PL188173B1 - Pochodne erytromycyny, sposób wytwarzania pochodnych erytromycyny i środek o działaniu przeciwbakteryjnym - Google Patents

Pochodne erytromycyny, sposób wytwarzania pochodnych erytromycyny i środek o działaniu przeciwbakteryjnym

Info

Publication number
PL188173B1
PL188173B1 PL97332009A PL33200997A PL188173B1 PL 188173 B1 PL188173 B1 PL 188173B1 PL 97332009 A PL97332009 A PL 97332009A PL 33200997 A PL33200997 A PL 33200997A PL 188173 B1 PL188173 B1 PL 188173B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
quinolyl
aryl
formula
compound
Prior art date
Application number
PL97332009A
Other languages
English (en)
Other versions
PL332009A1 (en
Inventor
Yat Sun Or
Zhenkun Ma
Richard F. Clark
Daniel T. Chu
Jacob J. Plattner
Original Assignee
Abbott Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27107953&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL188173(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US08/888,350 external-priority patent/US5866549A/en
Application filed by Abbott Lab filed Critical Abbott Lab
Publication of PL332009A1 publication Critical patent/PL332009A1/xx
Publication of PL188173B1 publication Critical patent/PL188173B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

1 P ochodna ery tro m y cy n y z grupy zw iazk ó w o w zorze grupy o bejm ujacej =O i = N -O H , Ra o zn acza hydroksyl, R b o zn acza hydroksyl lub -O -C (O )-im idoazohl, Rc o zn acza w o d ó r lub g ru p e z a b ez p ie c za ja ca grupe hydroksy, w którym Y i Z razem o zn a cz a ja g ru p e X d o b ran a z L o zn acza k arbonyl T do b ran e je s t z grupy o b ejm u jacej -O -, - N H - i -N (W -R d)-) w której W je s t nieo b ecn e alb o o zn acza - N H - i Rd o zn acza w odór, R do b ran e je st z grupy o bejm ujacej (1) m etyl p o d staw io n y gru p a -C N , arylem , heteroarylem , (2) C 2-C1 0 -alkil ew en tu aln ie p o d staw io n y co najm niej jed n y m podstaw ntkiem dobranym sp o sró d grup - hydroksy, - arylow ej, - h eteroarylow ej, - N R 1 3R 1 4, w k tó rej R 13 i R 1 4 sa d o bran e z grupy o bejm u jacej w o - dór i C 2 -C 12-alkil p o d sta w io n y ary le m lub h etero arylem lub CO 2C H 3, - = N -O -R 1 0, w k tórej R 1 0 o z n acza C 1 -C 3-alkil ew entualnie po d - staw iony arylem lub heteroarylem , - = N N H C (O )R 10, w której R 1 0 m a w yzej podane znaczenie, (3) C 3-alkenyl ew en tu aln ie p o d staw io n y arylem lub heteroarylem , (4) C 3-alkinyl p o d staw io n y arylem lub heteroarylem i A, B , D i E o zn aczaja w odór, przy czym w ym ien io n y po w y zej aryl o znacza fenyl, naftyl, ew entualnie m ezalez nie p o d sta w io n e p rzez zastap ien ie 1-3 atom ó w w odoru podstaw nikam i takim i ja k -C l, -F, -J. -O H , -C N , zas heteroaryl o znacza pirydyl, pirym idynyl, pirolil, furanyl, chinoliny, lub jej farm aceu- tycznie d o p u szczaln a sól lub ester (II) (III) (IV) (V) PL

