II | 0,01 | <=0,005 | 0,01 | <=0,005 | <=0,005 | <=0,005 | <=0,05 |
KK | 0,01 | 0,01 | 0,05 | <=0,005 | <=0,005 | <=0,005 | <=0,05 |
LL | <=0,005 | 0,01 | 0,02 | <=0,005 | <=0,005 | <=0,005 | - |
MM | 25 | 0,78 | 156 | >100 | 100 | 0,39 | 50 |
NN | 0,05 | 0,05 | 0,1 | 0,2 | 0,1 | 0,1 | 0,1 |
00 | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,02 | <=0,005 | 0,05 |
PP | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,2 | 0,1 | 0,1 |
100 | 50 | 50 | >100 | 100 | 50 | 100 | |
RR | 0,2 | 0,39 | 0,2 | 0,39 | 0,2 | 0,1 | 0,39 |
SS | >100 | 100 | 50 | >100 | 100 | 50 | >100 |
TT | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
UU | 0,39 | 0,78 | 0,39 | 0,2 | 1,56 | 0,39 | 0,78 |
W | 0,05 | <=0,005 | 0,05 | 0,1 | 0,1 | 0,02 | 0,1 |
WW | 4 | 1 | 8 | 2 | 1 | 4 | |
XX | 0,03 | <=0,004 | 0,03 | 0,03 | 0,03 | <=0,004 | 0,008 |
YY | 0,015 | <=0,004 | 0,015 | 0,03 | 0,03 | <=0,004 | 0,008 |
ZZ | >128 | 64 | 4 | >128 | 64 | 4 | >128 |
ZZA | 0,25 | 0,25 | 0,25 | 0,25 | 0,5 | 0,125 | 0,25 |
188 173
Tablica 1 (kontynuacja)
Kod organizmu | Przykk. Nr | Przykk. Nr | Przykł. Nr | Przykk. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr |
200 | 201 | 202 | 203 | 204 | 205 | 206 | |
AA | 0,1 | 0,1 | — | 0,2 | 0,1 | - | 0,78 |
BB | 0,1 | 0,1 | - | 0,39 | 0,1 | - | 0,39 |
CC | >100 | >100 | - | >100 | >100 | - | >100 |
DD | 0,1 | 0,1 | — | 0,2 | 0,1 | - | 0,78 |
EE | 0,1 | 0,1 | — | 0,2 | 0,1 | - | 0,78 |
FF | 0,1 | 0,1 | - | 0,39 | 0,1 | - | 0,78 |
GG | >100 | >100 | — | >100 | >100 | - | >100 |
HH | 0,1 | 0,1 | - | 0,2 | 0,1 | - | 0,78 |
II | 0,02 | 0,05 | — | 0,2 | 0,05 | - | 0,39 |
JJ | 0,01 | 0,01 | - | <=0,005 | 0,01 | - | 0,1 |
KK | 0,02 | 0,01 | - | 0,01 | 0,01 | - | 0,39 |
LL*' | - | 0,01 | - | 0,01 | 0,01 | - | 0,39 |
MM | 50 | 1,56 | — | 1,56 | 3,1 | - | >100 |
NN | 0,2 | 0,2 | — | 0,39 | 0,2 | — | 1,56 |
00 | 0,01 | 0,05 | — | 0,02 | 0,02 | - | 0,2 |
PP | 0,2 | 0,1 | - | 0,39 | 0,1 | - | 1,56 |
50 | 50 | — | 100 | >100 | — | >100 | |
RR | 0,39 | 0,2 | - | 0,39 | 0,78 | - | 25 |
SS | 12,5 | 50 | - | 100 | >100 | - | >100 |
TT | >100 | >100 | - | >100 | >100 | - | >100 |
UU | 0,78 | 6,2 | — | 6,2 | 0,78 | — | 3,1 |
W | 0,1 | 0,2 | -0 | 0,39 | 0,1 | - | 3,1 |
WW | 2 | 2 | - | 4 | 4 | >128 | |
XX | <=0,004 | 0,03 | 0,03 | 0,03 | 0,06 | 0,03 | 0,5 |
YY | <=0,004 | 0,03 | 0,03 | 0,03 | 0,06 | 0,06 | 0,5 |
ZZ | >128 | 16 | 32 | 16 | 8 | >64 | >128 |
ZZA | 0,25 | 1 | 2 | 2 | 0,5 | 4 | 4 |
188 173
Tablica 1 (kontynuacja)
Kod organizmu | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr |
207 | 208 | 209 | 210 | 211 | 212 | 213 | |
AA | 0,1 | 0,1 | 0,05 | 0,1 | 0,05 | 0,39 | 0,2 |
BB | 0,1 | 0,39 | — | - | 0,05 | 0,39 | 0,2 |
CC | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
DD | 0,1 | 0,2 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,39 | 0,2 |
EE | 0,1 | 0,2 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,39 | 0,2 |
FF | 0,1 | 0,2 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,39 | 0,2 |
GG | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
HH | 0,1 | 0,2 | 0,1 | 0,1 | 0,05 | 0,39 | 0,2 |
II | 0,02 | 0,1 | 0,02 | 0,02 | 0,01 | 0,1 | 0,1 |
JJ | <=0,005 | 0,01 | 0,01 | <=0,005 | 0,01 | <=0,005 | 0,005 |
KK | <=0,005 | 0,01 | 0,01 | <=0,005 | 0,01 | 0,1 | 0,005 |
LL | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,05 | 0,02 |
MM | 1,56 | 0,78 | 3,1 | 0,78 | 3,1 | 25 | 100 |
NN | 0,2 | 0,39 | 0,1 | 0,2 | 0,1 | 0,39 | 0,39 |
00 | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,02 | 0,01 | 0,05 | 0,05 |
PP | 0,1 | 0,1 | 0,2 | 0,2 | 0,1 | 0,39 | 0,2 |
25 | 25 | 100 | 50 | 25 | >100 | 100 | |
RR | 0,2 | 0,39 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,39 | 0,39 |
SS | 50 | 50 | >100 | >100 | 50 | >100 | >100 |
TT | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
UU | 0,39 | 0,78 | 0,78 | 0,78 | 0,39 | 0,78 | 0,39 |
W | 0,02 | 0,2 | 0,02 | 0,02 | 0,05 | 0,2 | 0,39 |
WW | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 8 | 4 |
XX | 0,015 | 0,03 | 0,03 | 0,015 | <=0,004 | 0,0125 | 0,03 |
YY | 0,015 | 0,03 | 0,03 | <=0,004 | <=0,004 | 0,25 | 0,03 |
ZZ | 64 | 4 | 4 | 4 | 16 | 128 | >128 |
ZZA | 0,5 | 1 | 0,5 | 0,25 | 0,25 | 1 | 1 |
188 173
Tablica 1 (kontynuacja)
Kod organizmu | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr |
214 | 215 | 216 | 217 | 218 | 219 | 221 | |
AA | 6,2 | 0,05 | 0,2 | 0,2 | 0,1 | 0,2 | 0,2 |
BB | 25 | 0,1 | 0,2 | 0,39 | 0,1 | 0,2 | 0,39 |
CC | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | 100 | >100 |
DD | 12,5 | 0,1 | 0,2 | 0,39 | 0,1 | 0,2 | 0,39 |
EE | 12,5 | 0,1 | 0,2 | 0,1 | 0,2 | 0,2 | |
FF | 12,5 | 0,1 | 0,2 | 0,2 | 0,1 | 0,2 | 0,2 |
GG | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | 100 | >100 |
HH | 25 | 0,1 | 0,2 | 0,39 | 0,1 | 0,2 | 0,2 |
II | 25 | 0,05 | 0,05 | 0,2 | 0,05 | 0,05 | 0,05 |
II | 6,2 | 0,01 | 0,01 | 0,02 | 0,01 | <=0,005 | <=0,005 |
KK | 3,1 | 0,01 | 0,02 | 0,02 | 0,01 | 0,02 | 0.02 |
LL | 1,56 | 0,01 | 0,02 | 0,02 | 0,01 | 0,02 | 0,01 |
MM | 12,5 | 0,78 | 0,78 | 0,78 | 6,2 | 3,1 | >100 |
NN | 25 | 0,1 | 0,2 | 0,78 | 0,2 | 0,2 | 0,39 |
00 | 12,5 | 0,01 | 0,05 | 0,1 | 0,05 | 0,05 | 0,02 |
PP | 12,5 | 0,2 | 0,1 | 0,39 | 0,05 | 0,2 | 0,2 |
>100 | 25 | 100 | 50 | 50 | 100 | 12,5 | |
RR | 3,1 | 0,2 | 0,39 | 0,39 | 0,39 | 0,78 | 0,1 |
SS | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | 12,5 |
TT | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
UU | 100 | 0,78 | 0,78 | 12,5 | 0,78 | 0,39 | 3,1 |
w | 50 | 0,02 | 0,1 | 0,78 | 0,05 | 0,05 | 0,2 |
WW | 64 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | |
XX | 1 | 0,015 | 0,015 | 0,03 | 0,015 | 0,03 | 0,03 |
YY | 1 | <=0,004 | 0,015 | 0,03 | 0,015 | 0, 03 | 0,06 |
ZZ | >128 | 16 | 0,5 | 2 | 4 | 2 | >128 |
ZZA | 32 | 0,25 | 0,25 | 2 | 0,25 | 0,25 | 2 |
188 173
Tablica 1 (kontynuacja)
Kod ctonri- -ee | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr |
222 | 223 | 224 | 225 | 226 | 227 | 228 | |
AA | 0,2 | 0,2 | 0,39 | 0,2 | 0,1 | 0,2 | 0,39 |
BB | 0,1 | 0,2 | 0,2 | 0,39 | 0,1 | 0,2 | 0,78 |
CC | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
DD | 0,39 | 0,2 | 0,2 | 0,39 | 0,1 | 0,2 | 0,78 |
EE | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,39 | 0,1 | 0,2 | 0,78 |
FF | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,1 | 0,2 | 0,78 |
GG | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
oo | 0,2 | 0,39 | 0,39 | 0,2 | 0,1 | 0,2 | 0,78 |
II | 0,02 | 0,05 | 0,01 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,1 |
JJ | <=0,005 | <=0,005 | 0,01 | 0,01 | 0,01 | <=0,005 | 0,02 |
KK | 0,02 | <=0,005 | <=0,005 | 0,01 | 0,02 | 0,05 | <=0,005 |
LL | <=0,005 | <=0,005 | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,02 | 0,01 |
MM | >100 | >100 | >100 | >100 | 6,2 | 50 | 25 |
NN | 0,39 | 0,1 | 0,2 | 0,39 | 0,39 | 0,39 | 0,78 |
00 | 0,01 | 0,05 | 0,02 | 0,02 | 0,02 | 0,05 | 0,2 |
PP | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,1 | 0,39 | 0,39 |
25 | 50 | 25 | 12,5 | 6,2 | 6,2 | >100 | |
RR | 0,1 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,78 |
SS | 25 | 100 | 25 | 12,5 | 12,5 | 25 | >100 |
TT | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
UU | 0,78 | 3,1 | 3,1 | 3,1 | 0,78 | 1,56 | 3,1 |
W | 0,2 | 0,2 | 0,1 | 0,2 | 0,05 | 0, 05 | 0,78 |
WW | 4 | 4 | 4 | 4 | 2 | 2 | 8 |
XX | 0,03 | 0,03 | 0,03 | 0,03 | 0,03 | 0, 03 | 0,125 |
TT | 0,06 | 0,03 | 0,03 | 0,06 | 0,03 | 0,03 | 0,125 |
ZZ | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >64 | >128 |
ZZA | 2 | 0,5 | 2 | 2 | 2 | 2 | 1 |
188 173
Tablica 1 (kontynuacja)
Kod organizmu | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr |
229 | 230 | 231 | 232 | 233 | 234 | 235 | |
AA | 0,2 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,2 |
BB | 0,2 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,2 |
CC | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
DD | 0,2 | 0,1 | 0,1 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 |
EE | 0,2 | 0,1 | 0,1 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 |
FF | 0,2 | 0,2 | 0,05 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,2 |
GG | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
HH | 0,2 | 0,1 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,1 | 0,2 |
II | 0,05 | 0,05 | 0,02 | 0,02 | 0,05 | 0,05 | 0,05 |
JJ | <=0,005 | <=0,005 | 0,02 | 0,02 | 0,02 | <=0,005 | 0,01 |
KK | 0,02 | <=0,005 | 0,02 | 0,02 | 0,02 | 0,05 | 0,01 |
LL | 0,01 | <=0,005 | 0,02 | 0,02 | 0,02 | 0,01 | 0,01 |
MM | 50 | >100 | 100 | >100 | 100 | 100 | 25 |
NN | 0,2 | 0,05 | 0,1 | 0,2 | 0,1 | 0,2 | 0,2 |
00 | 0,02 | 0,05 | 0,02 | 0,02 | 0,02 | 0,01 | 0,05 |
PP | 0,05 | 0,2 | 0,1 | 0,2 | 0,2 | 0,1 | 0,39 |
>100 | 100 | 100 | 25 | 50 | 50 | >100 | |
RR | 0,39 | 0,39 | 0,39 | 0,39 | 0,39 | 0,39 | 0,78 |
SS | >100 | >100 | 100 | >100 | 50 | 50 | >100 |
TT | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
UU | 1,56 | 0,78 | 0,78 | 0,39 | 0,78 | 0,78 | 0,78 |
W | 0,2 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,1 | 3,1 |
WW | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 4 |
XX | <=0,004 | 0,03 | 0,03 | 0,03 | 0,03 | 0,03 | 0,03 |
YY | <=0,004 | 0,015 | 0,03 | 0,03 | 0,03 | 0,03 | 0,03 |
ZZ | >128 | 128 | >128 | >128 | 64 | >128 | 32 |
ZZA | 0,0125 | 0,25 | 0,5 | 0,5 | 0,25 | 0,25 | 0,5 |
188 173
Tablica 1 (kontynuacja)
Kod organizmu | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr |
236 | 237 | 238 | 239 | 240 | 241 | 242 | |
AA | ,2 | 0,39 | 0,2 | 6,2 | 3,1 | 3,1 | 0,2 |
BB | 0,2 | 0,39 | 0,2 | 6,2 | 3,1 | - | - |
CC | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
DD | 0,2 | 0,39 | 0,39 | 6,2 | 6,2 | 6,2 | 0,2 |
EE | 0,2 | 0,39 | 0,39 | 6,2 | 3,1 | 6,2 | 0,2 |
FF | 0,2 | 0,39 | 0,39 | 6,2 | 3,1 | 6,2 | 0,2 |
GG | 100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
HH | 0,2 | 0,39 | 0,39 | 6,2 | 3,1 | 6,2 | 0,39 |
II | 0,05 | 0,1 | 0,05 | 1,56 | 0,78 | 1,56 | 0,1 |
II | 0,05 | 0,05 | 0,02 | 0,39 | 0,39 | 0,39 | 0,02 |
KK | 0,05 | 0,05 | 0,02 | 0,39 | 0,39 | 1,56 | 0,05 |
LL | 0,01 | 0,05 | 0,02 | 0,39 | 0,39 | 0,78 | 0,01 |
MM | 25 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
NN | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 1,56 | 0,78 | 6,2 | 0,2 |
00 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,39 | 0,39 | 0,78 | 0,05 |
PP | 0,2 | 0,39 | 0,2 | 1,56 | 1,56 | 3,1 | 0,39 |
50 | >100 | 100 | >100 | >100 | >100 | >100 | |
RR | 0,39 | 0,39 | 0,39 | 6,2 | 3,1 | 1,56 | 0,78 |
SS | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
TT | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
UU | 0,39 | 0,78 | 0,2 | 50 | 6,2 | 100 | 0,78 |
W | 0,2 | 0,39 | 0,1 | 3,1 | 1,56 | 6,2 | 0,39 |
ww | 4 | 16 | 8 | 64 | 32 | 16 | 8 |
XX | 0,03 | 0,03 | 0,03 | 0,25 | 0,25 | 0,5 | 0,03 |
YY | 0,03 | 0,03 | 0,03 | 0,25 | 0,25 | 0,25 | 0,03 |
ZZ | 32 | >128 | >64 | >128 | >128 | >128 | >128 |
ZZA | 0 | 0,5 | 0,25 | 1 | 1 | 4 | 0,25 |
188 173
Tablica 1 (kontynuacja)
Kod organizmu | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr |
243 | 244 | 245 | 246 | 247 | 248 | 249 | |
AA | 0,05 | 0,1 | 0,1 | 0,78 | 0,05 | 0,05 | 0,1 |
BB | 0,05 | 0,2 | 0,2 | 0,78 | 0,05 | 0,05 | 0,1 |
CC | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
DD | 0,05 | 0,2 | 0,2 | 0,78 | 0,05 | 0,05 | 0,2 |
EE | 0,1 | 0,2 | 0,2 | 0,78 | 0,05 | 0,05 | 0,2 |
FF | 0,05 | 0,1 | 0,2 | 0,78 | 0,05 | 0,02 | 0,1 |
GG | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
HH | 0,1 | 0,2 | 0,1 | 0,78 | 0,05 | 0,05 | 0,1 |
II | 0,02 | 0,05 | 0,05 | 0,2 | 0,02 | 0,02 | 0,05 |
JJ | 0,02 | 0,01 | 0,05 | 0,1 | <=0,005 | 0,02 | 0,01 |
KK | 0,02 | <=0,005 | 0,02 | 0,2 | 0,01 | <=0,005 | 0,02 |
LL | 0,02 | 0,02 | 0,02 | 0,2 | 0,01 | <=0,005 | 0,02 |
MM | 6,2 | 1,56 | 0,78 | >100 | 0,39 | 0,39 | 100 |
NN | 0,1 | 0,2 | 0,1 | 0,39 | 0,1 | 0,1 | 0,1 |
00 | 0,02 | 0,02 | 0,05 | 0,2 | 0,01 | 0,02 | 0,01 |
PP | 0,02 | 0,2 | 0,2 | 0,78 | 0,02 | 0,1 | 0,1 |
50 | 50 | 50 | >100 | 25 | 50 | 100 | |
RR | 0,2 | 0,1 | 0,05 | 0,78 | 0,2 | 0,39 | 0,39 |
SS | 50 | 25 | 25 | >100 | 25 | 50 | >100 |
TT | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
UU | 0,39 | 0,78 | 0,78 | 50 | 0,39 | 0,39 | 0,39 |
w | 0,05 | 0,02 | 0,05 | 0,78 | 0,01 | 0,02 | 0,1 |
WW | 4 | 2 | 2 | 16 | 1 | 1 | 4 |
XX | 0,03 | 0,03 | 0,03 | 0,25 | <=0,004 | 003 | 0,03 |
YY | 0,03 | 0,03 | 0,03 | 0,125 | <=0,004 | 003 | 0,03 |
ZZ | 128 | 64 | 64 | >128 | 4 | 4 | >128 |
ZZA | 0,25 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,25 | 0,25 | 0,25 |
188 173
Tablica 1 (kontynuacja)
Kod organizmu | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr |
250 | 251 | 252 | 253 | 254 | 255 | 256 | |
AA | 0,2 | 0,1 | 0,1 | 0,05 | 0,1 | 0,1 | 0,05 |
BB | 0,2 | 0,1 | 0,1 | 0,05 | 0,1 | 0,2 | 0,05 |
CC | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
DD | 0,2 | 0,1 | 0,1 | 0,05 | 0,1 | 0,2 | 0,05 |
EE | 0,2 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,2 | 0,05 |
FF | 0,2 | 0,1 | 0,1 | 0,05 | 0,1 | 0,2 | 0,02 |
GG | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
HH | 0,2 | 0,1 | 0,1 | 0,05 | 0,1 | 0,1 | 0,1 |
II | 0,05 | 0,1 | 0,05 | 0,05 | 0,02 | 0,05 | 0,02 |
JJ | 0,01 | 0,02 | 0,02 | 0,02 | <=0,005 | 0,02 | 0,01 |
KK | 0,01 | 0,05 | 0,02 | 0,02 | 0,01 | 0,02 | 0,02 |
LL | 0,01 | 0,05 | 0,05 | 0,01 | 0,01 | 0,02 | 0,01 |
MM | 6,2 | 6,2 | 3,1 | 0,78 | 0,78 | 50 | 25 |
NN | 0,2 | 0,2 | 0,1 | 0,05 | 0,1 | 0,2 | 0,2 |
00 | 0,1 | 0,02 | 0,02 | 0,01 | 0,02 | 0,05 | 0,01 |
PP | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,1 | 0,1 | 0,2 | 0,1 |
100 | >100 | >100 | 50 | 25 | 100 | 100 | |
RR | 0,39 | 1,56 | 0,78 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 |
SS | >100 | >100 | >100 | 50 | 100 | >100 | >100 |
TT | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
UU | 0,78 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,78 | 3,1 | 1,56 |
W | 0,1 | 0,05 | 0,05 | 0,02 | 0,01 | 0,05 | 0,05 |
WW | 4 | 16 | 2 | 1 | 1 | 2 | |
XX | 0,03 | 0,125 | 0,03 | 0,015 | <=0,004 | 0,03 | 0,03 |
YY | 0,03 | 0,25 | 0,03 | 0,03 | <=0,004 | 0,03 | 0,03 |
ZZ | 16 | >128 | 4 | 1 | 2 | 16 | 16 |
ZZA | 0,5 | 1 | 0,25 | 0,25 | 0,25 | 0,25 | 0,25 |
188 173
Tablica 1 (kontynuacja)
Kod organizmu | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr |
257 | 258 | 259 | 260 | 261A | 261B | 262 | |
AA | 0,2 | 0,78 | 6,2 | 25 | 6,2 | 3,1 | 0,78 |
BB | 0,2 | 0,39 | 6,2 | 25 | 6,2 | 3,1 | 0,78 |
CC | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
DD | 0,2 | 0,78 | 12,5 | 25 | 12,5 | 6,2 | 0,78 |
EE | 0,2 | 0,39 | 6,2 | 25 | 12,5 | 3,1 | 0,78 |
FF | 0,2 | 0,78 | 6,2 | 25 | 12,5 | 3,1 | 0,78 |
GG | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
HH | 0,2 | 0,78 | 6,2 | 25 | 6,2 | 6,2 | 0,78 |
II | 0,1 | 0,39 | 0,78 | 3,1 | 1,56 | 0,78 | 0,39 |
JJ | 0,01 | 0,05 | 0,39 | 0,78 | 0,39 | 0,39 | <=0,005 |
KK | 0,05 | 0,1 | 0,78 | 0,78 | 0,39 | 0,39 | 0,05 |
LL | 0,01 | 0,05 | 0,39 | 0,78 | 0,39 | 0,39 | 0,1 |
MM | 100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
NN | 0,2 | 0,2 | 1,56 | 12,5 | 1,56 | 0,78 | 0,78 |
00 | 0,05 | 0,1 | 0,78 | 1,56 | 0,78 | 0,39 | 0,1 |
PP | 0,2 | 0,39 | 1,56 | 3,1 | 3,1 | 1,56 | 0,39 |
>100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | |
RR | 0,78 | 0,78 | 1,56 | 6,2 | 6,2 | 6,2 | 1,56 |
SS | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
TT | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
UU | 0,39 | 12,5 | 12,5 | >100 | 25 | 25 | 6,2 |
w | 0,2 | 0,39 | 3,1 | 50 | 6,2 | 6,2 | 039 |
WW | 8 | 32 | 128 | 64 | 64 | 32 | 16 |
XX | 0,125 | 0,03 | 1 | 2 | 1 | 0,5 | 0,03 |
YY | 0,125 | 0,03 | 1 | 1 | 1 | 0,5 | 0,03 |
ZZ | 128 | >128 | >128 | >64 | >128 | >128 | >128 |
ZZA | 0,5 | 0,125 | 4 | 16 | 2 | 1 | 0,5 |
188 173
Tablica 1 (kontynuacja)
Kod organizmu | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr |
263 | 264 | 265 | 266 | 267 | 268 | 269 | |
AA | 0,1 | 0,01 | 0,1 | 0,2 | 0,05 | 0,39 | > |
BB | 0,1 | 0,01 | 0,1 | 0,2 | 0,05 | 0,39 | — |
CC | >100 | >100 | 50 | >100 | >100 | 25 | — |
DD | 0,1 | 0,01 | 0,1 | 0,2 | 0,05 | 0,39 | — |
EE | 0,1 | 0,01 | 0,1 | 0,2 | 0,05 | 0,39 | — |
FF | 0,05 | 0,01 | 0,1 | 0,2 | 0,05 | 0,39 | — |
GG | >100 | >100 | 25 | >100 | >100 | 25 | — |
HH | 0,1 | 0,05 | 0,1 | 0,2 | 0,05 | 0,39 | — |
II | 0,02 | 0,01 | 0,05 | 0,1 | 0,05 | 0,2 | — |
JJ | 0,01 | <=0,005 | <=0,005 | 0,01 | <=0,005 | 0,1 | —- |
KK | 0,02 | 0,01 | <=0,005 | 0,01 | <=0,005 | 0,1 | — |
LL | 0,02 | 0,01 | 0,01 | 0,01 | <=0,005 | 0,1 | — |
MM | 50 | 3,1 | 6,2 | 6,2 | 1,56 | 25 | — |
NN | 0,2 | 0,2 | 0,1 | 0,2 | 0,1 | 0,39 | — |
00- | 0,02 | <=0,005 | 0,01 | 0,02 | <=0,005 | 0,1 | .... |
PP | 0,2 | 0,1 | 0,05 | 0,2 | 0,05 | 0,39 | — |
>100 | 100 | >100 | >100 | 25 | >100 | — | |
RR | 0,78 | 0,1 | 0,78 | 0,78 | 0,2 | 3,1 | — |
SS | >100 | 100 | >100 | >100 | 25 | >100 | — |
TT | >100 | >100 | 50 | >100 | >100 | >100 | — |
UU | 0,78 | 0,78 | 0,2 | 0,39 | 0,39 | 0,39 | — |
W | 0,2 | 0,01 | 0,2 | 0,1 | 0,02 | 0,39 | — |
WW | 4 | 2 | 4 | 4 | 2 | 16 | |
X | 0,015 | 0,03 | 0,015 | 0,06 | 0,03 | 0,125 | 0,06 |
YY | 0,015 | 0,015 | 0,015 | 0,03 | 0,03 | 0,125 | 0,06 |
ZZ | >128 | >128 | 32 | 2 | 8 | 8 | 2 |
ZZA | 0,25 | 0,5 | 0,25 | 0,25 | 0,25 | 1 | 0,5 |
188 173
Tablica 1 (kontynuacja)
Kod organizmu | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr |
270 | 271 | 272 | 273 | 274 | 275 | 276 | |
AA | 0,1 | 0,39 | 0,2 | 0,2 | 0,1 | 0,2 | 0,39 |
BB | 0,1 | 0,78 | 0,1 | 0,2 | 0,1 | 0,2 | 0,78 |
CC | >100 | >100 | 100 | >100 | >100 | >100 | 50 |
DD | 0,1 | 0,39 | 0,2 | 0,2 | 0,1 | 0,2 | 039 |
EE | 0,2 | 0,78 | 0,2 | 0,2 | 0,1 | 0,2 | 0,78 |
FF | 0,1 | 0,39 | 0,1 | 0,2 | 0,05 | 0,2 | 0,78 |
GG | >100 | 100 | 50 | >100 | >100 | >100 | 25 |
HH | 0,1 | 0,39 | 0,2 | 0,2 | 0,1 | 0,2 | 0,78 |
II | 0,05 | 0,39 | 0,05 | 0,1 | 0,05 | 0,1 | 0,2 |
JJ | 0,05 | 0,1 | 0,02 | 0,02 | 0,01 | 0,01 | 0,02 |
KK | 0,05 | 0,2 | 0,02 | 0,02 | 0,01 | 0,05 | 0,1 |
LL | 0,05 | 0,1 | 0,05 | 0,05 | 0,01 | 0,02 | 0,02 |
MM | 3,1 | 6,2 | 3,1 | 12,5 | 6,2 | 12,5 | 25 |
NN | 0,2 | 0,39 | 0,2 | 0,39 | 0,1 | 0,2 | 039 |
00 | 0,02 | 0,2 | 0,05 | 0,05 | 0,01 | 0,02 | 0,1 |
PP | 0,2 | 0,78 | 0,2 | 0,39 | 0,1 | 0,2 | 039 |
50 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | |
RR | 0,39 | 3,1 | 0,78 | 0,78 | 0,2 | 0,78 | 6,2 |
SS | 50 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
TT | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
UU | 0,39 | 1,56 | 0,2 | 0,78 | 0,78 | 0,39 | 0,78 |
w | 0,1 | 0,78 | 0,2 | 0,39 | 0,05 | 0,2 | 156 |
WW | 16 | 64 | 32 | 8 | 4 | 8 | 8 |
XX | 0,03 | 0,25 | 0,03 | 0,03 | <=0,004 | 0,03 | 0,125 |
YY | 0,03 | 0,25* | 0,03 | 0,03 | <=0,004 | 0,03 | 0,125 |
ZZ | 2 | 8 | 16 | 16 | 8 | 4 | 16 |
ZZA | 0,25 | 1 | 0,25 | 0,5 | 0,25 | 0,5 | 0,5 |
188 173
Tablica 1 (kontynuacja)
Kod organizmu | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr |
277 | 278 | 279 | 280 | 281 | 282 | 283 | |
AA | 1,56 | 0,05 | 0,39 | 0,39 | 0,78 | 0,2 | 0,1 |
BB | 1,56 | 0,05 | 0,39 | 0,39 | 0,78 | 0,1 | 0,1 |
CC | >100 | >100 | 50 | 50 | >100 | 100 | 100 |
DD | 1,56 | 0,05 | 0,78 | 0,39 | 0,78 | 0,2 | 0,1 |
EE | 1,56 | 0,05 | 0,39 | 0,39 | 0,78 | 0,2 | 0,1 |
FF | 1,56 | 0,05 | 0,39 | 0,39 | 0,78 | 0,1 | 0,1 |
GG | >100 | >100 | 50 | 25 | >100 | 100 | 50 |
HH | 1,56 | 0,1 | 0,39 | 0,39 | 0,78 | 0,2 | 0,2 |
II | 0,78 | 0,05 | 0,2 | 0,2 | 0,39 | 0,05 | 0,05 |
JJ | 0,39 | 0,01 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,01 | 0,01 |
KK | 0,2 | 0,01 | 0,02 | 0,05 | 0,1 | <=0,005 | 0,02 |
LL | 0,2 | <=0,005 | — | 0,1 | 0,1 | <=0,005 | <=0,005 |
MM | 50 | 1,56 | 25 | 12,5 | 50 | 25 | 3,1 |
NN | 1,56 | 0,2 | 0,39 | 0,39 | 0,39 | 0,1 | 0,2 |
00 | 0,39 | 0,01 | 0,05 | 0,1 | 0,2 | 0,05 | 0,01 |
PP | 3,1 | 0,1 | 0,39 | 0,78 | 0,78 | 0,2 | 0,2 |
>100 | 25 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | |
RR | 6,2 | 0,39 | 1,56 | 1,56 | 3,1 | 0,78 | 0,78 |
SS | >100 | 12,5 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
TT | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
UU | 3,1 | 0,78 | 0,78 | 3,1 | 3,1 | 1,56 | 0,39 |
W | 3,1 | 0,02 | 0,78 | 6,2 | 3,1 | 0,2 | 0,2 |
WW | >128 | 4 | 8 | 8 | 32 | 8 | 2 |
XX | 0,5 | 0,03 | 0,03 | 0,06 | 0,25 | 0,03 | <=0,004 |
YY | 0,5 | 0,03 | 0,03 | 0,06 | 0,25 | 0,03 | <=0,004 |
ZZ | 32 | 128 | 32 | 16 | 64 | 16 | 4 |
ZZA | 4 | 0,5 | 0,5 | 1 | 1 | 0,25 | 0,125 |
188 173
Tablica 1 (kontynuacja)
Kod ^-ιϊ- zmu | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr |
284 | 285 | 286 | 287 | 288 | 289 | |
AA | 0,2 | 3,1 | 6,2 | 0,1 | 0,1 | 0,2 |
BB | 0,2 | 3,1 | 6,2 | 0,1 | 0,2 | 0,2 |
CC | 50 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
DD | 0,2 | 3,1 | 6,2 | 0,1 | 0,39 | 0,2 |
EE | 0,2 | 3,1 | 6,2 | 0,1 | 0,39 | 0,2 |
FF | 0,2 | 3,1 | 6,2 | 0,02 | 0,39 | 0,2 |
GG | 50 | >100 | >100 | >100 | 100 | >100 |
oo | 0,2 | 3,1 | 6,2 | 0,1 | 0,39 | 0,2 |
II | 0,05 | 0,39 | 1,56 | 0,05 | 0,39 | 0,2 |
JJ | 0,02 | 0,2 | 0,39 | 0,02 | 0,01 | 0,02 |
KK | 0,02 | 0,2 | 0,2 | 0,02 | 0,02 | 0,1 |
LL | <=0,005 | 0,05 | 0,78 | 0,02 | 0,1 | 0,1 |
MM | 25 | 100 | 100 | 3,1 | 12,5 | >100 |
NN | 0,2 | 0,78 | 1,56 | 0,1 | 0,39 | 0,39 |
00 | 0,05 | 0,39 | 1,56 | 0,02 | 0,02 | 0,05 |
PP | 0,2 | 0,39 | 3,1 | 0,2 | 0,39 | 0,39 |
>100 | >100 | >100 | 50 | >100 | >100 | |
RR | 1,56 | 12,5 | 12,5 | 0,39 | 3,1 | 3,1 |
SS | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
TT | 50 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
UU | 0,2 | 6,2 | 25 | 0,39 | 0,39 | 1,56 |
W | 0,78 | 1,56 | 12,5 | 0,05 | 039 | 0,39 |
WW | 4 | >128 | 128 | 2 | 8 | 64 |
XX | 0,03 | 0,25 | 1 | 0,03 | 0,125 | 0,25 |
TT | 0,03 | 0,25 | 0,5 | 0,03 | 0,125 | 0,25 |
ZZ | 32 | 64 | 64 | 4 | 16 | >128 |
ZZA | 0,25 | 1 | 2 | 0,5 | 1 | 1 |
188 173
Tablica 1 (kontynuacja)
Kod organizmu | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr | Przykł. Nr |
290 | 291 | 292 | 293 | |
AA | 0,1 | 0,05 | 0,1 | 0,39 |
BB | 0,1 | 0,05 | 0,1 | 0,39 |
CC | 50 | >100 | >100 | >100 |
DD | 0,1 | 0,05 | 0,1 | 0,39 |
EE | 0,1 | 0,05 | 0,1 | 0,39 |
FF | 0,1 | 0,05 | 0,1 | 0,39 |
GG | 25 | >100 | >100 | >100 |
HH | 0,1 | 0,05 | 0,05 | 0,39 |
II | 0,05 | 0,02 | 0,02 | 0,1 |
JJ | <=0,005 | <=0,005 | <=0,005 | 0,02 |
KK | <=0,005 | <=0,005 | 0,02 | 0,05 |
LL | 0,01 | <=0,005 | 0,01 | 0,02 |
MM | 6,2 | 3,1 | 12,5 | >100 |
NN | 0,1 | 0,1 | 0,05 | 0,78 |
00 | 0,01 | <=0,005 | 0,02 | 0,05 |
PP | 0,05 | 0,05 | 0,1 | 0,2 |
>100 | 25 | 50 | >100 | |
RR | 0,78 | 0,1 | 0,2 | 0,78 |
SS | >100 | 50 | 100 | >100 |
TT | 50 | >100 | >100 | >100 |
UU | 0,2 | 0,39 | 0,78 | 12,5 |
W | 0,2 | 0,01 | 0,02 | 0,78 |
WW | 4 | 2 | 2 | 16 |
XX | 0,015 | <=0,004 | 0,03 | 0,03 |
YY | 0,015 | <=0,004 | 0,03 | 0,03 |
ZZ | 32 | 1 | 16 | >128 |
ZZA | 0,25 | 0,125 | 0,25 | 0,5 |
Środki o działaniu przeciwbakteryjnym
Środói farRzczutyczcz o dziołoeiu przzeiw boktzryjenR wzdług wyczlzzóu zokizroją tzrapzztyc/ciz eóutzezcą ilość związóu wzdług kyeolozóu cz ogół z jzdenR lub więószą liezbą loπRoczzt.Ycz.eiz dopuszezzlcyeh cośeikyk. W ciciejszyR opieiz ośrzślzciz „fzemzezutyezciz dopuszezoley cośció” ozezezo eiztoóenezen, obojętcy etzły. pyłstały lub eizóły wypzłcioez, rozcizńczzlcik. eubetzceję zopzkeiojącą otoczóę lub ezbetoeeję pomoeciczą dlz dowolczgo rodzaju poetzei: p^cymi przyółzdowymi RztzrizłaRi. ótórz mogą służyć joóo forRzezztyezciz dopuszezzlcz cośció są ezóen. ta^z jok lzktozz, gluóozz i ezehzrozo; sórobiz, ta^z jzó eórobiz ózózrydzioez i eóeoeiz zizReioc/zcz; ezlulozz i jzj poehodcz, tzóiz jzó korboósyRZtyloezlzlozz eodoko, ztyloezlulozz i oetzc czlulo/y; sproszóokzey trogoózct;
188 173 słód; żelatyna; talk; zarobki, takie jak masło kokosowe i woski do czopków; oleje, takie jak olej z orzeszków ziemnych, olej bawełniany; olej szafranowy; olej sezamowy; olej z oliwek; olej kukurydziany i olej sojowy; glikole takie jak glikol propylenowy; estry, takie jak oleiąicą etylu i laurynian etylu; agar; środki buforujące, takie jak wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu; kwas alginowy: woda pozbawiona pirogenów; izotoniczny roztwór soli; roztwór Ringera; alkohol etylowy i roztwory buforu fosforcąbwego, oraz inne nietoksyczne kompatybilne substancje smarujące, takie jak siarczan kurylowo-sodowy i stearynian magnezu, jak również barwniki, środki dezintegrujące, środki powlekające, środki słodzące, substancje smakowe i zapachowe, konserwanty i przeciw/utleniacze.
Środki fcamcceutyceąe według wynalazku mogą być podawane ludziom i zwierzętom doustnie, doodbytniczo, pozajelitowe, docystowo, domacicząie, dootrzewnowe, miejscowo (w postaci proszków, maści lub kropli), dopoliczkowo lub w postaci rozpylanego płynu doustnego lub donosowego.
Ciekle postacie dawek do podawania doustnego obejmują farmaceutycznie dopuszczalne emulsje, mikrbemplsje, roztwory, zawiesiny, syropy i eliksiry. Oprócz związków aktywnych, ciekłe postacie dawkowania mogą zawierać obojętne rozcieńczalniki powszechnie stosowane w stanie techniki, na przykład wodę lub inne rozpuszczalniki, środki sblubilinpjące i emulgatory, takie jak alkohol etylowy, alkohol ino-yrbyylbwy, węglan etylu, octan etylu, alkohol benzylowy, benzoesan benzylu, glikol propylenowy, glikol i ^-butylenowy, dimetyloformamid, oleje (zwłaszcza olej bawełniany, arachidowy, kukurydziany, olej z kiełków, olej z oliwek, olej rycynowy i olej sezamowy), glicerynę, alkohol tetrahydroforfurylowy, glikole polietylenowe i estry kwasów tłuszczowych sorbitanu i ich mieszaniny. Oprócz obojętnych roecieńcecląików, kompozycje doustne mogą także zawierać adiuwanty takie jak środki zwilżające, emulgujące i zawieszające, słodzące, smakowe i zapachowe.
Preparaty infekcyjne np. sterylne iniekcyjne zawiesiny wodne lub oleiste mogą być formułowane znanym sposobem stosując odpowiednie środki dyspergujące lub zwilżające i środki zawieszające. Sterylny preparat iniekcyjny może być także w postaci sterylnego roztworu iniekcyjnego, zawiesiny lub emulsji w nietoksycznym dopuszczalnym pozajelitowe rozcieńczalniku lub rozpuszczalniku, takim jak np. roztwór w 1,3-bptcąbdiblu. Pośród dopuszczalnych zarobek i rozpuszczalników, które można stosować są woda, roztwór Rinnem U.S.P. i inotbąiceąy roztwór chlorku sodu. Ponadto, w typowym przypadku stosuje się sterylne, oleje roślinne jako rozpusececlaik lub ośrodek zawieszający. Do tego celu można zastosować dowolny obojętny olej roślinny łącznie z syntetycznymi mono- lub diglicerydami. Ponadto do yrnyrządncąic preparatów infekcyjnych stosuje się kwasy tłuszczowe, takie jak kwas oleinowy.
Preparaty infekcyjne mogą być sterylizowane np. drogą sączenia przez filtr zatrzymujący bakterie lub przez włączenie środków sterylizujących w postaci sterylnych kompozycji stałych, które można przed użyciem rozpuścić lub dyspergować w wodzie sterylnej lub innym sterylnym ośrodku iąfekcyjąym.
