SK285536B6 - 6-O-substituované ketolidy s antibakteriálnou aktivitou, farmaceutická kompozícia s ich obsahom, ich použitie a spôsob ich prípravy - Google Patents

6-O-substituované ketolidy s antibakteriálnou aktivitou, farmaceutická kompozícia s ich obsahom, ich použitie a spôsob ich prípravy Download PDF

Info

Publication number
SK285536B6
SK285536B6 SK5085-2006A SK50852006A SK285536B6 SK 285536 B6 SK285536 B6 SK 285536B6 SK 50852006 A SK50852006 A SK 50852006A SK 285536 B6 SK285536 B6 SK 285536B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
compound
substituted
defined above
alkyl
Prior art date
Application number
SK5085-2006A
Other languages
English (en)
Inventor
Yat Sun Or
Zhenkun Ma
Richard F. Clark
Daniel T. Chu
Jacob J. Plattner
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27107953&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK285536(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US08/888,350 external-priority patent/US5866549A/en
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of SK285536B6 publication Critical patent/SK285536B6/sk

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00Processes for the preparation of sugar derivatives
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Antimikrobiálne zlúčeniny všeobecného vzorca (V),ich farmaceuticky prijateľné soli, farmaceutické kompozície s ich obsahom, ich použitie a spôsoby ich prípravy.

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka nových semi-syntetických makrolidov s antibakteriálnou aktivitou, farmaceutických kompozícií obsahujúcich tieto zlúčeniny a spôsobov liečenia. Presnejšie sa predkladaný vynález týka 6-O-substituovaných ketolidových derivátov erytromycínu, kompozícií obsahujúcich tieto zlúčeniny a spôsobu liečenia bakteriálnych infekcií.
Doterajší stav techniky
(D
Erytromycín R’ R”
A -OH -CH3
B -H -CH,
C -OH -H
D -H -H
sú dobre známymi a účinnými antibakteriálnymi činidlami, ktoré sú vo veľkom rozsahu používané na liečbu a prevenciu bakteriálnych infekcií. Ale, ako pri iných antibaktcriálnych činidlách, boli identifikované bakteriálne kmene rezistentné alebo nedostatočne citlivé na erytromycín. Ďalej, erytromycin A má tiež iba slabú aktivitu proti gram-negatívnym baktériám. Preto trvá potreba identifikácie nových derivátov erytromycínu, ktoré budú mať vylepšenú antibakteriálnu aktivitu, ktoré budú menej ohrozené vznikom rezistencie, ktoré budú mať požadovanú aktivitu proti gramnegatívnym baktériám, alebo ktoré budú mať neočakávanú selektivitu proti cieľovým mikroorganizmom. V dôsledku toho pripravili mnohí výskumníci chemické deriváty erytromycínu s cieľom získať analógy s modifikovaným alebo zlepšeným profilom antibiotickej aktivity.
U. S. patent 5 444 051 opisuje 6-O-substituované deriváty 3-oxoerytromycínu A, v ktorých sú substituenty vybrané zo skupiny zahŕňajúcej alkyl, -CONH2, CONHC(O)alkyl a -CONHSO2alkyl. PCT prihláška WO 97/10251, publikovaná 20. 3. 1997 opisuje 6-O-metyl-3-deskladinózové deriváty erytromycínu.
Európska patentová prihláška 596802, publikovaná 11. 5. 1994, opisuje bicyklické 6-O-metyl-3-oxo deriváty erytromycínu A.
PCT prihláška WO 92/09614, publikovaná 11.6. 1992, opisuje 6-O-metyl deriváty erytromycínu A.
Patent EP-A-048741 opisuje deriváty erytromycínu, ich prípravu, vzniknuté medziprodukty a ich použitie ako liečebné prostriedky. Ale crytromycínové analógy publikované v predloženom vynáleze neobsahujú C9N-C||N spojovaciu (mostíkovú) skupinu.
Dokument WO-A-9717356 opisuje tricyklické erytromycínové zlúčeniny a ich farmaceutický prijateľné soli a estery, ale nie je tu špecifické vysvetlenie, v ktorom substituent Rje iný než OCH3.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález obsahuje novú triedu 6-O-substituovaných derivátov erytromycínu, ktoré majú zvýšenú stabilitu proti kyselinám oproti erytromycínu A a 6-O-metylerytromycínu A a ktoré majú zvýšenú aktivitu pre gram-negativne baktérie a gram-pozitívne baktérie rezistentné na makrolidy.
V jednom uskutočnení obsahuje predkladaný vynález zlúčeniny vybrané zo skupiny zahŕňajúcej:
(TV-A) o
(V) O ;
alebo ich farmaceutický prijateľných solí, esterov alebo proliečiv, kde buď Y a Z dohromady definujú skupinu X, kde X je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej
1=0;
2. = N-OH;
3. =N-O-R’, kde R1 je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej:
a) nesubstituovaný CrC12alkyl,
b) C|-C12alkyl substituovaný arylom,
c) C,-C,,alkyl substituovaný substituovaným arylom,
d) Ci-C)2alkyl substituovaný heteroarylom,
e) Cj-Cnaikyl substituovaný substituovaným heteroarylom,
f) C3-C12cykloalkyl a
g) -Si-(R2)(R3) a (R4), kde R2, R3 a R4 sú každý nezávisle vybraný z CrC|2alkylu a arylu; a
4. =N-O-C(R5)(R6)-O-R1, kde R1 má definovaný význam a R5 a R6 sú každý nezávisle vybraný zo skupiny zahŕňajúcej;
a) vodík,
b) nesubstituovaný Cj-C i2alkyl,
c) C i-Cl2alkyl substituovaný arylom,
d) Ci-C)2alkyl substituovaný substituovaným arylom,
e) CrC|2alkyl substituovaný heteroarylom,
f) CrC12alkyl substituovaný substituovaným heteroarylom, alebo tvoria R5 a R6 dohromady s atómom, na ktorý sú naviazané, C<-C!2cykloalkylový kruh;
alebo jeden z Y a Z je vodík a druhý je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej
1. vodík,
2. hydroxyskupinu,
3. chránenú hydroxyskupinu, a
4. NR7RB, kde R7 a R8 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík a CrC6alkyl, alebo tvoria R7 a R8 dohromady s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, 3- až 7-členný kruh, ktorý môže, pokiaľ ide o 5- až 7 členný kruh, prípadne obsahovať heterofunkčnú skupinu vybranú zo skupiny zahŕňajúcej -Ο-, -NH-, -N-(C1-C6alkyl-)-, -N(aryl)-, -N(aryl-CrC6alkyl-)-, -N(substituovaný aryl-C,-Cf,alkyl-)-, -N(heteroaryl)-, -N(heteroaryi-C:-Cf,alkyi-)-, -N(substituovaný heteroaryl-C!-C6alkyl-)- a -S- alebo -S(O)„-, kde n je I alebo 2,
Ra je vodík alebo hydroxyskupina;
Rb je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z hydroxylovej skupiny, -O-C(O)-NH2- a -O-C(O)-imidazolylu; Rc je vodík alebo ochranná skupina hydroxylovej skupiny; Lje metylén alebo karbonyl, s podmienkou, že pokiaľ L je metylén, tak T je -0-, Tje vybrané zo skupiny zahŕňajúcej -0-, NH- a -N(W-Rd)-, kde W chýba alebo je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej -0-, -NH-C0-, -N=CH- a -NH-; a Rd je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej
1. vodík,
2. CVQalkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej:
a) aryl,
b) substituovaný aryl,
c) heteroaryl,
d) substituovaný heteroaryl,
e) hydroxyskupinu,
f) CrC6alkoxyskupinu,
g) NR7R8, kde R7 a R8 majú definovaný význam, a
h) -CH2-M-R9, kde M je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej
i) -C(0)-NH-, ii) -NH-C(O)-, iii) -NH-, iv) -N=,
v) -N(CHj)-, vi) -NH-C(0)-0-, vii) -NH-C(O)-NH-, viii) -0-C(0)-NH-, ix) -0-C(0)-0-, x) -0-, xi) -S(0)„-, kde n je 0,1 alebo 2, xii) -C(O)-O-, xiii) -O-C(O)- a xiv) -C(0)-,
R9 je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej
i) CľC6alkyl, prípadne substituovaný substituentom vybraným zo skupiny zahŕňajúcej aa) aryl, bb) substituovaný aryl, cc) heteroaryl a dd) substituovaný heteroaryl, ii) aryl, iii) substituovaný aryl, iv) heteroaryl,
v) substituovaný heteioaryl a vi) heterocykloalkyl,
3. C3-C7-cykloalkyl,
4. aryl,
5. substituovaný aryl,
6. heteroaryl a
7. substituovaný heteroaryl;
Rje vybraný zo skupiny zahŕňajúcej
1. metyl substituovaný skupinou vybranou zo skupiny zahŕňajúcej
a) CN,
b) F,
c) -CO2R10, kde R10 je Cj-C3alkyl alebo arylom substituovaný CrC3alkyl, alebo heteroarylom substituovaný C|-C3alkyl,
d) S(O)nR10, kde n je O, 1 alebo 2 a R10 má definovaný význam,
e) NHC(O)R10, kde R10 má definovaný význam,
f) NHC(O)NR1IR12, kde R11 a R12 sú nezávisle vybrané z vodíka, C!-C3alkylu, CrC3alkylu substituovaného arylom, substituovaného arylu, heteroarylu, substituovaného heteroarylu,
g) aryl,
h) substituovaný aryl,
i) heteroaryl a
j) substituovaný heteroaryl,
2. C2-C10alkyl,
3. C2-C10alkyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej
a) halogén,
b) hydroxyskupinu,
c) CrC3alkoxyskupinu,
d) Ci-C3alkoxy-Ci-C3alkoxyskupinu,
e) oxoskupinu,
f) -N3,
g) -CHO,
h) -O-SO2-(substituovaný Ci-C6alkyl),
i) NR13R14, kde R13 a R14 sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej
i) vodík, ii) C,-C12alkyl, iii) substituovaný CrCi2alkyl, iv) CrC12alkenyl,
v) substituovaný Cj-C]2alkenyl, vi) C1-Cl2alkinyl, vii) substituovaný CľC^alkinyl, viii) aryl, ix) C3-Cscykloalkyl,
x) substituovaný C3-C8cykloalkyl, xi) substituovaný aryl, xii) heterocykloalkyl, xiii) substituovaný heterocykloalkyl, xiv) C]-C12alkyl substituovaný arylom, xv) C|-C|2alkyl substituovaný substituovaným arylom, xvi) CrCi2alkyl substituovaný heterocykloalkylom, xvii) CrC12alkyl substituovaný substituovaným heterocykloalkylom, xviii) C|-C12alkyl substituovaný C3-C8cykloalkylom, xix) C -C|2alkyl substituovaný substituovaným C3-C8cykloalkylom, xx) heteroaryl, xxi) substituovaný heteroaryl, xxii) CrC12alkyl substituovaný heteroarylom a xxiii) CrCI2alkyl substituovaný substituovaným heteroarylom, alebo tvoria R13 a R14 spolu s atómom, na ktorý sú naviazané, 3 - 10 členný heterocykloalkylový kruh, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej
i) halogén, ii) hydroxyskupinu, iii) CrC3alkoxyskupinu, iv) C1-C3alkoxy-Cl-C3alkoxyskupinu,
v) oxoskupinu, vi) C|-C3alkyl, vii) halL'gén-C|-C3alkyl a viii) CrCjalkoxy-Ci-Calkyl,
j) -CO2R10, kde R10 má definovaný význam,
k) -C(O)NRI1R12, kde R11 a R12 majú definovaný význam,
l) =N-O-R10, kde R10 má definovaný význam,
m) -C=N,
n) O-S(O)nR10, kde n je 0,1 alebo 2 a R10 má definovaný význam,
o) aryl,
p) substituovaný aryl,
q) heteroaryl,
r) substituovaný heteroaryl,
s) C3-C8cykloalkyl,
t) substituovaný C3-Cgcykloalkyl,
u) C,-C]2alkyl substituovaný heteroarylom,
v) heterocykloalkyl,
w) substituovaný heterocykloalkyl,
x) NHC(O)R10, kde R10 má definovaný význam,
y) NHC(O)NRR12, kde R11 a R12 majú definovaný význam,
z) =N-NRI3R14, kde R13 a R14 majú definovaný význam, aa) =N-R9, kde R9 má definovaný význam, bb) =N-NHC(O)R10, kde R10 má definovaný význam, a cc) =N-NHC(O)NRR12, kde R11 a R12 majú definovaný význam;
4. C3-alkenyl substituovaný časťou vybranou zo skupiny zahŕňajúcej
a) halogén,
b) -CHO,
c) -CO2R10, kde R10 má definovaný význam,
d) -C(O)-R9, kde R9 má definovaný význam,
e) -C(P)NR' 'R12, kde R11 a R12 majú definovaný význam,
f) -C=N,
g) aryl,
h) substituovaný aryl,
i) heteroaryl,
j) substituovaný heteroaryl,
k) C3-C7cykloalkyl a
l) CľC^alkyl substituovaný heteroarylom,
5. C4-C10alkenyl;
6. C4-Cwalkenyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej
a) halogén,
b) CrC3alkoxyskupinu,
c) oxoskupinu,
d) -CHO,
e) -CO2R10, kde R10 má definovaný význam,
f) -C(O)NR”R12, kde R11 a R12 majú hore definovaný význam,
g) -NRI3R14, kde R13 a R14 majú definovaný význam, h) =N-O-R10, kde R10 má definovaný význam,
i) -C=N,
j) O-S(O)„R10, kde n je 0, 1 alebo 2 a R10 má definovaný význam,
k) aryl,
l) substituovaný aryl,
m) heteroaryl,
n) substituovaný heteroaryl,
o) C3-C7cykloalkyl,
p) C]-C|2alkyl substituovaný heteroarylom,
q) NHC(O)R10, kde R10 má definovaný význam,
r) NHC(O)NR11R12, kde R11 a R12 majú definovaný význam,
s) =N-NR13R14, kde R13 a R14 majú definovaný význam,
t) =N-R9, kde R9 má definovaný význam,
u) =N-NHC(O)R10, kde R10 má definovaný význam, a
v) =N-NHC(O)NR1IR12, kde R11 a R12 majú definovaný význam; 7. C3-C10alkinyl;a
8. C3-C10alkinyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej
a) trialkylsilyl,
b) aryl,
c) substituovaný aryl,
d) heteroaryl a
e) substituovaný heteroaryl; a
A, B, D a E, s podmienkou, že aspoň dve z A, B, D a E sú vodík, sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej:
a) vodík,
b) CrC6alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej:
i) aryl;
ii) substituovaný aryl;
iii) heteroaryl;
i v) substituovaný heteroaryl;
v) heterocykloalkyl;
vi) hydroxyskupinu;
vii) C|-C6alkoxyskupinu;
viii) halogén vybraný z Br, Cl, F alebo I; a ix) NR7R8, kde R7 a R8 majú definovaný význam;
c) C3-C7cykloalkyl;
d) aryl;
e) substituovaný aryl;
f) heteroaryl;
g) substituovaný heteroaryl; h) heterocykloalkyl; a
i) skupinu vybranú z uvedeného bodu b), ktorá je ďalej substituovaná -M-R9, kde M a R9 majú definovaný význam;
alebo môže ktorýkoľvek pár substituentov pozostávajúcich z AB, AD, AE, BD, BE alebo DE spolu s atómom alebo atómami, na ktoré sú naviazané, tvoriť 3- až 7- členný kruh prípadne obsahujúci heterofunkčnú skupinu vybranú zo skupiny zahŕňajúcej -Ο-, -NH-, -NtCpCsalkyl-)-, -N-(aryl-CrC6alkyl-)-, -N(substituovaný aryl-CrC6alkyl-)-, -N(heteroaryl-CrC6. alkyl-)-, -N(substituovaný heteroaryl-C|-C6alkyl-)-, -S- alebo -S(O)n-, kde n je 1 alebo 2, -C(O)-NH-, -C(O)-NR12, kde R12 má definovaný význam, -NH-C(O), -NRI2-C(O), kde R12 má definovaný význam a -C(=NH)-NH-.