Description

Przedmiotem wynalazku są pochodne erytromycyny, zwłaszcza ó-O-podstawione pochodne (ιρ+όπρ.-^ιΛ', sposób wytwarzania pochodnych erytromycyny i środek o działaniu preeciwbαk4eIgjogm. W szczególności wynalazek obejmuje pochodne erytromycyny stanowiące ó-O-podstawione kątoling, które należą do geupy półsgctątgczcgch makrolMów wykazujących działacie przeciw bakteryjne i mające zastosowanie w medycynie do lecKnia infekcji bakteryjnych.
Stan techniki
Erytromycyny A do D, przedstawione wzorem^),
Erytromycyna R' R
A -OH -ch3
B -H -ch3
C -OH -H
D -H -H
188 173
są dobrze znanymi silnymi środkami przeciw bakteryjnymi, szeroko stosowanymi w leczeniu i zapobieganiu infekcjom bakteryjnym. Jednakże, tak jak w przypadku innych środków przeciw bakteryjnych, zidentyfikowane zostały szczepy bakteryjne odporne lub niewystarczająco wrażliwe na erytromycynę. Również erytromycyna A wykazuje słabą aktywność wobec bakterii Gram-ujemnych. Zatem istnieje stała potrzeba poszukiwania nowych pochodnych erytromycyny, o większej aktywności przeciw bakteryjnej, o mniejszym potencjale rozwijania odporności, które posiadałyby żądaną aktywność Gram-ujemną, lub które miałyby pożądaną selektywność wobec docelowych mikroorganizmów. W konsekwencji opracowano nowe chemiczne pochodne erytromycyny i uzyskano analogi o zmodyfikowanych lub ulepszonych profilach aktywności antybiotycznej.
W opisie patentowym US 5 444 051 ujawniono 6-0- podstawione pochodne 3-zksoeIWtyzmycyny A o podstawnikach z grupy obejmującej': alkil, -CONH2, -CONHC(O)a!kiI i -CONHSO2alkil. W zgłoszeniu PCT WO 97/10251 ujawniono 6-O-metylzwe pochodne 3-deskladanoz.oerytIomycyny. W zgłoszeniu patentowym EP 596802 ujawniono dicykliczne pochodne 6-O-metylo-3-zksoeyatromycyny A. W zgłoszeniu PCT WO 92/09614, uyawnionz tricykliczne pochodne 6-0-metylo-eyytromycany A.
Istota wynalazku
Wynalazek obejmuje nowe pochodne eyytIOIyacana z grupy związków o wzorach
188 173 (V) (IV)
w których
Y i Z razem oznaczają grupę X wybraną spośród grup =O i =N-OH,
Ra oznacza hydroksyl;
Rb oznacza hydroksyl lub -O-C(O)-imidoazolil; Rc oznacza wodór lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową;
L oznacza karbonyl;
T dobrane jest z grupy obejmującej -O-, -NH- i -N(W-Rd)-, w której W jest nieobecne albo oznacza -NH- a R^oznacza wodór;
R dobrane jest z grupy obejmującej:
(1) metyl podstawiony grupą -CN, arylem, heteroarylem;
(2) C2-C 10-alkil ewentualnie podstawiony co naamniej jednym podstawnikiem dobranym spośród grup hydroksylowej, arylowej, heteroarylowej, NRmR^, w której R13 i R14 są dobrane z grupy obejmującej wodór i Ci-Ci2-alkil podstawiony arylem lub heteroarylem lub CO2CH3; =N-O-Rio, w której R1° oznacza Ci-C3-alkil ewentualnie podstawiony arylem lub heteroarylem; =NNHC(O)R, w której R*° ma wyżej podane znaczenie, (3) C3-alkenyl ewentualnie podstawiony arylem lub heteroarylem, (4) C3-alkinyl podstawiony arylem lub heteroarylem; A, B, D i E oznaczają wodór, przy czym wymieniony powyżej aryl oznacza fenyl, naftyl, ewentualnie niezależnie podstawione przez zastąpienie 1-3 atomów wodoru podstawnikami takimi jak -Cl, -F, -J, -OH, -CN, zaś heteroaryl oznacza pirydyl, pirymidynyl, pirolil, furanyl, chinolinyl; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub estry.
W związkach według wynalazku mogą istnieć liczne centra asymetrii. O ile nie zaznaczono inaczej, niniejszy wynalazek obejmuje różne stereoizomery i ich mieszaniny.
Szczegółowy opis wynalazku
Wśród wymienionych powyżej związków, przykładowymi pochodnymi o wzorze (II)
188 173
są związki, w których Z, Y, R, Ra i Rc mają znaczenie podane powyżej, w szczególności te, w których Ra oznacza OH, Rc oznacza benzoli, a R oznacza allil, korzystnie, w których Ra oznacza grupę hydroksy a Rc oznacza wodór.
Korzystne związki o wzorze II przedstawione zostały wzorem VIII,
w którym X oznacza O lub NOH, a R ma znaczenie podane powyżej .
Z grupy związków o wzorze (VIII) w szczególności można wymienić te związki o wzorze VIII, w których:
X oznacza O, R oznacza allil;
X oznacza NOH, R oznacza allil;
X oznacza O, R oznacza propyl;
X oznacza O, R oznacza -CH 2CN;
X oznacza O, R oznacza -CH2CH2NH2;
X oznacza O, R oznacza -CH 2CH2NHCH2-fenyl;
X oznacza O, R oznacza -CH 2CH2NHCH2CH2-fenyl;
X oznacza O, R oznacza -CH2CH2NHCH (CO2CH3) CHi-fenyl;
X oznacza O, R oznacza -CH2CH 2NHCH2-(4-pirydyl);
X oznacza O, R oznacza -CH2CH2NHCH2-(4-chinolil);
X oznacza O, R oznacza -CH2CH=CH-fenyl;
X oznacza O, R oznacza -CH2CH2CH 2-fenyl;
X oznacza O, R oznacza -CH2CH=CH-(4-chlorofenyl);
X oznacza O, R oznacza -CH2 CH=CH-(3-chinolil);
X oznacza O, R oznacza -CH2CH2CH 2OH;
X oznacza O, R oznacza -CH 2CH 3;
X oznacza O, R oznacza -CH2-(4-chlorofenyl);
X oznacza O, R oznacza -CH2-(4-cyjanofenyl);
X oznacza O, R oznacza -CH 2-(2-pirydyl);
X oznacza O, R oznacza -CH 2-(3 -pirydyl);
X oznacza O, R oznacza -CH2-(4-pirydyl);
X oznacza O, R oznacza -CH2-(4-chinolil);
X oznacza O, R oznacza -CH 2CH=CH-(4-chinolil);
X oznacza O, R oznacza -CH2CH2CH2-(4-chinolil);
X oznacza O, R oznacza -CH2CH=CH-(5-chinolil) i
188 173
X oznacza O, R oznacza -CH2CH2CH2-(5-chinolil).
X oznacza O, R oznacza -CH2CH=(ΠI-^(4-illloro!anγl).
Wśród wymienionych powyżej związków, przykładowymi pochodnymi o wzorze III
są związki, w których R, Rc, L i T mają znaczenie podane powyżej, w szczególności związki o wzorze III, w których: Rc oznacza acetyl, L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH2:
Rc oznacza acetyl, L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH2;
Rc oznacza acetyl, L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH-CH-(3-uhinoiιlO;
Rc oznacza benzoli, L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -C SCI l'CI Ηβ-ΗπιωΝ);
Rc oznacza propanoil, L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza CH2('H=Ci i-(3-chinolil); i
Rc oznacza atylosuacynoil, L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH-(3-uhinolilO.
Korzystnymi związkami o wzorze (III) są związki przedstawione wzorem (IX)
w którym L, T i R mają znaczenie podane powyżej, w szczególności te ewiąeai, w których: L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH=CH2;
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH=CH-fenyl;
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH=CH-(4-uhlorofanylO;
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH2CH 3;
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH2NH2;
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH2CH2OH;
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH2-fenyl:
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH2-(4-pirydyl);
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH2-(4-chinolilO;
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CN;
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH=CH-(4-fluorofanylO;
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH=CH-(8-uhinolilO;
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH2NHCH2-fenyl;
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2-fenyl;
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2-(4-pirydyl);
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -C^-^-chinonl);
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH=CH-(4-pirydylO;
188 173
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH2CH2-(4-pirydyl);
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH=CH-(4-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH2CH2-(4-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH=CH-(5-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH2CH2-(5-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -ΟΗ2ΟΗ=ΟΗ2;
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH-fenyl;
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH-(3-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2CH3;
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2NH2;
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2-fenyl;
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2-(4-pirydyl);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2-(4-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CN;
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH-(4-chlorofenyl);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH-(4-fluorofenyl);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2NHCH2CH2-(2-chlorofenyl); L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-fenyl;
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-(4-pirydyl);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-(4-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza ΝΉ, R oznacza -CH2CH=CH-(4-pirydyI);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2CH2-(4-pirydyl);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2CH2-(4-chinolil) i L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2CH2-(5-chinolil).
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-(2-naftyl);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=:CH-(3-pirydyl);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH-(2-naftyl);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH-(8-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH-(6-chinoIil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH-(5-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH-(3-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH-(2-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH-(4-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2NHCH2-fenyl;
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2NHCH2CH2-fenyl;
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2NHCH2CH2CH2-fenyl;
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2NHCH2CH2CH2-(3-chinolil); L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2NHCH2-(3-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2NHCH2-(6-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=NOCH2-(4-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=NOCH2-(2-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=NOCH2-(3-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=NOCH2-(6-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=NOCH2-(l-naftyl);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=NOCH2-(2-naftyl);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2CH2-(3-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-C=C-(3-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-C=C-fenyl;
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-C^C-naftyl;
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-C^C-(2-nafiyl);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-C=C-(6-chloro-2-naftyl);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-C=C-(6-chinoIiI);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH(OH)-fenyl;
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH(OH)CH2OH;
188 173
L oznacza CO, T oznacza NHNH2, R oznacza -CH2CH=CH2;
L oznacza CO, T oznacza NHNH2, R oznacza -CH2CH=CH-(3-chinoiil);
L oznacza CO, T oznacza NHNH2, R oznacza -CH2CH2CH2-(3-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH2, R oznacza -CEECHNCH-naftyl;
L oznacza CO, T oznacza ΝΉ2, R oznacza -CH2CH=CH-(7-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH2, R oznacza -CH2CH=CH-(4-fluoro-naftyl);
L oznacza CO, T oznacza NH2, R oznacza -CH2CH=CH-(3,5-dichlorofenyl);
L oznacza CO, T oznacza NH2, R oznacza -CH2-(3-jodofenyl);
L oznacza CO, T oznacza NH2, R oznacza -CH2CH=CH-(6-hydroksy-2-naftyl); L oznacza CO, T oznacza NH2, R oznacza -ClECkUCH-naftyl.
Wśród wymienionych związków, przykładowymi pochodnymi o wzorze IV
są związki, w którym R, Rc, A, B, D i E mają znaczenie podane powyżej, w szczególności związki przedstawione wzorem VII
w których A, B, D, E, i R mają znaczenie podane powyżej, korzystnie te związki o wzorze (VII), w których:
A, B, D, i E oznaczająH, R oznacza -CH2CH2CH3;
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2CH2NH2;
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2CH2CH2OH;
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2CN;
A, B, D, i E oznaczająH, R oznacza -CtE-fenyl;
A, B, D, i E oznaczająH, R oznacza -CH2-(4-pirydyl);
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2-(4-chinolil);
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2CH=CH-(4-pirydyl);
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2CH=CH-(4-chlorofenyl);
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2CH=CH-(4-fluorofenyl);
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CFECEECtE-fenyl;
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2CH=CH-(4-pirydyl);
A, B, D, i E oznaczająH, R oznacza -CEECFECEE-^-pirydyl);
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2CH=CH-(3-chinolil);
A, B, D, i E oznaczająH, R oznacza -CH2CH=CH-(4-chinolil);
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CEĘCH2CH2-(4-chinolil) ;
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CEf2CH=CH-(5-chinolil);
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CEECFECHz-Có-chinolil);
188 173
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2CH=CH-(8-chinolil);
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2CH 2NHCH2-fenyl;
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2CH2NHCH2-(4-pirydyl);
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2CH 2NHCH2-(4-chinolil);
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2CH 2NHCH 2CH 2-(2-chlorofenyl); A, B, D i E oznaczają H, R oznacza allil.
Wśród wymienionych związków, przykładowymi pochodnymi o wzorze V (V)
są związki, w których R, Rc i Rd mają znaczenie podane powyżej, w szczególności te związki o wzorze (V), które można przedstawić wzorem (VI) (VI)
w którym R ma znaczenie podane powyżej, a korzystnie te, w których: R oznacza -CH2CH2CH 3,
R oznacza -CH2CH=CH,
R oznacza -CH2CH=CH-fenyl,
R oznacza -CH2CH2CH2-fenyl,
R oznacza -CH2CH2NH2,
R oznacza -CH?CH 2NHCH 2fenyl,
R oznacza -CH2CH2NHCH2-(4-pirydyl),
R oznacza CH2CH2NHCH2-(4-chinolin)
R oznacza CH2CH2NHCH(CO 2CH3)CH2-fenyl R oznacza CH2CN,
R oznacza CH2CH=CH-(4-chlorofenyl),
R oznacza CH2CH=CH-(4-fluorofenyl),
R oznacza CH2CH=CH-(3-chinolil),
R oznacza CH2CH=CH-(8-chinolil), i
R oznacza -CH2CH2NHCH2CH2-(2-chlorofenyl).
188 173
Spośród powyższych związków szczególnie korzystny jest związek o wzorze (IX)
w którym L oznacza CO, T oznacza NH, zaś R oznacza -CH2CH=CH-(3-chinolil). Wynalazek obejmuje również sposób wytwarzania wyżej wymienionych pochodnych. Według wynalazku sposób wytwarzania 6-0 podstawionych pochodnych erytromycyny o wzorze II
w którym
Y i Z razem oznaczają grupę X, oznaczającą =O
Ra oznacza hydroksyl;
Rc oznacza wodór albo grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową; a
R dobrane jest z grupy obejmującej:
(1) metyl podstawiony grupą -CN, arylem lub heteroarylem, (2) C2-Cio-alkil ewentualnie podstawiony co najmniej jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej grupę hydroksylową, arylową, heteroarylową; -NRnRM w którym R13 i r4 są dobrane z grupy obejmującej wodór i Ci-Ci2-alkil podstawiony arylem lub heteroarylem lub CO2CH3; =N-O-Rio, w którym R10 oznacza Ci-Ci2-alkil ewentualnie podstawiony arylem lub heteroarylem; =NNHC(O)R, w którym R1° ma znaczenie podane powyżej, (3) C3-alkenyl ewentualnie podstawiony arylem lub heteroarylem;
(4) C3-alkinyl podstawiony arylem lub heteroarylem; przy czym wymieniony powyżej aryl oznacza fenyl lub naftyl, ewentualnie niezależnie podstawione przez zastąpienie i-3 atomów wodoru podstawnikami takimi jak -Cl, -F, -J, -OH, -CN, zaś heteroaryl oznacza pirydyl, pirymidynyl, pirolil, furanyl, chinolinyl, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru; polega na tym, że związek o wzorze
188 173 w któr^c Rp oznacza grupę zabezpieczającą grupę Cbd-oksblowOn a V oznacza =N-O-Ri albo =N-O-C(R5)(R6)-O-R1, w którym Ri oznacza Ci-Cm-alkil ewentualnie podstawiony oryIcc, o R3 i R6 razem z atomem, do którego są przyłączone tworzą C3-Ci2-cykloalkil, traktuje się zasadą w rozpuszczalniku nieurotonowbc, a następnie traktuje się środkiem alkilującym uzyskując związek o wzorze
w którym Ra i Rp i V mają znaczenie podane powyżej a R oznacza grupę alkilową pochodzącą od odpowiadającego środka alkilującego; usuwa się grupy zabezpieczające grupy 2'- i 4 -Cydroksylowe uzyskując związek o wzorze
w którym Ra ma wyżej podane znaczenie, a R oznacza grupę alkilową podiodzącą od odpowiadającego środka alkilującego, p-zeu-owadzo się deoksbcowaaie w obecności kwasu w dogodnym rozpuszczalniku otrzymując pożądany związek pośredni o wzorze
o,
188 173 usuwa się podstawnik kladynozowy przez hydrolizę z kwasem i zabezpieczą się grupę 2'hydroksylową_ przez potraktowanie odczynnikiem zabezpieczającym grupę hydroksylową otrzymując związek 3-hydroknyarytromyuynowy o wzorze
po czym utlenia się grupę 3-hydroksylową, akantoalnia odbezpiecza się grupę 2'-hydroksylową i wydziela się pożądany związek.
Korzystnie, jako zasadę stosuje się wodorotlenek potasu, wodorotlenek cezu, wodorotlenek tetraalkilamoniowy, wodorek sodu, wodorek potasu, izopropionian potasu, t-butoksyd potasu i izobutoasyd potasu; jako środek alkilujący stosuje się bromek allilu, bromek propyroilo, bromek benzylu, bromek 4-nitrobaneylu, bromek 4-chlorobanzylu, bromek 4-metoksybeneylu, α-brkmo-p-toloanonitryl, bromek cynamylu, 1-bromo-2-pentan, chlorek 2-pokolylo, chlorek 3pikolylo, chlorek 4-piaolylu, 4-bromometylouhinoliną, bromoacetonitryl, bromoacetoamid,
2-bromoacetofanon, 1 -bromo^-butanon, O-tosylan allilu, sulfonian 3-lanylpropylo-C^-trilluorometanu i n-botylo-O-matynosulfbnian, przy czym traktowanie środkiem alkilującym przeprowadza się w temperaturze od -15°C do 50°C przez okres od 0,5 godziny do 10 dni; usuwanie grup zabezpieczających przeprowadza się przy użyciu roztworu wodnego kwasu octowego i acetonitrylu; jako reagent 03(>_νηιιιρκ'ν stosuie sńę azotyny nlet}rr’gllnc>ine takie jak azotyn sodu i azotyn potasu w obecności kwasu, a jako rozpuszczalnik stosuje się wodę, metanol, etanol, propanol, izopropanol, trimetylosilanol albo ich mieszaniny; jako reagent zabezpieczający grupy hydroksylowe stosuje się halogenek trialkilosililu, bezwodniki acylowe lub halogenki acyli kwasów karboksylowych, jako środek utleniażący stosuje się siarczek N-chlorosoauynlmιdk-dimatyio i -dimetylsulfotlenek karbodiimidu, zaś usuwanie grup zabezpieczających przeprowadza się przez mieszanie w metanolu.
Według wynalazku sposób wytwarzania 6-0 podstawionych pochodnych erytromycyny o wzorze III
w którym Rc oznacza wodór lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową; L oznacza karbonyl i T oznacza -O- i R jest dobrane z grupy obejmującej:
(1) metyl podstawiony grupą -CN, arylem lub heteroarylem, (2) C2-C10-alkil ewentualnie podstawiony co najmniej jednym podstawnikiem zzgrupy obejmującej grupę hydroksylową, arylową, heteroarylową; NIkT4 w którym R° i RH są do brane z grupy obejmującej wodór i CrCn-alkil podstawiony arylem lub hataroarylam lub
188 173
CO2CH3; =N-O-R1 , w którym R1° oznacza Ci-C 3-alkil ewentualnie podstawiony arylem lub heteroarylem; =NNHC(O)R 0, w którym R1° ma powyższe znaczenie, (3) C3-alkenyl ewentualnie podstawiony arylem lub heteroarylem;
(4) C3-alkinyl podstawiony arylem lub heteroarylem, przy czym wymieniony powyżej aryl oznacza fenyl lub naftyl, ewentualnie niezależnie podstawione przez zastąpienie 1-3 atomów wodoru podstawnikami takimi jak -Cl, -F, -J, -OH, -CN, zaś heteroaryl oznacza pirydyl, pirymidynyl, pirolil, furanyl lub chinolinyl, polega na tym, że związek o wzorze (II)
w którym R ma wyżej podane znaczenie a Rc oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, traktuje się karbonylodiimidazolem i heksametylodisilazydem sodu otrzymując pożądany związek, w którym Rc oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, ewentualnie usuwa się grupę zabezpieczającą i wyodrębnia pożądany związek.
Alternatywnie, sposób wytwarzania 6-O-podstawionych pochodnych erytromycyny o wzorze m
w którym
Rc oznacza wodór albo grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową;
L oznacza karbonyl,
T dobrane jest z grupy obejmującej -NH- i -N(W-Rd)-, w którym W jest nieobecne albo oznacza -NH-, a Rd oznacza wodór,
R jest dobrane z grupy obejmującej:
(1) metyl podstawiony grupą-CN, arylem lub heteroarylem, (2) C2-C 10-a.lkil ewentualnie podlstawiony co najmniej jednym podstawnikiem dlobranym z grupy obejmującej grupę hydroksylową, arylową, heteroarylową, -NRnR 14 w którym R13 i R14 dobrane są z grupy obejmującej wodór i Ci-Ci2-alkil podstawiony arylem lub heteroarylem lub CO 2CH 3, =N-O-Rio, w którym R1° oznacza Ci-C 3-alkil ewentualnie podstawiony arylem lub heteroarylem, =N-NHC (O) NRio, w którym R1° ma znaczenie podane powyżej;
(3) C3-alkenyl ewentualnie podstawiony arylem lub heteroarylem, (4) C3-Cio-alkinyl ewentualnie podstawiony arylem lub heteroarylem; przy czym wymieniony powyżej aryl oznacza fenyl lub naftyl, ewentualnie niezależnie podstawione przez zastąpienie i-3 atomów wodoru podstawnikami takimi jak -Cl, -F, -J, -OH, -CN, zaś heteroaryl oznacza pirydyl, pirymidynyl, pirolil, furanyl, chinolinyl, polega na tym, że prowadzi się następujące etapy:
188 173 (a) związek o wzorze
(II) o w którym R ma wyżej podane znaczenie, a Rc oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, traktuje się heksametylodisilazydem sodu i karbonylodiimidazolem otrzymując związek o wzorze
(b) traktuje się związek z ctkpu (t) re age ntem dobranym a grapy obejmującej amoniak, Re-NH2, hydrazynę i podstawioną hydrazynę, otrzymując związek o wzorze
w którym Re oznacza H albo W-Rd, w którym W jest nieobecne lub oznacza -NH-, a Rd ma wyżej podane znaczenie, (c) ewentnwlme traktuje skę zwśązek z zeapz (ó) w kb)pin W jmst nieotecne bUbo oznacza przez -NH- środkiem alkilującym dobranym z grupy obejmującej Rd-bhlerowiec otrzymując związek w którym W jest oibebecob albo oznacza przez -NH-, z Rd ma wyżej podane znaczenie i ewentualnie usuwa się grupy zabezpieczające i wyodrębnia pożądany związek.
188 173
W nr-ynadke wytwarzania pochodnej erytromycyny o wzorze
w którym R dob-aae jest z grupy oeejcuęącej:
(1) metyl podstawiony grupą-CN, a-blec lub Ceteroarylem, (2) C2-Cio-olkil ewentualnie podstawiony co najmniej jednym podstawnikiem dobranym z grupy oeejcHjocej g-upę' Cyd-oks^ową, arylową Ceteroarylową -NRUrI w którym RB i RM doe-aae są z grupy obejcujocej wodór, Ci-Cm-alkil podstawiony arylem, Ceteroarylem lub CO2CH0; =N-O-Rio, w którym Rio oznacza Ci-C3-alkil ewentualnie podstawiony arylem lub Ceteroa-blec; =NNHC(O)R, w któ-yc Rio ma powyższe znaczenie, (3) Ci-alkenyl ewentualnie podstawiony arylem, podstawionym a-ylem, Ceteroor^lec lub podstawionym Cete-oarylem, (4) C3-olkiabl podstawiony o-ylem lub Ceteroorylem, Re oznacza H lub W-Rd, w ^ίW nie występuje lub oznacza -NH-, a Rd oznacza wodór, przy czym wymieniony powyżej aryl oznacza fenyl lub nabyl, ewentualnie niezależnie podstawione przez zastąpienie 1-3 atomów wodoru podstawnikami takimi jak -Cl, -F, -J, -OH, -CN, zaś Ceteroaryl oznacza pirydyl, pirymidyabl, pi-olil, furonyl lub cCiaoliayl, przeu-owadza się następujące etapy:
(a) związek o wzorze
w kió-bc R mo znaczenie podane powyżej, Rp oznacza grupę zabezpieczającą grupę Cyd-oks^ową a Z' oznacza 4-Cbd-oksb zabezpieczoną grupę kladbaozbaową, traktuje się Ceksametylodisilazydec sodu i ka-boaylodiicidazolem otrzymując związek o wzorze
o
188 173 (b) traktuje się związek z etapu (a) reagentem dobranym z grupy obejmującej amoniak, R(-NH2, hydrazynę, podstawioną hydrazynę otrzymując związek o wzorze
w którym W jest nieobecne, a Rd ma uprzednio podace znaczenie, (c) ewentualnie traktuje się związek z etapu (b) przez poddanie go jednej z następujących reakcji: jeśli Re oznacza H związek traktuje się środkiem alkilującym o wzorze R-chlorowiec, w którym Rd ma uprzednio podane znaczenie, otrzymując związek o keore( preenltαwiuoym w etapie (b) w którym Re oznacza W-Rd W jest niąubącną u Rd ma uprzednio podane znaczenie; jeśli Rc oznacza W-Rd a W oznacza -NH- i Rd oznacza H, związek traktuje się środkiem alkilującym dobranym spośród grupy obejmującej Rd-chlorowiąc, w którym Rd ma bprządoio podane znaczenie otrzymując związek o wzorze przedstawionym w etapie (b) w którym Re oznacza W-Rd, W oznacza -NH- i Rd ma upreądniu podane edefioiuwane, (d) ssswa się podstawnik kladgoozgoowg przez hydrolizę kwasem otrzymując związek o weoIeą
(e) utleoia się geupę 3-hydroksylową i (f) ewąo4balnią usuwa się grupy zabezpieczające i wyodrębnia pożądany związek.
W sposobie tym, korzystnie, stosuje się związek wyjściowy, w którym R oznacza grupę allilową lsb propargilową, oiązależoią podstawione podstawnikiem dobranym z grupy obejmującej 2-chlorofeogl, 2-flborengl, 2-oaftyl, 2-chioolil, 3-chioolil, 3-Zonufengl, 3-0^0^^ 4-chloeofecyl, 4-fluuIooaf4yl, 4-fluorofenyl, d-pirydy^ d-chinolil, 5-chioolil, ó-hydroksy^-naftyl, ó-chioolil, 7-chioolil, 8-chioolil, 3,5-dichlorufeogl, oaftyl i fenyl zaś w etapie (b) jako reagent stosuje się amoniak i R(-NH2, reakcje ewentualne pomija się; a jako reagent utleniający stosuje się siarczan N-chluIosbkcgoimidodimą4glw i kαrbodiiminudimetylo-swlfotlenek; i ąwąntwaloe usunięcie gewp zabezpieczających przeprowadza się przez mieszacie w metanolu. Można stosować również związek, w którym R oznacza geupę allilową lub propargitową, niązulążoie podstawione podstawnikiem dobranym z grupy obejmującej 2-chioolil, 3-0^0^^ 3-chioolil, 4-chioolil,
5-chioolil, 6-chinolil, 7-chinolil, i 8-chioolil.
188 173
W przypadku wytwarzania pochodnej erytromycyny o wzorze
w którym Re oznacza H albo W-Rd, w którym W jest albo nieobecne albo oznacza -NH-, a Rd jest dobrane z grupy obejmującej wodór, C1-C6-alkil ewentualnie podstawiony przez NR7r8, w którym R7 i Rs oznaczają C1-C3-aikil, a Rw oznacza H lub CrGi-alkil ewentualnie podstawiony arylem lub heteroarylem, prowadzi się następujące etapy:
(a) związek o wzorze
traktuje się ozonem otrzymując związek o wzorze
(b) traktuje się związek z etapu (a) hydroksylaminą o wzorze NH2-O-R10, w którym R10 ma wyżej podane znaczenie; i (c) ewentualnie usuwa się grupy zabezpieczające i wyodrębnia pożądany związek. Korzystnym związkiem wyjściowym jest związek, w którym Re oznacza H.
188 173
W przypadku wytwarzania pochodnej erytromycyny o wzorze
w którym Re oznacza H lub W-Rd, w którym W albo jest nieobecne albo oznacza -NH-, a Rd jest dobrane z grupy obejmującej wodór, CrC6-alkil ewentualnie podstawiony przez NR7r8 w którym R7 i R8 oznaczają G^-alkil, a R15 jest dobrane z grupy obejmującej C 1-C 12-alkil podstawiony arylem lub C 1-C 12-alkil podstawiony neterzayylem, aminuje się redukcyjnie związek o wzorze o
o związkiem aminowym o wzorze NH2-Rb, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie i ewentualnie usuwa się grupy zabezpieczające i wyodrębnia się pożądany związek.
Według wynalazku sposób wytwarzania pochodnej erytromycyny o wzorze IV (IV)
w którym
Rc oznacza wodór albo grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową;
R jest dobrane z grupy obejmującej:
(1) metyl podstawiony grupą-CN, arylem lub heteroa^^m;
(2) C2-C 10-alkil ewentualnie podstawiony podstawnikiem do branym z grupy obejmującej grupę hydroksylową, arylową, heteroαrylzwą; -NR 13R14 w którym R13 i Rr4 oznaczają wodór i C 1-C 12-alkil podstawiony arylem, heteroa^^m albo CO2CH3; =N-O-R10, w którym R10 oznacza C1 -C 10-alkil ewentualnie podstawiony ary··km lub heteyc)araleΊnt =N-NHC(O)RD w którym R^ ma powyższe znaczenie, (3) C 3-alkenyl ewentualnie podstawiony arylem lub heteroa^^m, (4) C 3-alkinyl podstawiony arylem lub neteyoαyalem, A, B, D i E, oznaczają wodór, przy czym wymieniony powyżej aryl oznacza fenyl lub naftyl, ewentualnie niezależnie podstawio40
188 173 ne przez zastąpienie 1-3 atomów wodoru podstawnikami takimi jak -Cl, -F, -J, -OH lub -CN, zaś heteroaryl oznacza pirydyl, pirymidynyl, pirolil, furanyl lub chinolinyl, polega na tym, że prowadzi się następujące etapy:
(a) związek o wzorze
w którym R ma wyżej podane znaczenie, a Rc oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksy, traktuje się bezwodnikiem metanosulfonowym w pirydynie, a następnie traktuje się pochodną metanosulfonylu zasadą aminową otrzymując związek o wzorze
(b) traktuje się związek z etapu (a) wodorkiem metalu alkalicznego i karbonylodiimidazolem otrzymując związek o wzorze
(c) traktuje się związek z etapu (b) diaminąo wzorze
188 173 w której A, B, D i E mają podane znaczenie, otrzymując związek o wzorze
(d) cyklizcyk awiązek ą etkpu Ιο) roztwrrem Rwmu mine ralnego albo organicznega ewentualnie usuwa się grupy zabezpieczające i wyodrębnia pożądany związek.
Ewentualnie, po przeprowadzaniu etapów (a) i (b) w następnym etapie (c) związek z etapu (b) traktuje się aminą o wzorze
w której A, B, D i E mają wyżej podane zaaceaaia, a Y oznacza hydroksyl, otrzymując związek o wzorze
(d) traktujesię ζΐΥκγνΝ z ztapu ecitofenytofaefinąi mzydkiam <^1 i ΕοΙοιΠιο^Ό^ι oraz ίΐίζίνloaeodikarboksylatam w tatrahydrolUryyie otrzymojdu związek w którym Y oznacza N3 i usuwa się grupę zabezpieczającą otrzymując związek w którym Y oznacza N3 i R° ozyacea H;
188 173 (e) traktuje się związek z etapu (d) środkiem redukującym i wodorkiem dialkiloglmu otrzymując związek o wzorze
(f) cyklizuje sic zwśąz ek z etap u (ea puzc^ie ńezbnym oo/tworem kwamu minerał ringo albo organicznego i wyodrębnia się pożądany związek.
Według wynalazku sposób wytwarzania pochodnej erytromycyny o wzorze
w którym
Rb oznacza hydroksyl lub -0-C(0)-imidauelil;
Rc oznacza wodór albo grupę zabezpieczającą grupę hydroksy; i
R jest dobrane z grupy obejmującej:
(1) metyl podstawiony grupą -CN, zos^w lub hbteroaoylew, (2) C2-Cio-alkil ewentualnie podstawiony co oajwoiej jednym podstawnikiem doboroyw z grupy obejmującej grupę hydroksylową; -NR °R14 w którym R ‘3 i R14 oznaczają wodór lub Ci-Ci2-alkil podstawiony arylem, heteroarylem lub CO2CH3; =N-O-RW, w którym R‘0 oznacza Ci-C3-alkil ewentualnie podstawiony arylem lub heteooaoylbw; =NNHC(O)Rio w którym R‘O ma wyżej podane znaczenie;
(3) C3-alkenyl ewentualnie podstawiony arylew lub hetero aoylbw, (4) C3-alkmyl podstawiony zoylbw lub hbtbroaoylew, przy czym wymieniony powyżej aryl oznacza fenyl lub naftyl, ewentualnie niezależnie podstawione przez zastąpienie 1 -3 atomów wodeou podstawnikami takimi jak -Cl, -F, -J, -OH, -CN, zaś hbteoearyl oznacza pirydyl, pirymidynyl, pirolil, furanyl lub bhioelioyl, polega na tym, że (a) traktuje się związek o wuerub
188 173 w którym Rc oznacza grupę zabezpieczającą g-upę Cydroksy a R co wyżej podane znaczenie, kombinacją reagentów obejmującą: (i) wodorek metalu alkalicznego i reagent fosgenowy wybrany z grupy obejmującej β^^, difosgea i i-ifosgea w worunkacC bezwodnycC, przy następnej dekarboksblacji katalizowanej wodną zasadą lub (2) bezwodnikiem ceioaosulfonowym w pi-bdyain, następnie traktuje się zasadą aminową otrzymując związek o wzorze V w którym Rb oznacza Cyd-oksy^ (b) ewentuklmeęraain-jeJStywiąąek o zn-oo w zo -ze -Ιο-υπη meitm η^ΙοΙι-ο^ο'Ιο) i karb o nyloeiicidozolem otrzymując związek o wzorze V, w Sióryc Rb oznacza -O-C(O)-imidozolil; po czym (c) nwnatęalain usuwa się grupy zabezpieczające i wyodrębnia pożądany związek.
Wynalazek ponadto obejmuje ś-odek do leczenia infekcji bakte-yjnbcC u gospodarzassoko, u którego istnieje potrzebo takiego leczenia, przez podawanie Ιιμ ssakowi ie-aunętycznie skutecznej ilości środka określonego poniżej.
Środek o działaniu aatbbaktn-yjnbc, według wynalazku jako substancję czynną zawiera nową pogodną e-bt-ombcbab, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól lub ester, o wzorze
(V) o
188 173 w którym
Y i Z raaem oznaczzaą grupę X dobbaną z grupy oobjmująccj =0 i =N-0H,
Ra beąacec hydroksyl;
Rb oznacza hydroksyl lub -O-C(O)-imidbazolil;
Rc oznacza wodór lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksy;
L oznacza karbonyl
T dobrane jest z grupy obejmującej -O-, -NH- i -N(W-Rd)-, w której W jest nieobecne albo oznacza -NH- i Rd oznacza wodór,
R dobrane jest z grupy obejmującej:
(1) metyl podstawiony grupą-CN, arylem, heteroarylem;
(2) C2-Cio-alkil ewentualnie podstawiony co najmniej jednym podstawnikiem dobranym spośród grup hydroksylowej, arylowej, heteroarylowej; -NkrR w której Rn i Rw są dobrane z grupy obejmującej wodór i Ci-Ci2-alkil podstawiony arylem lub heterbcaylem lub CO2CH3; =N-O-Rio, w której Rio oznacza Ci-C3-dkil ewentualnie podstawiony arylem lub heterocrylem; =NNHC(O)Rio, w której Rio ma wyżej podane znaczenie, (3) C3-alkeąyl ewentualnie podstawiony arylem lub heteroarylem, (4) C3-alkinyl podstawiony arylem lub heteroarylem i A, B, D i E oznaczają wodór, przy czym wymieniony powyżej aryl oznacza fenyl, naftyl, ewentualnie niezależnie podstawione przez zastąpienie 1-3 atomów wodoru podstawnikami takimi jak -Cl, -F, -J, -OH, -CN, zaś heteroaryl oznacza pirydyl, pirymidynyl, pirolil, furanyl, chinoliny^ ewentualnie w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
W szczególności korzystny jest środek o działaniu ant^bakteryjnym, który jako substancję czynną zawiera nową pochodną erytromycyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól lub ester, o wzorze
w którym L oznacza CO, T oznacza NH, a R oznacza -CH^^H=CH-(3-chiąblil), ewentualnie w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
Określenia
W niniejszym opisie podstawniki takie jak alkil, alkoksyl, alkenyl, alkinyl, alkilen, cykloalkil, chlorowcoalkil, alkilocminb, dialkiloamino, alkoksykarbonyl, kcrboksyaldehyO, karboksyamid, okso wymienione powyżej, mają ogólnie encąe znaczenie i zostały określone powyżej.
Określenie „aryl” oznacza mono- lub bicyklicmy układ pierścieni karbocyklicznych mając jeden lub dwa pierścienie aromatyczne włączając w to w szczególności fenyl, naftyl, itp. Grupy arylowe (łącznie z bicyklicznymi grupami arylowymi) mogą być ąieybdstcwioąe lub podstawione jednym, dwoma lub trzema podstawnikami, niezależnie wybranymi z grupy obejmującej niższe alkile, podstawione niższe alkile, chlorowcoclkile, grupy alkoksy, amino, clkiloamiąo, acy^ami^, cyjano, hydroksy, chlorowce, karboksy, clkbksykarboąylb itp.
Określenie „podstawiony aryl” odnosi się do grupy caylowej podstawionej przez niezależne zastąpienie jednego, dwóch lub trzech atomów wodoru w grupie przez Cl, Br, F, I, OH, CN, Ci-C3-alkil, Ci-C6-alkoksy, Ci-C6-alkoksy podstawiony arylem, halodkil, tioalkoksy, amino, dkilamino, Oialkilcmino, merkapto, nitro, kcrboksyaldehyd, karboksy, alkoksykarbonyl
188 173 i kαyyoksyαmid. Ponadto, podstawnik może być arylem, heteroarylem lub grupą heterocykloalkilową. Takie, podstawione aryle obejmują tetrafluorofenyl i pentafluorofenyl.
Określenie „neterzayal” oznacza cykliczną grupę aromatyczną mającą od pięciu do dziesięciu atomów w pierścieniu, z których jeden atom pierścienia jest wybrany spośród O i N; może nie zawierać lub może zawierać jeden lub dwa atomy w pierścieniu stanowiące dodatkowe heteroatomy niezależnie wybrane z grupy obejmującej: S, O i N; a pozostałymi atomami w pierścieniu jest węgiel, przy czym grupa ta jest przyłączona do reszty cząsteczki przez dowolny z atomów pierścienia. W niniejszym opisie oznacza np. pirydyl pirymidynyl, pirolil, furanyl, chinoliny! itp.
Określenie „podstawiony neteyoaryl” odnosi się do grupy neterzayalzwej podstawionej przez niezależne zastąpienie jednego, dwóch lub trzech atomów wodoru w grupie neteroarylowej przez Cl, Br, F, I, OH, CN, C]-C3-alkil, Ci-C6-alkoksy, Cj-Cg-alkoksy podstawiony arylem, chlzrzwcoalkil, tioalkoksy, amino, alkilamino, dialkilamino, merkapto, nitro, karyzksyaldehyd, karboksy, alkzksykaybonyl i karyoksyαmid. Ponadto, każdy z podstawników może być arylem, heteroarylem lub grupą neterocykloalkilzwą.
Określenie „neterocyklzalkil” odnosi się do niearomatycznego częściowo nienasyconego lub całkowicie nasyconego układu pierścienia 3- do W-członowego, który obejmuje pojedyncze pierścienie o wielkości 3 do 8 atomów i układy pierścieniowe bi- lub tyicykliczne, które mogą obejmować aromatyczne sześcioczłonowe pierścienie arylowe lub neteyoayalowe skondensowane z pierścieniem niearomatycznym i zawierać od jednego do trzech heteroatomów niezależnie wybranych spośród tlenu, siarki i azotu, w których heteroatomy azotu i siarki mogą ewentualnie być utlenione, a heteroatom azotu może ewentualnie być przekształcony w atom czwartorzędowy.
Określenie „podstawiony heterocykloalkil” stosowane w niniejszym opisie, odnosi się do grupy heterocykloalkilowey, podstawionej przez niezależne zastąpienie jednego, dwóch lub trzech atomów wodoru w grupie przez Cl, Br, F, I, OH, CN, Ci-C 3-alkil, Ci-C^ó-alkoksy, Ci-Có-alkoksy podstawiony arylem, haloalkil, tioalkoksy, amino, alkilamino, dialkilamino, merkapto, nitro, kaybzksya!denyd, karboksy, α!kzksakayyonyl i kαryzksyαmid. Ponadto, którykolwiek podstawnik może być arylem, neteyoarylem lub grupą neteyocaklzalkilową.
Określenie „heteroaryloalkil” oznacza grup? heteroarylową przyłączoną do macierzystego ugrupowania przez grupę alkilenową, w której grupa alkilenowa zawiera od jednego do czterech atomów węgla.
Określenie „grupa zabezpieczająca grupę hydroksylową” oznacza łatwo usuwalną znaną grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową przed niepożądaną reakcją podczas syntezy i jest selektywnie usuwalną. Znany jest szereg takich grup zabezpieczających, np. z T.H. Greene i P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organie Synthesis, 2. wyd., John Wiley & Sons, New York (1991). Przykłady grup zabezpieczających grupę hydroksylową obejmują (lecz nie są do nich ograniczone):, metyltiometyl, t-dimetylosilil, t-yu1tylodifenylzsili!, etery takie jak metoksymetyl i estry łącznie z acetylobenzoilem itp.
Określenie „grupa zabezpieczająca keton” oznacza łatwo usuwalną znaną grupę zabezpieczającą grupę ketonową przed niepożądaną reakcją podczas syntez i jest selektywnie usuwalną. Stosowanie grup zabezpieczających grupę ketonową jest dobrze znane np. z prac T.H. Greene i P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organie Synthesis, 2. wyd., John Wiley & Sons, New York (1991). Przykłady grup zabezpieczających grupę ketonowy obejmują (lecz nie są do nich ograniczone): ketale, oksymy, O-podstawione oksymy np. O-yenzylooksym, O-fenylotiometylooksym, 1-izzprohzksycyk!zheksylzoksam, itp.
Określenie „zabezpieczona grupa hydroksyl” odnosi się do grupy hydroksylowej zabezpieczonej grupą zabezpieczającą, jak określono powyżej, włączając np. benzoil, acetyl, trimetylosilil, triety!zsilil, metzksymetyl.
Określenie „rozpuszczalnik niehrztonowy” dotyczy rozpuszczalnika, który jest stosunkowo obojętny w odniesieniu do aktywności protonu, tzn., nie działa jako donor protonu. Przykłady obejmują np. węglowodory, takie jak heksan i toluen, np., chlorowcowane węglowodory, takie jak, np. chlorek metylenu, chlorek etylenu, chloroform itp., związki heteroarylowe, takie jak np., tetraliydrofuran i N-mety!hirzlidanon i etery, takie jak eter diety!zwy, eter yis-metoksamety!owy. Związki takie są dobrze znane i poszczególne rozpuszczalniki lub ich
188 173
Rizezzeien Rogą być óorznetez dlz óoekrztcych zkiązóyk i korzckyk ezzkeai, /zlzżeiz od toóieh eznceióyk jzó cp. rozpzezezzlcość rzzgzctyk, rzzótykeość rzzgzetyk i óorzyetcz zzórzey tzRpzeztur. PoiKidto omówizciz rozpzszezzlcikyk eizprotoeokyeh rożcz zczlzźć cp. w podręezciózeh ehzaii orgzciezeza lub w epzejzli/okocych mocografizeh, cp.: Orgzciz Solvzets, Phyeieol Propzrtize zcd Mzthode of Pzrifieotioc, 4. wyd., rzd.: Johc A. Riddieó zt zl., Vol. II, Tzehciquze of ^zmietry Szrize, Johc Wilzy & Soce, NY, 1986.
Okrzślzeiz „protocodoeorokn rozpzezezoleik orgzeic/cy” odcoei eię do eozpzezczaleiSo. kóry rz tzcdzceję do.stoeczoeio peotoeyk, tzóizgo jzó zlóohol, cp. Rztzcol, ztacol, propzcol, izopropzcol, bztonol, t-eztacol itp. Takiz rozpzszczalciki eą dobrzz zocz i azst oc/ykistz'. żz poezezzgylcz rozpzezezalciói lub ieh mizezzc^cy Rogą być óorznetez dlz SoeSezteyeh zkią/kyk i karzekύk reakcji, z.olzżeiz od tzkich zzs/eeilsJk jzó cp. rozpuszczaleość re:l!gectók, reaktywcość rzOgzctów i óorznetcz zaóezsy tzRpzrztue. Dols/z oRówizciz ro/puszezzlcikók protocodoeorokyeh mozcz zcalzźć cp. w podręezc^zeh ehzmii orgzeic/czj lub w spccjalizokoeyzh mocogrzfioeh. cp.: Orgzciz Solvzcte, Phyeiezl Propzrtize zcd Mzthode of Pzrifieztioc. 4. wyd., Johc A. Riddieó i ic., tom. II, Tzehciquze of Chzmietry Szrize, Johc Wilzy & Soce, NY, 1986.
Oórzślzciz „farRzezutyezciz dopzezezzlcz eól” odcoei eię do tyeh eoli, ótórz, w roRoeh zgrzetokoezj oezcy Rzdyezeza. eą odpowizdciz do etosokzciz w óoetoóeiz z tóaekoRi ezłowizóz i zkizeząt bzz eodRizmzj toóeyezcośei, podrażcizń, rzzóeji zlzrgiezczj itp. i eą współmizmz do rozsądczgo stoszekz óoezyść/ryzyóo. Fzrmzezztyczeiz dopuszezzlcz solz są dobr^ zocz w staciz tzehciói. Np. S. M. Bzrgz, i ic. szezzgółowo opisują forRzczztye/eiz dopuezczzlez eolz w J. Phzrmoezztizol Sei. 66:1-19 (1977). Solz mogą być kyrkzrzzcz in situ podezzs óońcokzgo kyodręeciocia i oczyszezzeiz zkią/óyk wzdług kyezlozóz, lub oddzizlciz przzz poddzciz rzzkcai grupę fzekenjcą wolczj /zsadn z odpowizdcim ókoezR orgzciezeyR. Prznkłzdomi fzemzczutyczeiz dopusze/zlcyeh eiztoksyezeyzh eoli zddyeyjcyeh z ókzsomi eą eolz grupy aRieokZj’ utkoezoezj z ókzeomi cizorgaciezcnRi. tzkiRi jzó ówze eolcy, ówze eromokodorokn, ówze fosforowy, ówzs sizrkokn i ówze czdehlorowy lub z kkzezRi orgociezcymi, toóiRi jzó ówzs oetowy, ówze eze/zkiokn. ówze Rolzicoky. ówzs wicowy, ówzs cnaeneokn. ówze bureztyeokn lub ówzs mzloeokn lub zz pomoeą iccyeh mztod stosokocych w etaciz tzehjciói, rzóieh jzó kyRizca jocowz. Iccz fzfRoczzryczciz dopuszezzlcz solz obzjmują: odnpieizc. zlgieioc, zeóoreieioe, ospzrogicize, ezezzcoeulfoeioe. ezczozeze, dkueioeczze. borac, Roślze, ózRforzc, koRforoszlfocizc, enaryeizc, eyólopzetzczpropiocizc. digluóocizc, dodeeyloeizeczzc, ztzeoezlfoeizc, Rrykezoe, fzRoroe, glzSohzptoeioe, gliezrofoeforan. glzkoeioe. hzRisizrczoc, hzptacooe, hzóezeoze, j’LLdowodorz’k. 2-hydroóeyztacoszlfocize. loótobioeiae. mlzezzc, lazeyeize, lzuryloeizrezze, aamłz/ze, mzlzieioc, Rolociae, Rztoeoezlfoeioe. 2-eoftalzeoeulfoeioe, deotymzc, o/otoe, olzdcizc, ezezzkize. pzlRitycize. pzRoeiac, pzktycize, czdeizre/oe. 3-fzeylpropiocize, foeforoe. piói^zc, piwzlzc, peopiocize. etzoeyeizc, burezryelioc. eizeezzc. kieize, tiocyjoeize. p-roluzeosulfocizc, ucdzkzcozc. kolzriocize itp. Przykładokz solz mztali zlóoliczeneh lub zizm zlózliezench eolz obzjmują solz sodu, litu, potzez, kapcio. mzgczzu itp. Poczcito iormzezztyezeiz dopueze/zlcz solz oezaRują zkzetuoleiz ciztoóeyezcz óztioey omocokz, ezwzftorzędowz solz omociokz i zRicokz utworzocz przzz zasroeokoeiz przzeiwjoców, takieh jzó hzlogzczó; wodorotlzczó, kzreokeyloe. sizrezoe. fosforzc, o/otzc. Zeiżezy olkilL-sulfoeize i zrylosulfocizc.
OSezślzeiz „fzrRzezzltyezciz dopuezezzlcn zster” odcoei eię do zetrów, kórz hydrolizują in vivo i oezjRują zetr^, ótórz eozpzdoją się w orgaei/Riz ludzóiR po/ostzkizjąc związzó Roeizrzysty lub jzgo eól. Odpowizdciz grupy zetrowz oezjRzją, cp. grupy kyprokodzocz z formoezztnczeiz dopuszczzleych olifzryezcyeh ókzeyk ózrboksylowyeh, /kłzezezz ó^ów olóocoknch. zlózeokyeh. eyólozlózcoknch i zlózcodioknch, w ótóryeh każdz ugrupokoeiz olóilokz lub zlkzeylokz óor/yeteiz mz ciz więezj ciż 6 otomók węgk. Pr^yółzdy koekrzteych zetrów oezjRują mrykczzey. ocrzey, propiocizcy, Roślzcy. zórylaey i ztyloezreztyeiocy.
Okrzślzeiz „fzrRzczztyezeiz dopzezezalcz prolzói” odcoei eię do prolzkowyeh postzei zkiązóyk wzdług wyczlzzóu, ótórz w raRzeh ugruetokzczj oezcy mzdyczcza eą odpowizdciz dlz zostosokzciz w óoetokeiz z tóoekoRi człokizóz i zkizr/ąt bzz eodRizmzj toósyezcośei, podeożcizeiz, ezokeji zlzrgiezczj itp. i eą wepółmizrcz do rozsądczgo etoeuekz óor/yść/ryznóo oraz ekutzezez w ieh zomizrzoenm etosokzeiz. aok rówcizż, gdziz azsr to możliwz,
188 173 formy jonów obojnaczych ewiąeków według wynalazku. Określanie „prolek” odnosi się do związków, które są szybko preeksetałuaya in vivo dając ewiązea macierzysty o powyższym wzorze np. przez hydrolizę we krwi. Dokładniejsza omówienie eamieseueoya jest w: T. Higuchi i V. Stella, Prodrugs as Novel Dalivary Systems, t. 14 A.C.S. Symposium Saries, i w Edward B. Roche, red., Bioravarsible Carriers in Drug Design, American Pharmaceotiuαl Assouiatioy i Pergamon Press, 1987.
Jak podano powyżej w zwidekauh według wynalazku mogą istnieć Ικζιι centra asymetrii. O ila nie eaznaceono inaczej, wynalazek obejmują poszczególne stereoizomery i ich mieszaniny. Zgodnie z tym, gdy wiązania jast przedstawiona linią falistą, to moża to oenaueać mieseayiyą izomerów o różnej stareoorientacji lub poszczególny izomar o przypisanej lub yiapreypisayej orientacji.
Aktywność przeciwbakteryjna
Przykładowa związki według wynalazku badano in vitro na aktywność przaciwbaktaryjna jak następuje: przygotowano dwanaście szalek Petriego zawierających kolejna wodne rozcieńc-enia badanego związku emiaszayago -10 m sterylizowanego agaru Brain Heart Iyfesion (BHI) (Difao 0418-01-5). Każdą płytkę iyokulowayo ea pomocą rozcieńczeń 1:100 (lub 1:10 dla szczepów wolnorosyącyuh, takich jak Microuoccos i Streptocoucon) do 32 różnych mikroorganizmów, stosując blok replikatora Staars. Inoaolowane płytki inaobowayo w temperaturze 35-37°C przaz 20 do 24 godein. Ponadto przygotowano płytkę kontrolną, stosując agar BHI niezawiarająuy badanego związku i inaubowayo na początku i końcu każdego badania.
Przygotowano również dodatkową płytkę zawierającą związek o znanych schematach wrażliwości na badana mikroorganizmy i należący do taj samej klasy antybiotyków co badany związek i inaubowayo go jako dalszą próbę kontrolną, jak również dla uzyskania porównywalności badania względem badania. Do tego celu użyto erytromycynę A. Po inaobacji, każdą płytkę -badano wizualnie. Minimalne stężanie inhibitujące (MIC) określono jako najniższe stężenie laku, nia powodująca weronto, niaznatzyaj mgiałki, lub readko izolowanych kolonii w miejscu iyokulom w porównaniu do próbki kontrolnej w-rostu. Wyniki tej próby podane poniżej w tabeli 1 przedstawiają aktywność przeciw bakteryjną związków wynalazku.
188 173
Tablica 1
Do oznaczenia aktywności przeciwbakteryjnej (MIC) wybrano
Mikroorganizm Kod organizmu Ery.A Wzorzec
Staphylococcus aureus ATCC 6538P AA 0,2
Staphylococcus aureus A5177 BB 3,1
Staphylococcus aureus A-5278 CC >100
Staphylococcus aureus CMX 642A DD 0,39
Staphylococcus aureus NCTC10649M EE 0,39
Staphylococcus aureus CMX 553 FF 0,39
Staphylococcus aureus 1775 GG >100
Staphylococcus epidermidis 3519 HH 0,39
Enterococcus faecium ATCC 8043 II 0,05
Streptococcus bovis A-5169 JJ 0,02
Streptococcus agalactiae CMX 508 KK 0,05
Streptococcus pyogenes EES61 LL 0,05
Streptococcus pyogenes 930 MM >100
Streptococcus pyogenes PILI 2548 NN 6,2
Micrococcus luteus ATCC 9341 OO 0,05
Micrococcus luteus ATCC 4698 PP 0,2
Escherichia coli JUHL QQ >100
Escherichia coli SS RR 0,78
Escherichia coli DC-2 SS >100
Candida albicans CCH 442 TT >100
Mycobacterium smegmatis ATCC 114 UU 3,1
Nocardia Asteroides ATCC9970 VV 0,1
Haemophilis Influenzae DILL AMP R WW 4
Streptococcus Pneumonia ATCC6303 XX 0,06
Streptococcus Pneumonia GYR1171 YY 0,06
Streptococcus Pneumonia 5979 ZZ >128
Screptococcus Pneumonia 5649 ZZA 16
188 173
Tablica 1 (kontynuacja)
Kod organizmu Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr
1 2 3 5 7 8 9
AA 12,5 3,1 25 6,2 3,1 25 3,1
BB 50 3,1 >100 6,2 3,1 25 156
CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
DD 50 3,1 100 12,5 3,1 6,2 6,2
EE 6,2 1,56 25 12,5 3,1 6,2 0,78
FF 25 3,1 25 12,5 3,1 50 3,1
GG >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
HH 50 6,2 50 6,2 3,1 100 3,1
II 12,5 6,2 25 6,2 1,56 6,2 0,78
JJ 25 3,1 25 1,56 0,78 3,1 0,05
KK 6,2 1,56 25 1,56 0,78 6,2 0,39
LL * 3,1 100 3,1 1,56 6,2 039
MM >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
NN 12,5 3,1 100 6,2 3,1 12,5 0,78
00 3,1 1,56 12,5 0,78 0,39 6,2 0,2
PP 6,2 3,1 100 6,2 1,56 12,5 0,78
QQ >100 >100 >100 >100 >100 >100 25
RR 12,5 3,1 50 6,2 3,1 6,2 0,39
SS >100 >100 >100 >100 100 >100 25
TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
UU >100 25 100 >100 100 100 6,2
W 6,2 0,2 12,5 6,2 0,78 12,5 0,2
WW >128 — - >128 — — 16
XX 4 - 8 0,25
ZZ 4 4 0,25
ZZ >128 — - >128 — — >64
ZZA 8 16 4
* brakujące dane eznabzooe przez
188 173
Tablica 1 (kontynuacja)
Kod ctg-ri- zee Przykł. Nr Przykł. Nr Przykk. Nr Przykk . Nr Przykł. Nr Przykk. Nr Pt-ykł. Nr
10 12 14 15 16 17 18
AA 6,2 6,2 1,56 6,2 1,56 1,56 0,2
BB 6,2 3,1 1,56 6,2 1,56 1,56 0,2
CC >100 >100 >100 >100 >100 50 >100
DD 6,2 6,2 3,1 6,2 1,56 1,56 0,2
EE 6,2 6,2 3,1 6,2 1,56 1,56 0,2
FF 6,2 6,2 3,1 6,2 1,56 1,56 0,2
GG >100 >100 >100 >100 >100 50 >100
oo 6,2 12,5 1,56 6,2 1,56 1,56 0,2
II 6,2 1,56 0,78 1,56 0,78 1,56 0,2
JJ 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,39 -