Aby przedłużyć dniałcąie leku, często pożądane jest spowolnienie absorpcji leku z iniekcji podskórnej lub domięśniowej. Można to osiągnąć przez użycie ciekłej zawiesiny substancji krystalicznej lub amorficznej o słabej rozpuszczalności w wodzie. Szybkość absorpcji leku zależy od szybkości jego rozpuszczania, która z kolei może zależeć od wielkości kryształu i formy krystalicznej’. Alternatywnie, opóźnioną absorpcję leku w postaci podawanej pozajelitowe można uzyskać przez rozpuszczenie lub utworzenie zawiesiny leku w zaróbce oleistej. Iniekcyjne formy depot sporządza się przez utworzenie matryc mikrootoczek leku w biodegrcdbwclnych polimerach takich, jak yolilaktyd-poliglfkblfd. Zależnie od stosunku ilościowego leku do polimeru i charakteru konkretnego użytego polimeru można kontrolować szybkość uwalniania leku. Przykłady innych polimerów bfbdegradbwaląych obejmują: pbli(butoestry) i yblf(beewodąiki) Preparaty iniekcyjne depot są także wytwarzane przez „uwięzienie” leku w liyosbmcch lub mikroemu^^, które są kompatybilne z tkankami organizmu.
Kompozycjami dla podawania doodbytniczego lub dopochwowego są korzystnie czopki, które można wytwarzać przez zmieszanie związków według wynalazku z odpowiednimi niedrcżaiącymi zarobkami lub nośnikami, takimi jak masło kokosowe, glikol polietylenowy lub wosk do czopków, które są stałe w temperaturze otoczenia lecz płynne w temperaturze ciała, a zatem topnieją w odbycie lub pochwie i uwalniają związek aktywny.
188 173
Stałe postacie dawek do podawania doustnego obejmują kapsułki, tabletki, pigułki, proszki i granulki. W takich stałych formach dawkowania, związek aktywny jest zmieszany z co najmniej jedoą obojętną, farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką lub nośnikiem, takim jak cytrynian sodu lub fosforan dw^iwapciowy i/lub a) wypełniacze, takie jak skrobie, laktoza, sacharoza, glukoza, maonitol i kwas krzemowy, substancje wiążące, takie jak, np., karboksymetyloceilbluza, alginiaoy, żelatyna, puliwmylopirulidyooo, sacharoza i guma arabska, substancje pochłaniające wilgoć, takie jak glic(egou, d) substancje deeintągebZącą, takie jak agaragar, węglan wapnia, skrobia ziemniaczana lsb tapiokuwa, kwas alginowy, niektóre krzemiany, i węglan sodu, e) środki opóźniające tworzenie roztworu, takie jak parafina, f) przyspieszacze absorpcji, takie jak czwartorzędowe związki amoniowe, g) środki zwilżające takie jak, op. alkohol cą4glokg i muooltearyniao gliceryny, h) absoebeoty, takie jak glinka kaolinowa i bentonitowa, oraz i) substancje smarujące, takie jak talk, stearynian wapoia, stearynian mastałe glikole pulietgleouką, siarczan luuryluku-lonuwy i ich mieszaniny. W przypadku kapsułek, tabletek i pigułek, środek może także zawierać środki buforujące.
Stałe kompozycje podobnego typu możoa także stosować jako wypełniacze w miękkich i twardych kapsułkach żelatynowych stosując takie zarobki, jak laktoza lsb cukier mlekowy, jak również glikole polietylenowe o wysokim ciężarze cząsteczkowym itp.
Środek w postaci stałej - tabletki, drażetki, kapsułki, pigułki i granulki mogą być wytwarzane z otoczkami lub powłokami, takimi jak powłoki jelitowe i inne powłoki dobrze zoaoe w przemyśle faemacąbtyceogm. Mogą ooe ewentualnie zawierać środki zatapiające i mogą także stanowić kompozycję uwalniającą jedynie składnik aktywny, lub koregstoią tylko w pekoąz części przewodu pokarmowego, ekąntbaloią w trybie opóźnionym. Przykładami stosowanych środków zatapiających są substancje polimerowe i woski.
Kompozycje stałe podobnego typu można także stosować jako wypełniacze w miękkich i twardych kapsułkach żelatynowych stosując takie zarobki, jak laktoza lub cukier mlekowy, jak również glikole pulietgląooke o wysokim ciężarze cząsteczkowym itp.
Związki aktywne mogą być także w postaci mikruotocekowanąj z jedną lsb większą liczbą zarobek jak zaeoαceuou powyżej. Stałe postacie dawek - tabletki, drażetki, kapsułki, pigułki i granulki mogą być wytwarzane z powłokami, takimi jak powłoki jelitowe, powłoki kontrolujące uwalnianie i ince powłoki znane w przemyśle farmaceutycznym. W takich stałych postaciach dawek związek aktywny·' możoa zmieszać, z co najmniej jednym obojętnym rozcieńczalnikiem, takim jak sacharoza, laktoza lsb skrobia. Takie stałe postacie dawek mogą także zawierać dodatkowe substancje inne niż obojętne rozcieńczalniki op. substancje smarujące istotce przy tabletkowaniu i inne substancje pomocnicze do tabletkowania, takie jak stearynian magnezu i celuloza mikrokrystaliczna. W przypadku kapsułek, tabletek i pigułek mogą one także zawierać środki buforujące. Ewentualnie mogą one zawierać środki zmętniające i mogą także stanowić kompozycje uwalniające jedynie składnik lsb składniki aktywne, lub korzystnie mogą uwalniać składnik aktywny w określonej części przewodu pokarmowego, ewentualnie w trybie opóźnionym. Przykłady kompozycji do zatapiania obejmują substancje polimerowe i woski.
Postacie do dawkowania miejscowego lsb doskóroągu związku według wynalazku obejmują maści, pasty, keemy, płyny, żele, proszki, roztwory, rozpylacze, inhalatory lub plastry. Składnik aktywny jest mieszany w warunkach sterylnych z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem i dowolnymi niezbędnymi kuoląIwαotαmi lub bsiforami, które mogą być wymagane. Preparaty oftalmiczne, krople oczne, także wchodzą w zakres oiniąjszągu wynalazku.
Maści, pasty, kremy i żele mogą zawierać, oprócz związku aktywnego według wynalazku, zarobki takie jak zwierzęce i roślinne tłuszcze, oleje, woski, parafiny, skrobia, tragakant, pochodne celulozy, glikole pulietyląnuke, silikony, bentonity, kwas keeąmuwg, talk i tlenek cycku i ich mieszaniny.
Proszki i spraye mogą zawierać oprócz związków według wynalazku, zaróbki takie jak: laktoza, talk, kwas krzemowy, wodorotlenek glinu, krzemiany wapoia, i proszek poliamidowy lub mi(seunloy tych substancji. Spraye mogą ponadto zawierać typowe propeląn4y takie jak: chluroflslorowęgluwodory.
Plastry traosdeImαln( mają dodatkową zaletę polegającą na zapewnieniu kontrolowanego dostarczania związku do organizmu. Takie formy dawkowania możoa sporządzić preąe
188 173 rozpus-c-enia lub rozproszenie związku wa właściwym ośrodku. Można także zastosować środki wzmagające absorpcję dla powiększenia przechodzenia -wią-ku przez skórę. Szybkość przechodzenia można kontrolować przy użyciu membrany kontrolującej szybkość lub przee rozprosetaia związku w osnowie lub żalu polimerowym.
Infekcja bakteryjne lacey się lub zapobiega się im u pacjenta takiego jak c-łowiek lub inny ssak preez podawania pacjentowi terapeutycznie skutecznej ilości związku według wynalazku w ilości i przaz czas niezbędny dla osiągnięcia żądanego efektu. Preaz „terapeutycznie skuteczną ilość” związku wadług wynala-ku należy ro-umieć ilość zwiąeku wystarczającą do wylacztaia infekcji bakteryjnych przy racjonalnym ntononao korzyści do ryzyka w dowolnej kuracji medycznej. Należy jednak rozumieć, że o całkowitym dziennym dawkowaniu związków według wynalazku i kompozycji będ-ie decydował lekarz prowadzący na podstawie uzasadnionej oceny stanu pacjenta. Konkretna terapeutycznie skuteczna dawka dla danago pacjenta będzie zależała od setregu czynaików włączając w to leczone zaburzanie i jago ostrość, aktywność zastosowanago związku, daaej kompozycji, wieku, ciężaru ciała, ogólnego stanu -drowia, płci i sposobu odżywiania pacjenta, czasu podawania, drogi podawania i szybkości wydzielania się użytego związku, uzanu kuracji, laków stosowanych w połączeniu lub równocześnie - konkretnym użytym związkiam i od podobnych uzynyiaów.
Całkowita dziaaaa dawka związku według wynalazku podawana człowiekowi lub innemu ssakowi w dawkach pojedynczych lub podzielonych moża wynosić np. od 0,01 do 50 mg/kg wagi ciała lub częściej od 0,1 do 25 mg/kg wagi ciała. Pojedync-a dawki mogą zawiarać takie ilości lub ich podwielokrotności, która składają się ea d-ianną dawkę. Zasadniczo pacjentowi, u którego istnieje potrzeba takiej kuracji, podaja się od około 10 mg do około 2000 mg d-itanit związko (związków) wadług wynalazku w dawkach pojedynczych lub wielokrotnych.
Stosowane skróty
W opisia schematów i przykładów użyto następujących skrótów: AIBN - az.obrsi-.obutyrOaitryl; BtnSel I - wodorek tribotylouyyy; CDI - karboeylodiimidazol; DBU - 1,8-diαzabiuyklo[5.4.0]-uydau-7-ey: DEAD - dietyloazodikarboksylan; DMF - dimetyloformamid; DMSO - dimetylosulfotlaeek; DPPA - azydek diftayiofosfoty'iu; Et3N - triatyloamiea; EtOAc - octan atylu; Et2O - eter dietylowy; EtOH - etanol; HOAc - kwas octowy; MeOH - metanol; NaN(TMS)2 - bis(trimatylosililo)amidak sodu; NMMO - N-tlenek N-metylomorfoliny; TEA - Metyloamina; THF - tetrihydrofuraa; i TPP - Mfenylofosfina.
Sposoby syntezy
Dla lepszego zilustrowania wynalazku przedstawiono poniżaj, w nawiązaniu do schematów I-VI, otrzymywania zwią-ków i procesy prowadzone sposobem wadług wynalazku za pomocą których można wytworzyć związki wadług wynalazku.
Na poniższych schamatach podstawniki A, B, D, E, W, X, Y, Z, R), Rb, Rc, i R , o ile poniżej aie zaznaczono inaczej, mają znac-ania określone powyżej.
Wytwarzanie związków o wzorze VIII z erytromycyny A przedstawiono na schematach Ia i Ib. Wytwarzania zabezpieczonej erytromycyny A przadstawiono w następujących opisach patentowych Stanów Zjednoczonych: U S 4.990.602; US 4.331.803; US 4.680.368 i US 4.670.549, oraz w Europejskim zgłoszeniu patentowym EP 260.938. Zasadniczo, grupa karbonylowa C-9- związku 1 jest -abazpiaczona w postaci oksymu, (V oznac-a grupę =N-O-R3 lub =N-O-C (R8) (R9)-O-R3, gdzia R3 określono powyżej, a R8i R9 każdy niezależnie wybrany jest - grupy obejmującej: (a) atom wodoru (b) niepodstawiony C1-C12-alkil, (c) Ci-C12-alki 1 podstawiony arylem i (d) CrCn-alkil podstawiony podstawionym arylem lub r9 i R10 rozpatrywane łącznie z atomem węgla, do którego są przyłączone twor-ą pierścień C1-C12-cykloalkilowy). Szczególnie korzystną grupą -abezpitc-yjąaą karbonyl V jest O-(1-izopropoksy-cykloheksylo)-oksym.
Grupy 2' - i 4-hydioksy w związku 2 są zabe-pitc-oat przaz reakcję z odpowiednim reagentem zabezpieczającym grupę hydroksy, takim jak reagenty opisant w pracy T. W. Greene i P. G. M. Wuts w: Protectiva Groups in Orgaaic Synthesis, 2 wyd., Joha Wiley & Son, Iec., 1991.
188 173
Grupy odbezpieczające grupę hydroksy obejmują np. bezwodnik octowy, bezwodnik benzoesowy, cn!zromrówczan benzylu, heksametylodisilazan, lub chlorek trialkilosililu w rozpuszczalniku niehrztonowym. Przykładowymi rozpuszczalnikami nieprotznowami są: dichlorometan, chloroform, DMF, tetrahydrofuran (THF), N-metylo-hirzlidynzn. dimetylosulfotlenek, dietalzsulfztlenek, N,N-dimetylofoimamid. N,N-dimetyloacetamid, triamid neksametylofosforzwy, ich mieszanina lub mieszaninę jednego z tych rozpuszczalników z eterem, tetrahydrofuranem, 1,2-dimetzksyetanem, acetonitrylem, octanem etylu, acetonem itp. Rozpuszczalniki niehIotonowe nie wpływają niekorzystnie na reakcję. Korzystnie jest to dichlorometan, οΝύrofiorm, DMF, tetraliydrofuran (THF), N-metylohirzlidanon lub ich mieszanina. Zabezpieczenie grup 2'- i 4-nydrzksy w związku 2 można wykonać kolejno lub równocześnie otrzymując związek 3, w którym Rp oznacza grupę zabezpieczającą nadrzksy. Korzystną grupą zabezpieczającą Rpjest trimetylcsilil.
Grupa ó-hydroksy w związku 3 jest następnie alkilowana przez reakcję z czynnikiem alkilującym w obecności zasady, otrzymując związek 4. Czynniki alkilujące obejmują chlorki, bromki, jodki alkilu lub alkilzsulfomany. Szczególne przykłady czynników alkilujących obejmują bromek allilu, bromek propa^ilu, bromek benzylu, bromek 2-fluzroetylu, bromek
4-nitrobenzylu, bromek 4-cnloroyenvalu, bromek 4-metoksy-ben^lu, o^-bl'omo“htolue'nonitra/l, bromek cynamylu, 4-bromo-krotonian metylu, bromek krotylu, 1-yromz-2-henten, 3-yrzmo-1-hropenylofenylosulfon, --bromo-1-trimetylosilil-1-hrohyn, 3-bromz-2-zktyn, 1-bromz-2-butan, chlorek 2-pikzlilu, chlorek 3-pikolilu, chlorek 4-pikolilu, 4-bromzmety!zcninolinα, bromzacetonitryl, epichlorznydrana, bromzlluoroye'tan, bromonityzmetan, yrzmozctan metylu, chlorek metoksymetylu, yromoacetamid, 2-bromzαcetzfenon, 1-bromo-2-butanon, yrzmocnlorzmetαn, bromomety!zfenylosulfon, 1,3-dibromo-1-prohen itp. Przykładowymi alkilosulfonianami są: O-tosylan allilu, --fenylohrohylo-O-trifluorometanzsulfznian, n-yutylz-O-metanzsu!fznian itp. Przykładami stosowanych rozpuszczalników są rozpuszczalniki nieprotznzwe, takie jak dimetylosulfztlenek, dietylzsulfotlenek, N,N-dimetaΊzfzπyamid, N,N-dimetyloacetamid, N-mety!o-2-piyolidzn, triamid neksametylofosforowy, ich mieszanina lub mieszanina jednego z tych rozpuszczalników z eterem, tetrahydrzfuyanem, 1,2-dimetoksyetanem, acetonE^lem, octanem etylu, acetonem itp. Przykłady zasad, które mogą być użyte obejmują wodorotlenek potasu, wodorotlenek cezu, wodorotlenek tetraalkiloamznizwy, wodorek sodu, wodorek potasu, izoprohoksyd potasu, tert-butoksyd potasu, izobutoksyd potasu itp.
Usuwanie grup zabezpieczających grupy hydroksylowe 2' i 4 przeprowadza się następnie metodami opisanymi w literaturze np. w pracy: T.W. Greene i P.G.M. Wuts w: Protective Groups in Organie Synthesis, 2 wyd., John Wiley & Son, Inc., 1991. Zastosowane warunki usuwania grup ί·)©!!.)™.-'©! z grup hydroksylowych 2' i 4 zwykle prowadzą do przemiany X w =N-OH. (Np. użycie kwasu octowego w acetonitrylu i wodzie prowadzi do usunięcia grup zabezpieczających grupy hydroksylowe 2' i 4 i przemiany X z =N-O-R3 lub =N-O-C(R8)(R9)-O-R3, gdzie R-, R8 i r9 są takie jak określono powyżej w =N-OH). Jeśli to nie ma miejsca, przemianę przeprowadza się w oddzielnym etapie.
Reakcję deoksymzwania można wykonać metodami opisanymi w literaturze, np. przez Greene (patrz wyżej). Przykładami środków deoksymujących są nieorganiczne związki tlenowe siarki, takie jak wzdorosiarczyn sodu, hirosiarczαn sodu, tiosiarczan sodu, siarczan sodu, siarczyn sodu, wzdorosiarczan sodu, hirosiαrczyn sodu, ditionian sodu, tiosiarczan potasu, hirosiarczyn potasu itp. Przykładami użytych rozpuszczalników są rozpuszczalniki protyczne, takie jak woda, metanol, etanol, propanol, izzhropano!, trimetylzsilanol lub mieszanina jednego lub więcej ze wspomnianych rozpuszczalników itp. Reakcję deoksymowania korzystniej wykonuje się w obecności kwasu organicznego, takiego jak kwas mrówkowy, kwas octowy i kwas trifluzrooctowa. Użyta ilość kwasu wynosi od około 1 do około 10 równoważników ilości użytego związku 5. W korzystnym wykonaniu, deoksymzwame wykonuje się stosując kwas organiczny, taki jak kwas mrówkowy w etanolu i wodzie, otrzymując żądany produkt 6.
Przemianę 6-podstawionej pochodnej eratr(ctyyca;na: do 6-podstawionego ketolidu przedstawiono na schemacie 1b. Ugrupowanie kladynozowe makrolidu 6 usuwane jest drogą łagodnej hydrolizy wodnym roztworem kwasu lub przez hydrolizę enzymatyczną do otrzymania związku 7. Przykładowe kwasy obejmują rozcieńczony kwas solny, kwas siarkowy, kwas nadchlorowy, kwas chlorooctowy, kwas dichlorozctowa lub kwas tyifluzrozctzwy. Odpowiednie
188 173 rozpuszczalniki dla reakcji obejmują metanol, etanol, izoprouaaol, butanol itp. Czasy -eakcji wynoszą w typowym przypadku 0,5 do 24 godzin. Temperatura reakcji korzystnie wynosi -i0 do 35°C. Grupa 2'-Cydroksy związku T jest zabezpieczona przy użyciu odpowiedniego reagenta zabezpieczającego grupę Cyd-oksy, takiego jak bezwodnik octowy, bezwodnik benzoilowy, cClo-omrówczan benzylu lub cClo-ek trialkilosililowy w rozpuszczalniku nieu-oionowym, jok określono powyżej, korzystnie dicClo-oceiaa, cCIoroform, DMF, iei-aCbdrofę-on (THF), N-cetylopirolidbaoa lub icC mieszanina. Szczególnie korzystną grupą zabezpieczającą Rp jest benzoesan. Możliwe jest odwrócenie porządku etapów usunięcia kladbaozb i zabezpieczenia grup Cyd-oksy bez wpływania no wydajność procesu.
Grupa 3-Cydroksy w związku 8 jest ęilnaiona do ketonu 9 stosując zmodyfikowaną procedurę utleniania Swec. Odpowiednimi środkami utleniającymi są N-cClo-osuScynicid-siarczek dimetylH lub korbodiicid-dicntylotęlfotleaek. Jako typowy przykład, związek 8 jest dodawany do uprzednio utworzonego kompleksu N-cClorotukcbaicidę i siarczku dimetylu w -ozuęszczalaikę cClo-owaabc, takim jok cCIorek metylenu w - i0 do 25°C. Po mieszaniu przez 0,5-4 godzin dodaje się aminę t-zecio-zędową taką jak irietbloomiaa lub zasado Hunigo, by wytworzyć odpowiedni keton. Następnie grupę zabezpieczającą 2'-Cbdroksb w związku 9 usuwa się standardowymi metodami do otrzbcaaia żądanego ketolidę VIII. Gdy Rp oznacza ester, taki jok octan lub benzoesan, związki mogą być odbezpieczone działaniem cniaaolę lub etanolu. Gdy Rp oznacza trial^ilosilil, związki mogą być odbezpieczone p-zez działanie fluo-ku w THF lub acnioaitrblę.
Następnie można wytworzyć pocCodną oksycowo przez reakcję związku VIII, w którym X oznacza O, z cCIo-owodo-kiem Cbd-oktbloaminb w obecności zasady, lub Cydroksyloaminy w obecności kwasu jak opisano w opisie paieatowyc US 5.274.085, tworząc związki, w któ-ycC Ri oznacza H. Reakcja z podstawioną Cbd-oksbloaciną RiONH2, prowadzi do tworzenio związków, w któ-ycC Ri jest inne niż H. Alie-aatbwain, związki, w którycC Ri jest inne niż H mogą być wytwarzane przez początkowe ęiwo-zeain niepodstawionego oksymu jak opisano powyżej, o następnie przez -eakcję z RiX', w którym X' oznacza odpowiednią grupę opuszczającą taką jak cClo-owiec.
Wytwarzanie związków według wynalazku o wzorze (IX), w którym L oznoczo CO i T oznacza -NH- lub -N(W-Rd)-, przedstawiono na scCecaiacC Ic i 4. Według S^wcjIu Ic,
6-O-poestowioab związek 6 najpierw jest zabezpieczany odpowiednią grupą zabezpieczającą g-upę Cyd-oksy, ot-zycujoc związek 6a, za pomocą procedur cytowonycC powyżej. Następnie związek 6A zadaje się Cnktacet^lodisilazbdec sodu i ko-boaylodiicidazolnc, jąc związek 6B. W szczególności, działanie na związek 6B wodnym roztworem acoaioku prowadzi do tworzenia cyklicznego ka-bomiaiaau 6C, w któ-yc Re oznacza H. Podobnie, -eakcja związku 6B ze związkiem acinowyc o wzorze lUN-W-IR1 prowadzi do two-znaio cyklicznego korbomiaionę, w któ-yc Re oznacza -W- Rd.
Można zastosować alte-aatbwae lub dodatkowe procedury, by wytworzyć związki o wzorze IX, w którym L oznacza CO, a T oznacza -N(W-Rd)-. Np. działanie no związek 6C, w którym Re oznacza H, czbaaikinc alkilującym o wzorze Rd-atoc cCIorowca, w któ-yc Rdjest takie jak określono uprzednio, daje związek 6C, w którym Re oznacza W-Rd, W nie występuje i Rjest takie jok określono uprzednio.
ReOkcja związku 6B z Cydrazynowyc związkiem o wzorze H2N-NH-R- p-owodzi do two-'/πίο cyklicznego korbomiaioaę daje zwiozek 6C, w którym Re oznacza W-Rd, W oznacza -NHi Rd jest takie jak określono powyżej. Gdy reogeaiec jest ninpodstawiona Cbera/baa, końcowym U-odukiec jest związek 6C, w któ-yc Re ozaoc/a -N(W-Rd)-, w którym (W-Rd) ozaaczo (NH2).
Traktowanie związku 6C, w którym Re oznacza -N(W-Rd)-, w którym (W-Rd) oznacza (NH2) c/bnaikiec alkilującym o wzor/n Rd-otom cClo-owca, w któ-yc R- jest takie jok określono ęur/ednio, daje związek 6C, w którym Re ozaac/o W-Rd, W oznacza -NH- i R jest toΗι jok określono uprzednio.
Traktowanie /wiązkę 6C czynnikiem acylującym z grupy obejmującej: Rd-C(CO)cClo-owiec lub (Rd-C(CO)-O)2 daje związek 6C, w któ-yc Re oznaczo W o/aaczo -NH-COi Rdjest tokie jok określono Hurzedaio.
188 173
Traktowanie związku 6C, w którym Re oznacza -N(W-Rd)-, w którym (W-Rd) oznacza (NHo), aldehydem Rd-CHO, w którym Rd jest takie jak określono upeeenoiu daje związek 6C, w którym W oznacza -N=CH-, a Rdjest takie jak określono uprzednio.
Traktowanie związku o wzorze (IX), w którym L oznacza CO i T oznacza -N(W-Rd), w którym (W-Rd) oznacza (NH2), czynnikiem alkilującym o wzone Rd-atom chlorowca, w którym Rd jest takie jak określono sprzednio, daje związek o wzorze (IX), w którym L oznacza CO, T oznacza -N(W-Rd)-. W nie występuje i Rdjest takie jak określono.
Reakcja związku 6B z hydroksyloaminą o wzorze H2N-ORd prowadzi do tworzenia cyklicznego karbamioianu, w którym Re oznacza -O-Rd
Usunięcie ugrupowania kladymy przez hydrolizę kwasową, jak opisano uprzednio, daje związek 6D, w którym Z' oznacza H. Następnie związek 6D jest utleciaoy do 6E za pomocą zmodyfikowanej prucenurg utleniania Sweroa, opisanej dla schematu Ib powyżej dla przemiany związku 8 w keton 9.
Usunięcie grup ochronnych giupy 2'-hydrukly jak opisano powyżej daje żądany ketolid IX.
Według alternatywnej procedury przedstawionej ca schemacie Id, związek 7A, który jest 9-oklymem erytromycyny A, poddaje się hydrolizie kwasowej rozcieńczonym kwasem nieorganicznym lub organicznym, jak opisano uprzednio, dla usunięcia ugrupowania kladyooeg i otrzymania związku 7A. Oksym 7A jest następnie przekształcany w zabezpieczony oksym 7B, w którym V oznacza =N-O-Ri (pokazany) lub =N-O-C(R5)(R6)-O-Ri, gdzie R, R3 i R6 są takie jak określono uprzednio, pizd reakcję z reagentem zabezpieczającym odpowiednio podstawiony oksym. Następnie grupy 3 i 2+1^1^^ 7B są zabezpieczane jak opisano bpreąnoio, korzystnie stosując trimetylosililową grupę zabezpieczającą i otrzymuje się związek 7C. Następnie związek 7C jest alkilowany, jak opisano uprzenoiu przy schemacie la, otrzymując związek 7D, i związek 7D najpierw jest neuksymowuoy, jak opisano powyżej przy schemacie 1 a, a następnie dąoksymowαoy produkt ulega przemianie w związek 7E za pomocą opisanej pIucądslIg dla 'kytwaeeama związku 6C ze związku 6A ca schemacie ic. Następnie związek 7e jest odbezpieczany i utleniany do pochodnej 3-ketolidukej związku o wzorze IX, w którym X oznacza O, L oznacza CO i T oznacza -NH- lub -N(W-Rd)- stosując procedury opisane bpIząnoio.
188 173
Schemat la
188 173
u NMcj
VIIf, X = O
188 173
IX, L oznacza CO, T oznacza -NH- lub -N( WR 4)188 173
Schemat Id
IX, X oznacza O, R6 oznacza H lub WR4
Wytwarzanie związków według wynalazku o wzorze (IX), w którym L oznacza CO, a T oznacza O i związków o wzeoue VI przedstawiono na schemacie 2. Na schemacie 2, wytwarzanie prowadzi się według procedury opisanej w pracy Bakera i in., J. Org. Chem., 1988, 53, 2340. W szczególności, pebhodoa 2' zabezpieczonego ketolidu 9, wytworzona jak przedstawiono na schemacie 1 powyżej, jest poddana przemianie w cykliczny węglan 10 przez reakcję z karbenylodiiwidazolbw i hbkiawetylodisilαzydbw sodu. Odbezpieczanie jak opisano powyżej daje związek IX, w którym L oznacza CO, a T oznacza O.
Związki o wzorze VI są wytwarzane z 9 przez reakcję z wodorkiem sodu lub wodorkiem litu i fesgenew, difesgeobw lub toifosgenew w warunkach bezwodnych, a następnie reakcję w środowisku wodnym (dekarboksylacja katalizowana wodnym roztworem zasady). Alternatywnie, związek 9 jest poddany przemianie w jego odpowiedni mezylan przez reakcję z bbekvodcikiew wetαIn-seli'eoo\kyw w pirydynie. Mezylan następnie poddaje się poeeksetzłcenie
188 173 w związzó 11 przzz działociz zzezdą zaicową, tzką jzó DBU lub dimztyloomieopirydncz w zeztociz lub ocztoeitenlu. Grupę zzbzzpizezojącą 2' usuwz eię jzó opiezco pokyżzj. otrzymująe zkiązzk VI.
Związói o wzorzz VI eą ^żz kytkorzoez zz zkiązkz H) przzz dzizłzmz zzsodą oRieową, tzkąjoó 1,8-diozoei-enólo[5.5.0]zcdzc-7-ze (DBU) lub 4-diRztylooRieopirydyeo (DmAP) w rozpze/e/zleióu. tzóiR jzó ezc/zc lub zcztoeitryl lub pfzzz. rzzkeję z wodoróizm eodu lub litu w rztrzhndeofZezeiz lub N.N-diRztnloforRomid/iz (DMF), otrzymująe związzó 11, z ótórzgo usuwz eię grupy ocheoenz, jzó opiszco powyżzj, otrzymująe żądzcy zkią/zk.
Związói o wzorzz VII są knakzrzaez jzó przzdetzkioco cz sehzRZtoeh 3Z i 3b. Zgodciz zz echzmotzR 3z, óztolid 11, kyakorzocy jzó cz eehzmoeiz 2, przzke/tołeo eię do zkiązkz 12 przzz rzoóeję z ózrboeylodiiRidzzolzR i zzezdą - wodoróizR lazMlu zlóoliezezgo, tzóiR azk kodorzk sodu, kodoezó litu lub potzsu w odpowizdcim rozpuszezzleióz eizprotocoknR w tZRpzeotzrzz od oóoło 0°C do tzmpzrztuey otoczzeio. Związzó 12 możeo ^żz kyakzrzzć pfzzz rzokeję diolu 9, lub cyólie/ezgo węglzcu 10, knakorzoezgo azk opieoeo cz sehzRzeiz 2 pow^zj, przzz rzzóeję z óoeboeylodiiRidozolzR i wodoróizR sodu lub litu w podoeeych kzruekoch. Związzó 12 costępeiz poddąjz eię ezzóeji z dizaicą 13 Rąjąeą podetokeiói A, B, D i E jzó oórzśloco pow^zj, w odpowizdciR eozpuszezzlcikz tąóiR jzó wodcy zeztoeirenl. DMF lub wodcy eoztkóe DMF, otrznRzaąc bieyóliezcy zkią/zó 14. Związzó 14 eoetępeiz ulzgz eyólizzeji keóztzó dzizłzcią rozeizńezocyR ówzszr, tąkiR jzó ówze oetokn lub HCl w odpowizdcia rozpuezczzlciku orgąeiezeyR, toóiR jzó ztzcol lub peopzcol i ueuko eię z cizgo grupy oehroccz jzó opiezco powyżzj, otrzyRująe tricyólie/ey óztolid VII. Alterczankciz. grupę zoezzpizczojąeą 2' eicnóliezezgo óztolidu 14 Rożcz zeueąć przzd eyklizzeaą stoeująe mztody opiezcz cz eehzazeiz 1. Związói o wzorzz IV lub VII możcz zrzdukokzć do zkiązkók o kzor/z IVA dzizłącizR środóz rzduóująezgo knbroezgo z grupy obzjmująezj: wodór w obzecośei óątzlizztorz pąllzdokzgo, borowodo^u olóilu i wodoróu litowoglicowzgo w odpowizdciR rozpzszezzlcióu orgoeiezcyR.
Sehzmzt 3b iluetrujz altzrezt.ykez knakoezzeiz zkią/óyk o wzorzz VII. Szbetrąt 12 poddzjz się rzzóeji z bztą-zRicoąlkoholzR 15 (Y=OH) w odpowizdciR zółodziz rozpusze/zleióyk. tzkiR jzó wodcy eo/rkyr ąeztocite^lz, DMF lub wodcy ro/tkóe DMF w tzapzrzturzz 0-70°C, otrzymująe zkiązzó 16, ótór^ przzóeztzłez się w ązydzó zz pomoeą rzzóeji Mitezcobu przy użyeiu trifzeylofoefiey i z/ydóu difzeylofoefoeylz i DEAD w tztrohndeofZrzeiz. Altzrezrykeiz. grupę hydroksy w zkią/óu 16 rożcz oktykOkąć dziołoeLizm ehloróu sulfocylu, ezzkodeióz zlóilo- lub oryIoezlfoeokzgo lub ez/kodcióą rrifluoromztoeosulfoeokzgo w rozpuszezolcióu cizprotocoknR. Aktykokoez grupz hydrokey jzet ostępc^z poddzkoez pr/zRiąeiz w odpowizdci ozydzk przzz. rzzóeję z zzydóizR litu lub sodu w rozpuszezzleikz eizprotoeoknR. Grupę ząbzzpize/ająeą 2' czetępciz ueuwz się jzó opiezco pow^zj, i z/ydzó jzst rzdzóokzcy do zmicy 12. Odpokizdmmi środózai rzdzóująeymi eą trifzeylofoefieą-kodo. wodór z óztzlizątorzR, eorokodorzó eodu, lub kodorzk dizlóiloglieokn w odpowizdcia rozpzszezzlciku dlz tyeh rzzkeji, eo jzst dobrzz zczcz w stzciz teehciói. Nzetępciz związzó 12 zlzgo eyóli/oeai, aok przzdstzkioeo cz eebzazeiz 3z pow^zj.
Związói o wzorzz IX, w króryR L ozeoezo CO, z T o/czezz Nh lub N-W-Rd eą kyakzr/zez jzó przzdetokioeo cz eebzazeiz 4. Wytkorzzeiz odeykz się wzdług proezdzey opiezczj w praey Boózrz i ic., J. Org. Chza.,1988, 53, 2340. W eze/zgylcośei, poddzciz zkiązóz 12, kyrkorzoezgo jzó pr/zdsrzkioeo cz sehzRoeiz 3 pokyżzj, ezoóeji z wodcym roztworzą oROcioku prawzdzi do tkorzzciz eykliezczgo óorbzRicizen 18, w ktytym Rz ozczezo H. Podobciz, ezoóejz zkiązóz 12 zz /kiązkizR zRicoknR o kzoe/z H2N-W-Rd prawzdzi do zrkorzzciz enóliezczgo ózrezRieizez, w ótórym Rz ozcze/z -W-Rd.
Usucięeiz grup ozheoeenzh grupy 2'-hydroóey, jzó opiszco powyżej, dojz żądzcy óztolid IX. W ezezzgólcośei. traótokzeiz zkiązóz 6B Wodcym roztworzą omoeioóz pro^dzi do zrkoe/zcio enóliezczgo ózrbzaicizcu 6C, w StytΎR Rz ozczezą H. Podobciz, rzzóejz zkiązóz 6B zz związkizm ąmieoknR o wzorzz H2N-W-Rd prowzdzi do ztkoe/zeiz eyóliezczgo ózrezmiciącu. w ótóenR Rz ozeoezz - W-Rd.
188 173
Schemat 2
NMe2
VI
188 173
Schemat 3a
IV-B, Rb oznacza H
188 173
Schemat 3b
VII
188 173
Schemat 4
Żądany 6-O-podstawiony związek można wytworzyć be-pośradeio jak opisano powyżej lub otrzymać przaz chemiczną modyfikację początkowo wytwarzanego 6-O-podstawionego -wiązku. Reprezentatywne przykłady dalszych prac aad pozycją 6 przadstawiono na schemacie 5. Np. związek 20, w którym R oznacza 6-O-CH2CH=CH2 a M' oznacza układ pierścieniowy makrolidu może być przeprowadzony w dals-t pochodne. Wiązania podwójna -wią-ku allilowego może być (a) katalitycznie zredukowane, otrzymując związek 6-O-propylowy 27; (b) poddane reakcji z cetarotlenkiem osmu, otrzymując -wiązek 2,3-dihydroksypropylowy 31, który z kolai można wyposażyć w grupy funkcyjne, np. prze- est:^^kację środkiem acylującym, takim jak halogenek acylu lub bazwodnik acylowy, na każdym z atomów tlenu, otrzymując -wiązek 32; (c) utlenione kwasam m-chloroptroksybenzoesowym w rozpuszczalniku nitprotonowym, otrzymując związek apoksymatylowy 29, który można otworzyć za pomocą
188 173 związków nukleofilowych, np. amin lub związków heteroaiylowych zawierających N. otrzymując związki z łańcuchami bocznymi zawierającymi N 30; (d) utlenione w warunkach Wackera, jak opisano w pracy: Henry w „Palladium Catalyzed Oxidatioą of Hydrocarbons”, Reidel Publishing Co., Dordrecht, Holland (i980), otrzymując związek 6-O-CH?-C(O)-H3 28; i (e) ozonowane, otrzymując aldehyd 21, który z kolei można (1) przekształcić w oksymy 22 i 24 przez reakcję z H2NOR3 lub H2NOH, odpowiednio, lub (2) przeprowadzić cminbwcnie redukujące, np. z odpowiednią aminą w obecności środka redukującego - borowodorku lub przez utworzenie iminy i następnie redukcję katalityczną, otrzymując aminę 23. Reakcja oksymu 24 z diizbproyyiokcrboOiimidem w rozpuszczalniku nieprotonowym w obecności CuCl daje nitryl 25. Reakcja ugrupowania 20 z halogenkiem arylu w warunkach Hecka (Pd(II) lub Pd(O), fosfina i amina lub zasada nieorganiczna, patrz Organie Reakcis, i982, 27, 345-390) daje ugrupowanie 26. Redukcja podwójnego wiązania w 26, np. z zastosowaniem H2 i palladu na węglu daje 33.
Schemat 6 przedstawia alternatywne procedury wytwarzania związków o wzorze XI, w którym L oznacza CO, T oznacza -NH- lub -N(W-Rd)- i R oznacza podstawiony alkenyl. 6-O-clliloerytromycyąa związek 33 przekształca się do związku o wzorze XI, w którym L oznacza CO, T oznacza -NH- lub -N(W-Rd)- i R oznacza allil przez usunięcie kiadynbny i utlenienie grupy 3-hydroksy, jak pokazano na wcześniejszych schematach. Następna reakcja związku o wzorze XI, w którym L oznacza CO, T oznacza -NH- lub -N(W-Rd)- i R oznacza dlil ze związkiem o wzorze R**-atom chlorowca, w którym Rd oznacza aryl, podstawiony aryl, heteroaryl lub podstawiony hetero^l, w warunkach Hecka z (Pd(II) lub Pd(O), fosfiną i aminą lub zasadą nieorganiczną, (patrz Organie Reactions, i982, 27, 345-390) daje żądany produkt o wzorze XI, w którym L oznacza CO, T oznacza N (Rd) i R oznacza podstawiony alkenyl.
Alternatywnie, związek 33 przekształca się do związku - 6-O-(pbdstcwibny alkenyl) o wzorze 34 przez reakcję z halogenkiem arylu, podstawionym halogenkiem arylu, halogenkiem heteroarylu, podstawionym halogenkiem heterbcayip, w warunkach Hecka z (Pd(II) lub Pd(O), fosfiną, i aminą lub zasadą nieorganiczną, jak opisano tuż powyżej. Związek 34 można następnie przekształcić w żądany produkt o wzorze XI, w którym L oznacza CO, T oznacza -NHlub -N(W-Rd)-, i R oznacza podstawiony alkenyl, przez usunięcie kladynozy i titlenieme grupy 3hydroksy jak opisano w poprzednich schematach.
188 173
Μ'-Ο
CH3
Ar
Μ’-Ο
Μ'-Ο
NHR6
188 173
T oznacza 4-acetylo-kladinoze
Reprezentatywne pr-ykłady jeszcze dalszych prac nad pozycją 6 przedstawiono na schemacie 7. Żądany 6-O-podstawiony zwią-tk można wytwarzać przae chemiczną modyfikację początkowo wytworzonego związku - 6-O-propargilu. Np. związek 35, w którym R oeaacza
6-O-CH2-C=CH i M' oznacea układ pierścieniowy makrolidu, mogą być ponadto przeprowadzone w pochodna. Na wiązanie potrójne -wią-ku alkinowtgo 35 można działać halogenkiem arylu, podstawionym halogenkiem arylu, halogenkiem heteroarylu, podstawionym halogenkiem hateroarylu w obecności Pd(trifanylofosfmy)2Cl2 i CuI w obecności aminy organicenaj, takiej jak trittyloamina, otrzymując związek 36. Na zwiąeak 35 można także działać pochodną kwasu borowodorowtgo HB(ORZZ), w którym R- oznacea H lub C1-C 10-alkil, w roepuszc-aleiku aprotyceaym w 0°C do temperatury otocetaia, otrzymując związki 37, na które następnie działa się Pd(trifenylofosfiną)4 i halogenkiem arylu, podstawionym halogenkiem arylu, halogenkiem hetaroarylu, podstawionym halogenkiem hateroarylu w warunkach reakcji Sueuki, otrzymując -wiązki 38. Na -wiązek 35 możaa takża działać N-uhlorowcosukcynimidam w kwasia octowym, otrzymując związki 39. Na związek 35 można także d-iałać
188 173 podstawionym halogenkiem alkenylu, takim jak ArCH-THI-aton chlorowca, w którym Ar oznacza aryl, podstawiony aryl, hetbrozryl lub podstawiony heteroaryl, w obecności Pd(toifeoylefosfmybCb i CuI w obecności aminy organicznej, takiej jak trietyloamina, otrzymując odpowiednio podstawione związki 41. Ponadto, związek 36 można selektywnie zredukować do odpowiedniej cis-olefmy 40 przez uwodornienie katalityczne w etanolu pod ciściboiew αtwesfboycznym w ebeboeści 5% Pd/BaSO4 i chinoliny (Rao i in., J. Org. Chem., (1986), 51: 4158-4159).