Predkladaný vynález tiež obsahuje farmaceutické kompozície obsahujúce terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny, ako je definovaná, v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
Vynález sa tiež týka spôsobu liečenia bakteriálnych infekcií v hostiteľskom cicavcovi, ktorý potrebuje takú terapiu, kde uvedenému cicavcovi je podané terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny, ako je definovaná.
V ďalšom aspekte obsahuje predkladaný vynález spôsob prípravy uvedených 6-O-substituovaných makrolidových derivátov vzorca (II), (III), (IV), (IV-A) a (V).
Detailný opis vynálezu
V jednom uskutočnení zahŕňa vynález zlúčeniny vzorca (H)
v ktorom X, Y, R, Ra a Rc majú uvedený význam.
Reprezentatívnou zlúčeninou vzorca (II) je zlúčenina vzorca (II), kde Ra je OH, Rc je benzoyl, Rje alyl.
Vo výhodnom uskutočnení zlúčenín vzorca (II) podľa predloženého vynálezu sú zlúčeniny, v ktorých Ra je hydroxyskupina a Rc je vodík.
Vo výhodnom uskutočnení zlúčenín vzorca (II) podľa predloženého vynálezu sú zlúčeniny so vzorcom (VIII),
v ktorom X je O alebo NOH a R má definovaný význam. Zlúčeniny reprezentujúce toto uskutočnenie zahŕňajú, ale nie je to nijako obmedzené: zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, Rje alyl; zlúčeninu vzorca (VIII): X je NOH, Rje alyl; zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, R je propyl; zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, Rje -CH2CHO; zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, Rje -CH2CH-NOH; zlúčeninu vzorca (VIII): X je NOH, Rje -CH2CH=NOH; zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, R je -CH2CN; zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, R je -CH2CH2NH2; zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, R je -CH2CH2NHCH2-fenyl;
zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, Rje -CH2CH2NHCH2CH2-fenyl; zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, R je -CH2CH2NHCH(CO2CH3)CH2-fenyl;
zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, Rje -CH2CH2NHCH2-(4-pyridyl);
zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, Rje -CH2CH2NHCH2-(4-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, Rje -CH2CH=CH-fenyl; zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, Rje -CH2CH2CH2-fenyl; zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, R je -CH2CH=CH-(4-metoxyfenyl);
zlúčeninu vzorca (VIII): X jc O, R je -CH2CH=CH-(4-chlórfenyl);
zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, Rje -CH2CH2CH2OH; zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, R je -CH2C(O)OH; zlúčeninu vzorca (VIII): Xje O, Rje -CH2CH2NHCH3; zlúčeninu vzorca (VIII): Xje O, Rje -CH2CH2NHCH2OH; zlúčeninu vzorca (VIII): Xje O, Rje -CH2CH2N(CH3)2; zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, R je -CH2CH2(l-morfolinyl);
zlúčeninu vzorca (VIII): Xje O, Rje -CH2C(O)NH2; zlúčeninu vzorca (VIII): Xje O, Rje -CH2NHC(O)NH2; zlúčeninu vzorca (VIII): Xje O, Rje -CH2NHC(O)CH3; zlúčeninu vzorca (VIII): Xje O, Rje -CH2F;
zlúčeninu vzorca (VIII): Xje O, R je -CH2CH2OCH3; zlúčeninu vzorca (VIII): Xje O, R je -CH2CH3;
zlúčeninu vzorca (VIII): Xje O, Rje -CH2CH=CH(CH3)2; zlúčeninu vzorca (VIII): Xje O, Rje -CH2CH2CH(CH3)CH3; zlúčeninu vzorca (VIII): Xje O, Rje -CH2CH2OCH2CH2OCH3; zlúčeninu vzorca (VIII): Xje O, Rje -CH2SCH3; zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, R je -cyklopropyl; zlúčeninu vzorca (VIII): Xje O, Rje -CH2OCH3;
zlúčeninu vzorca (VIII): Xje O, Rje -CH2CH2F; zlúčeninu vzorca (VIII): Xje O, Rje -CH2-cyklopropyl; zlúčeninu vzorca (VIII): Xje O, R je -CH2CH2CHO; zlúčeninu vzorca (VIII): Xje O, Rje -C(O)CH2CH2CH3; zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, R je -CH2-(4-nitrofenyl); zlúčeninu vzorca (VIII): Xje O, Rje -CH2-(4-chlórfenyl); zlúčeninu vzorca (VIII): Xje O, Rje -CH2-(4-metoxyfenyl); zlúčeninu vzorca (VIII): Xje O, Rje -CH2-(4-kyanofenyl); zlúčeninu vzorca (VIII): Xje O, Rje -CH2CH=CHC(O)CH3; zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, R je -CH2CH=CHC(O)OCH2CH3;
zlúčeninu vzorca (VIII): Xje O, Rje -CH2CH=CHCH3; zlúčeninu vzorca (VIII): Xje O, Rje -CH2CH=CHCH2CH3; zlúčeninu vzorca (VIII): Xje O, Rje -CH2-CH-CHCH2CH3CH3; zlúčeninu vzorca (VIII): Xje O, Rje -CH2CH=CHSO2-fenyl; zlúčeninu vzorca (VIII): Xje O, Rje -CH2C =C-Si(CH3)3; zlúčeninu vzorca (Vili): Xje O, Rje -CH2C =CCH2CH2CH2CH2CH2CH3;
zlúčeninu vzorca (VIII): Xje O, Rje -CH2C=CCH3; zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, R je -CH2-(2-pyridyl); zlúčeninu vzorca (VIII): Xje O, Rje -CH2-(3-pyridyl); zlúčeninu vzorca (VIII): Xje O, Rje -CH2-(4-pyridyl); zlúčeninu vzorca (VIII): Xje O, Rje -CH2-(4-chinolyl); zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, Rje -CH2NO2;
zlúčeninu vzorca (VIII): Xje O, Rje -CH2C(O)OCH3; zlúčeninu vzorca (VIII): Xje O, Rje -CH2C(O)-fenyl; zlúčeninu vzorca (VIII): Xje O, Rje -CH2C(O)CH2CH3; zlúčeninu vzorca (VIII): Xje O, Rje -CH2C1;
zlúčeninu vzorca (VIII): Xje O, Rje -CH2S(O)2-fenyl; zlúčeninu vzorca (VIII): Xje O, Rje -CH2CH=CHBr; zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, R je -CH2CH=CH-(4-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, Rje -CH2CH2CH2-(4-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, R je -CH2CH=CH-(5-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (Vili): Xje O, Rje -CH2CH2CH2-(5-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (VIII): Xje O, Rje -CH2CH=CH-(4-benzoxazolyl);
zlúčeninu vzorca (VIII): Xje O, Rje -CH2CH=CH-(7-benzimidazolyl);
zlúčeninu vzorca (VIII): Xje O, Rje CH2-(3-jódfenyl); zlúčeninu vzorca (VIII): Xje O, Rje CH2-(2-naftyl); zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, R je CH2-CH=CH-(4-fluórfenyl) a zlúčeninu vzorca (VIII): Xje O, Rje CH2-CH(OH)-CN.