KK 1,56 0,78 0,2 0,2, 0,39 0,78 0,2
LL 0,39 0,39 0,39 0,39 0,39 0,78 0,2
MM >100 >100 50 100 >100 25 100
NN 1,56 1,56 0,78 3,1 0,78 0,78 0,1
aa 0,2 0,39 0,39 0,78 0,2 0,39 -
PP 1,56 0,78 0,78 3,1 0,78 0,78 0,2
QQ >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
RR 1,56 0,39 6,2 6,2 6,2 12,5 0,39
SS >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
TT >100 >100 >100 >100 >100 50 >100
UU 12,5 — 3,1 6,2 3,2 3,1 -
W 1,56 0,39 3,1 1,56 1,56 3,1 0,1
WW 64 32 128 >64 128 64 16
XX 2 0,25 1 1 1 1 0,03
TT 2 - 0,25 1 0,25 0,5 -
ZZ >128 >128 128 32 128 32 128
ZZA 4 2 2 1 2 2 0,25
188 173
Tablica 1 (kontynuacja)
Kod organizmu Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przj^lil. Nr Przykł. Nr
71 72 73 74 75 102 103
AA 0,78 0,1 0,39 0,2 0,1 0,78 0,1
BB 0,39 0,1 0,39 0,2 0,1 1,56 0,1
CC >100 >100 100 >100 >100 >100 >100
DD 1,56 0,1 0,39 0,2 0,1 1,56 0,1
EE 0,78 0,1 0,39 0,2 0,1 0,78 0,1
FF 3,1 0,2 0,39 0,2 0,1 1,56 0,1
GG >100 100 100 >100 >100 >100 >100
HH 3,1 0,1 0,39 0,2 0,1 1,56 0,1
II 1,56 0,05 0,1 0,1 0,1 0,78 0,05
JJ 0,2 0,01 0,05 0,05 <0,005 0,2 0,01
KK 0,2 0,01 0,05 0,05 0,01 0,2 0,02
LL 0,39 <0,005 0,05 0,05 0,02 0,2 0,02
MM >100 50 12,5 50 3,1 >100 100
NN 0,39 0,2 0,2 0,39 0,1 0,2 0,1
00 - 0,01 0,1 0,05 0,02 0,2 0,01
PP 0,78 0,1 0,2 0,2 0,2 0,78 0,1
QQ >100 - >100 >100 50 >100 100
RR 3,1 0,78 3,1 3,1 0,39 1,56 0,39
SS >100 >100 >100 >100 >100 >100 100
TT >100 >100 >100 >100 100 >100 >100
UU 25 0,78 0,78 0,39 0,39 25 0,2
W 0,39 0,1 0,39 0,39 0,05 1,56 0,02
WW 64 8 16 4 2 64 4
XX 0,25 0,06 0,125 0,125 0,03 0,5 0,03
YY 0,25 0,06 0,125 0,125 0,03 0,25 0,03
ZZ >128 64 64 32 64 >64 128
ZZA 1 0,5 1 0,5 0,5 0,25 0,25
188 173
Tablica 1 (kontynuacja)
Kod organizmu Przykk. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr
104 171 172 173 174 175 176
AA 0,05 0,1 100 12,5 3,1 0,2 1,56
BB 0,05 0,05 100 50 3,1 0,39 0,78
CC >100 >100 100 100 >100 25 >100
DD 0,05 0,05 100 12,5 3,1 0,78 156
EE 0,1 0,02 100 12,5 3,1 0,78 0,78
FF 0,1 0,05 >100 12,5 3,1 0,78 0,78
GG >100 >100 100 100 >100 12,5 100
HH 0,05 0,2 100 12,5 3,1 0,78 0,78
II 0,05 0,05 100 1,56 3,1 0,02 0,2
JJ 0,01 <=0,005 25 0,78 0,2 0,02 0,05
KK 0,01 0,02 50 0,78 0,39 0,02 0,05
LL <=0,005 <=0,005 50 0,78 0,39 0,01 0,05
MM 1,56 25 50 50 >100 3,1 50
NN 0,1 0,2 25 3,1 1,56 0,39 0,2
00 <=0,005 0,01 50 0,78 0,39 0,05 0,05
PP 0,05 0,39 10 3,1 0,78 0,1 0,2
QQ 50 25 >100 >100 >100 >100 >100
RR .0,39 0,39 >100 50 12,5 0,78 3,1
SS 50 25 >100 >100 >100 >100 >100
TT >100 >100 >100 100 >100 >100 >100
UU 0,39 0,78 50 3,1 3,1 0,78 0,78
w 0,01 0,05 25 6,2 0,78 0,39 1,56
WV 2 2 >128 128 128 64 64
XX 0,03 0,03 16 2 1 0,03 0,25
YY 0,03 0,03 16 2 1 0,03 0,25
ZZ 16 >16 64 32 >128 8 64
ZZA 0,25 1 32 4 2 2 0,25
188 173
Tablica 1 (kontynuacja)
Kod organizmu Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł .Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr
179 180 181 182 183 184 185
AA 6,2 0,1 6,2 0,39 25 3,1 0,1
BB 6,2 0,1 6,2 0,2 25 1,56 0,1
CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
DD 6,2 0,1 6,2 0,39 25 3,1 0,1
EE 6,2 0,1 6,2 0,39 25 3,1 0,1
FF 6,2 0,1 6,2 0,39 25 1,56 0,1
GG >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
HH 12,5 0,1 12,5 0,78 25 3,1 0,1
II 1,56 0,05 0,78 0,1 3,1 0,2 0,05
JJ 0,39 0,02 0,1 0,01 0,78 0,1 <=0,005
KK 0,39 0,05 0,2 0,05 1,56 0,1 0,01
LL 0,39 0,02 0,1 0,01 1,56 0,1 0,01
MM >100 25 >100 10 >100 25 >100
NN 0,78 0,2 0,78 0,39 3,1 1,56 0,2
00 1,56 0,02 0,78 0,02 6,2 0,39 0,01
PP 3,1 0,1 1,56 0,39 25 0,78 0,1
QQ >100 >100 >100 >100 >100 >100 100
RR 6,2 0,2 1,56 0,39 25 12,5 0,39
SS >100 >100 >100 >100 >100 >100 100
TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
UU 12,5 0,2 12,5 0,39 >100 6,2 3,1
W 3,1 0,1 0,39 0,2 1,56 3,1 0,1
WW >128 4 64 8 >128 >128 8
XX 0,5 0,03 1 0,125 2 1 0,03
YY 0,5 0,03 1 0,25 2 0,5 0,03
ZZ >128 128 >128 >128 >128 32 >128
ZZA 0,5 0,25 2 2 2 2 0,5
188 173
Tablica 1 (kontynuacja)
Kod organizmu Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Pr^ykk. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr
186 187 188 189 190 191 192
AA 0,1 0,1 0,1 0,2 0,005 0,005 0,1
BB 0,01 0,1 0,1 0,1 0,05 0,05 0,1
CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
DD 0,1 0,1 0,1 0,2 0,05 0,05 0,1
EE 0,1 0,1 0,2 0,1 0,02 0,1 0,2
FF 0,01 0,1 0,1 0,1 0,02 0,05 0,1
GG >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
HH 0,1 0,1 0,2 0,2 0,05 0,05 0,1
II 0,05 0,02 0,05 0,05 0,02 0,05 0,02
JJ <=0,005 <=0,005 <=0,005 <=0,005 <=0,005 — 0,01
KK 0,01 0,02 <=0,005 <=0,005 <=0,005 0,05 0,01
LL 0,01 0,01 0,01 <=0,005 <=0,005 0,02 0,01
MM 3,1 25 25 50 12,5 3,1 50
NN 0,1 0,1 0,1 0,2 0,1 0,1 0,1
00 <=0,005 0,01 0,02 0,02 0,01 0,01 0,01
PP 0,1 0,02 0,2 0,1 0,1 0,1 0,2
QQ >100 100 >100 100 100 50 >100
RR 0,39 0,39 0,78 0,39 0,2 0,2 0,2
SS >100 >100 >100 50 100 100 100
TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
UU 0,2 0,78 0,78 0,78 0,78 0,39 3,1
W 0,1 0,1 0,39 0,05 0,1 0,02 0,1
WW 16 2 8 8 4 2 4
XX 0,03 0,03 0,03 0,125 0,06 0,03 0,03
YY 0,015 0,03 0,03 0,06 0,03 0,03 0,03
ZZ >128 >16 >64 >32 >128 2 >128
ZZA 1 0,25 1 0,5 0,5 0,25 0,25
188 173
Tablica 1 (kontynuacja)
Kod organizmu Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykk. Nr Przykł. Nr
193 194 195 196 197 198 199
AA 0,05 0,05 0,05 0,1 0,1 0,05 0,1
BB 0,1 0,05 - - 0,1 0,05 0,1
CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
DD 0,1 0,05 0,05 0,1 0,1 0,05 0,1
EE 0,1 0,1 0,05 0,1 0,2 0,05 0,1
FF 0,1 0,05 0,05 a 0,2 0,02 0,1
GG >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
HH 01 0,05 0,05 0,2 0,1 0,1 0,1
II 0,02 0,02 0,05 0,05 0,05 0,02 <=0,05
II 0,01 <=0,005 0,01 <=0,005 <=0,005 <=0,005 <=0,05
KK 0,01 0,01 0,05 <=0,005 <=0,005 <=0,005 <=0,05
LL <=0,005 0,01 0,02 <=0,005 <=0,005 <=0,005 -
MM 25 0,78 156 >100 100 0,39 50
NN 0,05 0,05 0,1 0,2 0,1 0,1 0,1
00 0,01 0,01 0,01 0,01 0,02 <=0,005 0,05
PP 0,1 0,1 0,1 0,1 0,2 0,1 0,1
QQ 100 50 50 >100 100 50 100
RR 0,2 0,39 0,2 0,39 0,2 0,1 0,39
SS >100 100 50 >100 100 50 >100
TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
UU 0,39 0,78 0,39 0,2 1,56 0,39 0,78
W 0,05 <=0,005 0,05 0,1 0,1 0,02 0,1
WW 4 1 8 2 1 4
XX 0,03 <=0,004 0,03 0,03 0,03 <=0,004 0,008
YY 0,015 <=0,004 0,015 0,03 0,03 <=0,004 0,008
ZZ >128 64 4 >128 64 4 >128
ZZA 0,25 0,25 0,25 0,25 0,5 0,125 0,25
188 173
Tablica 1 (kontynuacja)
Kod organizmu Przykk. Nr Przykk. Nr Przykł. Nr Przykk. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr
200 201 202 203 204 205 206
AA 0,1 0,1 — 0,2 0,1 - 0,78
BB 0,1 0,1 - 0,39 0,1 - 0,39
CC >100 >100 - >100 >100 - >100
DD 0,1 0,1 — 0,2 0,1 - 0,78
EE 0,1 0,1 — 0,2 0,1 - 0,78
FF 0,1 0,1 - 0,39 0,1 - 0,78
GG >100 >100 — >100 >100 - >100
HH 0,1 0,1 - 0,2 0,1 - 0,78
II 0,02 0,05 — 0,2 0,05 - 0,39
JJ 0,01 0,01 - <=0,005 0,01 - 0,1
KK 0,02 0,01 - 0,01 0,01 - 0,39
LL*' - 0,01 - 0,01 0,01 - 0,39
MM 50 1,56 — 1,56 3,1 - >100
NN 0,2 0,2 — 0,39 0,2 — 1,56
00 0,01 0,05 — 0,02 0,02 - 0,2
PP 0,2 0,1 - 0,39 0,1 - 1,56
QQ 50 50 — 100 >100 — >100
RR 0,39 0,2 - 0,39 0,78 - 25
SS 12,5 50 - 100 >100 - >100
TT >100 >100 - >100 >100 - >100
UU 0,78 6,2 — 6,2 0,78 — 3,1
W 0,1 0,2 -0 0,39 0,1 - 3,1
WW 2 2 - 4 4 >128
XX <=0,004 0,03 0,03 0,03 0,06 0,03 0,5
YY <=0,004 0,03 0,03 0,03 0,06 0,06 0,5
ZZ >128 16 32 16 8 >64 >128
ZZA 0,25 1 2 2 0,5 4 4
188 173
Tablica 1 (kontynuacja)
Kod organizmu Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr
207 208 209 210 211 212 213
AA 0,1 0,1 0,05 0,1 0,05 0,39 0,2
BB 0,1 0,39 — - 0,05 0,39 0,2
CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
DD 0,1 0,2 0,1 0,1 0,1 0,39 0,2
EE 0,1 0,2 0,1 0,1 0,1 0,39 0,2
FF 0,1 0,2 0,1 0,1 0,1 0,39 0,2
GG >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
HH 0,1 0,2 0,1 0,1 0,05 0,39 0,2
II 0,02 0,1 0,02 0,02 0,01 0,1 0,1
JJ <=0,005 0,01 0,01 <=0,005 0,01 <=0,005 0,005
KK <=0,005 0,01 0,01 <=0,005 0,01 0,1 0,005
LL 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,05 0,02
MM 1,56 0,78 3,1 0,78 3,1 25 100
NN 0,2 0,39 0,1 0,2 0,1 0,39 0,39
00 0,01 0,01 0,01 0,02 0,01 0,05 0,05
PP 0,1 0,1 0,2 0,2 0,1 0,39 0,2
QQ 25 25 100 50 25 >100 100
RR 0,2 0,39 0,2 0,2 0,2 0,39 0,39
SS 50 50 >100 >100 50 >100 >100
TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
UU 0,39 0,78 0,78 0,78 0,39 0,78 0,39
W 0,02 0,2 0,02 0,02 0,05 0,2 0,39
WW 2 2 2 2 2 8 4
XX 0,015 0,03 0,03 0,015 <=0,004 0,0125 0,03
YY 0,015 0,03 0,03 <=0,004 <=0,004 0,25 0,03
ZZ 64 4 4 4 16 128 >128
ZZA 0,5 1 0,5 0,25 0,25 1 1
188 173
Tablica 1 (kontynuacja)
Kod organizmu Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr
214 215 216 217 218 219 221
AA 6,2 0,05 0,2 0,2 0,1 0,2 0,2
BB 25 0,1 0,2 0,39 0,1 0,2 0,39
CC >100 >100 >100 >100 >100 100 >100
DD 12,5 0,1 0,2 0,39 0,1 0,2 0,39
EE 12,5 0,1 0,2 0,1 0,2 0,2
FF 12,5 0,1 0,2 0,2 0,1 0,2 0,2
GG >100 >100 >100 >100 >100 100 >100
HH 25 0,1 0,2 0,39 0,1 0,2 0,2
II 25 0,05 0,05 0,2 0,05 0,05 0,05
II 6,2 0,01 0,01 0,02 0,01 <=0,005 <=0,005
KK 3,1 0,01 0,02 0,02 0,01 0,02 0.02
LL 1,56 0,01 0,02 0,02 0,01 0,02 0,01
MM 12,5 0,78 0,78 0,78 6,2 3,1 >100
NN 25 0,1 0,2 0,78 0,2 0,2 0,39
00 12,5 0,01 0,05 0,1 0,05 0,05 0,02
PP 12,5 0,2 0,1 0,39 0,05 0,2 0,2
QQ >100 25 100 50 50 100 12,5
RR 3,1 0,2 0,39 0,39 0,39 0,78 0,1
SS >100 >100 >100 >100 >100 >100 12,5
TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
UU 100 0,78 0,78 12,5 0,78 0,39 3,1
w 50 0,02 0,1 0,78 0,05 0,05 0,2
WW 64 2 2 2 2 2
XX 1 0,015 0,015 0,03 0,015 0,03 0,03
YY 1 <=0,004 0,015 0,03 0,015 0, 03 0,06
ZZ >128 16 0,5 2 4 2 >128
ZZA 32 0,25 0,25 2 0,25 0,25 2
188 173
Tablica 1 (kontynuacja)
Kod ctonri- -ee Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr
222 223 224 225 226 227 228
AA 0,2 0,2 0,39 0,2 0,1 0,2 0,39
BB 0,1 0,2 0,2 0,39 0,1 0,2 0,78
CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
DD 0,39 0,2 0,2 0,39 0,1 0,2 0,78
EE 0,2 0,2 0,2 0,39 0,1 0,2 0,78
FF 0,2 0,2 0,2 0,2 0,1 0,2 0,78
GG >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
oo 0,2 0,39 0,39 0,2 0,1 0,2 0,78
II 0,02 0,05 0,01 0,05 0,05 0,05 0,1
JJ <=0,005 <=0,005 0,01 0,01 0,01 <=0,005 0,02
KK 0,02 <=0,005 <=0,005 0,01 0,02 0,05 <=0,005
LL <=0,005 <=0,005 0,01 0,01 0,01 0,02 0,01
MM >100 >100 >100 >100 6,2 50 25
NN 0,39 0,1 0,2 0,39 0,39 0,39 0,78
00 0,01 0,05 0,02 0,02 0,02 0,05 0,2
PP 0,2 0,2 0,2 0,2 0,1 0,39 0,39
QQ 25 50 25 12,5 6,2 6,2 >100
RR 0,1 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,78
SS 25 100 25 12,5 12,5 25 >100
TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
UU 0,78 3,1 3,1 3,1 0,78 1,56 3,1
W 0,2 0,2 0,1 0,2 0,05 0, 05 0,78
WW 4 4 4 4 2 2 8
XX 0,03 0,03 0,03 0,03 0,03 0, 03 0,125
TT 0,06 0,03 0,03 0,06 0,03 0,03 0,125
ZZ >128 >128 >128 >128 >128 >64 >128
ZZA 2 0,5 2 2 2 2 1
188 173
Tablica 1 (kontynuacja)
Kod organizmu Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr
229 230 231 232 233 234 235
AA 0,2 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,2
BB 0,2 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,2
CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
DD 0,2 0,1 0,1 0,2 0,2 0,2 0,2
EE 0,2 0,1 0,1 0,2 0,2 0,2 0,2
FF 0,2 0,2 0,05 0,1 0,1 0,1 0,2
GG >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
HH 0,2 0,1 0,2 0,2 0,2 0,1 0,2
II 0,05 0,05 0,02 0,02 0,05 0,05 0,05
JJ <=0,005 <=0,005 0,02 0,02 0,02 <=0,005 0,01
KK 0,02 <=0,005 0,02 0,02 0,02 0,05 0,01
LL 0,01 <=0,005 0,02 0,02 0,02 0,01 0,01
MM 50 >100 100 >100 100 100 25
NN 0,2 0,05 0,1 0,2 0,1 0,2 0,2
00 0,02 0,05 0,02 0,02 0,02 0,01 0,05
PP 0,05 0,2 0,1 0,2 0,2 0,1 0,39
QQ >100 100 100 25 50 50 >100
RR 0,39 0,39 0,39 0,39 0,39 0,39 0,78
SS >100 >100 100 >100 50 50 >100
TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
UU 1,56 0,78 0,78 0,39 0,78 0,78 0,78
W 0,2 0,05 0,05 0,05 0,05 0,1 3,1
WW 2 2 2 2 2 2 4
XX <=0,004 0,03 0,03 0,03 0,03 0,03 0,03
YY <=0,004 0,015 0,03 0,03 0,03 0,03 0,03
ZZ >128 128 >128 >128 64 >128 32
ZZA 0,0125 0,25 0,5 0,5 0,25 0,25 0,5
188 173
Tablica 1 (kontynuacja)
Kod organizmu Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr
236 237 238 239 240 241 242
AA ,2 0,39 0,2 6,2 3,1 3,1 0,2
BB 0,2 0,39 0,2 6,2 3,1 - -
CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
DD 0,2 0,39 0,39 6,2 6,2 6,2 0,2
EE 0,2 0,39 0,39 6,2 3,1 6,2 0,2
FF 0,2 0,39 0,39 6,2 3,1 6,2 0,2
GG 100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
HH 0,2 0,39 0,39 6,2 3,1 6,2 0,39
II 0,05 0,1 0,05 1,56 0,78 1,56 0,1
II 0,05 0,05 0,02 0,39 0,39 0,39 0,02
KK 0,05 0,05 0,02 0,39 0,39 1,56 0,05
LL 0,01 0,05 0,02 0,39 0,39 0,78 0,01
MM 25 >100 >100 >100 >100 >100 >100
NN 0,2 0,2 0,2 1,56 0,78 6,2 0,2
00 0,05 0,05 0,05 0,39 0,39 0,78 0,05
PP 0,2 0,39 0,2 1,56 1,56 3,1 0,39
QQ 50 >100 100 >100 >100 >100 >100
RR 0,39 0,39 0,39 6,2 3,1 1,56 0,78
SS >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
UU 0,39 0,78 0,2 50 6,2 100 0,78
W 0,2 0,39 0,1 3,1 1,56 6,2 0,39
ww 4 16 8 64 32 16 8
XX 0,03 0,03 0,03 0,25 0,25 0,5 0,03
YY 0,03 0,03 0,03 0,25 0,25 0,25 0,03
ZZ 32 >128 >64 >128 >128 >128 >128
ZZA 0 0,5 0,25 1 1 4 0,25
188 173
Tablica 1 (kontynuacja)
Kod organizmu Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr
243 244 245 246 247 248 249
AA 0,05 0,1 0,1 0,78 0,05 0,05 0,1
BB 0,05 0,2 0,2 0,78 0,05 0,05 0,1
CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
DD 0,05 0,2 0,2 0,78 0,05 0,05 0,2
EE 0,1 0,2 0,2 0,78 0,05 0,05 0,2
FF 0,05 0,1 0,2 0,78 0,05 0,02 0,1
GG >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
HH 0,1 0,2 0,1 0,78 0,05 0,05 0,1
II 0,02 0,05 0,05 0,2 0,02 0,02 0,05
JJ 0,02 0,01 0,05 0,1 <=0,005 0,02 0,01
KK 0,02 <=0,005 0,02 0,2 0,01 <=0,005 0,02
LL 0,02 0,02 0,02 0,2 0,01 <=0,005 0,02
MM 6,2 1,56 0,78 >100 0,39 0,39 100
NN 0,1 0,2 0,1 0,39 0,1 0,1 0,1
00 0,02 0,02 0,05 0,2 0,01 0,02 0,01
PP 0,02 0,2 0,2 0,78 0,02 0,1 0,1
QQ 50 50 50 >100 25 50 100
RR 0,2 0,1 0,05 0,78 0,2 0,39 0,39
SS 50 25 25 >100 25 50 >100
TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
UU 0,39 0,78 0,78 50 0,39 0,39 0,39
w 0,05 0,02 0,05 0,78 0,01 0,02 0,1
WW 4 2 2 16 1 1 4
XX 0,03 0,03 0,03 0,25 <=0,004 003 0,03
YY 0,03 0,03 0,03 0,125 <=0,004 003 0,03
ZZ 128 64 64 >128 4 4 >128
ZZA 0,25 0,5 0,5 0,5 0,25 0,25 0,25
188 173
Tablica 1 (kontynuacja)
Kod organizmu Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr
250 251 252 253 254 255 256
AA 0,2 0,1 0,1 0,05 0,1 0,1 0,05
BB 0,2 0,1 0,1 0,05 0,1 0,2 0,05
CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
DD 0,2 0,1 0,1 0,05 0,1 0,2 0,05
EE 0,2 0,1 0,1 0,1 0,1 0,2 0,05
FF 0,2 0,1 0,1 0,05 0,1 0,2 0,02
GG >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
HH 0,2 0,1 0,1 0,05 0,1 0,1 0,1
II 0,05 0,1 0,05 0,05 0,02 0,05 0,02
JJ 0,01 0,02 0,02 0,02 <=0,005 0,02 0,01
KK 0,01 0,05 0,02 0,02 0,01 0,02 0,02
LL 0,01 0,05 0,05 0,01 0,01 0,02 0,01
MM 6,2 6,2 3,1 0,78 0,78 50 25
NN 0,2 0,2 0,1 0,05 0,1 0,2 0,2
00 0,1 0,02 0,02 0,01 0,02 0,05 0,01
PP 0,2 0,2 0,2 0,1 0,1 0,2 0,1
QQ 100 >100 >100 50 25 100 100
RR 0,39 1,56 0,78 0,2 0,2 0,2 0,2
SS >100 >100 >100 50 100 >100 >100
TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
UU 0,78 0,2 0,2 0,2 0,78 3,1 1,56
W 0,1 0,05 0,05 0,02 0,01 0,05 0,05
WW 4 16 2 1 1 2
XX 0,03 0,125 0,03 0,015 <=0,004 0,03 0,03
YY 0,03 0,25 0,03 0,03 <=0,004 0,03 0,03
ZZ 16 >128 4 1 2 16 16
ZZA 0,5 1 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25
188 173
Tablica 1 (kontynuacja)
Kod organizmu Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr
257 258 259 260 261A 261B 262
AA 0,2 0,78 6,2 25 6,2 3,1 0,78
BB 0,2 0,39 6,2 25 6,2 3,1 0,78
CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
DD 0,2 0,78 12,5 25 12,5 6,2 0,78
EE 0,2 0,39 6,2 25 12,5 3,1 0,78
FF 0,2 0,78 6,2 25 12,5 3,1 0,78
GG >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
HH 0,2 0,78 6,2 25 6,2 6,2 0,78
II 0,1 0,39 0,78 3,1 1,56 0,78 0,39
JJ 0,01 0,05 0,39 0,78 0,39 0,39 <=0,005
KK 0,05 0,1 0,78 0,78 0,39 0,39 0,05
LL 0,01 0,05 0,39 0,78 0,39 0,39 0,1
MM 100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
NN 0,2 0,2 1,56 12,5 1,56 0,78 0,78
00 0,05 0,1 0,78 1,56 0,78 0,39 0,1
PP 0,2 0,39 1,56 3,1 3,1 1,56 0,39
QQ >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
RR 0,78 0,78 1,56 6,2 6,2 6,2 1,56
SS >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
UU 0,39 12,5 12,5 >100 25 25 6,2
w 0,2 0,39 3,1 50 6,2 6,2 039
WW 8 32 128 64 64 32 16
XX 0,125 0,03 1 2 1 0,5 0,03
YY 0,125 0,03 1 1 1 0,5 0,03
ZZ 128 >128 >128 >64 >128 >128 >128
ZZA 0,5 0,125 4 16 2 1 0,5
188 173
Tablica 1 (kontynuacja)
Kod organizmu Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr
263 264 265 266 267 268 269
AA 0,1 0,01 0,1 0,2 0,05 0,39 >
BB 0,1 0,01 0,1 0,2 0,05 0,39 —
CC >100 >100 50 >100 >100 25 —
DD 0,1 0,01 0,1 0,2 0,05 0,39 —
EE 0,1 0,01 0,1 0,2 0,05 0,39 —
FF 0,05 0,01 0,1 0,2 0,05 0,39 —
GG >100 >100 25 >100 >100 25 —
HH 0,1 0,05 0,1 0,2 0,05 0,39 —
II 0,02 0,01 0,05 0,1 0,05 0,2 —
JJ 0,01 <=0,005 <=0,005 0,01 <=0,005 0,1 —-
KK 0,02 0,01 <=0,005 0,01 <=0,005 0,1 —
LL 0,02 0,01 0,01 0,01 <=0,005 0,1 —
MM 50 3,1 6,2 6,2 1,56 25 —
NN 0,2 0,2 0,1 0,2 0,1 0,39 —
00- 0,02 <=0,005 0,01 0,02 <=0,005 0,1 ....
PP 0,2 0,1 0,05 0,2 0,05 0,39 —
QQ >100 100 >100 >100 25 >100 —
RR 0,78 0,1 0,78 0,78 0,2 3,1 —
SS >100 100 >100 >100 25 >100 —
TT >100 >100 50 >100 >100 >100 —
UU 0,78 0,78 0,2 0,39 0,39 0,39 —
W 0,2 0,01 0,2 0,1 0,02 0,39 —
WW 4 2 4 4 2 16
X 0,015 0,03 0,015 0,06 0,03 0,125 0,06
YY 0,015 0,015 0,015 0,03 0,03 0,125 0,06
ZZ >128 >128 32 2 8 8 2
ZZA 0,25 0,5 0,25 0,25 0,25 1 0,5
188 173
Tablica 1 (kontynuacja)
Kod organizmu Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr
270 271 272 273 274 275 276
AA 0,1 0,39 0,2 0,2 0,1 0,2 0,39
BB 0,1 0,78 0,1 0,2 0,1 0,2 0,78
CC >100 >100 100 >100 >100 >100 50
DD 0,1 0,39 0,2 0,2 0,1 0,2 039
EE 0,2 0,78 0,2 0,2 0,1 0,2 0,78
FF 0,1 0,39 0,1 0,2 0,05 0,2 0,78
GG >100 100 50 >100 >100 >100 25
HH 0,1 0,39 0,2 0,2 0,1 0,2 0,78
II 0,05 0,39 0,05 0,1 0,05 0,1 0,2
JJ 0,05 0,1 0,02 0,02 0,01 0,01 0,02
KK 0,05 0,2 0,02 0,02 0,01 0,05 0,1
LL 0,05 0,1 0,05 0,05 0,01 0,02 0,02
MM 3,1 6,2 3,1 12,5 6,2 12,5 25
NN 0,2 0,39 0,2 0,39 0,1 0,2 039
00 0,02 0,2 0,05 0,05 0,01 0,02 0,1
PP 0,2 0,78 0,2 0,39 0,1 0,2 039
QQ 50 >100 >100 >100 >100 >100 >100
RR 0,39 3,1 0,78 0,78 0,2 0,78 6,2
SS 50 >100 >100 >100 >100 >100 >100
TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
UU 0,39 1,56 0,2 0,78 0,78 0,39 0,78
w 0,1 0,78 0,2 0,39 0,05 0,2 156
WW 16 64 32 8 4 8 8
XX 0,03 0,25 0,03 0,03 <=0,004 0,03 0,125
YY 0,03 0,25* 0,03 0,03 <=0,004 0,03 0,125
ZZ 2 8 16 16 8 4 16
ZZA 0,25 1 0,25 0,5 0,25 0,5 0,5
188 173
Tablica 1 (kontynuacja)
Kod organizmu Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr
277 278 279 280 281 282 283
AA 1,56 0,05 0,39 0,39 0,78 0,2 0,1
BB 1,56 0,05 0,39 0,39 0,78 0,1 0,1
CC >100 >100 50 50 >100 100 100
DD 1,56 0,05 0,78 0,39 0,78 0,2 0,1
EE 1,56 0,05 0,39 0,39 0,78 0,2 0,1
FF 1,56 0,05 0,39 0,39 0,78 0,1 0,1
GG >100 >100 50 25 >100 100 50
HH 1,56 0,1 0,39 0,39 0,78 0,2 0,2
II 0,78 0,05 0,2 0,2 0,39 0,05 0,05
JJ 0,39 0,01 0,05 0,05 0,05 0,01 0,01
KK 0,2 0,01 0,02 0,05 0,1 <=0,005 0,02
LL 0,2 <=0,005 — 0,1 0,1 <=0,005 <=0,005
MM 50 1,56 25 12,5 50 25 3,1
NN 1,56 0,2 0,39 0,39 0,39 0,1 0,2
00 0,39 0,01 0,05 0,1 0,2 0,05 0,01
PP 3,1 0,1 0,39 0,78 0,78 0,2 0,2
QQ >100 25 >100 >100 >100 >100 >100
RR 6,2 0,39 1,56 1,56 3,1 0,78 0,78
SS >100 12,5 >100 >100 >100 >100 >100
TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
UU 3,1 0,78 0,78 3,1 3,1 1,56 0,39
W 3,1 0,02 0,78 6,2 3,1 0,2 0,2
WW >128 4 8 8 32 8 2
XX 0,5 0,03 0,03 0,06 0,25 0,03 <=0,004
YY 0,5 0,03 0,03 0,06 0,25 0,03 <=0,004
ZZ 32 128 32 16 64 16 4
ZZA 4 0,5 0,5 1 1 0,25 0,125
188 173
Tablica 1 (kontynuacja)
Kod ^-ιϊ- zmu Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr
284 285 286 287 288 289
AA 0,2 3,1 6,2 0,1 0,1 0,2
BB 0,2 3,1 6,2 0,1 0,2 0,2
CC 50 >100 >100 >100 >100 >100
DD 0,2 3,1 6,2 0,1 0,39 0,2
EE 0,2 3,1 6,2 0,1 0,39 0,2
FF 0,2 3,1 6,2 0,02 0,39 0,2
GG 50 >100 >100 >100 100 >100
oo 0,2 3,1 6,2 0,1 0,39 0,2
II 0,05 0,39 1,56 0,05 0,39 0,2
JJ 0,02 0,2 0,39 0,02 0,01 0,02
KK 0,02 0,2 0,2 0,02 0,02 0,1
LL <=0,005 0,05 0,78 0,02 0,1 0,1
MM 25 100 100 3,1 12,5 >100
NN 0,2 0,78 1,56 0,1 0,39 0,39
00 0,05 0,39 1,56 0,02 0,02 0,05
PP 0,2 0,39 3,1 0,2 0,39 0,39
QQ >100 >100 >100 50 >100 >100
RR 1,56 12,5 12,5 0,39 3,1 3,1
SS >100 >100 >100 >100 >100 >100
TT 50 >100 >100 >100 >100 >100
UU 0,2 6,2 25 0,39 0,39 1,56
W 0,78 1,56 12,5 0,05 039 0,39
WW 4 >128 128 2 8 64
XX 0,03 0,25 1 0,03 0,125 0,25
TT 0,03 0,25 0,5 0,03 0,125 0,25
ZZ 32 64 64 4 16 >128
ZZA 0,25 1 2 0,5 1 1
188 173
Tablica 1 (kontynuacja)
Kod organizmu Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr Przykł. Nr
290 291 292 293
AA 0,1 0,05 0,1 0,39
BB 0,1 0,05 0,1 0,39
CC 50 >100 >100 >100
DD 0,1 0,05 0,1 0,39
EE 0,1 0,05 0,1 0,39
FF 0,1 0,05 0,1 0,39
GG 25 >100 >100 >100
HH 0,1 0,05 0,05 0,39
II 0,05 0,02 0,02 0,1
JJ <=0,005 <=0,005 <=0,005 0,02
KK <=0,005 <=0,005 0,02 0,05
LL 0,01 <=0,005 0,01 0,02
MM 6,2 3,1 12,5 >100
NN 0,1 0,1 0,05 0,78
00 0,01 <=0,005 0,02 0,05
PP 0,05 0,05 0,1 0,2
QQ >100 25 50 >100
RR 0,78 0,1 0,2 0,78
SS >100 50 100 >100
TT 50 >100 >100 >100
UU 0,2 0,39 0,78 12,5
W 0,2 0,01 0,02 0,78
WW 4 2 2 16
XX 0,015 <=0,004 0,03 0,03
YY 0,015 <=0,004 0,03 0,03
ZZ 32 1 16 >128
ZZA 0,25 0,125 0,25 0,5
Środki o działaniu przeciwbakteryjnym
Środói farRzczutyczcz o dziołoeiu przzeiw boktzryjenR wzdług wyczlzzóu zokizroją tzrapzztyc/ciz eóutzezcą ilość związóu wzdług kyeolozóu cz ogół z jzdenR lub więószą liezbą loπRoczzt.Ycz.eiz dopuszezzlcyeh cośeikyk. W ciciejszyR opieiz ośrzślzciz „fzemzezutyezciz dopuszezoley cośció” ozezezo eiztoóenezen, obojętcy etzły. pyłstały lub eizóły wypzłcioez, rozcizńczzlcik. eubetzceję zopzkeiojącą otoczóę lub ezbetoeeję pomoeciczą dlz dowolczgo rodzaju poetzei: p^cymi przyółzdowymi RztzrizłaRi. ótórz mogą służyć joóo forRzezztyezciz dopuszezzlcz cośció są ezóen. ta^z jok lzktozz, gluóozz i ezehzrozo; sórobiz, ta^z jzó eórobiz ózózrydzioez i eóeoeiz zizReioc/zcz; ezlulozz i jzj poehodcz, tzóiz jzó korboósyRZtyloezlzlozz eodoko, ztyloezlulozz i oetzc czlulo/y; sproszóokzey trogoózct;
188 173 słód; żelatyna; talk; zarobki, takie jak masło kokosowe i woski do czopków; oleje, takie jak olej z orzeszków ziemnych, olej bawełniany; olej szafranowy; olej sezamowy; olej z oliwek; olej kukurydziany i olej sojowy; glikole takie jak glikol propylenowy; estry, takie jak oleiąicą etylu i laurynian etylu; agar; środki buforujące, takie jak wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu; kwas alginowy: woda pozbawiona pirogenów; izotoniczny roztwór soli; roztwór Ringera; alkohol etylowy i roztwory buforu fosforcąbwego, oraz inne nietoksyczne kompatybilne substancje smarujące, takie jak siarczan kurylowo-sodowy i stearynian magnezu, jak również barwniki, środki dezintegrujące, środki powlekające, środki słodzące, substancje smakowe i zapachowe, konserwanty i przeciw/utleniacze.
Środki fcamcceutyceąe według wynalazku mogą być podawane ludziom i zwierzętom doustnie, doodbytniczo, pozajelitowe, docystowo, domacicząie, dootrzewnowe, miejscowo (w postaci proszków, maści lub kropli), dopoliczkowo lub w postaci rozpylanego płynu doustnego lub donosowego.
Ciekle postacie dawek do podawania doustnego obejmują farmaceutycznie dopuszczalne emulsje, mikrbemplsje, roztwory, zawiesiny, syropy i eliksiry. Oprócz związków aktywnych, ciekłe postacie dawkowania mogą zawierać obojętne rozcieńczalniki powszechnie stosowane w stanie techniki, na przykład wodę lub inne rozpuszczalniki, środki sblubilinpjące i emulgatory, takie jak alkohol etylowy, alkohol ino-yrbyylbwy, węglan etylu, octan etylu, alkohol benzylowy, benzoesan benzylu, glikol propylenowy, glikol i ^-butylenowy, dimetyloformamid, oleje (zwłaszcza olej bawełniany, arachidowy, kukurydziany, olej z kiełków, olej z oliwek, olej rycynowy i olej sezamowy), glicerynę, alkohol tetrahydroforfurylowy, glikole polietylenowe i estry kwasów tłuszczowych sorbitanu i ich mieszaniny. Oprócz obojętnych roecieńcecląików, kompozycje doustne mogą także zawierać adiuwanty takie jak środki zwilżające, emulgujące i zawieszające, słodzące, smakowe i zapachowe.
Preparaty infekcyjne np. sterylne iniekcyjne zawiesiny wodne lub oleiste mogą być formułowane znanym sposobem stosując odpowiednie środki dyspergujące lub zwilżające i środki zawieszające. Sterylny preparat iniekcyjny może być także w postaci sterylnego roztworu iniekcyjnego, zawiesiny lub emulsji w nietoksycznym dopuszczalnym pozajelitowe rozcieńczalniku lub rozpuszczalniku, takim jak np. roztwór w 1,3-bptcąbdiblu. Pośród dopuszczalnych zarobek i rozpuszczalników, które można stosować są woda, roztwór Rinnem U.S.P. i inotbąiceąy roztwór chlorku sodu. Ponadto, w typowym przypadku stosuje się sterylne, oleje roślinne jako rozpusececlaik lub ośrodek zawieszający. Do tego celu można zastosować dowolny obojętny olej roślinny łącznie z syntetycznymi mono- lub diglicerydami. Ponadto do yrnyrządncąic preparatów infekcyjnych stosuje się kwasy tłuszczowe, takie jak kwas oleinowy.
Preparaty infekcyjne mogą być sterylizowane np. drogą sączenia przez filtr zatrzymujący bakterie lub przez włączenie środków sterylizujących w postaci sterylnych kompozycji stałych, które można przed użyciem rozpuścić lub dyspergować w wodzie sterylnej lub innym sterylnym ośrodku iąfekcyjąym.
Aby przedłużyć dniałcąie leku, często pożądane jest spowolnienie absorpcji leku z iniekcji podskórnej lub domięśniowej. Można to osiągnąć przez użycie ciekłej zawiesiny substancji krystalicznej lub amorficznej o słabej rozpuszczalności w wodzie. Szybkość absorpcji leku zależy od szybkości jego rozpuszczania, która z kolei może zależeć od wielkości kryształu i formy krystalicznej’. Alternatywnie, opóźnioną absorpcję leku w postaci podawanej pozajelitowe można uzyskać przez rozpuszczenie lub utworzenie zawiesiny leku w zaróbce oleistej. Iniekcyjne formy depot sporządza się przez utworzenie matryc mikrootoczek leku w biodegrcdbwclnych polimerach takich, jak yolilaktyd-poliglfkblfd. Zależnie od stosunku ilościowego leku do polimeru i charakteru konkretnego użytego polimeru można kontrolować szybkość uwalniania leku. Przykłady innych polimerów bfbdegradbwaląych obejmują: pbli(butoestry) i yblf(beewodąiki) Preparaty iniekcyjne depot są także wytwarzane przez „uwięzienie” leku w liyosbmcch lub mikroemu^^, które są kompatybilne z tkankami organizmu.
Kompozycjami dla podawania doodbytniczego lub dopochwowego są korzystnie czopki, które można wytwarzać przez zmieszanie związków według wynalazku z odpowiednimi niedrcżaiącymi zarobkami lub nośnikami, takimi jak masło kokosowe, glikol polietylenowy lub wosk do czopków, które są stałe w temperaturze otoczenia lecz płynne w temperaturze ciała, a zatem topnieją w odbycie lub pochwie i uwalniają związek aktywny.
188 173
Stałe postacie dawek do podawania doustnego obejmują kapsułki, tabletki, pigułki, proszki i granulki. W takich stałych formach dawkowania, związek aktywny jest zmieszany z co najmniej jedoą obojętną, farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką lub nośnikiem, takim jak cytrynian sodu lub fosforan dw^iwapciowy i/lub a) wypełniacze, takie jak skrobie, laktoza, sacharoza, glukoza, maonitol i kwas krzemowy, substancje wiążące, takie jak, np., karboksymetyloceilbluza, alginiaoy, żelatyna, puliwmylopirulidyooo, sacharoza i guma arabska, substancje pochłaniające wilgoć, takie jak glic(egou, d) substancje deeintągebZącą, takie jak agaragar, węglan wapnia, skrobia ziemniaczana lsb tapiokuwa, kwas alginowy, niektóre krzemiany, i węglan sodu, e) środki opóźniające tworzenie roztworu, takie jak parafina, f) przyspieszacze absorpcji, takie jak czwartorzędowe związki amoniowe, g) środki zwilżające takie jak, op. alkohol cą4glokg i muooltearyniao gliceryny, h) absoebeoty, takie jak glinka kaolinowa i bentonitowa, oraz i) substancje smarujące, takie jak talk, stearynian wapoia, stearynian mastałe glikole pulietgleouką, siarczan luuryluku-lonuwy i ich mieszaniny. W przypadku kapsułek, tabletek i pigułek, środek może także zawierać środki buforujące.
Stałe kompozycje podobnego typu możoa także stosować jako wypełniacze w miękkich i twardych kapsułkach żelatynowych stosując takie zarobki, jak laktoza lsb cukier mlekowy, jak również glikole polietylenowe o wysokim ciężarze cząsteczkowym itp.
Środek w postaci stałej - tabletki, drażetki, kapsułki, pigułki i granulki mogą być wytwarzane z otoczkami lub powłokami, takimi jak powłoki jelitowe i inne powłoki dobrze zoaoe w przemyśle faemacąbtyceogm. Mogą ooe ewentualnie zawierać środki zatapiające i mogą także stanowić kompozycję uwalniającą jedynie składnik aktywny, lub koregstoią tylko w pekoąz części przewodu pokarmowego, ekąntbaloią w trybie opóźnionym. Przykładami stosowanych środków zatapiających są substancje polimerowe i woski.
Kompozycje stałe podobnego typu można także stosować jako wypełniacze w miękkich i twardych kapsułkach żelatynowych stosując takie zarobki, jak laktoza lub cukier mlekowy, jak również glikole pulietgląooke o wysokim ciężarze cząsteczkowym itp.
Związki aktywne mogą być także w postaci mikruotocekowanąj z jedną lsb większą liczbą zarobek jak zaeoαceuou powyżej. Stałe postacie dawek - tabletki, drażetki, kapsułki, pigułki i granulki mogą być wytwarzane z powłokami, takimi jak powłoki jelitowe, powłoki kontrolujące uwalnianie i ince powłoki znane w przemyśle farmaceutycznym. W takich stałych postaciach dawek związek aktywny·' możoa zmieszać, z co najmniej jednym obojętnym rozcieńczalnikiem, takim jak sacharoza, laktoza lsb skrobia. Takie stałe postacie dawek mogą także zawierać dodatkowe substancje inne niż obojętne rozcieńczalniki op. substancje smarujące istotce przy tabletkowaniu i inne substancje pomocnicze do tabletkowania, takie jak stearynian magnezu i celuloza mikrokrystaliczna. W przypadku kapsułek, tabletek i pigułek mogą one także zawierać środki buforujące. Ewentualnie mogą one zawierać środki zmętniające i mogą także stanowić kompozycje uwalniające jedynie składnik lsb składniki aktywne, lub korzystnie mogą uwalniać składnik aktywny w określonej części przewodu pokarmowego, ewentualnie w trybie opóźnionym. Przykłady kompozycji do zatapiania obejmują substancje polimerowe i woski.
Postacie do dawkowania miejscowego lsb doskóroągu związku według wynalazku obejmują maści, pasty, keemy, płyny, żele, proszki, roztwory, rozpylacze, inhalatory lub plastry. Składnik aktywny jest mieszany w warunkach sterylnych z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem i dowolnymi niezbędnymi kuoląIwαotαmi lub bsiforami, które mogą być wymagane. Preparaty oftalmiczne, krople oczne, także wchodzą w zakres oiniąjszągu wynalazku.
Maści, pasty, kremy i żele mogą zawierać, oprócz związku aktywnego według wynalazku, zarobki takie jak zwierzęce i roślinne tłuszcze, oleje, woski, parafiny, skrobia, tragakant, pochodne celulozy, glikole pulietyląnuke, silikony, bentonity, kwas keeąmuwg, talk i tlenek cycku i ich mieszaniny.
Proszki i spraye mogą zawierać oprócz związków według wynalazku, zaróbki takie jak: laktoza, talk, kwas krzemowy, wodorotlenek glinu, krzemiany wapoia, i proszek poliamidowy lub mi(seunloy tych substancji. Spraye mogą ponadto zawierać typowe propeląn4y takie jak: chluroflslorowęgluwodory.
Plastry traosdeImαln( mają dodatkową zaletę polegającą na zapewnieniu kontrolowanego dostarczania związku do organizmu. Takie formy dawkowania możoa sporządzić preąe
188 173 rozpus-c-enia lub rozproszenie związku wa właściwym ośrodku. Można także zastosować środki wzmagające absorpcję dla powiększenia przechodzenia -wią-ku przez skórę. Szybkość przechodzenia można kontrolować przy użyciu membrany kontrolującej szybkość lub przee rozprosetaia związku w osnowie lub żalu polimerowym.
Infekcja bakteryjne lacey się lub zapobiega się im u pacjenta takiego jak c-łowiek lub inny ssak preez podawania pacjentowi terapeutycznie skutecznej ilości związku według wynalazku w ilości i przaz czas niezbędny dla osiągnięcia żądanego efektu. Preaz „terapeutycznie skuteczną ilość” związku wadług wynala-ku należy ro-umieć ilość zwiąeku wystarczającą do wylacztaia infekcji bakteryjnych przy racjonalnym ntononao korzyści do ryzyka w dowolnej kuracji medycznej. Należy jednak rozumieć, że o całkowitym dziennym dawkowaniu związków według wynalazku i kompozycji będ-ie decydował lekarz prowadzący na podstawie uzasadnionej oceny stanu pacjenta. Konkretna terapeutycznie skuteczna dawka dla danago pacjenta będzie zależała od setregu czynaików włączając w to leczone zaburzanie i jago ostrość, aktywność zastosowanago związku, daaej kompozycji, wieku, ciężaru ciała, ogólnego stanu -drowia, płci i sposobu odżywiania pacjenta, czasu podawania, drogi podawania i szybkości wydzielania się użytego związku, uzanu kuracji, laków stosowanych w połączeniu lub równocześnie - konkretnym użytym związkiam i od podobnych uzynyiaów.
Całkowita dziaaaa dawka związku według wynalazku podawana człowiekowi lub innemu ssakowi w dawkach pojedynczych lub podzielonych moża wynosić np. od 0,01 do 50 mg/kg wagi ciała lub częściej od 0,1 do 25 mg/kg wagi ciała. Pojedync-a dawki mogą zawiarać takie ilości lub ich podwielokrotności, która składają się ea d-ianną dawkę. Zasadniczo pacjentowi, u którego istnieje potrzeba takiej kuracji, podaja się od około 10 mg do około 2000 mg d-itanit związko (związków) wadług wynalazku w dawkach pojedynczych lub wielokrotnych.
Stosowane skróty
W opisia schematów i przykładów użyto następujących skrótów: AIBN - az.obrsi-.obutyrOaitryl; BtnSel I - wodorek tribotylouyyy; CDI - karboeylodiimidazol; DBU - 1,8-diαzabiuyklo[5.4.0]-uydau-7-ey: DEAD - dietyloazodikarboksylan; DMF - dimetyloformamid; DMSO - dimetylosulfotlaeek; DPPA - azydek diftayiofosfoty'iu; Et3N - triatyloamiea; EtOAc - octan atylu; Et2O - eter dietylowy; EtOH - etanol; HOAc - kwas octowy; MeOH - metanol; NaN(TMS)2 - bis(trimatylosililo)amidak sodu; NMMO - N-tlenek N-metylomorfoliny; TEA - Metyloamina; THF - tetrihydrofuraa; i TPP - Mfenylofosfina.
Sposoby syntezy
Dla lepszego zilustrowania wynalazku przedstawiono poniżaj, w nawiązaniu do schematów I-VI, otrzymywania zwią-ków i procesy prowadzone sposobem wadług wynalazku za pomocą których można wytworzyć związki wadług wynalazku.
Na poniższych schamatach podstawniki A, B, D, E, W, X, Y, Z, R), Rb, Rc, i R , o ile poniżej aie zaznaczono inaczej, mają znac-ania określone powyżej.
Wytwarzanie związków o wzorze VIII z erytromycyny A przedstawiono na schematach Ia i Ib. Wytwarzania zabezpieczonej erytromycyny A przadstawiono w następujących opisach patentowych Stanów Zjednoczonych: U S 4.990.602; US 4.331.803; US 4.680.368 i US 4.670.549, oraz w Europejskim zgłoszeniu patentowym EP 260.938. Zasadniczo, grupa karbonylowa C-9- związku 1 jest -abazpiaczona w postaci oksymu, (V oznac-a grupę =N-O-R3 lub =N-O-C (R8) (R9)-O-R3, gdzia R3 określono powyżej, a R8i R9 każdy niezależnie wybrany jest - grupy obejmującej: (a) atom wodoru (b) niepodstawiony C1-C12-alkil, (c) Ci-C12-alki 1 podstawiony arylem i (d) CrCn-alkil podstawiony podstawionym arylem lub r9 i R10 rozpatrywane łącznie z atomem węgla, do którego są przyłączone twor-ą pierścień C1-C12-cykloalkilowy). Szczególnie korzystną grupą -abezpitc-yjąaą karbonyl V jest O-(1-izopropoksy-cykloheksylo)-oksym.
Grupy 2' - i 4-hydioksy w związku 2 są zabe-pitc-oat przaz reakcję z odpowiednim reagentem zabezpieczającym grupę hydroksy, takim jak reagenty opisant w pracy T. W. Greene i P. G. M. Wuts w: Protectiva Groups in Orgaaic Synthesis, 2 wyd., Joha Wiley & Son, Iec., 1991.
188 173
Grupy odbezpieczające grupę hydroksy obejmują np. bezwodnik octowy, bezwodnik benzoesowy, cn!zromrówczan benzylu, heksametylodisilazan, lub chlorek trialkilosililu w rozpuszczalniku niehrztonowym. Przykładowymi rozpuszczalnikami nieprotznowami są: dichlorometan, chloroform, DMF, tetrahydrofuran (THF), N-metylo-hirzlidynzn. dimetylosulfotlenek, dietalzsulfztlenek, N,N-dimetylofoimamid. N,N-dimetyloacetamid, triamid neksametylofosforzwy, ich mieszanina lub mieszaninę jednego z tych rozpuszczalników z eterem, tetrahydrofuranem, 1,2-dimetzksyetanem, acetonitrylem, octanem etylu, acetonem itp. Rozpuszczalniki niehIotonowe nie wpływają niekorzystnie na reakcję. Korzystnie jest to dichlorometan, οΝύrofiorm, DMF, tetraliydrofuran (THF), N-metylohirzlidanon lub ich mieszanina. Zabezpieczenie grup 2'- i 4-nydrzksy w związku 2 można wykonać kolejno lub równocześnie otrzymując związek 3, w którym Rp oznacza grupę zabezpieczającą nadrzksy. Korzystną grupą zabezpieczającą Rpjest trimetylcsilil.
Grupa ó-hydroksy w związku 3 jest następnie alkilowana przez reakcję z czynnikiem alkilującym w obecności zasady, otrzymując związek 4. Czynniki alkilujące obejmują chlorki, bromki, jodki alkilu lub alkilzsulfomany. Szczególne przykłady czynników alkilujących obejmują bromek allilu, bromek propa^ilu, bromek benzylu, bromek 2-fluzroetylu, bromek
4-nitrobenzylu, bromek 4-cnloroyenvalu, bromek 4-metoksy-ben^lu, o^-bl'omo“htolue'nonitra/l, bromek cynamylu, 4-bromo-krotonian metylu, bromek krotylu, 1-yromz-2-henten, 3-yrzmo-1-hropenylofenylosulfon, --bromo-1-trimetylosilil-1-hrohyn, 3-bromz-2-zktyn, 1-bromz-2-butan, chlorek 2-pikzlilu, chlorek 3-pikolilu, chlorek 4-pikolilu, 4-bromzmety!zcninolinα, bromzacetonitryl, epichlorznydrana, bromzlluoroye'tan, bromonityzmetan, yrzmozctan metylu, chlorek metoksymetylu, yromoacetamid, 2-bromzαcetzfenon, 1-bromo-2-butanon, yrzmocnlorzmetαn, bromomety!zfenylosulfon, 1,3-dibromo-1-prohen itp. Przykładowymi alkilosulfonianami są: O-tosylan allilu, --fenylohrohylo-O-trifluorometanzsulfznian, n-yutylz-O-metanzsu!fznian itp. Przykładami stosowanych rozpuszczalników są rozpuszczalniki nieprotznzwe, takie jak dimetylosulfztlenek, dietylzsulfotlenek, N,N-dimetaΊzfzπyamid, N,N-dimetyloacetamid, N-mety!o-2-piyolidzn, triamid neksametylofosforowy, ich mieszanina lub mieszanina jednego z tych rozpuszczalników z eterem, tetrahydrzfuyanem, 1,2-dimetoksyetanem, acetonE^lem, octanem etylu, acetonem itp. Przykłady zasad, które mogą być użyte obejmują wodorotlenek potasu, wodorotlenek cezu, wodorotlenek tetraalkiloamznizwy, wodorek sodu, wodorek potasu, izoprohoksyd potasu, tert-butoksyd potasu, izobutoksyd potasu itp.
Usuwanie grup zabezpieczających grupy hydroksylowe 2' i 4 przeprowadza się następnie metodami opisanymi w literaturze np. w pracy: T.W. Greene i P.G.M. Wuts w: Protective Groups in Organie Synthesis, 2 wyd., John Wiley & Son, Inc., 1991. Zastosowane warunki usuwania grup ί·)©!!.)™.-'©! z grup hydroksylowych 2' i 4 zwykle prowadzą do przemiany X w =N-OH. (Np. użycie kwasu octowego w acetonitrylu i wodzie prowadzi do usunięcia grup zabezpieczających grupy hydroksylowe 2' i 4 i przemiany X z =N-O-R3 lub =N-O-C(R8)(R9)-O-R3, gdzie R-, R8 i r9 są takie jak określono powyżej w =N-OH). Jeśli to nie ma miejsca, przemianę przeprowadza się w oddzielnym etapie.
Reakcję deoksymzwania można wykonać metodami opisanymi w literaturze, np. przez Greene (patrz wyżej). Przykładami środków deoksymujących są nieorganiczne związki tlenowe siarki, takie jak wzdorosiarczyn sodu, hirosiarczαn sodu, tiosiarczan sodu, siarczan sodu, siarczyn sodu, wzdorosiarczan sodu, hirosiαrczyn sodu, ditionian sodu, tiosiarczan potasu, hirosiarczyn potasu itp. Przykładami użytych rozpuszczalników są rozpuszczalniki protyczne, takie jak woda, metanol, etanol, propanol, izzhropano!, trimetylzsilanol lub mieszanina jednego lub więcej ze wspomnianych rozpuszczalników itp. Reakcję deoksymowania korzystniej wykonuje się w obecności kwasu organicznego, takiego jak kwas mrówkowy, kwas octowy i kwas trifluzrooctowa. Użyta ilość kwasu wynosi od około 1 do około 10 równoważników ilości użytego związku 5. W korzystnym wykonaniu, deoksymzwame wykonuje się stosując kwas organiczny, taki jak kwas mrówkowy w etanolu i wodzie, otrzymując żądany produkt 6.
Przemianę 6-podstawionej pochodnej eratr(ctyyca;na: do 6-podstawionego ketolidu przedstawiono na schemacie 1b. Ugrupowanie kladynozowe makrolidu 6 usuwane jest drogą łagodnej hydrolizy wodnym roztworem kwasu lub przez hydrolizę enzymatyczną do otrzymania związku 7. Przykładowe kwasy obejmują rozcieńczony kwas solny, kwas siarkowy, kwas nadchlorowy, kwas chlorooctowy, kwas dichlorozctowa lub kwas tyifluzrozctzwy. Odpowiednie
188 173 rozpuszczalniki dla reakcji obejmują metanol, etanol, izoprouaaol, butanol itp. Czasy -eakcji wynoszą w typowym przypadku 0,5 do 24 godzin. Temperatura reakcji korzystnie wynosi -i0 do 35°C. Grupa 2'-Cydroksy związku T jest zabezpieczona przy użyciu odpowiedniego reagenta zabezpieczającego grupę Cyd-oksy, takiego jak bezwodnik octowy, bezwodnik benzoilowy, cClo-omrówczan benzylu lub cClo-ek trialkilosililowy w rozpuszczalniku nieu-oionowym, jok określono powyżej, korzystnie dicClo-oceiaa, cCIoroform, DMF, iei-aCbdrofę-on (THF), N-cetylopirolidbaoa lub icC mieszanina. Szczególnie korzystną grupą zabezpieczającą Rp jest benzoesan. Możliwe jest odwrócenie porządku etapów usunięcia kladbaozb i zabezpieczenia grup Cyd-oksy bez wpływania no wydajność procesu.
Grupa 3-Cydroksy w związku 8 jest ęilnaiona do ketonu 9 stosując zmodyfikowaną procedurę utleniania Swec. Odpowiednimi środkami utleniającymi są N-cClo-osuScynicid-siarczek dimetylH lub korbodiicid-dicntylotęlfotleaek. Jako typowy przykład, związek 8 jest dodawany do uprzednio utworzonego kompleksu N-cClorotukcbaicidę i siarczku dimetylu w -ozuęszczalaikę cClo-owaabc, takim jok cCIorek metylenu w - i0 do 25°C. Po mieszaniu przez 0,5-4 godzin dodaje się aminę t-zecio-zędową taką jak irietbloomiaa lub zasado Hunigo, by wytworzyć odpowiedni keton. Następnie grupę zabezpieczającą 2'-Cbdroksb w związku 9 usuwa się standardowymi metodami do otrzbcaaia żądanego ketolidę VIII. Gdy Rp oznacza ester, taki jok octan lub benzoesan, związki mogą być odbezpieczone działaniem cniaaolę lub etanolu. Gdy Rp oznacza trial^ilosilil, związki mogą być odbezpieczone p-zez działanie fluo-ku w THF lub acnioaitrblę.
Następnie można wytworzyć pocCodną oksycowo przez reakcję związku VIII, w którym X oznacza O, z cCIo-owodo-kiem Cbd-oktbloaminb w obecności zasady, lub Cydroksyloaminy w obecności kwasu jak opisano w opisie paieatowyc US 5.274.085, tworząc związki, w któ-ycC Ri oznacza H. Reakcja z podstawioną Cbd-oksbloaciną RiONH2, prowadzi do tworzenio związków, w któ-ycC Ri jest inne niż H. Alie-aatbwain, związki, w którycC Ri jest inne niż H mogą być wytwarzane przez początkowe ęiwo-zeain niepodstawionego oksymu jak opisano powyżej, o następnie przez -eakcję z RiX', w którym X' oznacza odpowiednią grupę opuszczającą taką jak cClo-owiec.
Wytwarzanie związków według wynalazku o wzorze (IX), w którym L oznoczo CO i T oznacza -NH- lub -N(W-Rd)-, przedstawiono na scCecaiacC Ic i 4. Według S^wcjIu Ic,
6-O-poestowioab związek 6 najpierw jest zabezpieczany odpowiednią grupą zabezpieczającą g-upę Cyd-oksy, ot-zycujoc związek 6a, za pomocą procedur cytowonycC powyżej. Następnie związek 6A zadaje się Cnktacet^lodisilazbdec sodu i ko-boaylodiicidazolnc, jąc związek 6B. W szczególności, działanie na związek 6B wodnym roztworem acoaioku prowadzi do tworzenia cyklicznego ka-bomiaiaau 6C, w któ-yc Re oznacza H. Podobnie, -eakcja związku 6B ze związkiem acinowyc o wzorze lUN-W-IR1 prowadzi do two-znaio cyklicznego korbomiaionę, w któ-yc Re oznacza -W- Rd.
Można zastosować alte-aatbwae lub dodatkowe procedury, by wytworzyć związki o wzorze IX, w którym L oznacza CO, a T oznacza -N(W-Rd)-. Np. działanie no związek 6C, w którym Re oznacza H, czbaaikinc alkilującym o wzorze Rd-atoc cCIorowca, w któ-yc Rdjest takie jak określono uprzednio, daje związek 6C, w którym Re oznacza W-Rd, W nie występuje i Rjest takie jok określono uprzednio.
ReOkcja związku 6B z Cydrazynowyc związkiem o wzorze H2N-NH-R- p-owodzi do two-'/πίο cyklicznego korbomiaioaę daje zwiozek 6C, w którym Re oznacza W-Rd, W oznacza -NHi Rd jest takie jak określono powyżej. Gdy reogeaiec jest ninpodstawiona Cbera/baa, końcowym U-odukiec jest związek 6C, w któ-yc Re ozaoc/a -N(W-Rd)-, w którym (W-Rd) ozaaczo (NH2).
Traktowanie związku 6C, w którym Re oznacza -N(W-Rd)-, w którym (W-Rd) oznacza (NH2) c/bnaikiec alkilującym o wzor/n Rd-otom cClo-owca, w któ-yc R- jest takie jok określono ęur/ednio, daje związek 6C, w którym Re ozaac/o W-Rd, W oznacza -NH- i R jest toΗι jok określono uprzednio.
Traktowanie /wiązkę 6C czynnikiem acylującym z grupy obejmującej: Rd-C(CO)cClo-owiec lub (Rd-C(CO)-O)2 daje związek 6C, w któ-yc Re oznaczo W o/aaczo -NH-COi Rdjest tokie jok określono Hurzedaio.
188 173
Traktowanie związku 6C, w którym Re oznacza -N(W-Rd)-, w którym (W-Rd) oznacza (NHo), aldehydem Rd-CHO, w którym Rd jest takie jak określono upeeenoiu daje związek 6C, w którym W oznacza -N=CH-, a Rdjest takie jak określono uprzednio.
Traktowanie związku o wzorze (IX), w którym L oznacza CO i T oznacza -N(W-Rd), w którym (W-Rd) oznacza (NH2), czynnikiem alkilującym o wzone Rd-atom chlorowca, w którym Rd jest takie jak określono sprzednio, daje związek o wzorze (IX), w którym L oznacza CO, T oznacza -N(W-Rd)-. W nie występuje i Rdjest takie jak określono.
Reakcja związku 6B z hydroksyloaminą o wzorze H2N-ORd prowadzi do tworzenia cyklicznego karbamioianu, w którym Re oznacza -O-Rd
Usunięcie ugrupowania kladymy przez hydrolizę kwasową, jak opisano uprzednio, daje związek 6D, w którym Z' oznacza H. Następnie związek 6D jest utleciaoy do 6E za pomocą zmodyfikowanej prucenurg utleniania Sweroa, opisanej dla schematu Ib powyżej dla przemiany związku 8 w keton 9.
Usunięcie grup ochronnych giupy 2'-hydrukly jak opisano powyżej daje żądany ketolid IX.
Według alternatywnej procedury przedstawionej ca schemacie Id, związek 7A, który jest 9-oklymem erytromycyny A, poddaje się hydrolizie kwasowej rozcieńczonym kwasem nieorganicznym lub organicznym, jak opisano uprzednio, dla usunięcia ugrupowania kladyooeg i otrzymania związku 7A. Oksym 7A jest następnie przekształcany w zabezpieczony oksym 7B, w którym V oznacza =N-O-Ri (pokazany) lub =N-O-C(R5)(R6)-O-Ri, gdzie R, R3 i R6 są takie jak określono uprzednio, pizd reakcję z reagentem zabezpieczającym odpowiednio podstawiony oksym. Następnie grupy 3 i 2+1^1^^ 7B są zabezpieczane jak opisano bpreąnoio, korzystnie stosując trimetylosililową grupę zabezpieczającą i otrzymuje się związek 7C. Następnie związek 7C jest alkilowany, jak opisano uprzenoiu przy schemacie la, otrzymując związek 7D, i związek 7D najpierw jest neuksymowuoy, jak opisano powyżej przy schemacie 1 a, a następnie dąoksymowαoy produkt ulega przemianie w związek 7E za pomocą opisanej pIucądslIg dla 'kytwaeeama związku 6C ze związku 6A ca schemacie ic. Następnie związek 7e jest odbezpieczany i utleniany do pochodnej 3-ketolidukej związku o wzorze IX, w którym X oznacza O, L oznacza CO i T oznacza -NH- lub -N(W-Rd)- stosując procedury opisane bpIząnoio.
188 173
Schemat la
188 173
u NMcj
VIIf, X = O
188 173
IX, L oznacza CO, T oznacza -NH- lub -N( WR 4)188 173
Schemat Id
IX, X oznacza O, R6 oznacza H lub WR4
Wytwarzanie związków według wynalazku o wzorze (IX), w którym L oznacza CO, a T oznacza O i związków o wzeoue VI przedstawiono na schemacie 2. Na schemacie 2, wytwarzanie prowadzi się według procedury opisanej w pracy Bakera i in., J. Org. Chem., 1988, 53, 2340. W szczególności, pebhodoa 2' zabezpieczonego ketolidu 9, wytworzona jak przedstawiono na schemacie 1 powyżej, jest poddana przemianie w cykliczny węglan 10 przez reakcję z karbenylodiiwidazolbw i hbkiawetylodisilαzydbw sodu. Odbezpieczanie jak opisano powyżej daje związek IX, w którym L oznacza CO, a T oznacza O.
Związki o wzorze VI są wytwarzane z 9 przez reakcję z wodorkiem sodu lub wodorkiem litu i fesgenew, difesgeobw lub toifosgenew w warunkach bezwodnych, a następnie reakcję w środowisku wodnym (dekarboksylacja katalizowana wodnym roztworem zasady). Alternatywnie, związek 9 jest poddany przemianie w jego odpowiedni mezylan przez reakcję z bbekvodcikiew wetαIn-seli'eoo\kyw w pirydynie. Mezylan następnie poddaje się poeeksetzłcenie
188 173 w związzó 11 przzz działociz zzezdą zaicową, tzką jzó DBU lub dimztyloomieopirydncz w zeztociz lub ocztoeitenlu. Grupę zzbzzpizezojącą 2' usuwz eię jzó opiezco pokyżzj. otrzymująe zkiązzk VI.
Związói o wzorzz VI eą ^żz kytkorzoez zz zkiązkz H) przzz dzizłzmz zzsodą oRieową, tzkąjoó 1,8-diozoei-enólo[5.5.0]zcdzc-7-ze (DBU) lub 4-diRztylooRieopirydyeo (DmAP) w rozpze/e/zleióu. tzóiR jzó ezc/zc lub zcztoeitryl lub pfzzz. rzzkeję z wodoróizm eodu lub litu w rztrzhndeofZezeiz lub N.N-diRztnloforRomid/iz (DMF), otrzymująe związzó 11, z ótórzgo usuwz eię grupy ocheoenz, jzó opiszco powyżzj, otrzymująe żądzcy zkią/zk.