Schemat 8 przedstawia alternatywne procedury wytwarzania związków o wzorze XI, w którym L oznacza CO, T oznacza -NH- lub -N(W-Rd)- i R oznacza podstawiony alkinyl. 6O-poepαrgilobrytrowybyoa 42 może być poddana przemianie w związek o wzeoub XI, w którym L oznacza CO, T oznacza N(Rd) i R oznacza propargil, przez usunięcie kladynozy i utlenienie grupy 3-hydroksy, jak w poprzednich schematach. Następnie, reakcja związku o wzorze XI, w którym L oznacza CO, T oznacza N(Rd) i R oznacza propargil, ze związkiem o wzorze R**-atom chlorowca, w którym R** oznacza aryl, podstawiony aryl, heteroaryl lub podstawiony heteroaryl, w obecności d(trifenylofesfiny)2Cl2 i CuI w obecności aminy organicznej, takiej jak toietyloawmz, daje żądany produkt o wzorze XI, w którym L oznacza CO, T oznacza -NH-lub -N(W-Rd)- i R oznacza podstawiony alkinyl.
Związek 42 przekształca się w 6-0-(poditawieoy alkinyl) o wzorze 43 przez reakcję ze związkiem o wzorze ΚΜ-ηΙ-π chlorowca, w którym R** oznacza aryl, podstawiony aryl, heteroaryl lub podstawiony heteroaryl, w obecności Pd ktrifemylo·-fesfioy)^Cl2 i CuI w obecności aminy organicznej, takiej jak trietyleawina. Związek 43 przekształca się w żądany produkt o wzorze XI, w którym L oznacza CO, T oznacza -NH- lub -N(W-Rd)- i R oznacza podstawiony alkinyl przez usunięcie kladynozy i utlenienie grupy 3-hydroksy, jak przedstawiono w poprzednich schematach.
Schemat 7
Aryl
188 173
6C, R oznacza podstawiony propargil
Z' oznacza 4-acetylo-kladinoze
Wynalazek jest następnie zilustrowany następującymi przykładami, które mają charakter objaśniający i nie ograniczają zakresu wynalazku.
Przykład 1
Związek o wzorze VIII: X oznacza O, R oznacza allil.
Etap la: Związek 4 ze schematu la; V oznacza N-O-(1-izohrohoksycakloheksy!), R oznacza allil, Rp oznacza trimetylosilil.
W temperaturze 0°C do roztworu 9-[O-(1-izopropoksycykloheksal)oksymu 2',4-bis-O-trimetylosililerytromycyny A (1,032 g, 1,00 mmola), wytworzonego sposobem według US 4.990.602 w 5 ml DMSO i 5 ml THF dodano świeżo przedestylowany bromek allilu (0,73 ml, 2,00 mmola). Po około 5 minutach wkroh!onz przez 4 godziny roztwór tertbutoksydu potasu (1M 2,0 ml, 2,0 ml) w 5 ml DMSO i 5 ml THF. Mieszaninę reakcyjną przeniesiono do octanu etylu i przemyto wodą i solanką. Fazę organiczną zatężono pod obniżonym ciśnieniem otrzymując żądany związek (1,062 g) w postaci białej pianki.
Etap 1b: Związek 5 ze schematu 1a; V oznacza NOH, R oznacza allil.
188 173
Do roztworu związku uzyskanego z etapu la (1,7 g) w 17 ml ucetonitiglu i 8,5 ml wody dodano 9 ml kwasu octowego w temperaturze otoczenia. Po kilku godzinach w temperaturze otoczenia, mieszaninę reakcyjną Iozciąńceooo 200 ml toluenu i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Stwierdzono, że otrzymana pozostałość zawiera oieprzereagowaoy subltIut, a zatem dodano jeszcze acetonitryl (15 ml), wodę (70 ml) i HOAc (2 ml). Po 2 godzinach dodano dodatkowy 1 ml HOAc. Po około trzech dalszych godzinach mieszaninę reakcyjną umieszczono oa noc w zamrażarce. Miąlzunioę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia, Iueciąńceooo 200 ml toluenu i eatężoou pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość potraktowano dwukrotnie toluenem i osuszono do stałego ciężaru (1,524 g).
Etap ic: Związek 6 ze schematu ia; R oznacza allil.
Związek z etapu ib (1,225 g) w 16 ml i:i etanolu-wody poddano działaniu NaHSO3 (700 mg) i kwasu mrówkowego (141 ^l) i ogrzewano w 86°C przez 2,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia, rozcieńczono 5-6 ml wody, zalkαlieukαoo 1 o NaOH do pH 9-10 i wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanka (2x), osuszono nad MgSO^, piz.e\saczooo i eatężooo pod obniżonym ciśnieniem. Surową substancję oceyseceooo za pomocą chromatografii kolumnowej dusjąc 1% MeOH w chlorku metylenu zawiąrającgm 1% wodorotlenku amonu i otrzymano 686 mg (57%) związku tytułowego.
13C NMR (CDCl3) δ 219,3 (C-9), 174,8 (C-l), 135,5 (C= 17), 116,3 (C-18), 101,9 (C-1'), 95,9 (C-1), 79,7 (C-5), 78,8 (C-6), 78,5 (C-3), 74,1 (C-12), 72,4 (C-3), 70,6 (C-11), 68,1 (C-5'), 65,5 (C-16), 65,1 (C2'), 49,0 (C-3 OCH3), 45,0 (C-2), 44,1 (C-8), 39,7 (NMM, 37,9 (C-4),
37.1 (C-10), 34,6 (C-2), 28,4 (C-4'), 21,0, 20,6 (C-3 CH3, C-6' CH3), 20,8 (C-14), 18,3 (C-6),
18.1 (C-8 CH3), 15,7, 15,6 (C-2 CH3, C-6 CH3), 11,9 (C-10 CH3), 10,1 (C-15), 8,9 (C-4 CH3).
MS (FAB)+ m/e 774 (M+H)+, 812 (M+K)+.
Etap id: Związek 7 ze schematu ib; R oznacza allil.
Do zawiesiny związku kytworzooągu w etapie ic (7,73 g, 10,0 mmola) w etanolu (25 ml) i wonei( (75 ml) dodano w ciągu 10 min wodny roztwór 1 m HCl (18 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 9 godzin w temperaturze otoczenia, u następnie odstawiono oa noc do lodówki. Wodog roztwór 2 M NaOH (9 ml, 18 mmola) spowodował utworzenie białego osadu. Mieszaninę rozcieńczuou wodą i przesączono. Substancję stalą przemyto wodą i osuszono pod obniżonym ciśnieniem otrzymując związek del-cludynozyluwg 7 (3,11 g).
Etap ie: Związek 8 ze schematu ib; R oznacza allil, Rj oznacza benzoil.
Do roztworu produktu z etapu id (2,49 g, 4,05 mmola) w dichlorometanie (20 ml) dodano bezwodnik benzoesowy (98%, 1,46 g, 6,48 mmola) i teietyloamioę (0,90 ml, 6,48 mmola) i białą zawiesinę miąseaou przez 26 rudzio w temperaturze1 otoczeniu. Dodano wodny 5% roztwór węglanu sodu i mieszaninę mieszano pizez 20 miout. Mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną przemyto wodnym 5% rue4wurąm wodorowęglanu sodu i solanką, osuszono nad siarczanem sodu i zutężooo pod obniżonym ciśnieniem otrzymując białą piankę. Z chromatografii oa żelu krzemionkowym (30%) aceton-heksang) otrzymano związek tytułowy (2,46 g) w postaci białej substancji stałej.
Etap 1f: Związek 9 ze schematu ib; R αακκα allil, Rj oznacza benzoil (Ten sam co związek o wzorze II, Ra oznaczu OH, Rc oznacza benzoil).
W temperaturze -10°C w atmosferze N2 do roztworu N-chlurusskcyoimids (0,68 g, 5,07 mmola) w dichlorometanie (20 ml) dodawano dimetylosiarczek (0,43 ml, 5,92 mmola) przez 5 miout. Uzyskaną białą zawiesinę mieszano ρπκ 20 miout w temperaturze -10°C, a następnie dodano roztwór związku uzyskany z etapu ie (2,43 g, 3,38 mmola) w dichlorometanie (20 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 miout w temperaturze -10 do -5°C. Wkroplono trietyloamioę (0,47 ml, 3,38 mmola) przez 5 miout i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze 0°C. Mieszaninę' reakcyjną wyekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną przemyto dwukrotnie wodnym 5% roet.worem wodorowęghnu sodu i euz solanka, osuszono nad siarczanem sodu i stężono pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując białą piankę. Chromatografia oa żelu keeąmiuokuwym (30% acetoo-heksuoy) dała związek tgtsłowy (2,27 g) w postaci białej pianki.
188 173
Etap 1: Związek o wzorze III: X oznacza O, R oznacza allil.
Roztwór związku uzyskany z etapu lf (719 mg, 1,0 mmola) w metanolu (20 ml) mieszano w temperaturze wrzenia przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono stosując chromatografię na żelu krzemionkowym (95:5:0,5 dichlorometan-metanol-amoniak), otrzymując żądany związek (577 mg) w postaci białej pianki.
f3C NMR (CDCI3) δ 219,2 (C-9), 206,0 (C-3), 169,8 (C-l), 135,3, 117,5, 102,8, 78,4, 78,0, 75,9, 74,4, 70,3, 69,5, 69,0, 65,9, 64,6, 50,6, 45,4, 45,1, 40,2, 38,6, 37,8, 31,6, 28,4,
21.8, 21,3.20,3, 18,1, 16,5, 14,7, 12,8, 12,3 10,6.
MS (FAB)+ m/e 614 (M+H)+.
Przykład 2
Związek o wzorze (VIII): X oznacza NOH, R oznacza allil.
Do roztworu związku uzyskanego z przykładu 1 (122 mg, 0,2 mmola) w etanolu dodano chlorowodorek hydroksyloaminy (76 mg, 1,1 mmola) i triety!zαminę (56 fil, 0,4 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze 80°C. Mieszaninę reakcyjną zatężono i pozostałość wprowadzono do octanu etylu. Fazę organiczną przemyto wodnym 5% roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, osuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Chromatografia na zelu krzemionkOwym (95:5:0,5 dichlorometan-metanol-amoniak) dała E oksym (42 mg) i Z oksym (38 mg) w postaci białej pianki.
13C NMR (CDCI3) δ 206,3 (C-3), 170,1 (C-9), 169,8 (C-l), 136,1, 116,5, 102,7, 78,6,
78.2, 75,5, 74,1, 70,3, 70,2, 69,4, 65,9, 64,7, 50,6, 45,2, 40,2, 37,3, 33,1, 28,4, 25,4, 21,9,
21.3, ^0,3, 18,6, ^6,5 , 14,9 , \4,Ί, 12,8 , 10,7 .
MS (FAB)+ m/e 629 (M+H)+.
Przykład 3
Związek o wzorze VIII: X oznacza O, R oznacza propyl.
Przez roztwór związku uzyskany z przykładu 1 (122 mg, 0,2 mmola) w etanolu przepuszczono azot i dodano 10% palladu na węglu (20 mg). Następnie przez mieszaninę przepuszczono wodór i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc przy nadciśnieniu wodoru. Mieszaninę reakcyjną przesączono i zatężono pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując substancję szklistą. Chromatografia na żelu krzemionkowym (95:5:0,5 dicnlorzmetan-metanzl-amoniak) dała związek tytułowy w postaci białej substancji stałej.
l3C NMR (CDCI3) 5 220,2 (C-9), 206,5 (C-3), 169,9 (C-l), 102,7, 78,1, 77,7, 75,7, 74,1,
70.3, 69,4, 65,96 54,5, 50,65 45,44 54,7, 40,2, 38,8,87,5, 25,42 22,32 23,92 29,32 20,32 18,3,
16,5, 14,9, 14,7, 12,4, 10,6, 10,2.
MS (FAB)+ m/e 616 (M+H)+.
Przykład 4
Związek o wzorze VIII: X oznacza O, R oznacza -CH2CHO.
Etap 4a: Związek o wzorze VIII: X oznacza O, R oznacza -CICCHO N-tlenek.
Przez roztwór (-78°C) związku uzyskanego z przykładu 1 (2,45 g, 4,0 mmola) w dichlorometanie (100 ml) przepuszczano ozon przez 45 minut. Przez mieszaninę reakcyjną przepuszczano następnie azot przez 10 minut. W temperaturze dodano siarczek dimetylu (1,46 ml, 20 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując białą piankę (2,78 g), którą użyto bez dalszego oczyszczania.
Etap 4b: Związek o wzorze (VIII): X oznacza O, R oznacza -CH2CHO.
Żądany związek wytworzono przez ogrzewanie roztworu w THF (40 ml) związku uzyskanego z etapu 4a (2,78 g, 4,0 mmola) i trifena!ofzsfiyy (2,62 g, mmola) w temperaturze 55°C przez 2,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując białą piankę. Chromatografia na żelu krzemionkowym (1:1 aceton-heksan, a następnie 2δ:2δ:3,δ aceton-neksan-trietylzamma) dała żądany związek (1,29 g) w postaci białej substancji stałej.
MS (FAB)+ m/e 616 (M+H)+.
Przykład 5
Związek o wzorze VIII: X oznacza O, R oznacza -CH2CH=NOH.
188 173
Do roztworu w metanolu (5 ml) związku wytworzonego w przykładzie 4 (46 mg, 0,08 mmola) dodano Metyloaminę (31 pl, 0,225 mmola) i chlorowodorek hydroksyloaminy (7,7 mg, 0,112 mmola) i mits-aniną reakcyjną mitseano preez 6 godein w temperaturea otoceenia. Mitszaniaą reakcyjną wprowadzono do octanu etylu i przemyto wodnym 5% roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, osuszono nad siarceaeam sodu i zatężono pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując klarowną substancję szklistą. Chromatografia aa żelu krzemionkowym (95:5:0,5 diuhloromatae-mttanol-αmoyiak) dała związek tytułowy (29 mg) w postaci białaj substancji stałej.
MS (FAB)+ m/a 631 (M+H)+.
Przykład 6
Związek o wzoret VIII: X oznacza NOH, R oznacza -CH2CH=NOH.
Związek tytułowy (7,0 mg) otrzymano -a pomocą chromatografii opisanej w przykładzie 5.
MS (FAB)+ m/t 631 (M+H)+.
MS (FAB)+ m/t 645 (M+H)+.
Przykład 7
Zwią-tk o wzoret (VIII): X oznacza O, R oznacza -CH?CN.
W atmosferze aeotu do roztworu związku wytworzonego w przykładeia 5 (168 mg, 0,267 mmola) w THF (5 ml) dodano diizopropylokarbodiimid (83 pl, 0,534 mmola) i CuCl (2,7 mg, 0,027 mmola) i mieszaninę reakcyjną miaseaeo przaz noc w temperaturze otoczenia. Miaseaniaę reakcyjną wprowadzono do octanu etylu i przemyto wodnym 5% roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, osuszono nad siarc-anem sodu, i zatężono pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując klarowną substancję szklistą. Chromatografia na żelu krzemionkowym (95:5:0,5 dichlorometan-metanol-amoniak) dała związek tytułowy (63 mg) w postaci białej substancji stałej.
13C NMR (CDCl3) δ 219,5 (C9), 205,6 (C-3), 169,9 (C-1), 103,4, 81,3, 78,2, 77,4, 77,1, 74,0, 70,2, 69,7, 69,1, 65,9, 51,1, 48,6, 46,7, 44,3, 40,2, 38,0, 37,6, 28,2, 23,5, 21,2, 19,7,17,8,
16.1, 14,4, 11,9, 10,5, 10,5.
MS (FAB)+ m/t 613 (M+H)+.
Przykład 8
Zwią-tk o wzorze (VIII): X oznacza O, R oznacza -CH2CH2NH2.
Do metanolowego roztworu (10 ml) związku wytworeonago w preykładeia 4 (170 mg, 0,276 mmola) dodano octan amonu (212 mg, 2,76 mmola) i mias-aninę ochłodzono do temperatury 0°C. Dodano cyjanoborowodortk sodu (34 mg, 0,553 mmola) i mieszaninę reakcyjną miaszano przez 30 godzin w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną wprowadzono do octanu atylu i przemyto wodnym 5% roztworem węglanu sodu, wodnym 2% roztworem tris(hydrokny-matyl)aminometaeu i solanką, osuszono nad siarczanem sodu, przasąceono i zatężono pod obniżonym ciśnieniam. Chromatografia na żalu krzemionkowym (90:10:0,5 dichlorometan-metanol-zmoniak) dała związek tytułowy (90 mg) w postaci białaj substancji stałaj.
13C NMR (CDCla) δ 217,0 (C-9), 206,3 (C-3), 170,6 (C-1), 102,7, 78,9, 78,5, 75,1, 74,9,
70,3, 69,4, 67,8, 65,9, 63,1, 50,8, 45,8, 44,9, 41,7, 40,3, 38,8, 38,2, 28,4, 22,2, 21,3, 20,7^,
19.2, 16,6, 14,9, 12,8, 12,4, 10,9.
MS (FAB)+ m/t 617 (M+H)+.
Przykład 9
Związek o wzorza (VIII): X o-nacza O, R oznacea CH2CH2NHCH2-ftnyl.
W temperaturze 0°C do metanolowego roztworu (10 ml) związku wytworzonego w przykładzie 4 (121,3 mg, 0,200 mmola) dodano kwas octowy (114 pl, 2,00 mmola) i banzyloyminą (218 pl, 2,00 mmola) i mits-αniną mieszano prze- 10 minut. Dodano uyjanoborowodorta sodu (24,8 mg, 0,400 mmola) i reakcyjną mieszano przaz 16 godzin. Następnie dodano jeszcze cyjanoborowodortk sodu (24,8 mg, 0,400 mmola) i mitseaeit kontynuowano przaz 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną wprowadzono do octanu atylu i przemyto wodnym 5% roztworem węglanu sodu, wodeym 2 % roztworem MsihydroksymatyRammomatanu i solanką, osuszono aad siarceanam sodu, przesączono i eatężono pod obniżonym ciśnieniem. Chromatografia na żelu krzemionkowym (95:5:0,5 dichlorometan-metanol-amoniak), a następnie powtórna chromatografia (50:50:0,5 aceton-heksany-trietyloamina) dała związek tytułowy (82 mg) w postaci białej pianki.
188 173
13C NMR (CDCl3) δ 216,6 (C-9), 206,3 (C-3), 170,5 (C-1), 139,0, 128,6, 128,3, 126,9,
102.4, 78,9, 78,4, 75,1, 74,8, 70,2, 69,4, 67,8, 65,9, 61,7, 53,2, 50,7, 48,2, 45,6, 44,8, 40,2,
38.8, 38,0, 28,3, 21,9, 21,3, 20,6, 18,8, 16,6, 14,6, 12,6, 12,3, 10,7.
MS (FAB)+ m/e 707 (M+H)+.
Przykład 10
Związek o wzorze VIII: X oznacza O, R oznacza -CH2CH 2NHCH2CH2-fenyl.
W temperaturze 0°C do wbtαnolewbge roztworu (10 ml) związku wytworzonego w przykładzie 4 (121,3 mg, 0,200 wwoIz) dedane kwas octowy (114 gl, 2,00 wwoIz) i fene(218 gl, 2,00 wwelz) i mieszaninę wieszano przez 10 winut. Dodano byjαnobere-wodorek sodu (24,8 mg, 0,400 wwola) i mieszaclioz reakcyjną wieszano przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną wprewαduooe do octanu etylu i przemyto wodnym 5% roztworem węglanu sodu, wodnym 2 % roztworem tris(hydroksymetyl)aklmeketzne i solanką oseszooe nad iiαrezroelk sodu, przesączono i zatężone pod obniżonym ciśnieniem. Chromategrzfiz nz żelu krzemionkowym (90:10:0,5 dibhloremetαo-mbtaoel-ameoiak) dała związek tytułowy (60,1 wg) w postaci białej pianki.
MS (FAB)+ w/e 721 (M+H)+.
Przykład 11
Związek o wzorze VIII: X oznacza O, R oznacza -CH2CH 2NHCH(CO2CH 3)CH2-feoyl. W temperaturze 0°C do metrcoiekego reutwere (10 wl) związku wytworzonego w przykładzie 4 (121,3 wg, 0,200 mwola) dodano bhlerowedorek estru metylowego L-fenyloαlaoiny (129 mg, 0,600 mmola) i mieszaninę mieszano przez 10 minut. Dodano cyjaoeborowoderek sodu (24,8 mg, 0,400 mwola) i mieszaninę reakcyjną wieszano przez 22 godziny. Mieszaninę reakcyjną wprowadzono do octanu etylu i przemyto wodnym 5% roztworem węglanu sodu, wodnym 2 % roztworem tris(hydroksymetyl)aminometanu i solanką eseszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod eboiżonym ciśnieniem. Choowztegrafia na żelu krzewionkowym (95:5:0,5 dibhlorombtan-wbtanel-αmeniak) dała związek tytułowy (60,1 wg) w postaci białej pianki.
13C NMR (CDCla) δ 217,8 (C-9), 206,4 (C-3), 170,5 (C-1), 170,4, 137,5, 129,4, 128,2,
126.4, 102,4, 78,8, 78,4, 75,2, 74,9, 70,2, 69,4, 68,5, 65,9, 63,1, 61,6, 51,4, 50,7, 47,1, 45,5,
44,7, 40,2, 39,2, 38,4, 28,4, 21,8, 21,2, 20,6, 18,7, 16,6, 14,7, 12,6, 12,2, 10,7.
MS (FAB)+ m/e 779 (M+H)+.
Przykład 12
Związek o wzorze (VIII): X oznacza O, R oznacza -CH 2CH 2NHCH 2-(4-pirydyl).
Żądany związek wytworzono sposobem według przykładu 10, z tą różnicą, że podstawiono 4-αmioombtylopirydyoę w miejsce fboetyleamioy.
13C NMR (CDCla) δ 217,8 (C-9), 206,2 (C-3), 170,6 (C-1), 149,7, 148,2, 123,3, 102,5,
78.9, 78,4, 75,0, 74,9, 70,2, 69,5, 68,4, 65,9, 61,7, 52,4, 50,7, 48,7, 45,7, 44,8, 40,2, 39,2,
38,5, 38,2, 28,4, 21,8, 21,3, 20,6, 18,7, 16,6, 14,6, 12,6, 12,2, 10,7.
MS (FAB)+ m/e 708 (M+H)+.
Przykład 13
Związek o wzorze VIII: X eunacea O, R oznacza -CH 2CH2NHCH2E4-chinolil).
Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 8 (90 wg, 0,15 mwola) w wetαoole (2 ml) dodano 4-bhinelinokαrbeksyaldbhyd (23 mg, 0,15 mmelα), kwas octowy (8,6 gl, 0,15 mmola) i cyjaooberowodorek sodu (9,4 mg, 0,15 wwola) i mibsuaoioz reakcyjną mieszano przez 15 godzin. Mieszaninę reakcyjną wprowadzene do octznu etylu i przemyto wodnym 5% roztworem węglanu sodu, wodnym 2% roetwerem tris(hydroksymbtyl)αmioemetznu i solanką oiuszeoo nad siarczanem sodu, przesączono i eatzżeoe pod obniżonym ciśnieniem. Chromatografia na żelu krzemionkowym (90:10:0,5 dibhloremetao-metaool-αmooiak) dała związek tytułowy (32 mg) jako białawą substancję stałą.
MS (FAB)+ m/e 758 (M+H)+.
Przykład 14
Związek o wzorze VIII: X oznacza O, R oznacza -CH 2CH=CH-fenyl.
Etap 14a: Związek 9 ze schematu 2: X oznacza O, R oznacza -CH2CH=CH-Fenyl, rp oznacza beozeil.
188 173
W oimotfe-/n azotu do ro/tworę /kiozSu wbtwor/oango w u-zbkłod/in i, etap b, (7i7 mg, i,00 tnmCo), o coanu ualJa^<Jdiui) )22mc ,,0oOmmclo) i trifenytbfosίify y52 mc ,,000 mmCa) w acetoaiirylę (5 cl) dodano jodoben/en (220 μ), 2,00 mcola) i i-ietbloamiaę (280 μ), 2,00 mcola); cieszoniną oaCłodzono do iempn-otHrb -78°C, oega/owaao i tzc/elain zamknięto. Mies/aniaę reakcyjną następnie ogrzewano do temperatury 60°C przez 0,5 god/iab i cieszano w tecue-otęrze 80°C p-zez i2 godzin. Mieszaniaą -eaScyjaą wprowadzono do octanu etylu i przemyto dwukrotnie wodnym 5% -oztworec wodo-owąg)aaę sodu, jeden -az wodnym 2% roztworec tris(Cbdroksbcntblo)amiaocnianę i jeden -az solanką, osęs/ono nad siorc/anem sodu, pr/esoa/ono i stężono pod obniżonym ciśnieniem. CCrocatografia na żelu krzemioakowyc (95:5:0,5 eicClorocntaa-meiaaol-oconOJk) dała zwiozek tytułowy (72i mg) w postaci białawej pionki.
Etap i4b: Związek o w/orzn VIII: X oznaa/a O, R ozaaa/o -CH2CH=CH-fenyl.
Usuwanie grup ocCroaabaC ze zwiozku wbtworzoango w etapie i4a przeprowadzono p-zez ogrzewanie w metanolu według przykładu 1, etap g.
iiC NMR (CDCli) δ 2i9,4 (C-9), 206,0 (C-3), i69,8 (C-i), i37,0, i32,6, i28,3, i27,3,
126.7, 126,6, i02,7, 78,4, 78,2, 75,9, 74,3, 70,3, 69,5, 69,i, 65,9, 64,2, 50,6, 45,4, 45,3, 40,2,
38.7, 37,7, 28,3, 2i,9, 2i,2, 20,3, 18,1, 16,5, 14,6, 13,0, 12,3, 10,8.
MS (FAB)+ c/e 690 (M+H)+.
Przykład i5
Zwiozek o w/o-/n VIII: X ozaaaza O, R ozaoaza -CH 2CH 2CH 2^^^.
Przez -oztwó- zwio/kę wytworzonego w przykładzie i4 (i70 mg, 0,247 cmolo) w metanolu (i0 cl) pr/nuHSza/ono azot. Dodano i0% palladu na węglu (50 mg); p-zez mietzaaiaą u-zcuuszazoto wodór i cinszaao przez i8 god/ia przy nadciśnieniu wodom. Mins/aniaę reakcyjno p-/esączoao ur/n/ cdit i placek filtracyjny przepłukano diaClorometaaec. Przesącz zaiężoao pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując bezbarwno substancję szklistą. Substancję szklisto wu-owod/ono do .'Κίή, dodano Ceksan i rozuuszazalaiki usunięto pod obniżonym ciśnieniem ot-/bcę.jąa związek tytułowy (67 cg) w postaci białej substancji stałej.
nC NMR (CDCI3) δ 220,2 (C-9), 206,5 (C-3), i70,0 (C-i), i42,3, i28,4, i28,i, i25,4,
102.6, 78,2, 78,0, 75,6, 74,2, 70,3, 69,5, 69,4, 65,9, 62,i, 50,6, 45,4, 44,6, 40,2, 38,8, 37,5,
32,i, 30,3, 28,4, 2i,9, 2i,3, 20,2, i8,4, i6,5, i4,9, i2,4, i0,6.
MS (FAB)+ c/e 692 (M+H)+.
Przykład i6
Związek o wzorze VIII: X ozaaa/a O, R o/aaaza -CH2CH=CH-(4-cetoksbfeabl).
Żądany /wią/nk wytworzono sposobem według przykładu i4, z wyjątkiem podstawienia 4-joeoJaizolu w miejsce jodobnn/eml.
MS (FAB)+ c/e 720 (M+H)+.
Przykład i7
Związek o wzorze VIII: X ozaaaza O, R oznacza -CH2CH=CH-(4-aC)o-ofnabl).
Żądany zwią/nk wytworzono według przykładu i4, z wyjątkiem podstawienia i-cClo-o-4-jodobeazeaę w miejsce jodobnt/eau.
13C NMR (CDCI3) δ 2i9,6 (C-9), 206,0 (C-3), i69,8 (C-i), i39,6, i35,5, i3i,3, i28,5, i27,9, 127,3 - 102,7 , , 78,2 , 13,9,14,2, 10,3, 69,5 , 69,2, 65,9, 64f, 5)0)63,45,4, 45,3, 40,2,
38.6, 31,6, 28,4, 2i,8, 21,2, 20,3, 18,0, 16,5, 14,6, 13,0, 12,2, 10,8.
MS (FAB)+ c/e 724 (M+H)+.
Przykład i8
Związek o w/o-/e VIII: X ozaoaza O, R oznacza -CH 2CH=CH-(3-aCinolil).
Etap i8a: Związek 9 ze saCncaiH 2: X oznacza O, R ozaaaza CH2CH=CH-(3-aCiaoli1), Rp o/aaa/o beazoil.
Mies/aainę /wio/kH wbtwo)r/onngo w przykładzie i, etap f, (i,80 g, 0,25 ccolo), octanu pallod^(II) (ii cg, 0,05 ccola) i t-i-o-tolilofosfiny (30 mg, 0,i0 mcola) i 3-b-ocoaCinoliab (68 μ), 0,5 mcola) w oaetoaiirylH (2 ml) ocCłoe/oao do temperatury -78°C, odgozowono i s/c/elnie zamknięto. Mies/oniaą reakcyjną następnie ogrzewano do iempnraiHrb 50°C przez 2 goe/iab i cieszono w iecpnratęr/n 80°C przez i6 god/ia. Minszaniaę reakcyjną wu-owoe/oao do ociJaę etylu i przemyto wodnym 5% -o/iwo-ec węglanu sodu, wodnym 2% -oztwo-em i-itICyeroksycniyl)amiaocniaaę i solanką osut/oao nad sio-(czaanc sodu, p-/esąc/oao i stężono
188 173 pod obniżonym ciśnieniem. Chromatografia na żelu krzemionkowym (98:2 dichlorometanmetanol) dała związek tytułowy (186 mg) w postaci białawej pianki.
MS (FAB)+ m/e 845 (M+H)+.
Etap 18b: Związek o wzorze VIII: X oznacza O, R oznacza -CH 2CH=CH-(3-chinolil).
Usuwanie grup ochronnych ze związku wytworzonego w etapie i8a przeprowadzono przez ogrzewanie w metanolu sposobem według przykładu 1, etap g.
nC NMR (CDCh) δ 219,7 (C-9), 205,9 (C-3), 169,8 (C-1), 152,1, 150,0, 147,5, 140,2,
132.6, 130,0, 129,2, 129,1, 128,8, i28,i, i27,9, i26,5, i02,8, 78,5, 78,2, 75,9, 74,2, 70,2,
69,4, 69,2, 65,9, 64,1, 50,6, 45,4, 45,3, 40,2, 38,7, 37,6, 28,4, 21,8, 21,2, 20,3, 18,0, 16,5,
14.6, 13,0, 12,2, 10,8.
MS (FAB)+ m/e 741 (M+FI)+.
Postępując tak jak opisano w poprzednich przykładach i schematach i stosując sposoby znane w chemii syntez organicznych, można wytworzyć następujące związki o wzorze VIII, w którym X oznacza O. Związki te mające podstawnik R jak opisano w tabeli poniżej mają wzór:
Przykład nr | Podstawnik | |
19 | R oznacza | -CH2CH2CH2OH |
20 | R oznacza | -CH2C(O)OH |
21 | R oznacza | -CH2CH2NHCH3 |
22 | R oznacza | -ch2ch2nhch2oh |
23 | R oznacza | -CH2CH2N(CH3)2 |
24 | R oznacza | -CH2CH221-morfolinyl) |
25 | R oznacza | -CH2C(O)NH2 |
26 | R oznacza | -CH2NHC(O)NH2 |
27 | R oznacza | -CH2NHC(O)CH3 |
28 | R oznacza | -ch2f |
29 | R oznacza | -CH2CH2OCH3 |
30 | R oznacza | -CH7CH3 |
31 | R oznacza | -CH2CH=CH(CH3)2 |
32 | R oznacza | -CH2CH2CH(CH3)CH3 |
33 | R oznacza | -ch2ch2och2ch2och3 |
34 | R oznacza | -CH2SCH3 |
35 | R oznacza | -cyklopropyl |
36 | R oznacza | -CH2OCH3 |
188 173
R oznacza | -CH2CH2F |
R oznacza | -CH2-cyklopropyl |
R oznacza | -CH2CH2CHO |
R oznacza | -C(O)CH2CH2CH3 |
R oznacza | -CH2-(4-nitrofenyl) |
R oznacza | -CH2-(4-chlorofenyl) |
R oznacza | -CH2-(4-metoksyfenyl) |
R oznacza | -CH2-(4-cyjanofenyl) |
R oznacza | -CH2CH=CHC(O)OCH3 |
R oznacza | -CH2CH=CHC(O)OCH2CH3 |
R oznacza | -CH2CH=CHCH3 |
R oznacza | -ch2ch=chch2ch3 |
R oznacza | -ch2ch=chch2ch2ch3 |
R oznacza | -CH2CH=CHSO2-fenyl |
R oznacza | -CIlW.C-Si(CH3h |
R oznacza | -CH2C=CCH2CH2CH2CH2CH2CH3 |
R oznacza | -ch2occh3 |
R oznacza | -CH2-(2-pirydyl) |
R oznacza | -CH2-(3-pirydyl) |
R oznacza | -CH2-(4-pirydyl) |
R oznacza | -CH2-(4-chinolil) |
R oznacza | -CH2NO2 |
R oznacza | -CH2C(O)OCH3 |
R oznacza | -CH2C(O)-fenyl |
R oznacza | -CH2C(O)CH2CH3 |
R oznacza | -ch2ci |
R oznacza | -CH2S(O)2-fenyl |
R oznacza | -CH2CH=CHBr |
R oznacza | -CH2CH=CH-(4-chinolil) |
R oznacza | -CH2CH2CH2-(4-chinolil) |
R oznacza | -CH2CH=CH-(5-chinolil) |
R oznacza | -CH2CH2CH2-(5-chinolil) |
R oznacza | -CH2CH=CH-(4-benzoksazolil) |
R oznacza | -CH2CH=CH-(7-benzimidazolil) |
188 173
Przykład 71
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -C^CH^H!
Etap 71a: Związek 10 ze schematu 2; R oznacza -CH?CH=CH2, Rp oznacza benzoil.
W temperaturze -35°C w atmosferze azotu do roztworu w THF (60 ml) związku wytworzonego w przykładzie 1, etap f (3,58 g, 5,00 mmola) dodano heksametylodisilazyd sodu (1,0 M w THF, 5,5 ml, 5,5 mmola) i uzyskaną białą zawiesinę mieszano przez 30 minut. Przez 20 minut w temperaturze -35°C dodawano kroplami roztwór karbznylodiimidazz!u (4,05 g, 25 mmola) w THF (40 ml), a następnie łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną wprowadzono do octanu etylu i przemyto wodnym 5% roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, osuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Chromatografia na żelu krzemionkowym (30% aceton-heksan) dała związek tytułowy (2,6 g) w postaci białej pianki.
MS (FAB)+ m/e 254 (M+H)+.
Etap 71b: Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH=CH2.
Usuwanie grup ocnyonnycn ze związku wytworzonego w etapie 71a przeprowadzono przez ogrzewanie w etanolu według przykładu 1, etap g.
nC NMR (CDCh) δ 212,1 (C-9), 205,0 (C-3), 168,9 (C-1), 153,8, 118,4, 103,1,
85,2, 80,5, 28,7, 77,1, 26,9, 70,3, 69,5, 65,9, HA 50,8, 46,5, UJ, 40,2, 38,8, 38,1, 28,4,
22.7, 21,2, 20,5, 18,3, 14,5, 13,6, 12,6, 10,6.
MS (FAB)+ m/e 640 (M+H)+.
Przykład 72
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH 2CH=CH-fenyl.
Etap 72a: Związek 10 ze schematu 2; R oznacza -CH2CH=CH-fenyl, Rpoznacza benzoil.
Roztwór związku wytworzonego w przykładzie 14a, (150 mg, 0,20 mmola) w THF (5 ml) zcnłodzznz do temperatury -35°C i przepuszczono azot. Przez 2 minuty w temperaturze -35°C dodawano neksametylodisilazyd litu (1,0 M w THF, 0,22 ml, 0,22 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut w temperaturze -35°C, a następnie dodawano kroplami przez 2 minuty roztwór kαryznalodiimidαzzlu (162 mg, 1,00 mmola) w THF (3 ml). Usunięto łaźnię chłodzącą i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 0°C i dodano wodny roztwór 0,5 M KHlPOl. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu i fazę organiczną przemyto solanka, osuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Chromatografia na żelu krzemionkowym (30% aceton-heksan) dała związek tytułowy (87 mg) w postaci białej substancji stałej.
MS (FAB)+ m/e 820 (M+H)+.
Etap 72b: Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH=CH-fenyl.
Usuwanie grup zcnrom'iycn ze związku wytworzonego w etapie 72a przeprowadzono przez ogrzewanie w metanolu według przykładu 1, etap g.
13C NMR (CDCh) δ 212,4 (C-9), 205,2 (C-3), 168,3 (C-1), 153,3, 136,4, 134,6, 128,3,
127,6, 227,0 , Ε^4/7, , 787 , 28,0, 00,3 , 69,6, 65,9,6^^55, 507, 46,9, 44,4, 40,2,
39,1, 37,8, 28,3, 23,0, 21,2, 20,4, 18,1, 14,8, 14,4, 13,7, 12,6, 10,8.
MS(FAB)+ m/e 716 (M+H)+.
Przykład 73
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH 2CH2CH2-fenyl.
Etap 73a: Związek R ze schematu 1b; R oznacza -CHlCH2CHl-fenyl, Rpoznacza benzoil.
Żądany związek wytworzono przez reakcję związku z przykładu 15 z bezwodnikiem benzoesowym według procedury z przykładu 1, etap e.
Etap 73b: Związek 10 ze schematu 1b; R oznacza T4 PCI PCH 12^104, Rpoznacza benzoil.
Roztwór związku wytworzonego w etapie 73a (104 mg, 0,13 mmola) w THF (5 ml) ochłodzono do temperatury -35°C i przepuszc/ono azot. Przez 1 minutę w temperaturze -35°C dodawano heksametylodisilazyd sodu (1,0 m w THF, 0,16 ml, 0,16 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut w temperaturze wynoszącej -35°C, a następnie wkroplono przez 1 minutę roztwór karbona!odiimida/olu (105 mg, 0,65 mmola) w THF (3 ml). Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu i fazę organiczną przemyto wodnym 5% roztworem wodorowęglanu
188 173 sodu i solanką, osuszono nad siarc-anem sodu i zatężono pod obeiżoaym ciśnieniem otrzymując bezbarwną substancję szklistą. Chromatografia na żelu krzamioakowym (30% aceton-htksan) dała związek tytułowy (63 mg) w postaci białaj substancji stałej.
MS (FAB)+ m/a 822 (M+H)+.
Etap 73c: Związek o wzoret IX: L oznacza CO, T ozeacea O, R oenacza -CH2CH2CH2-ftnyl.
Usunięcia grup ochronnych za związku wytworzonego w atapie 73b przeprowadzono przez ogrzewanie w mataeolu wadług przykładu 1, etap g.
13C NMR (CDCb) δ 211,8 (C-9), 205,1 (C-3) 169,6 (C-1), 153,6, 141,9, 128,5, 128,1,
125.5, 102,7, 84,6, 80,5, 78,3, 76,0, 70,2, 69,5, 65,9, 62,4, 50,7, 45,5, 44,5, 40,2, 38,6, 37,9, 31,9, 30,4, 28,4, 22,6, 21,2, 20,3, 18,5, 14,6, 13,4, 13,3, 12,6, 10,4.
MS (FAB)+ m/a 718 (M+H)+.
Przykład 74
Zwią-tk o wzoret IX: L oznacza CO, T oznacza O, R oenacza -CH2CH=CH-(4-chloroftnyl).
Etap 74a: Związak 10 za schematu 1b; R oznacza -CH2CH=CH-(4-chloroftnyl), Rp oenacza benzoil.