Výhodné zlúčeniny vzorca (VIII) sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej: zlúčeninu vzorca (VIII): Xje O, Rje alyl; zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, R je -CH2CH=CH-fenyl; zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl).
V jednom uskutočnení zahŕňa vynález spôsob prípravy 6-O-substituovaných makrolidových zlúčenín vzorca:
v ktorom Z, Y, Ra, Rc a R majú definovaný význam, pričom zahŕňa:
a) reakciu zlúčeniny vzorca
v ktorom Rp je ochranná skupina hydroxylovej skupiny a V je =N-O-R' alebo =N-O-C(R5)(R6)-O-R’, kde R1, R9 a R10 majú definovaný význam, s bázou v aprotickom rozpúšťadle a po nej reakciu s alkylačným činidlom za vzniku zlúčeniny so vzorcom
v ktorom Ra a Rp majú definovaný význam a V je =N-O-R1 alebo =N-O-C(R5)(R6)-O-R', kde R1, R5 a R6 majú definovaný význam a R je alkylovú skupina odvodená od zodpovedajúceho alkylačného činidla;
b) odstránenie ochranných skupín z 2' a 4 hydroxylovej skupiny za vzniku zlúčeniny vzorca
v ktorom Ra má definovaný význam a R je alkylová skupina odvodená od zodpovedajúceho alkylačného činidla;
c) deoximáciu v prítomnosti kyseliny vo vhodnom rozpúšťadle za vzniku požadovaného medziproduktu vzorca
d) odstránenie kladinózovej časti hydrolýzou s kyselinou a chránenie 2' hydroxylovej skupiny reakciou s činidlom chrániacim hydroxylovú skupinu za vzniku 3-hydroxyerytromycinovej zlúčeniny vzorca
a
e) oxidáciu 3-hydroxylovej skupiny, prípadne odstránenie skupiny chrániacej 2'-hydroxylovú skupinu a izoláciu požadovanej zlúčeniny.
Vo výhodnom uskutočnení uvedeného spôsobu je v kroku a) báza vybraná zo skupiny pozostávajúcej z hydroxidu draselného, hydroxidu cézneho, hydroxidu tetraalkylamónneho, hydridu sodného, hydridu draselného, izopropoxidu draselného, /erc-butoxidu draselného a izobutoxidu draselného, alkylačné činidlo je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej alylbromid, propargylbromid, benzylbromid, 2-fluóretylbromid, 4-nitrobenzylbromid, 4-chlórbenzylbromid, 4-metoxybcnzylbromid, α-bróm-p-tolunitril, cinamylbromid, metyl-4-brómkrotonát, krotylbromid, 1 -bróm-2-pentén, 3-bróm-1 -propenyl-fenyl-sulfón, 3-bróm-l -trimetylsilyl-1 -propín, 3-bróm-oktín, l-bróm-2-butín, 2-pikolylchlorid, 3-pikolylchlorid, 4-pikolylchlorid, 4-brómmetylchinolín, brómacetonitril, epichlórhydrín, brómfluórmetán, brómnitrometán, metylbrómacetát, metoxymetylchlorid, brómacetamid, 2-brómacetofenón, 1-bróm-2-butanón, brómchlórmetán, brómmetyl-fenyl-sulfón, 1,3-dibróm-l-propén, alyl-O-tosylát, 3-fenylpropyl-O-trifluórmctánsulfonát a nbutyl-O-metánsulfonát, a reakcia sa uskutočňuje pri teplote od asi -15 °C do asi 50 °C od 0,5 hodiny do 10 dní; v kroku
b) je odstránenie ochranných skupín uskutočnené použitím kyseliny octovej vo vode a acetonitrile; a v kroku c) je deoximačným činidlom anorganická zlúčenina obsahujúca oxid síry vybraná zo skupiny zahŕňajúcej hydrogensiričitan sodný, pyrosiran sodný, tiosíran sodný, síran sodný, hydrogensiričitan sodný, metahydrosiričitan sodný, ditioničitan sodný, tiosíran draselný a metahydrosiričitan draselný, alebo anorganická dusitanová soľ v prítomnosti kyseliny vybraná zo skupiny zahŕňajúcej dusitan sodný a dusitan draselný, a rozpúšťadlo je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodu, metanol, etanol, propanol, izopropanol, trimetylsilanol alebo zmesi jedného alebo viacerých týchto rozpúšťadiel; v kroku d) je činidlo chrániace hydroxylovú skupinu vybrané zo skupiny pozostávajúcej z trialkylsilylhalogenidu, acylanhydridu alebo acylhalogenidu; v kroku e) je oxidačné činidlo vybrané zo skupiny pozostávajúcej z /V-chlórsukcínimid-dimetylsulfidu a karboimiddimetylsulfoxidu a prípadne je odstránenie ochranných skupín uskutočnené miešaním v metanole.
V ďalšom uskutočnení predloženého vynález sú zahrnuté zlúčeniny vzorca (III)
v ktorom R, Rc, L a T majú definovaný význam.
Výhodné zlúčeniny vzorca (III) sú tie, ktoré sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej: zlúčeninu vzorca (III); Rc je acetyl, L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH2; zlúčeninu vzorca (III); Rc je acetyl, L je CO, Tje NH, Rje -CH2CH=CH-(3-chinolyl); zlúčeninu vzorca (III); Rc je benzoyl, L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl); zlúčeninu vzorca (III); Rc je propanoyl, L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl); a zlúčeninu vzorca (III); Rc je etylsukcinoyl, L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl).
Vo výhodnejšom uskutočnení zlúčenín vzorca (III) podľa predloženého vynálezu sú zlúčeniny vzorca (IX)
NM»S
v ktorom L, T a R majú definovaný význam.