Związói o wzorzz VII są knakzrzaez jzó przzdetzkioco cz sehzRZtoeh 3Z i 3b. Zgodciz zz echzmotzR 3z, óztolid 11, kyakorzocy jzó cz eehzmoeiz 2, przzke/tołeo eię do zkiązkz 12 przzz rzoóeję z ózrboeylodiiRidzzolzR i zzezdą - wodoróizR lazMlu zlóoliezezgo, tzóiR azk kodorzk sodu, kodoezó litu lub potzsu w odpowizdcim rozpuszezzleióz eizprotocoknR w tZRpzeotzrzz od oóoło 0°C do tzmpzrztuey otoczzeio. Związzó 12 możeo ^żz kyakzrzzć pfzzz rzokeję diolu 9, lub cyólie/ezgo węglzcu 10, knakorzoezgo azk opieoeo cz sehzRzeiz 2 pow^zj, przzz rzzóeję z óoeboeylodiiRidozolzR i wodoróizR sodu lub litu w podoeeych kzruekoch. Związzó 12 costępeiz poddąjz eię ezzóeji z dizaicą 13 Rąjąeą podetokeiói A, B, D i E jzó oórzśloco pow^zj, w odpowizdciR eozpuszezzlcikz tąóiR jzó wodcy zeztoeirenl. DMF lub wodcy eoztkóe DMF, otrznRzaąc bieyóliezcy zkią/zó 14. Związzó 14 eoetępeiz ulzgz eyólizzeji keóztzó dzizłzcią rozeizńezocyR ówzszr, tąkiR jzó ówze oetokn lub HCl w odpowizdcia rozpuezczzlciku orgąeiezeyR, toóiR jzó ztzcol lub peopzcol i ueuko eię z cizgo grupy oehroccz jzó opiezco powyżzj, otrzyRująe tricyólie/ey óztolid VII. Alterczankciz. grupę zoezzpizczojąeą 2' eicnóliezezgo óztolidu 14 Rożcz zeueąć przzd eyklizzeaą stoeująe mztody opiezcz cz eehzazeiz 1. Związói o wzorzz IV lub VII możcz zrzdukokzć do zkiązkók o kzor/z IVA dzizłącizR środóz rzduóująezgo knbroezgo z grupy obzjmująezj: wodór w obzecośei óątzlizztorz pąllzdokzgo, borowodo^u olóilu i wodoróu litowoglicowzgo w odpowizdciR rozpzszezzlcióu orgoeiezcyR.
Sehzmzt 3b iluetrujz altzrezt.ykez knakoezzeiz zkią/óyk o wzorzz VII. Szbetrąt 12 poddzjz się rzzóeji z bztą-zRicoąlkoholzR 15 (Y=OH) w odpowizdciR zółodziz rozpusze/zleióyk. tzkiR jzó wodcy eo/rkyr ąeztocite^lz, DMF lub wodcy ro/tkóe DMF w tzapzrzturzz 0-70°C, otrzymująe zkiązzó 16, ótór^ przzóeztzłez się w ązydzó zz pomoeą rzzóeji Mitezcobu przy użyeiu trifzeylofoefiey i z/ydóu difzeylofoefoeylz i DEAD w tztrohndeofZrzeiz. Altzrezrykeiz. grupę hydroksy w zkią/óu 16 rożcz oktykOkąć dziołoeLizm ehloróu sulfocylu, ezzkodeióz zlóilo- lub oryIoezlfoeokzgo lub ez/kodcióą rrifluoromztoeosulfoeokzgo w rozpuszezolcióu cizprotocoknR. Aktykokoez grupz hydrokey jzet ostępc^z poddzkoez pr/zRiąeiz w odpowizdci ozydzk przzz. rzzóeję z zzydóizR litu lub sodu w rozpuszezzleikz eizprotoeoknR. Grupę ząbzzpize/ająeą 2' czetępciz ueuwz się jzó opiezco pow^zj, i z/ydzó jzst rzdzóokzcy do zmicy 12. Odpokizdmmi środózai rzdzóująeymi eą trifzeylofoefieą-kodo. wodór z óztzlizątorzR, eorokodorzó eodu, lub kodorzk dizlóiloglieokn w odpowizdcia rozpzszezzlciku dlz tyeh rzzkeji, eo jzst dobrzz zczcz w stzciz teehciói. Nzetępciz związzó 12 zlzgo eyóli/oeai, aok przzdstzkioeo cz eebzazeiz 3z pow^zj.
Związói o wzorzz IX, w króryR L ozeoezo CO, z T o/czezz Nh lub N-W-Rd eą kyakzr/zez jzó przzdetokioeo cz eebzazeiz 4. Wytkorzzeiz odeykz się wzdług proezdzey opiezczj w praey Boózrz i ic., J. Org. Chza.,1988, 53, 2340. W eze/zgylcośei, poddzciz zkiązóz 12, kyrkorzoezgo jzó pr/zdsrzkioeo cz sehzRoeiz 3 pokyżzj, ezoóeji z wodcym roztworzą oROcioku prawzdzi do tkorzzciz eykliezczgo óorbzRicizen 18, w ktytym Rz ozczezo H. Podobciz, ezoóejz zkiązóz 12 zz /kiązkizR zRicoknR o kzoe/z H2N-W-Rd prawzdzi do zrkorzzciz enóliezczgo ózrezRieizez, w ótórym Rz ozcze/z -W-Rd.
Usucięeiz grup ozheoeenzh grupy 2'-hydroóey, jzó opiszco powyżej, dojz żądzcy óztolid IX. W ezezzgólcośei. traótokzeiz zkiązóz 6B Wodcym roztworzą omoeioóz pro^dzi do zrkoe/zcio enóliezczgo ózrbzaicizcu 6C, w StytΎR Rz ozczezą H. Podobciz, rzzóejz zkiązóz 6B zz związkizm ąmieoknR o wzorzz H2N-W-Rd prowzdzi do ztkoe/zeiz eyóliezczgo ózrezmiciącu. w ótóenR Rz ozeoezz - W-Rd.
188 173
Schemat 2
NMe2
VI
188 173
Schemat 3a
IV-B, Rb oznacza H
188 173
Schemat 3b
VII
188 173
Schemat 4
Żądany 6-O-podstawiony związek można wytworzyć be-pośradeio jak opisano powyżej lub otrzymać przaz chemiczną modyfikację początkowo wytwarzanego 6-O-podstawionego -wiązku. Reprezentatywne przykłady dalszych prac aad pozycją 6 przadstawiono na schemacie 5. Np. związek 20, w którym R oznacza 6-O-CH2CH=CH2 a M' oznacza układ pierścieniowy makrolidu może być przeprowadzony w dals-t pochodne. Wiązania podwójna -wią-ku allilowego może być (a) katalitycznie zredukowane, otrzymując związek 6-O-propylowy 27; (b) poddane reakcji z cetarotlenkiem osmu, otrzymując -wiązek 2,3-dihydroksypropylowy 31, który z kolai można wyposażyć w grupy funkcyjne, np. prze- est:^^kację środkiem acylującym, takim jak halogenek acylu lub bazwodnik acylowy, na każdym z atomów tlenu, otrzymując -wiązek 32; (c) utlenione kwasam m-chloroptroksybenzoesowym w rozpuszczalniku nitprotonowym, otrzymując związek apoksymatylowy 29, który można otworzyć za pomocą
188 173 związków nukleofilowych, np. amin lub związków heteroaiylowych zawierających N. otrzymując związki z łańcuchami bocznymi zawierającymi N 30; (d) utlenione w warunkach Wackera, jak opisano w pracy: Henry w „Palladium Catalyzed Oxidatioą of Hydrocarbons”, Reidel Publishing Co., Dordrecht, Holland (i980), otrzymując związek 6-O-CH?-C(O)-H3 28; i (e) ozonowane, otrzymując aldehyd 21, który z kolei można (1) przekształcić w oksymy 22 i 24 przez reakcję z H2NOR3 lub H2NOH, odpowiednio, lub (2) przeprowadzić cminbwcnie redukujące, np. z odpowiednią aminą w obecności środka redukującego - borowodorku lub przez utworzenie iminy i następnie redukcję katalityczną, otrzymując aminę 23. Reakcja oksymu 24 z diizbproyyiokcrboOiimidem w rozpuszczalniku nieprotonowym w obecności CuCl daje nitryl 25. Reakcja ugrupowania 20 z halogenkiem arylu w warunkach Hecka (Pd(II) lub Pd(O), fosfina i amina lub zasada nieorganiczna, patrz Organie Reakcis, i982, 27, 345-390) daje ugrupowanie 26. Redukcja podwójnego wiązania w 26, np. z zastosowaniem H2 i palladu na węglu daje 33.
Schemat 6 przedstawia alternatywne procedury wytwarzania związków o wzorze XI, w którym L oznacza CO, T oznacza -NH- lub -N(W-Rd)- i R oznacza podstawiony alkenyl. 6-O-clliloerytromycyąa związek 33 przekształca się do związku o wzorze XI, w którym L oznacza CO, T oznacza -NH- lub -N(W-Rd)- i R oznacza allil przez usunięcie kiadynbny i utlenienie grupy 3-hydroksy, jak pokazano na wcześniejszych schematach. Następna reakcja związku o wzorze XI, w którym L oznacza CO, T oznacza -NH- lub -N(W-Rd)- i R oznacza dlil ze związkiem o wzorze R**-atom chlorowca, w którym Rd oznacza aryl, podstawiony aryl, heteroaryl lub podstawiony hetero^l, w warunkach Hecka z (Pd(II) lub Pd(O), fosfiną i aminą lub zasadą nieorganiczną, (patrz Organie Reactions, i982, 27, 345-390) daje żądany produkt o wzorze XI, w którym L oznacza CO, T oznacza N (Rd) i R oznacza podstawiony alkenyl.
Alternatywnie, związek 33 przekształca się do związku - 6-O-(pbdstcwibny alkenyl) o wzorze 34 przez reakcję z halogenkiem arylu, podstawionym halogenkiem arylu, halogenkiem heteroarylu, podstawionym halogenkiem heterbcayip, w warunkach Hecka z (Pd(II) lub Pd(O), fosfiną, i aminą lub zasadą nieorganiczną, jak opisano tuż powyżej. Związek 34 można następnie przekształcić w żądany produkt o wzorze XI, w którym L oznacza CO, T oznacza -NHlub -N(W-Rd)-, i R oznacza podstawiony alkenyl, przez usunięcie kladynozy i titlenieme grupy 3hydroksy jak opisano w poprzednich schematach.
188 173
Μ'-Ο
CH3
Ar
Μ’-Ο
Μ'-Ο
NHR6
188 173
T oznacza 4-acetylo-kladinoze
Reprezentatywne pr-ykłady jeszcze dalszych prac nad pozycją 6 przedstawiono na schemacie 7. Żądany 6-O-podstawiony zwią-tk można wytwarzać przae chemiczną modyfikację początkowo wytworzonego związku - 6-O-propargilu. Np. związek 35, w którym R oeaacza
6-O-CH2-C=CH i M' oznacea układ pierścieniowy makrolidu, mogą być ponadto przeprowadzone w pochodna. Na wiązanie potrójne -wią-ku alkinowtgo 35 można działać halogenkiem arylu, podstawionym halogenkiem arylu, halogenkiem heteroarylu, podstawionym halogenkiem hateroarylu w obecności Pd(trifanylofosfmy)2Cl2 i CuI w obecności aminy organicenaj, takiej jak trittyloamina, otrzymując związek 36. Na zwiąeak 35 można także działać pochodną kwasu borowodorowtgo HB(ORZZ), w którym R- oznacea H lub C1-C 10-alkil, w roepuszc-aleiku aprotyceaym w 0°C do temperatury otocetaia, otrzymując związki 37, na które następnie działa się Pd(trifenylofosfiną)4 i halogenkiem arylu, podstawionym halogenkiem arylu, halogenkiem hetaroarylu, podstawionym halogenkiem hateroarylu w warunkach reakcji Sueuki, otrzymując -wiązki 38. Na -wiązek 35 możaa takża działać N-uhlorowcosukcynimidam w kwasia octowym, otrzymując związki 39. Na związek 35 można także d-iałać
188 173 podstawionym halogenkiem alkenylu, takim jak ArCH-THI-aton chlorowca, w którym Ar oznacza aryl, podstawiony aryl, hetbrozryl lub podstawiony heteroaryl, w obecności Pd(toifeoylefosfmybCb i CuI w obecności aminy organicznej, takiej jak trietyloamina, otrzymując odpowiednio podstawione związki 41. Ponadto, związek 36 można selektywnie zredukować do odpowiedniej cis-olefmy 40 przez uwodornienie katalityczne w etanolu pod ciściboiew αtwesfboycznym w ebeboeści 5% Pd/BaSO4 i chinoliny (Rao i in., J. Org. Chem., (1986), 51: 4158-4159).
Schemat 8 przedstawia alternatywne procedury wytwarzania związków o wzorze XI, w którym L oznacza CO, T oznacza -NH- lub -N(W-Rd)- i R oznacza podstawiony alkinyl. 6O-poepαrgilobrytrowybyoa 42 może być poddana przemianie w związek o wzeoub XI, w którym L oznacza CO, T oznacza N(Rd) i R oznacza propargil, przez usunięcie kladynozy i utlenienie grupy 3-hydroksy, jak w poprzednich schematach. Następnie, reakcja związku o wzorze XI, w którym L oznacza CO, T oznacza N(Rd) i R oznacza propargil, ze związkiem o wzorze R**-atom chlorowca, w którym R** oznacza aryl, podstawiony aryl, heteroaryl lub podstawiony heteroaryl, w obecności d(trifenylofesfiny)2Cl2 i CuI w obecności aminy organicznej, takiej jak toietyloawmz, daje żądany produkt o wzorze XI, w którym L oznacza CO, T oznacza -NH-lub -N(W-Rd)- i R oznacza podstawiony alkinyl.
Związek 42 przekształca się w 6-0-(poditawieoy alkinyl) o wzorze 43 przez reakcję ze związkiem o wzorze ΚΜ-ηΙ-π chlorowca, w którym R** oznacza aryl, podstawiony aryl, heteroaryl lub podstawiony heteroaryl, w obecności Pd ktrifemylo·-fesfioy)^Cl2 i CuI w obecności aminy organicznej, takiej jak trietyleawina. Związek 43 przekształca się w żądany produkt o wzorze XI, w którym L oznacza CO, T oznacza -NH- lub -N(W-Rd)- i R oznacza podstawiony alkinyl przez usunięcie kladynozy i utlenienie grupy 3-hydroksy, jak przedstawiono w poprzednich schematach.
Schemat 7
Aryl
188 173
6C, R oznacza podstawiony propargil
Z' oznacza 4-acetylo-kladinoze
Wynalazek jest następnie zilustrowany następującymi przykładami, które mają charakter objaśniający i nie ograniczają zakresu wynalazku.
Przykład 1
Związek o wzorze VIII: X oznacza O, R oznacza allil.
Etap la: Związek 4 ze schematu la; V oznacza N-O-(1-izohrohoksycakloheksy!), R oznacza allil, Rp oznacza trimetylosilil.
W temperaturze 0°C do roztworu 9-[O-(1-izopropoksycykloheksal)oksymu 2',4-bis-O-trimetylosililerytromycyny A (1,032 g, 1,00 mmola), wytworzonego sposobem według US 4.990.602 w 5 ml DMSO i 5 ml THF dodano świeżo przedestylowany bromek allilu (0,73 ml, 2,00 mmola). Po około 5 minutach wkroh!onz przez 4 godziny roztwór tertbutoksydu potasu (1M 2,0 ml, 2,0 ml) w 5 ml DMSO i 5 ml THF. Mieszaninę reakcyjną przeniesiono do octanu etylu i przemyto wodą i solanką. Fazę organiczną zatężono pod obniżonym ciśnieniem otrzymując żądany związek (1,062 g) w postaci białej pianki.
Etap 1b: Związek 5 ze schematu 1a; V oznacza NOH, R oznacza allil.
188 173
Do roztworu związku uzyskanego z etapu la (1,7 g) w 17 ml ucetonitiglu i 8,5 ml wody dodano 9 ml kwasu octowego w temperaturze otoczenia. Po kilku godzinach w temperaturze otoczenia, mieszaninę reakcyjną Iozciąńceooo 200 ml toluenu i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Stwierdzono, że otrzymana pozostałość zawiera oieprzereagowaoy subltIut, a zatem dodano jeszcze acetonitryl (15 ml), wodę (70 ml) i HOAc (2 ml). Po 2 godzinach dodano dodatkowy 1 ml HOAc. Po około trzech dalszych godzinach mieszaninę reakcyjną umieszczono oa noc w zamrażarce. Miąlzunioę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia, Iueciąńceooo 200 ml toluenu i eatężoou pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość potraktowano dwukrotnie toluenem i osuszono do stałego ciężaru (1,524 g).
Etap ic: Związek 6 ze schematu ia; R oznacza allil.
Związek z etapu ib (1,225 g) w 16 ml i:i etanolu-wody poddano działaniu NaHSO3 (700 mg) i kwasu mrówkowego (141 ^l) i ogrzewano w 86°C przez 2,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia, rozcieńczono 5-6 ml wody, zalkαlieukαoo 1 o NaOH do pH 9-10 i wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanka (2x), osuszono nad MgSO^, piz.e\saczooo i eatężooo pod obniżonym ciśnieniem. Surową substancję oceyseceooo za pomocą chromatografii kolumnowej dusjąc 1% MeOH w chlorku metylenu zawiąrającgm 1% wodorotlenku amonu i otrzymano 686 mg (57%) związku tytułowego.
13C NMR (CDCl3) δ 219,3 (C-9), 174,8 (C-l), 135,5 (C= 17), 116,3 (C-18), 101,9 (C-1'), 95,9 (C-1), 79,7 (C-5), 78,8 (C-6), 78,5 (C-3), 74,1 (C-12), 72,4 (C-3), 70,6 (C-11), 68,1 (C-5'), 65,5 (C-16), 65,1 (C2'), 49,0 (C-3 OCH3), 45,0 (C-2), 44,1 (C-8), 39,7 (NMM, 37,9 (C-4),
37.1 (C-10), 34,6 (C-2), 28,4 (C-4'), 21,0, 20,6 (C-3 CH3, C-6' CH3), 20,8 (C-14), 18,3 (C-6),
18.1 (C-8 CH3), 15,7, 15,6 (C-2 CH3, C-6 CH3), 11,9 (C-10 CH3), 10,1 (C-15), 8,9 (C-4 CH3).
MS (FAB)+ m/e 774 (M+H)+, 812 (M+K)+.
Etap id: Związek 7 ze schematu ib; R oznacza allil.
Do zawiesiny związku kytworzooągu w etapie ic (7,73 g, 10,0 mmola) w etanolu (25 ml) i wonei( (75 ml) dodano w ciągu 10 min wodny roztwór 1 m HCl (18 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 9 godzin w temperaturze otoczenia, u następnie odstawiono oa noc do lodówki. Wodog roztwór 2 M NaOH (9 ml, 18 mmola) spowodował utworzenie białego osadu. Mieszaninę rozcieńczuou wodą i przesączono. Substancję stalą przemyto wodą i osuszono pod obniżonym ciśnieniem otrzymując związek del-cludynozyluwg 7 (3,11 g).
Etap ie: Związek 8 ze schematu ib; R oznacza allil, Rj oznacza benzoil.
Do roztworu produktu z etapu id (2,49 g, 4,05 mmola) w dichlorometanie (20 ml) dodano bezwodnik benzoesowy (98%, 1,46 g, 6,48 mmola) i teietyloamioę (0,90 ml, 6,48 mmola) i białą zawiesinę miąseaou przez 26 rudzio w temperaturze1 otoczeniu. Dodano wodny 5% roztwór węglanu sodu i mieszaninę mieszano pizez 20 miout. Mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną przemyto wodnym 5% rue4wurąm wodorowęglanu sodu i solanką, osuszono nad siarczanem sodu i zutężooo pod obniżonym ciśnieniem otrzymując białą piankę. Z chromatografii oa żelu krzemionkowym (30%) aceton-heksang) otrzymano związek tytułowy (2,46 g) w postaci białej substancji stałej.
Etap 1f: Związek 9 ze schematu ib; R αακκα allil, Rj oznacza benzoil (Ten sam co związek o wzorze II, Ra oznaczu OH, Rc oznacza benzoil).
W temperaturze -10°C w atmosferze N2 do roztworu N-chlurusskcyoimids (0,68 g, 5,07 mmola) w dichlorometanie (20 ml) dodawano dimetylosiarczek (0,43 ml, 5,92 mmola) przez 5 miout. Uzyskaną białą zawiesinę mieszano ρπκ 20 miout w temperaturze -10°C, a następnie dodano roztwór związku uzyskany z etapu ie (2,43 g, 3,38 mmola) w dichlorometanie (20 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 miout w temperaturze -10 do -5°C. Wkroplono trietyloamioę (0,47 ml, 3,38 mmola) przez 5 miout i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze 0°C. Mieszaninę' reakcyjną wyekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną przemyto dwukrotnie wodnym 5% roet.worem wodorowęghnu sodu i euz solanka, osuszono nad siarczanem sodu i stężono pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując białą piankę. Chromatografia oa żelu keeąmiuokuwym (30% acetoo-heksuoy) dała związek tgtsłowy (2,27 g) w postaci białej pianki.
188 173
Etap 1: Związek o wzorze III: X oznacza O, R oznacza allil.
Roztwór związku uzyskany z etapu lf (719 mg, 1,0 mmola) w metanolu (20 ml) mieszano w temperaturze wrzenia przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono stosując chromatografię na żelu krzemionkowym (95:5:0,5 dichlorometan-metanol-amoniak), otrzymując żądany związek (577 mg) w postaci białej pianki.
f3C NMR (CDCI3) δ 219,2 (C-9), 206,0 (C-3), 169,8 (C-l), 135,3, 117,5, 102,8, 78,4, 78,0, 75,9, 74,4, 70,3, 69,5, 69,0, 65,9, 64,6, 50,6, 45,4, 45,1, 40,2, 38,6, 37,8, 31,6, 28,4,
21.8, 21,3.20,3, 18,1, 16,5, 14,7, 12,8, 12,3 10,6.
MS (FAB)+ m/e 614 (M+H)+.
Przykład 2
Związek o wzorze (VIII): X oznacza NOH, R oznacza allil.
Do roztworu związku uzyskanego z przykładu 1 (122 mg, 0,2 mmola) w etanolu dodano chlorowodorek hydroksyloaminy (76 mg, 1,1 mmola) i triety!zαminę (56 fil, 0,4 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze 80°C. Mieszaninę reakcyjną zatężono i pozostałość wprowadzono do octanu etylu. Fazę organiczną przemyto wodnym 5% roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, osuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Chromatografia na zelu krzemionkOwym (95:5:0,5 dichlorometan-metanol-amoniak) dała E oksym (42 mg) i Z oksym (38 mg) w postaci białej pianki.
13C NMR (CDCI3) δ 206,3 (C-3), 170,1 (C-9), 169,8 (C-l), 136,1, 116,5, 102,7, 78,6,
78.2, 75,5, 74,1, 70,3, 70,2, 69,4, 65,9, 64,7, 50,6, 45,2, 40,2, 37,3, 33,1, 28,4, 25,4, 21,9,
21.3, ^0,3, 18,6, ^6,5 , 14,9 , \4,Ί, 12,8 , 10,7 .
MS (FAB)+ m/e 629 (M+H)+.
Przykład 3
Związek o wzorze VIII: X oznacza O, R oznacza propyl.
Przez roztwór związku uzyskany z przykładu 1 (122 mg, 0,2 mmola) w etanolu przepuszczono azot i dodano 10% palladu na węglu (20 mg). Następnie przez mieszaninę przepuszczono wodór i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc przy nadciśnieniu wodoru. Mieszaninę reakcyjną przesączono i zatężono pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując substancję szklistą. Chromatografia na żelu krzemionkowym (95:5:0,5 dicnlorzmetan-metanzl-amoniak) dała związek tytułowy w postaci białej substancji stałej.
l3C NMR (CDCI3) 5 220,2 (C-9), 206,5 (C-3), 169,9 (C-l), 102,7, 78,1, 77,7, 75,7, 74,1,
70.3, 69,4, 65,96 54,5, 50,65 45,44 54,7, 40,2, 38,8,87,5, 25,42 22,32 23,92 29,32 20,32 18,3,
16,5, 14,9, 14,7, 12,4, 10,6, 10,2.
MS (FAB)+ m/e 616 (M+H)+.
Przykład 4
Związek o wzorze VIII: X oznacza O, R oznacza -CH2CHO.
Etap 4a: Związek o wzorze VIII: X oznacza O, R oznacza -CICCHO N-tlenek.
Przez roztwór (-78°C) związku uzyskanego z przykładu 1 (2,45 g, 4,0 mmola) w dichlorometanie (100 ml) przepuszczano ozon przez 45 minut. Przez mieszaninę reakcyjną przepuszczano następnie azot przez 10 minut. W temperaturze dodano siarczek dimetylu (1,46 ml, 20 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując białą piankę (2,78 g), którą użyto bez dalszego oczyszczania.
Etap 4b: Związek o wzorze (VIII): X oznacza O, R oznacza -CH2CHO.
Żądany związek wytworzono przez ogrzewanie roztworu w THF (40 ml) związku uzyskanego z etapu 4a (2,78 g, 4,0 mmola) i trifena!ofzsfiyy (2,62 g, mmola) w temperaturze 55°C przez 2,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując białą piankę. Chromatografia na żelu krzemionkowym (1:1 aceton-heksan, a następnie 2δ:2δ:3,δ aceton-neksan-trietylzamma) dała żądany związek (1,29 g) w postaci białej substancji stałej.
MS (FAB)+ m/e 616 (M+H)+.
Przykład 5
Związek o wzorze VIII: X oznacza O, R oznacza -CH2CH=NOH.
188 173
Do roztworu w metanolu (5 ml) związku wytworzonego w przykładzie 4 (46 mg, 0,08 mmola) dodano Metyloaminę (31 pl, 0,225 mmola) i chlorowodorek hydroksyloaminy (7,7 mg, 0,112 mmola) i mits-aniną reakcyjną mitseano preez 6 godein w temperaturea otoceenia. Mitszaniaą reakcyjną wprowadzono do octanu etylu i przemyto wodnym 5% roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, osuszono nad siarceaeam sodu i zatężono pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując klarowną substancję szklistą. Chromatografia aa żelu krzemionkowym (95:5:0,5 diuhloromatae-mttanol-αmoyiak) dała związek tytułowy (29 mg) w postaci białaj substancji stałej.
MS (FAB)+ m/a 631 (M+H)+.
Przykład 6
Związek o wzoret VIII: X oznacza NOH, R oznacza -CH2CH=NOH.
Związek tytułowy (7,0 mg) otrzymano -a pomocą chromatografii opisanej w przykładzie 5.
MS (FAB)+ m/t 631 (M+H)+.
MS (FAB)+ m/t 645 (M+H)+.
Przykład 7
Zwią-tk o wzoret (VIII): X oznacza O, R oznacza -CH?CN.
W atmosferze aeotu do roztworu związku wytworzonego w przykładeia 5 (168 mg, 0,267 mmola) w THF (5 ml) dodano diizopropylokarbodiimid (83 pl, 0,534 mmola) i CuCl (2,7 mg, 0,027 mmola) i mieszaninę reakcyjną miaseaeo przaz noc w temperaturze otoczenia. Miaseaniaę reakcyjną wprowadzono do octanu etylu i przemyto wodnym 5% roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, osuszono nad siarc-anem sodu, i zatężono pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując klarowną substancję szklistą. Chromatografia na żelu krzemionkowym (95:5:0,5 dichlorometan-metanol-amoniak) dała związek tytułowy (63 mg) w postaci białej substancji stałej.
13C NMR (CDCl3) δ 219,5 (C9), 205,6 (C-3), 169,9 (C-1), 103,4, 81,3, 78,2, 77,4, 77,1, 74,0, 70,2, 69,7, 69,1, 65,9, 51,1, 48,6, 46,7, 44,3, 40,2, 38,0, 37,6, 28,2, 23,5, 21,2, 19,7,17,8,
16.1, 14,4, 11,9, 10,5, 10,5.
MS (FAB)+ m/t 613 (M+H)+.
Przykład 8
Zwią-tk o wzorze (VIII): X oznacza O, R oznacza -CH2CH2NH2.
Do metanolowego roztworu (10 ml) związku wytworeonago w preykładeia 4 (170 mg, 0,276 mmola) dodano octan amonu (212 mg, 2,76 mmola) i mias-aninę ochłodzono do temperatury 0°C. Dodano cyjanoborowodortk sodu (34 mg, 0,553 mmola) i mieszaninę reakcyjną miaszano przez 30 godzin w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną wprowadzono do octanu atylu i przemyto wodnym 5% roztworem węglanu sodu, wodnym 2% roztworem tris(hydrokny-matyl)aminometaeu i solanką, osuszono nad siarczanem sodu, przasąceono i zatężono pod obniżonym ciśnieniam. Chromatografia na żalu krzemionkowym (90:10:0,5 dichlorometan-metanol-zmoniak) dała związek tytułowy (90 mg) w postaci białaj substancji stałaj.
13C NMR (CDCla) δ 217,0 (C-9), 206,3 (C-3), 170,6 (C-1), 102,7, 78,9, 78,5, 75,1, 74,9,
70,3, 69,4, 67,8, 65,9, 63,1, 50,8, 45,8, 44,9, 41,7, 40,3, 38,8, 38,2, 28,4, 22,2, 21,3, 20,7^,
19.2, 16,6, 14,9, 12,8, 12,4, 10,9.
MS (FAB)+ m/t 617 (M+H)+.
Przykład 9
Związek o wzorza (VIII): X o-nacza O, R oznacea CH2CH2NHCH2-ftnyl.
W temperaturze 0°C do metanolowego roztworu (10 ml) związku wytworzonego w przykładzie 4 (121,3 mg, 0,200 mmola) dodano kwas octowy (114 pl, 2,00 mmola) i banzyloyminą (218 pl, 2,00 mmola) i mits-αniną mieszano prze- 10 minut. Dodano uyjanoborowodorta sodu (24,8 mg, 0,400 mmola) i reakcyjną mieszano przaz 16 godzin. Następnie dodano jeszcze cyjanoborowodortk sodu (24,8 mg, 0,400 mmola) i mitseaeit kontynuowano przaz 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną wprowadzono do octanu atylu i przemyto wodnym 5% roztworem węglanu sodu, wodeym 2 % roztworem MsihydroksymatyRammomatanu i solanką, osuszono aad siarceanam sodu, przesączono i eatężono pod obniżonym ciśnieniem. Chromatografia na żelu krzemionkowym (95:5:0,5 dichlorometan-metanol-amoniak), a następnie powtórna chromatografia (50:50:0,5 aceton-heksany-trietyloamina) dała związek tytułowy (82 mg) w postaci białej pianki.
188 173
13C NMR (CDCl3) δ 216,6 (C-9), 206,3 (C-3), 170,5 (C-1), 139,0, 128,6, 128,3, 126,9,
102.4, 78,9, 78,4, 75,1, 74,8, 70,2, 69,4, 67,8, 65,9, 61,7, 53,2, 50,7, 48,2, 45,6, 44,8, 40,2,
38.8, 38,0, 28,3, 21,9, 21,3, 20,6, 18,8, 16,6, 14,6, 12,6, 12,3, 10,7.
MS (FAB)+ m/e 707 (M+H)+.
Przykład 10
Związek o wzorze VIII: X oznacza O, R oznacza -CH2CH 2NHCH2CH2-fenyl.
W temperaturze 0°C do wbtαnolewbge roztworu (10 ml) związku wytworzonego w przykładzie 4 (121,3 mg, 0,200 wwoIz) dedane kwas octowy (114 gl, 2,00 wwoIz) i fene(218 gl, 2,00 wwelz) i mieszaninę wieszano przez 10 winut. Dodano byjαnobere-wodorek sodu (24,8 mg, 0,400 wwola) i mieszaclioz reakcyjną wieszano przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną wprewαduooe do octanu etylu i przemyto wodnym 5% roztworem węglanu sodu, wodnym 2 % roztworem tris(hydroksymetyl)aklmeketzne i solanką oseszooe nad iiαrezroelk sodu, przesączono i zatężone pod obniżonym ciśnieniem. Chromategrzfiz nz żelu krzemionkowym (90:10:0,5 dibhloremetαo-mbtaoel-ameoiak) dała związek tytułowy (60,1 wg) w postaci białej pianki.
MS (FAB)+ w/e 721 (M+H)+.
Przykład 11
Związek o wzorze VIII: X oznacza O, R oznacza -CH2CH 2NHCH(CO2CH 3)CH2-feoyl. W temperaturze 0°C do metrcoiekego reutwere (10 wl) związku wytworzonego w przykładzie 4 (121,3 wg, 0,200 mwola) dodano bhlerowedorek estru metylowego L-fenyloαlaoiny (129 mg, 0,600 mmola) i mieszaninę mieszano przez 10 minut. Dodano cyjaoeborowoderek sodu (24,8 mg, 0,400 mwola) i mieszaninę reakcyjną wieszano przez 22 godziny. Mieszaninę reakcyjną wprowadzono do octanu etylu i przemyto wodnym 5% roztworem węglanu sodu, wodnym 2 % roztworem tris(hydroksymetyl)aminometanu i solanką eseszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod eboiżonym ciśnieniem. Choowztegrafia na żelu krzewionkowym (95:5:0,5 dibhlorombtan-wbtanel-αmeniak) dała związek tytułowy (60,1 wg) w postaci białej pianki.
13C NMR (CDCla) δ 217,8 (C-9), 206,4 (C-3), 170,5 (C-1), 170,4, 137,5, 129,4, 128,2,
126.4, 102,4, 78,8, 78,4, 75,2, 74,9, 70,2, 69,4, 68,5, 65,9, 63,1, 61,6, 51,4, 50,7, 47,1, 45,5,
44,7, 40,2, 39,2, 38,4, 28,4, 21,8, 21,2, 20,6, 18,7, 16,6, 14,7, 12,6, 12,2, 10,7.
MS (FAB)+ m/e 779 (M+H)+.
Przykład 12
Związek o wzorze (VIII): X oznacza O, R oznacza -CH 2CH 2NHCH 2-(4-pirydyl).
Żądany związek wytworzono sposobem według przykładu 10, z tą różnicą, że podstawiono 4-αmioombtylopirydyoę w miejsce fboetyleamioy.
13C NMR (CDCla) δ 217,8 (C-9), 206,2 (C-3), 170,6 (C-1), 149,7, 148,2, 123,3, 102,5,
78.9, 78,4, 75,0, 74,9, 70,2, 69,5, 68,4, 65,9, 61,7, 52,4, 50,7, 48,7, 45,7, 44,8, 40,2, 39,2,
38,5, 38,2, 28,4, 21,8, 21,3, 20,6, 18,7, 16,6, 14,6, 12,6, 12,2, 10,7.
MS (FAB)+ m/e 708 (M+H)+.
Przykład 13
Związek o wzorze VIII: X eunacea O, R oznacza -CH 2CH2NHCH2E4-chinolil).
Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 8 (90 wg, 0,15 mwola) w wetαoole (2 ml) dodano 4-bhinelinokαrbeksyaldbhyd (23 mg, 0,15 mmelα), kwas octowy (8,6 gl, 0,15 mmola) i cyjaooberowodorek sodu (9,4 mg, 0,15 wwola) i mibsuaoioz reakcyjną mieszano przez 15 godzin. Mieszaninę reakcyjną wprowadzene do octznu etylu i przemyto wodnym 5% roztworem węglanu sodu, wodnym 2% roetwerem tris(hydroksymbtyl)αmioemetznu i solanką oiuszeoo nad siarczanem sodu, przesączono i eatzżeoe pod obniżonym ciśnieniem. Chromatografia na żelu krzemionkowym (90:10:0,5 dibhloremetao-metaool-αmooiak) dała związek tytułowy (32 mg) jako białawą substancję stałą.
MS (FAB)+ m/e 758 (M+H)+.
Przykład 14
Związek o wzorze VIII: X oznacza O, R oznacza -CH 2CH=CH-fenyl.
Etap 14a: Związek 9 ze schematu 2: X oznacza O, R oznacza -CH2CH=CH-Fenyl, rp oznacza beozeil.
188 173
W oimotfe-/n azotu do ro/tworę /kiozSu wbtwor/oango w u-zbkłod/in i, etap b, (7i7 mg, i,00 tnmCo), o coanu ualJa^<Jdiui) )22mc ,,0oOmmclo) i trifenytbfosίify y52 mc ,,000 mmCa) w acetoaiirylę (5 cl) dodano jodoben/en (220 μ), 2,00 mcola) i i-ietbloamiaę (280 μ), 2,00 mcola); cieszoniną oaCłodzono do iempn-otHrb -78°C, oega/owaao i tzc/elain zamknięto. Mies/aniaę reakcyjną następnie ogrzewano do temperatury 60°C przez 0,5 god/iab i cieszano w tecue-otęrze 80°C p-zez i2 godzin. Mieszaniaą -eaScyjaą wprowadzono do octanu etylu i przemyto dwukrotnie wodnym 5% -oztworec wodo-owąg)aaę sodu, jeden -az wodnym 2% roztworec tris(Cbdroksbcntblo)amiaocnianę i jeden -az solanką, osęs/ono nad siorc/anem sodu, pr/esoa/ono i stężono pod obniżonym ciśnieniem. CCrocatografia na żelu krzemioakowyc (95:5:0,5 eicClorocntaa-meiaaol-oconOJk) dała zwiozek tytułowy (72i mg) w postaci białawej pionki.
Etap i4b: Związek o w/orzn VIII: X oznaa/a O, R ozaaa/o -CH2CH=CH-fenyl.
Usuwanie grup ocCroaabaC ze zwiozku wbtworzoango w etapie i4a przeprowadzono p-zez ogrzewanie w metanolu według przykładu 1, etap g.
iiC NMR (CDCli) δ 2i9,4 (C-9), 206,0 (C-3), i69,8 (C-i), i37,0, i32,6, i28,3, i27,3,
126.7, 126,6, i02,7, 78,4, 78,2, 75,9, 74,3, 70,3, 69,5, 69,i, 65,9, 64,2, 50,6, 45,4, 45,3, 40,2,
38.7, 37,7, 28,3, 2i,9, 2i,2, 20,3, 18,1, 16,5, 14,6, 13,0, 12,3, 10,8.
MS (FAB)+ c/e 690 (M+H)+.
Przykład i5
Zwiozek o w/o-/n VIII: X ozaaaza O, R ozaoaza -CH 2CH 2CH 2^^^.
Przez -oztwó- zwio/kę wytworzonego w przykładzie i4 (i70 mg, 0,247 cmolo) w metanolu (i0 cl) pr/nuHSza/ono azot. Dodano i0% palladu na węglu (50 mg); p-zez mietzaaiaą u-zcuuszazoto wodór i cinszaao przez i8 god/ia przy nadciśnieniu wodom. Mins/aniaę reakcyjno p-/esączoao ur/n/ cdit i placek filtracyjny przepłukano diaClorometaaec. Przesącz zaiężoao pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując bezbarwno substancję szklistą. Substancję szklisto wu-owod/ono do .'Κίή, dodano Ceksan i rozuuszazalaiki usunięto pod obniżonym ciśnieniem ot-/bcę.jąa związek tytułowy (67 cg) w postaci białej substancji stałej.
nC NMR (CDCI3) δ 220,2 (C-9), 206,5 (C-3), i70,0 (C-i), i42,3, i28,4, i28,i, i25,4,
102.6, 78,2, 78,0, 75,6, 74,2, 70,3, 69,5, 69,4, 65,9, 62,i, 50,6, 45,4, 44,6, 40,2, 38,8, 37,5,
32,i, 30,3, 28,4, 2i,9, 2i,3, 20,2, i8,4, i6,5, i4,9, i2,4, i0,6.
MS (FAB)+ c/e 692 (M+H)+.
Przykład i6
Związek o wzorze VIII: X ozaaa/a O, R o/aaaza -CH2CH=CH-(4-cetoksbfeabl).
Żądany /wią/nk wytworzono sposobem według przykładu i4, z wyjątkiem podstawienia 4-joeoJaizolu w miejsce jodobnn/eml.
MS (FAB)+ c/e 720 (M+H)+.
Przykład i7
Związek o wzorze VIII: X ozaaaza O, R oznacza -CH2CH=CH-(4-aC)o-ofnabl).
Żądany zwią/nk wytworzono według przykładu i4, z wyjątkiem podstawienia i-cClo-o-4-jodobeazeaę w miejsce jodobnt/eau.
13C NMR (CDCI3) δ 2i9,6 (C-9), 206,0 (C-3), i69,8 (C-i), i39,6, i35,5, i3i,3, i28,5, i27,9, 127,3 - 102,7 , , 78,2 , 13,9,14,2, 10,3, 69,5 , 69,2, 65,9, 64f, 5)0)63,45,4, 45,3, 40,2,
38.6, 31,6, 28,4, 2i,8, 21,2, 20,3, 18,0, 16,5, 14,6, 13,0, 12,2, 10,8.
MS (FAB)+ c/e 724 (M+H)+.
Przykład i8
Związek o w/o-/e VIII: X ozaoaza O, R oznacza -CH 2CH=CH-(3-aCinolil).
Etap i8a: Związek 9 ze saCncaiH 2: X oznacza O, R ozaaaza CH2CH=CH-(3-aCiaoli1), Rp o/aaa/o beazoil.
Mies/aainę /wio/kH wbtwo)r/onngo w przykładzie i, etap f, (i,80 g, 0,25 ccolo), octanu pallod^(II) (ii cg, 0,05 ccola) i t-i-o-tolilofosfiny (30 mg, 0,i0 mcola) i 3-b-ocoaCinoliab (68 μ), 0,5 mcola) w oaetoaiirylH (2 ml) ocCłoe/oao do temperatury -78°C, odgozowono i s/c/elnie zamknięto. Mies/oniaą reakcyjną następnie ogrzewano do iempnraiHrb 50°C przez 2 goe/iab i cieszono w iecpnratęr/n 80°C przez i6 god/ia. Minszaniaę reakcyjną wu-owoe/oao do ociJaę etylu i przemyto wodnym 5% -o/iwo-ec węglanu sodu, wodnym 2% -oztwo-em i-itICyeroksycniyl)amiaocniaaę i solanką osut/oao nad sio-(czaanc sodu, p-/esąc/oao i stężono
188 173 pod obniżonym ciśnieniem. Chromatografia na żelu krzemionkowym (98:2 dichlorometanmetanol) dała związek tytułowy (186 mg) w postaci białawej pianki.
MS (FAB)+ m/e 845 (M+H)+.
Etap 18b: Związek o wzorze VIII: X oznacza O, R oznacza -CH 2CH=CH-(3-chinolil).
Usuwanie grup ochronnych ze związku wytworzonego w etapie i8a przeprowadzono przez ogrzewanie w metanolu sposobem według przykładu 1, etap g.
nC NMR (CDCh) δ 219,7 (C-9), 205,9 (C-3), 169,8 (C-1), 152,1, 150,0, 147,5, 140,2,
132.6, 130,0, 129,2, 129,1, 128,8, i28,i, i27,9, i26,5, i02,8, 78,5, 78,2, 75,9, 74,2, 70,2,
69,4, 69,2, 65,9, 64,1, 50,6, 45,4, 45,3, 40,2, 38,7, 37,6, 28,4, 21,8, 21,2, 20,3, 18,0, 16,5,
14.6, 13,0, 12,2, 10,8.
MS (FAB)+ m/e 741 (M+FI)+.
Postępując tak jak opisano w poprzednich przykładach i schematach i stosując sposoby znane w chemii syntez organicznych, można wytworzyć następujące związki o wzorze VIII, w którym X oznacza O. Związki te mające podstawnik R jak opisano w tabeli poniżej mają wzór:
Przykład nr Podstawnik
19 R oznacza -CH2CH2CH2OH
20 R oznacza -CH2C(O)OH
21 R oznacza -CH2CH2NHCH3
22 R oznacza -ch2ch2nhch2oh
23 R oznacza -CH2CH2N(CH3)2
24 R oznacza -CH2CH221-morfolinyl)
25 R oznacza -CH2C(O)NH2
26 R oznacza -CH2NHC(O)NH2
27 R oznacza -CH2NHC(O)CH3
28 R oznacza -ch2f
29 R oznacza -CH2CH2OCH3
30 R oznacza -CH7CH3
31 R oznacza -CH2CH=CH(CH3)2
32 R oznacza -CH2CH2CH(CH3)CH3
33 R oznacza -ch2ch2och2ch2och3
34 R oznacza -CH2SCH3
35 R oznacza -cyklopropyl
36 R oznacza -CH2OCH3
188 173
R oznacza -CH2CH2F
R oznacza -CH2-cyklopropyl
R oznacza -CH2CH2CHO
R oznacza -C(O)CH2CH2CH3
R oznacza -CH2-(4-nitrofenyl)
R oznacza -CH2-(4-chlorofenyl)
R oznacza -CH2-(4-metoksyfenyl)
R oznacza -CH2-(4-cyjanofenyl)
R oznacza -CH2CH=CHC(O)OCH3
R oznacza -CH2CH=CHC(O)OCH2CH3
R oznacza -CH2CH=CHCH3
R oznacza -ch2ch=chch2ch3
R oznacza -ch2ch=chch2ch2ch3
R oznacza -CH2CH=CHSO2-fenyl
R oznacza -CIlW.C-Si(CH3h
R oznacza -CH2C=CCH2CH2CH2CH2CH2CH3
R oznacza -ch2occh3
R oznacza -CH2-(2-pirydyl)
R oznacza -CH2-(3-pirydyl)
R oznacza -CH2-(4-pirydyl)
R oznacza -CH2-(4-chinolil)
R oznacza -CH2NO2
R oznacza -CH2C(O)OCH3
R oznacza -CH2C(O)-fenyl
R oznacza -CH2C(O)CH2CH3
R oznacza -ch2ci
R oznacza -CH2S(O)2-fenyl
R oznacza -CH2CH=CHBr
R oznacza -CH2CH=CH-(4-chinolil)
R oznacza -CH2CH2CH2-(4-chinolil)
R oznacza -CH2CH=CH-(5-chinolil)
R oznacza -CH2CH2CH2-(5-chinolil)
R oznacza -CH2CH=CH-(4-benzoksazolil)
R oznacza -CH2CH=CH-(7-benzimidazolil)
188 173
Przykład 71
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -C^CH^H!
Etap 71a: Związek 10 ze schematu 2; R oznacza -CH?CH=CH2, Rp oznacza benzoil.
W temperaturze -35°C w atmosferze azotu do roztworu w THF (60 ml) związku wytworzonego w przykładzie 1, etap f (3,58 g, 5,00 mmola) dodano heksametylodisilazyd sodu (1,0 M w THF, 5,5 ml, 5,5 mmola) i uzyskaną białą zawiesinę mieszano przez 30 minut. Przez 20 minut w temperaturze -35°C dodawano kroplami roztwór karbznylodiimidazz!u (4,05 g, 25 mmola) w THF (40 ml), a następnie łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną wprowadzono do octanu etylu i przemyto wodnym 5% roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, osuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Chromatografia na żelu krzemionkowym (30% aceton-heksan) dała związek tytułowy (2,6 g) w postaci białej pianki.
MS (FAB)+ m/e 254 (M+H)+.
Etap 71b: Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH=CH2.
Usuwanie grup ocnyonnycn ze związku wytworzonego w etapie 71a przeprowadzono przez ogrzewanie w etanolu według przykładu 1, etap g.
nC NMR (CDCh) δ 212,1 (C-9), 205,0 (C-3), 168,9 (C-1), 153,8, 118,4, 103,1,
85,2, 80,5, 28,7, 77,1, 26,9, 70,3, 69,5, 65,9, HA 50,8, 46,5, UJ, 40,2, 38,8, 38,1, 28,4,
22.7, 21,2, 20,5, 18,3, 14,5, 13,6, 12,6, 10,6.
MS (FAB)+ m/e 640 (M+H)+.
Przykład 72
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH 2CH=CH-fenyl.
Etap 72a: Związek 10 ze schematu 2; R oznacza -CH2CH=CH-fenyl, Rpoznacza benzoil.
Roztwór związku wytworzonego w przykładzie 14a, (150 mg, 0,20 mmola) w THF (5 ml) zcnłodzznz do temperatury -35°C i przepuszczono azot. Przez 2 minuty w temperaturze -35°C dodawano neksametylodisilazyd litu (1,0 M w THF, 0,22 ml, 0,22 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut w temperaturze -35°C, a następnie dodawano kroplami przez 2 minuty roztwór kαryznalodiimidαzzlu (162 mg, 1,00 mmola) w THF (3 ml). Usunięto łaźnię chłodzącą i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 0°C i dodano wodny roztwór 0,5 M KHlPOl. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu i fazę organiczną przemyto solanka, osuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Chromatografia na żelu krzemionkowym (30% aceton-heksan) dała związek tytułowy (87 mg) w postaci białej substancji stałej.
MS (FAB)+ m/e 820 (M+H)+.
Etap 72b: Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH=CH-fenyl.
Usuwanie grup zcnrom'iycn ze związku wytworzonego w etapie 72a przeprowadzono przez ogrzewanie w metanolu według przykładu 1, etap g.
13C NMR (CDCh) δ 212,4 (C-9), 205,2 (C-3), 168,3 (C-1), 153,3, 136,4, 134,6, 128,3,
127,6, 227,0 , Ε^4/7, , 787 , 28,0, 00,3 , 69,6, 65,9,6^^55, 507, 46,9, 44,4, 40,2,
39,1, 37,8, 28,3, 23,0, 21,2, 20,4, 18,1, 14,8, 14,4, 13,7, 12,6, 10,8.
MS(FAB)+ m/e 716 (M+H)+.
Przykład 73
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH 2CH2CH2-fenyl.
Etap 73a: Związek R ze schematu 1b; R oznacza -CHlCH2CHl-fenyl, Rpoznacza benzoil.
Żądany związek wytworzono przez reakcję związku z przykładu 15 z bezwodnikiem benzoesowym według procedury z przykładu 1, etap e.
Etap 73b: Związek 10 ze schematu 1b; R oznacza T4 PCI PCH 12^104, Rpoznacza benzoil.
Roztwór związku wytworzonego w etapie 73a (104 mg, 0,13 mmola) w THF (5 ml) ochłodzono do temperatury -35°C i przepuszc/ono azot. Przez 1 minutę w temperaturze -35°C dodawano heksametylodisilazyd sodu (1,0 m w THF, 0,16 ml, 0,16 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut w temperaturze wynoszącej -35°C, a następnie wkroplono przez 1 minutę roztwór karbona!odiimida/olu (105 mg, 0,65 mmola) w THF (3 ml). Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu i fazę organiczną przemyto wodnym 5% roztworem wodorowęglanu
188 173 sodu i solanką, osuszono nad siarc-anem sodu i zatężono pod obeiżoaym ciśnieniem otrzymując bezbarwną substancję szklistą. Chromatografia na żelu krzamioakowym (30% aceton-htksan) dała związek tytułowy (63 mg) w postaci białaj substancji stałej.
MS (FAB)+ m/a 822 (M+H)+.
Etap 73c: Związek o wzoret IX: L oznacza CO, T ozeacea O, R oenacza -CH2CH2CH2-ftnyl.
Usunięcia grup ochronnych za związku wytworzonego w atapie 73b przeprowadzono przez ogrzewanie w mataeolu wadług przykładu 1, etap g.
13C NMR (CDCb) δ 211,8 (C-9), 205,1 (C-3) 169,6 (C-1), 153,6, 141,9, 128,5, 128,1,
125.5, 102,7, 84,6, 80,5, 78,3, 76,0, 70,2, 69,5, 65,9, 62,4, 50,7, 45,5, 44,5, 40,2, 38,6, 37,9, 31,9, 30,4, 28,4, 22,6, 21,2, 20,3, 18,5, 14,6, 13,4, 13,3, 12,6, 10,4.
MS (FAB)+ m/a 718 (M+H)+.
Przykład 74
Zwią-tk o wzoret IX: L oznacza CO, T oznacza O, R oenacza -CH2CH=CH-(4-chloroftnyl).
Etap 74a: Związak 10 za schematu 1b; R oznacza -CH2CH=CH-(4-chloroftnyl), Rp oenacza benzoil.
Roztwór związku o wzoret 10 (R oenacza -CH2CH=CH-(4-uhlorofanyl), rp oznacza benzoil), wytworeonago jak w przykładzie 17, (165 mg, 0,20 mmola) w THF (5 ml) ochłodzono do temperatury -35°C i przepuszczono aeot. Przez 2 minuty w temperaturze -35°C dodawano heksametylodisilazyd litu (1,0 M w THF, 0,22 ml, 0,22 mmola). Mitnzaniną reakcyjną mitseaao prze- 10 minut w temperaturze -35°C, a następnie dodawano kroplami preez 2 minuty roztwór karboaylodiimidazolu (105 mg, 0,65 mmola) w THF (3 ml). Łaźnię chłodzącą usunięto i mitn-anlną reakcyjną mitseano przez 30 mieut. ^101^-.)1101^ wyekstrahowzeo octanem etylu i faeę organiczną przemyto wodnym 5% roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, osuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod obniżonym uiśaOaniem otrzymując baebarwną substancję szklistą (219 mg), którą użyto baz dalseago ouzynzczαeia.
MS (FAB)+ m/a 854 (M+H)+.
Etap 74b: Związak o wzorza IX: L oznacza CO, T oznacza O, R oznacea -CH2CH=CH-(4-chloroftnyl).
Usuwanie grup ochronnych ze związku wytworzonego w atapie 74a przeprowadzono przez ogrzewanie w metanolu według preykładu 1, etap g.
13C NMR (CDCb) δ 212,4 (C-9), 205,1 (C-3), 168,6 (C-1), 153,3, 135,0, 133,5, 133,2,
128.5, 128,3, 125,5, 103,2, 54,5, 80,7, 78,8, 78,0, 70,3, 69,6, 66,0, 64,3, 50,9, 46,9, 44,4, 40,2,
39.1, 37,8, 28,4, 23,0, 21,2, 20,4, 18,1, 14,8, 14,4, 13,6, 12,6, 10,7.
MS(FAB)+ m/a 750 (M+H)+.
Przykład 75
Związek o wzorza (IX): L oznacza CO, T oznaczy O, R oznacza -CH2CH=CH-(3-chinolil).
Związek o wzorza 10 (R oeeacza -CH2CH=CH-(3-chinolil), Rp oznacza benzoil), wytworzony jak w przykładzie 18, poddano preamiania w -wiązek tytułowy stosując procedurę z przykładu 71, etapy a i b.
13C NMR (CDCl3) δ 212,4 (C-9), 205,2 (C-3), 168,7 (C-1), 153,4, 150,3, 147,6, 132,7,
131.1, 129,6, 129,0, 128,9, 128,4, 128,1, 127,7, 126,6, 103,2, 84,5, 80,6, 78,9, 77,5, 77,0,
70.3, 69,6, 65,9, 64,3, 50,9, 46,9, 44,5, 40,3, 39,0, 37,8, 28,4, 22,8, 21,2, 20,4, 18,1, 14,7,
14.4, 13,5, 12,6, 10,6.
MS (FAB)+ m/a 767 (M+H)+.
188 173
Stosując postępowanie opisane w poprzednich przykładach i schematach erae sposoby syntetycznej chemii organicznej mogą być wytworzone następujące związki o wzorze IX, w którym L oznacza CO, a T oznacza O. Związki te mające podstawnik R jak podano w tabeli poniżej mają wzór:
Przykład nr Podstawnik
76 R oznacza -CH2CH2CH3
77 R oznacza -ch2ch2nh2
78 R oznacza -ch2ch=noh
79 R oznacza -ch2ch2ch2oh
80 R oznacza -ch2f
81 R oznacza -CH2CH2-fenyl
82 R oznacza -CH2CH2-(4-pirydyl)
83 R oznacza -CH2CH2-(4-chinolil)
84 R oznacza -CH2CH(OH)CN
85 R oznacza -CH(C(O)OCH3)CH2-fenyl
86 R oznacza -CH2CN
87 R oznacza -CH2CH=CH-(4-metoksyfenyl)
88 R oznacza -CH2CH=CH-(4-fluorofenyl)
89 R oznacza -CH2CH=CH-(8-chinolil)
90 R oznacza -CH2CH2NHCH2-fenyl
91 R oznacza -CH2-fenyl
92 R oznacza -CH2-(4-pirydyl)
93 R oznacza -CH2-(4-chinolil)
94 R oznacza -CH2CH=CH-(4-piridyl)
95 R oznacza -CH2CH2CH2-(4-pirydyl)
96 R oznacza -CH2CH=CH-(4-chinolil)
97 R oznacza -CH2CH2CH2-(4-chinolil)
98 R oznacza -CH,CH=CH-(5-chinolil)
99 R oznacza -CH2CH2CH2-(5-chinolil)
100 R oznacza -CH2CH=CH-(4-benzoksazolil)
101 R oznacza -CH2CH=CH-(4-benzimidazolil)
100
188 173
Przykład 102
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH?.
Etap 102a: Związek 11 ze schematu 2; R oznacza -CH2CH=CH2, RP oznacza benzoil.
Do roztworu związku 10 (R oznacza -CH2CH=CH2, RP oznacza benzoil), wytworzonego jak w yrzykładzie 71, etap a, (2,59 g, 3,48 mmola) w benzenie (100 ml) dodano 1,8-diazabicyklo-[5.4.0]pądek-7-eą (DBU, 5,0 ml, 34 mmola). Przez mieszaninę reakcyjną przepuszczono azot, ogrzano do temperatury 80°C i mieszano przez 3,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperaturze 0°C i dodano wodny roztwór 0,5 m NafklO,; (100 ml). Mieszaninę wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu i połączone warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono nad siarczanem sodu i zatężono yod obniżonym ciśnieniem otrzymując białą piankę. Chabmatografic na żelu krzemionkowym (30% aceton-heksany) dała związek tytułowy (1,74 g) w postaci białej substancji stałej.
MS (FAB)+ m/e 700 (M+H)+.
Etap 102b: Związek 12 ze schematu 3a; R oznacza -CH2CH=CH2, RP oznacza benzoil.
Roztwór w THF (30 ml) związku wytworzonego w etapie 102a (1,74 g, 2,49 mmola) ochłodzono do temperatury -10°C i przepuszczono azot. Dodano wodorek sodu (80% w oleju mineralnym, 150 mg, 5,00 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut. Przez 10 minut w temperaturze -10°C dodawano roztwór karbonylodiimidazblp (1,22 g, 7,50 mmola) w THF (20 ml). Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano przez i godzinę. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano octanem etylu i fazę organiczną przemyto wodnym 5% roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, osuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod obniżonym ciśnieniem otrzymując białą piankę. Chromatografia na żelu krzemionkowym (30% aceton-heksany) dała związek tytułowy (1,58 g) w postaci białej substancji stałej.
MS (FAB)+ m/e 794 (M+H)+.
Etaę 102c: Związek 18 ze schematu 4; R oznacza -CH2CH=CH2, RP oznacza benzoil.
Związek wytworzony w etapie 102b (1,i9 g, 1,5 mmola) rozpuszczono w THF (2 ml) i acetonitrylu (20 ml) i przez roztwór przepuszczono azot. Dodano wodny roztwór wodoro-tlenku amonu (28%, 21 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze azotu yrzez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano octanem etylu i fazę organiczną przemyto wodnym 5% roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, osuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod obniżonym ciśnieniem otrzymując białą piankę. Chromatografia na żelu krzemionkowym (30% aceton-heksany) dała związek tytułowy (0,56 g) w postaci białej substancji stałej.
MS (FAB)+ m/e 743 (M+H)+.
Etap i02d: Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH2.
Związek tytułowy wytwbrnoąb przez odbezpieczenie związku wytworzonego w etapie 102c przez ogrzewanie w metanolu według przykładu 1, etap g.
°C NMR (CDCh) δ 216,9 (C-9), 205,3 (C-3), 169,5 (C-1), 158,0, 134,4, i 18,2, 102,8,
83,7, 78,4, 77,1, 76,1, 70,2, 69,5, 65,9, 64,7, 57,8, 50,8, 45,9, 45,i, 40,2, 38,9, 37,3, 28,3,
22,6, 21,2, 20,2, 18,1, 14,5, 13,8, 1^,^7, 10,6.
MS (FAB)+ m/e 639 (M+H)+.
Przykład i03
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH-fenyl.
Żądany związek wytworzono postępując jak w przykładzie 18, z wyjątkiem podstawienia związku wytworzonego w przykładzie 102, etap c, (który jest związkiem 18 na schemacie 4, w którym R oznacza allil i RP oznacza benzoil) w miejsce związku z przykładu 1, etaę f i podstawienia jodobeaneąu w miejsce 3-brbmbchiąoliny.
i3C NMR (CDCh) δ 217,1 (C-9), 205,3 (C-3), 169,5 (C-i), 157,4, 136,5, 133,7, 128,6, 127,8, 226,5, 125,4, 102,9, 83.4, 78.4, Π,Ί, 76,4, 70,3 , 69,5, 65,9, 64,3 , 58,2, 50,9, 46,3, 45J, 40,2, 39,1, 37,,3, 31,5, 28,3, 22,8, 21,2, 20,3, 18,1, 14,4, 14,2, 13,7, 10,8.
MS (FAB)+ m/e 115 (M+H)+.
Przykład 104
Związek o wzorze IX: L oznacza -chinoM).
CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH-(3188 173
101
Żądany związek kg4woreuou postępując według przykładu 18 z wyjątkiem podstawienia związku kytworeuceru w przykładzie l02, etap c, (który jest związkiem 18 ze schematu 4, w którym R oznacza allil, a Rj Μ^ακα benzoil) w miejsce związku z przykładu 1, etap f.
iJC NMR (CDCh) 5 217,4 (C-9), 205,3 (C-3), 169,6 (C-1), 157,7, 149,7, 147,6, 132.5, 129,9, 129,6, 129,2, 129il, 128,6, 128b, 126,7, 102,9, 83,5, 78,8, 77,5 , 16,5, 70,2, 69,5, 65,9, 64.3, 58,2, 50,9, 4^,^, 45,h 40,2, 3^,h 33,4, 28,2, 22,6, 22i2,20,2, 18,h 14,4, 14,2,13,7,11^,,^.
MS (FAB)+ m/e 766 (M+H)+.
Stosując postępowanie opisane w poprzednich przykładach i schematach oiaz znane sposoby sglltetgcenąj chemii organicznej mogą być wytworzone następujące związki o weuIee IX, w którym L oznacza CO, a T oznacza NH. Związki te mające podstawnik R przedstawiony w tabeli poniżej mają wzór:
CH3 NMe,
0 H Η+ΓΓ ÓN''· ro o—ro r ćh3 x χ^*€Η3 γχΉ]
Przykład nr Podstawnik
105 R oznacza -ch2ch2ch3
106 R oznacza -CH2CH2NH2
107 R oznacza -ch2ch=noh
108 R oznacza -CH2CH2CH2OH
109 R oznacza -ch2f
110 R oznacza -CH2CH2NHCH2-fenyl
111 R oznacza -CH2CH2NHCH2-(4-pirydyl)
112 R oznacza -CH2CH2NHCH2-(4-chinolil)
113 R oznacza -CH2CH(OH)CN
114 R oznacza -CH(C(O)OCH3)CH2-fenyl
115 R oznacza -ch2cn
116 R oznacza -CH2CH=CH-(4-chlorofenyl)
117 R oznacza -CH2CH=CH-(4-fluorofenyl)
118 R oznacza -CH2CH=CH-(4-metoksyfenyl)
119 R oznacza -CH2CH2CH2-(4-etoksyfenyl)
120 R oznacza -CH2CH=CH-(3 -chinolil)
121 R oznacza -CH2CH2NHCH2CH2-(2-chlorofenyI)
122 R oznacza -CH2-fenyl
123 R oznacza -CH2-(4-pirydyl)
124 R oznacza -CH2-(4-chinolil)
102
188 173
125 R oznacza -CH2CH=CH-(4-pirydyl)
126 R oznacza -CH2CH2CH2-(4-pirydyl)
127 R oznacza -CH2CH=CH-(4-chinoIiI)
128 R oznacza -CH2CH2CH2-(4-chinoliI)
129 R oznacza -CH2CH=CH-(5-chinolil)
130 R oznacza -CH2CH2CH2-(5-chinoliI)
131 R oznacza -CH2CH=CH-(4-benzoksazolil)
132 R oznacza -CH2CH=CH-(4-benzimidazolil)
133 R oznacza -CH2CH=CH-(8-chinolil)
Przykład 134
Związek o wzorze VII: A, B, D i E ozeacza)ąH; R oznacza allil.
Etap 134a: Związek o wzorza 14 (Schemat 3a): A, B, D i E oznaczają H, R oznacza allil, Rp oeaacza benzoil.
W ztmo.sfarza azotu do roztworu związku o wzorza 12 (R oznac-a allil, rp o-eac-a btneoil, 385 mg, 0,485 mmola), wytworzonego jak w przykładzie 102, etap b, w acetonitrylu dodano etylenodiaminę (291 mg, 4,85 mmola) i miaszaeinę reakcyjną mitseano prete 67 godzin. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano octanem etylu i fazę organiczną przemyto wodnym 5% roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, osuszono ead siarczanam sodu i -atężono pod obniżonym ciśnieniem otrzymując związak tytułowy (401 mg) w postaci bezbarwnego oleju, który użyto baz dalszego oczys-u-αnia.
Etap 134b: Związek o weorza VII: A, B, D i E oznaczają H, R oznacza allil.
Surowy olaj wytworzony w atapie 134a roepuszczono w metanolu (5 ml), dodaeo kwas octowy (60 p) i mieszaninę reakcyjną mieszano przaz 15 godzie w temperaturze otoczenia. Mitseaniaę reakcyjną wyakstrahowaao octanem etylu i fazę organiczną przemyto wodnym 5% roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, osuseono nad siarczanem sodu i -atężono pod obniżonym ciśnieniem otrzymując nieco żółtą substancję szklistą (347 mg). Chromatografia na żalu kreamionkowym (95:5:0,5 dichlorometan-metanol-amoniak) dała związek tytułowy (126 mg) w postaci białej pianki.
mS m/a 664 (M+H)+.
Stosując postępowanie opisane w poprzednich przykładach i schematach ora- zaana sposoby syntetycznej chamii organicznej mogą być wytworzona następujące związki o wzorza VII, w którym A, B, D i E oznacza H. Związki te mające podstawnik R przedstawiony w tabeli poniżej mają wzór:
Przykład nr Podstawnik
135 R oznacza
136 R oznacza -ch2ch2nh2
137 R oznacza -CH-CH NOH
188 173
103
138 R oznacza -CH2CH2CH2OH