Roztwór związku o wzoret 10 (R oenacza -CH2CH=CH-(4-uhlorofanyl), rp oznacza benzoil), wytworeonago jak w przykładzie 17, (165 mg, 0,20 mmola) w THF (5 ml) ochłodzono do temperatury -35°C i przepuszczono aeot. Przez 2 minuty w temperaturze -35°C dodawano heksametylodisilazyd litu (1,0 M w THF, 0,22 ml, 0,22 mmola). Mitnzaniną reakcyjną mitseaao prze- 10 minut w temperaturze -35°C, a następnie dodawano kroplami preez 2 minuty roztwór karboaylodiimidazolu (105 mg, 0,65 mmola) w THF (3 ml). Łaźnię chłodzącą usunięto i mitn-anlną reakcyjną mitseano przez 30 mieut. ^101^-.)1101^ wyekstrahowzeo octanem etylu i faeę organiczną przemyto wodnym 5% roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, osuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod obniżonym uiśaOaniem otrzymując baebarwną substancję szklistą (219 mg), którą użyto baz dalseago ouzynzczαeia.
MS (FAB)+ m/a 854 (M+H)+.
Etap 74b: Związak o wzorza IX: L oznacza CO, T oznacza O, R oznacea -CH2CH=CH-(4-chloroftnyl).
Usuwanie grup ochronnych ze związku wytworzonego w atapie 74a przeprowadzono przez ogrzewanie w metanolu według preykładu 1, etap g.
13C NMR (CDCb) δ 212,4 (C-9), 205,1 (C-3), 168,6 (C-1), 153,3, 135,0, 133,5, 133,2,
128.5, 128,3, 125,5, 103,2, 54,5, 80,7, 78,8, 78,0, 70,3, 69,6, 66,0, 64,3, 50,9, 46,9, 44,4, 40,2,
39.1, 37,8, 28,4, 23,0, 21,2, 20,4, 18,1, 14,8, 14,4, 13,6, 12,6, 10,7.
MS(FAB)+ m/a 750 (M+H)+.
Przykład 75
Związek o wzorza (IX): L oznacza CO, T oznaczy O, R oznacza -CH2CH=CH-(3-chinolil).
Związek o wzorza 10 (R oeeacza -CH2CH=CH-(3-chinolil), Rp oznacza benzoil), wytworzony jak w przykładzie 18, poddano preamiania w -wiązek tytułowy stosując procedurę z przykładu 71, etapy a i b.
13C NMR (CDCl3) δ 212,4 (C-9), 205,2 (C-3), 168,7 (C-1), 153,4, 150,3, 147,6, 132,7,
131.1, 129,6, 129,0, 128,9, 128,4, 128,1, 127,7, 126,6, 103,2, 84,5, 80,6, 78,9, 77,5, 77,0,
70.3, 69,6, 65,9, 64,3, 50,9, 46,9, 44,5, 40,3, 39,0, 37,8, 28,4, 22,8, 21,2, 20,4, 18,1, 14,7,
14.4, 13,5, 12,6, 10,6.
MS (FAB)+ m/a 767 (M+H)+.
188 173
Stosując postępowanie opisane w poprzednich przykładach i schematach erae sposoby syntetycznej chemii organicznej mogą być wytworzone następujące związki o wzorze IX, w którym L oznacza CO, a T oznacza O. Związki te mające podstawnik R jak podano w tabeli poniżej mają wzór:
Przykład nr | Podstawnik | |
76 | R oznacza | -CH2CH2CH3 |
77 | R oznacza | -ch2ch2nh2 |
78 | R oznacza | -ch2ch=noh |
79 | R oznacza | -ch2ch2ch2oh |
80 | R oznacza | -ch2f |
81 | R oznacza | -CH2CH2-fenyl |
82 | R oznacza | -CH2CH2-(4-pirydyl) |
83 | R oznacza | -CH2CH2-(4-chinolil) |
84 | R oznacza | -CH2CH(OH)CN |
85 | R oznacza | -CH(C(O)OCH3)CH2-fenyl |
86 | R oznacza | -CH2CN |
87 | R oznacza | -CH2CH=CH-(4-metoksyfenyl) |
88 | R oznacza | -CH2CH=CH-(4-fluorofenyl) |
89 | R oznacza | -CH2CH=CH-(8-chinolil) |
90 | R oznacza | -CH2CH2NHCH2-fenyl |
91 | R oznacza | -CH2-fenyl |
92 | R oznacza | -CH2-(4-pirydyl) |
93 | R oznacza | -CH2-(4-chinolil) |
94 | R oznacza | -CH2CH=CH-(4-piridyl) |
95 | R oznacza | -CH2CH2CH2-(4-pirydyl) |
96 | R oznacza | -CH2CH=CH-(4-chinolil) |
97 | R oznacza | -CH2CH2CH2-(4-chinolil) |
98 | R oznacza | -CH,CH=CH-(5-chinolil) |
99 | R oznacza | -CH2CH2CH2-(5-chinolil) |
100 | R oznacza | -CH2CH=CH-(4-benzoksazolil) |
101 | R oznacza | -CH2CH=CH-(4-benzimidazolil) |
100
188 173
Przykład 102
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH?.
Etap 102a: Związek 11 ze schematu 2; R oznacza -CH2CH=CH2, RP oznacza benzoil.
Do roztworu związku 10 (R oznacza -CH2CH=CH2, RP oznacza benzoil), wytworzonego jak w yrzykładzie 71, etap a, (2,59 g, 3,48 mmola) w benzenie (100 ml) dodano 1,8-diazabicyklo-[5.4.0]pądek-7-eą (DBU, 5,0 ml, 34 mmola). Przez mieszaninę reakcyjną przepuszczono azot, ogrzano do temperatury 80°C i mieszano przez 3,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperaturze 0°C i dodano wodny roztwór 0,5 m NafklO,; (100 ml). Mieszaninę wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu i połączone warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono nad siarczanem sodu i zatężono yod obniżonym ciśnieniem otrzymując białą piankę. Chabmatografic na żelu krzemionkowym (30% aceton-heksany) dała związek tytułowy (1,74 g) w postaci białej substancji stałej.
MS (FAB)+ m/e 700 (M+H)+.
Etap 102b: Związek 12 ze schematu 3a; R oznacza -CH2CH=CH2, RP oznacza benzoil.
Roztwór w THF (30 ml) związku wytworzonego w etapie 102a (1,74 g, 2,49 mmola) ochłodzono do temperatury -10°C i przepuszczono azot. Dodano wodorek sodu (80% w oleju mineralnym, 150 mg, 5,00 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut. Przez 10 minut w temperaturze -10°C dodawano roztwór karbonylodiimidazblp (1,22 g, 7,50 mmola) w THF (20 ml). Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano przez i godzinę. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano octanem etylu i fazę organiczną przemyto wodnym 5% roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, osuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod obniżonym ciśnieniem otrzymując białą piankę. Chromatografia na żelu krzemionkowym (30% aceton-heksany) dała związek tytułowy (1,58 g) w postaci białej substancji stałej.
MS (FAB)+ m/e 794 (M+H)+.
Etaę 102c: Związek 18 ze schematu 4; R oznacza -CH2CH=CH2, RP oznacza benzoil.
Związek wytworzony w etapie 102b (1,i9 g, 1,5 mmola) rozpuszczono w THF (2 ml) i acetonitrylu (20 ml) i przez roztwór przepuszczono azot. Dodano wodny roztwór wodoro-tlenku amonu (28%, 21 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze azotu yrzez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano octanem etylu i fazę organiczną przemyto wodnym 5% roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, osuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod obniżonym ciśnieniem otrzymując białą piankę. Chromatografia na żelu krzemionkowym (30% aceton-heksany) dała związek tytułowy (0,56 g) w postaci białej substancji stałej.
MS (FAB)+ m/e 743 (M+H)+.
Etap i02d: Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH2.
Związek tytułowy wytwbrnoąb przez odbezpieczenie związku wytworzonego w etapie 102c przez ogrzewanie w metanolu według przykładu 1, etap g.
°C NMR (CDCh) δ 216,9 (C-9), 205,3 (C-3), 169,5 (C-1), 158,0, 134,4, i 18,2, 102,8,
83,7, 78,4, 77,1, 76,1, 70,2, 69,5, 65,9, 64,7, 57,8, 50,8, 45,9, 45,i, 40,2, 38,9, 37,3, 28,3,
22,6, 21,2, 20,2, 18,1, 14,5, 13,8, 1^,^7, 10,6.
MS (FAB)+ m/e 639 (M+H)+.
Przykład i03
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH-fenyl.
Żądany związek wytworzono postępując jak w przykładzie 18, z wyjątkiem podstawienia związku wytworzonego w przykładzie 102, etap c, (który jest związkiem 18 na schemacie 4, w którym R oznacza allil i RP oznacza benzoil) w miejsce związku z przykładu 1, etaę f i podstawienia jodobeaneąu w miejsce 3-brbmbchiąoliny.
i3C NMR (CDCh) δ 217,1 (C-9), 205,3 (C-3), 169,5 (C-i), 157,4, 136,5, 133,7, 128,6, 127,8, 226,5, 125,4, 102,9, 83.4, 78.4, Π,Ί, 76,4, 70,3 , 69,5, 65,9, 64,3 , 58,2, 50,9, 46,3, 45J, 40,2, 39,1, 37,,3, 31,5, 28,3, 22,8, 21,2, 20,3, 18,1, 14,4, 14,2, 13,7, 10,8.
MS (FAB)+ m/e 115 (M+H)+.
Przykład 104
Związek o wzorze IX: L oznacza -chinoM).
CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH-(3188 173
101
Żądany związek kg4woreuou postępując według przykładu 18 z wyjątkiem podstawienia związku kytworeuceru w przykładzie l02, etap c, (który jest związkiem 18 ze schematu 4, w którym R oznacza allil, a Rj Μ^ακα benzoil) w miejsce związku z przykładu 1, etap f.
iJC NMR (CDCh) 5 217,4 (C-9), 205,3 (C-3), 169,6 (C-1), 157,7, 149,7, 147,6, 132.5, 129,9, 129,6, 129,2, 129il, 128,6, 128b, 126,7, 102,9, 83,5, 78,8, 77,5 , 16,5, 70,2, 69,5, 65,9, 64.3, 58,2, 50,9, 4^,^, 45,h 40,2, 3^,h 33,4, 28,2, 22,6, 22i2,20,2, 18,h 14,4, 14,2,13,7,11^,,^.
MS (FAB)+ m/e 766 (M+H)+.
Stosując postępowanie opisane w poprzednich przykładach i schematach oiaz znane sposoby sglltetgcenąj chemii organicznej mogą być wytworzone następujące związki o weuIee IX, w którym L oznacza CO, a T oznacza NH. Związki te mające podstawnik R przedstawiony w tabeli poniżej mają wzór:
CH3 NMe,
0 H Η+ΓΓ ÓN''· ro o—ro r ćh3 x | χ^*€Η3 γχΉ] | |
Przykład nr | Podstawnik | |
105 | R oznacza | -ch2ch2ch3 |
106 | R oznacza | -CH2CH2NH2 |
107 | R oznacza | -ch2ch=noh |
108 | R oznacza | -CH2CH2CH2OH |
109 | R oznacza | -ch2f |
110 | R oznacza | -CH2CH2NHCH2-fenyl |
111 | R oznacza | -CH2CH2NHCH2-(4-pirydyl) |
112 | R oznacza | -CH2CH2NHCH2-(4-chinolil) |
113 | R oznacza | -CH2CH(OH)CN |
114 | R oznacza | -CH(C(O)OCH3)CH2-fenyl |
115 | R oznacza | -ch2cn |
116 | R oznacza | -CH2CH=CH-(4-chlorofenyl) |
117 | R oznacza | -CH2CH=CH-(4-fluorofenyl) |
118 | R oznacza | -CH2CH=CH-(4-metoksyfenyl) |
119 | R oznacza | -CH2CH2CH2-(4-etoksyfenyl) |
120 | R oznacza | -CH2CH=CH-(3 -chinolil) |
121 | R oznacza | -CH2CH2NHCH2CH2-(2-chlorofenyI) |
122 | R oznacza | -CH2-fenyl |
123 | R oznacza | -CH2-(4-pirydyl) |
124 | R oznacza | -CH2-(4-chinolil) |
102
188 173
125 | R oznacza | -CH2CH=CH-(4-pirydyl) |
126 | R oznacza | -CH2CH2CH2-(4-pirydyl) |
127 | R oznacza | -CH2CH=CH-(4-chinoIiI) |
128 | R oznacza | -CH2CH2CH2-(4-chinoliI) |
129 | R oznacza | -CH2CH=CH-(5-chinolil) |
130 | R oznacza | -CH2CH2CH2-(5-chinoliI) |
131 | R oznacza | -CH2CH=CH-(4-benzoksazolil) |
132 | R oznacza | -CH2CH=CH-(4-benzimidazolil) |
133 | R oznacza | -CH2CH=CH-(8-chinolil) |
Przykład 134
Związek o wzorze VII: A, B, D i E ozeacza)ąH; R oznacza allil.
Etap 134a: Związek o wzorza 14 (Schemat 3a): A, B, D i E oznaczają H, R oznacza allil, Rp oeaacza benzoil.
W ztmo.sfarza azotu do roztworu związku o wzorza 12 (R oznac-a allil, rp o-eac-a btneoil, 385 mg, 0,485 mmola), wytworzonego jak w przykładzie 102, etap b, w acetonitrylu dodano etylenodiaminę (291 mg, 4,85 mmola) i miaszaeinę reakcyjną mitseano prete 67 godzin. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano octanem etylu i fazę organiczną przemyto wodnym 5% roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, osuszono ead siarczanam sodu i -atężono pod obniżonym ciśnieniem otrzymując związak tytułowy (401 mg) w postaci bezbarwnego oleju, który użyto baz dalszego oczys-u-αnia.
Etap 134b: Związek o weorza VII: A, B, D i E oznaczają H, R oznacza allil.
Surowy olaj wytworzony w atapie 134a roepuszczono w metanolu (5 ml), dodaeo kwas octowy (60 p) i mieszaninę reakcyjną mieszano przaz 15 godzie w temperaturze otoczenia. Mitseaniaę reakcyjną wyakstrahowaao octanem etylu i fazę organiczną przemyto wodnym 5% roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, osuseono nad siarczanem sodu i -atężono pod obniżonym ciśnieniem otrzymując nieco żółtą substancję szklistą (347 mg). Chromatografia na żalu kreamionkowym (95:5:0,5 dichlorometan-metanol-amoniak) dała związek tytułowy (126 mg) w postaci białej pianki.
mS m/a 664 (M+H)+.
Stosując postępowanie opisane w poprzednich przykładach i schematach ora- zaana sposoby syntetycznej chamii organicznej mogą być wytworzona następujące związki o wzorza VII, w którym A, B, D i E oznacza H. Związki te mające podstawnik R przedstawiony w tabeli poniżej mają wzór:
Przykład nr | Podstawnik | |
135 | R oznacza | |
136 | R oznacza | -ch2ch2nh2 |
137 | R oznacza | -CH-CH NOH |
188 173
103
138 | R oznacza | -CH2CH2CH2OH |
139 | R oznacza | -ch2f |
140 | R oznacza | -ch2cn |
141 | R oznacza | -CH2CH(OH)CN |
142 | R oznacza | -CH2-fenyl |
143 | R oznacza | -CH2-(4-pirydyl) |
144 | R oznacza | -CH2-(4-chinolil) |
145 | R oznacza | -CH2CH=CH-(4-pirydyl) |
146 | R oznacza | -CH2CH=CH-(4-chlorofenyl) |
147 | R oznacza | -CH2CH=CH-(4-fluorofenyl) |
148 | R oznacza | -CH2CH=CH-(4-metoksyfenyl) |
149 | R oznacza | -CH2CH2CH2-fenyl |
150 | R oznacza | -CH2CH=CH-(4-pirydyl) |
151 | R oznacza | -CH2CH2CH2-(4-pirydyl) |
152 | R oznacza | -CH2CH=CH-(4-chinolil) |
153 | R oznacza | -CH2CH2CH2-(4-chinolil) |
154 | R oznacza | -CH2CH=CH-(5-chinolil) |
155 | R oznacza | -CH2CH2CH2-(5-chinolil) |
156 | R oznacza | -CH2CH=CH-(4-benzoksazolil) |
157 | R oznacza | -CH2CH=CH-(4-benzimidazolil) |
158 | R oznacza | -CH2CH=CH-(8-chinolil) |
159 | R oznacza | -CH2CH2NHCH,-fenyl |
160 | R oznacza | -CH2CH2NHCH2-(4-pirydyl) |
161 | R oznacza | -CH2CH2NHCH2-(4-chinolil) |
162 | R oznacza | -CH2CH2NHCH(CH2-fenyl)C(O)OCH3 |
163 | R oznacza | -CH2CH2NHCH2CH2-(2-chlorofenyl) |
Przykład 164
Zkiązzó o wzorzz VII: A, B i E ozezczoją H, D ozeoe/o bze/nl, R ozcączz zllil.
Etap 164z: 2-(R)-(BOC-zmieo)-3-fzeylo-1-propzcol.
Do 5,2 g (23,8 Raolz) próbói dkukęgloez di-t-butylu w 20 al ehloróu mzrylzcz utrzyRnkoczj w tzapzrztur/z 0°C dodzco ZR)-2-amino-3-fenylo-1-propzcol (3,0 g, 19,8 aaolz, Aldrieh) i aizszzcicę ezzkeyjeą aizszoeo 1,5 godzicy w tzmpzrąrzrzz po^o^j. Rozpuezezzlció usucięto i pozostałość oezezoeo pod zczezciz obciżacym eiścizciza i przzjęto ezzpośrzdeio do czetępczgo ztapu.
Etap 164b: 2-(R)-(BOC-ZRico)-1-O-Rztanosulfonyloksy-3-fzcylopropze.
Subetaceję z ztepu 164z rozpzeze/oeo w 20 ml ehlo^u aztylzcu i 5 al THF i roztwór oehłodzoco do tzRpzrztzry 0°C. Dodzco triztylozmieę (4,1 al, 29,4 maolz), z eoetępeiz powoli dodzco ehlorzó mztzeosulfoeylu (1,9 ml, 24,5 maolz). Mizezanieę aizezzco 45 miezt w tzapzrzturzz poóojowzj, z ezetępeiz rozpzszezoleió zezeięto pod obciżocyR eiścizciza. Pozostałość ro/pue/ezoeo w oetaciz ztylu i roztwór przzRnro wodą i eolzeką, oszezoeo
104
188 173 (Na2SO4) i przesączono. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem uzyskując 6,38 g zwiąeku tytułowego.
MS m/z (M+H)+·: 330, MS m/z (M+NH4)+; 347.
Etap 164c: 1-az.ydo-2-(R.)-BOC-amiao-3-fteiylopropan.
Zwią-tk z etapu 164b powyżej (6,36 g, 193 mmola) rozpuszceoao w 25 ml DMF i dodano 2,5 g (38 mmola) NaN3. Mieszaninę reakcyjną mieszano preez 24 godziny w temperaturze 62°C. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej, następnie wyekstrahowano octanem atylu. Ekstrakt orgaeiceay przemyto wodą i solanką, osuseono (Na2SO4) i przesączono. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem uzyskując 4,34 g -wiązku tytułowego.
MS m/z (M+H)+: 277, MS m/z (M+NH4)+; 294.
Etap 164d: 1-azydo-2-(R)-amiyo-3-l'tyjlopropay.
Związek - etapu 164c (4,3 g, 15,6 mmola) rozpuszczono w 30 ml 4 N HCl w atanolu i mieszaninę reakcyjną mieszano przaz 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuseczaleik usunięto i odpędzono eteram. Pozostałość roepuszczono w wodzie, dodano NaCl i miaszaeinę wyekstrahowano etarem etylowym, który odrzucono. Warstwę wodną doprowadzono do pH 12 stosując K2CO3, nasycono NaCl, a następnie wyekstrahowano CHCty Ekstrakt organiczny przemyto solanką, osuszono (Na2SO4) i przesączono. Rozpus-c-aleik usunięto pod obniżonym ciśnieniem uzyskując 2,17 g związku tytułowego.
MS m/z (M+H)+: 177, MS m/z (M+NH4)+: 194.
Etap 164t: 1,2-(R)-diamiao-3-tcnyioplΌpan.
Próbkę związku z etapu 164d (1,2 g, 6,8 mmola) uwodorniono (0,4 MPa) w tta^rolu nad 1,2 g 10% Pd/C preez 21,5 godziny w temperaturze pokojowej. Μό^-ζη^ preasączono, by usunąć katalizator i usunięto rozpuszczalnik uzyskując związek tytułowy (1,055 g).
MS m/z (M·+H)+: 151, MS m/z (M+NH4)+; 168.
Etap 164f: Związek 14 za schematu 3a; A, B i E oznaczają H, D oznacza banzyl, R oznacza allil, Rp oznac-a benzoil.
Żądany związak wytworzono przez mitseaeia roztworu związku wytworzonego jak w przykładzie 102, etap b (który jast związkiam 12 za schematu 3a, w którym R oznacza allil, Rp oznacza benzoil) i 1,2-(R)-diamiyo-3-ίenyiopropayo, wytworzonego jak w etapia 164a powyżej, w wodnym roetworza acetoeitrylu przez okras czasu wystarczający do zużycia zasadniczo całego substratu.
Etap 164g: Związek 14 ze schematu 3a; A, B i E oznaczają H, D oznacza banzyl, R oznacza allil, Rp oenacea H.
Zwią-tk tytułowy wytworzono preaz usunięcia grup ochronnych za związku wytworzonego w etapie 164f preez ogrzewanie w metanolu wadług procedury z przykładu 1, etap g.
Etap 164h: Związak o wzorza VII: A, B i E oznaczają H; D oznacza benzyl, R oznacza allil.
Żądany związek wytworzono preae ogrzewanie roztworu związku wytworzonego w atapia 164g w układzie atayol-kwas octowy.
Przykład 165
Związek o wzorza (VII): A oznacza benzyl, B, D i E oznaczają H, R oznacza allil.
Etap 165a: Związek 16 za schematu 3b; A oznacza banzyl, B, Di E oznaczają H, Y oznacza OH, R o-nacza allil, Rp oenacza benzoil.
Żądany związek wytworzono sposobem według przykładu 164, atap f, za wyjątkiem podstawienia (S)-2-amino-3-fenylo-1-propanolu (Aldrich Chamical Co.) w miejsce 1,2-(R)-diamiao-3 -feaylopropaau.
Etap 165b: Związek 16 za schematu 3b; A oznacza banzyl, B, Di E oznaczają H, Y oznacea Ń3; R o-aacza allil, rp o-nacza benzoil.
Żądany związek wytworzono przaz działania na roztwór (w THF) -wiązku z etapu 165a trifenylofosfiną, dietyloazodikarboksylanem i difanylofosforyloazydtm.
Etap 165c: Związek 16 ze schematu 3b; A oenacea benzyl, B, D i E oznaczają H; Y oznacza N3, R oenacza allil, rp oznac-a H.
Żądany -wiązek wytworzono prze- odbezpieczenie związku wytworzonego w etapie 165b prze- ogrzewania w metanolu sposobem według przykładu 1, etap g.
Etap 165d: Związek 17 ze schematu 3b; R oznacea allil.
188 173
105
Żądany związek wytworzono przez ogrzewanie w temperaturze w-zenio -o/tworę (w THF) p-odękię z etapu i65d i t-ifeablofosfinb.
Etap i65e: Związek o wzorze VII: A oznoa/o bna/bl, B, D i E oznoczoją H; R oznacza allil.
Żądany związek wytworzono p-zez ogrzewanie roztworu /wiązkę wbiwo-zonngo w etapie i65d w układzie ntJnol-kwat octowy.
Przykład i66
Związek o wzorze VII: A i E oznoa/ojo fenyl; B, D i ozaaa/oją H; R oznJc/o allil.
Żądany związek wbiwor/oao sposobem według przykładu ‘64, etapy f-C, zo wyjątkiem podstawienia 1,2-difnaylo-1,2-ntylnaodiamiab (Ald-icC CCnmicol Co.) w miejsce ‘,2-^)-diamino-3-feablou-opanę.
Przykład ‘67
Związek o wzorze VII: A oznacza metyl; B, D i E ozaaazajo H; R o/naczo allil.
Żądany zwiozek wbtwor/oao sposobem według przykładu i65, oprócz podstawienia IS)-n-ocino-1-p-opoaolę (Ale-iaC CterncJI Co.) w miejsce IS)-2-ocmo-3-fenylo-1-uropaaolę.
Przykład i68
Związek o w/or/n VII: A i D ozaoczJjo cetyl; B i E oznaazają H; R o/naa/o allil.
Etap i68a: cn/o-2,3-bis(Clntonosulfonyloksy)bui:aa.
P-óbki cn/o-n,3-butaaodiolu (i0 g, iii cmolo, AldricC) i irietyloacinb (92,8 cl, 666 ccolo) -o/pęs/azoao w cCIorku metylenu. Roztwór oaCłodzoao do tecpe-otH-b -78°C i wk-oulono cClo-ró cntanosęlfoablę (25,8 cl, 333 ccola). Utwor/ył się osad. Mies/aaiaę -o/cinńczoao dodatkową ilością chorku i cint/aaiaą cies/Jao u-/e/ 20 cinut w iecuerolę-/e -78°C i w 0°C p-/n/ 2 god/inb. Mint/aainą reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej, -o/cinńczono dodatkową ilością ro/pęs/a/alaika i przemyto H2O, wodnym ro/tworec NaHCO3 i wodnym -oztworec NaCl. Roztwór o-goniczny osuszono nad MgSOb i -o/pęt/a/olaik usunięto uzyskując związek tytułowy ^i^i g).
‘HNMR (300 MHz, CDCI3): δ 4,9i (q, 2H), 3,i0 (s, 6H), i,45 (d, 6H).
Etap i68b: me/o-2,3-dia/bdobuton.
P-óbkę z etapu i68a (25 g) -o/put/c/oao w 250 ml DMF i dodano NoN 3 (40 g).
Mins/aniną mins/ono intensywnie w temperaturze 85°C p-zez 24 god/iab, a następnie oaCłod/ono do tecpe-atury pokojowej. Mies/oaiaą ro/aieńa/oao 800 ml nierH, p-zecyto H2O, wodnym -o/two-ec NaHCO3 i wodnym -o/iwo-em NaCl, a następnie osuszono nad MgSO4. Roztwór u-/ntoc/oao i zatężono uzyskując zwiozek tytułowy I13-,00 g).
‘HNMR (300 MHz, CDCI3): δ 3,50 (c, 2H), i,30 (d, 6H).
Etap i68c: ce/o-2,3-baionodiamiao.
Próbkę /wią/kę z etapu i68b (i3,0 g, ‘25 mcola) ro/uęt/c/oao w etanolu i uwodorniono pod ciśnieniem 0,4 MPa nad i0% Pd/C przez 20 god/ia w temperaturze pokojowej. Kaioli/oio- usunięto przez toc/enin) a ro/uut/c/alaik usunięto pod obniżonym aiśnieninc uzyskując związek tytułowy.
‘HNMR (300 MHz, CDCI3): δ 2,70 (m, 2H), i,45 (br, 4H), i,05 (d, 6H).
MS (m/z): 89 (M+H)+.
Etap i68d: Związek o w/o-/e VH A i D o/aJC/oją cetyl; B i E o/aoczaJąH; R o/aaa/o allil.
Żądany związek wbtwor/oao sposobem według przykładu ‘64, etapy c-C, zo wyjątkiem podstawienia cn/o-2,3-buioaodiomiab, wytworzonej jok w etapie i68c, w miejsce i,2-(R)-diamino-3-fnablouropaaę.
Przykład i69
Związek o w/o-/n VII: A i E ro/uoirbwone o/naa/ajo -CH2CH2CH2-; B i D o/noc/ojąH; R o/nac/o allil.
Żądany /wio/ek wbtwor/oao według przykładu i68, za wyjątkiem podstawienia 1,2-cyklo-unaionodiolu (AldricC CCecical Co.) w miejsce me/o-n,3-bętanodiolę.
Przykład i70
Związek o wzorze VII: A, B, D i E o/naczaJąH; R o/nac/a -CH 2CH=CH-(3-aCinolil).
Żądany /wio/nk wbtwo-/oao p-zez sprzęganie 3-bromoaCiaolinb z produktem przykładu i34 sposobec według przykładu i8.
MS (FAB)+ m/e 79i (M+H)+.
106
188 173
Przykład 171
Związek o wzorze VII: A, B, D i E oznaczaaąH; R oznacza -CH 2CH 2CH2-O-chinoHl). Do próbki związku z przykładu 170 (110 mg) w metanolu (10 ml), przez którą przepuszczznz azot, dodano 10% Pd/C (50 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem wodoru 0,1 MPa przez 16 godzin. Mieszaninę py/esączonz, zatężono i pozostałość oc/yszczono stosując chromatografię na żelu ky/emiznkzwwm wymywając 95:5:0,5 do 90:10:0,5 dicnlorometαn/metanol/dimetylzαmma i otrzymując związek tytułowy (106 mg).
Wysokorozdzielcza MS m/e (M+H)+: Oblic/onz dla C44H64N4O9: 793,4752; /nαle/iono
793,4266.
Przykład 172
Związek o wzorze VIII: X oznacza O; R oznacza CH2-(3-jodofenyl).
Związek tytułowy wytworzono sposobem według przykładu 1, za wyjątkiem podstawienia bromku 3-jzdoben^alu w miejsce bromku allilu z etapu 1f.
MS (FAB)+ m/e 949 (M+H)+.
Przykład 173
Związek o wzzr/e VIII: X oznacza O; R oznacza CH2-(2-naftyl).
Związek tytułowy wytwzr/cnc sposobem według przykładu 1, za wyjątkiem podstawienia bromku (2-naft.yl)mety7lu w miejsce bromku allilu z etapu 1a i bezwodnika octowego w miejsce bezwodnika benzoesowego w etapie 1e.
MS (FAB)+ m/e 714 (M+H)+;
Anal. Obl. dla C40H59NO1C C, 67,30; H, 8,33; N, 1,96; znaleziono: C, 66,91; H, 8,29 ; N , 1,64.
Przykład 174
Związek o wzorze VIII: X oznacza O, R oznacza CH2-CH=CH-(4-fluoyofenył).
Związek tytułowy wytworzono sposobem według przykładu 172, za wyjątkiem podstawienia 5-fluoro-1-jodoyen/enu w miejsce jodoben/enu z etapu 14a.
Przykład 175
Związek o wzorze VIII: X o/nac/a O, R oznacza CH2-CH(OH)-CN.
Związek tytułowy otrzymano przez rozdział chrzmatografϊc/ny z mieszaniny reakcyjnej surowego produktu z przykładu δ.
MS (FAB)+ m/e 643 (M+H)+.
Przykład 176
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH, R zvnac/a -CH2-(2-naftyl).
Etap 176a: Związek 6 ze schematu 1a; R oznacza -CH2-(2-naftyl).
Związek tytułowy wytworzono sposobem według przykładu 1, etapy a-c, oprócz podstawienia bromku (2-naftyhmetylu w miejsce bromku allilu z etapu 1a.
MS (FAB)+ m/e 874 (M+H)+.
Etap 176b: Związek 6A ze schematu 1c; R oznacza -CH2-(2-naftyl), Rp oznacza acetyl. Związek z etapu 176a (2,0 g) traktowano sposobem według przykładu 1 etap e, za wyjątkiem podstawienia bezwodnika octowego w miejsce bezwodnika yenzzeszwegz z tego przykładu.
MS (FAB)+ m/e 958 (M+H)+.
Etap 176c: Związek 6B ze schematu 1c; R oznacza -CH2-(2-naftyl), Rpoznacza acetyl. Związek z etapu 176b (500 mg) poddano reakcji z NaH i karbonylodiimida/olem sposobem według przykładu 102 etap b uzyskując związek tytułowy (58 mg).
MS (FAB)+ m/e 1034 (M+H)+.
Etap 176d: Związek 6 C ze schematu 1c; R oznacza -CH2-(2-naftyl), Rpoznacza acetyl,
Rd oznacza H.
Związek z etapu 176c (58 mg) poddano reakcji z amoniakiem w acetonitrylu sposobem według przykładu 102, etap c, uzyskując związek tytułowy.
MS (FAB)+ m/e 983 (M+H)+.
Etap 176e: Związek o wzorze IX; L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-(2 -naftyl).
188 173
107
Związek z etapu 176d traktowano ipesebek według przykładu 1, etapy 1d, 1f i 1g, otrzymując związek tytułowy.
MS (FAB)+ m/e 739 (M+H)+.
Przykład 177
Związek o wzorze III; Rc oznacza acetyl, L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH 2CH=CH2.
Etap 177a: Związek 6A ze schematu 1c; R oznacza -CH2CH=CH2, Rp oznacza acetyl.
Do próbki związku z przykładu 1 etap c (405,2 g, 528 mmolz) w dichlorometanie (20 ml) dodano dimetyloaminopirydyoę (0,488 g, 4 mmola) i bezwodnik octowy (3,39 ml, 36 mmola) i mibszanioz mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę rozcieńczono chlorkiem metylenu, z następnie przemyto 5% wodnym roztworem wodorowzglaoe sodu i solanką i oseizooe nad Na2SO4. Pozostałość eiuizooo i rekoystalizowaoo z abetenitryle otrzymując związek tytułowy (491 g).
MS m/e 857 (M+H)+.
Etap 177b: Związek 6B ze schematu 1c; R oznacza -CH2CH=CH2, Rp oznacza acetyl.
Do próbki związku z etapu 177a (85,8 g, 100 mmola) w suchym THF (500 ml), ochłodzonej do temperatury -40°C i przez którą przepuszczono azot, dodawano bis(trimetylo-sililo)αmidbk sodu (125 ml, 125 mmola) przez 20 minut i mieszaoioz mieszano w temperaturze -40°C przez 40 minut. Do tej mieszaniny dedawαoe w atmosferze zuotu w temperaturze -40°C przez 30 minut roztwór karbenylodiimidauolu (3,65 g, 22,56 mmolz) w 5:3 THF/DMF (800 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze -20°C przez 30 minut. Mieszaninę mieszano w temperaturze pekeCewbj przez 27 godzin, a następnie rozcieńczono octanem etylu. Mieszaninę przemyto 5% roztworem wodorowęglanu sodu i solanką osuszono nad Na 2SO 4 i zatężono otrzymując związek tytułowy (124 g), który przejęto bezpośrednio do następnego etapu.
Etap 177c: Związek 6C ze schematu 1c; R oznacza -CH2CH=CH2, Rp oznacza acetyl, Rd oznacza H.
Związek z etapu 177b (124 g) rezpeszczene w układzie 9:1 acbtonitoyl-THF (1100 ml), dedane wodorotlenek ameou (28%, 200 ml) i mieizαnioz mibszaoe w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 8 dni. Rozpuszczalnik usunięto i pezostałość rozpuszczono w octanie etylu. Roztwór ten przemyto 5% roztworem wederewzglanu sodu i solanką, osuszono nad Na?SO4 i zatężooe otrzymując związek tytułowy.
MS (FAB)+ m/e 882 (M+N)+. .
Etap 177d: Związek 6D ze schematu 1c: R oznacza -CH2CH=CH2, Rjozoabza acetyl, Rd oznacza H.
Do próbki związku z etapu 177c (69,0 g, 78,2 mmelz) w postaci zawiesiny w etanolu (200 ml) i rozcieńczonej wodą (400 ml) dodawano kroplami przez 20 min HCl (0,972 N, 400 ml). Mieszaninę mieszano przez 4 godziny i dodano jeszcze przez 20 minut HCl (4 N, 100 ml). Mieszaninę wieszano przez 18 godzin, ochłodzooe do temperatury 0°C, z następnie dodawano NaOH (4 N, 200 ml) przez 30 minut do około pH 9. Związek tytułowy wyodrębniono przez sączenie (35,56 g).
Etap 177e: Związek 6 E ze schematu 1c; R oznacza -CH2CH=CH2, Rjozoabzα acetyl, Rd oznacza H.
(związek o wzorze III; Rc oznacza acetyl, L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH 2CH=CH2).
W temperaturze -10°C w atmosferze azotu do roztworu N-bhlerΌSukcynimide (2,37 g,
17.8 mmola) w dichlorometanie (80 ml) dedαwaoe przez 5 min dimetyloiiarczbk (1,52 ml,
20.8 mmola). Uzyskaną białą zawiesinę mieszano przez 10 minut w temperaturze -10°C, dodano roztwór związku z etapu 177d (8,10 g, 11,9 mmela) w dibhlerembtaoie (60 ml) i miesuaoioę reakcyjną mibszaoe przez 30 minut w tbkpbrrteo/b -10 do -5°C. Trietyloamioz (1,99 ml i 4,3 mmola) wkoαplrno przez 10 minut i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano dichlerembtaobm. Fazę organiczną przemyto wodnym 5% roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, esuszooo nad siarczanem sodu i zatężone pod obniżonym ciśnieniem otrzymując białą piankę. Chromatografia nz żelu krzemiookewym (wymywając układem 50:50:0,5 rbbtoc/heksany7/k(edotΌtiecek amonu) dała związek tytułowy (8,27 g) w postaci białej pianki.
108
188 173
Analiza:
Oblic-ono dla C35H56N2011: C, 61,75; H, 8,29; N, 4,11; znaleziono: C, 62,25; H, 8,50; N, 4,28.
Przykład 178
Alternatywne wytwarzania związku o wzorza IX: L o-nacza CO, T oznacza NH, R oenacza -CH2CH=CH-(3-chinoHl).
Etap 178a: Związek o wzorze III; Rc oenacza acetyl, L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH-(3-chinoHl).
Preee mies-aninę związku z przykładu 177 (46,36 g, 68,2 mmola), octanu palla^du^(II) (3,055 g, 13,6 mmola) i tri-o-tolilofosfiny (8,268 g, 27,2 mmola) w acatonitrylu (400 ml) przepus-c-ono azot. Do tago roztworu dodano strzykawką 3-bromochinolinę (18,45 ml, 136 mmola) i Metyloaminę (18,92 ml, 13,6 mmola). Mitnzαyieą reakcyjną ogrzewano w temperaturze 50°C prete 1 godzinę i mieszano w temperaturze 90°C przez 4 dni. Mieszaninę reakcyjną wprowadzono do octanu atylu i przemyto wodeym 5% roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, osuseono nad siarczanam sodu, przesączono i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Chromatografia aa żelu krzamioakowym (tluowaeit układem 50:50:0,5 auttoa/haasany/-wodorotleaak amonu) dała związak tytułowy (46,56 g) w postaci białej pianki.
MS m/e 808 (M+H)+.
Etap 178b: Związak o wzorza (IX): L oznacza CO, T o-nacza NH, R oznacza -CH 2CH=CH-(3-chieolil).
Usunięcie grup ochronnych z próbki związku wytworzonego w etapia 178a (42,43 g) przeprowadzono przaz mias-ania przez noc w metanolu tak jak w przykładzie 1, atap g otrzymując produkt tytułowy (32,95 g).
MS m/t 766 (M+H)+.
Przykład 179
Związek o wzorza X: L oznacza CO, T o-nacza N(CHj), R oznacza -CH2CH=CH2.
Etap 179a: Związak 18 za schematu 4; R oznacza matyl, R oznacza -CH2CH=CH?, Rp oznac-a benzoil.
Próbkę -wiązku - przykładu 102, etap 102b (Związek (12) za schematu 3a; R oenacza CH2CH=CH2, Rp oznacza benzoil, 320 mg, 0,400 mmola) rozpuszczono w acetonitrylu (10 ml) i przez roztwór przepuszczono azot. Dodano wodny roztwór metyloaminy (40%, 0,344 ml) i miaseaainę reakcyjną mieszano w atmosferze azotu przaz 4 dei. Miaseaninę reakcyjną wyekstrahowano octanem atylu i fazę organiczną przemyto wodeym 5% roztworem wodorowę-glaeu sodu i solanką, osuszono nad siarc-anem sodu i zatężono pod obniżonym ciśnieniem otrzymując białą piankę. Chromatografia aa żelu krzemionkowym (30% acatoe/heksany) dała zwią-tk tytułowy (277 mg) w postaci białej substancji stałaj.
MS m/a 757 (M+H)+.
Etap 179b: Związak o wzorze IX: L oznac-a CO, T oznacza N(CH3), R o-nacza -CH2CH=CH2.
Usunięcie grup ochronnych z próbki związku wytworzonego w atapia 179a (110 mg) przeprowadzono przaz miaszaeia przez noc w mataeolu sposobem wadług przykładu 1, etap g, otrzymując produkt tytułowy (48 mg).
Analiza:
Obliczono dla C34H56N2010: C, 62,56; H, 8,65; N, 4,29; znalteioao: C, 62,23; H, 8,72; N, 4,13.
Przykład 180
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza N(CH3), R oznacza -CH2CH=CH-(3-uhinolil).
Związek tytułowy wytworzono postępując tak jak w przykładzie 178, za wyjątkiem podstawienia -wią-ku - przykładu 179a w miejsce związku - substratu (z preykładu 177).