Reprezentatívne zlúčeniny tohto uskutočnenia zahŕňajú, ale nie je to nijako obmedzené:
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, Rje -CH2CH=CH2; zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH-fenyl;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, Rje -CH2CH2CH2-fenyl;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, Rje -CH2CH=CH-(4-chlórfenyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, Rje -CH2CH=CH-(3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, Rje -CH2CH2CH3; zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, Rje -CH2CH2NH2; zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, R jc -CH2CH=NOH;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH2CH2OH;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, Rje -CH2F;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, Rje -CH2CH2-fenyl;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, Rje -CH2CH2-(4-Pyridyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, Rje -CH2CH2-(4-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, Rje -CH2CH(OH)CN;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, Rje -CH(C(O)OCH3)CH2-fenyl;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, Rje -CH2CN;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, Rje -CH2CH=CH-(4-metoxyfenyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH-CH-(4-fluórfenyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, Rje -CH2CH=CH-(8-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH2NHCH2-fenyl;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, Rje -CH2-fenyl; zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH2-(4-pyridyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH2-(4-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, Rje -CH2CH=CH-(4-pyridyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, Rje -CH2CH2CH2-(4-pyridyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH-(4-chinolyl;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, Rje -CH2CH2CH2-(4-chinolyl); zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH-(5-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, Rje -CH2CH2CH2-(5-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, Rje -CH2CH=CH-(4-benyoxazolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH-(4-benzimidazolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH2;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-fenyl;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2CH3;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2NH2;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=NOH;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2CH2OH;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH2F; zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH2CH2-fenyl;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH2CH2-(4-pyridyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH(OH)CN;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH2CH2-(4-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH(C(O)OCH3)CH2-fenyl;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH2CN; zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(4-chlórfenyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(4-fluórfenyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2CH2-(4-metoxyfenyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(4-metoxyfenyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3-chlór-6-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH2CH2NHCH2CH2-(2-chlórfenyl);
zlúčeninu vzorca (IX): Lje CO, Tje NH, Rje -CH2-fenyl; zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-(4-pyridyl);
zlúčeninu vzorca (IX): Lje CO, T je NH, Rje -CH2-(4-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(4-pyridyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH,CH2-(4-pyridyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3-fluór-6-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2CH2-(4-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3-kyano-6-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2CH2-(5-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(4-bcnzoxazolyl);
SK 285536 Β6 zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(4-benzimidazolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3-metoxy-6-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-(2-naftyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je N(CH3), Rje -CH2CH=CH2;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je N(CH3), Rje -CH2CH=CH-(3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je N(CH2CH2N(CH3)2), R je-CH2CH=CH2;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, Tje N(CH2CH2N(CH3)2), Rje -CH2CH=CH-(3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je N(CH2CH=CH2), Rje -CH2CH=CH2;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je T je N(CH2CH=C-(3-chinolyl)), Rje -CH2CH=CII-(3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je CH2CH=CH-(3-pyridyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO,
H=CH-2-naftyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, H=CH-4-izochinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO,
H=CH-(3,4-metyléndioxyfenyl); zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, H=CH-8-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, H=CH-(5-indolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, H=CH-(6-chlór-3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, H=CH-(3,4-etyléndioxyfenyl): zlúčeninu vzorca (IX): H=CH-3-nitrofenyl);
zlúčeninu vzorca (IX): H=CH-6-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): H=CH-6-nitrochinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): H=CH-5-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX):
H=CH-(2-metyl-6-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rc je acetyl; Rje -CH2CH=CH-(3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, H=CH-(5-izochinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, H=CH-(7-nitro-6-chinoxalinyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, H=CH-(6-amino-3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, H=CH-(1,8-naftyridín-3-yl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, H=CH-(6-(acetylamino)-3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je ΝΉ, H=CH-(3-karbazolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, H=CH-(5-benzimidazolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH,
H=CH-(3-hydroxy-2-(N-(2-metoxyfenyl)amido)-7-naftyl); zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -C1I2CH=CH-6-chinoxalinyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(6-hydroxy-3-chinolyl);
T je NH,
T je NH,
T je NH,
T je NH,
T je NH,
T je NH,
T je NH,
T je NH,
T je NH,
T je NH,
L je CO, T je NH,
L je CO, T je NH,
L je CO, T je NH,
L je CO, T je NH,
L je CO, T je NH,
R je -CH2CR je -CH2CR je -CH2CR je -CII2CR je -CH2CR je -CH2CR je -CH2CR je -CH2CR je -CH2CR je -CH2CR je -CH2CR je -CH2CT je NH,
T je NH,
T je NH,
T je NH,
R je -CH2CR je -CH2CR je -CH2CR je -CH2CR je -CH2CR je -CH2CR je -CH2CR je -CH2CR je -CH2CR je -CH2CR je -CH2CR je -CH2CR je -CH2CR je -CH2CR je -CH2CR je -CH2CR je -CH2CR je -CH2CR je -CH2Czlúčeninu vzorca (IX): L je CO, H=CH-(6-metoxy-3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, H=CH-(5-nitro-3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, H=CH-(8-nitro-3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, H=CH-(2-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, H=CH-(4-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, H=CH-(4-karboxyl-3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, lI=CH-(6-fluór-3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, H=CH-(6-metoxykarbonyl-3-chinoIyI);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, H=CH-(6-aminokarbonyl-3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, H=CH-(6-kyano-3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, H=CH-(3-bróm-6-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH2C(O)H; zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2NHCH2-fenyl;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH2CH2NHCH2CH2-fcnyl;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH2CH2NHCH2CH2CH2-fenyl;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO,
H2NH-CH2CH2CH2CH2-fenyl;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, H2NHCH2CH2CH2-(3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, H2NHCH2(3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L jc CO, H2NHCH2(6-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, H=NO(fenyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO,
H=NOCH2(fenyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, H=NOCH2(4-NO2-fenyl);
zlúčeninu vzorca (IX):
H=NOCH2(4-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX):
H=NOCH2(2-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX):
H=NOCH2(3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): H=NOCH2(6-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX):
H=NOCH2(l-naftyl);
zlúčeninu vzorca (IX):
H=NOCH2(2-naftyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH2CH2NHOCH2-(fenyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH2CH2NHOCH2-(4-NO2-fenyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2C(O)-fenyl;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH2C(O)-(4-F-fenyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH->CH=NNHC(O)fenyl;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2CH2-(3-chinolyl);
T je NH,
T je NH,
T je NH,
T je NH,
T je NH,
T je NH,
T je NH,
R je -CH2CR je -CH2CR je -CH2CR je -CH2CR je -CH2CR je -CH2CR je -CH2CL je CO,
L je CO,
L je CO,
L je CO,
L je CO,
T je NH,
T je NH,
T je NH,
T je NH,
T je NH,
T je NH,
R je -CH2CR je -CH2CR je -CH2CR je -CH2CR je -CH2CR je -CH2CSK 285536 B6 zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH2(2-(3-chinolyljcyklopropyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH2-C ^C-H; zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH2-C=C-(3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH2-C ^C-(6-nitro-3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH2-C=C-fenyl;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH2-C=C-naftyl;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH2-C=C-(2-naftyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH2-C=C-(6-metoxy-2-naftyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C=C-(6-chIór-2-naftyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH2-C=C-(6-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH2-C=C-(2-metyl-6-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH,-C=C-(5-(Aľ-(2-pyridyl)amino)-karbonyl)furanyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH2-C=C-(1-fenyletenyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L jc CO, T je NH, Rje -CH2-C ^C-Br; zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH2-(2,2-dimetyl-1,3-dioxolán-4-yl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH(OH)-fenyl;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH(OH)CH2OH;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NHNH2, Rje -CH2CH=CH2;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NHNH2, Rje -CH2CH=CH-(3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NHNH2, Rje -CH2CH2CH2-(3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-naftyl;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(3-(2-furanyl)-6-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(8-chlór-3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(4-chlór-2-trifluórmetyl-6-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(9-fluorenón-2-yl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(6-benzoyl-2-naftyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(7-metoxy-2-naftyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(3-fenyl-6-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(3-(2-pyridyl)-6-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(3-(2-tiofenyl)-6-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(4-metylnaftyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(6-0-D-galaktopyranozyl-2-naftyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(7-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(4-fluómaftyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(3-bifenyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH,, R je -CH2CH=CH-(5-nitronaftyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(4-pyrolylfenyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(6-metoxy-2-naftyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(3,5-dichlórfenyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH,-(3-jódfenyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH2, Rje -CH2-(3-(2-furanyljfenyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(6-hydroxy-2-naftyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH,, R jc -CH2CH=CH-(6-(2-brómetoxy)-2-naftyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH,, R je -CH2CH=CH-(6-(2-tetrazolyl)etoxy-2-naftyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH,, R je -CH2CH=CH-naftyl;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH2CH =C-(2-fenyletenyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(5-(3-izoxazolyl)-2-tiofenyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-( 1,3-dimetyl-2,4-dioxo-5-pyrimidinyl) a zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(5-(2-pyridyl)aminokarbonyl-2-furanyl).