139 R oznacza -ch2f
140 R oznacza -ch2cn
141 R oznacza -CH2CH(OH)CN
142 R oznacza -CH2-fenyl
143 R oznacza -CH2-(4-pirydyl)
144 R oznacza -CH2-(4-chinolil)
145 R oznacza -CH2CH=CH-(4-pirydyl)
146 R oznacza -CH2CH=CH-(4-chlorofenyl)
147 R oznacza -CH2CH=CH-(4-fluorofenyl)
148 R oznacza -CH2CH=CH-(4-metoksyfenyl)
149 R oznacza -CH2CH2CH2-fenyl
150 R oznacza -CH2CH=CH-(4-pirydyl)
151 R oznacza -CH2CH2CH2-(4-pirydyl)
152 R oznacza -CH2CH=CH-(4-chinolil)
153 R oznacza -CH2CH2CH2-(4-chinolil)
154 R oznacza -CH2CH=CH-(5-chinolil)
155 R oznacza -CH2CH2CH2-(5-chinolil)
156 R oznacza -CH2CH=CH-(4-benzoksazolil)
157 R oznacza -CH2CH=CH-(4-benzimidazolil)
158 R oznacza -CH2CH=CH-(8-chinolil)
159 R oznacza -CH2CH2NHCH,-fenyl
160 R oznacza -CH2CH2NHCH2-(4-pirydyl)
161 R oznacza -CH2CH2NHCH2-(4-chinolil)
162 R oznacza -CH2CH2NHCH(CH2-fenyl)C(O)OCH3
163 R oznacza -CH2CH2NHCH2CH2-(2-chlorofenyl)
Przykład 164
Zkiązzó o wzorzz VII: A, B i E ozezczoją H, D ozeoe/o bze/nl, R ozcączz zllil.
Etap 164z: 2-(R)-(BOC-zmieo)-3-fzeylo-1-propzcol.
Do 5,2 g (23,8 Raolz) próbói dkukęgloez di-t-butylu w 20 al ehloróu mzrylzcz utrzyRnkoczj w tzapzrztur/z 0°C dodzco ZR)-2-amino-3-fenylo-1-propzcol (3,0 g, 19,8 aaolz, Aldrieh) i aizszzcicę ezzkeyjeą aizszoeo 1,5 godzicy w tzmpzrąrzrzz po^o^j. Rozpuezezzlció usucięto i pozostałość oezezoeo pod zczezciz obciżacym eiścizciza i przzjęto ezzpośrzdeio do czetępczgo ztapu.
Etap 164b: 2-(R)-(BOC-ZRico)-1-O-Rztanosulfonyloksy-3-fzcylopropze.
Subetaceję z ztepu 164z rozpzeze/oeo w 20 ml ehlo^u aztylzcu i 5 al THF i roztwór oehłodzoco do tzRpzrztzry 0°C. Dodzco triztylozmieę (4,1 al, 29,4 maolz), z eoetępeiz powoli dodzco ehlorzó mztzeosulfoeylu (1,9 ml, 24,5 maolz). Mizezanieę aizezzco 45 miezt w tzapzrzturzz poóojowzj, z ezetępeiz rozpzszezoleió zezeięto pod obciżocyR eiścizciza. Pozostałość ro/pue/ezoeo w oetaciz ztylu i roztwór przzRnro wodą i eolzeką, oszezoeo
104
188 173 (Na2SO4) i przesączono. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem uzyskując 6,38 g zwiąeku tytułowego.
MS m/z (M+H)+·: 330, MS m/z (M+NH4)+; 347.
Etap 164c: 1-az.ydo-2-(R.)-BOC-amiao-3-fteiylopropan.
Zwią-tk z etapu 164b powyżej (6,36 g, 193 mmola) rozpuszceoao w 25 ml DMF i dodano 2,5 g (38 mmola) NaN3. Mieszaninę reakcyjną mieszano preez 24 godziny w temperaturze 62°C. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej, następnie wyekstrahowano octanem atylu. Ekstrakt orgaeiceay przemyto wodą i solanką, osuseono (Na2SO4) i przesączono. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem uzyskując 4,34 g -wiązku tytułowego.
MS m/z (M+H)+: 277, MS m/z (M+NH4)+; 294.
Etap 164d: 1-azydo-2-(R)-amiyo-3-l'tyjlopropay.
Związek - etapu 164c (4,3 g, 15,6 mmola) rozpuszczono w 30 ml 4 N HCl w atanolu i mieszaninę reakcyjną mieszano przaz 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuseczaleik usunięto i odpędzono eteram. Pozostałość roepuszczono w wodzie, dodano NaCl i miaszaeinę wyekstrahowano etarem etylowym, który odrzucono. Warstwę wodną doprowadzono do pH 12 stosując K2CO3, nasycono NaCl, a następnie wyekstrahowano CHCty Ekstrakt organiczny przemyto solanką, osuszono (Na2SO4) i przesączono. Rozpus-c-aleik usunięto pod obniżonym ciśnieniem uzyskując 2,17 g związku tytułowego.
MS m/z (M+H)+: 177, MS m/z (M+NH4)+: 194.
Etap 164t: 1,2-(R)-diamiao-3-tcnyioplΌpan.
Próbkę związku z etapu 164d (1,2 g, 6,8 mmola) uwodorniono (0,4 MPa) w tta^rolu nad 1,2 g 10% Pd/C preez 21,5 godziny w temperaturze pokojowej. Μό^-ζη^ preasączono, by usunąć katalizator i usunięto rozpuszczalnik uzyskując związek tytułowy (1,055 g).
MS m/z (M·+H)+: 151, MS m/z (M+NH4)+; 168.
Etap 164f: Związek 14 za schematu 3a; A, B i E oznaczają H, D oznacza banzyl, R oznacza allil, Rp oznac-a benzoil.
Żądany związak wytworzono przez mitseaeia roztworu związku wytworzonego jak w przykładzie 102, etap b (który jast związkiam 12 za schematu 3a, w którym R oznacza allil, Rp oznacza benzoil) i 1,2-(R)-diamiyo-3-ίenyiopropayo, wytworzonego jak w etapia 164a powyżej, w wodnym roetworza acetoeitrylu przez okras czasu wystarczający do zużycia zasadniczo całego substratu.
Etap 164g: Związek 14 ze schematu 3a; A, B i E oznaczają H, D oznacza banzyl, R oznacza allil, Rp oenacea H.
Zwią-tk tytułowy wytworzono preaz usunięcia grup ochronnych za związku wytworzonego w etapie 164f preez ogrzewanie w metanolu wadług procedury z przykładu 1, etap g.
Etap 164h: Związak o wzorza VII: A, B i E oznaczają H; D oznacza benzyl, R oznacza allil.
Żądany związek wytworzono preae ogrzewanie roztworu związku wytworzonego w atapia 164g w układzie atayol-kwas octowy.
Przykład 165
Związek o wzorza (VII): A oznacza benzyl, B, D i E oznaczają H, R oznacza allil.
Etap 165a: Związek 16 za schematu 3b; A oznacza banzyl, B, Di E oznaczają H, Y oznacza OH, R o-nacza allil, Rp oenacza benzoil.
Żądany związek wytworzono sposobem według przykładu 164, atap f, za wyjątkiem podstawienia (S)-2-amino-3-fenylo-1-propanolu (Aldrich Chamical Co.) w miejsce 1,2-(R)-diamiao-3 -feaylopropaau.
Etap 165b: Związek 16 za schematu 3b; A oznacza banzyl, B, Di E oznaczają H, Y oznacea Ń3; R o-aacza allil, rp o-nacza benzoil.
Żądany związek wytworzono przaz działania na roztwór (w THF) -wiązku z etapu 165a trifenylofosfiną, dietyloazodikarboksylanem i difanylofosforyloazydtm.
Etap 165c: Związek 16 ze schematu 3b; A oenacea benzyl, B, D i E oznaczają H; Y oznacza N3, R oenacza allil, rp oznac-a H.
Żądany -wiązek wytworzono prze- odbezpieczenie związku wytworzonego w etapie 165b prze- ogrzewania w metanolu sposobem według przykładu 1, etap g.
Etap 165d: Związek 17 ze schematu 3b; R oznacea allil.
188 173
105
Żądany związek wytworzono przez ogrzewanie w temperaturze w-zenio -o/tworę (w THF) p-odękię z etapu i65d i t-ifeablofosfinb.
Etap i65e: Związek o wzorze VII: A oznoa/o bna/bl, B, D i E oznoczoją H; R oznacza allil.
Żądany związek wytworzono p-zez ogrzewanie roztworu /wiązkę wbiwo-zonngo w etapie i65d w układzie ntJnol-kwat octowy.
Przykład i66
Związek o wzorze VII: A i E oznoa/ojo fenyl; B, D i ozaaa/oją H; R oznJc/o allil.
Żądany związek wbiwor/oao sposobem według przykładu ‘64, etapy f-C, zo wyjątkiem podstawienia 1,2-difnaylo-1,2-ntylnaodiamiab (Ald-icC CCnmicol Co.) w miejsce ‘,2-^)-diamino-3-feablou-opanę.
Przykład ‘67
Związek o wzorze VII: A oznacza metyl; B, D i E ozaaazajo H; R o/naczo allil.
Żądany zwiozek wbtwor/oao sposobem według przykładu i65, oprócz podstawienia IS)-n-ocino-1-p-opoaolę (Ale-iaC CterncJI Co.) w miejsce IS)-2-ocmo-3-fenylo-1-uropaaolę.
Przykład i68
Związek o w/or/n VII: A i D ozaoczJjo cetyl; B i E oznaazają H; R o/naa/o allil.
Etap i68a: cn/o-2,3-bis(Clntonosulfonyloksy)bui:aa.
P-óbki cn/o-n,3-butaaodiolu (i0 g, iii cmolo, AldricC) i irietyloacinb (92,8 cl, 666 ccolo) -o/pęs/azoao w cCIorku metylenu. Roztwór oaCłodzoao do tecpe-otH-b -78°C i wk-oulono cClo-ró cntanosęlfoablę (25,8 cl, 333 ccola). Utwor/ył się osad. Mies/aaiaę -o/cinńczoao dodatkową ilością chorku i cint/aaiaą cies/Jao u-/e/ 20 cinut w iecuerolę-/e -78°C i w 0°C p-/n/ 2 god/inb. Mint/aainą reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej, -o/cinńczono dodatkową ilością ro/pęs/a/alaika i przemyto H2O, wodnym ro/tworec NaHCO3 i wodnym -oztworec NaCl. Roztwór o-goniczny osuszono nad MgSOb i -o/pęt/a/olaik usunięto uzyskując związek tytułowy ^i^i g).
‘HNMR (300 MHz, CDCI3): δ 4,9i (q, 2H), 3,i0 (s, 6H), i,45 (d, 6H).
Etap i68b: me/o-2,3-dia/bdobuton.
P-óbkę z etapu i68a (25 g) -o/put/c/oao w 250 ml DMF i dodano NoN 3 (40 g).
Mins/aniną mins/ono intensywnie w temperaturze 85°C p-zez 24 god/iab, a następnie oaCłod/ono do tecpe-atury pokojowej. Mies/oaiaą ro/aieńa/oao 800 ml nierH, p-zecyto H2O, wodnym -o/two-ec NaHCO3 i wodnym -o/iwo-em NaCl, a następnie osuszono nad MgSO4. Roztwór u-/ntoc/oao i zatężono uzyskując zwiozek tytułowy I13-,00 g).
‘HNMR (300 MHz, CDCI3): δ 3,50 (c, 2H), i,30 (d, 6H).
Etap i68c: ce/o-2,3-baionodiamiao.
Próbkę /wią/kę z etapu i68b (i3,0 g, ‘25 mcola) ro/uęt/c/oao w etanolu i uwodorniono pod ciśnieniem 0,4 MPa nad i0% Pd/C przez 20 god/ia w temperaturze pokojowej. Kaioli/oio- usunięto przez toc/enin) a ro/uut/c/alaik usunięto pod obniżonym aiśnieninc uzyskując związek tytułowy.
‘HNMR (300 MHz, CDCI3): δ 2,70 (m, 2H), i,45 (br, 4H), i,05 (d, 6H).
MS (m/z): 89 (M+H)+.
Etap i68d: Związek o w/o-/e VH A i D o/aJC/oją cetyl; B i E o/aoczaJąH; R o/aaa/o allil.
Żądany związek wbtwor/oao sposobem według przykładu ‘64, etapy c-C, zo wyjątkiem podstawienia cn/o-2,3-buioaodiomiab, wytworzonej jok w etapie i68c, w miejsce i,2-(R)-diamino-3-fnablouropaaę.
Przykład i69
Związek o w/o-/n VII: A i E ro/uoirbwone o/naa/ajo -CH2CH2CH2-; B i D o/noc/ojąH; R o/nac/o allil.
Żądany /wio/ek wbtwor/oao według przykładu i68, za wyjątkiem podstawienia 1,2-cyklo-unaionodiolu (AldricC CCecical Co.) w miejsce me/o-n,3-bętanodiolę.
Przykład i70
Związek o wzorze VII: A, B, D i E o/naczaJąH; R o/nac/a -CH 2CH=CH-(3-aCinolil).
Żądany /wio/nk wbtwo-/oao p-zez sprzęganie 3-bromoaCiaolinb z produktem przykładu i34 sposobec według przykładu i8.
MS (FAB)+ m/e 79i (M+H)+.
106
188 173
Przykład 171
Związek o wzorze VII: A, B, D i E oznaczaaąH; R oznacza -CH 2CH 2CH2-O-chinoHl). Do próbki związku z przykładu 170 (110 mg) w metanolu (10 ml), przez którą przepuszczznz azot, dodano 10% Pd/C (50 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem wodoru 0,1 MPa przez 16 godzin. Mieszaninę py/esączonz, zatężono i pozostałość oc/yszczono stosując chromatografię na żelu ky/emiznkzwwm wymywając 95:5:0,5 do 90:10:0,5 dicnlorometαn/metanol/dimetylzαmma i otrzymując związek tytułowy (106 mg).
Wysokorozdzielcza MS m/e (M+H)+: Oblic/onz dla C44H64N4O9: 793,4752; /nαle/iono
793,4266.
Przykład 172
Związek o wzorze VIII: X oznacza O; R oznacza CH2-(3-jodofenyl).
Związek tytułowy wytworzono sposobem według przykładu 1, za wyjątkiem podstawienia bromku 3-jzdoben^alu w miejsce bromku allilu z etapu 1f.
MS (FAB)+ m/e 949 (M+H)+.
Przykład 173
Związek o wzzr/e VIII: X oznacza O; R oznacza CH2-(2-naftyl).
Związek tytułowy wytwzr/cnc sposobem według przykładu 1, za wyjątkiem podstawienia bromku (2-naft.yl)mety7lu w miejsce bromku allilu z etapu 1a i bezwodnika octowego w miejsce bezwodnika benzoesowego w etapie 1e.
MS (FAB)+ m/e 714 (M+H)+;
Anal. Obl. dla C40H59NO1C C, 67,30; H, 8,33; N, 1,96; znaleziono: C, 66,91; H, 8,29 ; N , 1,64.
Przykład 174
Związek o wzorze VIII: X oznacza O, R oznacza CH2-CH=CH-(4-fluoyofenył).
Związek tytułowy wytworzono sposobem według przykładu 172, za wyjątkiem podstawienia 5-fluoro-1-jodoyen/enu w miejsce jodoben/enu z etapu 14a.
Przykład 175
Związek o wzorze VIII: X o/nac/a O, R oznacza CH2-CH(OH)-CN.
Związek tytułowy otrzymano przez rozdział chrzmatografϊc/ny z mieszaniny reakcyjnej surowego produktu z przykładu δ.
MS (FAB)+ m/e 643 (M+H)+.
Przykład 176
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH, R zvnac/a -CH2-(2-naftyl).
Etap 176a: Związek 6 ze schematu 1a; R oznacza -CH2-(2-naftyl).
Związek tytułowy wytworzono sposobem według przykładu 1, etapy a-c, oprócz podstawienia bromku (2-naftyhmetylu w miejsce bromku allilu z etapu 1a.
MS (FAB)+ m/e 874 (M+H)+.
Etap 176b: Związek 6A ze schematu 1c; R oznacza -CH2-(2-naftyl), Rp oznacza acetyl. Związek z etapu 176a (2,0 g) traktowano sposobem według przykładu 1 etap e, za wyjątkiem podstawienia bezwodnika octowego w miejsce bezwodnika yenzzeszwegz z tego przykładu.
MS (FAB)+ m/e 958 (M+H)+.
Etap 176c: Związek 6B ze schematu 1c; R oznacza -CH2-(2-naftyl), Rpoznacza acetyl. Związek z etapu 176b (500 mg) poddano reakcji z NaH i karbonylodiimida/olem sposobem według przykładu 102 etap b uzyskując związek tytułowy (58 mg).
MS (FAB)+ m/e 1034 (M+H)+.
Etap 176d: Związek 6 C ze schematu 1c; R oznacza -CH2-(2-naftyl), Rpoznacza acetyl,
Rd oznacza H.
Związek z etapu 176c (58 mg) poddano reakcji z amoniakiem w acetonitrylu sposobem według przykładu 102, etap c, uzyskując związek tytułowy.
MS (FAB)+ m/e 983 (M+H)+.
Etap 176e: Związek o wzorze IX; L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-(2 -naftyl).
188 173
107
Związek z etapu 176d traktowano ipesebek według przykładu 1, etapy 1d, 1f i 1g, otrzymując związek tytułowy.
MS (FAB)+ m/e 739 (M+H)+.
Przykład 177
Związek o wzorze III; Rc oznacza acetyl, L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH 2CH=CH2.
Etap 177a: Związek 6A ze schematu 1c; R oznacza -CH2CH=CH2, Rp oznacza acetyl.
Do próbki związku z przykładu 1 etap c (405,2 g, 528 mmolz) w dichlorometanie (20 ml) dodano dimetyloaminopirydyoę (0,488 g, 4 mmola) i bezwodnik octowy (3,39 ml, 36 mmola) i mibszanioz mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę rozcieńczono chlorkiem metylenu, z następnie przemyto 5% wodnym roztworem wodorowzglaoe sodu i solanką i oseizooe nad Na2SO4. Pozostałość eiuizooo i rekoystalizowaoo z abetenitryle otrzymując związek tytułowy (491 g).
MS m/e 857 (M+H)+.
Etap 177b: Związek 6B ze schematu 1c; R oznacza -CH2CH=CH2, Rp oznacza acetyl.
Do próbki związku z etapu 177a (85,8 g, 100 mmola) w suchym THF (500 ml), ochłodzonej do temperatury -40°C i przez którą przepuszczono azot, dodawano bis(trimetylo-sililo)αmidbk sodu (125 ml, 125 mmola) przez 20 minut i mieszaoioz mieszano w temperaturze -40°C przez 40 minut. Do tej mieszaniny dedawαoe w atmosferze zuotu w temperaturze -40°C przez 30 minut roztwór karbenylodiimidauolu (3,65 g, 22,56 mmolz) w 5:3 THF/DMF (800 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze -20°C przez 30 minut. Mieszaninę mieszano w temperaturze pekeCewbj przez 27 godzin, a następnie rozcieńczono octanem etylu. Mieszaninę przemyto 5% roztworem wodorowęglanu sodu i solanką osuszono nad Na 2SO 4 i zatężono otrzymując związek tytułowy (124 g), który przejęto bezpośrednio do następnego etapu.
Etap 177c: Związek 6C ze schematu 1c; R oznacza -CH2CH=CH2, Rp oznacza acetyl, Rd oznacza H.
Związek z etapu 177b (124 g) rezpeszczene w układzie 9:1 acbtonitoyl-THF (1100 ml), dedane wodorotlenek ameou (28%, 200 ml) i mieizαnioz mibszaoe w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 8 dni. Rozpuszczalnik usunięto i pezostałość rozpuszczono w octanie etylu. Roztwór ten przemyto 5% roztworem wederewzglanu sodu i solanką, osuszono nad Na?SO4 i zatężooe otrzymując związek tytułowy.
MS (FAB)+ m/e 882 (M+N)+. .
Etap 177d: Związek 6D ze schematu 1c: R oznacza -CH2CH=CH2, Rjozoabza acetyl, Rd oznacza H.
Do próbki związku z etapu 177c (69,0 g, 78,2 mmelz) w postaci zawiesiny w etanolu (200 ml) i rozcieńczonej wodą (400 ml) dodawano kroplami przez 20 min HCl (0,972 N, 400 ml). Mieszaninę mieszano przez 4 godziny i dodano jeszcze przez 20 minut HCl (4 N, 100 ml). Mieszaninę wieszano przez 18 godzin, ochłodzooe do temperatury 0°C, z następnie dodawano NaOH (4 N, 200 ml) przez 30 minut do około pH 9. Związek tytułowy wyodrębniono przez sączenie (35,56 g).
Etap 177e: Związek 6 E ze schematu 1c; R oznacza -CH2CH=CH2, Rjozoabzα acetyl, Rd oznacza H.
(związek o wzorze III; Rc oznacza acetyl, L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH 2CH=CH2).
W temperaturze -10°C w atmosferze azotu do roztworu N-bhlerΌSukcynimide (2,37 g,
17.8 mmola) w dichlorometanie (80 ml) dedαwaoe przez 5 min dimetyloiiarczbk (1,52 ml,
20.8 mmola). Uzyskaną białą zawiesinę mieszano przez 10 minut w temperaturze -10°C, dodano roztwór związku z etapu 177d (8,10 g, 11,9 mmela) w dibhlerembtaoie (60 ml) i miesuaoioę reakcyjną mibszaoe przez 30 minut w tbkpbrrteo/b -10 do -5°C. Trietyloamioz (1,99 ml i 4,3 mmola) wkoαplrno przez 10 minut i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano dichlerembtaobm. Fazę organiczną przemyto wodnym 5% roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, esuszooo nad siarczanem sodu i zatężone pod obniżonym ciśnieniem otrzymując białą piankę. Chromatografia nz żelu krzemiookewym (wymywając układem 50:50:0,5 rbbtoc/heksany7/k(edotΌtiecek amonu) dała związek tytułowy (8,27 g) w postaci białej pianki.
108
188 173
Analiza:
Oblic-ono dla C35H56N2011: C, 61,75; H, 8,29; N, 4,11; znaleziono: C, 62,25; H, 8,50; N, 4,28.
Przykład 178
Alternatywne wytwarzania związku o wzorza IX: L o-nacza CO, T oznacza NH, R oenacza -CH2CH=CH-(3-chinoHl).
Etap 178a: Związek o wzorze III; Rc oenacza acetyl, L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH-(3-chinoHl).
Preee mies-aninę związku z przykładu 177 (46,36 g, 68,2 mmola), octanu palla^du^(II) (3,055 g, 13,6 mmola) i tri-o-tolilofosfiny (8,268 g, 27,2 mmola) w acatonitrylu (400 ml) przepus-c-ono azot. Do tago roztworu dodano strzykawką 3-bromochinolinę (18,45 ml, 136 mmola) i Metyloaminę (18,92 ml, 13,6 mmola). Mitnzαyieą reakcyjną ogrzewano w temperaturze 50°C prete 1 godzinę i mieszano w temperaturze 90°C przez 4 dni. Mieszaninę reakcyjną wprowadzono do octanu atylu i przemyto wodeym 5% roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, osuseono nad siarczanam sodu, przesączono i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Chromatografia aa żelu krzamioakowym (tluowaeit układem 50:50:0,5 auttoa/haasany/-wodorotleaak amonu) dała związak tytułowy (46,56 g) w postaci białej pianki.
MS m/e 808 (M+H)+.
Etap 178b: Związak o wzorza (IX): L oznacza CO, T o-nacza NH, R oznacza -CH 2CH=CH-(3-chieolil).
Usunięcie grup ochronnych z próbki związku wytworzonego w etapia 178a (42,43 g) przeprowadzono przaz mias-ania przez noc w metanolu tak jak w przykładzie 1, atap g otrzymując produkt tytułowy (32,95 g).
MS m/t 766 (M+H)+.
Przykład 179
Związek o wzorza X: L oznacza CO, T o-nacza N(CHj), R oznacza -CH2CH=CH2.
Etap 179a: Związak 18 za schematu 4; R oznacza matyl, R oznacza -CH2CH=CH?, Rp oznac-a benzoil.
Próbkę -wiązku - przykładu 102, etap 102b (Związek (12) za schematu 3a; R oenacza CH2CH=CH2, Rp oznacza benzoil, 320 mg, 0,400 mmola) rozpuszczono w acetonitrylu (10 ml) i przez roztwór przepuszczono azot. Dodano wodny roztwór metyloaminy (40%, 0,344 ml) i miaseaainę reakcyjną mieszano w atmosferze azotu przaz 4 dei. Miaseaninę reakcyjną wyekstrahowano octanem atylu i fazę organiczną przemyto wodeym 5% roztworem wodorowę-glaeu sodu i solanką, osuszono nad siarc-anem sodu i zatężono pod obniżonym ciśnieniem otrzymując białą piankę. Chromatografia aa żelu krzemionkowym (30% acatoe/heksany) dała zwią-tk tytułowy (277 mg) w postaci białej substancji stałaj.
MS m/a 757 (M+H)+.
Etap 179b: Związak o wzorze IX: L oznac-a CO, T oznacza N(CH3), R o-nacza -CH2CH=CH2.
Usunięcie grup ochronnych z próbki związku wytworzonego w atapia 179a (110 mg) przeprowadzono przaz miaszaeia przez noc w mataeolu sposobem wadług przykładu 1, etap g, otrzymując produkt tytułowy (48 mg).
Analiza:
Obliczono dla C34H56N2010: C, 62,56; H, 8,65; N, 4,29; znalteioao: C, 62,23; H, 8,72; N, 4,13.
Przykład 180
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza N(CH3), R oznacza -CH2CH=CH-(3-uhinolil).
Związek tytułowy wytworzono postępując tak jak w przykładzie 178, za wyjątkiem podstawienia -wią-ku - przykładu 179a w miejsce związku - substratu (z preykładu 177).
Przykład 181
Zwią-tk o wzoret IX: L oznacea CO, T oznacza N(CH2CH2N(CH3)2), R oenacza -CH 2CH=CH2.
Etap 181a: Związak 18 ze schematu 4; R* oznacza 2-(dimetyloamieoatyl), R oznacza -CH2CH=CH2, Rp oznacea benzoil.
188 173
109
Związek tytułowy (285 mg) wytworzono postępując według przykładu 179, za wyjątkiem podstawienia N,N-dimetyletylenodiaminy w miejsce metyloaminy.
MS m/e 8i4 (M+H)+.
Etap 181b: Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza N(CH2CH?N(CH3)2), R oznacza -CH2CH=CH2.
Usunięcie gruy ochronnych z próbki związku wytworzonego w etapie 181 a (ii0 mg) przeprowadzono przez ogrzewanie yrzez noc w metanolu sposobem według przykładu 1, etap g, otrzymując produkt tytułowy (28 mg).
Przykład 182
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza N(CH?CH2N(CH3)2), R oznacza -CH 2CH=CH-(3-chiąblil).
Związek tytułowy wytworzono (33,4 mg) postępując według przykładu 178, za wyjątkiem podstawienia związku z przykładu 181 etap a (162 mg) w miejsce związku - substratu (z przykładu 177).
Przykład 183
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza N(CH2CH=CH2), R oznacza -CH 2CH=CH2.
Etap 183a: Związek i8 ze schematu 4; R* oznacza -CH2CH=CH2, R oznacza -CH2CH=CH2, RP oznacza benzoil.
Związek tytułowy wytworzono postępując według przykładu 179, za wyjątkiem podstawienia alliloamiąy w miejsce metyloaminy.
Etap 183b: Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza N(CH2CH=CH2), R oznacza -CH 2CH=CH2.
Usuwanie gruy ochronnych z próbki związku wytwornoąegb w etapie 183a (78 mg) przeprowadzono przez ogrzewanie przez noc w metanolu według przykładu 1, etap g, otrzymując produkt tytułowy (33 mg).
Przykład 184
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza N(CH2CH=CH-(3-chinoHl), R oznacza -CH 2CH=CH-(3-chiąolil).
Związek tytułowy wytworzono postępując według przykładu 178, za wyjątkiem podstawienia związku z przykładu 183 etaę a w miejsce związku - substratu (z przykładu 177).
Wysokorozdzielcza M.S. Obliczono dla C 54H69N4010 933,5014; znaleziono 933,5052.
Przykłady i85-2i9
Związki 185-219 przedstawione w tabeli poniżej wytworzono postępując tak jak w przykładzie 178, za wyjątkiem podstawienia reagenta wymienionego poniżej w miejsce 3-bromo-chinoliny stosowanej w przykładzie 178. Związki te o wzorze IX, w którym L oznacza CO i T oznacza O mające podstawnik R jak podano w tabeli poniżej mają wzór:
Przykłady 185-219 Przykład Reagent
185 3-bromopirydyna
186 2-bromonfftalnn
Podstawnik
R oznacza -Ό^Η^Ή^-η^))
Dane
MS 716 (M+H)+ MS 765 (M+H)+
188 173
4-bromoizochinolina
4-bromo-1,2-metyle-nedioksybenzen
8-bromochinolina
5-bromoindol
3-bromo-6-chlorochinolina
3,4-etylenedioksybenzen
-iodo-3-nitrobenzen
6-bromochinolina
3-bromo-6-nitrochinolina
5-bromochinolina
2-metyl-6-bromochinolina
3-bromochinolina
R oznacza -CH2CH=CH--4-izochinolinyl)
R oznacza -CHlCHcCH-(3,4-metylenedioksyfenyl)
R oznacza -CHlCH=CH-(2-chinolil)
R oznacza -CH2CH=CH-(5-indolil)
R oznacza -CH2CHcCH-(6-chloro-3-chinolil)
R oznacza -CH2CHcCH-(3,4etylenodioksyfenyl)
R oznacza -CHlCHcCH-(3-nitrofenyl)
R oznacza -CH2CH=CH-(6-chinolil)
R oznacza -CH2CH=CH-(6-nitrochinolil)
R oznacza -CH2CH=CH-(5-chinolil)
R oznacza -CH2CHcCH-(2-metyl-6-chinolil)
Związek o wzorze (III): L oznacz CO, T oznaWysokorozdz. MS Obl. dla
Cl2H6oN3O|3.·
766,4279;
Znalez. 776,4271.
Wysokorozdz. MS Obl. dla ΟιοΙΤεΝ0^: 759,4068;
Znalez. 759,4083. MS 766 (M+H)+
Wysokorozdz. MS Obl. dla Cl|Hδ9N301o: 754,4279;
Znalez. 754,4294.
Wysokorozdz. MS Obl. dla CnIW u: 800,3889;
Znalez. 800,3880.
Wysokorozdz. MS Obl. dla C-lH6οN30l2 :
773,4225;
Znalez. 773,4204.
Wysokorozdz. MS Obl. dla C39H58N3O12: 760,4020;
Znalez. 760,4004. MS 766 (M+H)+
Wysokorozdz. MS Obl. dla C^ibęl^O^: 811,4129;
Znalez. 811,4122.
Wysokorozdz. MS Obl. dla CHH60N3010: 766,4279;
Znalez. 766,4281.
Anal. Obl. dla C43H61N3O n:
C, 66,22; H, 7,88; N, 5,39;
Znalez.: C, 66,43; H, 8,12; N, 5,18. Wysokorozdz. MS
188 173
111 cza NH, Rc oznacza acetyl; R oznacza -CH2CH=CH-(3-chinolil)
5-bromoizochinolina
6-bromo-7-nitrochinoksalina
6-amino-3-bromochinolina
3-bromo-1,8-naftyrydyna
6-(acetylamino)-3-bromochinolina
3-bromokarbazol
5-bromobenzimidazol
7-bromo-3-hydroksy-N-(2-metoksyfenylo)-2-naftylamid
6-bromochinoksalina
3-bromo-6R oznacza -CH2CH=CH-(5-izochinolil)
R oznacza -CH2CH=CH-(7-nitro-6chinoksalinyl)
R oznacza -CH2CH=CH-(6-amino-3-chinolil)
R oznacza -CH2CH=CH-(1,8-naftyrydyn-3-yl)
R oznacza -CH2CH=CH-(6-(acetylamino)-3-chinolil)
R oznacza -CH2CH=CH-(3-karbazolil)
R oznacza -CH2CH=CH-(5-benzimidazolil)
R oznacza -CH2CH=CH-(3-hydroksy-2-(N-(2-metoksyfenyl)amido)-7-naftyl)
R oznacza -CH2CH=CH-(6-chinoksalinyl)
R oznacza -CH2CH=CH-(6-hydroksy-3Obl. dla
C 44H 6lN3O10; 808,4379;
Znalez. 808,4381.
Wysokorozdz. MS Obl. dla C 42H 59N3O10: 766,4279;
Znalez. 766,4301.
Wysokorozdz. MS Obl. dla C44H57N5O12*
812,4082;
Znalez. 812,4064.
Wysokorozdz. MS Obl. dla C42H60N4Oio: 781,4388;
Znalez. 781,4386.
Wysokorozdz. MS Obl. dla C41H58N4O1o: 781,4388;
Znalez. 781,4386.
Wysokorozdz. MS Obl. dla C44H62N4°11:
823,4493;
Znalez. 823,4479.
Wysokorozdz. MS Obl. dla C45H61N3Ok0: 804,4435;
Znalez. 803,4437.
Wysokorozdz. MS Obl. dla C4oH68N4Olo: 755,4231;
Znalez. 755,4224.
Wysokorozdz. MS Obl. dla
C5IH67N3O13:
930,4752;
Znalez. 930,4754.
Wysokorozdz. MS Obl. dla C41H59N4OB'. 767,4231;
Znalez. 767,4236. Wysokorozdz. MS
112
188 173
-hydroksylochinolina chinolil) Obi. dla C42H60N3Oh: 782,4228; Znalez. 782,4207.
Wysokorozdz. MS
209 3-bromo-6- -metoksychinolina R oznacza -CH2CH=CH-(6-metoksy-3-chinolil) Obi. dla 043^2^0,,: 796,4384; Znalez. 796,4379.
Wysokorozdz. MS
210 3-bromo-5- -nitrochinolina R oznacza -CH2CH=CH-(5-nitro-3-chinolil) Obi. dla C42Hs9N4O,2: 811,4129; Znalez. 811,4146.
Anal. Obi. dla C42H58N4O|2:
211 3-bromo-8- -nitrochinolina R oznacza -CH2CH=CH-(8-nitro-3-chinolil) C, 62,21;H, 7,21; N, 6,91; Znalez.: C, 62,56; H, 7,48; N, 6,61.
212 2-chlorochinolina R oznacza -CH2CH=CH-(2-chinolil) MS (M+H)+766
213 4-chlorochinolina R oznacza -CH2CH=CH-(4-chinoliI) MS 766 (M+H)+
214 kwas 3-bromo- -chinolino-6- -karboksylowy R oznacza -CH2CH=CH-(4-karboksyl-3chinolil) MS (M+H)+810
Anal. Obi. dla C42H58FN3Oio:
215 3-bromo-6- -fluorochinolina R oznacza -CH2CH=CH-(6-fluoro-3-chinolil) C, 64,35; H, 7,46; N, 5,36; Znalez.: C, 64,53; H, 7,69; N, 5,18.
ester metylowy kwasu R oznacza -CH2CH=CH-(6-metoksykarbonylo-
216 3-bromochinolino-6- 3- MS (M+H)+ 824
-karboksylowego -chinolil)
217 3-bromo-6- -karboksamid R oznacza -CH2CH=CH-(6-aminokarbonylo-3-chinolil) MS (M+H)+ 809
218 3-bromo-6- -cyjanochinolina R oznacza -CH2CH=CH-(6-cyjano-3-chinolil) MS (M+H)+ 791
219 3-bromo-6- -jodochinolina R oznacza -CH2CH=CH-(3-bromo-6-jodochinolina) MS (M+H)+ 844
*bez etapu usuwania grup ochronnych
Przykład 220
Związek o wzorze (IX): L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2C(O)H.
Związek z przykładu 102 (14,0 g) rozpuszczono w CH2CI2 (200 ml) i roztwór ochłodzono do temperatury -78°C w atmosferze azotu. Następnie przez roztwór przepuszczono ozon do utrzymywania się błękitnego koloru. Następnie przez mieszaninę reakcyjną przepuszczano N2 do odbarwienia i dodano dimetylosiarczek (14 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzano
188 173
113 do temperatury 0°C. Po mieszaniu przez 90 minut, mieszaninę reakcyjną zatężono pod /mniejs/znym ciśnieniem otrzymując jasnożółtą piankę. Substancję tę ro/puszczono w THF (300 ml) i poddano działaniu trifenylofosfiny (8 g) w temperaturze wrzenia przez 6 godzin, a następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszznam ciśnieniem. Chromatografia (1:1 aceton/heksany do 3:1 aceton/heksany przy użyciu 0.5% TEA) dała produkt (6,6 g) w postaci białawej pianki.
MS (CI) m/e 641 (M+H)+. '
Przykład 221
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH 2CH 2NHCH2 fenyl.
Związek z przykładu 220 (120 mg, 0,187 mmola) i yen/y!oaminę (40 pl, 0,366 mmola, 2 równoważniki) rzzhuszczono w 3 ml suchego dichlorometanu. Dodano sita molekularne (4A) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc, a następnie ją hrzesąc/zno i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną iminę Io/puszczonz w MeOH (5 ml), dodano katalityczną ilość 10% Pd na węglu i mieszaninę reakcyjną mieszano szybko przy ciśnieniu 0,1 MPa H2 przez 20 godzin. Mieszaninę następnie pr/esąc/znz przez podkładkę z celitu i roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia (SiO2, 5% MeOH/dichlorometan z 0,2% NHUOH) dała żądaną substancję (84 mg) w postaci białej substancji stałej.
BC NMR (CDCl3) δ 218,3, 205,6, 170,3, 157,9, łHA 128,2, 126,8, 102,4, 83,5, 78,2,
76,9, 75,1, 70,1, 69,5, 65,9, 62,0, 52,4, 53,8, 50,6, 48,2, 45,3, 44,8, 40,1, 39,0, 37,4, 28,2,
22.4, 21,2, 20,6, 18,3, 14,6, 1,6, 13,5, 12,7, 10,3.
MS (CI) m/e 732 (M+H)+.
Przykład 222
Związek o w/zy/e (IX): L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2NH-CH 2CH 2fenyl.
Związek tytułowy wytworzznz ze związku z przykładu 220 (108 mg, 0,169 mmola) i fenetyloaminy (42 pl, 0,334 mmola, 2 równoważniki) stosując procedurę opisaną dla przykładu 221. Chromatografia (SiO2, 5% MeOH/dichlorometan z 0,5% NUiCH) dała żądaną substancję (82 mg) w postaci białej substancji stałej.
13C NMR (CDCh) δ 218,1, 205,5, 170,3, 15R,0, W, 128,8, 12R,2, 125,8, 102,4,
83.6, 72,3, 76,9, 75,1, 20,1, 69,5, 65,9, 61,9, 58,3, 51,5, 50,6, 58,8, 45,2, 44,9, 40,1, 38,9, 37A 36,5, 28,2, 22,4, 21,2, 20,6, 18,3, 14,6, 13,6, 13,4, 12,8, 10,3.
MS (CI) m/e 746 (M+H)+.
Anal. Obl. dla C40H63N3On, Znal. C 64,26, H 8,47, N 5,43.
Przykład 223
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2NH-CH 2CH 2CH 2 fenyl.
Związek tytułowy watwzrzznz ze /wią/ku z przykładu 220 (100 mg, 0,156 mmola) i 3-fenylo-1-propyloaminy (40 pl, 0,282 mmola, 1,8 równoważnika) stosując procedurę opisaną dla przykładu 221. Chromatografia (SiO2, 5% MeCH/dichlorometan z 0,5% NĘOH) dała żądaną substancję (45 mg) w postaci białej substancji stałej.
NMR (CDCh) 218,6, 205,7, 170A 158,1, 142,3, 128,4, 128,2, 125,6, 102,4, 83,7,
78.3, 27,0, 75,2, 20,2, 69,5, 65,9, 62,0, 58A 50,6, 49,2, 49,0, 45,3, 44,9, 40,2, 39,0, 37,5,
33.7, 31,7, 28,2, 22,4, 21,2, 20,7, 18,3, 14,6, 13,6, 13,5, 12,8, 10,3.
MS (CI) m/e 760 (M+H)+.
Anal. Obl. dla C41H65N 3010.
Przykład 224
Związek o w/zr/e IX: L z/nac/α CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2NH-CH 2CH 2CH 2CH 2fenyl.
Związek tytułowy wytworzono ze związku z przykładu 220 (170 mg, 266 mmola) i 4-fenylz-1-yutylzammy (68 pl, 0,431 mmola, 1,6 równoważnika) postępując tak jak opisano w przykładzie 221. Chromatografia (SiO2, 5% MeOH/dichlorometan z 0,2%) NH.iOH) dała żądaną substancję (87 mg) w postaci białej substancji stałej.
1JC NMR (CDCh) 218,6, 205,6, 170,4, 158,1, 142,6, 128A 128,1, 125,5, 102,4, 83,2,
72.3, 77,0, 75,2, 20,2, 69,5, 65,9, 61,9, 58,4, 50,6, 50,0, 49,0, 45,3, 44,9, 40,2, 39,0, 37,5,
35.8, 29,7, 29,1, 28,2, 22,4, 21,2, 207, 18,3, 14,6, 13,6, 13,5, 12,7, 10,3.
114
188 173
MS (CI) m/t 774 (M+H)+.
Anal. Obl. dla C42H67N3O0, Znal.: C 64,80, H 8,63, N 5,35.
Przykład 225
Związek o wzorze IX: L oenacza CO, T oznacza NH, R oeeauea -CH2CH2NHCH7CH2-CH2CH2-(3-chieolil).
Zwią-tk z przykładu 220 (135 mg, 0,211 mmola) i 3-(3-chinolilo)-1-propyloamiyę (70 mg, 0,376 mmola, 1,8 równoważnika) rozpuszczono w 4 ml suchego dichlorometanu. Dodano sita molekularna (4A), mieszaninę raakcyjną mitseano przez noc, a następnie ją przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnitniam. Uzyskaną iminę rozpus-czono w MeOH (5 ml) i potraktowano NaCNBH3 (około 100 mg) i wystarczającą ilością AcOH, by zmianić barwę wskaźnika - zieleni bromokezolowtj z niebieskiej aa żółtą. Po mieszaniu preez 4 godziny, mieszaninę reakcyjną wlano do nasyconego roztworu NaHCO3 i wyekstrahowano do dichlo-romatanu. Część organiczną przemyto nasyconym NaHCO), H2O i solanką, osuseono (\a2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia (SiO2, 5% MtOH/-dichlorometan - 0,5% NH4OH do 10% MaOB/dichloromatan z 1% \H4OH) dała żądaną substancję (71 mg) w postaci białaj substancji stałaj.
13C NMR (CDCl3) δ 218,8, 205,7, 170,5, 158,2, 152,2, 146,8, 135,0, 134,2, 129,1,
128,4, 128,2, 127,4, 126,4, 0O2,8, 83,8, 78,4, 77,2, 75,2, 00,2, 69,6, 65,9, ^^,0, 88,4, 50,7,
49.5, 49,1, 45,4, 44,9, 40,2, 39,1, 37,6, 31,4, 30,9, 28,3, 22,6, 21,3, 20,7, 18,3, 14,7, 13,6,
13.5, 12,8, 10,3.
MS (CI) m/t 811 (M+H)+.
Anal Obl. dla C 44H66N4O10, Znal.: C 65,50, H 8,51, N 6,66.
Przykład 226
Związek o weorzt IX: L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2NHCH2(3-chinolil).
Związak tytułowy wytworzono ze związku z przykładu 220 (150 mg, 0,234 mmola) i 3-(amiaomatylo)chinoliny (100 mg, 0,633 mmola, 2,7 równoważnika) postępując tak jak opisano w przykładzia 225. Chromatografia (SiO2, 5% MaOH/dichloromatan z 0,5% NH4 OH) dała żądaną substancję (82 mg) w postaci białej substancji stałej.
13C NMR (CDCl3) δ 218,7, 205,5, 170,4, 158,1, 151,6, 147,3, 134,5, 133,0, 129,0, 128,7, E77,7, 226,3, 002,4, 83/7, 78,5 , 76,7, 754 , 704 , 69,4, 67,8, ćU, 87,4, 51,3,
50.5,48,5,45,3, 44,8,40,1, 39,0, 37,4, 28,2, 22,3, 21,2,20,6, 18,2,.14,6, 13,6, 13,4, 12,7, 10,2.
MS (CI) m/t 783 (M+H)+.
Anal Obl. dla C 42H62N4O10, Znal.: C 64,32, H 8,01, N 7,11.
Reagent 3-(ami^n^mttt^rlo)chiaoliyę wytworzono jak następują:
Etap 226a: 3-(hydroknymatylo)uhinolina.
3-K)rboknyaldthyd chinoliny (1,0 g, 6,37 mmola) rozpuszczono w 20 ml EtOH i zadano NaBH4 (70 mg). Po mieszaniu przaz 1 godzinę, roztwór potraktowano 2 ml 1 n HCl i po mieszaniu preae 10 minut na mieszaninę raakcyjną zadano wystarczającą ilością 1 n NaOH, by roztwór stał się zasadowy. Μί^-οη^ reakcyjną wyekstrahowano Et2O i część organiczną przemyto wodą i solanką. Część organiczną osuszono nad N)2SO 4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy.
MS (CI) m/t 160 (M+H)+.
Etap 226b: 3-(azydomatyio)uhinolina.
3-(hydroksymetylo)chlnoliną (0,36 g, 2,26 mmola) i triftnylofosfiną (621 mg, 2,37 mmola, 1,05 równoważnika) rozpuszczono w 10 ml suchego THF, a następnie ochłodzono do temperatury 0°C. Na mieszaninę raakcyjną -zdano azydkiem difenylofosforylu (570 pl, 2,63 mmola, 1,16 równoważnika), a następnie wkroplono dietyloazodikarboksylan (405 pl, 2,57 mmola, 1,14 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono przez noc do ogrzania do temperatury pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia (SiO 2, 2:1 haksany/EtOAc) dała żądaną substancję (350 mg) w postaci bezbarwnego oleju.
188 173
115
MS (CI) m/e 185 (M+H)+.
Etap 226c: 3-(aminometylo) chinolina.
3-(azydometylo)chmolinę (250 mg, 1,36 mmelα) i trifenylofosfmę (880 mg, 3,36 mmola, 2,5 ΓόλΜκ^^ι^α) roepjlezczono w 10 ml THF. Mieszaninę robkkbjną zadano 0,5 ml H2O i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 6 godzin. Mieszanicz reakcyjną ochłodzono i rozdzielono między Et2O i 1 n HCl. Część wodną zαdaoe następnie 1 n NaOH do osiągnięcia odczynu zasadowego i wyekstrahowano do EtOAc. Część organiczną osuszeoe nad M2SO4 i zalężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy (104 mg) w postaci brunatnego oleju.
MS (CI) m/e 159 (Ml Cip.
Przykład 227
Związek o wzorze (IX): L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH 2CH 2NHCH2(6 -chinelil).
Związek tytułowy wytworzono ze związku z przykładu 220 (116 mg, 0,181 mmela) i 3-(aminometylo)bhmolmy (40 mg, 0,25 mmela, 1,4 równoważnika) postępując tak jak w przykładzie 221. Chromatografia (SiO?, 5% MeC^H/dichlorometan z 0,5% NH4OH) dała żądną substancję (62 mg) w postaci białej substancji stałej.
13C NMR (CDCla) δ 218,7, 205,6, 170,4, 158,1, 149,8, 147,8, 138,9, 136,0, 130,3,
129,4, 128,3, 126,2, 121,0, 102,5, 83,7, 78,4, 77,0, 75,2, 70,2, 69,5, 65,9, 62,1, 58,5, 53,7,
50,6, 48,6, 45,4, 44,9,4(021, 39^, 37,5, 28,3,22,4, 21,3, 20,7, 18,3, 14,7, 1377, 13,5,22,8, 10,3.
MS (CI) m/e 783 (M+H)+.
Anal Obl. dla C42Hg2N4010.
Reagent 6-(amioemetylo)bhinolinę wytworzono jak następuje:
Etap 227a: 6-(hydooksymetyle)chinolina.
Kwas chioolioe-6-karboksylowy (1,73 g, 10,0 kmola) poeeprowαdzeno w stan zawiesiny w 40 ml THF, w atmosferze N 2 w temperaturze 0°C i zadano N-btylemorfolioą (1,3 ml, 10,2 mmola, 1,02 równoważnika), a następnie wkoepleoo chloromrówbzao etylu (1,1 ml, 11,5 mmela, 1,15 równoważnika). Po mieszaniu przez 15 minut, roztwór przesączono i uzyskane sole przemyto dodatkową porcją THF. Następnie przesącz dodano do szybko mieszanego roztworu NaBH4 (760 mg, 20 mmola) w H2O (50 ml). Po czym mieszano przez 20 minut i mieszaninę reakcyjną szybko schłedzeno nasyconym reztwerem NH4Cl i wyekstrahowano EtOAc (2 x 50 ml). Część organiczną przemyto solanką, osuszono nad M2SO4 i zztężooo pod zmniejszonym ciśnieniem. Choomategrafiz (SiO2, 1:3 Heksany/EtOAc) dała żądaną substancję (1,03 g) w postaci bezbarwnego oleju.
MS (CI) m/e 160 (M+H)+.
Etap 227b: 6-(zzydometylo)chinolina.
6-(hydroksymbtylo)chinolioę (0,51 g, 3,21 mmola) i trifeoylofosfmz (880 mg, 3,36 mmola, 1,05 równoważnika) rozpeizczeoo w 15 ml suchego THF, a następnie ebhłodzono do temperatury 0°C. Mieszaninę reakcyjną zadano azydkiem difenylofesforylu (0,81 ml, 3,74 mmelα, 1,16 równoważnika), a następnie wkoepleoe dietyloazodikarbeksylao (0,57 ml, 3,62 mmola, 1,13 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną pozestawione do ogrzania do temperatury pekejoweC przez noc, a następnie zatężono pod zmoiejsuooylk ciśnieniem. Choemategrafia (SiO,, 30%) EtOAc/heksany) dała żądaną substancję (320 mg) w postaci bezbarwnego eleCu.
MS (CI) m/e 185 (M+H)+.
Etap 227c: 6-(aminometylo)chmolina.
6-(azydombtylo)chioelioę (320 mg) i trifeoylefesfinę (880 mg) rozpuszczono w 7 ml THF. Mieszaninę reakcyjną zadano 0,5 ml H12O i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 7 godzin. Mieszzoioz reakcyjną echłodzeno i rozdzielono między Et2O i 1 n HCl. Na część wodną pedziałzne następnie 1 n NaOH do uzyskania odczynu zasadowego i wyekstrahowano do EtOAc. Część organiczną osuszono nad Na2SO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy (70 mg) w postaci brunatnego oleju.
MS (CI) m/e 159 (M+H)+.
Przykład 228
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=NO(fenyle.
116
188 173
Związek z przykładu 220 (200 mg, 0,313 mmola) i O-fenylohydroksyloaminę · HCl (138 mg, 0,948 mmola, 3,0 równoważnika) rozpuszczono w 4 ml MeOH. Dodano trietylo-aminę (118 pl, 0,847 mmola, 2,7 równoważnika) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze wrzenia yrzez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i szybko schłodzono nasyconym roztworem NaHCO3. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano dichlorometanem (2 x 25 ml) i połączone części organiczne przemyto wodą i solanką. Część organiczną osuszono nad Na2SO4 i zatężono ęod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia (SiO^ 5% MeOi Ińhchloro-metan z 0,2% NH; OH) dała żądaną substancję (150 mg, mieszanina 3:2 izomerów oksymu) jako substancję stałą koloru fioletowego.
13C NMR (CDClj) δ 218,1, 217,4, 205,0, 169,9, 169,8 159,1, 159,1, 157,9, 157,6,
152.9, 150,8, 129,1, 129,0, 122,2, 122,1, 114,8, 114,6, 103,2, 103,1, 83,5, 83,4, 79,8, 19,6,
77.1, 77,0, 76,9, 70,2, 69,6, 65,8, 60,3, 58,1, 58,0, 58,0, 50,9, 50,9, 46,6, 46,6, 4^^,!^, 44,7,
40.1, 38,7, 38,5, 37,4, 37,4, 28,2, 22,2, 22,1, 21,1, 21,1, 20,5, 20,1, 18,0, 17,9, 14,6, łi^,,5,
14.5, 14,4, 13,5, 13,5, 10,4, 10,2.
MS (CI) m/e 732 (M+H)+.
Anal Obl. dla C315H57N3O11, Znal.: C 62,30, H 7,76, N 5,74.
Przykład 229
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=NOCH2(fenyl).
Związek tytułowy wytworzono ze związku z przykładu 220 (201 mg, 0,314 mmola) i O-beąeylohydroksyloamiąy · HCl (150 mg, 0,940 mmola, 3,0 równoważniki) stosując postępowanie takie jak w yrzykładzie 228. Chromatografia (SiO^ 5% MeON/dichlorometan z 0,2%o NH4OH) dała żądaną substancję (170 mg, mieszanina 2:1 izomerów oksymu) w postaci białej substancji stałej.
,3c NMR (CDCl3) δ 218,1, 217,2, 205,1, 170,0, 169,8, 158,0, 157,9, 150,5, 147,8,
138.1, 137,8, 128,4, 128,0, 127,8, 103,3, 103,3, 83,7, 83,7, 79,6, 79,5, 77,5, 77,3, 77,0, 76,9,
76.1, 76,0, 70,4, 69,7, 66,0, 60,5, 58,2, 58,1, 58,0, 51,0, 51,0, 46,8, 46,5, 45,0, 44,9, 40,3,
38.9, 38,7, 37,6, 28,4, 22,5, 22,4, 21,3, 20,6, 20,2, 18,2, 18,1, 14,8, 14,7, 14,6, 14,4, 13,7,
13.7, 10,6, 10,5.
MS (CI) m/e 746 (M+H)+.
Anal Obl. dla C39H59N3O11, Znal.: C 62,89 H 8,04, N 5,42.
Przykład 230
Związek o wzorze (IX): L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=NOCH2(4-NO 2-fenyl).
Związek tytułowy wytworzono ze związku z przykładu 220 (200 mg, 0,313 mmola) i O-(4-ąitrobenzyi)hydroksyloamiąy · HCl (192 mg, 0,938 mmola, 3,0 równoważniki) postępując tak jak opisano w yrzykładzie 228. Chromatografia (SiO^ 5% MeOl·L'dichlol:Όmetaą z 0,2% NH4OH) dała żądaną substancję (184 mg, mieszanina 2:1 izomerów oksymu) w postaci białej substancji stałej.
i3c NMR (CDCl3) δ 218,2, 217,3, 205,0, 169,9, 169,7, 157,8, 151,2, 148,7, 147,4,
145.7, 145,5, 128,4, 128,1, 123,6, 123,5, 103,2, 83,6, 83,5, 79,6, 79,4, 77,1, 76,9, 76,8, 74,5,
74,3, 70,2, 69,6, 65,8, 60,2, 58,0, 57,9, 57,8, 51,0, 50,9, 46,8, 46,6, 44,9, 44,7, 40,2, 38,7,
38.5, 37,5, 37,4, 28,2, 22,4, 22,2, 21,2, 21,2, 20,5, 20,1, 18,1, 17,9, 14,8, 14,5, 14,4, 13,5,
10.5, 10,3.
MS (CI) m/e 791 (M+H)+.
Przykład 231
Związek o wzorze (IX): L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH 2CH=NOCH2(4-chinoHl).
Związek z przykładu 220 (200 mg, 0,313 mmola) i O-(4-chinolilo)metyibhydaoksyioammę (200 mg, 0,86 mmola, 2,7 równoważnika) rozpuszczono w 4 ml MeOH. Dodano katalityczną ilość pTSA · H2O i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze wrzenia yrzez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i szybko schłodzono nasyconym roztworem NaHCO3. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano dichlorometanem (2 x 25 ml) i połączone części organiczne przemyto HA.) i solanką. Część organiczną osuszono nad Na2SO4 i zatężono yod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia (SiO2, 5% MeON/dichlorometan z 0,2% NH4 OH)
188 173
117 dało żądaną substancję (226 cg, cies/aaiaJ 2:1 i/oce-ów oksymu) w postaci białej substancji stałej.
BC NMR (CDCI3) δ 2i8,i, 217)3) 205,0, 205,0, ‘70,0, ‘69,8, ‘58,0, ‘57,9, i5‘,3, ‘50.3, ‘48,7, ‘48,0, ‘43,2, ‘43,2, ‘30,i, ‘30,0, i29,i, i29,i, ‘26,7, ‘26,2, ‘26,2, ‘23,4, ‘23.3, i ‘9,9, i ‘9,6, ‘03,2, 83,7, 83,6, 79,7, 79,5, 77,4, 77,2, 77,‘, 77,0, 76,9, 72,6, 72,3, 70,3,
69,6, 65,8, 60,3, 58,i, 58,0, 57,9, 5i,0, 50,9, 46,8, 46,6, 44,9, 44,8, 40,2, 38,8, 38,5, 37,5,
37.5, 28,2, 22,4, 22,2, 21,n, 21,n, 20,5, 20,2, ‘8,i, ‘8,0, i4,9, ‘4,6, ‘4,5, ‘3,6, ‘3,6, ‘0,6, ‘0,3.
MS (CI) c/e 797 (M+H)+.
Anal. Obl. dla C 42H6oN4O‘i, Znal.: C 63,46, H 7,80, N 6,87.
Reagent 0)-I'4-chinolili)cctylo’hydroSsyloamiaę wytwo-zono jak następuje:
Etap 23ia: N-(4-aCiaolil)cetoksbflolicid.
4-(Cbdroktbceiblo)aCiaoliaę (‘,20 g, 7,55 mcola), t-ifenylofosfinę (2,27 g, 8,66 cmolo, ‘,‘5 równoważnika) i N-CbdroS-bftolicld (i,42 g, 8,7i mcola, i,‘5 równoważnika) -o/uęs/c/oao w 40 ml siucCego THF. Następnie wkrouloao ozodikorboksylon dintylu (i,44 cl, 9,i5 mcola, i,2i rówaowożaika) i cies/oniaę reakcyjną cies/aao p-zez noc. Mies/aaiaą reakcyjną następnie ro/ainńc/ono 50 cl Et2O i pr/nsoa/oao. Uzyskaną substancję stało rozpuszczono w dicC)orocnianie i przemyto i n NoOH, H2O i solanką. Część o-ganic/ao otus/oao nad Na2SO4 i stężono pod /cniejs/oabc ciśnieniem oir/bcujoc zwiozek lylu}łtwb (2,03 g) w postaci puszystej białej substancji stałej.
MS (CI) c/e 305 (M+H)+.
Etap 23‘b: O-(4-cCinolil)ceibloCbd-oksbloamina.
N-(4-aCiaolil)cetoSsbflalicid (2,00 g) urzeu-owod/ono w stan /awintiab w 95% EtOH i dodano Cbdro/baę (0,30 ml). Mies/aainę reakcyjną cint/ono ur/e/ 3 godziny a następnie Ur/nsoa/ono. Przesącz stężono pod /caiejs/onbc ciśnieniem, a następnie uo/otiołość ęcins/a/ono w całej ilości diaCloroceiaaę, po czyc całą ilość pozostałego fta)Cbdro/bdu usunięto u-/n/ Przesącz zatężono pod /caiejs/onbc ciśnieniem otrzymując związek tytułowy (‘,44 g) w postaci żółtego oleju.
MS (CI) c/e I75 (M+H)+.
P - z y k ł a d 232
Związek o w/o-/n IX: L o/aaa/o CO, T o/aoc/a NH, R o/aaa/a -CH2CH=NOCH2I2 -cClnoni).
Związek tytułowy wbtwo-/oao ze zwiozku z przykładu ,220 (206 cg, 0,322 mcola) i O-(2-cCiaolil)mnibloCbdroktbloominb (120 cg, 0,68‘ mcola, 2,1 równoważnika) postępując tak jak opisano w przykładzie 23‘. CCrocatog-afia (SiO2, 5% MeOH/diaC)orocetan z 0,2% NH4OH) dała żądaną substancję (I85 cg, mies/aaiaa 3:i izomerów oksymu) w postaci białej substancji stałej.
i3C NMR (CDCI3) δ 2i7,9, 2‘7,2, 204,9, 204,9, ‘69,9, i69,8, i59,0, ‘58,9, ‘57,8, ‘5i.0, ‘48,7, ‘47,6, ‘36,5, ‘29,3, ‘29,2, ‘29,0, ‘27,5, ‘26,i, ‘26,0, i‘9,8, ii9,6, i03,i,83,5,
79.6, 79,4, 77,3, 77,0, 76,9, 76,9, 76,8, 76,7, 70,2, 69,5, 65,8, 60,4, 58,0, 58,0, 50,9, 46,5,
46,4, 44,8, 44,7, 40,1, 38,-7, 38,5, 37,4, 3-7,4, 28,2, 22,3, 22,2, 21,2, 21,i, 2^,:5, 20,1, 18,1,
I8.0, 14,5, 14,4, 14,3, 13,3, 10,4, 10,3.
MS (CI) c/e 797 (M+H)+.
Reagent O-In-cCinolil)cntbloCbe-oktbloJmiaą wytwo-zono jak następuje:
Etap 232a: N-(n-cCinol1l)ceioksbftol1mie.
2-ICbdroksbcetblo)aCmolmę (i,20 g, 7,55 ccolo), trifeablofosfinę (‘,00 g, i,29 mmola, ‘,05 rówkowkżniks)) N-hydroksyftalimid d 1,00 g, 6 ,63 mcCoi , ,00rówkowkżniks) )ozpusuc/ono w 25 ml sucCngo THF. No-iąunie wkroplono dietyloo/odikarboksblaa (i,09 ml, 6,93 mcola, i,i0 równoważnika) i cies/aniaę reakcyjną ^ι^ο^ p-zez noc. Min-/aaiaę reakcyjną p-/esoc/oao otrzycu-jąc białą substancję stałą. Γ-^)^ zotężono i zebrano drugi rzut substancji p-zez -o/ain-oaie z Et2O, który uołoc/ono z u1e-ws/bc rzutem i rekrystalizacjo z EtOH dało żądany produkt (‘,53 g) w postaci uus/b-tej białej -ębsioacj1 stałej.
MS (CI) m/e 305 (M+H)+.
Etap 232b: O-(n-cCinolil)cetbloCbe-oksbloomiao.
N-(2-aCinolil)cetoksbftolimid (‘,53 g) /owie-/ono w 95% EtOH i dodano Cbdro/baą (0,30 ml). Mins/oamę reakcyjną mieszono przez 5 godzm, po czym pr/nsąa/oao. Τ-^)^
118
188 173
-atężono pod zmaiajseoaym ciśnieniem, a następnie umieszczono w małej ilości dichlorometanu. Następnie prze- odsączanie usunięto małą ilość pozostałego ftalhydrazydu. Przesącz -atężono pod zmniejszonym ciśnitniam otrzymując -wiązek tytułowy (91 g) w postaci żółtego oleju.
MS (CI) m/t 175 (M+H)+.
Przykład 233
Zwią-tk o wzoret IX: L oznacza O, T oenacea NH, R oenacza -CH2CH=NOCH2(3-chinolil).
Zwią-tk tytułowy wytworzono za -wiązku - przykładu 220 (250 mg, 0,391 mmola) i O-(3-chinolil)metylohydroksyloaminy (160 mg, 0,909 mmola, 2,3 równoważnika) postępując tak jak opisano w przykładzie 231. Chromatografia (SiO2, 5% MeOH/dichloromatan - 0,2% NH 4OH) dała żądaną substancję (202 mg, mieszanina 2:1 izomerów oksymu) w postaci białej substancji stałej.
13c NMR (CDCl3) δ 217,9, 217,1, 205,0, 169,9, 169,7, 157,9, 157,8, 151,0, 150,9,
150.8, 148,4, 147,8, 135,4, 135,2, 130,6, 130,5, 129,3, 129,2, 128,0, 127,9, 127,9, 126,6,
126,5, 0(^^/2, 83,6, 834 , 794, 79,4 , 77,2, 717,7, 7^2, 73,4, 70,3 , 69,6, 65,9, 60,3 , ^^,7,
57,9, 51,0, 50,9, 46,7, 46,4, 44,9, 44,7, 40,2, 38,8, 38,6, 37,5, 28,2, 22,4, 22,2, 21,2, 20,4,
20,1, 18,1, 18,0, 14,7, 14,6, 14,4, 14,3, 13,6, 13,5, 1(^,5, 10,3.
MS (CI) m/t 797 (M+H)+.
Anal Obl. dla C42H6oN4On, Znal.: C 63,00 H 7,56 N 6,79.
Reagent O-(3-uhinolll)matylohydroksyloaminą wytworzono jak następuje:
Etap 233a: N-(3-uhinolil)mttoksyftallmld.
ORhydroksymetylo^hinolinę (400 mg, 2,52 mmola), trifenylofosfieę (692 mg, 2,64 mmola, 1,05 równoważnika) i N-hydroksyftalimid (430 mg, 2,64 mmola, 1,05 równoważnika) rozpuszceono w 10 ml suchego THf. Następnie wkroplono diatyloazodikarboksylae (0,44 ml, 2,80 mmola, 1,11 równoważnika) i mias-aninę reakcyjną miaszano preaz noc. Mieszaninę reakcyjną umitseczoao w zamrażarca na 2 godziny, a następnie przesączono otrzymując żądany produkt (0,69 g) w postaci puszystej białaj substancji stałaj.
MS (CI) m/t 305 (M+H)+.
Etap 233b: 0)(3-ud^iyoiil)mt'tjili)hydlroksjiloamiela.
N-(3-chlnolil)mttoknyftαllmid (0,69 g) przeprowadzono w stan zawiasiny w 95% EtOH i dodano hydrazynę (0,10 ml). Miaseaninę reakcyjną miaszano przez noc, a następnie przesączono. Przesącz -atężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie umieszczono w małaj ilości dichlorometanu. Następnie prze- odsączania usunięto małą ilość pozostałego ftalhydrazydu. Przesącz -atężono pod zmniejszonym ciśnitniam otrzymując związek tytułowy (0,42 g) w postaci żółtego oleju.
MS (CI) m/t 175 (M+H)+.
Przykład 234
Związak o wzorza IX: L oznacza CO, T oznacea NH, R oznacza -CH2CH=NOCH2(6 -chinolil).
Zwiąeak tytułowy wytworzono za związku z przykładu 220 (120 mg, 0,186 mmola) i O-(6-chinolil)metylohydroknyloaminy (92 mg, 0,529 mmola, 2,8 równoważnika) postępując tak jak opisano w przykładzie 231. Chromatografia (SiO2, 5% MeOH/dichlorometaa z 0,2% NH4 OH) dała żądaną substancję (89 mg, mlanzanlna 3:1 izomerów oksymu) w postaci białej substancji stałaj.
13C NMR (CDCb) δ 217,9, 217,1, 204,9, 169,8, 169,6, 157,8, 157,7, 150,6, 150,1, 148,0, 147,8, ^^<5S1 , , 129,6, 129,4, 129,3 , 228,0, 126,6, 126,3 , 121,0, 003,0, 834, 83,4,
79,4, 79,3, 77,4, 77,0, 76,8, 76,7, 76,6, 75,5, 75,3, 70,1, 69,5, 65,7, 60,2, 58,0, 57,9, 57,8,
50.8, 46,6, 46,3, 44,8, 44,6, 40,1, 38,6, 38,4, 37,3, 28,1, 22,3, 22,1, 21,1, 20,4, 20,0, 18,0,
17.8, 14,7, 14,5, 14,3, 13,4, 10,4, 10,2.
MS (CI) m/t 797 (M+H)+.
Anal Obl. dla C42H60N4011, Znal.: C 63,03 H 7,60 N 6,69.
Reagent O-(6-uhinolll)mttylohydroksyloaminę wytworzono jak następują:
Etap 234a: N-(6-chieilil)metoksyftalimid.
6-(hydroksymatylo)chinolieę (520 mg, 3,27 mmola), trifenylofosfinę (900 mg, 3,44 mmola, 1,05 równoważnika) i N-hydroksyftalimid (560 mg, 3,43 mmola, 1,05 równoważnika)
188 173
119 rozpuszczono w 25 ml suchego THF. Następnie kkeuplocu dietyloazudikαrboksylαc (574 μΐ,
3,63 mmola, 1,11 równoważnika) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną przesączono otrzymując białą substancję stałą. Przesącz zatężono i deugi rzut substancji otrzymano przez rozcieranie z Et2O, który połączono z pierwszym rzutem i rekrystalizacja z EtOH dała żądaog produkt (782 mg) w postaci puszystej białej substancji stałej.