Przykład 181
Zwią-tk o wzoret IX: L oznacea CO, T oznacza N(CH2CH2N(CH3)2), R oenacza -CH 2CH=CH2.
Etap 181a: Związak 18 ze schematu 4; R* oznacza 2-(dimetyloamieoatyl), R oznacza -CH2CH=CH2, Rp oznacea benzoil.
188 173
109
Związek tytułowy (285 mg) wytworzono postępując według przykładu 179, za wyjątkiem podstawienia N,N-dimetyletylenodiaminy w miejsce metyloaminy.
MS m/e 8i4 (M+H)+.
Etap 181b: Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza N(CH2CH?N(CH3)2), R oznacza -CH2CH=CH2.
Usunięcie gruy ochronnych z próbki związku wytworzonego w etapie 181 a (ii0 mg) przeprowadzono przez ogrzewanie yrzez noc w metanolu sposobem według przykładu 1, etap g, otrzymując produkt tytułowy (28 mg).
Przykład 182
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza N(CH?CH2N(CH3)2), R oznacza -CH 2CH=CH-(3-chiąblil).
Związek tytułowy wytworzono (33,4 mg) postępując według przykładu 178, za wyjątkiem podstawienia związku z przykładu 181 etap a (162 mg) w miejsce związku - substratu (z przykładu 177).
Przykład 183
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza N(CH2CH=CH2), R oznacza -CH 2CH=CH2.
Etap 183a: Związek i8 ze schematu 4; R* oznacza -CH2CH=CH2, R oznacza -CH2CH=CH2, RP oznacza benzoil.
Związek tytułowy wytworzono postępując według przykładu 179, za wyjątkiem podstawienia alliloamiąy w miejsce metyloaminy.
Etap 183b: Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza N(CH2CH=CH2), R oznacza -CH 2CH=CH2.
Usuwanie gruy ochronnych z próbki związku wytwornoąegb w etapie 183a (78 mg) przeprowadzono przez ogrzewanie przez noc w metanolu według przykładu 1, etap g, otrzymując produkt tytułowy (33 mg).
Przykład 184
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza N(CH2CH=CH-(3-chinoHl), R oznacza -CH 2CH=CH-(3-chiąolil).
Związek tytułowy wytworzono postępując według przykładu 178, za wyjątkiem podstawienia związku z przykładu 183 etaę a w miejsce związku - substratu (z przykładu 177).
Wysokorozdzielcza M.S. Obliczono dla C 54H69N4010 933,5014; znaleziono 933,5052.
Przykłady i85-2i9
Związki 185-219 przedstawione w tabeli poniżej wytworzono postępując tak jak w przykładzie 178, za wyjątkiem podstawienia reagenta wymienionego poniżej w miejsce 3-bromo-chinoliny stosowanej w przykładzie 178. Związki te o wzorze IX, w którym L oznacza CO i T oznacza O mające podstawnik R jak podano w tabeli poniżej mają wzór:
Przykłady 185-219 Przykład Reagent
185 3-bromopirydyna
186 2-bromonfftalnn
Podstawnik
R oznacza -Ό^Η^Ή^-η^))
Dane
MS 716 (M+H)+ MS 765 (M+H)+
188 173
4-bromoizochinolina
4-bromo-1,2-metyle-nedioksybenzen
8-bromochinolina
5-bromoindol
3-bromo-6-chlorochinolina
3,4-etylenedioksybenzen
-iodo-3-nitrobenzen
6-bromochinolina
3-bromo-6-nitrochinolina
5-bromochinolina
2-metyl-6-bromochinolina
3-bromochinolina
R oznacza -CH2CH=CH--4-izochinolinyl)
R oznacza -CHlCHcCH-(3,4-metylenedioksyfenyl)
R oznacza -CHlCH=CH-(2-chinolil)
R oznacza -CH2CH=CH-(5-indolil)
R oznacza -CH2CHcCH-(6-chloro-3-chinolil)
R oznacza -CH2CHcCH-(3,4etylenodioksyfenyl)
R oznacza -CHlCHcCH-(3-nitrofenyl)
R oznacza -CH2CH=CH-(6-chinolil)
R oznacza -CH2CH=CH-(6-nitrochinolil)
R oznacza -CH2CH=CH-(5-chinolil)
R oznacza -CH2CHcCH-(2-metyl-6-chinolil)
Związek o wzorze (III): L oznacz CO, T oznaWysokorozdz. MS Obl. dla
Cl2H6oN3O|3.·
766,4279;
Znalez. 776,4271.
Wysokorozdz. MS Obl. dla ΟιοΙΤεΝ0^: 759,4068;
Znalez. 759,4083. MS 766 (M+H)+
Wysokorozdz. MS Obl. dla Cl|Hδ9N301o: 754,4279;
Znalez. 754,4294.
Wysokorozdz. MS Obl. dla CnIW u: 800,3889;
Znalez. 800,3880.
Wysokorozdz. MS Obl. dla C-lH6οN30l2 :
773,4225;
Znalez. 773,4204.
Wysokorozdz. MS Obl. dla C39H58N3O12: 760,4020;
Znalez. 760,4004. MS 766 (M+H)+
Wysokorozdz. MS Obl. dla C^ibęl^O^: 811,4129;
Znalez. 811,4122.
Wysokorozdz. MS Obl. dla CHH60N3010: 766,4279;
Znalez. 766,4281.
Anal. Obl. dla C43H61N3O n:
C, 66,22; H, 7,88; N, 5,39;
Znalez.: C, 66,43; H, 8,12; N, 5,18. Wysokorozdz. MS
188 173
111 cza NH, Rc oznacza acetyl; R oznacza -CH2CH=CH-(3-chinolil)
5-bromoizochinolina
6-bromo-7-nitrochinoksalina
6-amino-3-bromochinolina
3-bromo-1,8-naftyrydyna
6-(acetylamino)-3-bromochinolina
3-bromokarbazol
5-bromobenzimidazol
7-bromo-3-hydroksy-N-(2-metoksyfenylo)-2-naftylamid
6-bromochinoksalina
3-bromo-6R oznacza -CH2CH=CH-(5-izochinolil)
R oznacza -CH2CH=CH-(7-nitro-6chinoksalinyl)
R oznacza -CH2CH=CH-(6-amino-3-chinolil)
R oznacza -CH2CH=CH-(1,8-naftyrydyn-3-yl)
R oznacza -CH2CH=CH-(6-(acetylamino)-3-chinolil)
R oznacza -CH2CH=CH-(3-karbazolil)
R oznacza -CH2CH=CH-(5-benzimidazolil)
R oznacza -CH2CH=CH-(3-hydroksy-2-(N-(2-metoksyfenyl)amido)-7-naftyl)
R oznacza -CH2CH=CH-(6-chinoksalinyl)
R oznacza -CH2CH=CH-(6-hydroksy-3Obl. dla
C 44H 6lN3O10; 808,4379;
Znalez. 808,4381.
Wysokorozdz. MS Obl. dla C 42H 59N3O10: 766,4279;
Znalez. 766,4301.
Wysokorozdz. MS Obl. dla C44H57N5O12*
812,4082;
Znalez. 812,4064.
Wysokorozdz. MS Obl. dla C42H60N4Oio: 781,4388;
Znalez. 781,4386.
Wysokorozdz. MS Obl. dla C41H58N4O1o: 781,4388;
Znalez. 781,4386.
Wysokorozdz. MS Obl. dla C44H62N4°11:
823,4493;
Znalez. 823,4479.
Wysokorozdz. MS Obl. dla C45H61N3Ok0: 804,4435;
Znalez. 803,4437.
Wysokorozdz. MS Obl. dla C4oH68N4Olo: 755,4231;
Znalez. 755,4224.
Wysokorozdz. MS Obl. dla
C5IH67N3O13:
930,4752;
Znalez. 930,4754.
Wysokorozdz. MS Obl. dla C41H59N4OB'. 767,4231;
Znalez. 767,4236. Wysokorozdz. MS
112
188 173
-hydroksylochinolina | chinolil) | Obi. dla C42H60N3Oh: 782,4228; Znalez. 782,4207. | |
Wysokorozdz. MS | |||
209 | 3-bromo-6- -metoksychinolina | R oznacza -CH2CH=CH-(6-metoksy-3-chinolil) | Obi. dla 043^2^0,,: 796,4384; Znalez. 796,4379. |
Wysokorozdz. MS | |||
210 | 3-bromo-5- -nitrochinolina | R oznacza -CH2CH=CH-(5-nitro-3-chinolil) | Obi. dla C42Hs9N4O,2: 811,4129; Znalez. 811,4146. |
Anal. Obi. dla C42H58N4O|2: | |||
211 | 3-bromo-8- -nitrochinolina | R oznacza -CH2CH=CH-(8-nitro-3-chinolil) | C, 62,21;H, 7,21; N, 6,91; Znalez.: C, 62,56; H, 7,48; N, 6,61. |
212 | 2-chlorochinolina | R oznacza -CH2CH=CH-(2-chinolil) | MS (M+H)+766 |
213 | 4-chlorochinolina | R oznacza -CH2CH=CH-(4-chinoliI) | MS 766 (M+H)+ |
214 | kwas 3-bromo- -chinolino-6- -karboksylowy | R oznacza -CH2CH=CH-(4-karboksyl-3chinolil) | MS (M+H)+810 |
Anal. Obi. dla C42H58FN3Oio: | |||
215 | 3-bromo-6- -fluorochinolina | R oznacza -CH2CH=CH-(6-fluoro-3-chinolil) | C, 64,35; H, 7,46; N, 5,36; Znalez.: C, 64,53; H, 7,69; N, 5,18. |
ester metylowy kwasu | R oznacza -CH2CH=CH-(6-metoksykarbonylo- | ||
216 | 3-bromochinolino-6- | 3- | MS (M+H)+ 824 |
-karboksylowego | -chinolil) | ||
217 | 3-bromo-6- -karboksamid | R oznacza -CH2CH=CH-(6-aminokarbonylo-3-chinolil) | MS (M+H)+ 809 |
218 | 3-bromo-6- -cyjanochinolina | R oznacza -CH2CH=CH-(6-cyjano-3-chinolil) | MS (M+H)+ 791 |
219 | 3-bromo-6- -jodochinolina | R oznacza -CH2CH=CH-(3-bromo-6-jodochinolina) | MS (M+H)+ 844 |
*bez etapu usuwania grup ochronnych
Przykład 220
Związek o wzorze (IX): L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2C(O)H.
Związek z przykładu 102 (14,0 g) rozpuszczono w CH2CI2 (200 ml) i roztwór ochłodzono do temperatury -78°C w atmosferze azotu. Następnie przez roztwór przepuszczono ozon do utrzymywania się błękitnego koloru. Następnie przez mieszaninę reakcyjną przepuszczano N2 do odbarwienia i dodano dimetylosiarczek (14 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzano
188 173
113 do temperatury 0°C. Po mieszaniu przez 90 minut, mieszaninę reakcyjną zatężono pod /mniejs/znym ciśnieniem otrzymując jasnożółtą piankę. Substancję tę ro/puszczono w THF (300 ml) i poddano działaniu trifenylofosfiny (8 g) w temperaturze wrzenia przez 6 godzin, a następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszznam ciśnieniem. Chromatografia (1:1 aceton/heksany do 3:1 aceton/heksany przy użyciu 0.5% TEA) dała produkt (6,6 g) w postaci białawej pianki.
MS (CI) m/e 641 (M+H)+. '
Przykład 221
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH 2CH 2NHCH2 fenyl.
Związek z przykładu 220 (120 mg, 0,187 mmola) i yen/y!oaminę (40 pl, 0,366 mmola, 2 równoważniki) rzzhuszczono w 3 ml suchego dichlorometanu. Dodano sita molekularne (4A) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc, a następnie ją hrzesąc/zno i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną iminę Io/puszczonz w MeOH (5 ml), dodano katalityczną ilość 10% Pd na węglu i mieszaninę reakcyjną mieszano szybko przy ciśnieniu 0,1 MPa H2 przez 20 godzin. Mieszaninę następnie pr/esąc/znz przez podkładkę z celitu i roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia (SiO2, 5% MeOH/dichlorometan z 0,2% NHUOH) dała żądaną substancję (84 mg) w postaci białej substancji stałej.
BC NMR (CDCl3) δ 218,3, 205,6, 170,3, 157,9, łHA 128,2, 126,8, 102,4, 83,5, 78,2,
76,9, 75,1, 70,1, 69,5, 65,9, 62,0, 52,4, 53,8, 50,6, 48,2, 45,3, 44,8, 40,1, 39,0, 37,4, 28,2,
22.4, 21,2, 20,6, 18,3, 14,6, 1,6, 13,5, 12,7, 10,3.
MS (CI) m/e 732 (M+H)+.
Przykład 222
Związek o w/zy/e (IX): L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2NH-CH 2CH 2fenyl.
Związek tytułowy wytworzznz ze związku z przykładu 220 (108 mg, 0,169 mmola) i fenetyloaminy (42 pl, 0,334 mmola, 2 równoważniki) stosując procedurę opisaną dla przykładu 221. Chromatografia (SiO2, 5% MeOH/dichlorometan z 0,5% NUiCH) dała żądaną substancję (82 mg) w postaci białej substancji stałej.
13C NMR (CDCh) δ 218,1, 205,5, 170,3, 15R,0, W, 128,8, 12R,2, 125,8, 102,4,
83.6, 72,3, 76,9, 75,1, 20,1, 69,5, 65,9, 61,9, 58,3, 51,5, 50,6, 58,8, 45,2, 44,9, 40,1, 38,9, 37A 36,5, 28,2, 22,4, 21,2, 20,6, 18,3, 14,6, 13,6, 13,4, 12,8, 10,3.
MS (CI) m/e 746 (M+H)+.
Anal. Obl. dla C40H63N3On, Znal. C 64,26, H 8,47, N 5,43.
Przykład 223
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2NH-CH 2CH 2CH 2 fenyl.
Związek tytułowy watwzrzznz ze /wią/ku z przykładu 220 (100 mg, 0,156 mmola) i 3-fenylo-1-propyloaminy (40 pl, 0,282 mmola, 1,8 równoważnika) stosując procedurę opisaną dla przykładu 221. Chromatografia (SiO2, 5% MeCH/dichlorometan z 0,5% NĘOH) dała żądaną substancję (45 mg) w postaci białej substancji stałej.
NMR (CDCh) 218,6, 205,7, 170A 158,1, 142,3, 128,4, 128,2, 125,6, 102,4, 83,7,
78.3, 27,0, 75,2, 20,2, 69,5, 65,9, 62,0, 58A 50,6, 49,2, 49,0, 45,3, 44,9, 40,2, 39,0, 37,5,
33.7, 31,7, 28,2, 22,4, 21,2, 20,7, 18,3, 14,6, 13,6, 13,5, 12,8, 10,3.
MS (CI) m/e 760 (M+H)+.
Anal. Obl. dla C41H65N 3010.
Przykład 224
Związek o w/zr/e IX: L z/nac/α CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2NH-CH 2CH 2CH 2CH 2fenyl.
Związek tytułowy wytworzono ze związku z przykładu 220 (170 mg, 266 mmola) i 4-fenylz-1-yutylzammy (68 pl, 0,431 mmola, 1,6 równoważnika) postępując tak jak opisano w przykładzie 221. Chromatografia (SiO2, 5% MeOH/dichlorometan z 0,2%) NH.iOH) dała żądaną substancję (87 mg) w postaci białej substancji stałej.
1JC NMR (CDCh) 218,6, 205,6, 170,4, 158,1, 142,6, 128A 128,1, 125,5, 102,4, 83,2,
72.3, 77,0, 75,2, 20,2, 69,5, 65,9, 61,9, 58,4, 50,6, 50,0, 49,0, 45,3, 44,9, 40,2, 39,0, 37,5,
35.8, 29,7, 29,1, 28,2, 22,4, 21,2, 207, 18,3, 14,6, 13,6, 13,5, 12,7, 10,3.
114
188 173
MS (CI) m/t 774 (M+H)+.
Anal. Obl. dla C42H67N3O0, Znal.: C 64,80, H 8,63, N 5,35.
Przykład 225
Związek o wzorze IX: L oenacza CO, T oznacza NH, R oeeauea -CH2CH2NHCH7CH2-CH2CH2-(3-chieolil).
Zwią-tk z przykładu 220 (135 mg, 0,211 mmola) i 3-(3-chinolilo)-1-propyloamiyę (70 mg, 0,376 mmola, 1,8 równoważnika) rozpuszczono w 4 ml suchego dichlorometanu. Dodano sita molekularna (4A), mieszaninę raakcyjną mitseano przez noc, a następnie ją przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnitniam. Uzyskaną iminę rozpus-czono w MeOH (5 ml) i potraktowano NaCNBH3 (około 100 mg) i wystarczającą ilością AcOH, by zmianić barwę wskaźnika - zieleni bromokezolowtj z niebieskiej aa żółtą. Po mieszaniu preez 4 godziny, mieszaninę reakcyjną wlano do nasyconego roztworu NaHCO3 i wyekstrahowano do dichlo-romatanu. Część organiczną przemyto nasyconym NaHCO), H2O i solanką, osuseono (\a2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia (SiO2, 5% MtOH/-dichlorometan - 0,5% NH4OH do 10% MaOB/dichloromatan z 1% \H4OH) dała żądaną substancję (71 mg) w postaci białaj substancji stałaj.
13C NMR (CDCl3) δ 218,8, 205,7, 170,5, 158,2, 152,2, 146,8, 135,0, 134,2, 129,1,
128,4, 128,2, 127,4, 126,4, 0O2,8, 83,8, 78,4, 77,2, 75,2, 00,2, 69,6, 65,9, ^^,0, 88,4, 50,7,
49.5, 49,1, 45,4, 44,9, 40,2, 39,1, 37,6, 31,4, 30,9, 28,3, 22,6, 21,3, 20,7, 18,3, 14,7, 13,6,
13.5, 12,8, 10,3.
MS (CI) m/t 811 (M+H)+.
Anal Obl. dla C 44H66N4O10, Znal.: C 65,50, H 8,51, N 6,66.
Przykład 226
Związek o weorzt IX: L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2NHCH2(3-chinolil).
Związak tytułowy wytworzono ze związku z przykładu 220 (150 mg, 0,234 mmola) i 3-(amiaomatylo)chinoliny (100 mg, 0,633 mmola, 2,7 równoważnika) postępując tak jak opisano w przykładzia 225. Chromatografia (SiO2, 5% MaOH/dichloromatan z 0,5% NH4 OH) dała żądaną substancję (82 mg) w postaci białej substancji stałej.
13C NMR (CDCl3) δ 218,7, 205,5, 170,4, 158,1, 151,6, 147,3, 134,5, 133,0, 129,0, 128,7, E77,7, 226,3, 002,4, 83/7, 78,5 , 76,7, 754 , 704 , 69,4, 67,8, ćU, 87,4, 51,3,
50.5,48,5,45,3, 44,8,40,1, 39,0, 37,4, 28,2, 22,3, 21,2,20,6, 18,2,.14,6, 13,6, 13,4, 12,7, 10,2.
MS (CI) m/t 783 (M+H)+.
Anal Obl. dla C 42H62N4O10, Znal.: C 64,32, H 8,01, N 7,11.
Reagent 3-(ami^n^mttt^rlo)chiaoliyę wytworzono jak następują:
Etap 226a: 3-(hydroknymatylo)uhinolina.
3-K)rboknyaldthyd chinoliny (1,0 g, 6,37 mmola) rozpuszczono w 20 ml EtOH i zadano NaBH4 (70 mg). Po mieszaniu przaz 1 godzinę, roztwór potraktowano 2 ml 1 n HCl i po mieszaniu preae 10 minut na mieszaninę raakcyjną zadano wystarczającą ilością 1 n NaOH, by roztwór stał się zasadowy. Μί^-οη^ reakcyjną wyekstrahowano Et2O i część organiczną przemyto wodą i solanką. Część organiczną osuszono nad N)2SO 4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy.
MS (CI) m/t 160 (M+H)+.
Etap 226b: 3-(azydomatyio)uhinolina.
3-(hydroksymetylo)chlnoliną (0,36 g, 2,26 mmola) i triftnylofosfiną (621 mg, 2,37 mmola, 1,05 równoważnika) rozpuszczono w 10 ml suchego THF, a następnie ochłodzono do temperatury 0°C. Na mieszaninę raakcyjną -zdano azydkiem difenylofosforylu (570 pl, 2,63 mmola, 1,16 równoważnika), a następnie wkroplono dietyloazodikarboksylan (405 pl, 2,57 mmola, 1,14 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono przez noc do ogrzania do temperatury pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia (SiO 2, 2:1 haksany/EtOAc) dała żądaną substancję (350 mg) w postaci bezbarwnego oleju.
188 173
115
MS (CI) m/e 185 (M+H)+.
Etap 226c: 3-(aminometylo) chinolina.
3-(azydometylo)chmolinę (250 mg, 1,36 mmelα) i trifenylofosfmę (880 mg, 3,36 mmola, 2,5 ΓόλΜκ^^ι^α) roepjlezczono w 10 ml THF. Mieszaninę robkkbjną zadano 0,5 ml H2O i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 6 godzin. Mieszanicz reakcyjną ochłodzono i rozdzielono między Et2O i 1 n HCl. Część wodną zαdaoe następnie 1 n NaOH do osiągnięcia odczynu zasadowego i wyekstrahowano do EtOAc. Część organiczną osuszeoe nad M2SO4 i zalężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy (104 mg) w postaci brunatnego oleju.
MS (CI) m/e 159 (Ml Cip.
Przykład 227
Związek o wzorze (IX): L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH 2CH 2NHCH2(6 -chinelil).
Związek tytułowy wytworzono ze związku z przykładu 220 (116 mg, 0,181 mmela) i 3-(aminometylo)bhmolmy (40 mg, 0,25 mmela, 1,4 równoważnika) postępując tak jak w przykładzie 221. Chromatografia (SiO?, 5% MeC^H/dichlorometan z 0,5% NH4OH) dała żądną substancję (62 mg) w postaci białej substancji stałej.
13C NMR (CDCla) δ 218,7, 205,6, 170,4, 158,1, 149,8, 147,8, 138,9, 136,0, 130,3,
129,4, 128,3, 126,2, 121,0, 102,5, 83,7, 78,4, 77,0, 75,2, 70,2, 69,5, 65,9, 62,1, 58,5, 53,7,
50,6, 48,6, 45,4, 44,9,4(021, 39^, 37,5, 28,3,22,4, 21,3, 20,7, 18,3, 14,7, 1377, 13,5,22,8, 10,3.
MS (CI) m/e 783 (M+H)+.
Anal Obl. dla C42Hg2N4010.
Reagent 6-(amioemetylo)bhinolinę wytworzono jak następuje:
Etap 227a: 6-(hydooksymetyle)chinolina.
Kwas chioolioe-6-karboksylowy (1,73 g, 10,0 kmola) poeeprowαdzeno w stan zawiesiny w 40 ml THF, w atmosferze N 2 w temperaturze 0°C i zadano N-btylemorfolioą (1,3 ml, 10,2 mmola, 1,02 równoważnika), a następnie wkoepleoo chloromrówbzao etylu (1,1 ml, 11,5 mmela, 1,15 równoważnika). Po mieszaniu przez 15 minut, roztwór przesączono i uzyskane sole przemyto dodatkową porcją THF. Następnie przesącz dodano do szybko mieszanego roztworu NaBH4 (760 mg, 20 mmola) w H2O (50 ml). Po czym mieszano przez 20 minut i mieszaninę reakcyjną szybko schłedzeno nasyconym reztwerem NH4Cl i wyekstrahowano EtOAc (2 x 50 ml). Część organiczną przemyto solanką, osuszono nad M2SO4 i zztężooo pod zmniejszonym ciśnieniem. Choomategrafiz (SiO2, 1:3 Heksany/EtOAc) dała żądaną substancję (1,03 g) w postaci bezbarwnego oleju.
MS (CI) m/e 160 (M+H)+.
Etap 227b: 6-(zzydometylo)chinolina.
6-(hydroksymbtylo)chinolioę (0,51 g, 3,21 mmola) i trifeoylofosfmz (880 mg, 3,36 mmola, 1,05 równoważnika) rozpeizczeoo w 15 ml suchego THF, a następnie ebhłodzono do temperatury 0°C. Mieszaninę reakcyjną zadano azydkiem difenylofesforylu (0,81 ml, 3,74 mmelα, 1,16 równoważnika), a następnie wkoepleoe dietyloazodikarbeksylao (0,57 ml, 3,62 mmola, 1,13 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną pozestawione do ogrzania do temperatury pekejoweC przez noc, a następnie zatężono pod zmoiejsuooylk ciśnieniem. Choemategrafia (SiO,, 30%) EtOAc/heksany) dała żądaną substancję (320 mg) w postaci bezbarwnego eleCu.
MS (CI) m/e 185 (M+H)+.
Etap 227c: 6-(aminometylo)chmolina.
6-(azydombtylo)chioelioę (320 mg) i trifeoylefesfinę (880 mg) rozpuszczono w 7 ml THF. Mieszaninę reakcyjną zadano 0,5 ml H12O i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 7 godzin. Mieszzoioz reakcyjną echłodzeno i rozdzielono między Et2O i 1 n HCl. Na część wodną pedziałzne następnie 1 n NaOH do uzyskania odczynu zasadowego i wyekstrahowano do EtOAc. Część organiczną osuszono nad Na2SO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy (70 mg) w postaci brunatnego oleju.
MS (CI) m/e 159 (M+H)+.
Przykład 228
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=NO(fenyle.
116
188 173
Związek z przykładu 220 (200 mg, 0,313 mmola) i O-fenylohydroksyloaminę · HCl (138 mg, 0,948 mmola, 3,0 równoważnika) rozpuszczono w 4 ml MeOH. Dodano trietylo-aminę (118 pl, 0,847 mmola, 2,7 równoważnika) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze wrzenia yrzez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i szybko schłodzono nasyconym roztworem NaHCO3. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano dichlorometanem (2 x 25 ml) i połączone części organiczne przemyto wodą i solanką. Część organiczną osuszono nad Na2SO4 i zatężono ęod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia (SiO^ 5% MeOi Ińhchloro-metan z 0,2% NH; OH) dała żądaną substancję (150 mg, mieszanina 3:2 izomerów oksymu) jako substancję stałą koloru fioletowego.
13C NMR (CDClj) δ 218,1, 217,4, 205,0, 169,9, 169,8 159,1, 159,1, 157,9, 157,6,
152.9, 150,8, 129,1, 129,0, 122,2, 122,1, 114,8, 114,6, 103,2, 103,1, 83,5, 83,4, 79,8, 19,6,
77.1, 77,0, 76,9, 70,2, 69,6, 65,8, 60,3, 58,1, 58,0, 58,0, 50,9, 50,9, 46,6, 46,6, 4^^,!^, 44,7,
40.1, 38,7, 38,5, 37,4, 37,4, 28,2, 22,2, 22,1, 21,1, 21,1, 20,5, 20,1, 18,0, 17,9, 14,6, łi^,,5,
14.5, 14,4, 13,5, 13,5, 10,4, 10,2.
MS (CI) m/e 732 (M+H)+.
Anal Obl. dla C315H57N3O11, Znal.: C 62,30, H 7,76, N 5,74.
Przykład 229
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=NOCH2(fenyl).
Związek tytułowy wytworzono ze związku z przykładu 220 (201 mg, 0,314 mmola) i O-beąeylohydroksyloamiąy · HCl (150 mg, 0,940 mmola, 3,0 równoważniki) stosując postępowanie takie jak w yrzykładzie 228. Chromatografia (SiO^ 5% MeON/dichlorometan z 0,2%o NH4OH) dała żądaną substancję (170 mg, mieszanina 2:1 izomerów oksymu) w postaci białej substancji stałej.
,3c NMR (CDCl3) δ 218,1, 217,2, 205,1, 170,0, 169,8, 158,0, 157,9, 150,5, 147,8,
138.1, 137,8, 128,4, 128,0, 127,8, 103,3, 103,3, 83,7, 83,7, 79,6, 79,5, 77,5, 77,3, 77,0, 76,9,
76.1, 76,0, 70,4, 69,7, 66,0, 60,5, 58,2, 58,1, 58,0, 51,0, 51,0, 46,8, 46,5, 45,0, 44,9, 40,3,
38.9, 38,7, 37,6, 28,4, 22,5, 22,4, 21,3, 20,6, 20,2, 18,2, 18,1, 14,8, 14,7, 14,6, 14,4, 13,7,
13.7, 10,6, 10,5.
MS (CI) m/e 746 (M+H)+.
Anal Obl. dla C39H59N3O11, Znal.: C 62,89 H 8,04, N 5,42.
Przykład 230
Związek o wzorze (IX): L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=NOCH2(4-NO 2-fenyl).
Związek tytułowy wytworzono ze związku z przykładu 220 (200 mg, 0,313 mmola) i O-(4-ąitrobenzyi)hydroksyloamiąy · HCl (192 mg, 0,938 mmola, 3,0 równoważniki) postępując tak jak opisano w yrzykładzie 228. Chromatografia (SiO^ 5% MeOl·L'dichlol:Όmetaą z 0,2% NH4OH) dała żądaną substancję (184 mg, mieszanina 2:1 izomerów oksymu) w postaci białej substancji stałej.
i3c NMR (CDCl3) δ 218,2, 217,3, 205,0, 169,9, 169,7, 157,8, 151,2, 148,7, 147,4,
145.7, 145,5, 128,4, 128,1, 123,6, 123,5, 103,2, 83,6, 83,5, 79,6, 79,4, 77,1, 76,9, 76,8, 74,5,
74,3, 70,2, 69,6, 65,8, 60,2, 58,0, 57,9, 57,8, 51,0, 50,9, 46,8, 46,6, 44,9, 44,7, 40,2, 38,7,
38.5, 37,5, 37,4, 28,2, 22,4, 22,2, 21,2, 21,2, 20,5, 20,1, 18,1, 17,9, 14,8, 14,5, 14,4, 13,5,
10.5, 10,3.
MS (CI) m/e 791 (M+H)+.
Przykład 231
Związek o wzorze (IX): L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH 2CH=NOCH2(4-chinoHl).
Związek z przykładu 220 (200 mg, 0,313 mmola) i O-(4-chinolilo)metyibhydaoksyioammę (200 mg, 0,86 mmola, 2,7 równoważnika) rozpuszczono w 4 ml MeOH. Dodano katalityczną ilość pTSA · H2O i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze wrzenia yrzez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i szybko schłodzono nasyconym roztworem NaHCO3. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano dichlorometanem (2 x 25 ml) i połączone części organiczne przemyto HA.) i solanką. Część organiczną osuszono nad Na2SO4 i zatężono yod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia (SiO2, 5% MeON/dichlorometan z 0,2% NH4 OH)
188 173
117 dało żądaną substancję (226 cg, cies/aaiaJ 2:1 i/oce-ów oksymu) w postaci białej substancji stałej.
BC NMR (CDCI3) δ 2i8,i, 217)3) 205,0, 205,0, ‘70,0, ‘69,8, ‘58,0, ‘57,9, i5‘,3, ‘50.3, ‘48,7, ‘48,0, ‘43,2, ‘43,2, ‘30,i, ‘30,0, i29,i, i29,i, ‘26,7, ‘26,2, ‘26,2, ‘23,4, ‘23.3, i ‘9,9, i ‘9,6, ‘03,2, 83,7, 83,6, 79,7, 79,5, 77,4, 77,2, 77,‘, 77,0, 76,9, 72,6, 72,3, 70,3,
69,6, 65,8, 60,3, 58,i, 58,0, 57,9, 5i,0, 50,9, 46,8, 46,6, 44,9, 44,8, 40,2, 38,8, 38,5, 37,5,
37.5, 28,2, 22,4, 22,2, 21,n, 21,n, 20,5, 20,2, ‘8,i, ‘8,0, i4,9, ‘4,6, ‘4,5, ‘3,6, ‘3,6, ‘0,6, ‘0,3.
MS (CI) c/e 797 (M+H)+.
Anal. Obl. dla C 42H6oN4O‘i, Znal.: C 63,46, H 7,80, N 6,87.
Reagent 0)-I'4-chinolili)cctylo’hydroSsyloamiaę wytwo-zono jak następuje:
Etap 23ia: N-(4-aCiaolil)cetoksbflolicid.
4-(Cbdroktbceiblo)aCiaoliaę (‘,20 g, 7,55 mcola), t-ifenylofosfinę (2,27 g, 8,66 cmolo, ‘,‘5 równoważnika) i N-CbdroS-bftolicld (i,42 g, 8,7i mcola, i,‘5 równoważnika) -o/uęs/c/oao w 40 ml siucCego THF. Następnie wkrouloao ozodikorboksylon dintylu (i,44 cl, 9,i5 mcola, i,2i rówaowożaika) i cies/oniaę reakcyjną cies/aao p-zez noc. Mies/aaiaą reakcyjną następnie ro/ainńc/ono 50 cl Et2O i pr/nsoa/oao. Uzyskaną substancję stało rozpuszczono w dicC)orocnianie i przemyto i n NoOH, H2O i solanką. Część o-ganic/ao otus/oao nad Na2SO4 i stężono pod /cniejs/oabc ciśnieniem oir/bcujoc zwiozek lylu}łtwb (2,03 g) w postaci puszystej białej substancji stałej.
MS (CI) c/e 305 (M+H)+.
Etap 23‘b: O-(4-cCinolil)ceibloCbd-oksbloamina.
N-(4-aCiaolil)cetoSsbflalicid (2,00 g) urzeu-owod/ono w stan /awintiab w 95% EtOH i dodano Cbdro/baę (0,30 ml). Mies/aainę reakcyjną cint/ono ur/e/ 3 godziny a następnie Ur/nsoa/ono. Przesącz stężono pod /caiejs/onbc ciśnieniem, a następnie uo/otiołość ęcins/a/ono w całej ilości diaCloroceiaaę, po czyc całą ilość pozostałego fta)Cbdro/bdu usunięto u-/n/ Przesącz zatężono pod /caiejs/onbc ciśnieniem otrzymując związek tytułowy (‘,44 g) w postaci żółtego oleju.
MS (CI) c/e I75 (M+H)+.
P - z y k ł a d 232
Związek o w/o-/n IX: L o/aaa/o CO, T o/aoc/a NH, R o/aaa/a -CH2CH=NOCH2I2 -cClnoni).
Związek tytułowy wbtwo-/oao ze zwiozku z przykładu ,220 (206 cg, 0,322 mcola) i O-(2-cCiaolil)mnibloCbdroktbloominb (120 cg, 0,68‘ mcola, 2,1 równoważnika) postępując tak jak opisano w przykładzie 23‘. CCrocatog-afia (SiO2, 5% MeOH/diaC)orocetan z 0,2% NH4OH) dała żądaną substancję (I85 cg, mies/aaiaa 3:i izomerów oksymu) w postaci białej substancji stałej.
i3C NMR (CDCI3) δ 2i7,9, 2‘7,2, 204,9, 204,9, ‘69,9, i69,8, i59,0, ‘58,9, ‘57,8, ‘5i.0, ‘48,7, ‘47,6, ‘36,5, ‘29,3, ‘29,2, ‘29,0, ‘27,5, ‘26,i, ‘26,0, i‘9,8, ii9,6, i03,i,83,5,
79.6, 79,4, 77,3, 77,0, 76,9, 76,9, 76,8, 76,7, 70,2, 69,5, 65,8, 60,4, 58,0, 58,0, 50,9, 46,5,
46,4, 44,8, 44,7, 40,1, 38,-7, 38,5, 37,4, 3-7,4, 28,2, 22,3, 22,2, 21,2, 21,i, 2^,:5, 20,1, 18,1,
I8.0, 14,5, 14,4, 14,3, 13,3, 10,4, 10,3.
MS (CI) c/e 797 (M+H)+.
Reagent O-In-cCinolil)cntbloCbe-oktbloJmiaą wytwo-zono jak następuje:
Etap 232a: N-(n-cCinol1l)ceioksbftol1mie.
2-ICbdroksbcetblo)aCmolmę (i,20 g, 7,55 ccolo), trifeablofosfinę (‘,00 g, i,29 mmola, ‘,05 rówkowkżniks)) N-hydroksyftalimid d 1,00 g, 6 ,63 mcCoi , ,00rówkowkżniks) )ozpusuc/ono w 25 ml sucCngo THF. No-iąunie wkroplono dietyloo/odikarboksblaa (i,09 ml, 6,93 mcola, i,i0 równoważnika) i cies/aniaę reakcyjną ^ι^ο^ p-zez noc. Min-/aaiaę reakcyjną p-/esoc/oao otrzycu-jąc białą substancję stałą. Γ-^)^ zotężono i zebrano drugi rzut substancji p-zez -o/ain-oaie z Et2O, który uołoc/ono z u1e-ws/bc rzutem i rekrystalizacjo z EtOH dało żądany produkt (‘,53 g) w postaci uus/b-tej białej -ębsioacj1 stałej.
MS (CI) m/e 305 (M+H)+.
Etap 232b: O-(n-cCinolil)cetbloCbe-oksbloomiao.
N-(2-aCinolil)cetoksbftolimid (‘,53 g) /owie-/ono w 95% EtOH i dodano Cbdro/baą (0,30 ml). Mins/oamę reakcyjną mieszono przez 5 godzm, po czym pr/nsąa/oao. Τ-^)^
118
188 173
-atężono pod zmaiajseoaym ciśnieniem, a następnie umieszczono w małej ilości dichlorometanu. Następnie prze- odsączanie usunięto małą ilość pozostałego ftalhydrazydu. Przesącz -atężono pod zmniejszonym ciśnitniam otrzymując -wiązek tytułowy (91 g) w postaci żółtego oleju.
MS (CI) m/t 175 (M+H)+.
Przykład 233
Zwią-tk o wzoret IX: L oznacza O, T oenacea NH, R oenacza -CH2CH=NOCH2(3-chinolil).
Zwią-tk tytułowy wytworzono za -wiązku - przykładu 220 (250 mg, 0,391 mmola) i O-(3-chinolil)metylohydroksyloaminy (160 mg, 0,909 mmola, 2,3 równoważnika) postępując tak jak opisano w przykładzie 231. Chromatografia (SiO2, 5% MeOH/dichloromatan - 0,2% NH 4OH) dała żądaną substancję (202 mg, mieszanina 2:1 izomerów oksymu) w postaci białej substancji stałej.
13c NMR (CDCl3) δ 217,9, 217,1, 205,0, 169,9, 169,7, 157,9, 157,8, 151,0, 150,9,
150.8, 148,4, 147,8, 135,4, 135,2, 130,6, 130,5, 129,3, 129,2, 128,0, 127,9, 127,9, 126,6,
126,5, 0(^^/2, 83,6, 834 , 794, 79,4 , 77,2, 717,7, 7^2, 73,4, 70,3 , 69,6, 65,9, 60,3 , ^^,7,
57,9, 51,0, 50,9, 46,7, 46,4, 44,9, 44,7, 40,2, 38,8, 38,6, 37,5, 28,2, 22,4, 22,2, 21,2, 20,4,
20,1, 18,1, 18,0, 14,7, 14,6, 14,4, 14,3, 13,6, 13,5, 1(^,5, 10,3.
MS (CI) m/t 797 (M+H)+.
Anal Obl. dla C42H6oN4On, Znal.: C 63,00 H 7,56 N 6,79.
Reagent O-(3-uhinolll)matylohydroksyloaminą wytworzono jak następuje:
Etap 233a: N-(3-uhinolil)mttoksyftallmld.
ORhydroksymetylo^hinolinę (400 mg, 2,52 mmola), trifenylofosfieę (692 mg, 2,64 mmola, 1,05 równoważnika) i N-hydroksyftalimid (430 mg, 2,64 mmola, 1,05 równoważnika) rozpuszceono w 10 ml suchego THf. Następnie wkroplono diatyloazodikarboksylae (0,44 ml, 2,80 mmola, 1,11 równoważnika) i mias-aninę reakcyjną miaszano preaz noc. Mieszaninę reakcyjną umitseczoao w zamrażarca na 2 godziny, a następnie przesączono otrzymując żądany produkt (0,69 g) w postaci puszystej białaj substancji stałaj.
MS (CI) m/t 305 (M+H)+.
Etap 233b: 0)(3-ud^iyoiil)mt'tjili)hydlroksjiloamiela.
N-(3-chlnolil)mttoknyftαllmid (0,69 g) przeprowadzono w stan zawiasiny w 95% EtOH i dodano hydrazynę (0,10 ml). Miaseaninę reakcyjną miaszano przez noc, a następnie przesączono. Przesącz -atężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie umieszczono w małaj ilości dichlorometanu. Następnie prze- odsączania usunięto małą ilość pozostałego ftalhydrazydu. Przesącz -atężono pod zmniejszonym ciśnitniam otrzymując związek tytułowy (0,42 g) w postaci żółtego oleju.
MS (CI) m/t 175 (M+H)+.
Przykład 234
Związak o wzorza IX: L oznacza CO, T oznacea NH, R oznacza -CH2CH=NOCH2(6 -chinolil).