Výhodné zlúčeniny vzorca (IX) sú tie zlúčeniny, ktoré sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej: zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, Rje -CH2CH=CH2; zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, Rje -CH2CH=CH-fenyl;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, Rje -CH2CH=CH-(3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH2;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH,CH=CH-fenyl;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je N(CH3), R je -CH2CH=CH2;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je N(CH3), R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je N(CH2CH2N(CH3)2), Rje -CH2CH=CH2; zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je N(CH2CH2N(CH3)2), Rje -CH2CH=CH-(3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3-pyridyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(2-naftyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(4-izochinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3,4-metyléndioxyfenyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(8-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO. T je NH, R je -CH2CH=CH-(6-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(6-nitrochinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(5-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(6-amino-3-chinoIyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(1,8-naftyridin-3-yl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, Tje NH, Rje -CH2CH=CH-(6-(acetylamino)-3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(6-chinoxalinyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(6-hydroxy-3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(6-metoxy-3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(5-nitro-3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(8-nitro-3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(2-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(4-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(4-karboxyl-3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(6-fluór-3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(6-metoxykarbonyl-3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(6-aminokarbonyl-3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(6-kyano-3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3-bróm-6-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH2CH2CH2-(3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH2-(2-(3-chinolyl)cyklopropyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH2C ^C-H; zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH2C=C-(3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L jc CO, T jc NH, R je -CH2C =C-(6-nitro-3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH2C=C-fenyl;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH2C=C-naftyl;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH:C=C-(2-naftyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH2C^C-(6-metoxy-2-naftyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2C =C-(6-chlór-2-naftyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2C^C-(6-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je N(NH)2, Rje -CH2CH=CH2;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je N(NH2), Rje -CH2CH=CH-(3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je N(NH2), R jc -CH2CH2CH2-(3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-naftyl;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(3-(2-pyridyl)-6-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(7-chinolyl) a zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(5-(3-izoxazolyl)-2-tiofenyl).
V ďalšom uskutočnení zahŕňa predkladaný vynález spôsob prípravy 6-O-substituovanej makrolidovej zlúčeniny vzorca
v ktorom R a Rp
Rje vybraný zo skupiny zahŕňajúcej
1. metyl substituovaný časťou vybranou zo skupiny pozostávajúcej z
a) CN,
b) F,
c) -CO2R10, kde R10 je CrC3alkyl alebo arylom substituovaný Cj-Cjalkyl, alebo heteroarylom substituovaný Cr -C3alkyl,
d) S(O)nR10, kde n je 0, 1 alebo 2 a R10 má definovaný význam,
e) NHC(O)R10, kde R10 má definovaný význam,
f) NHC(O)NRnR12, kde R11 a R12 sú nezávisle vybrané z vodíka, C|-C3alkylu, C1-C3alkylu substituovaného arylom, substituovaného arylu, heteroarylu, substituovaného heteroarylu,
g) aryl,
h) substituovaný aryl,
i) heteroaryl a
j) substituovaný heteroaryl,
2. C2-C10alkyl,
3. C2-C|0alkyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej
a) halogén,
b) hydroxyskupinu,
c) C|-C3alkoxyskupinu,
d) C] -C3alkoxy-C] -C3alkoxyskupinu,
e) oxoskupinu,
f) -N3,
g) -CHO,
h) -0-S02-(substituovaný CrC6alkyl),
i) NR13R14, kde R13 a R14 sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej
i) vodík, ii) CrCi2alkyl, iii) substituovaný C]-C12alkyl, iv) CrC i2alkenyl,
v) substituovaný CrC|2alkenyl, vi) CrCnalkinyl, vii) substituovaný Ci-C]2alkinyl, viii) aryl, ix) C3-Cscykloalkyl,
x) substituovaný C3-Cgcykloalkyl, xi) substituovaný aryl, xii) heterocykloalkyl, xiii) substituovaný heterocykloalkyl, xiv) C]-C12alkyl substituovaný arylom, xv) C]-C12alkyl substituovaný substituovaným arylom, xvi) CrC12alkyl substituovaný heterocykloalkylom, xvii) CpCnalkyl substituovaný substituovaným heterocykloalkylom, xviii) C1-C]2alkyl substituovaný C3-C8cykloalkylom, xix) C|-C|2alkyl substituovaný substituovaným C3-C8cykloalkylom, xx) heteroaryl, xxí) substituovaný heteroaryl, xxii) Ci-C|2alkyl substituovaný heteroarylom a xxiii) CrC12alkyl substituovaný substituovaným heteroarylom, alebo R13 a R14 vytvárajú spolu s atómom, na ktorý sú naviazané, 3-10 členný heterocykloalkylový kruh, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej
i) halogén, ii) hydroxyskupinu, iii) CrC3alkoxyskupinu, iv) CrC^alkoxy-CrQalkoxyskupinu,
v) oxoskupinu, vi) Ci-C3alkyl, vii) halogén-C|-C3alkyl, a viii) CrCsalkoxy-CrCjalkyl, j) -CO2R10, kde R10 má definovaný význam, k) -C(O)NRR12, kde R11 a R12 majú definovaný význam, I) =N-O-R10, kde R10 má definovaný význam, m) -C =N,
n) O-S(O)nR10, kde n je 0, 1 alebo 2 a R10 má definovaný význam,
o) aryl,
p) substituovaný aryl,
q) heteroaryl,
r) substituovaný heteroaryl,
s) C3-C8cykloalkyl,
t) substituovaný C3-C8cykloalkyl,
u) C|-C12alkyl substituovaný heteroarylom,
v) heterocykloalkyl,
w) substituovaný heterocykloalkyl,
x) NHC(O)R10, kde R10 má definovaný význam,
y) NHC(O)NRR12, kde R11 a R12 majú definovaný význam,
z) =N-NR13R14, kde R13 a R14 majú definovaný význam, (aa) =N-R9, kde R9 má definovaný význam, (bb) =N-NHC(O)R10, kde R10 má definovaný význam, a (cc) =N-NHC(O)NRR12, kde R11 a R12 majú definovaný význam,
4. C3-alkenyl substituovaný časťou vybranou zo skupiny zahŕňajúcej