MS (CI) m/e 305 (M+H)+.
Etap 234b: O-(2-chmolil)mątylohydIoksyluamma.
N-(2-chmolil)metoksyftalimid (782 mg) pre(prowαnzuoo w stan zawiesiny w 95% EtON i dodano hydrazynę (0,15 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez coc, a następnie przesączono. Przesącz stężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie umieszczono w małej ilości dichlorometanu. Następnie usunięto przez odsączenie małą ilość pozostałego Italhgdiazgdu. Przesącz ntcżono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy (480 mg) w postaci żółtego oleju.
MS (CI) m/e 175 (M+H)+.
Przykład 235
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=NOCH2(1-caftyl).
Związek tytułowy wytworzono ze związku z przykładu 220 (117 mg, 0,183 mmola) i O-U-caftghmetylohydroksyloamioy (80 mg, 0,462 mmola, 2,5 równoważnika) postępując tak jak opisano w przykładzie 231. Chromatografia (SiO 2, 5% Me0H/nichluromą4ao z 0,1% NH4OH) dała żądaną substancję (i 12 mg, mieszanina 2:1 izomerów oksymu) w postaci białej substancji stałej.
°C NMR (CDCI3) δ 217,8, 217,0, 205,0, 169,9, 169,7, 157,9, 157,8, 150,3, 147,7, 133,7, 133,1 , 111,8, 228,6, 22,^,4, 22,,1, 26,^,8, 22,^,2, 25,^,6, 25^,3, 2244, 033,1,
103,1, 83,6, 1^9,5, 79,3, 77,2, ΊΊ,Ο, 16,9, 74,3, 70,3 , 69,6, 65,9, «5066, , 58,0, 5^0,
50,9, 46,6, 46,3, 4^,^^ 44,8, 40,2, 38,8, 38,6, 37,5, 28,3, 22,4, 212,3, 21,2, 20,,5, 20,0, 14,6,
14,5, 14,1, 1^,,^, 11^,^, 11^,,^.
MS (CI) m/e 796 (M+H)+.
Anul Obl. dla C43H61N3011, Znal.: C 64,91 H 7,80 N 5,06.
Reagent 0-(i-oaftyl)mątylohynroklyluammę wytworzono jak następuje:
Etap 235a: N-(1-oafłyl)metoksyftalimid.
-(hydruklyme4yl)caf4aląo (1,00 g, 6,33 mmola), trifeoylufusfmę (1,73 g, 6,60 mmola, 1,04 rówknwgαnikał i N-hhgroohftalimid ( 1,08 g, 6,6,6 πιππΗι 1,05 rύ'ókorrkażikai rozppszczuou w 25 ml suchego THF. Następnie wkruplocu niątyloazudikarboklylαo (1,09 ml, 6,93 mmola, 1,09 równoważnika) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną roeciąńczoou 25 ml Et2O i umieszczono w zamrażarce ca 2 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną przesączono otrzymując białą substancję stałą. Rekrystalizacja z EtOH dała żądany produkt (1,21 g) w postaci białej substancji stałej.
MS (CI) m/e 321 (M+NH,)+.
Etap 235b: O(1-oaftyl)mątylohydroksyloamma.
N-(i-oaftylimątoksgftalimid (1,21 g) przeprokadzucu w stan zawiesiny 95% EtOH i dodano hydrazynę (0,20 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez coc, a następnie przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie przeniesiono do cieΜ(1Η·Ζ ilości dichlorometaob. Następnie usunięto przez sączenie małą ilość pozostałego ftalhydrazyds. Przesącz zatęzkno pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy (480 mg) w postaci bezbarwnego oleju.
MS (CI) m/e 174 (M+H)+.
Przykład 236
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=NOCH2(2 -naftyl).
Związek tytułowy wytworzono ze związku z przykładu 220 (122 mg, 0,191 mmola) i 0-(2-oaftyl)mątylohydeuksyluamioy (62 mg, 0,358 mmola, 1,9 równoważnika) stosując procedurę opisaną dla przykładu 231. Chromatografia (SiO2, 5% MeOn/dichlorometan z 0,1 % NH4OH) dała żądaną substancję (100 mg, mieszanina 3:1 izomerów oksymu) w postaci białej substancji stałej.
120
188 173
13C NMR (CDClj) δ 217,8, 217,0, 204,9, 169,8, 169,6, 157,8, 157,7, 150,3, W,,,
135.4, 135,1, 133,2, 132,9, 128,0, 127,9, 127,9, 127,5, 127,0, 126,7, 126,1, 125,8, 125,7,
125,7, 255,6, Κ^Ι, , 83,5 , 79,4, 95^,5, 27,3 , , 66,8, 764 , , 00,2, ό,,, , , 00,3, δ2,0, 57,9, 57,9, δ8,9, 46,6, Η,β, Η,,, HA 40,1, 32,2, 38,5, 37,4, 28,1, 22,3, 22,1, 21,1, 20Α 20,0, 18,0, 17,9, 14,6, 14,5, 14,4, 14,2, 13,5, 10,4, 10,2.
MS (CI) m/e 796 (M+H)+.
Anal Obl. dla C43H61N3O11, Znal.: C H 7,72 N 5,14.
Reagent O-(2-naftal)mety!zhydroksaloαmmę wytworzono jak następuje:
Etap 236a: N-(2-naf:tal)metoksyftalimid.
2-(nydIΌksymety!)naftalen (1,00 g, 6,33 mmola), trifenylzfzsfmę (1,73 g, 6,60 mmola, 1,04 róvzlnwzanikka i N-hnyryZkyftaaimid ((1()8 g, 9,66 mmmU, 3,00 rywznwzanikka roz/hjZ/ czono w 25 ml, suchego THF. Następnie w^oplono dietyloazodikαryoksylan (1,09 ml, 6,93 mmola, 1,09 równoważnika) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc, następnie umieszczono w zamrażarce na 2 godziny, a potem przesączono, przemywając Et2O i otrzymując produkt (1,38 g) w postaci białej substancji stałej.
MS (CI) m/e 321 (M+NA)+.
Etap 236b: O-(2-naίta,l')met^alohadlroksa'loayιina.
N-(2-nafyl)metoksyftalimid (1,38 g) przeprowadzono w stan zawiesiny 95% EtOH i dodano hydrazynę (0,25 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc, a następnie pr^esączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie umieszczzno w małej ilości dichlorometanu. Następnie usunięto przez odsączenie małą ilość pozostałego famydrazydu. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy (821 mg) w postaci bezbarwnego oleju.
MS (CI) m/e 174 (M+H)+.
Przykład 237
Związek o w/ZI/e IX: L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2NHOCH 2(fenyl).
Związek z przykładu 229 (120 mg, 0,161 mmola) rz/puszczono w MeOH (5 ml) i zadano NaCNBH3 (około 120 mg) i wystarczającą ilością AcOH, by zmienić barwę wskaźnika - zieleni yrmokrezzlzwej z niebieskiej na żółtą. Po mieszaniu przez 20 godzin mieszaninę reakcyjną wlano do nasyconego ro/tworu NaHCO3 i wyekstrahowano do dichlorometanu. Część organiczną przemyto nasyconym NaHCO3, ICO i solanką, osuszono (Na2SO4) i zatężono pod /mniejs/onym ciśnieniem. Chromatografia (SiO 2, 5% MeOH/dicnlorometan z 0,2% .NHAOH) dała żądaną substancję (51 mg) w postaci białej substancji stałej.
„C NMR (CDCh) 219,0, 205,7, MA 157,8. 138,3, 128,1, 127,5, 102A 83,6, 28,6, 77,0, 75A 75,2, 70,2, 69A 66,0, 52,8, 58,3, 51,4, δ8,7, 45,3, 55,0, 40,2, 39,1, 37A 28,3,
22.4, 21,3, 20,7, 18,2, HA 13,7, 13,5,12,8, 10,3.
MS (CI) m/e 748 (M+H)+.
Przykład 238
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CACANHOCAG -NO 2-fenyl).
Związek z przykładu 230 (64 mg) rozpuszczono w MeOH (3 ml) i zadano NaCNBH3 (około 100 mg) i dostateczną ilością HCl by zmienić barwę wskaźnika - oranżu metylowego na c/eIwzny. Po mieszaniu przez 20 godzin, mieszaninę reakcyjną wlano do nasyconego roztworu NaHCO3 i wyekstrahowano do dichlorometanu. Część organiczną przemyto H2O i solanką, osuszono (NaTSO.t) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia (SiO2, 5% MeOH/dicnlcrzmetan z 0,2% NH4OH) dała żądaną substancję (35 mg) w postaci białej substancji stałej.
13C NMR (CDCh) δ 219,5, 205,5, MA 152,2, 147,2, WA 128,3, 123,4 102,4, 83,6,
28,6, 76,8, 75,0, 74,3, 78,1, 69,5, 75,8, 58,4, 58,1, 51,3, 50,7, 45,3, 45,0, 40,1, 38,9, 37A 28,2, 2:2,2, 21,2, 20,7, 18,1, 14,6, 13,5, 13,3, 12,8, 10,2.
MS (CI) m/e 793 (M+H)+.
Przykład 239
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH 2C(O)-fenyl.
Etap 239a: Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2C(OH)-fenyl.
188 173
121
Zkiązzk z przyółzdu 220 (550 mg, 0,87 mmolz) rozpuszezoco w 16 al suehzgo THF i oehłodzoco do tzRpzrztzry 0°C w ztmosfzrzz zzotz. Nzetępciz wóroploco przzz etrzykokóę beoRzk fzeyloRagnezokn (3,0 a ro/tkyr w Et2O, 3,0 ml, 6,0 mRolz, 6,9 rykcokożeióz). Mizezoeieę rzzkeyjeą aizezzco przzz 50 Riezt, z eoetępeiz ezybóo eehłodzoco przzz dodzciz ezencoezgo roztkoez NHąCl. Mizezoeieę rzzóeyjeą kyzóstrzhokoco EtOAe i ezęść orgzciezcą przzayto H2O i solzeką, oezezoeo (Nz2SO 4) i zztężoco pod zmeizjezoeyR eiścizciza. CheoRZtogrofio (SiO2, 5% MzOH/diehloroRztzc z 0,:2% NH4OH) doło żądzcą bizlą ezbetzceję (295 mg).
MS (CI) a/z 719 (M+H)+.
Etzp 239b: Związzó o k/orzz 18 (eehzmot 4): R* o/cąezz H, Rp ozezezą Ae, R ozezezz -CH 2CZOH)feeyl.
Związzó z poprzzdcizgo ztzpu (180 ag, 0,250 amok) rozpzezezoeo w 5 ml euehzgo diehloromztoez i zzdzeo ezzkodeióizR oetowym (25 pl, 0,269 maolz 1,08 rykeokOżeióz). Po Rizszoeiz przzz coe, mizezoeieę rzoóenjeą ezyeóo sehłodzoco przzz dodzciz ezeyeoezgo roztworu NZCCO3. Mizezzcicę rzzóenjeą kyzóstrohokzco dichloroRZtzezR i ezęść orgzciezcą przzmnao solzeką, osuszoco (NZ2SO4) i zztężoco pod zacizjezocyR eiścizciza otrzyRująe żądzcy aztzrizł (160 Rg) w poetzei bizlzj euesrzeeai etzłza.
MS (CI) m/z 761 (M+H)+.
Etzp 239e: Zkią/zó o wzorzz 18 (eehzRZt 4): R* o/czezz H, Rp ozezezą Ae, R ozezc/z -CH 2(O)fzcyl.
DMSO (145 pl, 2,04 rroIz, 14 rókeokzżeióz) dodzco do ehłodzoczgo (-78°C) roztworu ehloeku oószlilu (145 al, 1,32 mRolz. 9 rykeokzżeikz) w 4 al dichloroRzrzcu w ztaoeferzz zzotz. Zkią/zk z poprzzdcizgo ztzpz (113 mg, 0,149 mmolz) rozpzezezoeo w 2 al dichloeoRztzez i dodzco do Rizsząeiey rzzóeyjczj poprzzz ózciulę w eiągu 15 micut. Po Rizezzeiz przzz 1 godzicę dodzco do Rizszzeicy ezzkeyjezj Et3N (0,37 al, 2,65 maolz i 8 rykcokzżcióz) i tzmpzrztzrą powoli wzroełz do tzmpzrztury -20°C. Mizezzcieę szybóo eehłodzoco przzz dodzciz 5% roztworu KH2PO4 i knzketrzhokzeo dichloroRztzezR. Część orgzeiezeą przzmnro 5% KH2PO4, Η2Θ i eolzcką, oezezoeo (NZ2SO4) i zztężoeo pod zacizjezocym eiścizciza. CheoRZtogeąfiz (SiO2, 1:1 zeztoc/iekszcy) dzłz żądzcą euestzeeję (42 mg) w poetzei bizłzgo proezkz.
MS (CI) m/z 759 (M+H)+.
Etzp 239d: Zkią/zó o kzorzz IX: L ozezezz CO, T ozczezz NH, R ozcąc/z -CH 2C(O)-fzcyl.
Związzó z poprzzdeizgo ztzpz eozpzezezoco w 5 al MzOH i mizs/ąeo przz/ coe. Mizezzeieę rzzkeyjcą /ztężoco pod zacizjezocym eiścizciza otrzyRzaąe zkią/zó tnazłokn (38 ag) w postzei bizłza szbetąecji stefej.
WC NMR (CDCl3) δ 215,4, 206,1, 194,4, 169,6, 157,7, 135,5, 133,0, 128,5, 127,6, 103.0, 83,8, 79,6, 77,1, 77,1, 70,2, 69,5, 65,9, 65,4, 57,6, 50,9, 46,0, 44,6, 40,2, 38,9, 37,9,
28,4, 22,4, 21,3, 20,2, 18,9, 14,9, 13,9, 13,7, 13,6, 10,5.
MS (CI) m/z 717 (M+H)+.
Prznóład 240
Związzó o wzorzz IX: L ozczezz CO, T ozezezo NH, R ozczezz -CC 2C(C)-Z4-F-fzenl).
Zkią/zó tntzl^^L\ks' kytwoe/oco zz zkią/óz z pezyółzdz 220 i eromóz 4-fluorofzeyl-Rzgczzu stosująe ezókzeeaę rzzkcai z przyółzdz 239.
13C NMR (CDCh) δ 215,3, 206,0, 192,8, 169,6, 165,7, 157,7, 131,5, 130,2, 115,6,
103.1, 83,8, 79,7, 77,3, 76,8, 70,3, 69,6, 65,8, 65,1, 57,6, 50,9, 46,0, 44,6, 40,2 38,8, 37,8, 28,3, 22,4, 21,3,20,2, 18,8, 14,8, 13,9, 13,7, 13,5, 10,4.
MS (CI) m/z 735 (M+H)+.
Prznólad 241
Związzó o wzorzz IX: L ozezezz CO, T ozezczz NH, R ozczezz -CH2CC=NNHCZO)fzeyl.
Związzó z przyółzdz 220 (100 ag, 1,156 maolz) i hydez/nd bzezozsokn (50 ag, 0,370 Raolz, 2,4 rókeokzżeikz) rozpzezczoeo w 3 ml euehzgo diehloromztzcu. Dodzco eitz molzkzlzrez (4A) i Rizezzcicę rzzóeyjeą Rizezzco przzz coe, czetępciz przzeąezoco i przzsąe/ zztężoeo pod zmeizjezoeyR eiścizciza. ChroRZtogrzfiz (SiO2, 5% Mz-CH/diehloroRztze z 0,2’% nC4OH) dzłz żądzcą suestzecję (29 mg) w poetzei bizłza suestzecai stąłza.
122
188 173 l3C NMR (CDCb) δ 216.9, 204,2, 169,6, 164,3, 159,0, 148,8, 133,4, 131,2, 128,0, 127,7, 103,2, 83.9, 79,6, 77,6, 76,5, 70,1, 69,5, 65,7, 62,7, 57,8. 50,8, 46,9, 44,4, 40,0, 38,4, 37,3, 28,1, 21,9, 21,1,20,7, 17,8, 15,0, 14,2, 13,3, 13,1, 10,0.
MS (CI) m/e 759 (M+H)+.
Przykład 242
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2CH2(3-chinolil).
Przez mieszaninę związku z przykładu 104 (230 mg) i 10% Pd/C (50 mg) w 30 ml metanolu i 15 ml octanu etylu przepuszczono azot i mieszano przez 22 godziny pod ciśnieniem 0,1 MPa wodoru w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia na żelu krzemionkowym (5% MeOH/-dichlorometan z 0,5% NH4OH) dała żądaną substancję (175 mg) w postaci białej substancji stałej.
Anal. Obliczono dla C42H65N3O10: C, 65,35; H, 8,49; N, 5,44.
Znal.: C, 65,73; H, 8,77; N, 5,17.
Przykład 243
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2(2-(3-chinolil)-cyklopropyl).
Do roztworu diazometanu (0,64 M, 3,12 ml, 2,00 mmola) w eterze dodano w temperaturze 0°C w atmosferze azotu roztwór związku z przykładu 104 (153 mg, 0,200 mmola) w dichlo-rometanie (5,0 ml). Dodano małą ilość (2 mg) octanu palladu i mieszaninę mieszano przez 20 minut. Dodano jeszcze porcję diazometanu (3 ml) i mieszaninę mieszano jeszcze przez godzinę. Rozpuszczalniki odparowano, a pozostałość oczyszczono stosując chromatografię na żelu krzemionkowym (5% MeOH/dichlorometan z 0,5% NH4OH) otrzymując związek tytułowy (100 mg) w postaci białej substancji stałej.
Anal. Obl. dla C43H6,N3Oi0: C, 66,22; H, 7,88; N, 5,39.
Znal.: C, 66,05; H, 8,08; N, 5,02.
Przykład 244
Związek o wzorze III: Rc oznacza propanoil, L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH(3-chinolil).
Do roztworu związku z przykładu 104 (152 mg) w dichlorometanie dodano bezwodnik propionowy (52 μΐ) i Metyloaminę (56 μΐ) i mieszaninę mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu, a następnie przemyto 5% roztworem NaHCO3 i solanką osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (1:1 aceton/heksany) otrzymując związek tytułowy (119 mg) w postaci białej pianki.
Anal. Obliczono dla C45H63N3O,,: C, 65,75; H, 7,72; N, 5,11
Znal.: C, 65,67; H, 7,92; N, 4,77.
Przykład 245
Związek o wzorze (III): Rc oznacza etylsukcynoil, L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH(3-chinolil).
Do roztworu związku z przykładu 104 (153 mg, 0,200 mmola) w dichlorometanie (10 ml) w temperaturze 0°C dodano chlorek etylosukcynylu (29 μΐ) i Metyloaminę (56 μΐ) i mieszaninę mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu, a następnie przemyto 5% roztworem NaHCO3 i solanką osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (1:1 aceton/heksany) otrzymując związek tytułowy (110 mg) w postaci białej pianki.
Anal.: Obliczono dla C4gH67N3O|3 · H2O C, 63,21; H, 7,63; N, 4,61
Znaleziono: C, 63,08; H, 7,50; N, 4,20.
Przykład 246
Związek o wzorze X: L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-C=C-H.
Etap 246a: Związek 4 ze schematu la, V oznacza N-O-(l-izopropoksycykloheksyl), R oznacza -CH2-C=C-H, Rp oznacza trimetylosilil.
W atmosferze azotu do roztworu 9-[O-(l-izopropoksycykloheksyl)-oksymu 2',4-bis-O-Mmetylosililerytromycyny A (100 g, 96,9 mmola, wytworzony według opisu patentowego
188 173
123
US 4.990.602) w THF (200 ml) dodano bezwodny DMSO (200 ml) i mieszaninę ochłedzene do temperatury 0°C. Do tego oeztwere, mieszanego w atmosferze N2, dodano bromek propargilu (27 ml, 240 mmela, 80% wagowo w toluenie), a następnie roztwór suchego KOH (13,6 g, 240 mmela) w bezwodnym DMSO (300 ml) w ciągu 25 minut i mieszaninę mieszano intensywnie przez 1 godzinę w temperaturze 0°C. Dodano jeszcze KOH (10,9 g, 190 mmola) i bromek propargilu (21 ml, 190 mmela) i mibszαoioz mieszano w temperaturze 0°C w atmosferze N2 przez 1,5 godziny. Dodanie KOH i bromku propargilu powtórzone jeszcze 3 razy w odstępach 1,5 godziny. Mieszaninę następnie wyekstrahowano octanem etylu i fazy organiczne przemyto wodą i solanką i osuszono (MgSOi). Usunięcie rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem dało surowy produkt (108 g), który przejęto bezpośrednio do następnego etapu.
Etzp 246b: Związek 5 ze schematu la: R oznacza -CH 2-C=C-H.
Do związku z etapu 246a (108 g) w CH3CN (300 ml) dodano wodę (150 ml) i kwas octowy (lodowaty, 200 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pekoCewej przez około 20 godzin. Rozpuszczalnik następnie usunięto pod eboiżeoym ciśnieniem w temperaturze 40°C i pozostałość wprowadzono do EtOAc i przemyto keleCoo 5% Na2CO3 i solanką. Fazę organiczną następnie esuszooe nad MgS O4, przesączono i zatężooe otrzymując związek tytułowy (74 g) w postaci brązowej pianki, którą przejęto bezpośrednio do następnego etapu.
Etap 246c: Związek 6 ze schematu la: R oznacza -CH 2-C=C-H.
Związek z etapu 246b (74 g) rozpeszbeooo w etaoole (550 ml) i rozcieńczono wodą (550 ml). Do tego roztworu dodano azotyn sodu (33 g, 0,48 mol) i mibszzoioz reakcyjną mieszano w temperaturze pokoCoweC przez 15 minut. Następnie dodano w temperaturze otoczenia w ciągu 15 minut 4 m HC1 (125 ml, 0,48 mol), mibszaoioz ogrzewano do temperatury 70°C przez dwie godziny, a następnie ochłedzone do temperatury pokojowej. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu i fazę organiczną przemyto 5% N^COs i solanką, następnie osuszono nad MgS 0)4, przesączono i zatężono. Surowy produkt eczyszczeoe stosując chromatografię na żelu krzbmieokewym, wymywając układem 1% mbtanel/dichlorombtao zrwieπljacyk 0,5% wodorotlenku amonu. Związek wykrystalizowano z abbteoitrylu otrzymując związek tytułowy (27 g).
Etap 246d: Związek 6A ze schematu lc: Rp oznacza acetyl, R oznacza -CH2-C=C-H.
Do roztworu 19 g (246 wwola) związku z etapu 246c w bezwodnym dichlorometanie (100 ml) dodano 4-dimetyleamioopirydyoę (105 mg) i trietyloammę (7,16 ml, 52 mmola). Mieszaninę ebhłodzooe do temperatury ekeło 15°C w łaźni z zimną wodą i w ciągu 5 minut dodano bezwodnik ectewy (5,5 ml, 59 wwola). Po mieszaniu w temperaturze 15°C przez 5 minut, łaźnię z zimną wodą usunięto i mieszaninę reakcyjną mibszzoe w temperaturze etobzema przez 4 godziny. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i przemyto kolejno 5% wodnym roztworem węglanu sodu (dwukrotnie), wodą (dwukrotnie) i solanką. Ekstrakty organiczne osuszeno nad siarczanem magnezu, przesączono i zatzżeoe pod obniżonym ciśnieniem. Suszenie do stałego ciężaru pod znacznie obniżonym ciśnieniem dało związek tytułowy (21 g).
Etap 246e: Związek 6B ze schematu lc; Rp oznacza acetyl, R oznacza -CH2-C=C-H.
W temperaturze 0°C do ooutwotu związku z etapu 246d (21 g, 24,5 mmela) w THF (128 ml) i dimbtylesulfetlbnke (48 ml) dedaoe l,l'-karbeoylodiimidazol (14,3 g, 88,3 mmola). Po mieszaniu przez 5 minut, dodano porcjami w ciągu 1 godziny w atmosferze zuotu wodorek sodu (60%) dyspersja w oleju mineralnym, 1,3 g, 32,5 mmela). Po całkowitym dodaniu, łaźnię chłodzącą usunięto i mibszαoioz mieszano w temperaturze etocuboia przez 3,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną pooewnie ochłodzone do temperatury 0°C, rozcieńczono octanem etylu (-400 ml) i szybko scbłodueno 5% wodnym routwerem wodorowzglzou sodu (50 ml). Warstwy organiczne przemyto kolejno wodą i solanką, a następnie esuszeno nad siarczanem magnezu. Roztwór przesączono, przesącz zatzżeoo pod eboiżeoym ciśnieniem, a pozostałość osuszono do stałego ciężaru uzyskując związek tytułowy (23 g), który przejęto bezpośrednio do następnego etapu.
Etap 246f: Związek 6C ze schematu lc; Rp oznacza acetyl, R oznacza -CH2-CsC-H.
Naczynie biśoiboiewe zawierające związek z etapu 246e (23 g, 24 mmola) w zcetonitrylu (250 ml) ochłodzone do temperatury -78°C. Równą objętość ciekłego amoniaku (250 ml) ikoodensowaoe do reaktora, który następnie szczelnie zamknięto i mieszając pozoitawiooe do ogrzania do temperatury otebzeoia. Po 20 godzinach mieszaninę reakcyjną ponownie
124
188 173 ochłodzono do temperatury -78°C, naczynie ciśnieniowe otwarto i mieszaninę reakcyjną mieszając pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia mieszanie. Gdy cały ciekły amoniak odparowano, acetonitryl usunięto pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość osuszono do stałego ciężaru uzyskując związek tytułowy (21 g).
Etap 246g: Związek 6D ze schematu lc; Rp oznacza acetyl, R oznacza -CH2-C=C-H.
W temperaturze 0°C do zawiesiny związku z etapu 246f (21 g) w układzie 1:1 etanol/woda (200 ml) dodano przez 10 min 4 m kwas solny (125 ml). Po usunięciu łaźni chłodzącej, roztwór reakcyjny mieszano w temperaturze otoczenia przez 26 godziny. Mieszaninę rozcieńczono wodą, ochłodzono do temperatury 0°C i zalkalizowano do pH 10 stosując 2 n wodorotlenek sodu. Mieszaninę następnie wyekstrahowano octanem etylu (400 ml) i warstwy organiczne przemyto solanką. Ekstrakty organiczne osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Suszenie do stałego ciężaru dało 18 g surowego produktu, który krystalizowano z układu octan etylu/heksany otrzymując czysty związek tytułowy (8,5 g). .
Etap 246h: Związek 6E ze schematu lc; Rp oznacza acetyl, R oznacza -CH2-C=C-H.
W temperaturze -10°C do roztworu N-chlorosukcynimidu (2,3 g, 0,017 mol) w dichlo-rometanie (100 ml) dodano siarczek metylu (1,47 ml, 0,021 mol) w ciągu 5 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -10°C przez 10 minut. Następnie w ciągu 30 minut dodano roztwór związku z etapu 246g (8,3 g, 0,012 m) w dichlorometanie (100 ml) i mieszaninę mieszano przez 25 minut w temperaturze -10°C. W ciągu 5 minut dodano trietyloaminę (1,6 ml, 0,021 mol) i przez 50 minut mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -10°C. Następnie mieszaninę reakcyjną szybko schłodzono stosując 5% wodny roztwór wodorowęglanu sodu (50 ml) i wyekstrahowano dichlorometanem (300 ml). Warstwy organiczne przemyto 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, a następnie solanką, osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono na żelu krzemionkowym (chromatografia kolumnowa) wymywając kolejno układami: 30% aceton/heksany, a następnie 50% aceton/heksany uzyskując związek tytułowy (7,35 g).
Etap 246j: Związek o wzorze IX; L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-C=C-H.
Próbkę (72 mg) związku z etapu 246h rozpuszczono w metanolu (8 ml) i mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Po zatężeniu pod obniżonym ciśnieniem i suszeniu do stałego ciężaru pod znacznie obniżonym ciśnieniem otrzymano 65 mg czystego związku tytułowego.
Wysokorozdzielczy FAB MS: obl. m/e dla (M+H)+: C33H53N2Oio = 637,3700, zaobserwowano m/e = 637,3718.
Przykład 247
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-C=C-(3-chinolil).
Etap 247a: Związek 6E ze schematu lc; R oznacza -CH2-CsC-(3-chinolil).
Rurę ciśnieniową wyposażoną w mieszadło napełniono dwuchloro-bis(trifenylofosfino)-palladem(II) (6,2 mg), odgazowaną trietyloaminą (2,5 ml), odgazowanym N,N-dimetylo-formamidem (0,5 ml), a następnie 3-bromochinoliną (93 μΐ, próbką związku z etapu 246h (300 mg) i - na koniec - jodkiem miedzi (II) (0,84 mg). Mieszaninę reakcyjną zamknięto szczelnie w atmosferze azotu i ogrzewano do temperatury 60°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono układem 1:1 eter/octan etylu i przemyto trzykrotnie wodą i solanką. Ekstrakty organiczne osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Suszenie pod znacznie obniżonym ciśnieniem dało 374 mg surowego produktu. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym (stosując 30% aceton/heksany) i otrzymując związek tytułowy (280 mg, 78%).
MS (APCI)+ m/e 806 (M+H)+.
Etap 247b: Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-CsC-(3-chinolil).
Związek z etapu 247a (270 mg) rozpuszczono w metanolu i mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Po zatężeniu pod obniżonym ciśnieniem i suszeniu do stałego ciężaru pod znacznie obniżonym ciśnieniem otrzymano 260 mg surowego produktu. Oczyszczanie przez chromatografię na żelu krzemionkowym (wymywając układem 98:1:1 dichlorometan/-metanol/wodorotlenek amonu) dało 221 mg związku tytułowego.
188 173
125
Wysokorozdzielczy FAB MS: obliczone m/e dla (M+H)+: C42H58N3O10 = 764,4122, zaobserwowano m/e = 764, 4121.
Przykład 248
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-C^C-(6-nitro-3-chinolil).
Postępując tak jak w przykładzie 247, za wyjątkiem podstawienia 6-nitro-3-bromochinoliny w miejsce 3-bromochinoliny, wytworzono związek tytułowy.
Wysokorozdzielcze FAB MS: obliczone m/e dla (M+H)+: C42H57N4O12 = 809,3973, zaobserwowane m/e = 809,3966.
Przykład 249
Związek o wzorze IX: L oznacza O, T oznacza NH, R oznacza -CHi-CsC-fenyl. Postępowano sposobem według przykładu 247, za wyjątkiem podstawienia jodobenzenu w miejsce 3-bromochinoliny.
Wysokorozdzielcze FAB MS: obliczone m/e dla (M+H)+: ¢39^7^010= 713,4013, zaobserwowane m/e = 713,3998.
Przykład 250
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-C=C-naftyl. Postępowano tak jak opisano w przykładzie 247, za wyjątkiem podstawienia 1-jodo-naftalenu w miejsce 3-bromochinoliny.
Wysokorozdzielcze FAB MS: obliczone m/e dla (M+H)+: C43H59N2O10 = 763,4170, zaobserwowane m/e = 763,4161.
Przykład 251
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-C=C-(2-naityl). Postępowano sposobem według przykładu 247, za wyjątkiem podstawienia 2-bromo-naftalenu w miejsce 3-bromochinoliny.
Wysokorozdzielcze FAB MS: obliczone m/e dla (M+H)+: C43H59N2O10 = 763,4170, zabserwowane m/e = 763,4150.
Przykład 252
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-C=C-(6-metoksy-2-naftyl).
Postępowano tak jak w przykładzie 247, za wyjątkiem podstawienia 6-metoksy-2-bromonaftalenu w miejsce 3-bromochinoliny.
Wysokorozdzielcze FAB MS: obliczone m/e dla (M+H)+: C44H61N2O11 = 793,4275, zaobserwowane m/e = 793,4256.
Przykład 253
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-C=C-(6-chloro-2-naftyl).
Postępowano tak jak w przykładzie 247, za wyjątkiem podstawienia 6-chloro-3-bromochinoliny w miejsce 3-bromochinoliny.
Wysokorozdzielcze FAB MS: obliczone m/e dla (M+H)+: C42H57N3O10CI = 798,3732, zaobserwowane m/e = 798,3743.
Przykład 254
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-C=C-(6-chinolil). Postępowano tak jak w przykładzie 247, za wyjątkiem podstawienia 6-bromochinoliny w miejsce bromochinoliny.
Wysokorozdzielcze FAB MS: obliczone m/e dla (M+H)+: C42H58N3O10 = 764,4122, zaobserwowane m/e = 764,4116.
Przykład 255
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-C^C-(2-metylo-6-chinolil).
Postępowano tak jak w przykładzie 247, za wyjątkiem podstawienia 6-bromo-2-metylchinoliny w miejsce 3-bromochinoliny.
Wysokorozdzielcze FAB MS: obliczone m/e dla (M+H)+: C43H60N3O10 = 778,4279, zaobserwowane m/e = 778,4282,
126
188 173
Przykład 256
Związek o wzorze IX: L oznacza O, T oznacza NH, R oznacza -CH2-C=C-(5-(N-(2-pi rydyljam i no)karbony 1 o)furanyl).
Postępowano tak jak w przykładzie 247, za wyjątkiem podstawienia amidu pirydyn-2-ylowego kwasu 5-bromo-furan-2-karboksylowego w miejsce 3-bromochinoliny.
MS (FAB+): (M+H)+ @ m/e 823.
Przykład 257
Związek o wzorze IX: L oznacza O, T oznacza NH, R oznacza -CH2-C=C-(1-fenyletenyl).
Postępowano tak jak w przykładzie 247, za wyjątkiem podstawienia alfa-bromostyrenu w miejsce 3-bromochinoliny.
MS (ESI) m/e 739 (M+H)+.
Przykład 258
Związek o wzorze IX: L oznacza O, T oznacza NH, R oznacza -CI-E-C^C-Br.
Etap 258a: Związek 6E ze schematu lc; R oznacza -CH2-C=C-Br.
W atmosferze azotu do roztworu związku z przykładu 246, etap h (100 mg) w acetonie (1 ml) dodano kwas octowy (8,4 μΐ) w temperaturze otoczenia. Przyrządzono drugi roztwór zawierający N-bromosukcynimid (39 mg) i azotan srebra (2,5 mg) w 1 ml acetonu, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 10 minut i ochłodzono do temperatury 0°C. Następnie pierwszy roztwór dodano do drugiego roztworu za jednym razem, łaźnię chłodzącą usunięto i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 2 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu, dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Fazę organiczną oddzielono, przemyto solanką i osuszono (MgSO4). Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość oczyszczono stosując chromatografię na żelu krzemionkowym (eluując układem 40% aceton/heksany) i otrzymano związek tytułowy (50 mg, 46%).
Etap 258b: Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -C^-C^C-Br.
Próbkę (35 mg) związku z etapu 258a rozpuszczono w metanolu (2 ml) i mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość oczyszczono stosując chromatografię na żelu krzemionkowym, wymywając układem 5:94:1 meta-nol/dichloro-metan/1% NH4OH, otrzymując związek tytułowy (32 mg, 26%)..
MS (ESI) m/e 715 (M+H)+, ' ' ~ '
Przykład 259
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-(2,2-dimetylo-l,3-dioksolan-4-yl).
Etap 259a: Związek 6D ze schematu lc; R oznacza -CH2CH(OFI)CH2OH, Rp oznacza acetyl.
Do próbki związku z przykładu 176, etap d (5,0 g, 7,32 mmola, związek 6D ze schematu lc, R oznacza -CH2CH=CH2, Rp oznacza acetyl) i N-tlenku N-metylomorfoliny (1,7 g, 14,5 mmola) w THF (25 ml) w temperaturze pokojowej dodano OsO4 (4% w H2O, 0,090 ml, 0,0147 mmola) i mieszaninę mieszano przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną szybko schłodzono przy użyciu wodorosiarczynu sodu (1,5 g) i wody (10 ml) i rozpuszczalniki usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, który przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i solanką i osuszono (Na2SO4). Rozpuszczalnik usunięto otrzymując związek tytułowy (3,17 g).
Etap 259b: Związek 6D ze schematu lc; R oznacza -CH2-(2,2-dimetylo-l,3-dioksolan-4-yl), Rp oznacza acetyl, Rd oznacza H.
Do próbki związku z etapu 259a (500 mg, 0,70 mmola) i 2,2-dimetoksypropanu (0,26 ml, 2,1 mmola) w toluenie (7 ml) dodano kwas p-toluenosulfonowy (160 mg, 0,84 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze 55°C przez 3 dni. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i roztwór ten przemyto 10% roztworem węglanu sodu, wodą i solanką. Fazę organiczną osuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik usunięto otrzymując surowy produkt, który oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym, wymywając układem 2:97:1 metanol/chloro-form/wodorotlenek amonu i otrzymując związek tytułowy (363 mg).
188 173
127
Etap 259c: Związek 6E et schematu lc; R oznacza -CH2-(2,2-dimetylo-1,3-dioasolan-4-yl), Rp oeaacea acetyl, Rd oznacza H.
Próbkę związku z etapu 259b (356 mg, 0,47 mmola) utleniono za pomocą N-chloro-suacyaimido i dimatylosiarceku sposobem według preykładu 1, etap f, uzyskując związek tytułowy (371 mg).
Etap 259d: Związak o weorzt IX: L oenacza CO, T oenacza NH, R oznacea -CH2-(2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-yl).
Próbkę -wiązku z etapu 259c (100 mg, 0,13 mmola) miaszano w metanolu (4 ml) przeaoc w temperaturze pokojowej. Rozpuszcealnik usunięto i pozostałość oczyszczono stosując chromatografię na żalu krzamioakowym, wymywając układam 0,9:98:1 metanol/chloro-fo^^<^<^orotlenek amonu i otrzymując -wiązek tytułowy (87 mg).
MS m/t 713 (M+H)+.
Przykład 260
Zwiąeak o wzorza IX: L oenacea CO, T oznacza NH, R oznacza -CH 2CH(OH)CH^^H.
Próbkę związku z preykładu 259 (100 mg, 0,13 mmola) mitseaao w temperaturze wrzenia z kwasam p-toluenosulfonowym (35 mg, 0,18 mmola) w 4:1 THF/woda (2,5 ml) prze- 3 godziny. Μί^-ζη^ roecitńczono octanem etylu i roztwór tea przemyto 10% roztworem węglanu sodu, wodą i solanką. Faeę organiczną osuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik usunięto otrzymując surowy produkt, który oczyszczono stosując chromatografię aa żalu krzemionkowym, wymywając układam 2:97:1 matanol/^łUoroform^^odorotlanek amonu i otrzymując związak tytułowy (61 mg).
MS m/a 689 (M+H)+.
Przykład 261
Zwiąeak o wzorza IX: L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH(OH)-ftnyl.
Do próbki związku z preykładu 220 (550 mg, 0,87 mmola) w suchym THF (16 ml) w temperaturze 0°C w atmosferze azotu wkroplono roztwór bromku fenytowomagnezowego (3,0 M, 2,0 ml, 6,0 mmola) w etarze. Miets-ymy mieszano przaz ogogo 1 godzinę i szybko schłodzono przy użyciu nasyconego ro-tworu chlorku amonu. Mias-aninę wyekstrahowano octanem etylu i roztwór tan przemyto wodą i solanką oraz osus-ono (Na2SO4). Rozpuszcealnik usunięto i pozostałość guzynzceono stosując chromatografię na żalu kreamionagwym, wymywając układem 10:90:0,5 matanol/dichlorgmatαn/wodorotltnak amonu otreymując związek tytułowy (235 mg) w postaci dwóch izomerów.
I-omtr A: Ms m/t 719 (M+H)+.
Izomer B: MS m/a 719 (M+H)+.
Przykład 262
Związek o wzorza IX: L oenacea CO, T gznauea N(NH2), R oznacza -CH2CH=CH 2.
Do próbki związku z przykładu 102, etap b (793 mg, 1,0 mmola) w 9:1 acttoaΐtryl/wgda (10 ml) dodano hydrazynę (85% wodny roztwór, 0,50 ml, 10,0 mmola) i mieszaninę mitseano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 4 dni. Mieszaninę roecitńczono octanem etylu i fazę organiczną preamyto wodą oraz solanką i (Na2SO4). Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość ouzyszuzong stosując chlΌmatografią na żalu krzemionkowym, wymywając układem 5:95:0,5 matanol/dichloromttaa/wodorotlanta amonu i otrzymując związek tytułowy (91 mg).
MS m/a 654 (M+H)l.
Przykład 263
Zwią-tk o wzorza IX: L oznacza CO, T oznacza N(NH2), R genacea -CH2CH=CH-(3 -chinonl).
Postępując sposobem według przykładu 178, za wyjątkiem podstawiania związku - przykładu 262 w miejsce związku z przykładu 177 wytworeono związek tytułowy.
MS m/t 781 (M+H)+.
Wysokorozdzielczy FAB MS: oblic-ont m/t dla (M+H)+ C42H59N3O10: 781,4176; eaaltziono: 771,4188.
Przykład 264
Związek o weorza IX: L oznacza CO, T oznacza N(NH2), R oznacza -CH2CH2CH2-(3-chinonl).
128
188 173
Postępując sposobem według przykładu 3, za wyjątkiem podstawienia związku z przykładu 262 w miejsce związku z przykładu 3, kytworeuou związek tytułowy.
MS m/e 768 (M+H)+.
Wysokorozdzielcze FAB MS: obliczone m/e dla (M+H)+ C42H61N3010: 768,4535; znaleziono: 768,4437.
Przykład 265
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH2, R oznacza -CH2CH=CH-oaftyl.
Postępując sposobem według przykładu 178, zu wyjątkiem podstawienia i-bromuoaftalącu w miejsce 3-bromochioulioy z przykładu 178, wytworzono związek tytułowy.
MS m/e 764 (M+H)+.
Przykład 266
Związek o wzorze IX: L oznaczu CO, T oznacza NH2, R oznacza -CH2CH=CH-(3-(2-fbracyIo)-6-chinolil).
Mieszaninę próbki 2'-acetyluwuoąZ pochodnej związku z przykładu 219 (acetylow/anej sposobem według przykładu 177, etap u) (177 mg, ,,,,, mmola), 2(teibbtylltuooylo)furaou (78 μΐ, 0,200 mmola) i Pn(trifącylofosfioy)4 (23 mg, 0,020 mmola) w suchym toluenie ogrzewano w ^οκΙοϊ· zamkniętej iuizw w temperaturze 60°C do 90°C przez 20 goneio. Mieszaninę następnie rozcieńczono octanem etylu, który przemyto wodnym 5% roztworem wodorowęglanu sodu oraz solanką i osuszono (NU2SO4). Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość oczyszczono stosując chromatografię ou żelu krzemrookokym, wymywając składem 1:1 aceton/heksany otrzymując αοκΙνΙίΑναη.' związek 4y4ułuky. Substancję tę miąseaou z metanolem pizd 48 godzio i rozpuszczalnik usunięto. Pozostałość oczyszczono stosując chromatografię oa żelu krze'alunkukgm, wymywając układem 95:5:0,5 dichlurmątan/metanol/dimetgluαmioa i otrzymując związek tytułowy (102 mg).
MS m/e 832 (M+H)+.
Wysokorozdzielcze FAB MS: ubliceuoe m/e dla (M+H)+ C46H61N3011: ,,,,,Ι,,; znaleziono: 832,4384.
Przykład 267
Związek o wzorze IX: L ποα^α CO, T oznacza NH2, R oznacza -CH2CH=CH-(8-chloro-3 -chinolil).
Postępując sposobem według przykładu 178, za wyjątkiem podstawienia 2-chloro-3-bromochioołioy w miejsce 3-bromuchioulioy z przykładu i78, kytworeooo związek tytułowy.
MS m/e 800 (M+H)+.
Wysokorozdzielcze FAB MS: obliczone m/e dla (M+H)+ C42H58CIN3010: 800,3889; eoaląziuoo: 880,3298.
Przykład 268
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH2, R oznacza -CH2CH=CH-(4-chlOTo-2 - trifluorometylu-6-chioolil).
Postępując sposobem według przykładu 178, oprócz podstawieniu 6-brumu-5-chloro-2-triAuorometylchmulioy w miejsce 3-bromuchioolioy z przykładu 178, wytworzono związek tytułowy.
MS m/e 868 (M+H)+.
Przykład 269
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH2, R ωοο&α -CH2CH=CH-(2-fluoreogl).
Postępując sposobem według przykładu 178, za wyjątkiem podstawienia 2-bromofluur(ou w miejsce 3-brumochioulioy z przykładu 178, ky4woreoou związek 4y4błuky.
MS m/e 803 (M+H)+.
Przykład 270
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH2, R oznacza -CH2CH=CH-(9-Α^κομ^-yl).
Postępując sposobem według przykładu 178, za wyjątkiem podstawienia 8-judo-9-Α^ΚΜου w miejsce 3-brumuchioolioy z przykładu 178, kytwurzuou związek tytbłuky'.
MS m/e 817 (M+H)+.
Anul. Obl. dla C46H60N2O11: C, 67,63; H, 7,40; N, 3,43.
188 173
129
Zczl.: C, 68,11; C, 8,08, N, 3,21.
Przyólad 271
Zkiązzó o wzorzz IX: L ozezezz CO, T ozczezz NH2, R o/czezz -CH2CH=CH-(6-ezezoil-2-czAsI).
Poetępująe epoeobza wzdług peznółzdu 178, zz kyjątóizR podstzkizeiz 6-ezezoil-2-(trifluorometyloszlfoenloóey)-ezftzlzeu Zkytkorzoezgo z 6-ezezoil-2-czftolu przzz rzzóeję z ezzkodeióizm trifluoroRzrylosulfoeoknR) w Rizjeez 3-eroRoehieoliey z prznkłzdu 178, knrkoezoeo zkiązzó tyrzιłokn.
MS a/z 869 (M+H)+.
P r zy ó la d 272
Zkiązzó o kzoezz IX: L ozezezz CO, T o/ezezz NH2, R ozezezz -CH2CH=CH-(7-mztokey-2-czfis;l).
Poetępująe sposobza wzdług prznółzdu 178, zz kyjątkizR podetzkizeią 7-Rztoóey-2-Ztriflzoromztylosulfoeyloksy--naiazlzeu Zkyakorzoezgo z 7-Rztokey-2-ezfrolu przzz rzzóeję bzzwodcióizR trifluoroRztyloeulfoeokyR) w mizjsez 3-eroRoehieoliey z przyółzdu 178, knakorzoeo zkiązzó mułowy.
MS a/z 795 (M+H)+.
Aczl. Obl. dlz C44H62N2011 · 0,5 C2O C, 65,73; H, 7,90; N, 3,48.
Zczl.: C, 65,62; H, 8,06; N, 3,49.
Przykład 273
Związzó o wzorzz IX: L ozczezz CO, T ozczezz Nlk R ozezezz -CH2CH=CH-(3-fzcylo-6-ehicolil).
Mizezzcicę prób^ 2'-zeztnlokzezj poehodczj zkiązóz z przyółzdu 219 (oeztnlokzezj eposobzm wzdług pe/nkłzdz 177, ztzp z) (177 ag, 0,200 maolz), PdZtrifznylofosfinn)4 (11,5 mg, 0,010 mmolz). CuBr (1,43 ag) i (tributyletznnyl)ezezznz (78,3 pi) w dioóezmz (2 ml) ogrzzwzco w eze/zleiz zzmkeiętzj' ezrzz w tzapzrzturzz 100°C pr/zz 15 godzic. Mizs/zeieę czetępciz rozeizńezoeo oetzcza ztylu, ótó^ przzmyto kodenR 5% roztworzą węglzcu eodu orzz eolz^ą i oeuszoco (NZ2SO4). Ro/pzszezzleió usunięto i pozostałość oeznszz/L!CO stosując eheomztogeofię cz żzlu Sr/zmiocSokym otrzymująe ocztylokzen zkią/zó tytułowy (77 mg). Subetzneję tę aizezzco z mztznolzR przzz 48 godzic i tΌ/pzszzzzlniS ueznięto. Pozostałość oezyezezoco etoeująe ehromztogrzfię cz żzlu ke/zaiockoknR ι^νΛζτηρζρ tntzlo\kn zkią/zk (54,2 mg).
MS a/z 842 (M+H)+.
Przyólad 274
Zkiązzó o kzorzz (IX): L oznzczz CO, T oznzczą NH2, R oznzezz -CH2CH=CH-(3-(2-pirydylo)-6-ehicolil).
Poetępująe sposobza wzdług pr/nkłzdu 273, zz knjąrkiza podetawizciz 2-Ztributnl-stzi^^lo)pi^dycy w mizjeez 2-(teieutnlstacnnlo)fzrzeu z pr/nółzdz 273, kntkoezono związzó tytułowy.
MS m/z 841 (M+H)+.
Przykład 275
Związzó o wzorzz (IX): L oznzezz CO, T ozczezz NH2, R ozczezz -CH2CH=CH-(3-(2-tiofzcylo)-6-ehmolił).
Postępująe epoeobza wzdług pe/nk^zdz 273, zz kyjątkiza podetakizniz 2-(^^:^-stacnylo)tiofznz w mizjeez 2-(rriezts/lerzccnloZίzrzcz z pr/nółzdz 273, knakorzoeo związzó tytułowy.
MS m/z 848 (M+H)+.
Przykład 276
Związzó o wzorzz (IX): L ozczezz CO, T ozczezz NH2, R oznzczz -CH2CH=CH-4-Rztnlnąftnl).
Poetępująe eposobza wzdług pe/nółzdu 178, zz knjąrkizm podetawizciz 2'-beczoilo-wzczgo związóu z przyółzdu 102, ztzp e w aizjsez /'-acetylowzczgR zkiązku z peznółzdu 177 i podetzkizniz 1-eromo-4-aztnlnzftalzeu w aizjeez 3-broROzhieohnn z prznkłzdu 178, wytkorzoeo zkiązzk tytułowy.
MS a/z 779 (M+H)+.
130
188 173
Wysokorozdzielczy FAB MS: zb!iczzne m/e dla (M+H)+ C44A2N2010: 729,5523; zna!e/ionz: 279,449δ.
Przykład 277
Związek o wzorze (IX): L oznacza CO, T oznacza NH2, R oznacza -CH2CH=CH-(6-β-D-gα!aktzhiranozylz-2-naftwl).
Postępując sposobem według przykładu 178, za wyjątkiem podstawienia 2-benzoilz-wanego związku z przykładu 102, etap c w miejsce 2,-acetylzwanu związku z przykładu 177 i podstawienia 7-bromz-2-nafty!o-β-D-galaktohlranozydu (otrzymany z Sigma Aldrich) w miejsce
3-yromochinolmy z przykładu 178, wytwzr/znz związek tytułowy.
MS m/e 943 (M+H)+.
Przykład 278
Związek o wzorze (IX): L oznacza CO, T oznacza NH2, R oznacza -CACH=CH-(7-chinzlil).
Postępując sposobem według przykładu 178, za wyjątkiem podstawienia dCrenzono-wanego /wią/ku z przykładu 102, etap c w miejsce 2'-acetylowanego związku z przykładu 177 i podstawienia 7-(trif.uorzmetylosulfony!o)cninoliny w miejsce 3-brzmocninzliny z przykładu 178, wwtworzzno związek tytułowy.
MS m/e 766 (M+H)+.
Przykład 279
Związek o wzzy/e IX: L oznacza CO, T oznacza NH2, R oznacza -CH2CH=CH-(4-fluoronaftyl).
Postępując sposobem według przykładu 178, za wyjątkiem podstawienia 2'-benzzilz-wanego związku z przykładu 102, etap c w miejsce 2'-acetylzwanegz związku z przykładu 177 i podstawienia 1 -brzmo-4-fluorznaftalenu w miejsce 3-bromzcninoliny z przykładu 178, wytwzI/onz związek tytułowy.
MS m/e 783 (M+H)+.
Wysokorozdzielczy FAB MS: obliczone m/e dla (M+H)+ Cl3H59FN20l8: 283,4227; zna!e/lonz: 783,4223.
Przykład 280
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH2, R oznacza -CH2CH=CH-(3-ylfeny!).
Postępując sposobem według przykładu 178, za wyjątkiem podstawienia 2'-benzoilo-wanego związku z przykładu 102, etap c w miejsce 2'-acetylcwanegz związku z przykładu 177 i podstawienia 3-yrzmzbifenylu w miejsce 3-yromocnlno!lna z przykładu 178, wytworzono związek tytułowy.
MS m/e 791 (M+H)+.
Wysokorozdzielcze FAB MS: oyliczzne m/e dla (M+H)+ C45A3N2O10: 271,5^5^83; znaleziono: 791,4572.
Przykład 281
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH2, R oznacza -CH2CH=CH-(5-nitronaftyl).
Postępując sposobem według przykładu 178, za wyjątkiem podstawienia 2'-benzoilo-wanego związku z przykładu 102, etap c w miejsce 2'-acetylzwanegz związku z przykładu 177 i podstawienia 1-brzmo-5-nltyonaftalenu w miejsce 3-bromcchinc!iny z przykładu 178, wytworzono związek tytułowy.
Przykład 282
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH2, R oznacza -CACH=CH-(4-plrzlllzfenyl).
Postępując sposobem według przykładu 178, za wyjątkiem podstawienia 2'-benzoilz-wanego związku z przykładu 102, etap c w miejsce 2'-acetylzwanegz związku z przykładu 177 i podstawienia 1-(4-jodofeny!o)hlrolu w miejsce 3-bromocnlnollny z przykładu 178, wytworzono związek tytułowy.
MS m/e 780 (M+H)+.
Wysokorozdzielcze FAB MS: obliczone m/e dla (M+H)+ C43A1N3010: 28O,4430; znale/icnz: 720,4424.
188 173
131
Przykład 283
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH2, R oznacza -CH2CH=CH-(6-metoksy-2-ąαftyl).
Postępując sposobem według przykładu 178, za wyjątkiem podstawienia 2'-benzoilo-wanego związku z przykładu 102, etaę c w miejsce 2'-acetylbwcąego związku z przykładu 177 i podstawienia 2-brbmo-6-metbksynaftaieąp w miejsce 3-brbmbchiąbliąy z przykładu 178, wytworzono związek tytułowy.
MS m/e 795 (M+H)+.
Wysokorozdzielcze FAB MS: obliczone m/e dla (M+H)+ C44H62N2011: 795,4426; ząαleeioąo: 795,4426.
Przykład 284
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza ΧΙΕ, R oznacza -CH2CH=CH-(3,5-dichlorofeąyl).
Postępując sposobem według przykładu 178, za wyjątkiem podstawienia 2'-benzono-wanego związku z przykładu 102, etap c w miejsce 2'-acetylowaąego związku z przykładu 177 i podstawienia i,3-dichloro-5-jbdbbeązeąp w miejsce 3-bromochląblmy z przykładu 178, wytworzono związek tytułowy.
MS m/e 783 (M+H)+.
Wysokorozdzielcze FAB MS: obliczone m/e dla (M+H)+ C39H57CI2N2010: 783,3390; eąalezioąb: 783,3392.
Przykład 285
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH2, R oznacza -CH2-(3-jodofenyl).
Postępując sposobem według przykładu 1, etaęy a-f, za wyjątkiem podstawienia bromku
3-jodobeązylp w miejsce bromku allilu z przykładu 1, etap a, by wytworzyć związek 9 ze schematu 1b, w którym R oznacza 3-jodofeąylmetyl, a RP oznacza benzoil, a następnie poddania tego związku konwersji sposobem według przykładu 102, wytworzono związek tytułowy.
MS m/e 815 (M+H)+.
Przykład 286
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH2, R oznacza -CH2-(3-(2-fpranyio)feąyl).
Postępując sposobem według przykładu 266, za wyjątkiem podstawienia związku z przykładu 285 w miejsce związku z przykładu 265, wytworzono związek tytułowy.
MS m/e 689 (M+H)+.
Przykład 287
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH2, R oznacza -CH2CH=CH-(6-hydroksy-2-naftyl).
Postępując sposobem według przykładu 178, za wyjątkiem podstawienia 2'-benzoilo-wanego związku z przykładu 102, etaę c w miejsce /'-acetylow-anego związku z przykładu 177 i podstawienia 6-bromo-2-ąafΐolu w miejsce 3-bromochinoliny z przykładu 178, wytworzono związek tytułowy.
MS m/e 781 (M+H)+.
Przykład 288
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH 2, R oznacza -CH 2CH=CH-(6-(2 -bromoetoksy)-2-naftyl).
Postępując sposobem według przykładu 178, za wyjątkiem podstawienia 6-bromb-2-(2-bromoetoksy)ąaftalenu w miejsce 3-brombchinollny z przykładu 178, wytworzono związek tytułowy.
MS m/e 887 (M+H)+.
Przykład 289
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH2, R oznacza -CH2CH=CH-(6-(2-tetrazolil)etoksy-2-naftyl).
Do próbki związku z przykładu 288 (371 mg, 0,4 mmola) w aceton^lu (4 ml) dodano tetrazol (138 mg, 2 mmola) i trietyloaminę (0,556 ml, 4 mmola) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 60°C w atmosferze azotu przez noc. Substancje lotne pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Roztwór ten przemyto 5% wodnym roztworem
132
188 173 wodorowęglanu sodu i solanką, esuszeoe (Na2SO4) i zatężeoo. Peuostałość oczyszczono stosując bhoemαtogoαfię na żelu krzemionkowym, eluując układem 97:3:0,5 dibhioreketαπ/-mbtanel/wedoretlbObk ameoe. Uzyskany produkt mibszaoe w mbtzoelu w temperaturze pokojowej przez 2 dni, a następnie oczyszczono stosując chremategoafię na żelu krzemionkowym, eluując układem 99:1:0,5 dichlorometan/metanol/wodorotlenek amonu.
MS m/e 877 (M+H)+.
Przykład 290
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH2, R oznacza -CH2CH=CH-naftyl.
Postępując sposobem według przykładu 178, za wyjątkiem podstawienia 1-bromenαftalenu w miejsce 3-bromobhioelioy, stesowzoej w przykładzie 178, wytweoueoe związek tytułowy.
MS m/e xxx (M+H)+.
Przykład 291
Związek o wzorze IX: L oznzcza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-C=C-(2-fenyleteoyle.
Pestzpokroo sposobem według przykładu 247, za wyjątkiem podstawienia beta-bromo-styrenu w miejsce 3-bremebhiooliny.
MS (ESI) m/e 739 (M+I-I)+.
Przykład 292
Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-CH=CH-(5-(3-izokszuelil)-2-tiofeny!).
Etap 292a: Związek 37 ze schematu 7, w którym RBB eunabzz OH.
Do 11,8 ml (11,8 mmelz) kompleksu borowodór-THF (1 melewy roztwór w tetrahydrofu-ranie) w temperaturze -10°C dodano 2-metyle-2-butbn (2,7 ml, 24 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 2 godziny i następnie dodano jedooozzewo oddzielnie sporządzony roztwór zawierający związek z przykładu 246, etzp h (Związek 6 E ze schematu 1c; Rp oznacza acetyl, R euoabuz -CH2-C=C-H, 2 g, 2,95 mmola) w 10 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę reakcyjną mibszzoe w temperaturze 0°C przez 1 godzinę i egrzane do temperatury otebzbnia. Po 3 godzinach mibszzoioz reakcyjną penewoib obhłeduone do 0°C i dodano 5% wodnego roztworu węglanu sodu. Mieszaninę' wyekstrahowano octanem etylu i warstwy organiczne przemyto solanką oraz esuszono nad siarczanem magnezu. Zatężenie i suszenie pod obniżonym ciśnieniem dało 3,6 g serowege produktu, który oczyszczono stosując chromatografię na żelu krzemionkowym (bluująb układem abeteo/hekizny (1:1)) i uzyskując związek tytułowy (0,85 g, 40%).
Etap 292b: Związek o wzorze IX: L oznacza CO, T eznzcuz NH, Rc oznacza acetyl, R oznacza -CH2CH=CH-(5-(3-iuoksazelil)-2-tiofenyl).
Rurę ciśnieniową wyposażoną w mieszadło napełniono 100 mg (0,138 mmolz) związku uzyskanego w etapie 292z, węglanem potasu (42 mg, 0,3 mmelz), 2-boomo-5-(izoksazol-3-ylo)tiefeoem (48 mg, 0,21 mmola), octanem palladu(II) (0,15 mg, 0,7 mmolz), 0,75 ml acetonu i 0,75 ml wody. W celu edgαuowaniz mieszaniny reakcyjnej wykeoane dwa cykle zamrażaniα-pempowaoiα-tepniboiz. Następnie rurę reakcyjną szczelnie zamknięto w atmosferze αuete i ogrzewano w temperaturze 65°C przez 2 godziny. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i przemyto kolejno wodą, a następnie solanką. Ekstrakty organiczne osuszono nad siarczanem magnezu, zztzżeoo pod obniżonym ciśnieniem i esuszooe do stałego ciężaru pod znacznie obniżonym ciśnieniem uzyskując 140 mg surowego produktu.
Etap 292c: Związek o wueozb IX: L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-CH=CH-(5-(3-izeksαuolil)-2-tiefboyl).
Związek uzyskany w etapie 292b (140 mg) rezpeszbzeoe w 5 ml metanolu i roztwór mibszaoe w temperaturze otobzeoiz przez 20 godzin. Roztwór uztzżooe pod obniżonym ciśnieniem i esuieono do stałego ciężaru. Surowy produkt oczyszczono przez bhoomαtegrafię nz żelu krubmionkewym wymywając układem 98:1:1 dibhlooembtao/mbtaool/wodorotleobk amonu i otrzymując 34 mg związku tytułowego.
Wysokoooedzielbub FAB MS: ebliczenb m/e dla (M+H)+: C40H58N3011S: 788,3792, zaobserwowane: 788,3809.
188 173
133
Przykład 293
Związek o wzorza IX: L oenauea CO, T o-nacza NH, R oznacza -CH2-CH=CH-(1,3-dimttylo-2,4-dioano-5-pirymldyayl).
Postępując sposobem według przykładu 292, za wyjątkiem podstawiania 5-bromo-1,3-dimatyluracylu w miejsca 2-brgmg-5-(izgksazgl-3-ylg)tigfaeu, wytworzono związek tytułowy.
Wysokorozdzielcza FAB MS: obliceoaa m/t dla (M+H)+: C39H61N4012: 777,4276, zaobserwowana m/t: 777,4291.
Przykład 294
Związek o wzorza IX: L oenacea CO, T oznacza NH, R o-nacza -CH2-CH=CH-(5-(2 -pirydyl)ammokarbonylg-2-furanyl).
Postępując sposobem według przykładu 292, za wyjątkiem podstawienia amidu piry-dyy-2-ylowtgo kwasu δ-bromo-foran-2-karboksylgwtgo w miajsct 2-bromo-5-(izoksazol-3-ll)tigftao wytworzono związak tytułowy.
MS (ESI)+: (M+H)+ @ m/a.
134
188 173
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz Cena 6,00 zł.