Zwiąeak tytułowy wytworzono za związku z przykładu 220 (120 mg, 0,186 mmola) i O-(6-chinolil)metylohydroknyloaminy (92 mg, 0,529 mmola, 2,8 równoważnika) postępując tak jak opisano w przykładzie 231. Chromatografia (SiO2, 5% MeOH/dichlorometaa z 0,2% NH4 OH) dała żądaną substancję (89 mg, mlanzanlna 3:1 izomerów oksymu) w postaci białej substancji stałaj.
13C NMR (CDCb) δ 217,9, 217,1, 204,9, 169,8, 169,6, 157,8, 157,7, 150,6, 150,1, 148,0, 147,8, ^^<5S1 , , 129,6, 129,4, 129,3 , 228,0, 126,6, 126,3 , 121,0, 003,0, 834, 83,4,
79,4, 79,3, 77,4, 77,0, 76,8, 76,7, 76,6, 75,5, 75,3, 70,1, 69,5, 65,7, 60,2, 58,0, 57,9, 57,8,
50.8, 46,6, 46,3, 44,8, 44,6, 40,1, 38,6, 38,4, 37,3, 28,1, 22,3, 22,1, 21,1, 20,4, 20,0, 18,0,
17.8, 14,7, 14,5, 14,3, 13,4, 10,4, 10,2.
MS (CI) m/t 797 (M+H)+.
Anal Obl. dla C42H60N4011, Znal.: C 63,03 H 7,60 N 6,69.
Reagent O-(6-uhinolll)mttylohydroksyloaminę wytworzono jak następują:
Etap 234a: N-(6-chieilil)metoksyftalimid.
6-(hydroksymatylo)chinolieę (520 mg, 3,27 mmola), trifenylofosfinę (900 mg, 3,44 mmola, 1,05 równoważnika) i N-hydroksyftalimid (560 mg, 3,43 mmola, 1,05 równoważnika)
188 173
119 rozpuszczono w 25 ml suchego THF. Następnie kkeuplocu dietyloazudikαrboksylαc (574 μΐ,
3,63 mmola, 1,11 równoważnika) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną przesączono otrzymując białą substancję stałą. Przesącz zatężono i deugi rzut substancji otrzymano przez rozcieranie z Et2O, który połączono z pierwszym rzutem i rekrystalizacja z EtOH dała żądaog produkt (782 mg) w postaci puszystej białej substancji stałej.
MS (CI) m/e 305 (M+H)+.
Etap 234b: O-(2-chmolil)mątylohydIoksyluamma.
N-(2-chmolil)metoksyftalimid (782 mg) pre(prowαnzuoo w stan zawiesiny w 95% EtON i dodano hydrazynę (0,15 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez coc, a następnie przesączono. Przesącz stężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie umieszczono w małej ilości dichlorometanu. Następnie usunięto przez odsączenie małą ilość pozostałego Italhgdiazgdu. Przesącz ntcżono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy (480 mg) w postaci żółtego oleju.
MS (CI) m/e 175 (M+H)+.
Przykład 235
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=NOCH2(1-caftyl).
Związek tytułowy wytworzono ze związku z przykładu 220 (117 mg, 0,183 mmola) i O-U-caftghmetylohydroksyloamioy (80 mg, 0,462 mmola, 2,5 równoważnika) postępując tak jak opisano w przykładzie 231. Chromatografia (SiO 2, 5% Me0H/nichluromą4ao z 0,1% NH4OH) dała żądaną substancję (i 12 mg, mieszanina 2:1 izomerów oksymu) w postaci białej substancji stałej.
°C NMR (CDCI3) δ 217,8, 217,0, 205,0, 169,9, 169,7, 157,9, 157,8, 150,3, 147,7, 133,7, 133,1 , 111,8, 228,6, 22,^,4, 22,,1, 26,^,8, 22,^,2, 25,^,6, 25^,3, 2244, 033,1,
103,1, 83,6, 1^9,5, 79,3, 77,2, ΊΊ,Ο, 16,9, 74,3, 70,3 , 69,6, 65,9, «5066, , 58,0, 5^0,
50,9, 46,6, 46,3, 4^,^^ 44,8, 40,2, 38,8, 38,6, 37,5, 28,3, 22,4, 212,3, 21,2, 20,,5, 20,0, 14,6,
14,5, 14,1, 1^,,^, 11^,^, 11^,,^.
MS (CI) m/e 796 (M+H)+.
Anul Obl. dla C43H61N3011, Znal.: C 64,91 H 7,80 N 5,06.
Reagent 0-(i-oaftyl)mątylohynroklyluammę wytworzono jak następuje:
Etap 235a: N-(1-oafłyl)metoksyftalimid.
-(hydruklyme4yl)caf4aląo (1,00 g, 6,33 mmola), trifeoylufusfmę (1,73 g, 6,60 mmola, 1,04 rówknwgαnikał i N-hhgroohftalimid ( 1,08 g, 6,6,6 πιππΗι 1,05 rύ'ókorrkażikai rozppszczuou w 25 ml suchego THF. Następnie wkruplocu niątyloazudikarboklylαo (1,09 ml, 6,93 mmola, 1,09 równoważnika) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną roeciąńczoou 25 ml Et2O i umieszczono w zamrażarce ca 2 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną przesączono otrzymując białą substancję stałą. Rekrystalizacja z EtOH dała żądany produkt (1,21 g) w postaci białej substancji stałej.
MS (CI) m/e 321 (M+NH,)+.
Etap 235b: O(1-oaftyl)mątylohydroksyloamma.
N-(i-oaftylimątoksgftalimid (1,21 g) przeprokadzucu w stan zawiesiny 95% EtOH i dodano hydrazynę (0,20 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez coc, a następnie przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie przeniesiono do cieΜ(1Η·Ζ ilości dichlorometaob. Następnie usunięto przez sączenie małą ilość pozostałego ftalhydrazyds. Przesącz zatęzkno pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy (480 mg) w postaci bezbarwnego oleju.
MS (CI) m/e 174 (M+H)+.
Przykład 236
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=NOCH2(2 -naftyl).
Związek tytułowy wytworzono ze związku z przykładu 220 (122 mg, 0,191 mmola) i 0-(2-oaftyl)mątylohydeuksyluamioy (62 mg, 0,358 mmola, 1,9 równoważnika) stosując procedurę opisaną dla przykładu 231. Chromatografia (SiO2, 5% MeOn/dichlorometan z 0,1 % NH4OH) dała żądaną substancję (100 mg, mieszanina 3:1 izomerów oksymu) w postaci białej substancji stałej.
120
188 173
13C NMR (CDClj) δ 217,8, 217,0, 204,9, 169,8, 169,6, 157,8, 157,7, 150,3, W,,,
135.4, 135,1, 133,2, 132,9, 128,0, 127,9, 127,9, 127,5, 127,0, 126,7, 126,1, 125,8, 125,7,
125,7, 255,6, Κ^Ι, , 83,5 , 79,4, 95^,5, 27,3 , , 66,8, 764 , , 00,2, ό,,, , , 00,3, δ2,0, 57,9, 57,9, δ8,9, 46,6, Η,β, Η,,, HA 40,1, 32,2, 38,5, 37,4, 28,1, 22,3, 22,1, 21,1, 20Α 20,0, 18,0, 17,9, 14,6, 14,5, 14,4, 14,2, 13,5, 10,4, 10,2.
MS (CI) m/e 796 (M+H)+.
Anal Obl. dla C43H61N3O11, Znal.: C H 7,72 N 5,14.
Reagent O-(2-naftal)mety!zhydroksaloαmmę wytworzono jak następuje:
Etap 236a: N-(2-naf:tal)metoksyftalimid.
2-(nydIΌksymety!)naftalen (1,00 g, 6,33 mmola), trifenylzfzsfmę (1,73 g, 6,60 mmola, 1,04 róvzlnwzanikka i N-hnyryZkyftaaimid ((1()8 g, 9,66 mmmU, 3,00 rywznwzanikka roz/hjZ/ czono w 25 ml, suchego THF. Następnie w^oplono dietyloazodikαryoksylan (1,09 ml, 6,93 mmola, 1,09 równoważnika) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc, następnie umieszczono w zamrażarce na 2 godziny, a potem przesączono, przemywając Et2O i otrzymując produkt (1,38 g) w postaci białej substancji stałej.
MS (CI) m/e 321 (M+NA)+.
Etap 236b: O-(2-naίta,l')met^alohadlroksa'loayιina.
N-(2-nafyl)metoksyftalimid (1,38 g) przeprowadzono w stan zawiesiny 95% EtOH i dodano hydrazynę (0,25 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc, a następnie pr^esączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie umieszczzno w małej ilości dichlorometanu. Następnie usunięto przez odsączenie małą ilość pozostałego famydrazydu. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy (821 mg) w postaci bezbarwnego oleju.
MS (CI) m/e 174 (M+H)+.
Przykład 237
Związek o w/ZI/e IX: L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2NHOCH 2(fenyl).
Związek z przykładu 229 (120 mg, 0,161 mmola) rz/puszczono w MeOH (5 ml) i zadano NaCNBH3 (około 120 mg) i wystarczającą ilością AcOH, by zmienić barwę wskaźnika - zieleni yrmokrezzlzwej z niebieskiej na żółtą. Po mieszaniu przez 20 godzin mieszaninę reakcyjną wlano do nasyconego ro/tworu NaHCO3 i wyekstrahowano do dichlorometanu. Część organiczną przemyto nasyconym NaHCO3, ICO i solanką, osuszono (Na2SO4) i zatężono pod /mniejs/onym ciśnieniem. Chromatografia (SiO 2, 5% MeOH/dicnlorometan z 0,2% .NHAOH) dała żądaną substancję (51 mg) w postaci białej substancji stałej.
„C NMR (CDCh) 219,0, 205,7, MA 157,8. 138,3, 128,1, 127,5, 102A 83,6, 28,6, 77,0, 75A 75,2, 70,2, 69A 66,0, 52,8, 58,3, 51,4, δ8,7, 45,3, 55,0, 40,2, 39,1, 37A 28,3,
22.4, 21,3, 20,7, 18,2, HA 13,7, 13,5,12,8, 10,3.
MS (CI) m/e 748 (M+H)+.
Przykład 238
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CACANHOCAG -NO 2-fenyl).
Związek z przykładu 230 (64 mg) rozpuszczono w MeOH (3 ml) i zadano NaCNBH3 (około 100 mg) i dostateczną ilością HCl by zmienić barwę wskaźnika - oranżu metylowego na c/eIwzny. Po mieszaniu przez 20 godzin, mieszaninę reakcyjną wlano do nasyconego roztworu NaHCO3 i wyekstrahowano do dichlorometanu. Część organiczną przemyto H2O i solanką, osuszono (NaTSO.t) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia (SiO2, 5% MeOH/dicnlcrzmetan z 0,2% NH4OH) dała żądaną substancję (35 mg) w postaci białej substancji stałej.
13C NMR (CDCh) δ 219,5, 205,5, MA 152,2, 147,2, WA 128,3, 123,4 102,4, 83,6,
28,6, 76,8, 75,0, 74,3, 78,1, 69,5, 75,8, 58,4, 58,1, 51,3, 50,7, 45,3, 45,0, 40,1, 38,9, 37A 28,2, 2:2,2, 21,2, 20,7, 18,1, 14,6, 13,5, 13,3, 12,8, 10,2.
MS (CI) m/e 793 (M+H)+.
Przykład 239
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH 2C(O)-fenyl.
Etap 239a: Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2C(OH)-fenyl.
188 173
121
Zkiązzk z przyółzdu 220 (550 mg, 0,87 mmolz) rozpuszezoco w 16 al suehzgo THF i oehłodzoco do tzRpzrztzry 0°C w ztmosfzrzz zzotz. Nzetępciz wóroploco przzz etrzykokóę beoRzk fzeyloRagnezokn (3,0 a ro/tkyr w Et2O, 3,0 ml, 6,0 mRolz, 6,9 rykcokożeióz). Mizezoeieę rzzkeyjeą aizezzco przzz 50 Riezt, z eoetępeiz ezybóo eehłodzoco przzz dodzciz ezencoezgo roztkoez NHąCl. Mizezoeieę rzzóeyjeą kyzóstrzhokoco EtOAe i ezęść orgzciezcą przzayto H2O i solzeką, oezezoeo (Nz2SO 4) i zztężoco pod zmeizjezoeyR eiścizciza. CheoRZtogrofio (SiO2, 5% MzOH/diehloroRztzc z 0,:2% NH4OH) doło żądzcą bizlą ezbetzceję (295 mg).
MS (CI) a/z 719 (M+H)+.
Etzp 239b: Związzó o k/orzz 18 (eehzmot 4): R* o/cąezz H, Rp ozezezą Ae, R ozezezz -CH 2CZOH)feeyl.
Związzó z poprzzdcizgo ztzpu (180 ag, 0,250 amok) rozpzezezoeo w 5 ml euehzgo diehloromztoez i zzdzeo ezzkodeióizR oetowym (25 pl, 0,269 maolz 1,08 rykeokOżeióz). Po Rizszoeiz przzz coe, mizezoeieę rzoóenjeą ezyeóo sehłodzoco przzz dodzciz ezeyeoezgo roztworu NZCCO3. Mizezzcicę rzzóenjeą kyzóstrohokzco dichloroRZtzezR i ezęść orgzciezcą przzmnao solzeką, osuszoco (NZ2SO4) i zztężoco pod zacizjezocyR eiścizciza otrzyRująe żądzcy aztzrizł (160 Rg) w poetzei bizlzj euesrzeeai etzłza.
MS (CI) m/z 761 (M+H)+.
Etzp 239e: Zkią/zó o wzorzz 18 (eehzRZt 4): R* o/czezz H, Rp ozezezą Ae, R ozezc/z -CH 2(O)fzcyl.
DMSO (145 pl, 2,04 rroIz, 14 rókeokzżeióz) dodzco do ehłodzoczgo (-78°C) roztworu ehloeku oószlilu (145 al, 1,32 mRolz. 9 rykeokzżeikz) w 4 al dichloroRzrzcu w ztaoeferzz zzotz. Zkią/zk z poprzzdcizgo ztzpz (113 mg, 0,149 mmolz) rozpzezezoeo w 2 al dichloeoRztzez i dodzco do Rizsząeiey rzzóeyjczj poprzzz ózciulę w eiągu 15 micut. Po Rizezzeiz przzz 1 godzicę dodzco do Rizszzeicy ezzkeyjezj Et3N (0,37 al, 2,65 maolz i 8 rykcokzżcióz) i tzmpzrztzrą powoli wzroełz do tzmpzrztury -20°C. Mizezzcieę szybóo eehłodzoco przzz dodzciz 5% roztworu KH2PO4 i knzketrzhokzeo dichloroRztzezR. Część orgzeiezeą przzmnro 5% KH2PO4, Η2Θ i eolzcką, oezezoeo (NZ2SO4) i zztężoeo pod zacizjezocym eiścizciza. CheoRZtogeąfiz (SiO2, 1:1 zeztoc/iekszcy) dzłz żądzcą euestzeeję (42 mg) w poetzei bizłzgo proezkz.
MS (CI) m/z 759 (M+H)+.
Etzp 239d: Zkią/zó o kzorzz IX: L ozezezz CO, T ozczezz NH, R ozcąc/z -CH 2C(O)-fzcyl.
Związzó z poprzzdeizgo ztzpz eozpzezezoco w 5 al MzOH i mizs/ąeo przz/ coe. Mizezzeieę rzzkeyjcą /ztężoco pod zacizjezocym eiścizciza otrzyRzaąe zkią/zó tnazłokn (38 ag) w postzei bizłza szbetąecji stefej.
WC NMR (CDCl3) δ 215,4, 206,1, 194,4, 169,6, 157,7, 135,5, 133,0, 128,5, 127,6, 103.0, 83,8, 79,6, 77,1, 77,1, 70,2, 69,5, 65,9, 65,4, 57,6, 50,9, 46,0, 44,6, 40,2, 38,9, 37,9,
28,4, 22,4, 21,3, 20,2, 18,9, 14,9, 13,9, 13,7, 13,6, 10,5.
MS (CI) m/z 717 (M+H)+.
Prznóład 240
Związzó o wzorzz IX: L ozczezz CO, T ozezezo NH, R ozczezz -CC 2C(C)-Z4-F-fzenl).
Zkią/zó tntzl^^L\ks' kytwoe/oco zz zkią/óz z pezyółzdz 220 i eromóz 4-fluorofzeyl-Rzgczzu stosująe ezókzeeaę rzzkcai z przyółzdz 239.
13C NMR (CDCh) δ 215,3, 206,0, 192,8, 169,6, 165,7, 157,7, 131,5, 130,2, 115,6,
103.1, 83,8, 79,7, 77,3, 76,8, 70,3, 69,6, 65,8, 65,1, 57,6, 50,9, 46,0, 44,6, 40,2 38,8, 37,8, 28,3, 22,4, 21,3,20,2, 18,8, 14,8, 13,9, 13,7, 13,5, 10,4.
MS (CI) m/z 735 (M+H)+.
Prznólad 241
Związzó o wzorzz IX: L ozezezz CO, T ozezczz NH, R ozczezz -CH2CC=NNHCZO)fzeyl.
Związzó z przyółzdz 220 (100 ag, 1,156 maolz) i hydez/nd bzezozsokn (50 ag, 0,370 Raolz, 2,4 rókeokzżeikz) rozpzezczoeo w 3 ml euehzgo diehloromztzcu. Dodzco eitz molzkzlzrez (4A) i Rizezzcicę rzzóeyjeą Rizezzco przzz coe, czetępciz przzeąezoco i przzsąe/ zztężoeo pod zmeizjezoeyR eiścizciza. ChroRZtogrzfiz (SiO2, 5% Mz-CH/diehloroRztze z 0,2’% nC4OH) dzłz żądzcą suestzecję (29 mg) w poetzei bizłza suestzecai stąłza.
122
188 173 l3C NMR (CDCb) δ 216.9, 204,2, 169,6, 164,3, 159,0, 148,8, 133,4, 131,2, 128,0, 127,7, 103,2, 83.9, 79,6, 77,6, 76,5, 70,1, 69,5, 65,7, 62,7, 57,8. 50,8, 46,9, 44,4, 40,0, 38,4, 37,3, 28,1, 21,9, 21,1,20,7, 17,8, 15,0, 14,2, 13,3, 13,1, 10,0.
MS (CI) m/e 759 (M+H)+.
Przykład 242
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2CH2(3-chinolil).
Przez mieszaninę związku z przykładu 104 (230 mg) i 10% Pd/C (50 mg) w 30 ml metanolu i 15 ml octanu etylu przepuszczono azot i mieszano przez 22 godziny pod ciśnieniem 0,1 MPa wodoru w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia na żelu krzemionkowym (5% MeOH/-dichlorometan z 0,5% NH4OH) dała żądaną substancję (175 mg) w postaci białej substancji stałej.
Anal. Obliczono dla C42H65N3O10: C, 65,35; H, 8,49; N, 5,44.
Znal.: C, 65,73; H, 8,77; N, 5,17.
Przykład 243
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2(2-(3-chinolil)-cyklopropyl).
Do roztworu diazometanu (0,64 M, 3,12 ml, 2,00 mmola) w eterze dodano w temperaturze 0°C w atmosferze azotu roztwór związku z przykładu 104 (153 mg, 0,200 mmola) w dichlo-rometanie (5,0 ml). Dodano małą ilość (2 mg) octanu palladu i mieszaninę mieszano przez 20 minut. Dodano jeszcze porcję diazometanu (3 ml) i mieszaninę mieszano jeszcze przez godzinę. Rozpuszczalniki odparowano, a pozostałość oczyszczono stosując chromatografię na żelu krzemionkowym (5% MeOH/dichlorometan z 0,5% NH4OH) otrzymując związek tytułowy (100 mg) w postaci białej substancji stałej.
Anal. Obl. dla C43H6,N3Oi0: C, 66,22; H, 7,88; N, 5,39.
Znal.: C, 66,05; H, 8,08; N, 5,02.
Przykład 244
Związek o wzorze III: Rc oznacza propanoil, L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH(3-chinolil).
Do roztworu związku z przykładu 104 (152 mg) w dichlorometanie dodano bezwodnik propionowy (52 μΐ) i Metyloaminę (56 μΐ) i mieszaninę mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu, a następnie przemyto 5% roztworem NaHCO3 i solanką osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (1:1 aceton/heksany) otrzymując związek tytułowy (119 mg) w postaci białej pianki.
Anal. Obliczono dla C45H63N3O,,: C, 65,75; H, 7,72; N, 5,11
Znal.: C, 65,67; H, 7,92; N, 4,77.
Przykład 245
Związek o wzorze (III): Rc oznacza etylsukcynoil, L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH(3-chinolil).
Do roztworu związku z przykładu 104 (153 mg, 0,200 mmola) w dichlorometanie (10 ml) w temperaturze 0°C dodano chlorek etylosukcynylu (29 μΐ) i Metyloaminę (56 μΐ) i mieszaninę mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu, a następnie przemyto 5% roztworem NaHCO3 i solanką osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (1:1 aceton/heksany) otrzymując związek tytułowy (110 mg) w postaci białej pianki.
Anal.: Obliczono dla C4gH67N3O|3 · H2O C, 63,21; H, 7,63; N, 4,61
Znaleziono: C, 63,08; H, 7,50; N, 4,20.
Przykład 246
Związek o wzorze X: L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-C=C-H.
Etap 246a: Związek 4 ze schematu la, V oznacza N-O-(l-izopropoksycykloheksyl), R oznacza -CH2-C=C-H, Rp oznacza trimetylosilil.
W atmosferze azotu do roztworu 9-[O-(l-izopropoksycykloheksyl)-oksymu 2',4-bis-O-Mmetylosililerytromycyny A (100 g, 96,9 mmola, wytworzony według opisu patentowego
188 173
123
US 4.990.602) w THF (200 ml) dodano bezwodny DMSO (200 ml) i mieszaninę ochłedzene do temperatury 0°C. Do tego oeztwere, mieszanego w atmosferze N2, dodano bromek propargilu (27 ml, 240 mmela, 80% wagowo w toluenie), a następnie roztwór suchego KOH (13,6 g, 240 mmela) w bezwodnym DMSO (300 ml) w ciągu 25 minut i mieszaninę mieszano intensywnie przez 1 godzinę w temperaturze 0°C. Dodano jeszcze KOH (10,9 g, 190 mmola) i bromek propargilu (21 ml, 190 mmela) i mibszαoioz mieszano w temperaturze 0°C w atmosferze N2 przez 1,5 godziny. Dodanie KOH i bromku propargilu powtórzone jeszcze 3 razy w odstępach 1,5 godziny. Mieszaninę następnie wyekstrahowano octanem etylu i fazy organiczne przemyto wodą i solanką i osuszono (MgSOi). Usunięcie rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem dało surowy produkt (108 g), który przejęto bezpośrednio do następnego etapu.
Etzp 246b: Związek 5 ze schematu la: R oznacza -CH 2-C=C-H.
Do związku z etapu 246a (108 g) w CH3CN (300 ml) dodano wodę (150 ml) i kwas octowy (lodowaty, 200 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pekoCewej przez około 20 godzin. Rozpuszczalnik następnie usunięto pod eboiżeoym ciśnieniem w temperaturze 40°C i pozostałość wprowadzono do EtOAc i przemyto keleCoo 5% Na2CO3 i solanką. Fazę organiczną następnie esuszooe nad MgS O4, przesączono i zatężooe otrzymując związek tytułowy (74 g) w postaci brązowej pianki, którą przejęto bezpośrednio do następnego etapu.
Etap 246c: Związek 6 ze schematu la: R oznacza -CH 2-C=C-H.
Związek z etapu 246b (74 g) rozpeszbeooo w etaoole (550 ml) i rozcieńczono wodą (550 ml). Do tego roztworu dodano azotyn sodu (33 g, 0,48 mol) i mibszzoioz reakcyjną mieszano w temperaturze pokoCoweC przez 15 minut. Następnie dodano w temperaturze otoczenia w ciągu 15 minut 4 m HC1 (125 ml, 0,48 mol), mibszaoioz ogrzewano do temperatury 70°C przez dwie godziny, a następnie ochłedzone do temperatury pokojowej. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu i fazę organiczną przemyto 5% N^COs i solanką, następnie osuszono nad MgS 0)4, przesączono i zatężono. Surowy produkt eczyszczeoe stosując chromatografię na żelu krzbmieokewym, wymywając układem 1% mbtanel/dichlorombtao zrwieπljacyk 0,5% wodorotlenku amonu. Związek wykrystalizowano z abbteoitrylu otrzymując związek tytułowy (27 g).
Etap 246d: Związek 6A ze schematu lc: Rp oznacza acetyl, R oznacza -CH2-C=C-H.
Do roztworu 19 g (246 wwola) związku z etapu 246c w bezwodnym dichlorometanie (100 ml) dodano 4-dimetyleamioopirydyoę (105 mg) i trietyloammę (7,16 ml, 52 mmola). Mieszaninę ebhłodzooe do temperatury ekeło 15°C w łaźni z zimną wodą i w ciągu 5 minut dodano bezwodnik ectewy (5,5 ml, 59 wwola). Po mieszaniu w temperaturze 15°C przez 5 minut, łaźnię z zimną wodą usunięto i mieszaninę reakcyjną mibszzoe w temperaturze etobzema przez 4 godziny. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i przemyto kolejno 5% wodnym roztworem węglanu sodu (dwukrotnie), wodą (dwukrotnie) i solanką. Ekstrakty organiczne osuszeno nad siarczanem magnezu, przesączono i zatzżeoe pod obniżonym ciśnieniem. Suszenie do stałego ciężaru pod znacznie obniżonym ciśnieniem dało związek tytułowy (21 g).
Etap 246e: Związek 6B ze schematu lc; Rp oznacza acetyl, R oznacza -CH2-C=C-H.
W temperaturze 0°C do ooutwotu związku z etapu 246d (21 g, 24,5 mmela) w THF (128 ml) i dimbtylesulfetlbnke (48 ml) dedaoe l,l'-karbeoylodiimidazol (14,3 g, 88,3 mmola). Po mieszaniu przez 5 minut, dodano porcjami w ciągu 1 godziny w atmosferze zuotu wodorek sodu (60%) dyspersja w oleju mineralnym, 1,3 g, 32,5 mmela). Po całkowitym dodaniu, łaźnię chłodzącą usunięto i mibszαoioz mieszano w temperaturze etocuboia przez 3,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną pooewnie ochłodzone do temperatury 0°C, rozcieńczono octanem etylu (-400 ml) i szybko scbłodueno 5% wodnym routwerem wodorowzglzou sodu (50 ml). Warstwy organiczne przemyto kolejno wodą i solanką, a następnie esuszeno nad siarczanem magnezu. Roztwór przesączono, przesącz zatzżeoo pod eboiżeoym ciśnieniem, a pozostałość osuszono do stałego ciężaru uzyskując związek tytułowy (23 g), który przejęto bezpośrednio do następnego etapu.
Etap 246f: Związek 6C ze schematu lc; Rp oznacza acetyl, R oznacza -CH2-CsC-H.
Naczynie biśoiboiewe zawierające związek z etapu 246e (23 g, 24 mmola) w zcetonitrylu (250 ml) ochłodzone do temperatury -78°C. Równą objętość ciekłego amoniaku (250 ml) ikoodensowaoe do reaktora, który następnie szczelnie zamknięto i mieszając pozoitawiooe do ogrzania do temperatury otebzeoia. Po 20 godzinach mieszaninę reakcyjną ponownie
124
188 173 ochłodzono do temperatury -78°C, naczynie ciśnieniowe otwarto i mieszaninę reakcyjną mieszając pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia mieszanie. Gdy cały ciekły amoniak odparowano, acetonitryl usunięto pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość osuszono do stałego ciężaru uzyskując związek tytułowy (21 g).
Etap 246g: Związek 6D ze schematu lc; Rp oznacza acetyl, R oznacza -CH2-C=C-H.
W temperaturze 0°C do zawiesiny związku z etapu 246f (21 g) w układzie 1:1 etanol/woda (200 ml) dodano przez 10 min 4 m kwas solny (125 ml). Po usunięciu łaźni chłodzącej, roztwór reakcyjny mieszano w temperaturze otoczenia przez 26 godziny. Mieszaninę rozcieńczono wodą, ochłodzono do temperatury 0°C i zalkalizowano do pH 10 stosując 2 n wodorotlenek sodu. Mieszaninę następnie wyekstrahowano octanem etylu (400 ml) i warstwy organiczne przemyto solanką. Ekstrakty organiczne osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Suszenie do stałego ciężaru dało 18 g surowego produktu, który krystalizowano z układu octan etylu/heksany otrzymując czysty związek tytułowy (8,5 g). .
Etap 246h: Związek 6E ze schematu lc; Rp oznacza acetyl, R oznacza -CH2-C=C-H.
W temperaturze -10°C do roztworu N-chlorosukcynimidu (2,3 g, 0,017 mol) w dichlo-rometanie (100 ml) dodano siarczek metylu (1,47 ml, 0,021 mol) w ciągu 5 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -10°C przez 10 minut. Następnie w ciągu 30 minut dodano roztwór związku z etapu 246g (8,3 g, 0,012 m) w dichlorometanie (100 ml) i mieszaninę mieszano przez 25 minut w temperaturze -10°C. W ciągu 5 minut dodano trietyloaminę (1,6 ml, 0,021 mol) i przez 50 minut mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -10°C. Następnie mieszaninę reakcyjną szybko schłodzono stosując 5% wodny roztwór wodorowęglanu sodu (50 ml) i wyekstrahowano dichlorometanem (300 ml). Warstwy organiczne przemyto 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, a następnie solanką, osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono na żelu krzemionkowym (chromatografia kolumnowa) wymywając kolejno układami: 30% aceton/heksany, a następnie 50% aceton/heksany uzyskując związek tytułowy (7,35 g).
Etap 246j: Związek o wzorze IX; L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-C=C-H.
Próbkę (72 mg) związku z etapu 246h rozpuszczono w metanolu (8 ml) i mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Po zatężeniu pod obniżonym ciśnieniem i suszeniu do stałego ciężaru pod znacznie obniżonym ciśnieniem otrzymano 65 mg czystego związku tytułowego.
Wysokorozdzielczy FAB MS: obl. m/e dla (M+H)+: C33H53N2Oio = 637,3700, zaobserwowano m/e = 637,3718.
Przykład 247
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-C=C-(3-chinolil).
Etap 247a: Związek 6E ze schematu lc; R oznacza -CH2-CsC-(3-chinolil).
Rurę ciśnieniową wyposażoną w mieszadło napełniono dwuchloro-bis(trifenylofosfino)-palladem(II) (6,2 mg), odgazowaną trietyloaminą (2,5 ml), odgazowanym N,N-dimetylo-formamidem (0,5 ml), a następnie 3-bromochinoliną (93 μΐ, próbką związku z etapu 246h (300 mg) i - na koniec - jodkiem miedzi (II) (0,84 mg). Mieszaninę reakcyjną zamknięto szczelnie w atmosferze azotu i ogrzewano do temperatury 60°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono układem 1:1 eter/octan etylu i przemyto trzykrotnie wodą i solanką. Ekstrakty organiczne osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Suszenie pod znacznie obniżonym ciśnieniem dało 374 mg surowego produktu. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym (stosując 30% aceton/heksany) i otrzymując związek tytułowy (280 mg, 78%).
MS (APCI)+ m/e 806 (M+H)+.
Etap 247b: Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-CsC-(3-chinolil).
Związek z etapu 247a (270 mg) rozpuszczono w metanolu i mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Po zatężeniu pod obniżonym ciśnieniem i suszeniu do stałego ciężaru pod znacznie obniżonym ciśnieniem otrzymano 260 mg surowego produktu. Oczyszczanie przez chromatografię na żelu krzemionkowym (wymywając układem 98:1:1 dichlorometan/-metanol/wodorotlenek amonu) dało 221 mg związku tytułowego.
188 173
125
Wysokorozdzielczy FAB MS: obliczone m/e dla (M+H)+: C42H58N3O10 = 764,4122, zaobserwowano m/e = 764, 4121.
Przykład 248
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-C^C-(6-nitro-3-chinolil).
Postępując tak jak w przykładzie 247, za wyjątkiem podstawienia 6-nitro-3-bromochinoliny w miejsce 3-bromochinoliny, wytworzono związek tytułowy.
Wysokorozdzielcze FAB MS: obliczone m/e dla (M+H)+: C42H57N4O12 = 809,3973, zaobserwowane m/e = 809,3966.
Przykład 249
Związek o wzorze IX: L oznacza O, T oznacza NH, R oznacza -CHi-CsC-fenyl. Postępowano sposobem według przykładu 247, za wyjątkiem podstawienia jodobenzenu w miejsce 3-bromochinoliny.
Wysokorozdzielcze FAB MS: obliczone m/e dla (M+H)+: ¢39^7^010= 713,4013, zaobserwowane m/e = 713,3998.
Przykład 250
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-C=C-naftyl. Postępowano tak jak opisano w przykładzie 247, za wyjątkiem podstawienia 1-jodo-naftalenu w miejsce 3-bromochinoliny.
Wysokorozdzielcze FAB MS: obliczone m/e dla (M+H)+: C43H59N2O10 = 763,4170, zaobserwowane m/e = 763,4161.
Przykład 251
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-C=C-(2-naityl). Postępowano sposobem według przykładu 247, za wyjątkiem podstawienia 2-bromo-naftalenu w miejsce 3-bromochinoliny.
Wysokorozdzielcze FAB MS: obliczone m/e dla (M+H)+: C43H59N2O10 = 763,4170, zabserwowane m/e = 763,4150.
Przykład 252
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-C=C-(6-metoksy-2-naftyl).
Postępowano tak jak w przykładzie 247, za wyjątkiem podstawienia 6-metoksy-2-bromonaftalenu w miejsce 3-bromochinoliny.
Wysokorozdzielcze FAB MS: obliczone m/e dla (M+H)+: C44H61N2O11 = 793,4275, zaobserwowane m/e = 793,4256.
Przykład 253
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-C=C-(6-chloro-2-naftyl).
Postępowano tak jak w przykładzie 247, za wyjątkiem podstawienia 6-chloro-3-bromochinoliny w miejsce 3-bromochinoliny.
Wysokorozdzielcze FAB MS: obliczone m/e dla (M+H)+: C42H57N3O10CI = 798,3732, zaobserwowane m/e = 798,3743.
Przykład 254
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-C=C-(6-chinolil). Postępowano tak jak w przykładzie 247, za wyjątkiem podstawienia 6-bromochinoliny w miejsce bromochinoliny.
Wysokorozdzielcze FAB MS: obliczone m/e dla (M+H)+: C42H58N3O10 = 764,4122, zaobserwowane m/e = 764,4116.
Przykład 255
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-C^C-(2-metylo-6-chinolil).
Postępowano tak jak w przykładzie 247, za wyjątkiem podstawienia 6-bromo-2-metylchinoliny w miejsce 3-bromochinoliny.
Wysokorozdzielcze FAB MS: obliczone m/e dla (M+H)+: C43H60N3O10 = 778,4279, zaobserwowane m/e = 778,4282,
126
188 173
Przykład 256
Związek o wzorze IX: L oznacza O, T oznacza NH, R oznacza -CH2-C=C-(5-(N-(2-pi rydyljam i no)karbony 1 o)furanyl).
Postępowano tak jak w przykładzie 247, za wyjątkiem podstawienia amidu pirydyn-2-ylowego kwasu 5-bromo-furan-2-karboksylowego w miejsce 3-bromochinoliny.
MS (FAB+): (M+H)+ @ m/e 823.
Przykład 257
Związek o wzorze IX: L oznacza O, T oznacza NH, R oznacza -CH2-C=C-(1-fenyletenyl).
Postępowano tak jak w przykładzie 247, za wyjątkiem podstawienia alfa-bromostyrenu w miejsce 3-bromochinoliny.
MS (ESI) m/e 739 (M+H)+.
Przykład 258
Związek o wzorze IX: L oznacza O, T oznacza NH, R oznacza -CI-E-C^C-Br.
Etap 258a: Związek 6E ze schematu lc; R oznacza -CH2-C=C-Br.
W atmosferze azotu do roztworu związku z przykładu 246, etap h (100 mg) w acetonie (1 ml) dodano kwas octowy (8,4 μΐ) w temperaturze otoczenia. Przyrządzono drugi roztwór zawierający N-bromosukcynimid (39 mg) i azotan srebra (2,5 mg) w 1 ml acetonu, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 10 minut i ochłodzono do temperatury 0°C. Następnie pierwszy roztwór dodano do drugiego roztworu za jednym razem, łaźnię chłodzącą usunięto i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 2 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu, dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Fazę organiczną oddzielono, przemyto solanką i osuszono (MgSO4). Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość oczyszczono stosując chromatografię na żelu krzemionkowym (eluując układem 40% aceton/heksany) i otrzymano związek tytułowy (50 mg, 46%).
Etap 258b: Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -C^-C^C-Br.
Próbkę (35 mg) związku z etapu 258a rozpuszczono w metanolu (2 ml) i mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość oczyszczono stosując chromatografię na żelu krzemionkowym, wymywając układem 5:94:1 meta-nol/dichloro-metan/1% NH4OH, otrzymując związek tytułowy (32 mg, 26%)..
MS (ESI) m/e 715 (M+H)+, ' ' ~ '
Przykład 259
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-(2,2-dimetylo-l,3-dioksolan-4-yl).
Etap 259a: Związek 6D ze schematu lc; R oznacza -CH2CH(OFI)CH2OH, Rp oznacza acetyl.
Do próbki związku z przykładu 176, etap d (5,0 g, 7,32 mmola, związek 6D ze schematu lc, R oznacza -CH2CH=CH2, Rp oznacza acetyl) i N-tlenku N-metylomorfoliny (1,7 g, 14,5 mmola) w THF (25 ml) w temperaturze pokojowej dodano OsO4 (4% w H2O, 0,090 ml, 0,0147 mmola) i mieszaninę mieszano przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną szybko schłodzono przy użyciu wodorosiarczynu sodu (1,5 g) i wody (10 ml) i rozpuszczalniki usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, który przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i solanką i osuszono (Na2SO4). Rozpuszczalnik usunięto otrzymując związek tytułowy (3,17 g).
Etap 259b: Związek 6D ze schematu lc; R oznacza -CH2-(2,2-dimetylo-l,3-dioksolan-4-yl), Rp oznacza acetyl, Rd oznacza H.
Do próbki związku z etapu 259a (500 mg, 0,70 mmola) i 2,2-dimetoksypropanu (0,26 ml, 2,1 mmola) w toluenie (7 ml) dodano kwas p-toluenosulfonowy (160 mg, 0,84 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze 55°C przez 3 dni. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i roztwór ten przemyto 10% roztworem węglanu sodu, wodą i solanką. Fazę organiczną osuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik usunięto otrzymując surowy produkt, który oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym, wymywając układem 2:97:1 metanol/chloro-form/wodorotlenek amonu i otrzymując związek tytułowy (363 mg).
188 173
127
Etap 259c: Związek 6E et schematu lc; R oznacza -CH2-(2,2-dimetylo-1,3-dioasolan-4-yl), Rp oeaacea acetyl, Rd oznacza H.
Próbkę związku z etapu 259b (356 mg, 0,47 mmola) utleniono za pomocą N-chloro-suacyaimido i dimatylosiarceku sposobem według preykładu 1, etap f, uzyskując związek tytułowy (371 mg).
Etap 259d: Związak o weorzt IX: L oenacza CO, T oenacza NH, R oznacea -CH2-(2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-yl).
Próbkę -wiązku z etapu 259c (100 mg, 0,13 mmola) miaszano w metanolu (4 ml) przeaoc w temperaturze pokojowej. Rozpuszcealnik usunięto i pozostałość oczyszczono stosując chromatografię na żalu krzamioakowym, wymywając układam 0,9:98:1 metanol/chloro-fo^^<^<^orotlenek amonu i otrzymując -wiązek tytułowy (87 mg).
MS m/t 713 (M+H)+.
Przykład 260
Zwiąeak o wzorza IX: L oenacea CO, T oznacza NH, R oznacza -CH 2CH(OH)CH^^H.
Próbkę związku z preykładu 259 (100 mg, 0,13 mmola) mitseaao w temperaturze wrzenia z kwasam p-toluenosulfonowym (35 mg, 0,18 mmola) w 4:1 THF/woda (2,5 ml) prze- 3 godziny. Μί^-ζη^ roecitńczono octanem etylu i roztwór tea przemyto 10% roztworem węglanu sodu, wodą i solanką. Faeę organiczną osuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik usunięto otrzymując surowy produkt, który oczyszczono stosując chromatografię aa żalu krzemionkowym, wymywając układam 2:97:1 matanol/^łUoroform^^odorotlanek amonu i otrzymując związak tytułowy (61 mg).
MS m/a 689 (M+H)+.
Przykład 261
Zwiąeak o wzorza IX: L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH(OH)-ftnyl.