a) halogén,
b) -CHO,
c) -CO2R10, kde R10 má definovaný význam,
d) -C(O)-R9, kde R9 má definovaný význam,
e) -C(O)NRR12, kde R11 a R12 majú definovaný význam,
f) -CsN,
g) aryl,
h) substituovaný aryl,
i) heteroaryl,
j) substituovaný heteroaryl,
k) C3-C7cykloalkyl a
l) CpCijalkyl substituovaný heteroarylom,
5. C4-C10alkenyl,
6. C4-C10alkenyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej
a) halogén,
b) C,-C3alkoxyskupinu,
c) oxoskupinu,
d) -CHO,
e) -CO2R10, kde R10 má definovaný význam,
f) -C(O)NR11R12, kde R11 a R12 majú definovaný význam,
g) -NRI3R14 , kde R13 a R14 majú definovaný význam,
h) =N-O-R10, kde R10 má definovaný význam,
i) -C=N,
j) O-S(O)„R10, kde n je 0, 1 alebo 2 a R10 má definovaný význam,
k) aryl,
l) substituovaný aryl,
m) heteroaryl,
n) substituovaný heteroaryl,
o) Cj-Cjcykloalkyl,
p) CrC12alkyl substituovaný heteroarylom,
q) NHC(O)R10, kde R10 má definovaný význam,
r) NHC(O)NR11R12, kde R11 a R12 majú definovaný význam,
s) =N-NR13R14, kde R13 a R14 majú definovaný význam,
t) =N-R9, kde R9 má definovaný význam,
u) =N-NHC(O)R10, kde R10 má definovaný význam, a
v) =N-NHC(O)NRnR12, kde R11 a R12 majú definovaný význam;
7. C3-C10alkinyl a
8. C3-CiOalkinyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej
a) trialkylsilyl,
b) aryl,
c) substituovaný aryl,
d) heteroaryl a
e) substituovaný heteroaryl;
Re je H alebo W-Rd, kde W chýba alebo je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z -0-, -NH-CO-, -N=CH- a -NH-; a Rd je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej
1. vodík,
2. Cj-Qalkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej:
a) aryl,
b) substituovaný aryl,
c) heteroaryl,
d) substituovaný heteroaryl,
e) hydroxyskupinu,
f) CrC6alkoxyskupinu,
g) NR7R8, kde R7 a R8 sú nezávisle vybrané z vodíka a C,-C6alkylu, alebo tvoria R7 a R8 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, 3- až 7-členný kruh, ktorý, pokiaľ ide o 5 - 7 členný kruh, môže prípadne obsahovať heterofunkčnú skupinu vybranú zo skupiny zahŕňajúcej -Ο-, -NH-, -N(CrC6alkyl-)-, -N(aryl)-, -N(aryl-CrC<,alkyl-)-, -N(substituovaný aryl-C|-C6alkyl-)-, -N(heteroaryl)-, -N(heteroaryl-C|-C6alkyl-)-, -N(substituovaný heteroaryl-CrC6alkyl-)- a -S- alebo -S(O)„, kde n je 1 alebo 2, a
h) -CHj-M-R9, kde M je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej
i) -C(O)-NH-, ii) -NH-C(O)-, iii) -NH-, iv) -N=,
v) -N(CHj)-, vi) -NH-C(O)-O-, vii) -NH-C(O)-NH-, viii) -O-C(O)-NH-, ix) -O-C(O)-O-, x) -0-, xi) -S(O)n-, kde n je 0, 1 alebo 2, xii) -C(O)-O-, xiii) -O-C(O)- a xiv) -C(O)-, a R9 je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej
i) C!-C6alkyl, prípadne substituovaný substituentom vybraným zo skupiny zahŕňajúcej aa) aryl, bb) substituovaný aryl, cc) heteroaryl a dd) substituovaný heteroaryl, ii) aryl, iii) substituovaný aryl, iv) heteroaryl,
v) substituovaný heteroaryl a vi) heterocykloalkyl,
3. C3-C7-cykloalkyl,
4. aryl,
5. substituovaný aryl,
6. heteroaryl a
7. substituovaný heteroaryl; pričom uvedený spôsob zahŕňa:
a) reakciu zlúčeniny vzorca
o v ktorom R má definovaný význam, Rp je skupina chrániaca hydroxylovú skupinu a Z' je kladinóza s chránenou 4hydroxyskupinou, s hexametyldisilazidom sodným a karbonyl-diimidazolom za vzniku zlúčeniny vzorca
b) reakciu zlúčeniny z kroku a) s činidlom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z amoniaku, Re-NH2, hydrazínu, substituovaného hydrazínu, hydroxylamínu a substituovaného hydroxylamínu, za vzniku zlúčeniny vzorca
v ktorom Re je H alebo W-Rd, kde W chýba alebo je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej -0-, -NH-C0-, -N=CH- a -NH- a Rd má definovaný význam,
c) prípadne reakciu zlúčeniny z kroku b), kde Rc je H, s alkylačným činidlom vzorca Rd-halogén, kde Rd má definovaný význam, za vzniku zlúčeniny so vzorcom uvedeným v kroku b), kde Rc je W-Rd, W chýba a Rd má definovaný význam;
d) prípadne reakciu zlúčeniny z kroku b), kde Re je W-Rd a W je -NH- a Rd je H, s alkylačným činidlom vybraným zo skupiny zahŕňajúcej Rd-halogén, kde Rd má definovaný význam, za vzniku zlúčeniny so vzorcom uvedeným v kroku b), kde Rc je W-Rd, W je -NH- a Rd má definovaný význam;
e) prípadne reakciu zlúčeniny z kroku b), kde Re je W-Rd a W je -NH- a Rd je H, s acylačným činidlom vybraným zo skupiny zahŕňajúcej Rd-C(CO)-halogén alebo (Rd-C(CO)0)2, za vzniku zlúčeniny, kde R' je W-Rd, W je -NH-CO- a Rd má definovaný význam;
ŕ) prípadne reakciu zlúčeniny z kroku b), kde Re je W-Rd a W je -NH- a Rd je H, s aldehydom vzorca Rd-CIIO, kde Rd má definovaný význam, za vzniku zlúčeniny, kde Re je W-Rd, Wje -N'=CH- a Rd má definovaný význam;
g) odstránenie kladinózovej skupiny hydrolýzou s kyselinou za vzniku zlúčeniny vzorca
i) pripadne odstránenie ochranných skupín, a izoláciu požadovanej zlúčeniny.
Vo výhodnom uskutočnení uvedeného spôsobu je R alylová alebo propargylová skupina substituovaná časťou vybranou z: 1-fenyletyl, 2-chlórfenyl, 2-fluórfenyl, 2-metyl-6-chinolyl, 2-naftyl, 2-fcnylctcnyl, 2-chinolyl, 3-(2-furanyl)-6-chinolyl, 3-(2-pyridyl)-6-chinolyl, 3-chinolyl, 3-(2-tiofenyl)-6-chinolyl, 3-bifenyl, 3-bróm-6-chinolyl, 3-karbazolyl, 3-chlór-6-chinolyl, 3-kyano-6-chinolyl, 3-fluór-6-chinolyl, 3-hydroxy-2-(ŕV-(2-metoxyfenol)amido)-7-naftyl, 3-jódfenyl, 3-metoxy-6-chinolyI, 3-nitrofenyl, 3-fenyl-6-chinolyl, 3-chinolyl, 4-benzo-xazolyl, 4-karboxyl-3-chinolyl, 4-chlór-2-trifluórmetyl-6-chinolyl, 4-chlórfenyl, 4-fluómaftyl, 4-fluórfenyl, 4-izochinolyl, 4-metoxyfenyl, 4-metoxynaftyl, 4-pyridyl, 4-pyrolylfenyl, 4-chinolyl,
5- (2-pyridyl)aminokarbonyl-2-furanyl, 5-(3-izoxazolyl)-2-tiofenyl, 5-benzimidazo-lyl, 5-indolyl, 5-izochinolyl, 5-nitro-3-chinolyl, 5-nitronaftyl, 5-(N-(2-pyridyl)amino)karbonyl)-furanyl, 5-chinolyl, 6-(acetylamino)-3-chinolyl, 6-(2-tetrazolyl)etoxy-2-naftyl, 6-(2-bróm-etoxy)2-naftyl, 6-amino-3-chinolyl, 6-atninokarbonyl-3-chinolyl, 6-0-D-galaktopyranozyl-2-naftyl, 6-benzoyl-2-naftyl, 6-kyano-3-chinolyl, 6-fluór-3-chinolyl, 6-hydroxy-2-naftyl, 6-hydroxy-3-chinolyl, 6-metoxy-2-naftyl, 6-metoxy-3-chinolyl, 6-metoxykarbonyl-3-chinolyl, 6-nitrochinolyl, 6-chinolyl, 6-chinoxalinyl, 7-metoxy-2-naftyl, 7-nitro-6-chinoxalinyl, 7-chinolyl, 8-chlór-3-chinolyl, 8-nitro-3-chinolyl, 8-chinolyl, 9-oxofluóren-2-yl, 1,3-dimctyl-2,4-dioxo-5-pyrimidinyl, 1,8-naftyridín-3-yl, 3,4-metyléndioxyfenyl, 3,5-dichlórfenyl, naftyl a fenyl, a v kroku b) je činidlo vybrané zo skupiny pozostávajúcej z amoniaku a RC-NH2; kroky c), d) a e) sú prípadne vynechané; a v kroku g) je oxidačné činidlo vybrané zo skupiny pozostávajúcej z Λ’-chlórsukcinimiddimetylsulfidu a karbodiimid-dimetylsulfoxidu; a v kroku h) je prípadné odstránenie ochranných skupín uskutočnené miešaním v metanole.