Claims (34)

Zastrzeżenia patentowe
1. Pochodna erytromycyny z grupy związków o wzorze (V) o w którym
Y i Z razem oznaczają grupę X dobraną z grupy obejmującej =O i =N-OH, Ra oznacza hydroksyl;
Rb oznacza hydroksyl lub -O-C(O)-imidoazolil;
Rc oznacza wodór lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksy;
188 173
L oznacza karbonyl
T dobrane jest z grupy obejmującej -O-, -NH- i -N(W-Rd)-, w której W jest nieobecne albo oznacza -NH- i Rd oznacza wodór,
R dobrane jest z grupy obejmującej (1) metyl podstawiony grupą -CN, arylem, heteroarylem;
(2) C2-Cίο-alkil ewentualnie podstawiony co najmniej jednym podstawnikiem dobranym spośród grup:
188 173
- hydroksy,
- αIglowąj,
- heteroaryluwąZ,
- NRbRir, w której' Rb5 i RH są dobrane z grupy obejmującej wodór i Ci-Ci2-alkil podstawiony arylem lsb hetąroaryląm lsb CO2CH3;
- =N-O-Ri0, w której R™ oznacza Ci-C3-alkil ąwąotbalnią podstawiony arylem lsb heteroαrgl(m;
- =NNHC(O)R1o, w której Rb ma wyżej podaoe znaczenie, (3) C3-αlkąogl ąwąotualoie podstawiony arylem lub heteroa^^m, (4) C3-alkingl podstawiony arylem lsb hąteroargląm i A, B, D i E oznaczają wodór, przy czym wymieciony powyżej aryl oznacza fenyl, oaftyl, ewentualnie niezależnie podstawione preąe zastąpienie 1-3 atomów wodoru podstawnikami takimi jak -Cl, -F, -J, -OH, -CN, zaś het(Ioargl oznacza pirydyl pirymidyny^ pirolil, fbraoyl, ο^ο^ι^Ι, ewentualnie w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośoikiem.
(2) C2-C10-alkil ewentualnie podstawiony podstawnikiem dobranym z grupy obejmującej
- hydroksyl,
- aryl,
- heterna^
- NR 13r14 w którym R13 i RM oznaczają wodór i C 1-C 12-alkil alkil podstawiony arylem, heteroa^^m albo CO 2CH 3,
- =N-O-R10, w którym R10 oznacza Cb-C10-alkil ewentualnie podstawiony arylem lub heteroaralem,
- =N-NHC (O) R10 w którym R10 ma powyższe znaczenie, (3) C3-alkenyl ewentualnie podstawiony arylem lub nererzarylem, (4) C 3-alkinyl podstawiony arylem lub neteroarylem, A, B, D i E, oznaczają wodór, przy czym wymieniony powyżej ar^l oznacza fenyl lub naftyl, ewentualnie niezależnie podstawione przez zastąpienie 1-3 atomów wodoru podstawnikami takimi jak -Cl, -F, -J, -OH lub -CN, heteroaryl oznacza pirydyl pirymidyny^ pirolU, furanyl lub οΗ^Ιι^Ι, znamienny tym, że prowadzi się następujące etapy:
(a) związek o wzorze o
188 173 w którym R ma wyżej podane znaczenie, a Rc oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksy, traktuje się bezwodnikiem metanosulfonowym w pirydynie, a następnie traktuje się pochodną metanosulfonylu zasadą aminową otrzymując związek o wzorze (II) o (b) traktujr sięzwiązek z eeapu e^) wodorkiem memlu alkalicznego i karbonylodiimida· zolem otrzymując związek o wzorze (c) traktuje się związek z etapu (b) diamina o wzorze w której A, B, D i E mają podane znaczenie, otrzymując związek o wzorze (d) cyklizuje sżę związzw z ε^ρη et} roztworem kremu mineralnne© a^o oyganicznegOi ewentualnie usuwa się grupy zabezpieczające i wyodrębnia pożądany związek.
188 173
(2) C 2-Cn)-alkil ewentualnie podstawiony co najmniej jednym podstawnikiem z grupy obejmującej:
- hydroksyl,
- aryl,
- heteroaryl,
- NRI3R1 w którym R13 i R14 są dobrane z grupy obejmującej wodór i C 1-C 12-alkil podstawiony arylem lub heteroarylem lub CO 2CH 3,
- =N-O-R10, w którym R10 oznacza C1-C 3-alkil ewentualnie podstawiony arylem lub heteroarylem,
- =NNHC(O)R10, w którym R10 ma powyższe znaczenie, (3) C 3-alkenyl ewentualnie podstawiony arylem lub heteroarylem;
2. Pochodna według zastrz. 1 o wzorze (II) (II) w którym Z, Y, R, Ra i Rc mają znaczenie podane w zastrz. 1.
(2) C2-C)0-alkil ewentualnie podstawiony, co najmniej jednym podstawnikiem dobranym spośród grup:
- hydroksy,
- arylowej,
- heteroaiylowej,
- NR JR , w której R i R14 są dobrane z grupy obejmującej wodór i C2-C]2-alkil podstawiony arylem Jub heteroarylem lub CO2CH3;
- =N-O-R 0, w której Rlu oznacza Cj-C3-alkil ewentualnie podstawiony arylem lub heteroarylem;
- =NNHC(O)RO, w której R10 ma wyżej podane znaczenie, (3) C 3-alkenyl ewentualnie podstawiony arylem lub heteroarylem, (4) C 3-alkinyl podstawiony arylem lub heteroarylem i A, B, D i E oznaczają wodór, przy czym wymieniony powyżej aryl oznacza fenyl, naftyl, ewentualnie niezależnie podstawione przez zastąpienie 1-3 atomów wodoru podstawnikami takimi jak -Cl, -F, -J, -OH, -CN, zaś heteroaryl oznacza pirydyl, pirymidynyl, pirolil, furanyl, chinoliny, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól lub ester.
(3) Cy-alkenyl ewentualnie podstawiony arylem lub Cete-oarblem, (4) Ci-alkinyl podstawiony arylec lub Ceteroorylem, przy czym wymieniony powyżej aryl oznacza fenyl lub naftyl, ewentualnie niezależnie podstawione przez zastąpienie 1-3 atomów wodoru podstawnikami takimi jak -Cl, -F, -J, -OH, -CN, Cete-oarbl oznacza pirydyl, pirymidyny^ pirolil, Iu-ji·^! lub cCiaoliabl, znamienny tym, że (a) traktuje się związek o wzorze w którym Rc ozaacza grupę zabezpieczającą grupę Cydroksy a R ma wyżej podane znaczenie, kombinacją reagentów obejmującą: (1) wodorek metalu alkalicznego i reagent fosgenowy wybrany z grupy obejmującej fosgen, difosgea i t-ifosgea w warm-kocC bezwodnycC, przy następnej deka-boksblacji katalizowanej wodną zasadą, lub (2) bezwodnikiem metonosulfonowym w pirydynie, następnie traktuje się zasadą aminową, otrzymując związek o wzorze V w którym Rb oznacza Cydroksyl;
(b) cwenl ud nic imituje się ewiązek o wzorze V wodorkoem meta Ic alOld io/nego i f^roeonblodiimidazolec oi-zycęjoc związek o wzorze V, w którym Rb oznacza -O-C(O)-imidazolil; po czym (c) ewentualnie usuwa się grupy zabezpieczające i wyodrębnia pożądany związek.
188 173
(3) C3-alkenyl ewentualnie podstawiony arylem lub heteroarylem, (4) C3-Cn)-akinyl ewentualnie podstawiony arylem lub heteroarylem; przy czym wymieniony powyżej aryl oznacza fenyl lub nafty, ewentualnie niezależnie podstawione przez zastąpienie 1-3 atomów wodoru podstawnikami takimi jak -Cl, -F, -J, -OH, -CN, heteroaryl oznacza pirydyl, pirymidynyl, pirolil, furanyl, chinolinyl, znamienny tym, że prowadzi się następujące etapy:
(a) związek o wzorze w którym R ma wyżej podane znaczenie, a Rc oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, traktuje się heksametylodisilazydem sodu i karbonylodiimidazolem otrzymując związek o wzorze
188 173 (b) traktujesię związek z z^apu (eU rs age ntem dobranym u gmpy obejmująjem ancmi ial<. R(-NH2, hydrazynę i podstawioną hydrazynę, otrzymując związek o wzorze w którym Re oznacza H albo W-Rd w którym W jest nieobecne lub oznacza -NH-, a Rd ma wyżej podane znaczenie, po czym (c) ewentugląie traktuje się związek z e(ape eta w kjótym W jmst nieotecno aftio oanacza przez -NH- środkiem alkilującym dobranym z grupy obejmującej Rn-chlorowiąc otrzymując związek w którym W jest nieobącoą albo oznacza przez -NH-, u Ri' ma wyżej podαoą enaποκ i ąkentbaloie usuwa się grupy zabezpieczające i wyodrębnia pożądany związek.
3. Pochodna według zastrz. 2, w której Ra oznacza OH, Rc oznacza benzoli, a R oznacza allil.
4-chlorofenyl, 4-fluoronaftyl, 4-fluorofenyl, 4-pirydyl, 4-chinolil, 5-chinolil, 6-hydroksy-2-naftyl, 6-chinolil, 7-chinolil, 8-chinolil, 3,5-dichlorofenyl, naftyl i fenyl zaś w etapie (b) jako reagent stosuje się amoniak i IC-NI I?, reakcje ewentualne pomija się; a jako reagent utleniający stosuje się siarczan N-chlorosukcynimidodimetylu i karbodiimidodimetylosulfotlenek; i ewentualne usunięcie grup zabezpieczających przeprowadza się przez mieszanie w metanolu.
(4) C3-alkinyl podstawiony arylem lub heteroarylem, przy czym wymieniony powyżej aryl oznacza fenyl lub naftyl, ewentualnie niezależnie podstawione przez zastąpienie 1-3 atomów wodoru podstawnikami takimi jak -Cl, -F, -J, -OH, -CN, heteroaryl oznacza pirydyl, pirymidynyl, pirolil, furanyl lub chinolinyl, znamienny tym, że związek o wzorze (II) w którym R ma wyżej podane znaczenie a Rc oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, traktuje się karbonylodiimidazolem i heksametylodisilazydem sodu otrzymując pożądany związek, w którym Rc oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, ewentualnie usuwa się grupę zabezpieczającą i wyodrębnia pożądany związek.
188 173
4-chlorobenzylu, bromek 4-metoksybenzylu, α-bromo-p-toluenontryl, bromek cynamylu, 1-bromo-2-penten, chlorek 2-pikolylu, chlorek 3-pikolylu, chlorek 4-pikolylu, 4-bromometylochinolinę, bromoacetonitryl, bromoacetoamid, 2-bromoacetofenon, 1-bromo-2-butanon, O-tosylan allilu, sulfonian 3-fenylpropylo-O-trilluoiOmetanu i n-butylo-O-metanosulfonian, przy czym traktowanie środkiem alkilującym przeprowadza się w temperaturze od - 15°C do 50°C przez okres od 0,5 godziny do 10 dni; usuwanie grup zabezpieczających przeprowadza się przy użyciu roztworu wodnego kwasu octowego i acetonitrylu; jako reagent deoksymujący stosuje się azotyny nieorganiczne takie jak azotyn sodu i azotyn potasu w obecności kwasu, a jako rozpuszczalnik stosuje się wodę, metanol, etanol, propanol, isopropanol, trimetylosilanol albo ich mieszaniny; jako reagent zabezpieczający grupy hydroksylowe stosuje się halogenek trialkilosililu, bezwodniki acylowe lub halogenki acyli kwasów karboksylowych, jako środek utleniający stosuje się siarczek N-chlorosukeyniimitkt-dimetyiu i dimetylsulfotlenek karbodiimidu i usuwanie grup zabezpieczających przeprowadza się przez mieszanie w metanolu.
(4) C3-alkinyl podstawiony arylem lub heteroarylem; przy czym wymieniony powyżej aryl oznacza fenyl lub naftyl, ewentualnie niezależnie podstawione przez zastąpienie 1-3 atomów wodoru podstawnikami takimi jak -Cl, -F, -J, -OH, -CN, heteroaryl oznacza pirydyl, pirymidynyl, pirolil, furanyl, chinolinyl, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub ester, znamienny tym, że związek o wzorze
188 173 w którym Rp oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, a V oznacza =N-O-R1 albo =N-O-C(R5) (R6)-0-R1, w którym R1 oznacza C1-C 12-alkil ewentualnie podstawiony arylem, a R5 i r6 razem z atomem do którego są przyłączone tworzą Cd-CT-cykloalkd, traktuje się zasadą w rozpuszczalniku nieprotonowym, a następnie traktuje się środkiem alkilującym uzyskując związek o wzorze w którym Ra i rp i V mają znaczenie podane powyżej a R oznacza grupę alkilową pochodzącą od odpowiadającego środka alkilującego; usuwa się grupy zabezpieczające grupy 2'- i 4 -hydroksylowe uzyskując związek o wzorze w którym Ra ma wyżej podane znaczenie, a R oznacza grupę alkilową pochodzącą od odpowiadającego środka alkilującego, przeprowadza się deoksymowanie w obecności kwasu w dogodnym rozpuszczalniku otrzymując pożądany związek pośredni o wzorze
188 173 usuwa się podstawnik kladynozowy przez hydrolizę z kwasem i zabezpiecza się grupę przez potraktowanie odczynnikiem zabezpieczającym grupę hydroksylową otrzymując związek 3-hydroksy erytromycynowy o wzorze po czym utlenia się grupę 3-hydroksylową, ewentualnie odbezpiecza się grupę 2'-hydroksylową i wydziela się pożądany związek.
4. Pochodna według zastrz. 2, w której Ra oznacza grupę hydroksy a Rc oznacza wodór.
5. Pochodna według zastrz. 2 przedstawiona wzorem VIII, w którym X oznacza O lub NOH, a R ma znaczenie podane w zastrz. 1.
188 173
6. Pochodna według zastrz. 5 dobrana z grupy obejmującej związek o wzorze VIII, w którym:
X oznacza O, R oznacza allil;
X oznacza NOH, R oznacza allil;
X oznacza O, R oznacza propyl;
X oznacza O, R oznacza -CH2CN;
X oznacza O, R oznacza -CH2CH2NH2;
X oznacza O, R oznacza -CH2CH2NHCH2-fenyl;
X oznacza O, R oznacza -CH2CH2NHCH2CH2-fenyl;
X oznacza O, R oznacza -CH2CH2NHCH (CO2CH3) CH2-fenyl;
X oznacza O, R oznacza -CH2CH2NHCH2-(4-pirydyl);
X oznacza O, R oznacza -CH2CH2NHCH2-(4-chinoliI);
X oznacza O, R oznacza -CH2CH=CH-fenyl;
X oznacza O, R oznacza -CH2CH2CH2-fenyl;
X oznacza O, R oznacza -CH2CH=CH-(4-chlorofenyl);
X oznacza O, R oznacza -CH2CH=CH-(3-chinolil);
X oznacza O, R oznacza -CH2CH2CH2OH;
X oznacza O, R oznacza -CH2CH3;
X oznacza O, R oznacza -CH2-(4-chlorofenyl);
X oznacza O, R oznacza -CH2-(4-cyjanofenyl);
X oznacza O, R oznacza -CH2-(2-pirydyl);
X oznacza O, R oznacza -CH2-(3-pirydyl);
X oznacza O, R oznacza -CH2-(4-pirydyl);
X oznacza O, R oznacza -CH2-(4-chinolil);
X oznacza O, R oznacza -CH2CH=CH-(4-chinolil);
X oznacza O, R oznacza -CH2CH2CH2-(4-chinolil);
X oznacza O, R oznacza -CH2CH=CH-(5-chinolil) i X oznacza O, R oznacza -CH2CH2CH2-(5-chinolil).
7. Pochodna według zastrz. 5 dobrana z grupy obejmującej związek o wzorze ATU, w którym:
X oznacza O, R oznacza -CH2-(3-jodofenyl);
X oznacza O, R oznacza -CH2-(2-naftyl) i X oznacza O, R oznacza -CH2CH=CH-(4-fluorofenyl).
8. Pochodna według zastrz. ł o wzorze III w którym R, Rc, L i T mają znaczenie podane w zastrz. 1.
9. Pochodna według zastrz. 8 dobrana z grupy obejmującej związek o wzorze III, w którym
Rc oznacza acetyl, L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH2;
Rc oznacza acetyl, L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH-(3-chinolil); Rc oznacza benzoli, L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH-(3-chinolil);
Rc oznacza propanoil, L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza CH2CH=CH-(3-chinolil); i Rc oznacza etylosukcynoil, L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH-(3-chinolil).
10. Pochodna według zastrz. 8 o wzorze (IX)
188 173 σχ) w którym L, T i R mają znaczenie podane w zastrz. 8.
11. Pochodna według zastrz. 10 dobrana z grupy obejmującej związek o wzorze IX, w którym:'
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH=CH2;
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CPŁCPMCH-fenyl;
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH=CH-(4-chlorofenyl);
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH=CH-(3-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH2CH3;
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH2NH2;
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH2CH2OH;
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CthCfh-fenyl:
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH2-(4-pirydyl);
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH2-(4-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CN;
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH=CH-(4-fluorofenyl);
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH=CH-(8-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CIŁCfhNHCPh-fenyl;
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -Ctty-fenyl;
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2-(4-pirydyl);
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2-(4-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH=CH-(4-pirydyl);
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH?CH2CH2-(4-pirydyl);
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH=CH-(4-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CfhCfŁCŁŁ-Oł-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CH2CH=CH-(5-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza O, R oznacza -CPhCPhCPŁ-Có-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH2;
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH-fenyl;
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH-(3-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2CH3;
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2NH2;
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2-fenyl;
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2-(4-piiydyl);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2-(4-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CN;
L oznacza CO, T oznacza ΝΉ, R oznacza -CH2CH=CH-(4-chlorofenyl);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH-(4-fluorofenyl);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2NHCH2CH2-(2-chlorofenyl);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CHa-fenył;
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-(4-pirydyl);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-(4-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH-(4-pirydyl);
188 173
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2CH2-(4-pirydyl);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -ΟΗ2ΟΗ2ΟΗ2-(4-ο1ηηο1ί1)ϊ L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2CH2-(5-chinolil).
12. Pochodna według zastrz. 10 dobrana z grupy obejmującej związek o wzorze IX, w którym:
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-(2-naftyl);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH-(3-pirydyl);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH-(2-naftyl);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH-(8-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH-(6-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH-(5-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=CH-(3-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza ΝΉ, R oznacza -CH2CH=CH-(2-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -ΟΗ2ΟΗ=ΟΗ-(4-Ηιϊηο1ϊ1);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2NHCH2-fenyl;
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2NHCH2CH2-fenyl;
L oznacza CO, T oznacza ΝΉ, R oznacza -CH2CH2NHCH2CH2CH2-fenyl;
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2NHCH2CH2CH2-(3-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2NHCH2-(3-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2NHCH2-(6-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=NOCH2-(4-chniolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=NOCH2-(2-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=NOCH2-(3-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza ΝΉ, R oznacza -CH2CH=NOCH2-(6-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=NOCH2-(1 -naftyl);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH=NOCH2-(2-naftyl);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH2CH2-(3-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CII?-C^C-(3-chinoIil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH?-C=C-fenyl;
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-C=C-naftyl;
L oznacza CO, T oznacza ΝΉ, R oznacza -CH2-C^C-(2-naftyl);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-C=C-(6-chloro-2-naftyl);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2-C=C-(6-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH(OH)-fenyl;
L oznacza CO, T oznacza NH, R oznacza -CH2CH (OH) CH2OH;
L oznacza CO, T oznacza NHNH2, R oznacza -CH2CH=CH2;
L oznacza CO, T oznacza ΝΗΝΉ2, R oznacza -CH2CH=CH-(3-chinoiil);
L oznacza CO, T oznacza NHNH2, R oznacza -CH2CH2CH2- (3-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH2, R oznacza -CH2CH=CH-naftyl;
L oznacza CO, T oznacza NH2, R oznacza -CH2CH=CH-(7-chinolil);
L oznacza CO, T oznacza NH2, R oznacza -CH2CH=CH-(4-fluoro-naftyl);
L oznacza CO, T oznacza NH2, R oznacza -CH2CH=CH-(3,5-dichlorofenyl);
L oznacza CO, T oznacza NH?, R oznacza -CH2-(3-jodofenyl);
L oznacza CO, T oznacza NH2, R oznacza -CH2CH=CH-(6-hydroksy-2-naftyl);
L oznacza CO, T oznacza NH2, R oznacza -CH2CH=CH-naftyl.
188 173
13. Pochodna według zastrz. 1 o wzorze IV (IV) w którym R, Rc, A, B, D i E mają znaczenie podane w zastrz 1.
14. Pochodna według zastrz. 13 przedstawiona wzorem VII (VII) w którym A, B, D, E, i R mają znaczenie podane w zastrz. 1.
15. Pochodna według zastrz. 14 dobrado br grupy obpjmującej związek ą wkorze VII, w którym
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH 2CH 2CH 3;
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2CH2NH2;
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2CH2CH 2OH;
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2CN;
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2-fenyl;
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2-(4-pirydyl);
A, B, D, i E oznacząjąH, R oznacza -CH 2-(4-chinolil);
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2CH=CH-(4-pirydyl);
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2CH=CH-(4-chlorofenyl);
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2CH=CH-(4-flsorofenyl);
A, B, D, i E oznacza^H, R oznacza -CH2CH2CH2-fenyl;
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2CH=CH-(4-pirydyl);
A, B, D, i E oznacza^H, R oznacza -CH2CH2CH2-0-pirydyl);
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2CH=CH-(3-chinolil);
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2CH=CH-(4-chinolil);
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2CH2CH2-(4-chinohil;
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2CH=CH-(5-chinolil);
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2CH2CH2-(5-chinolil);
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2CH=CH-(8-chinolil);
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH 2CH2NHCH 2-fenyl;
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2CH2NHCH2-(4-pirydyl);
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2CH2NHCH2-(4-chinolil);
A, B, D, i E oznaczają H, R oznacza -CH2CH2NHCH 2CH2-(2-chlorofenyl);
A, B, D i E oznacza^H, R oznacza allil.
188 173
16. Pochodna według zastrz. 1 o wzorze V c d w którym R, R i R mają znaczenie podane w zastrz. 1.
17.'Pochodna według o zastrz. 16 o wzorze VI w którym R ma znaczenie podane w zastrz. 1.
18. Pochodna według zastrz. 17 dobrana z grupy obejmującej związek o wzorze VI w którym:
R oznacza -CH2CH2CH3,
R oznacza -CH2CH=CH,
R oznacza -CH2CH=CH-fenyl,
R oznacza -CH2CH2CH2-fenyl,
R oznacza -CH2CH2NH2,
R oznacza -CH2CH2NHCH7-fenyl,
R oznacza -CH7CH2NHCH2-(4-pirydyl),
R oznacza CH2CH2NHCH9-(4-chinolin)
R oznacza CH2CH2NHCH(CO2CH3)CH2-fenyl R oznacza CH2CN,
R oznacza CH2CH=CH-(4-chlorofenyl),
R oznacza CH?CH=CH-(4-fluorofenyl),
R oznacza CH2CH=CH-(3-chinolil),
R oznacza CH2CH=CH-(8-chinolil), i R oznacza CPI2CH2NHCH2CH2-(2-chlorofenyl)
188 173
19. Pochodna erytromycyny o wzorze (IX) (IX) w którym L oznacza CO, T oznacza NH, zaś R oznacza -CH2CH=CH-(3-chinolil).
20. Sposób wytwarzania 6-0 podstawionych pochodnych erytromycyny o wzorze II w którym
Y i Z razem oznaczają grupę X, oznaczającą =0
Ra oznacza hydroksyl;
Rc oznacza wodór albo grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową; a
R dobrane jest z grupy obejmującej (1) metyl podstawiony grupą -CN, arylem lub heteroarylem, (2) C2-Cio-alkil ewentualnie podstawiony co najmniej jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej:
(a) grupę hydroksy, (b) aryl (c) heteroaryl, (d) -NRbR14 w którym R13 i R14 są dobrane z grupy obejmującej wodór i C2-Ci2-alkil podstawiony arylem lub heteroarylem lub CO2CH3, (e) =N-O-R10, w którym R10 oznacza Cj-Cj-alkil ewentualnie podstawiony arylem lub heteroarylem, (f) =NNHC(O)R10, w którym R10 ma znaczenie podane powyżej, (3) C3-alkenyl ewentualnie podstawiony arylem lub heteroarylem;
21. Sposób według zastrz. 20, znamienny tym, że jako zasadę stosuje się wodorotlenek potasu, wodorotlenek cezu, wodorotlenek tetraalkilamoniowy, wodorek sodu, wodorek potasu, izopropionian potasu, tert-butoksyd potasu i izobutoksyd potasu; jako środek alkilujący stosuje się bromek allilu, bromek propargilu, bromek benzylu, bromek 4-nitrobenzylu, bromek
22. Sposób wytwarzania 6-0 podstawionych pochodnych erytromycyny o wzorze III
188 173 w którym Rc oznacza wodór lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową; L oznacza karbonyl i T oznacza -O- i R jest dobrane z grupy obejmującej (1) metyl podstawiony grupą-CN, arylem lub , heteroarylem.
23. Sposób wytwarzania 6-0-podstawionych pochodnych erytromycyny o wzorze III w którym
Rc oznacza wodór albo grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową;
L oznacza karbonyl,
T dobrane jest z grupy obejmującej -NH- i -N(W-Rd)-, w którym W jest nieobecne albo oznacza -NH-, a Rd oznacza wodór,
R jest dobrane z grupy obejmującej (1) metyl podstawiony grupą-CN, arylem lub heteroarylem, (1) C2-C10-alkil ewentualnie podstawiony co najmniej jednym podstawnikiem dobranym z grupy obejmującej:
- hydroksyl,
- aryl,
- heteroaryl,
- -NR13rm w którym R13 i RH dobrane są z grupy obejmującej wodór i C-C^-alkil podstawiony arylem lub heteroarylem lub CO 2CH3,
- =N-O-R 1 w którym R10 oznacza C1-C 3-alkil ewentualnie podstawiony arylem lub heteroarylem, ·* ' ΙΛ 1 A
- =N-NHC (O) NR , w którym R ma znaczenie podane powyżej;
24. Sposób wytwarzania pochodnej erytromycyny o wzorze · w którym R dobrane jest z grupy obejmującej (1) metyl podstawiony grupą -CN, arylem lub heteroa^^m, (2) C 2-Cn)-alkil ewentualnie podstawiony co oajmniej jednym podstawnikiem dobranym z grupy obejmującej:
- hydroksyl,
- aryl,
- hetąruargl,
- NR13r4 w którym Rn i R14 dobrane są z grupy obejmującej wodór, C 1-C 12-alkil podstawiony arylem, heteroarylem lsb CO2CH3,
- =N-O-R10, w którym R1° oznacza Ci-C3-alkil eweotbuloie podstawiony arylem lub hetąroαryląm,
188 173
- \N1IC (O) R10, vz którym R10 ma powyższe znaczenie, (3) -Cj-zlózcyl zkzeruzleiz podetzkiocy zrylza, podstawionym zrylza, hzrzrozrylzR lub podetzkiocya hztzrozrylzR, (4) C3-alóieyl podetzkiocy zrylza lub hztzrozrylzR, Rz ozezezz C lub W-Rd, w ótyryR W ciz kyetępujz lub ozezezz -NH-, z Rd ozezezz wodór, przy ezyR kyRizciocy pokyżzj zryl ozezezz fzcyl lub czityl, zwzctuzlciz eizzolzżciz podetzwiocz przzz zzetąpizciz 1-3 ztoiRÓw wodoru podetakeiózRi tzóiRi jzó -Cl, -F, -J, -OH, -CN, hztzrozryl ozczezz pirydyl, piryRddsnyl, pirolil, furacyl lub ehicolicyl, znamienny tym, żz pr/z'prciw;idz;i eię czstzpująez ztzpy:
(z) związek o wzorze w ótóryR R rz zczezzciz podzcz powyżzj, Rp ozczezz grupę zzbzzpizezzjąeą grupę hydroksylową, z Z' ozczezz 4-hydroóey zzbzzpizezocą grupę ólzdycozycową, trzótujz eię hzóeaRZtylodieilazydzR eodu i ózrbocylodiiRidzzolzR otrzyRująe zkią/zó o wzorzz (b) traktuje .sit' związzW z zzapu za) rzagzntzm dobaanym z yrapy obajniLijzcR amonizR, Rz-NCL, hydra/yeę, podetzwiocą hydrzzycę otrzyRująe związzó o kzor/z w ótyr^R W jzet cizobzecz, z Rd rz uprzzdcio podzcz zczezzciz, (e) ewentoWz^it ίΓηΙϋ^ się zwiąo/k z eiap/ zt} utzez poddanie do iz dnej z ezat/pująt eyeh rzoóeji: jzśli Rz ozeoezo C związzó teoótzjz eię środóizR olkilzjąeyR o wzorzz R-ehlorowize, w ótyeyR Rd rz uprzzdcio podzcz zczezzciz, otr/yRując zkiązzk o wzorzz pr/zdetokioeyR w ztzpiz (b) w ótyrnR Rz ozeoezz W-Rd, W jzet cizobzecz z Rd rz uprzzdcio podzcz zcoezzeiz; jzśli Rz ozeoczz W-Rd z W ozezczo -NH- i Rd ozcoezz H, zkiązzk
188 173 traktuje się środkiem alkilującym dobranym spośród grupy obejmującej Rd-chlorowiec, w którym Rd ma uprzednio podane znaczenie otrzymując związek o wzorze przedstawionym w etapie (b) w którym Re oznacza W-Rd, W oznacza -NH- i Rd ma uprzednio podane zdefiniowane, (d) usuwa się podstawnik kladynozynowy przez hydro Hzę kwasem otrzymując związek o wzorze (e) utlenia się grupę 3-hydroksylową i (f) ewentualnie usuwa się grupy zabezpieczające i wyodrębnia pożądany związek.
25. Sposób według zastrz. 24, znamienny tym, że stosuje się związek, w którym R oznacza grupę allilową lub propargilową, niezależnie podstawione podstawnikiem dobranym z grupy obejmującej 2-chlorofenyl, 2-fluorenyl, 2-naftyl, 2-chinolil, 3-chinolil, 3-jodofenyl, 3-chinolil,
26. Sposób według zastrz. 25, znamienny tym, że stosuje się związek, w którym R oznacza grupę allilową lub propargilową, niezależnie podstawione podstawnikiem dobranym z grupy obejmującej 2-chinolil, 3-chinolil, 3-chinolil, 4-chinolil, 5-chmolil, 6-chinolil, 7-chinolil, i 8-chinolil.
27. Sposób wytwarzania pochodnej erytromycyny o wzorze ty
OR'° w którym Re oznacza H albo W-Rd, w którym W jest albo nieobecne albo oznacza -NH-, a Rd jest dobrane z grupy obejmującej wodór, Ci-Cń-alkil ewentualnie podstawiony przez NR7R8, w którym R7 i R8 oznaczają Ci-Có-alkil, a R10 oznacza H lub Ci-Có-alkil ewentualnie podstawiony arylem lub heteroarylem, znamienny tym, że prowadzi się następujące etapy:
188 173 (a) związek o wzorze traktuje się ozonem otrzymując związek o wzorze (b) traktuje się związek z etapu (a) hydroksylaminą o wzorze NH2-O-R10, w którym R10 ma wyżej podane znaczenie; i (c) ewentualnie usuwa się grupy zabezpieczające i wyodrębnia pożądany związek.
28. Sposób według zastrz. 27, znamienny tym, że stosuje się związek, w którym Re oznacza H.
29. Sposób wytwarzania pochodnej erytromycyny o wzorze w którym Re oznacza H lub W-Rd, w którym W albo jest nieobecne albo oznacza -NH-g a Rd jest dobrane z grupy obejmującej wodór, Ci-Ce-alkil ewentualnie podstawiony przez NR7R8 w którym R7 i Rs oznaczają Ci-C6-alkil, a Ri5 jest dobrane z grupy obejmującej Ci-Ci2-alkil podstawiony arylem lub Ci-Ci2--dkil podstawiony heteroarylem, znamienny tym, że redukcyjnie aminuje się związek o wzorze
188 173 związkiem aminowym o wzorze NH2-Rb, w którym Rb wyżej podane znaczenie i ewentualnie usuwa się grupy zabezpieczające i wyodrębnia się pożądany związek.
30. Sposób wytwarzania noc hodnoj neytromycyny o wzorze IV (IV) w którym Rc oznacza wodór albo grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową;
R jest dobrane z grupy obejmującej (1) metyl podstawiony grupą-CN, arylem lub heteroa^^m;
31. Sposób według zastrz. 30, znamienny tym, że po przeprowadzeniu etapów (a) i (b) w następnym etapie (c) związek z etapu (b) traktuje się aminą o wzorze
Ε/..?
nh2
Ai
B ν’- nh2 w której A, B, D i E mają wyżej podane znaczenie, a Y oznacza hydroksyl, otrzymując związek o wzorze (d) traktuje się związek z etapu (c) trifenylofosfrną i azydkiem difenylofosforylu oraz dietyloazodikarboksylatem w tetrahydrofuranie otrzymując związek w którym Y oznacza N3 i usuwa się grupę zabezpieczającą otrzymując związek w którym Y oznacza N3 i Rc oznacza H;
(e) traktuje się związek z etapu (d) środkiem redukującym i wodorkiem dialkiloglinu otrzymując związek o wzorze (f) cyklizuje się związek z etapu (e) rozcieńczonym roztworem kwasu mineralnego albo organicznego i wyodrębnia się pożądany związek.
188 173
32. Sposób wytwarzania nochodóJt erytromycyny o wzorze (V) w którym Rb oznacza Cyd-oktyl lub -O-C(O)-icidazolil; Rc oznacza wodór albo g-upę zabezpieczającą grupę hydroksy; i
R jest dobrane z grupy obejmującej (1) metyl podstawiony grupą -CN, jrylec lub Cete-oarblnc, (2) Cι-C 10-alkil ewentualnie podstawiony co najmniej jednym podstawnikiem dobranym z grupy obejmującej
- hydrok^,
- NR13R14 w którym R13 i R14 oznaczają wodór lub Ci-Cjn-alkil podstawiony arylem, Cete-oJ-blem lub CO2CH3,
- =N-O-Rio, w którym Rw oznacza Ci-Ci-alkil ewentualnie podstawiony arylem lub Cete-oa-blec,
- =NNHC(O)R 10 w którym Rw ma wyżej podane znaczenie;
33. Środek o aalałareu antybante]bynym, nnrnnienny tym. że jako SilSsrlanbieezyąnazn wiera nową pochodną erytromycyny, lub jej farmaceotycznla dopuszczalną sól lub ester, o wzo rze w którym
Y i Z razem oznaczają grupę X dobraną z grupy obejmującej =O i =N-OH,
Ra oznacza hydroksyl;
Rb oznacza hydroksyl lub -O-C(O0-imidoaeolil;
Rc oznacza wodór lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksy;
L oznacza karbonyl
T dobrane jest z grupy obejmującej -O-, -NH- i -N(W-Rd)-, w której W jest nieobecne albo oznacza -NH- i Rd oznacza wodór,
R dobrane jest z grupy obejmującej (1) metyl podstawiony grupą -CN, arylem, hataroarylam;
34. Środek o ąziuSaniu antybαOtgIjUkym, cnamienny tym, że jako zubrtancję crgnną zawiera nową pochodną ąry4romycgog lsb jej farmaceutycznie dopuszczalną sól lsb (ί4.('γ, o wzorze (IX) w którym L oznacza CO, T oznacza NH, a R oznacza -CH2CH=CH-(3-chioolil), (wwotsaloie w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
PL97332009A 1996-09-04 1997-09-02 Pochodne erytromycyny, sposób wytwarzania pochodnych erytromycyny i środek o działaniu przeciwbakteryjnym PL188173B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70777696A 1996-09-04 1996-09-04
US08/888,350 US5866549A (en) 1996-09-04 1997-07-03 6-O-substituted ketolides having antibacterial activity
PCT/US1997/015506 WO1998009978A1 (en) 1996-09-04 1997-09-02 6-o-substituted ketolides having antibacterial activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL332009A1 PL332009A1 (en) 1999-08-16
PL188173B1 true PL188173B1 (pl) 2004-12-31