Do próbki związku z preykładu 220 (550 mg, 0,87 mmola) w suchym THF (16 ml) w temperaturze 0°C w atmosferze azotu wkroplono roztwór bromku fenytowomagnezowego (3,0 M, 2,0 ml, 6,0 mmola) w etarze. Miets-ymy mieszano przaz ogogo 1 godzinę i szybko schłodzono przy użyciu nasyconego ro-tworu chlorku amonu. Mias-aninę wyekstrahowano octanem etylu i roztwór tan przemyto wodą i solanką oraz osus-ono (Na2SO4). Rozpuszcealnik usunięto i pozostałość guzynzceono stosując chromatografię na żalu kreamionagwym, wymywając układem 10:90:0,5 matanol/dichlorgmatαn/wodorotltnak amonu otreymując związek tytułowy (235 mg) w postaci dwóch izomerów.
I-omtr A: Ms m/t 719 (M+H)+.
Izomer B: MS m/a 719 (M+H)+.
Przykład 262
Związek o wzorza IX: L oenacea CO, T gznauea N(NH2), R oznacza -CH2CH=CH 2.
Do próbki związku z przykładu 102, etap b (793 mg, 1,0 mmola) w 9:1 acttoaΐtryl/wgda (10 ml) dodano hydrazynę (85% wodny roztwór, 0,50 ml, 10,0 mmola) i mieszaninę mitseano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 4 dni. Mieszaninę roecitńczono octanem etylu i fazę organiczną preamyto wodą oraz solanką i (Na2SO4). Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość ouzyszuzong stosując chlΌmatografią na żalu krzemionkowym, wymywając układem 5:95:0,5 matanol/dichloromttaa/wodorotlanta amonu i otrzymując związek tytułowy (91 mg).
MS m/a 654 (M+H)l.
Przykład 263
Zwią-tk o wzorza IX: L oznacza CO, T oznacza N(NH2), R genacea -CH2CH=CH-(3 -chinonl).
Postępując sposobem według przykładu 178, za wyjątkiem podstawiania związku - przykładu 262 w miejsce związku z przykładu 177 wytworeono związek tytułowy.
MS m/t 781 (M+H)+.
Wysokorozdzielczy FAB MS: oblic-ont m/t dla (M+H)+ C42H59N3O10: 781,4176; eaaltziono: 771,4188.
Przykład 264
Związek o weorza IX: L oznacza CO, T oznacza N(NH2), R oznacza -CH2CH2CH2-(3-chinonl).
128
188 173
Postępując sposobem według przykładu 3, za wyjątkiem podstawienia związku z przykładu 262 w miejsce związku z przykładu 3, kytworeuou związek tytułowy.
MS m/e 768 (M+H)+.
Wysokorozdzielcze FAB MS: obliczone m/e dla (M+H)+ C42H61N3010: 768,4535; znaleziono: 768,4437.
Przykład 265
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH2, R oznacza -CH2CH=CH-oaftyl.
Postępując sposobem według przykładu 178, zu wyjątkiem podstawienia i-bromuoaftalącu w miejsce 3-bromochioulioy z przykładu 178, wytworzono związek tytułowy.
MS m/e 764 (M+H)+.
Przykład 266
Związek o wzorze IX: L oznaczu CO, T oznacza NH2, R oznacza -CH2CH=CH-(3-(2-fbracyIo)-6-chinolil).
Mieszaninę próbki 2'-acetyluwuoąZ pochodnej związku z przykładu 219 (acetylow/anej sposobem według przykładu 177, etap u) (177 mg, ,,,,, mmola), 2(teibbtylltuooylo)furaou (78 μΐ, 0,200 mmola) i Pn(trifącylofosfioy)4 (23 mg, 0,020 mmola) w suchym toluenie ogrzewano w ^οκΙοϊ· zamkniętej iuizw w temperaturze 60°C do 90°C przez 20 goneio. Mieszaninę następnie rozcieńczono octanem etylu, który przemyto wodnym 5% roztworem wodorowęglanu sodu oraz solanką i osuszono (NU2SO4). Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość oczyszczono stosując chromatografię ou żelu krzemrookokym, wymywając składem 1:1 aceton/heksany otrzymując αοκΙνΙίΑναη.' związek 4y4ułuky. Substancję tę miąseaou z metanolem pizd 48 godzio i rozpuszczalnik usunięto. Pozostałość oczyszczono stosując chromatografię oa żelu krze'alunkukgm, wymywając układem 95:5:0,5 dichlurmątan/metanol/dimetgluαmioa i otrzymując związek tytułowy (102 mg).
MS m/e 832 (M+H)+.
Wysokorozdzielcze FAB MS: ubliceuoe m/e dla (M+H)+ C46H61N3011: ,,,,,Ι,,; znaleziono: 832,4384.
Przykład 267
Związek o wzorze IX: L ποα^α CO, T oznacza NH2, R oznacza -CH2CH=CH-(8-chloro-3 -chinolil).
Postępując sposobem według przykładu 178, za wyjątkiem podstawienia 2-chloro-3-bromochioołioy w miejsce 3-bromuchioulioy z przykładu i78, kytworeooo związek tytułowy.
MS m/e 800 (M+H)+.
Wysokorozdzielcze FAB MS: obliczone m/e dla (M+H)+ C42H58CIN3010: 800,3889; eoaląziuoo: 880,3298.
Przykład 268
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH2, R oznacza -CH2CH=CH-(4-chlOTo-2 - trifluorometylu-6-chioolil).
Postępując sposobem według przykładu 178, oprócz podstawieniu 6-brumu-5-chloro-2-triAuorometylchmulioy w miejsce 3-bromuchioolioy z przykładu 178, wytworzono związek tytułowy.
MS m/e 868 (M+H)+.
Przykład 269
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH2, R ωοο&α -CH2CH=CH-(2-fluoreogl).
Postępując sposobem według przykładu 178, za wyjątkiem podstawienia 2-bromofluur(ou w miejsce 3-brumochioulioy z przykładu 178, ky4woreoou związek 4y4błuky.
MS m/e 803 (M+H)+.
Przykład 270
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH2, R oznacza -CH2CH=CH-(9-Α^κομ^-yl).
Postępując sposobem według przykładu 178, za wyjątkiem podstawienia 8-judo-9-Α^ΚΜου w miejsce 3-brumuchioolioy z przykładu 178, kytwurzuou związek tytbłuky'.
MS m/e 817 (M+H)+.
Anul. Obl. dla C46H60N2O11: C, 67,63; H, 7,40; N, 3,43.
188 173
129
Zczl.: C, 68,11; C, 8,08, N, 3,21.
Przyólad 271
Zkiązzó o wzorzz IX: L ozezezz CO, T ozczezz NH2, R o/czezz -CH2CH=CH-(6-ezezoil-2-czAsI).
Poetępująe epoeobza wzdług peznółzdu 178, zz kyjątóizR podstzkizeiz 6-ezezoil-2-(trifluorometyloszlfoenloóey)-ezftzlzeu Zkytkorzoezgo z 6-ezezoil-2-czftolu przzz rzzóeję z ezzkodeióizm trifluoroRzrylosulfoeoknR) w Rizjeez 3-eroRoehieoliey z prznkłzdu 178, knrkoezoeo zkiązzó tyrzιłokn.
MS a/z 869 (M+H)+.
P r zy ó la d 272
Zkiązzó o kzoezz IX: L ozezezz CO, T o/ezezz NH2, R ozezezz -CH2CH=CH-(7-mztokey-2-czfis;l).
Poetępująe sposobza wzdług prznółzdu 178, zz kyjątkizR podetzkizeią 7-Rztoóey-2-Ztriflzoromztylosulfoeyloksy--naiazlzeu Zkyakorzoezgo z 7-Rztokey-2-ezfrolu przzz rzzóeję bzzwodcióizR trifluoroRztyloeulfoeokyR) w mizjsez 3-eroRoehieoliey z przyółzdu 178, knakorzoeo zkiązzó mułowy.
MS a/z 795 (M+H)+.
Aczl. Obl. dlz C44H62N2011 · 0,5 C2O C, 65,73; H, 7,90; N, 3,48.
Zczl.: C, 65,62; H, 8,06; N, 3,49.
Przykład 273
Związzó o wzorzz IX: L ozczezz CO, T ozczezz Nlk R ozezezz -CH2CH=CH-(3-fzcylo-6-ehicolil).
Mizezzcicę prób^ 2'-zeztnlokzezj poehodczj zkiązóz z przyółzdu 219 (oeztnlokzezj eposobzm wzdług pe/nkłzdz 177, ztzp z) (177 ag, 0,200 maolz), PdZtrifznylofosfinn)4 (11,5 mg, 0,010 mmolz). CuBr (1,43 ag) i (tributyletznnyl)ezezznz (78,3 pi) w dioóezmz (2 ml) ogrzzwzco w eze/zleiz zzmkeiętzj' ezrzz w tzapzrzturzz 100°C pr/zz 15 godzic. Mizs/zeieę czetępciz rozeizńezoeo oetzcza ztylu, ótó^ przzmyto kodenR 5% roztworzą węglzcu eodu orzz eolz^ą i oeuszoco (NZ2SO4). Ro/pzszezzleió usunięto i pozostałość oeznszz/L!CO stosując eheomztogeofię cz żzlu Sr/zmiocSokym otrzymująe ocztylokzen zkią/zó tytułowy (77 mg). Subetzneję tę aizezzco z mztznolzR przzz 48 godzic i tΌ/pzszzzzlniS ueznięto. Pozostałość oezyezezoco etoeująe ehromztogrzfię cz żzlu ke/zaiockoknR ι^νΛζτηρζρ tntzlo\kn zkią/zk (54,2 mg).
MS a/z 842 (M+H)+.
Przyólad 274
Zkiązzó o kzorzz (IX): L oznzczz CO, T oznzczą NH2, R oznzezz -CH2CH=CH-(3-(2-pirydylo)-6-ehicolil).
Poetępująe sposobza wzdług pr/nkłzdu 273, zz knjąrkiza podetawizciz 2-Ztributnl-stzi^^lo)pi^dycy w mizjeez 2-(teieutnlstacnnlo)fzrzeu z pr/nółzdz 273, kntkoezono związzó tytułowy.
MS m/z 841 (M+H)+.
Przykład 275
Związzó o wzorzz (IX): L oznzezz CO, T ozczezz NH2, R ozczezz -CH2CH=CH-(3-(2-tiofzcylo)-6-ehmolił).
Postępująe epoeobza wzdług pe/nk^zdz 273, zz kyjątkiza podetakizniz 2-(^^:^-stacnylo)tiofznz w mizjeez 2-(rriezts/lerzccnloZίzrzcz z pr/nółzdz 273, knakorzoeo związzó tytułowy.
MS m/z 848 (M+H)+.
Przykład 276
Związzó o wzorzz (IX): L ozczezz CO, T ozczezz NH2, R oznzczz -CH2CH=CH-4-Rztnlnąftnl).
Poetępująe eposobza wzdług pe/nółzdu 178, zz knjąrkizm podetawizciz 2'-beczoilo-wzczgo związóu z przyółzdu 102, ztzp e w aizjsez /'-acetylowzczgR zkiązku z peznółzdu 177 i podetzkizniz 1-eromo-4-aztnlnzftalzeu w aizjeez 3-broROzhieohnn z prznkłzdu 178, wytkorzoeo zkiązzk tytułowy.
MS a/z 779 (M+H)+.
130
188 173
Wysokorozdzielczy FAB MS: zb!iczzne m/e dla (M+H)+ C44A2N2010: 729,5523; zna!e/ionz: 279,449δ.
Przykład 277
Związek o wzorze (IX): L oznacza CO, T oznacza NH2, R oznacza -CH2CH=CH-(6-β-D-gα!aktzhiranozylz-2-naftwl).
Postępując sposobem według przykładu 178, za wyjątkiem podstawienia 2-benzoilz-wanego związku z przykładu 102, etap c w miejsce 2,-acetylzwanu związku z przykładu 177 i podstawienia 7-bromz-2-nafty!o-β-D-galaktohlranozydu (otrzymany z Sigma Aldrich) w miejsce
3-yromochinolmy z przykładu 178, wytwzr/znz związek tytułowy.
MS m/e 943 (M+H)+.
Przykład 278
Związek o wzorze (IX): L oznacza CO, T oznacza NH2, R oznacza -CACH=CH-(7-chinzlil).
Postępując sposobem według przykładu 178, za wyjątkiem podstawienia dCrenzono-wanego /wią/ku z przykładu 102, etap c w miejsce 2'-acetylowanego związku z przykładu 177 i podstawienia 7-(trif.uorzmetylosulfony!o)cninoliny w miejsce 3-brzmocninzliny z przykładu 178, wwtworzzno związek tytułowy.
MS m/e 766 (M+H)+.
Przykład 279
Związek o wzzy/e IX: L oznacza CO, T oznacza NH2, R oznacza -CH2CH=CH-(4-fluoronaftyl).
Postępując sposobem według przykładu 178, za wyjątkiem podstawienia 2'-benzzilz-wanego związku z przykładu 102, etap c w miejsce 2'-acetylzwanegz związku z przykładu 177 i podstawienia 1 -brzmo-4-fluorznaftalenu w miejsce 3-bromzcninoliny z przykładu 178, wytwzI/onz związek tytułowy.
MS m/e 783 (M+H)+.
Wysokorozdzielczy FAB MS: obliczone m/e dla (M+H)+ Cl3H59FN20l8: 283,4227; zna!e/lonz: 783,4223.
Przykład 280
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH2, R oznacza -CH2CH=CH-(3-ylfeny!).
Postępując sposobem według przykładu 178, za wyjątkiem podstawienia 2'-benzoilo-wanego związku z przykładu 102, etap c w miejsce 2'-acetylcwanegz związku z przykładu 177 i podstawienia 3-yrzmzbifenylu w miejsce 3-yromocnlno!lna z przykładu 178, wytworzono związek tytułowy.
MS m/e 791 (M+H)+.
Wysokorozdzielcze FAB MS: oyliczzne m/e dla (M+H)+ C45A3N2O10: 271,5^5^83; znaleziono: 791,4572.
Przykład 281
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH2, R oznacza -CH2CH=CH-(5-nitronaftyl).
Postępując sposobem według przykładu 178, za wyjątkiem podstawienia 2'-benzoilo-wanego związku z przykładu 102, etap c w miejsce 2'-acetylzwanegz związku z przykładu 177 i podstawienia 1-brzmo-5-nltyonaftalenu w miejsce 3-bromcchinc!iny z przykładu 178, wytworzono związek tytułowy.
Przykład 282
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH2, R oznacza -CACH=CH-(4-plrzlllzfenyl).
Postępując sposobem według przykładu 178, za wyjątkiem podstawienia 2'-benzoilz-wanego związku z przykładu 102, etap c w miejsce 2'-acetylzwanegz związku z przykładu 177 i podstawienia 1-(4-jodofeny!o)hlrolu w miejsce 3-bromocnlnollny z przykładu 178, wytworzono związek tytułowy.
MS m/e 780 (M+H)+.
Wysokorozdzielcze FAB MS: obliczone m/e dla (M+H)+ C43A1N3010: 28O,4430; znale/icnz: 720,4424.
188 173
131
Przykład 283
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH2, R oznacza -CH2CH=CH-(6-metoksy-2-ąαftyl).
Postępując sposobem według przykładu 178, za wyjątkiem podstawienia 2'-benzoilo-wanego związku z przykładu 102, etaę c w miejsce 2'-acetylbwcąego związku z przykładu 177 i podstawienia 2-brbmo-6-metbksynaftaieąp w miejsce 3-brbmbchiąbliąy z przykładu 178, wytworzono związek tytułowy.
MS m/e 795 (M+H)+.
Wysokorozdzielcze FAB MS: obliczone m/e dla (M+H)+ C44H62N2011: 795,4426; ząαleeioąo: 795,4426.
Przykład 284
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza ΧΙΕ, R oznacza -CH2CH=CH-(3,5-dichlorofeąyl).
Postępując sposobem według przykładu 178, za wyjątkiem podstawienia 2'-benzono-wanego związku z przykładu 102, etap c w miejsce 2'-acetylowaąego związku z przykładu 177 i podstawienia i,3-dichloro-5-jbdbbeązeąp w miejsce 3-bromochląblmy z przykładu 178, wytworzono związek tytułowy.
MS m/e 783 (M+H)+.
Wysokorozdzielcze FAB MS: obliczone m/e dla (M+H)+ C39H57CI2N2010: 783,3390; eąalezioąb: 783,3392.
Przykład 285
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH2, R oznacza -CH2-(3-jodofenyl).
Postępując sposobem według przykładu 1, etaęy a-f, za wyjątkiem podstawienia bromku
3-jodobeązylp w miejsce bromku allilu z przykładu 1, etap a, by wytworzyć związek 9 ze schematu 1b, w którym R oznacza 3-jodofeąylmetyl, a RP oznacza benzoil, a następnie poddania tego związku konwersji sposobem według przykładu 102, wytworzono związek tytułowy.
MS m/e 815 (M+H)+.
Przykład 286
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH2, R oznacza -CH2-(3-(2-fpranyio)feąyl).
Postępując sposobem według przykładu 266, za wyjątkiem podstawienia związku z przykładu 285 w miejsce związku z przykładu 265, wytworzono związek tytułowy.
MS m/e 689 (M+H)+.
Przykład 287
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH2, R oznacza -CH2CH=CH-(6-hydroksy-2-naftyl).
Postępując sposobem według przykładu 178, za wyjątkiem podstawienia 2'-benzoilo-wanego związku z przykładu 102, etaę c w miejsce /'-acetylow-anego związku z przykładu 177 i podstawienia 6-bromo-2-ąafΐolu w miejsce 3-bromochinoliny z przykładu 178, wytworzono związek tytułowy.
MS m/e 781 (M+H)+.
Przykład 288
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH 2, R oznacza -CH 2CH=CH-(6-(2 -bromoetoksy)-2-naftyl).
Postępując sposobem według przykładu 178, za wyjątkiem podstawienia 6-bromb-2-(2-bromoetoksy)ąaftalenu w miejsce 3-brombchinollny z przykładu 178, wytworzono związek tytułowy.
MS m/e 887 (M+H)+.
Przykład 289
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH2, R oznacza -CH2CH=CH-(6-(2-tetrazolil)etoksy-2-naftyl).
Do próbki związku z przykładu 288 (371 mg, 0,4 mmola) w aceton^lu (4 ml) dodano tetrazol (138 mg, 2 mmola) i trietyloaminę (0,556 ml, 4 mmola) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 60°C w atmosferze azotu przez noc. Substancje lotne pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Roztwór ten przemyto 5% wodnym roztworem
132
188 173 wodorowęglanu sodu i solanką, esuszeoe (Na2SO4) i zatężeoo. Peuostałość oczyszczono stosując bhoemαtogoαfię na żelu krzemionkowym, eluując układem 97:3:0,5 dibhioreketαπ/-mbtanel/wedoretlbObk ameoe. Uzyskany produkt mibszaoe w mbtzoelu w temperaturze pokojowej przez 2 dni, a następnie oczyszczono stosując chremategoafię na żelu krzemionkowym, eluując układem 99:1:0,5 dichlorometan/metanol/wodorotlenek amonu.
MS m/e 877 (M+H)+.
Przykład 290
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH2, R oznacza -CH2CH=CH-naftyl.
Postępując sposobem według przykładu 178, za wyjątkiem podstawienia 1-bromenαftalenu w miejsce 3-bromobhioelioy, stesowzoej w przykładzie 178, wytweoueoe związek tytułowy.
MS m/e xxx (M+H)+.
Przykład 291
Związek o wzorze IX: L oznzcza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-C=C-(2-fenyleteoyle.
Pestzpokroo sposobem według przykładu 247, za wyjątkiem podstawienia beta-bromo-styrenu w miejsce 3-bremebhiooliny.
MS (ESI) m/e 739 (M+I-I)+.
Przykład 292
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-CH=CH-(5-(3-izokszuelil)-2-tiofeny!).
Etap 292a: Związek 37 ze schematu 7, w którym RBB eunabzz OH.
Do 11,8 ml (11,8 mmelz) kompleksu borowodór-THF (1 melewy roztwór w tetrahydrofu-ranie) w temperaturze -10°C dodano 2-metyle-2-butbn (2,7 ml, 24 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 2 godziny i następnie dodano jedooozzewo oddzielnie sporządzony roztwór zawierający związek z przykładu 246, etzp h (Związek 6 E ze schematu 1c; Rp oznacza acetyl, R euoabuz -CH2-C=C-H, 2 g, 2,95 mmola) w 10 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę reakcyjną mibszzoe w temperaturze 0°C przez 1 godzinę i egrzane do temperatury otebzbnia. Po 3 godzinach mibszzoioz reakcyjną penewoib obhłeduone do 0°C i dodano 5% wodnego roztworu węglanu sodu. Mieszaninę' wyekstrahowano octanem etylu i warstwy organiczne przemyto solanką oraz esuszono nad siarczanem magnezu. Zatężenie i suszenie pod obniżonym ciśnieniem dało 3,6 g serowege produktu, który oczyszczono stosując chromatografię na żelu krzemionkowym (bluująb układem abeteo/hekizny (1:1)) i uzyskując związek tytułowy (0,85 g, 40%).
Etap 292b: Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T eznzcuz NH, Rc oznacza acetyl, R oznacza -CH2CH=CH-(5-(3-iuoksazelil)-2-tiofenyl).
Rurę ciśnieniową wyposażoną w mieszadło napełniono 100 mg (0,138 mmolz) związku uzyskanego w etapie 292z, węglanem potasu (42 mg, 0,3 mmelz), 2-boomo-5-(izoksazol-3-ylo)tiefeoem (48 mg, 0,21 mmola), octanem palladu(II) (0,15 mg, 0,7 mmolz), 0,75 ml acetonu i 0,75 ml wody. W celu edgαuowaniz mieszaniny reakcyjnej wykeoane dwa cykle zamrażaniα-pempowaoiα-tepniboiz. Następnie rurę reakcyjną szczelnie zamknięto w atmosferze αuete i ogrzewano w temperaturze 65°C przez 2 godziny. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i przemyto kolejno wodą, a następnie solanką. Ekstrakty organiczne osuszono nad siarczanem magnezu, zztzżeoo pod obniżonym ciśnieniem i esuszooe do stałego ciężaru pod znacznie obniżonym ciśnieniem uzyskując 140 mg surowego produktu.
Etap 292c: Związek o wueozb IX: L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-CH=CH-(5-(3-izeksαuolil)-2-tiefboyl).
Związek uzyskany w etapie 292b (140 mg) rezpeszbzeoe w 5 ml metanolu i roztwór mibszaoe w temperaturze otobzeoiz przez 20 godzin. Roztwór uztzżooe pod obniżonym ciśnieniem i esuieono do stałego ciężaru. Surowy produkt oczyszczono przez bhoomαtegrafię nz żelu krubmionkewym wymywając układem 98:1:1 dibhlooembtao/mbtaool/wodorotleobk amonu i otrzymując 34 mg związku tytułowego.
Wysokoooedzielbub FAB MS: ebliczenb m/e dla (M+H)+: C40H58N3011S: 788,3792, zaobserwowane: 788,3809.
188 173
133
Przykład 293
Związek o wzorza IX: L oenauea CO, T o-nacza NH, R oznacza -CH2-CH=CH-(1,3-dimttylo-2,4-dioano-5-pirymldyayl).
Postępując sposobem według przykładu 292, za wyjątkiem podstawiania 5-bromo-1,3-dimatyluracylu w miejsca 2-brgmg-5-(izgksazgl-3-ylg)tigfaeu, wytworzono związek tytułowy.
Wysokorozdzielcza FAB MS: obliceoaa m/t dla (M+H)+: C39H61N4012: 777,4276, zaobserwowana m/t: 777,4291.
Przykład 294
Związek o wzorza IX: L oenacea CO, T oznacza NH, R o-nacza -CH2-CH=CH-(5-(2 -pirydyl)ammokarbonylg-2-furanyl).
Postępując sposobem według przykładu 292, za wyjątkiem podstawienia amidu piry-dyy-2-ylowtgo kwasu δ-bromo-foran-2-karboksylgwtgo w miajsct 2-bromo-5-(izoksazol-3-ll)tigftao wytworzono związak tytułowy.
MS (ESI)+: (M+H)+ @ m/a.
134
188 173
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz Cena 6,00 zł.
Claims (34)
1. Pochodna erytromycyny z grupy związków o wzorze (V) o w którym
Y i Z razem oznaczają grupę X dobraną z grupy obejmującej =O i =N-OH, Ra oznacza hydroksyl;
Rb oznacza hydroksyl lub -O-C(O)-imidoazolil;
Rc oznacza wodór lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksy;
188 173
L oznacza karbonyl
T dobrane jest z grupy obejmującej -O-, -NH- i -N(W-Rd)-, w której W jest nieobecne albo oznacza -NH- i Rd oznacza wodór,
R dobrane jest z grupy obejmującej (1) metyl podstawiony grupą -CN, arylem, heteroarylem;
(2) C2-Cίο-alkil ewentualnie podstawiony co najmniej jednym podstawnikiem dobranym spośród grup:
188 173
- hydroksy,
- αIglowąj,
- heteroaryluwąZ,
- NRbRir, w której' Rb5 i RH są dobrane z grupy obejmującej wodór i Ci-Ci2-alkil podstawiony arylem lsb hetąroaryląm lsb CO2CH3;
- =N-O-Ri0, w której R™ oznacza Ci-C3-alkil ąwąotbalnią podstawiony arylem lsb heteroαrgl(m;
- =NNHC(O)R1o, w której Rb ma wyżej podaoe znaczenie, (3) C3-αlkąogl ąwąotualoie podstawiony arylem lub heteroa^^m, (4) C3-alkingl podstawiony arylem lsb hąteroargląm i A, B, D i E oznaczają wodór, przy czym wymieciony powyżej aryl oznacza fenyl, oaftyl, ewentualnie niezależnie podstawione preąe zastąpienie 1-3 atomów wodoru podstawnikami takimi jak -Cl, -F, -J, -OH, -CN, zaś het(Ioargl oznacza pirydyl pirymidyny^ pirolil, fbraoyl, ο^ο^ι^Ι, ewentualnie w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośoikiem.
(2) C2-C10-alkil ewentualnie podstawiony podstawnikiem dobranym z grupy obejmującej
- hydroksyl,
- aryl,
- heterna^
- NR 13r14 w którym R13 i RM oznaczają wodór i C 1-C 12-alkil alkil podstawiony arylem, heteroa^^m albo CO 2CH 3,
- =N-O-R10, w którym R10 oznacza Cb-C10-alkil ewentualnie podstawiony arylem lub heteroaralem,
- =N-NHC (O) R10 w którym R10 ma powyższe znaczenie, (3) C3-alkenyl ewentualnie podstawiony arylem lub nererzarylem, (4) C 3-alkinyl podstawiony arylem lub neteroarylem, A, B, D i E, oznaczają wodór, przy czym wymieniony powyżej ar^l oznacza fenyl lub naftyl, ewentualnie niezależnie podstawione przez zastąpienie 1-3 atomów wodoru podstawnikami takimi jak -Cl, -F, -J, -OH lub -CN, heteroaryl oznacza pirydyl pirymidyny^ pirolU, furanyl lub οΗ^Ιι^Ι, znamienny tym, że prowadzi się następujące etapy:
(a) związek o wzorze o
188 173 w którym R ma wyżej podane znaczenie, a Rc oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksy, traktuje się bezwodnikiem metanosulfonowym w pirydynie, a następnie traktuje się pochodną metanosulfonylu zasadą aminową otrzymując związek o wzorze (II) o (b) traktujr sięzwiązek z eeapu e^) wodorkiem memlu alkalicznego i karbonylodiimida· zolem otrzymując związek o wzorze (c) traktuje się związek z etapu (b) diamina o wzorze w której A, B, D i E mają podane znaczenie, otrzymując związek o wzorze (d) cyklizuje sżę związzw z ε^ρη et} roztworem kremu mineralnne© a^o oyganicznegOi ewentualnie usuwa się grupy zabezpieczające i wyodrębnia pożądany związek.
188 173
(2) C 2-Cn)-alkil ewentualnie podstawiony co najmniej jednym podstawnikiem z grupy obejmującej:
- hydroksyl,
- aryl,
- heteroaryl,
- NRI3R1 w którym R13 i R14 są dobrane z grupy obejmującej wodór i C 1-C 12-alkil podstawiony arylem lub heteroarylem lub CO 2CH 3,
- =N-O-R10, w którym R10 oznacza C1-C 3-alkil ewentualnie podstawiony arylem lub heteroarylem,
- =NNHC(O)R10, w którym R10 ma powyższe znaczenie, (3) C 3-alkenyl ewentualnie podstawiony arylem lub heteroarylem;
2. Pochodna według zastrz. 1 o wzorze (II) (II) w którym Z, Y, R, Ra i Rc mają znaczenie podane w zastrz. 1.
(2) C2-C)0-alkil ewentualnie podstawiony, co najmniej jednym podstawnikiem dobranym spośród grup:
- hydroksy,
- arylowej,
- heteroaiylowej,
- NR JR , w której R i R14 są dobrane z grupy obejmującej wodór i C2-C]2-alkil podstawiony arylem Jub heteroarylem lub CO2CH3;
- =N-O-R 0, w której Rlu oznacza Cj-C3-alkil ewentualnie podstawiony arylem lub heteroarylem;
- =NNHC(O)RO, w której R10 ma wyżej podane znaczenie, (3) C 3-alkenyl ewentualnie podstawiony arylem lub heteroarylem, (4) C 3-alkinyl podstawiony arylem lub heteroarylem i A, B, D i E oznaczają wodór, przy czym wymieniony powyżej aryl oznacza fenyl, naftyl, ewentualnie niezależnie podstawione przez zastąpienie 1-3 atomów wodoru podstawnikami takimi jak -Cl, -F, -J, -OH, -CN, zaś heteroaryl oznacza pirydyl, pirymidynyl, pirolil, furanyl, chinoliny, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól lub ester.
(3) Cy-alkenyl ewentualnie podstawiony arylem lub Cete-oarblem, (4) Ci-alkinyl podstawiony arylec lub Ceteroorylem, przy czym wymieniony powyżej aryl oznacza fenyl lub naftyl, ewentualnie niezależnie podstawione przez zastąpienie 1-3 atomów wodoru podstawnikami takimi jak -Cl, -F, -J, -OH, -CN, Cete-oarbl oznacza pirydyl, pirymidyny^ pirolil, Iu-ji·^! lub cCiaoliabl, znamienny tym, że (a) traktuje się związek o wzorze w którym Rc ozaacza grupę zabezpieczającą grupę Cydroksy a R ma wyżej podane znaczenie, kombinacją reagentów obejmującą: (1) wodorek metalu alkalicznego i reagent fosgenowy wybrany z grupy obejmującej fosgen, difosgea i t-ifosgea w warm-kocC bezwodnycC, przy następnej deka-boksblacji katalizowanej wodną zasadą, lub (2) bezwodnikiem metonosulfonowym w pirydynie, następnie traktuje się zasadą aminową, otrzymując związek o wzorze V w którym Rb oznacza Cydroksyl;
(b) cwenl ud nic imituje się ewiązek o wzorze V wodorkoem meta Ic alOld io/nego i f^roeonblodiimidazolec oi-zycęjoc związek o wzorze V, w którym Rb oznacza -O-C(O)-imidazolil; po czym (c) ewentualnie usuwa się grupy zabezpieczające i wyodrębnia pożądany związek.
188 173
(3) C3-alkenyl ewentualnie podstawiony arylem lub heteroarylem, (4) C3-Cn)-akinyl ewentualnie podstawiony arylem lub heteroarylem; przy czym wymieniony powyżej aryl oznacza fenyl lub nafty, ewentualnie niezależnie podstawione przez zastąpienie 1-3 atomów wodoru podstawnikami takimi jak -Cl, -F, -J, -OH, -CN, heteroaryl oznacza pirydyl, pirymidynyl, pirolil, furanyl, chinolinyl, znamienny tym, że prowadzi się następujące etapy:
(a) związek o wzorze w którym R ma wyżej podane znaczenie, a Rc oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, traktuje się heksametylodisilazydem sodu i karbonylodiimidazolem otrzymując związek o wzorze
188 173 (b) traktujesię związek z z^apu (eU rs age ntem dobranym u gmpy obejmująjem ancmi ial<. R(-NH2, hydrazynę i podstawioną hydrazynę, otrzymując związek o wzorze w którym Re oznacza H albo W-Rd w którym W jest nieobecne lub oznacza -NH-, a Rd ma wyżej podane znaczenie, po czym (c) ewentugląie traktuje się związek z e(ape eta w kjótym W jmst nieotecno aftio oanacza przez -NH- środkiem alkilującym dobranym z grupy obejmującej Rn-chlorowiąc otrzymując związek w którym W jest nieobącoą albo oznacza przez -NH-, u Ri' ma wyżej podαoą enaποκ i ąkentbaloie usuwa się grupy zabezpieczające i wyodrębnia pożądany związek.
3. Pochodna według zastrz. 2, w której Ra oznacza OH, Rc oznacza benzoli, a R oznacza allil.
4-chlorofenyl, 4-fluoronaftyl, 4-fluorofenyl, 4-pirydyl, 4-chinolil, 5-chinolil, 6-hydroksy-2-naftyl, 6-chinolil, 7-chinolil, 8-chinolil, 3,5-dichlorofenyl, naftyl i fenyl zaś w etapie (b) jako reagent stosuje się amoniak i IC-NI I?, reakcje ewentualne pomija się; a jako reagent utleniający stosuje się siarczan N-chlorosukcynimidodimetylu i karbodiimidodimetylosulfotlenek; i ewentualne usunięcie grup zabezpieczających przeprowadza się przez mieszanie w metanolu.
(4) C3-alkinyl podstawiony arylem lub heteroarylem, przy czym wymieniony powyżej aryl oznacza fenyl lub naftyl, ewentualnie niezależnie podstawione przez zastąpienie 1-3 atomów wodoru podstawnikami takimi jak -Cl, -F, -J, -OH, -CN, heteroaryl oznacza pirydyl, pirymidynyl, pirolil, furanyl lub chinolinyl, znamienny tym, że związek o wzorze (II) w którym R ma wyżej podane znaczenie a Rc oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, traktuje się karbonylodiimidazolem i heksametylodisilazydem sodu otrzymując pożądany związek, w którym Rc oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, ewentualnie usuwa się grupę zabezpieczającą i wyodrębnia pożądany związek.
188 173
4-chlorobenzylu, bromek 4-metoksybenzylu, α-bromo-p-toluenontryl, bromek cynamylu, 1-bromo-2-penten, chlorek 2-pikolylu, chlorek 3-pikolylu, chlorek 4-pikolylu, 4-bromometylochinolinę, bromoacetonitryl, bromoacetoamid, 2-bromoacetofenon, 1-bromo-2-butanon, O-tosylan allilu, sulfonian 3-fenylpropylo-O-trilluoiOmetanu i n-butylo-O-metanosulfonian, przy czym traktowanie środkiem alkilującym przeprowadza się w temperaturze od - 15°C do 50°C przez okres od 0,5 godziny do 10 dni; usuwanie grup zabezpieczających przeprowadza się przy użyciu roztworu wodnego kwasu octowego i acetonitrylu; jako reagent deoksymujący stosuje się azotyny nieorganiczne takie jak azotyn sodu i azotyn potasu w obecności kwasu, a jako rozpuszczalnik stosuje się wodę, metanol, etanol, propanol, isopropanol, trimetylosilanol albo ich mieszaniny; jako reagent zabezpieczający grupy hydroksylowe stosuje się halogenek trialkilosililu, bezwodniki acylowe lub halogenki acyli kwasów karboksylowych, jako środek utleniający stosuje się siarczek N-chlorosukeyniimitkt-dimetyiu i dimetylsulfotlenek karbodiimidu i usuwanie grup zabezpieczających przeprowadza się przez mieszanie w metanolu.
(4) C3-alkinyl podstawiony arylem lub heteroarylem; przy czym wymieniony powyżej aryl oznacza fenyl lub naftyl, ewentualnie niezależnie podstawione przez zastąpienie 1-3 atomów wodoru podstawnikami takimi jak -Cl, -F, -J, -OH, -CN, heteroaryl oznacza pirydyl, pirymidynyl, pirolil, furanyl, chinolinyl, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub ester, znamienny tym, że związek o wzorze
188 173 w którym Rp oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, a V oznacza =N-O-R1 albo =N-O-C(R5) (R6)-0-R1, w którym R1 oznacza C1-C 12-alkil ewentualnie podstawiony arylem, a R5 i r6 razem z atomem do którego są przyłączone tworzą Cd-CT-cykloalkd, traktuje się zasadą w rozpuszczalniku nieprotonowym, a następnie traktuje się środkiem alkilującym uzyskując związek o wzorze w którym Ra i rp i V mają znaczenie podane powyżej a R oznacza grupę alkilową pochodzącą od odpowiadającego środka alkilującego; usuwa się grupy zabezpieczające grupy 2'- i 4 -hydroksylowe uzyskując związek o wzorze w którym Ra ma wyżej podane znaczenie, a R oznacza grupę alkilową pochodzącą od odpowiadającego środka alkilującego, przeprowadza się deoksymowanie w obecności kwasu w dogodnym rozpuszczalniku otrzymując pożądany związek pośredni o wzorze
188 173 usuwa się podstawnik kladynozowy przez hydrolizę z kwasem i zabezpiecza się grupę przez potraktowanie odczynnikiem zabezpieczającym grupę hydroksylową otrzymując związek 3-hydroksy erytromycynowy o wzorze po czym utlenia się grupę 3-hydroksylową, ewentualnie odbezpiecza się grupę 2'-hydroksylową i wydziela się pożądany związek.
4. Pochodna według zastrz. 2, w której Ra oznacza grupę hydroksy a Rc oznacza wodór.
5. Pochodna według zastrz. 2 przedstawiona wzorem VIII, w którym X oznacza O lub NOH, a R ma znaczenie podane w zastrz. 1.
188 173
6. Pochodna według zastrz. 5 dobrana z grupy obejmującej związek o wzorze VIII, w którym:
X oznacza O, R oznacza allil;
X oznacza NOH, R oznacza allil;
X oznacza O, R oznacza propyl;
X oznacza O, R oznacza -CH2CN;
X oznacza O, R oznacza -CH2CH2NH2;
X oznacza O, R oznacza -CH2CH2NHCH2-fenyl;
X oznacza O, R oznacza -CH2CH2NHCH2CH2-fenyl;
X oznacza O, R oznacza -CH2CH2NHCH (CO2CH3) CH2-fenyl;
X oznacza O, R oznacza -CH2CH2NHCH2-(4-pirydyl);
X oznacza O, R oznacza -CH2CH2NHCH2-(4-chinoliI);
X oznacza O, R oznacza -CH2CH=CH-fenyl;
X oznacza O, R oznacza -CH2CH2CH2-fenyl;
X oznacza O, R oznacza -CH2CH=CH-(4-chlorofenyl);
X oznacza O, R oznacza -CH2CH=CH-(3-chinolil);
X oznacza O, R oznacza -CH2CH2CH2OH;
X oznacza O, R oznacza -CH2CH3;
X oznacza O, R oznacza -CH2-(4-chlorofenyl);
X oznacza O, R oznacza -CH2-(4-cyjanofenyl);
X oznacza O, R oznacza -CH2-(2-pirydyl);
X oznacza O, R oznacza -CH2-(3-pirydyl);
X oznacza O, R oznacza -CH2-(4-pirydyl);
X oznacza O, R oznacza -CH2-(4-chinolil);
X oznacza O, R oznacza -CH2CH=CH-(4-chinolil);
X oznacza O, R oznacza -CH2CH2CH2-(4-chinolil);
X oznacza O, R oznacza -CH2CH=CH-(5-chinolil) i X oznacza O, R oznacza -CH2CH2CH2-(5-chinolil).
7. Pochodna według zastrz. 5 dobrana z grupy obejmującej związek o wzorze ATU, w którym:
X oznacza O, R oznacza -CH2-(3-jodofenyl);
X oznacza O, R oznacza -CH2-(2-naftyl) i X oznacza O, R oznacza -CH2CH=CH-(4-fluorofenyl).
8. Pochodna według zastrz. ł o wzorze III w którym R, Rc, L i T mają znaczenie podane w zastrz. 1.
9. Pochodna według zastrz. 8 dobrana z grupy obejmującej związek o wzorze III, w którym
Rc oznacza acetyl, L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH2;
Rc oznacza acetyl, L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH-(3-chinolil); Rc oznacza benzoli, L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH-(3-chinolil);
Rc oznacza propanoil, L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza CH2CH=CH-(3-chinolil); i Rc oznacza etylosukcynoil, L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH-(3-chinolil).
10. Pochodna według zastrz. 8 o wzorze (IX)
188 173 σχ) w którym L, T i R mają znaczenie podane w zastrz. 8.