Family

ID=27107953

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97332009A PL188173B1 (pl) 1996-09-04 1997-09-02 Pochodne erytromycyny, sposób wytwarzania pochodnych erytromycyny i środek o działaniu przeciwbakteryjnym

Country Status (28)

Country Link
US (4) US6075133A (pl)
EP (5) EP1291353B1 (pl)
JP (1) JP4597274B2 (pl)
KR (5) KR20050044816A (pl)
CN (4) CN1680419A (pl)
AT (5) ATE296832T1 (pl)
BG (1) BG63547B1 (pl)
BR (1) BR9711661A (pl)
CA (1) CA2263972C (pl)
CZ (1) CZ300106B6 (pl)
DE (5) DE69733370T2 (pl)
DK (5) DK1291350T3 (pl)
ES (5) ES2242813T3 (pl)
HK (1) HK1021537A1 (pl)
HR (5) HRP970473B1 (pl)
HU (1) HU230166B1 (pl)
ID (1) ID19406A (pl)
IL (1) IL128681A0 (pl)
NO (1) NO314230B1 (pl)
NZ (1) NZ334274A (pl)
PL (1) PL188173B1 (pl)
PT (5) PT929563E (pl)
RO (1) RO121473B1 (pl)
RU (1) RU2192427C2 (pl)
SI (1) SI20023B (pl)
SK (5) SK286181B6 (pl)
TR (1) TR199901127T2 (pl)
WO (1) WO1998009978A1 (pl)

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6495348B1 (en) 1993-10-07 2002-12-17 Regents Of The University Of Minnesota Mitomycin biosynthetic gene cluster
UA51730C2 (uk) * 1996-09-04 2002-12-16 Ебботт Лабораторіз 6-o-заміщені кетоліди з антибактеріальною активністю, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб регулювання бактеріальної інфекції у ссавців
AP1060A (en) * 1998-01-02 2002-04-23 Pfizer Prod Inc Novel erythromycin derivatives.
ATE243219T1 (de) 1998-04-24 2003-07-15 Pfizer Prod Inc 9a, 11b-dehydro derivative von 9-oxime-3-keto-6-0-methylerythromycin
US6265202B1 (en) 1998-06-26 2001-07-24 Regents Of The University Of Minnesota DNA encoding methymycin and pikromycin
FR2780977B1 (fr) * 1998-07-09 2000-09-01 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2792637B1 (fr) * 1999-04-26 2001-06-01 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
JP4573925B2 (ja) 1998-07-09 2010-11-04 アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム 新規のエリスロマイシン誘導体、その製造方法及びその薬剤としての使用
FR2785612A1 (fr) * 1998-11-10 2000-05-12 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
CA2349338C (en) * 1998-11-03 2005-12-06 Pfizer Products Inc. Novel macrolide antibiotics
DK1161438T3 (da) * 1999-03-15 2004-08-30 Abbott Lab 6-O-substituerede makrolider, som har antibakteriel aktivitet
US6514944B2 (en) 1999-04-16 2003-02-04 Kosan Biosciences, Inc. Macrolide antiinfective agents
ES2272273T3 (es) 1999-04-16 2007-05-01 Kosan Biosciences, Inc. Agentes antiinfecciosos macrolidos.
US6939861B2 (en) 1999-04-16 2005-09-06 Kosan Biosciences, Inc. Amido macrolides
US6451768B1 (en) 1999-04-16 2002-09-17 Kosan Biosciences, Inc. Macrolide antiinfective agents
US6420535B1 (en) * 1999-06-07 2002-07-16 Abbott Laboratories 6-O-carbamate ketolide derivatives
EP1181300B1 (en) * 1999-06-07 2003-09-17 Abbott Laboratories 6-o-carbamate ketolide derivatives
US6437106B1 (en) * 1999-06-24 2002-08-20 Abbott Laboratories Process for preparing 6-o-substituted erythromycin derivatives
US6417366B2 (en) * 1999-06-24 2002-07-09 Abbott Laboratories Preparation of quinoline-substituted carbonate and carbamate derivatives
EP1101769A3 (en) 1999-11-18 2001-10-24 Pfizer Products Inc. Nitrogen containing erythromycin derivatives
US6472372B1 (en) 2000-12-06 2002-10-29 Ortho-Mcneil Pharmaceuticals, Inc. 6-O-Carbamoyl ketolide antibacterials
WO2003004509A2 (en) * 2001-07-03 2003-01-16 Chiron Corporation C12 modified erythromycin macrolides and ketolides having antibacterial activity
WO2003024986A1 (en) 2001-09-17 2003-03-27 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 6-o-carbamate-11,12-lacto-ketolide antimicrobials
US6673774B2 (en) * 2001-12-03 2004-01-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 11-O-substituted macrolides and their descladinose derivatives
BR0214748A (pt) 2001-12-05 2004-11-23 Ortho Mcneil Pharm Inc Derivados 6-oacil-cetolidas de eritromicina, úteis como antibacterianos
JP2005522453A (ja) * 2002-02-13 2005-07-28 アボット・ラボラトリーズ マクロライド抗菌化合物
US6831068B2 (en) * 2002-02-13 2004-12-14 Abbott Laboratories Macrolide antibacterial compounds
US20030162729A1 (en) * 2002-02-13 2003-08-28 Zhenkun Ma Macrolides with activity against methicillin-resistant staphylococcus aureus
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US6995143B2 (en) 2002-02-28 2006-02-07 Basilea Pharmaceutica Ag Macrolides with antibacterial activity
US7273853B2 (en) * 2002-05-13 2007-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-11 bicyclic ketolide derivatives
US7910558B2 (en) * 2002-05-13 2011-03-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bridged macrocyclic compounds and processes for the preparation thereof
US6841664B2 (en) * 2002-07-25 2005-01-11 Enanra Pharmaceuticals, Inc. 6,11-4-carbon bridged ketolides
US6825172B2 (en) 2002-05-31 2004-11-30 Janssen Pharmaceutica, Nv 3-descladinosyl-6-O-carbamoyl and 6-O-carbonoyl macrolide antibacterial agents
WO2004078771A1 (ja) * 2003-03-07 2004-09-16 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. ２－フルオロ－６－ｏ－置換ケトライド誘導体
CA2529817C (en) 2003-03-10 2013-02-12 Optimer Pharmaceuticals, Inc. Novel antibacterial agents
US7163924B2 (en) * 2003-04-25 2007-01-16 Chiron Corporation Ketolide derivatives
US20040254126A1 (en) * 2003-06-05 2004-12-16 Yao-Ling Qiu 11-12 Bicyclic erythromycin derivatives
US6790835B1 (en) * 2003-06-05 2004-09-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic macrolide derivatives
US20050101548A1 (en) * 2003-09-12 2005-05-12 Xiaodong Lin Antimicrobial derivatives
GB0327720D0 (en) 2003-11-28 2003-12-31 Biotica Tech Ltd Erythromycins and process for their preparation
WO2005067564A2 (en) * 2004-01-07 2005-07-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-11 bicyclic erythromycin derivatives
US7265094B2 (en) * 2004-01-09 2007-09-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 9N-substituted 6-11 bicyclic erythromycin derivatives
US7384921B2 (en) * 2004-02-20 2008-06-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Polymorphic forms of 6-11 bicyclic ketolide derivatives
FR2874922A1 (fr) * 2004-07-30 2006-03-10 Palumed Sa Molecules hybrides qa ou q est une aminoquinoleine et a est un residu antibiotique, leur synthese et leurs utilisations en tant qu'agent antibacterien
BRPI0514381A (pt) * 2004-07-30 2008-06-10 Palumed Sa compostos hìbridos de aminoquinolina-antibiótico, composições farmacêuticas, método de preparação e uso destes
WO2006065743A2 (en) * 2004-12-13 2006-06-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Tetracylic bicyclolides
EP1836211B1 (en) * 2004-12-21 2010-03-03 Pfizer Products Inc. Macrolides
US7517859B2 (en) * 2005-05-04 2009-04-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Spirocyclic bicyclolides
US20060252710A1 (en) * 2005-05-04 2006-11-09 Guoqiang Wang 6-11 Bridged oxime erythromycin derivatives
US7384922B2 (en) * 2005-05-04 2008-06-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-11 bridged oxime erythromycin derivatives
JP5015016B2 (ja) 2006-02-07 2012-08-29 大正製薬株式会社 １０ａ−アザライド化合物
WO2008023248A2 (en) 2006-08-24 2008-02-28 Wockhardt Research Centre Novel macrolides and ketolides having antimicrobial activity
US8293715B2 (en) 2007-08-06 2012-10-23 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 10a-Azalide compound crosslinked at 10a- and 12-positions
US8273720B2 (en) * 2007-09-17 2012-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6,11-bicyclolides: bridged biaryl macrolide derivatives
US8354383B2 (en) * 2007-09-17 2013-01-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6,11-bridged biaryl macrolides
US20090118506A1 (en) * 2007-09-17 2009-05-07 In Jong Kim 6,11-bridged biaryl macrolides
CN101917850B (zh) 2007-10-25 2016-01-13 森普拉制药公司 大环内酯类抗菌剂的制备方法
TW200946109A (en) * 2008-05-09 2009-11-16 Enanta Pharm Inc Anti-bacterial activity of 9-hydroxy derivatives 6, 11-bicyclolides
WO2009139181A1 (ja) 2008-05-15 2009-11-19 大正製薬株式会社 ４員環構造を有する１０ａ－アザライド化合物
WO2010048599A1 (en) 2008-10-24 2010-04-29 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating gastrointestinal diseases
BRPI1011959A2 (pt) 2009-05-27 2016-04-26 Wockhardt Research Center compostos de cetolídeo tendo atividade antimicrobiana.
US9937194B1 (en) 2009-06-12 2018-04-10 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory diseases
JP5914335B2 (ja) 2009-09-10 2016-05-11 センプラ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド マラリア、結核、及びｍａｃ病の治療方法
NZ602544A (en) 2010-03-22 2014-11-28 Cempra Pharmaceuticals Inc Crystalline forms of a macrolide, and uses therefor
US9051346B2 (en) 2010-05-20 2015-06-09 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing triazole-containing ketolide antibiotics
US8796474B1 (en) 2010-08-23 2014-08-05 Rutgers, The State University Of New Jersey Macrolide compounds and methods and intermediates useful for their preparation
JP6042334B2 (ja) 2010-09-10 2016-12-14 センプラ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 疾患治療のための水素結合形成フルオロケトライド
PL2673285T3 (pl) 2010-12-09 2017-12-29 Wockhardt Limited Związki ketolidowe
AR085286A1 (es) * 2011-02-21 2013-09-18 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivado de macrolido sustituido en la posicion c-4
JP5718488B2 (ja) 2011-03-01 2015-05-13 ウォックハート リミテッド ケトライド中間体の調製方法
KR101795838B1 (ko) 2011-03-22 2017-11-08 욱크하르트 리미티드 케톨리드 화합물의 제조 방법
CN102766181A (zh) * 2011-05-06 2012-11-07 上海医药工业研究院 6-o-取代的红霉素衍生物的制备方法
CN102766089A (zh) * 2011-05-06 2012-11-07 上海医药工业研究院 3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-卤代物及其制备方法
SG11201405895UA (en) * 2012-03-27 2014-10-30 Cempra Pharmaceuticals Inc Parenteral formulations for administering macrolide antibiotics
JP5857008B2 (ja) * 2012-08-20 2016-02-10 大正製薬株式会社 Ｃ−４”位置換マクロライド誘導体を含有する医薬
GB201217310D0 (en) 2012-09-27 2012-11-14 C10 Pharma As Compounds
US9861616B2 (en) 2013-03-14 2018-01-09 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating respiratory diseases and formulations therefor
JP6675973B2 (ja) 2013-03-15 2020-04-08 センプラ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド マクロライド抗菌薬を調製するための集束的な方法
AR102810A1 (es) 2014-08-18 2017-03-29 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivado de macrólido sustituido en la posición c-4
WO2018067663A2 (en) * 2016-10-04 2018-04-12 Biopharmati Sa Ketolides having antibacterial activity
US11420995B2 (en) 2017-03-03 2022-08-23 Synovo Gmbh Anti-infective and anti-inflammatory compounds
CN109942653B (zh) * 2019-02-27 2021-06-25 北京理工大学 一种红霉素衍生物及其制备方法
JP2023504262A (ja) * 2019-12-02 2023-02-02 アリクァンタムアールエクス，インコーポレイテッド 疾患の治療のためのセスロマイシンの塩及び多形体 セスロマイシンの塩及び多形体
CN113817008B (zh) * 2021-07-15 2023-05-23 湖州师范学院 新型琥珀酰基十六元大环内酯的制备方法及用途

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR960000434B1 (ko) * 1986-12-17 1996-01-06 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 에리스로마이신 a유도체 및 그의 제조 방법
WO1992006991A1 (fr) * 1990-10-15 1992-04-30 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Erythromycine modifiee en 2' ou derive de cette substance
IL99995A (en) * 1990-11-21 1997-11-20 Roussel Uclaf Erythromycin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0559896B1 (en) * 1990-11-28 1997-08-27 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd 6-o-methylerythromycin a derivative
WO1993013663A1 (en) * 1992-01-17 1993-07-22 Abbott Laboratories Method of directing biosynthesis of specific polyketides
US5523399A (en) * 1991-12-27 1996-06-04 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 5-O-desosaminylerythronolide derivatives
CA2093303C (en) * 1992-04-09 1998-11-24 Abraham Araya Aluminosilicates
WO1993021199A1 (en) * 1992-04-22 1993-10-28 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 5-o-desosaminylerythronolide a derivative
FR2697524B1 (fr) * 1992-11-05 1994-12-23 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
US5527780A (en) * 1992-11-05 1996-06-18 Roussel Uclaf Erythromycin derivatives
FR2702480B1 (fr) * 1993-03-09 1995-04-28 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
FR2713226B1 (fr) * 1993-12-03 1996-01-05 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
FR2718450B1 (fr) * 1994-04-08 1997-01-10 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
FR2719587B1 (fr) * 1994-05-03 1996-07-12 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
FR2732023B1 (fr) * 1995-03-22 1997-04-30 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2732684B1 (fr) * 1995-04-06 1997-04-30 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2738571B1 (fr) * 1995-09-11 1997-10-17 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la 5-0-desosaminyl 6-0-methyl- erythronolide a, leur procede de preparation et leur application a la preparation de produits biologiquement actifs
JP2000500133A (ja) * 1995-11-08 2000-01-11 アボツト・ラボラトリーズ 三環式エリスロマイシン誘導体
US6274715B1 (en) * 1995-11-08 2001-08-14 Abbott Laboratories Tricyclic erythromycin derivatives
UA51730C2 (uk) * 1996-09-04 2002-12-16 Ебботт Лабораторіз 6-o-заміщені кетоліди з антибактеріальною активністю, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб регулювання бактеріальної інфекції у ссавців
AU4472797A (en) * 1996-10-31 1998-05-22 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Erythromycin a derivatives
US6171807B1 (en) * 1996-11-13 2001-01-09 Associates Of Cape Cod, Inc. Detection and quantitation of endotoxin by fluorescence polarization

Also Published As

Publication number Publication date
DK0929563T3 (da) 2005-10-03
HRP20060278B1 (hr) 2014-04-11
CN100441591C (zh) 2008-12-10
RU2192427C2 (ru) 2002-11-10
KR20050043993A (ko) 2005-05-11
HUP9902869A3 (en) 2001-04-28
PT1291352E (pt) 2005-09-30
ATE296831T1 (de) 2005-06-15
NO991022L (no) 1999-05-03
DK1291350T3 (da) 2005-09-26
SK286181B6 (sk) 2008-04-07
HRP20060275B1 (hr) 2014-04-11
KR100610043B1 (ko) 2006-08-08
DE69733723T2 (de) 2006-04-20
HRP20060276A2 (en) 2007-10-31
HRP20060277B1 (hr) 2014-04-11
HK1021537A1 (en) 2000-06-16
DE69733369D1 (de) 2005-06-30
SK285535B6 (sk) 2007-03-01
ES2242983T3 (es) 2005-11-16
PL332009A1 (en) 1999-08-16
EP1291352A1 (en) 2003-03-12
PT929563E (pt) 2005-10-31
DE69733369T2 (de) 2006-01-26
RO121473B1 (ro) 2007-06-29
HRP20060276B1 (hr) 2014-04-25
KR100568455B1 (ko) 2006-04-07
DK1291351T3 (da) 2005-10-24
TR199901127T2 (xx) 1999-07-21
HRP20060275A2 (en) 2007-10-31
CZ300106B6 (cs) 2009-02-11
KR20000068435A (ko) 2000-11-25
US6147197A (en) 2000-11-14
JP4597274B2 (ja) 2010-12-15
CN1680420A (zh) 2005-10-12
US6075133A (en) 2000-06-13
HUP9902869A2 (hu) 2000-02-28
EP0929563B1 (en) 2005-06-01
SK28699A3 (en) 2000-03-13
IL128681A0 (en) 2000-01-31
CN1273475C (zh) 2006-09-06
BG63547B1 (bg) 2002-04-30
KR20050044816A (ko) 2005-05-12
DK1291352T3 (da) 2005-09-19
CN100460415C (zh) 2009-02-11
HRP20060277A2 (en) 2007-10-31
CA2263972A1 (en) 1998-03-12
DE69733422D1 (de) 2005-07-07
EP1291351A1 (en) 2003-03-12
DE69733422T2 (de) 2006-05-04
CZ68599A3 (cs) 1999-08-11
CN1680418A (zh) 2005-10-12
DE69733370T2 (de) 2006-02-02
EP1291351B1 (en) 2005-07-13
KR100576988B1 (ko) 2006-05-10
HRP970473A2 (en) 1998-08-31
SK285533B6 (sk) 2007-03-01
JP2001500855A (ja) 2001-01-23
ATE299508T1 (de) 2005-07-15
AU729348B2 (en) 2001-02-01
ATE296832T1 (de) 2005-06-15
PT1291350E (pt) 2005-09-30
ATE296308T1 (de) 2005-06-15
ATE296307T1 (de) 2005-06-15
EP1291353B1 (en) 2005-06-01
HRP970473B1 (en) 2007-02-28
KR100523679B1 (ko) 2005-10-26
DE69733439D1 (de) 2005-07-07
NZ334274A (en) 2001-02-23
USRE39591E1 (en) 2007-04-24
DE69733370D1 (de) 2005-06-30
PT1291353E (pt) 2005-10-31
DE69733723D1 (de) 2005-08-18
EP1291352B1 (en) 2005-05-25
CN1680419A (zh) 2005-10-12
SK285536B6 (sk) 2007-03-01
EP0929563A1 (en) 1999-07-21
EP1291350A1 (en) 2003-03-12
EP1291350B1 (en) 2005-05-25
SK285534B6 (sk) 2007-03-01
EP1291353A1 (en) 2003-03-12
KR20050043994A (ko) 2005-05-11
BR9711661A (pt) 1999-08-24
HU230166B1 (hu) 2015-09-28
ES2242812T3 (es) 2005-11-16
NO314230B1 (no) 2003-02-17
ES2242813T3 (es) 2005-11-16
ID19406A (id) 1998-07-09
ES2244716T3 (es) 2005-12-16
KR20050044815A (ko) 2005-05-12
WO1998009978A1 (en) 1998-03-12
CA2263972C (en) 2008-01-29
NO991022D0 (no) 1999-03-02
ES2242811T3 (es) 2005-11-16
CN1237183A (zh) 1999-12-01
PT1291351E (pt) 2005-11-30
DK1291353T3 (da) 2005-10-03
SI20023A (sl) 2000-02-29
US6028181A (en) 2000-02-22
HRP20060278A2 (en) 2007-10-31
SI20023B (en) 2001-02-28
AU4178097A (en) 1998-03-26
DE69733439T2 (de) 2006-05-04
BG103292A (en) 1999-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL188173B1 (pl) Pochodne erytromycyny, sposób wytwarzania pochodnych erytromycyny i środek o działaniu przeciwbakteryjnym
JP4981846B2 (ja) 抗菌活性を有する６−ｏ−置換ケトリド
AU710532B2 (en) 3-descladinose-2,3-anhydroerythromycin derivatives
US5750510A (en) 3-descladinose-2,3-anhydroerythromycin derivatives
US6420535B1 (en) 6-O-carbamate ketolide derivatives
JPS5896097A (ja) エリスロマイシンｂ誘導体
CA2378671C (en) 6-o-carbamate ketolide derivatives
NZ224565A (en) Epipodophyllotoxin glucoside derivatives; use in antitumour medicaments
WO1997013776A2 (fr) Nouveaux derives amines de 2&#39;, 3&#39; didesoxyglycosides d&#39;epipodophyllotoxine, leur procede de preparation, leur utilisation comme medicament et leur utilisation destinee aux traitements anticancereux
CA2564020C (en) 6-o-substituted ketolides having antibacterial activity
JP2002500669A (ja) 多環式エリスロマイシン誘導体
JPS5829960B2 (ja) 新規アントラサイクリン誘導体及びその製造法