11. Pochodna według zastrz. 10 dobrana z grupy obejmującej związek o wzorze IX, w którym:'
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH=CH2;
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CPŁCPMCH-fenyl;
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH=CH-(4-chlorofenyl);
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH=CH-(3-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH2CH3;
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH2NH2;
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH2CH2OH;
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CthCfh-fenyl:
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH2-(4-pirydyl);
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH2-(4-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CN;
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH=CH-(4-fluorofenyl);
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH=CH-(8-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CIŁCfhNHCPh-fenyl;
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -Ctty-fenyl;
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2-(4-pirydyl);
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2-(4-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH=CH-(4-pirydyl);
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH?CH2CH2-(4-pirydyl);
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH=CH-(4-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CfhCfŁCŁŁ-Oł-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH=CH-(5-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CPhCPhCPŁ-Có-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH2;
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH-fenyl;
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH-(3-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2CH3;
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2NH2;
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2-fenyl;
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2-(4-piiydyl);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2-(4-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CN;
L oznacza CO, T oznacza ΝΉ, R oznacza -CH2CH=CH-(4-chlorofenyl);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH-(4-fluorofenyl);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2NHCH2CH2-(2-chlorofenyl);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CHa-fenył;
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-(4-pirydyl);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-(4-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH-(4-pirydyl);
188 173
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2CH2-(4-pirydyl);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -ΟΗ2ΟΗ2ΟΗ2-(4-ο1ηηο1ί1)ϊ L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2CH2-(5-chinolil).
12. Pochodna według zastrz. 10 dobrana z grupy obejmującej związek o wzorze IX, w którym:
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-(2-naftyl);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH-(3-pirydyl);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH-(2-naftyl);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH-(8-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH-(6-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH-(5-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH-(3-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza ΝΉ, R oznacza -CH2CH=CH-(2-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -ΟΗ2ΟΗ=ΟΗ-(4-Ηιϊηο1ϊ1);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2NHCH2-fenyl;
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2NHCH2CH2-fenyl;
L oznacza CO, T oznacza ΝΉ, R oznacza -CH2CH2NHCH2CH2CH2-fenyl;
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2NHCH2CH2CH2-(3-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2NHCH2-(3-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2NHCH2-(6-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=NOCH2-(4-chniolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=NOCH2-(2-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=NOCH2-(3-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza ΝΉ, R oznacza -CH2CH=NOCH2-(6-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=NOCH2-(1 -naftyl);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=NOCH2-(2-naftyl);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2CH2-(3-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CII?-C^C-(3-chinoIil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH?-C=C-fenyl;
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-C=C-naftyl;
L oznacza CO, T oznacza ΝΉ, R oznacza -CH2-C^C-(2-naftyl);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-C=C-(6-chloro-2-naftyl);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-C=C-(6-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH(OH)-fenyl;
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH (OH) CH2OH;
L oznacza CO, T oznacza NHNH2, R oznacza -CH2CH=CH2;
L oznacza CO, T oznacza ΝΗΝΉ2, R oznacza -CH2CH=CH-(3-chinoiil);
L oznacza CO, T oznacza NHNH2, R oznacza -CH2CH2CH2- (3-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH2, R oznacza -CH2CH=CH-naftyl;
L oznacza CO, T oznacza NH2, R oznacza -CH2CH=CH-(7-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH2, R oznacza -CH2CH=CH-(4-fluoro-naftyl);
L oznacza CO, T oznacza NH2, R oznacza -CH2CH=CH-(3,5-dichlorofenyl);
L oznacza CO, T oznacza NH?, R oznacza -CH2-(3-jodofenyl);
L oznacza CO, T oznacza NH2, R oznacza -CH2CH=CH-(6-hydroksy-2-naftyl);
L oznacza CO, T oznacza NH2, R oznacza -CH2CH=CH-naftyl.
188 173
13. Pochodna według zastrz. 1 o wzorze IV (IV) w którym R, Rc, A, B, D i E mają znaczenie podane w zastrz 1.
14. Pochodna według zastrz. 13 przedstawiona wzorem VII (VII) w którym A, B, D, E, i R mają znaczenie podane w zastrz. 1.
15. Pochodna według zastrz. 14 dobrado br grupy obpjmującej związek ą wkorze VII, w którym
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH 2CH 2CH 3;
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2CH2NH2;
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2CH2CH 2OH;
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2CN;
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2-fenyl;
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2-(4-pirydyl);
A, B, D, i E oznacząjąH, R oznacza -CH 2-(4-chinolil);
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2CH=CH-(4-pirydyl);
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2CH=CH-(4-chlorofenyl);
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2CH=CH-(4-flsorofenyl);
A, B, D, i E oznacza^H, R oznacza -CH2CH2CH2-fenyl;
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2CH=CH-(4-pirydyl);
A, B, D, i E oznacza^H, R oznacza -CH2CH2CH2-0-pirydyl);
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2CH=CH-(3-chinolil);
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2CH=CH-(4-chinolil);
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2CH2CH2-(4-chinohil;
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2CH=CH-(5-chinolil);
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2CH2CH2-(5-chinolil);
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2CH=CH-(8-chinolil);
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH 2CH2NHCH 2-fenyl;
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2CH2NHCH2-(4-pirydyl);
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2CH2NHCH2-(4-chinolil);
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2CH2NHCH 2CH2-(2-chlorofenyl);
A, B, D i E oznacza^H, R oznacza allil.
188 173
16. Pochodna według zastrz. 1 o wzorze V c d w którym R, R i R mają znaczenie podane w zastrz. 1.
17.'Pochodna według o zastrz. 16 o wzorze VI w którym R ma znaczenie podane w zastrz. 1.
18. Pochodna według zastrz. 17 dobrana z grupy obejmującej związek o wzorze VI w którym:
R oznacza -CH2CH2CH3,
R oznacza -CH2CH=CH,
R oznacza -CH2CH=CH-fenyl,
R oznacza -CH2CH2CH2-fenyl,
R oznacza -CH2CH2NH2,
R oznacza -CH2CH2NHCH7-fenyl,
R oznacza -CH7CH2NHCH2-(4-pirydyl),
R oznacza CH2CH2NHCH9-(4-chinolin)
R oznacza CH2CH2NHCH(CO2CH3)CH2-fenyl R oznacza CH2CN,
R oznacza CH2CH=CH-(4-chlorofenyl),
R oznacza CH?CH=CH-(4-fluorofenyl),
R oznacza CH2CH=CH-(3-chinolil),
R oznacza CH2CH=CH-(8-chinolil), i R oznacza CPI2CH2NHCH2CH2-(2-chlorofenyl)
188 173
19. Pochodna erytromycyny o wzorze (IX) (IX) w którym L oznacza CO, T oznacza NH, zaś R oznacza -CH2CH=CH-(3-chinolil).
20. Sposób wytwarzania 6-0 podstawionych pochodnych erytromycyny o wzorze II w którym
Y i Z razem oznaczają grupę X, oznaczającą =0
Ra oznacza hydroksyl;
Rc oznacza wodór albo grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową; a
R dobrane jest z grupy obejmującej (1) metyl podstawiony grupą -CN, arylem lub heteroarylem, (2) C2-Cio-alkil ewentualnie podstawiony co najmniej jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej:
(a) grupę hydroksy, (b) aryl (c) heteroaryl, (d) -NRbR14 w którym R13 i R14 są dobrane z grupy obejmującej wodór i C2-Ci2-alkil podstawiony arylem lub heteroarylem lub CO2CH3, (e) =N-O-R10, w którym R10 oznacza Cj-Cj-alkil ewentualnie podstawiony arylem lub heteroarylem, (f) =NNHC(O)R10, w którym R10 ma znaczenie podane powyżej, (3) C3-alkenyl ewentualnie podstawiony arylem lub heteroarylem;
21. Sposób według zastrz. 20, znamienny tym, że jako zasadę stosuje się wodorotlenek potasu, wodorotlenek cezu, wodorotlenek tetraalkilamoniowy, wodorek sodu, wodorek potasu, izopropionian potasu, tert-butoksyd potasu i izobutoksyd potasu; jako środek alkilujący stosuje się bromek allilu, bromek propargilu, bromek benzylu, bromek 4-nitrobenzylu, bromek
22. Sposób wytwarzania 6-0 podstawionych pochodnych erytromycyny o wzorze III
188 173 w którym Rc oznacza wodór lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową; L oznacza karbonyl i T oznacza -O- i R jest dobrane z grupy obejmującej (1) metyl podstawiony grupą-CN, arylem lub , heteroarylem.
23. Sposób wytwarzania 6-0-podstawionych pochodnych erytromycyny o wzorze III w którym
Rc oznacza wodór albo grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową;
L oznacza karbonyl,
T dobrane jest z grupy obejmującej -NH- i -N(W-Rd)-, w którym W jest nieobecne albo oznacza -NH-, a Rd oznacza wodór,
R jest dobrane z grupy obejmującej (1) metyl podstawiony grupą-CN, arylem lub heteroarylem, (1) C2-C10-alkil ewentualnie podstawiony co najmniej jednym podstawnikiem dobranym z grupy obejmującej:
- hydroksyl,
- aryl,
- heteroaryl,
- -NR13rm w którym R13 i RH dobrane są z grupy obejmującej wodór i C-C^-alkil podstawiony arylem lub heteroarylem lub CO 2CH3,
- =N-O-R 1 w którym R10 oznacza C1-C 3-alkil ewentualnie podstawiony arylem lub heteroarylem, ·* ' ΙΛ 1 A
- =N-NHC (O) NR , w którym R ma znaczenie podane powyżej;
24. Sposób wytwarzania pochodnej erytromycyny o wzorze · w którym R dobrane jest z grupy obejmującej (1) metyl podstawiony grupą -CN, arylem lub heteroa^^m, (2) C 2-Cn)-alkil ewentualnie podstawiony co oajmniej jednym podstawnikiem dobranym z grupy obejmującej:
- hydroksyl,
- aryl,
- hetąruargl,
- NR13r4 w którym Rn i R14 dobrane są z grupy obejmującej wodór, C 1-C 12-alkil podstawiony arylem, heteroarylem lsb CO2CH3,
- =N-O-R10, w którym R1° oznacza Ci-C3-alkil eweotbuloie podstawiony arylem lub hetąroαryląm,
188 173
- \N1IC (O) R10, vz którym R10 ma powyższe znaczenie, (3) -Cj-zlózcyl zkzeruzleiz podetzkiocy zrylza, podstawionym zrylza, hzrzrozrylzR lub podetzkiocya hztzrozrylzR, (4) C3-alóieyl podetzkiocy zrylza lub hztzrozrylzR, Rz ozezezz C lub W-Rd, w ótyryR W ciz kyetępujz lub ozezezz -NH-, z Rd ozezezz wodór, przy ezyR kyRizciocy pokyżzj zryl ozezezz fzcyl lub czityl, zwzctuzlciz eizzolzżciz podetzwiocz przzz zzetąpizciz 1-3 ztoiRÓw wodoru podetakeiózRi tzóiRi jzó -Cl, -F, -J, -OH, -CN, hztzrozryl ozczezz pirydyl, piryRddsnyl, pirolil, furacyl lub ehicolicyl, znamienny tym, żz pr/z'prciw;idz;i eię czstzpująez ztzpy:
(z) związek o wzorze w ótóryR R rz zczezzciz podzcz powyżzj, Rp ozczezz grupę zzbzzpizezzjąeą grupę hydroksylową, z Z' ozczezz 4-hydroóey zzbzzpizezocą grupę ólzdycozycową, trzótujz eię hzóeaRZtylodieilazydzR eodu i ózrbocylodiiRidzzolzR otrzyRująe zkią/zó o wzorzz (b) traktuje .sit' związzW z zzapu za) rzagzntzm dobaanym z yrapy obajniLijzcR amonizR, Rz-NCL, hydra/yeę, podetzwiocą hydrzzycę otrzyRująe związzó o kzor/z w ótyr^R W jzet cizobzecz, z Rd rz uprzzdcio podzcz zczezzciz, (e) ewentoWz^it ίΓηΙϋ^ się zwiąo/k z eiap/ zt} utzez poddanie do iz dnej z ezat/pująt eyeh rzoóeji: jzśli Rz ozeoezo C związzó teoótzjz eię środóizR olkilzjąeyR o wzorzz R-ehlorowize, w ótyeyR Rd rz uprzzdcio podzcz zczezzciz, otr/yRując zkiązzk o wzorzz pr/zdetokioeyR w ztzpiz (b) w ótyrnR Rz ozeoezz W-Rd, W jzet cizobzecz z Rd rz uprzzdcio podzcz zcoezzeiz; jzśli Rz ozeoczz W-Rd z W ozezczo -NH- i Rd ozcoezz H, zkiązzk
188 173 traktuje się środkiem alkilującym dobranym spośród grupy obejmującej Rd-chlorowiec, w którym Rd ma uprzednio podane znaczenie otrzymując związek o wzorze przedstawionym w etapie (b) w którym Re oznacza W-Rd, W oznacza -NH- i Rd ma uprzednio podane zdefiniowane, (d) usuwa się podstawnik kladynozynowy przez hydro Hzę kwasem otrzymując związek o wzorze (e) utlenia się grupę 3-hydroksylową i (f) ewentualnie usuwa się grupy zabezpieczające i wyodrębnia pożądany związek.
25. Sposób według zastrz. 24, znamienny tym, że stosuje się związek, w którym R oznacza grupę allilową lub propargilową, niezależnie podstawione podstawnikiem dobranym z grupy obejmującej 2-chlorofenyl, 2-fluorenyl, 2-naftyl, 2-chinolil, 3-chinolil, 3-jodofenyl, 3-chinolil,
26. Sposób według zastrz. 25, znamienny tym, że stosuje się związek, w którym R oznacza grupę allilową lub propargilową, niezależnie podstawione podstawnikiem dobranym z grupy obejmującej 2-chinolil, 3-chinolil, 3-chinolil, 4-chinolil, 5-chmolil, 6-chinolil, 7-chinolil, i 8-chinolil.
27. Sposób wytwarzania pochodnej erytromycyny o wzorze ty
OR'° w którym Re oznacza H albo W-Rd, w którym W jest albo nieobecne albo oznacza -NH-, a Rd jest dobrane z grupy obejmującej wodór, Ci-Cń-alkil ewentualnie podstawiony przez NR7R8, w którym R7 i R8 oznaczają Ci-Có-alkil, a R10 oznacza H lub Ci-Có-alkil ewentualnie podstawiony arylem lub heteroarylem, znamienny tym, że prowadzi się następujące etapy:
188 173 (a) związek o wzorze traktuje się ozonem otrzymując związek o wzorze (b) traktuje się związek z etapu (a) hydroksylaminą o wzorze NH2-O-R10, w którym R10 ma wyżej podane znaczenie; i (c) ewentualnie usuwa się grupy zabezpieczające i wyodrębnia pożądany związek.
28. Sposób według zastrz. 27, znamienny tym, że stosuje się związek, w którym Re oznacza H.
29. Sposób wytwarzania pochodnej erytromycyny o wzorze w którym Re oznacza H lub W-Rd, w którym W albo jest nieobecne albo oznacza -NH-g a Rd jest dobrane z grupy obejmującej wodór, Ci-Ce-alkil ewentualnie podstawiony przez NR7R8 w którym R7 i Rs oznaczają Ci-C6-alkil, a Ri5 jest dobrane z grupy obejmującej Ci-Ci2-alkil podstawiony arylem lub Ci-Ci2--dkil podstawiony heteroarylem, znamienny tym, że redukcyjnie aminuje się związek o wzorze
188 173 związkiem aminowym o wzorze NH2-Rb, w którym Rb wyżej podane znaczenie i ewentualnie usuwa się grupy zabezpieczające i wyodrębnia się pożądany związek.
30. Sposób wytwarzania noc hodnoj neytromycyny o wzorze IV (IV) w którym Rc oznacza wodór albo grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową;
R jest dobrane z grupy obejmującej (1) metyl podstawiony grupą-CN, arylem lub heteroa^^m;
31. Sposób według zastrz. 30, znamienny tym, że po przeprowadzeniu etapów (a) i (b) w następnym etapie (c) związek z etapu (b) traktuje się aminą o wzorze
Ε/..?
nh2
Ai
B ν’- nh2 w której A, B, D i E mają wyżej podane znaczenie, a Y oznacza hydroksyl, otrzymując związek o wzorze (d) traktuje się związek z etapu (c) trifenylofosfrną i azydkiem difenylofosforylu oraz dietyloazodikarboksylatem w tetrahydrofuranie otrzymując związek w którym Y oznacza N3 i usuwa się grupę zabezpieczającą otrzymując związek w którym Y oznacza N3 i Rc oznacza H;
(e) traktuje się związek z etapu (d) środkiem redukującym i wodorkiem dialkiloglinu otrzymując związek o wzorze (f) cyklizuje się związek z etapu (e) rozcieńczonym roztworem kwasu mineralnego albo organicznego i wyodrębnia się pożądany związek.
188 173
32. Sposób wytwarzania nochodóJt erytromycyny o wzorze (V) w którym Rb oznacza Cyd-oktyl lub -O-C(O)-icidazolil; Rc oznacza wodór albo g-upę zabezpieczającą grupę hydroksy; i
R jest dobrane z grupy obejmującej (1) metyl podstawiony grupą -CN, jrylec lub Cete-oarblnc, (2) Cι-C 10-alkil ewentualnie podstawiony co najmniej jednym podstawnikiem dobranym z grupy obejmującej
- hydrok^,
- NR13R14 w którym R13 i R14 oznaczają wodór lub Ci-Cjn-alkil podstawiony arylem, Cete-oJ-blem lub CO2CH3,
- =N-O-Rio, w którym Rw oznacza Ci-Ci-alkil ewentualnie podstawiony arylem lub Cete-oa-blec,
- =NNHC(O)R 10 w którym Rw ma wyżej podane znaczenie;
33. Środek o aalałareu antybante]bynym, nnrnnienny tym. że jako SilSsrlanbieezyąnazn wiera nową pochodną erytromycyny, lub jej farmaceotycznla dopuszczalną sól lub ester, o wzo rze w którym
Y i Z razem oznaczają grupę X dobraną z grupy obejmującej =O i =N-OH,
Ra oznacza hydroksyl;
Rb oznacza hydroksyl lub -O-C(O0-imidoaeolil;
Rc oznacza wodór lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksy;
L oznacza karbonyl
T dobrane jest z grupy obejmującej -O-, -NH- i -N(W-Rd)-, w której W jest nieobecne albo oznacza -NH- i Rd oznacza wodór,
R dobrane jest z grupy obejmującej (1) metyl podstawiony grupą -CN, arylem, hataroarylam;
34. Środek o ąziuSaniu antybαOtgIjUkym, cnamienny tym, że jako zubrtancję crgnną zawiera nową pochodną ąry4romycgog lsb jej farmaceutycznie dopuszczalną sól lsb (ί4.('γ, o wzorze (IX) w którym L oznacza CO, T oznacza NH, a R oznacza -CH2CH=CH-(3-chioolil), (wwotsaloie w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US70777696A | 1996-09-04 | 1996-09-04 | |
US08/888,350 US5866549A (en) | 1996-09-04 | 1997-07-03 | 6-O-substituted ketolides having antibacterial activity |
PCT/US1997/015506 WO1998009978A1 (en) | 1996-09-04 | 1997-09-02 | 6-o-substituted ketolides having antibacterial activity |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL332009A1 PL332009A1 (en) | 1999-08-16 |
PL188173B1 true PL188173B1 (pl) | 2004-12-31 |
Family
ID=27107953
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL97332009A PL188173B1 (pl) | 1996-09-04 | 1997-09-02 | Pochodne erytromycyny, sposób wytwarzania pochodnych erytromycyny i środek o działaniu przeciwbakteryjnym |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US6075133A (pl) |
EP (5) | EP1291353B1 (pl) |
JP (1) | JP4597274B2 (pl) |
KR (5) | KR20050044816A (pl) |
CN (4) | CN1680419A (pl) |
AT (5) | ATE296832T1 (pl) |
BG (1) | BG63547B1 (pl) |
BR (1) | BR9711661A (pl) |
CA (1) | CA2263972C (pl) |
CZ (1) | CZ300106B6 (pl) |
DE (5) | DE69733370T2 (pl) |
DK (5) | DK1291350T3 (pl) |
ES (5) | ES2242813T3 (pl) |
HK (1) | HK1021537A1 (pl) |
HR (5) | HRP970473B1 (pl) |
HU (1) | HU230166B1 (pl) |
ID (1) | ID19406A (pl) |
IL (1) | IL128681A0 (pl) |
NO (1) | NO314230B1 (pl) |
NZ (1) | NZ334274A (pl) |
PL (1) | PL188173B1 (pl) |
PT (5) | PT929563E (pl) |
RO (1) | RO121473B1 (pl) |
RU (1) | RU2192427C2 (pl) |
SI (1) | SI20023B (pl) |
SK (5) | SK286181B6 (pl) |
TR (1) | TR199901127T2 (pl) |
WO (1) | WO1998009978A1 (pl) |
Families Citing this family (85)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6495348B1 (en) | 1993-10-07 | 2002-12-17 | Regents Of The University Of Minnesota | Mitomycin biosynthetic gene cluster |
UA51730C2 (uk) * | 1996-09-04 | 2002-12-16 | Ебботт Лабораторіз | 6-o-заміщені кетоліди з антибактеріальною активністю, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб регулювання бактеріальної інфекції у ссавців |
AP1060A (en) * | 1998-01-02 | 2002-04-23 | Pfizer Prod Inc | Novel erythromycin derivatives. |
ATE243219T1 (de) | 1998-04-24 | 2003-07-15 | Pfizer Prod Inc | 9a, 11b-dehydro derivative von 9-oxime-3-keto-6-0-methylerythromycin |
US6265202B1 (en) | 1998-06-26 | 2001-07-24 | Regents Of The University Of Minnesota | DNA encoding methymycin and pikromycin |
FR2780977B1 (fr) * | 1998-07-09 | 2000-09-01 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
FR2792637B1 (fr) * | 1999-04-26 | 2001-06-01 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
JP4573925B2 (ja) | 1998-07-09 | 2010-11-04 | アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム | 新規のエリスロマイシン誘導体、その製造方法及びその薬剤としての使用 |
FR2785612A1 (fr) * | 1998-11-10 | 2000-05-12 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
CA2349338C (en) * | 1998-11-03 | 2005-12-06 | Pfizer Products Inc. | Novel macrolide antibiotics |
DK1161438T3 (da) * | 1999-03-15 | 2004-08-30 | Abbott Lab | 6-O-substituerede makrolider, som har antibakteriel aktivitet |
US6514944B2 (en) | 1999-04-16 | 2003-02-04 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolide antiinfective agents |
ES2272273T3 (es) | 1999-04-16 | 2007-05-01 | Kosan Biosciences, Inc. | Agentes antiinfecciosos macrolidos. |
US6939861B2 (en) | 1999-04-16 | 2005-09-06 | Kosan Biosciences, Inc. | Amido macrolides |
US6451768B1 (en) | 1999-04-16 | 2002-09-17 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolide antiinfective agents |
US6420535B1 (en) * | 1999-06-07 | 2002-07-16 | Abbott Laboratories | 6-O-carbamate ketolide derivatives |
EP1181300B1 (en) * | 1999-06-07 | 2003-09-17 | Abbott Laboratories | 6-o-carbamate ketolide derivatives |
US6437106B1 (en) * | 1999-06-24 | 2002-08-20 | Abbott Laboratories | Process for preparing 6-o-substituted erythromycin derivatives |
US6417366B2 (en) * | 1999-06-24 | 2002-07-09 | Abbott Laboratories | Preparation of quinoline-substituted carbonate and carbamate derivatives |
EP1101769A3 (en) | 1999-11-18 | 2001-10-24 | Pfizer Products Inc. | Nitrogen containing erythromycin derivatives |
US6472372B1 (en) | 2000-12-06 | 2002-10-29 | Ortho-Mcneil Pharmaceuticals, Inc. | 6-O-Carbamoyl ketolide antibacterials |
WO2003004509A2 (en) * | 2001-07-03 | 2003-01-16 | Chiron Corporation | C12 modified erythromycin macrolides and ketolides having antibacterial activity |
WO2003024986A1 (en) | 2001-09-17 | 2003-03-27 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 6-o-carbamate-11,12-lacto-ketolide antimicrobials |
US6673774B2 (en) * | 2001-12-03 | 2004-01-06 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 11-O-substituted macrolides and their descladinose derivatives |
BR0214748A (pt) | 2001-12-05 | 2004-11-23 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Derivados 6-oacil-cetolidas de eritromicina, úteis como antibacterianos |
JP2005522453A (ja) * | 2002-02-13 | 2005-07-28 | アボット・ラボラトリーズ | マクロライド抗菌化合物 |
US6831068B2 (en) * | 2002-02-13 | 2004-12-14 | Abbott Laboratories | Macrolide antibacterial compounds |
US20030162729A1 (en) * | 2002-02-13 | 2003-08-28 | Zhenkun Ma | Macrolides with activity against methicillin-resistant staphylococcus aureus |
IL163666A0 (en) | 2002-02-22 | 2005-12-18 | New River Pharmaceuticals Inc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
US6995143B2 (en) | 2002-02-28 | 2006-02-07 | Basilea Pharmaceutica Ag | Macrolides with antibacterial activity |
US7273853B2 (en) * | 2002-05-13 | 2007-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bicyclic ketolide derivatives |
US7910558B2 (en) * | 2002-05-13 | 2011-03-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bridged macrocyclic compounds and processes for the preparation thereof |
US6841664B2 (en) * | 2002-07-25 | 2005-01-11 | Enanra Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-4-carbon bridged ketolides |
US6825172B2 (en) | 2002-05-31 | 2004-11-30 | Janssen Pharmaceutica, Nv | 3-descladinosyl-6-O-carbamoyl and 6-O-carbonoyl macrolide antibacterial agents |
WO2004078771A1 (ja) * | 2003-03-07 | 2004-09-16 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-フルオロ-6-o-置換ケトライド誘導体 |
CA2529817C (en) | 2003-03-10 | 2013-02-12 | Optimer Pharmaceuticals, Inc. | Novel antibacterial agents |
US7163924B2 (en) * | 2003-04-25 | 2007-01-16 | Chiron Corporation | Ketolide derivatives |
US20040254126A1 (en) * | 2003-06-05 | 2004-12-16 | Yao-Ling Qiu | 11-12 Bicyclic erythromycin derivatives |
US6790835B1 (en) * | 2003-06-05 | 2004-09-14 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic macrolide derivatives |
US20050101548A1 (en) * | 2003-09-12 | 2005-05-12 | Xiaodong Lin | Antimicrobial derivatives |
GB0327720D0 (en) | 2003-11-28 | 2003-12-31 | Biotica Tech Ltd | Erythromycins and process for their preparation |
WO2005067564A2 (en) * | 2004-01-07 | 2005-07-28 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bicyclic erythromycin derivatives |
US7265094B2 (en) * | 2004-01-09 | 2007-09-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9N-substituted 6-11 bicyclic erythromycin derivatives |
US7384921B2 (en) * | 2004-02-20 | 2008-06-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Polymorphic forms of 6-11 bicyclic ketolide derivatives |
FR2874922A1 (fr) * | 2004-07-30 | 2006-03-10 | Palumed Sa | Molecules hybrides qa ou q est une aminoquinoleine et a est un residu antibiotique, leur synthese et leurs utilisations en tant qu'agent antibacterien |
BRPI0514381A (pt) * | 2004-07-30 | 2008-06-10 | Palumed Sa | compostos hìbridos de aminoquinolina-antibiótico, composições farmacêuticas, método de preparação e uso destes |
WO2006065743A2 (en) * | 2004-12-13 | 2006-06-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Tetracylic bicyclolides |
EP1836211B1 (en) * | 2004-12-21 | 2010-03-03 | Pfizer Products Inc. | Macrolides |
US7517859B2 (en) * | 2005-05-04 | 2009-04-14 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Spirocyclic bicyclolides |
US20060252710A1 (en) * | 2005-05-04 | 2006-11-09 | Guoqiang Wang | 6-11 Bridged oxime erythromycin derivatives |
US7384922B2 (en) * | 2005-05-04 | 2008-06-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bridged oxime erythromycin derivatives |
JP5015016B2 (ja) | 2006-02-07 | 2012-08-29 | 大正製薬株式会社 | 10a−アザライド化合物 |
WO2008023248A2 (en) | 2006-08-24 | 2008-02-28 | Wockhardt Research Centre | Novel macrolides and ketolides having antimicrobial activity |
US8293715B2 (en) | 2007-08-06 | 2012-10-23 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 10a-Azalide compound crosslinked at 10a- and 12-positions |
US8273720B2 (en) * | 2007-09-17 | 2012-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-bicyclolides: bridged biaryl macrolide derivatives |
US8354383B2 (en) * | 2007-09-17 | 2013-01-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-bridged biaryl macrolides |
US20090118506A1 (en) * | 2007-09-17 | 2009-05-07 | In Jong Kim | 6,11-bridged biaryl macrolides |
CN101917850B (zh) | 2007-10-25 | 2016-01-13 | 森普拉制药公司 | 大环内酯类抗菌剂的制备方法 |
TW200946109A (en) * | 2008-05-09 | 2009-11-16 | Enanta Pharm Inc | Anti-bacterial activity of 9-hydroxy derivatives 6, 11-bicyclolides |
WO2009139181A1 (ja) | 2008-05-15 | 2009-11-19 | 大正製薬株式会社 | 4員環構造を有する10a-アザライド化合物 |
WO2010048599A1 (en) | 2008-10-24 | 2010-04-29 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating gastrointestinal diseases |
BRPI1011959A2 (pt) | 2009-05-27 | 2016-04-26 | Wockhardt Research Center | compostos de cetolídeo tendo atividade antimicrobiana. |
US9937194B1 (en) | 2009-06-12 | 2018-04-10 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treating inflammatory diseases |
JP5914335B2 (ja) | 2009-09-10 | 2016-05-11 | センプラ ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | マラリア、結核、及びmac病の治療方法 |
NZ602544A (en) | 2010-03-22 | 2014-11-28 | Cempra Pharmaceuticals Inc | Crystalline forms of a macrolide, and uses therefor |
US9051346B2 (en) | 2010-05-20 | 2015-06-09 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing triazole-containing ketolide antibiotics |
US8796474B1 (en) | 2010-08-23 | 2014-08-05 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Macrolide compounds and methods and intermediates useful for their preparation |
JP6042334B2 (ja) | 2010-09-10 | 2016-12-14 | センプラ ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 疾患治療のための水素結合形成フルオロケトライド |
PL2673285T3 (pl) | 2010-12-09 | 2017-12-29 | Wockhardt Limited | Związki ketolidowe |
AR085286A1 (es) * | 2011-02-21 | 2013-09-18 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Derivado de macrolido sustituido en la posicion c-4 |
JP5718488B2 (ja) | 2011-03-01 | 2015-05-13 | ウォックハート リミテッド | ケトライド中間体の調製方法 |
KR101795838B1 (ko) | 2011-03-22 | 2017-11-08 | 욱크하르트 리미티드 | 케톨리드 화합물의 제조 방법 |
CN102766181A (zh) * | 2011-05-06 | 2012-11-07 | 上海医药工业研究院 | 6-o-取代的红霉素衍生物的制备方法 |
CN102766089A (zh) * | 2011-05-06 | 2012-11-07 | 上海医药工业研究院 | 3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-卤代物及其制备方法 |
SG11201405895UA (en) * | 2012-03-27 | 2014-10-30 | Cempra Pharmaceuticals Inc | Parenteral formulations for administering macrolide antibiotics |
JP5857008B2 (ja) * | 2012-08-20 | 2016-02-10 | 大正製薬株式会社 | C−4”位置換マクロライド誘導体を含有する医薬 |
GB201217310D0 (en) | 2012-09-27 | 2012-11-14 | C10 Pharma As | Compounds |
US9861616B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-01-09 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating respiratory diseases and formulations therefor |
JP6675973B2 (ja) | 2013-03-15 | 2020-04-08 | センプラ ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | マクロライド抗菌薬を調製するための集束的な方法 |
AR102810A1 (es) | 2014-08-18 | 2017-03-29 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Derivado de macrólido sustituido en la posición c-4 |
WO2018067663A2 (en) * | 2016-10-04 | 2018-04-12 | Biopharmati Sa | Ketolides having antibacterial activity |
US11420995B2 (en) | 2017-03-03 | 2022-08-23 | Synovo Gmbh | Anti-infective and anti-inflammatory compounds |
CN109942653B (zh) * | 2019-02-27 | 2021-06-25 | 北京理工大学 | 一种红霉素衍生物及其制备方法 |
JP2023504262A (ja) * | 2019-12-02 | 2023-02-02 | アリクァンタムアールエクス,インコーポレイテッド | 疾患の治療のためのセスロマイシンの塩及び多形体 セスロマイシンの塩及び多形体 |
CN113817008B (zh) * | 2021-07-15 | 2023-05-23 | 湖州师范学院 | 新型琥珀酰基十六元大环内酯的制备方法及用途 |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR960000434B1 (ko) * | 1986-12-17 | 1996-01-06 | 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 에리스로마이신 a유도체 및 그의 제조 방법 |
WO1992006991A1 (fr) * | 1990-10-15 | 1992-04-30 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Erythromycine modifiee en 2' ou derive de cette substance |
IL99995A (en) * | 1990-11-21 | 1997-11-20 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
EP0559896B1 (en) * | 1990-11-28 | 1997-08-27 | Taisho Pharmaceutical Co. Ltd | 6-o-methylerythromycin a derivative |
WO1993013663A1 (en) * | 1992-01-17 | 1993-07-22 | Abbott Laboratories | Method of directing biosynthesis of specific polyketides |
US5523399A (en) * | 1991-12-27 | 1996-06-04 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-O-desosaminylerythronolide derivatives |
CA2093303C (en) * | 1992-04-09 | 1998-11-24 | Abraham Araya | Aluminosilicates |
WO1993021199A1 (en) * | 1992-04-22 | 1993-10-28 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-o-desosaminylerythronolide a derivative |
FR2697524B1 (fr) * | 1992-11-05 | 1994-12-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
US5527780A (en) * | 1992-11-05 | 1996-06-18 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives |
FR2702480B1 (fr) * | 1993-03-09 | 1995-04-28 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
FR2713226B1 (fr) * | 1993-12-03 | 1996-01-05 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
FR2718450B1 (fr) * | 1994-04-08 | 1997-01-10 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
FR2719587B1 (fr) * | 1994-05-03 | 1996-07-12 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
FR2732023B1 (fr) * | 1995-03-22 | 1997-04-30 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
FR2732684B1 (fr) * | 1995-04-06 | 1997-04-30 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
FR2738571B1 (fr) * | 1995-09-11 | 1997-10-17 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la 5-0-desosaminyl 6-0-methyl- erythronolide a, leur procede de preparation et leur application a la preparation de produits biologiquement actifs |
JP2000500133A (ja) * | 1995-11-08 | 2000-01-11 | アボツト・ラボラトリーズ | 三環式エリスロマイシン誘導体 |
US6274715B1 (en) * | 1995-11-08 | 2001-08-14 | Abbott Laboratories | Tricyclic erythromycin derivatives |
UA51730C2 (uk) * | 1996-09-04 | 2002-12-16 | Ебботт Лабораторіз | 6-o-заміщені кетоліди з антибактеріальною активністю, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб регулювання бактеріальної інфекції у ссавців |
AU4472797A (en) * | 1996-10-31 | 1998-05-22 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Erythromycin a derivatives |
US6171807B1 (en) * | 1996-11-13 | 2001-01-09 | Associates Of Cape Cod, Inc. | Detection and quantitation of endotoxin by fluorescence polarization |
-
1997
- 1997-09-02 AT AT02024560T patent/ATE296832T1/de active
- 1997-09-02 ES ES02024560T patent/ES2242813T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 PT PT97939765T patent/PT929563E/pt unknown
- 1997-09-02 RU RU99106778/04A patent/RU2192427C2/ru active
- 1997-09-02 ES ES02024558T patent/ES2244716T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 SK SK5086-2006A patent/SK286181B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 ES ES97939765T patent/ES2242983T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 KR KR1020057007118A patent/KR20050044816A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-09-02 HU HU9902869A patent/HU230166B1/hu unknown
- 1997-09-02 DE DE69733370T patent/DE69733370T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 SI SI9720062A patent/SI20023B/sl unknown
- 1997-09-02 DK DK02024557T patent/DK1291350T3/da active
- 1997-09-02 SK SK5085-2006A patent/SK285536B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 DK DK97939765T patent/DK0929563T3/da active
- 1997-09-02 PT PT02024558T patent/PT1291351E/pt unknown
- 1997-09-02 DE DE69733422T patent/DE69733422T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 CN CNA2005100674147A patent/CN1680419A/zh active Pending
- 1997-09-02 PT PT02024557T patent/PT1291350E/pt unknown
- 1997-09-02 CN CNB2005100674151A patent/CN100441591C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 EP EP02024560A patent/EP1291353B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 EP EP02024559A patent/EP1291352B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 DE DE69733723T patent/DE69733723T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 AT AT02024557T patent/ATE296307T1/de active
- 1997-09-02 EP EP02024558A patent/EP1291351B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 SK SK286-99A patent/SK285533B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 DK DK02024559T patent/DK1291352T3/da active
- 1997-09-02 ES ES02024557T patent/ES2242811T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 RO RO99-00228A patent/RO121473B1/ro unknown
- 1997-09-02 EP EP02024557A patent/EP1291350B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 NZ NZ334274A patent/NZ334274A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 CZ CZ0068599A patent/CZ300106B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 AT AT97939765T patent/ATE296831T1/de active
- 1997-09-02 BR BR9711661A patent/BR9711661A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 EP EP97939765A patent/EP0929563B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 KR KR1020057007115A patent/KR100568455B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 IL IL12868197A patent/IL128681A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 AT AT02024559T patent/ATE296308T1/de active
- 1997-09-02 TR TR1999/01127T patent/TR199901127T2/xx unknown
- 1997-09-02 PT PT02024560T patent/PT1291353E/pt unknown
- 1997-09-02 KR KR10-1999-7001803A patent/KR100523679B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 DK DK02024558T patent/DK1291351T3/da active
- 1997-09-02 SK SK5083-2006A patent/SK285534B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 DE DE69733369T patent/DE69733369T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 KR KR1020057007119A patent/KR100610043B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 SK SK5084-2006A patent/SK285535B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 JP JP51285898A patent/JP4597274B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 KR KR1020057007117A patent/KR100576988B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 DE DE69733439T patent/DE69733439T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 CA CA002263972A patent/CA2263972C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 PL PL97332009A patent/PL188173B1/pl unknown
- 1997-09-02 WO PCT/US1997/015506 patent/WO1998009978A1/en active Application Filing
- 1997-09-02 DK DK02024560T patent/DK1291353T3/da active
- 1997-09-02 PT PT02024559T patent/PT1291352E/pt unknown
- 1997-09-02 CN CNB2005100674132A patent/CN100460415C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 AT AT02024558T patent/ATE299508T1/de active
- 1997-09-02 ES ES02024559T patent/ES2242812T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 CN CNB971993343A patent/CN1273475C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-03 HR HR970473A patent/HRP970473B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-04 ID IDP973095A patent/ID19406A/id unknown
-
1998
- 1998-11-04 US US09/185,883 patent/US6075133A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-04 US US09/185,903 patent/US6147197A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-04 US US09/186,395 patent/US6028181A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-03-02 NO NO19991022A patent/NO314230B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-03-26 BG BG103292A patent/BG63547B1/bg unknown
-
2000
- 2000-01-19 HK HK00100346A patent/HK1021537A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-01-06 US US10/752,483 patent/USRE39591E1/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-08-11 HR HRP20060276AA patent/HRP20060276B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2006-08-11 HR HRP20060278AA patent/HRP20060278B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2006-08-11 HR HRP20060275AA patent/HRP20060275B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2006-08-11 HR HRP20060277AA patent/HRP20060277B1/hr not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL188173B1 (pl) | Pochodne erytromycyny, sposób wytwarzania pochodnych erytromycyny i środek o działaniu przeciwbakteryjnym | |
JP4981846B2 (ja) | 抗菌活性を有する6−o−置換ケトリド | |
AU710532B2 (en) | 3-descladinose-2,3-anhydroerythromycin derivatives | |
US5750510A (en) | 3-descladinose-2,3-anhydroerythromycin derivatives | |
US6420535B1 (en) | 6-O-carbamate ketolide derivatives | |
JPS5896097A (ja) | エリスロマイシンb誘導体 | |
CA2378671C (en) | 6-o-carbamate ketolide derivatives | |
NZ224565A (en) | Epipodophyllotoxin glucoside derivatives; use in antitumour medicaments | |
WO1997013776A2 (fr) | Nouveaux derives amines de 2', 3' didesoxyglycosides d'epipodophyllotoxine, leur procede de preparation, leur utilisation comme medicament et leur utilisation destinee aux traitements anticancereux | |
CA2564020C (en) | 6-o-substituted ketolides having antibacterial activity | |
JP2002500669A (ja) | 多環式エリスロマイシン誘導体 | |
JPS5829960B2 (ja) | 新規アントラサイクリン誘導体及びその製造法 |