Vo výhodnejšom uskutočnení spôsobu uvedeného bezprostredne vyššie je R alylová alebo propargylová skupina substituovaná skupinou vybranou zo skupiny zahŕňajúcej 2-metyl-6-chinolyl, 2-chinolyl, 3-(2-furanyl)-6-chinolyl, 3-(2-pyridyl)-6-chinolyl, 3-chinolyl, 3-(2-tiofenyl)-6-chinolyl, 3-bróm-6-chinolyl, 3-chlór-6-chinolyl, 3-kyano-6-chinolyl, 3-fluór-6-chinolyl, 3-metoxy-6-chinolyl, 3-fenyl-6-chinolyl, 3-chinolyl, 4-karboxyl-3-chinolyl, 4-chlór-2-trifluórmetyl-6-chinolyl, 4-izochinolyl, 4-chinolyl, 5-izochinolyl, 5-nitro-3-chinolyl, 5-chinolyl, 6-(acetylamino)-3-chinolyl, 6-amino-3-chinolyl, 6-aminokarbonyl-3-chinolyl,
6- kyano-3-chinolyl, 6-fluór-3-chinolyl, 6-hydroxy-3-chinolyl, 6-metoxy-3-chinolyl, 6-metoxykarbonyl-3-chinolyl, 6-nitrochinolyl, 6-chinolyl, 7-chinolyl, 8-chlór-3-chinolyl, 8-nitro-3-chinolyl a 8-chinolyl.
V ďalšom uskutočnení vynález zahŕňa spôsob prípravy zlúčeniny vzorca
kde Re je H alebo W-Rd, kde W chýba alebo je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej -0-, -NH-CO-, -N=CH- a -NH-, a Rd má definovaný význam a R10 je H alebo Ci-C3alkyl, arylom substituovaný CrC3alkyl alebo heteroarylom substituovaný C|-C3alkyl, pričom uvedený spôsob zahŕňa:
a) reakciu zlúčeniny vzorca
o
b) reakciu zlúčeniny z kroku a) s hydroxylaminovou zlúčeninou vzorca NH2-O-R10, kde R10 má definovaný význam; a
c) prípadne odstránenie ochranných skupín a izoláciu požadovanej zlúčeniny.
Vo výhodnom uskutočnení spôsobu uvedeného bezprostredne vyššie je Re H. V ďalšom uskutočnení vynález zahŕňa spôsob prípravy zlúčeniny vzorca
né zo skupiny zahŕňajúcej -0-, -NH-C0-, -N=CH- a -NH-, a Rd má definovaný význam, kde uvedený spôsob zahŕňa: a) redukčnú amináciu zlúčeniny vzorca
amínom vzorca NH2-R13, kde R13 má definovaný význam; a b) prípadne odstránenie ochranných skupín a izoláciu požadovanej zlúčeniny.
V ďalšom uskutočnení predloženého vynálezu sú zahrnuté zlúčeniny vzorca (IV)
v ktorom R, Rc, A, B, D a E majú definovaný význam. Vo výhodnejšom uskutočnení zlúčenín vzorca (IV) podľa predloženého vynálezu sú zlúčeniny vzorca (VII),
v ktorom A, B, D, E a R majú definovaný význam.
Zlúčeniny reprezentujúce uskutočnenie vzorca (Vil) zahŕňajú, ale nie je to nijako obmedzené: zlúčeninu vzorca (Vil): A, B, D a E sú H, R je alyl; zlúčeninu vzorca (VII): A, B, D a E sú H, R je -CH2CH2CH3;
zlúčeninu vzorca (VII): A, B, D a E sú H, R je -CH2CH2NH2;
zlúčeninu vzorca (VII): A, B, D a E sú H, R je -CH2CH=N0H;
zlúčeninu vzorca (VII): A, B, D a E sú H, R je -CH2CH2CH2OH;
zlúčeninu vzorca (VII): A, B, D a E sú H, R je -CH2F; zlúčeninu vzorca (VII): A, B, D a E sú H, R je -CH2CN; zlúčeninu vzorca (VII): A, B, D a E sú H, R je -CH,CH(OH)CN;
zlúčeninu vzorca (Vil): A, B, D a E sú H, R je -CH2-fenyl; zlúčeninu vzorca (VII): A, B, D a E sú H, R jc -CH2-(4-pyridyl);
zlúčeninu vzorca (VII): A, B, D a E sú H, R je -CH2-(4-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (VII): A, B, D a E sú H, R je -CH2CH=CH-(4-pyridyl);
zlúčeninu vzorca (VII): A, B, D a E sú H, R je -CH->CH=CH-(4-chlórfenyl);
zlúčeninu vzorca (VII): A, B, D a E sú H, R je -CH2CH=CH-(4-fluórfenyl);
zlúčeninu vzorca (VII): A, B, D a E sú H, R je -CH2CH=CH-(4-metoxyfenyl);
zlúčeninu vzorca (VII): A, B, D a E sú H, R je -CH2CH2CH2-fenyl;
zlúčeninu vzorca (VII): A, B, D a E sú H, R je -CH2CH=CH-(4-pyridyl);
zlúčeninu vzorca (VII): A, B, D a E sú H, R je -CH2CH2CH2-(4-pyridyl);
zlúčeninu vzorca (VII): A, B, D a E sú H, R je -CH2CH=CH-(4-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (Vil): A, B, D a E sú H, R je -CH2CH,CH2-(4-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (VII): A, B, D a E sú H, R jc -CH2CH=CH-(5-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (VII): A, B, D a E sú H, R je -CH2CH2CH2-(5-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (VII): A, B, D a E sú H, R je -CH2CH=CH-(4-benzoxazolyl);
zlúčeninu vzorca (Vil): A, B, D a E sú H, R je -CH2CH=CH-(4-benzimidazolyl);
zlúčeninu vzorca (VII): A, B, D a E sú H, R je -CH2CH=CH-(8-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (VII): A, B, D a E sú H, R je -CH2CH2NHCH2-fenyl;
zlúčeninu vzorca (VII): A, B, D a E sú H, Rje -CH2CH2NHCH2-(4-pyridyl);
zlúčeninu vzorca (Vil): A, B, D a E sú H, Rje -CH2CH2NHCH2-(4-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (VII): A, B, D a E sú H, Rje -CH2CH2NHCH(CH2-fenyl)C(O)OCH3;
zlúčeninu vzorca (Vil): A, B, D a E sú H, Rje -CH2CH2NHCH2CH2-(2-chlórfenyl);
zlúčeninu vzorca (VII): A, B a E sú H, D je benzyl, R je alyl;
zlúčeninu vzorca (VII): A je benzyl, B, D a E sú H, R je alyl;
zlúčeninu vzorca (VII): A a E sú fenyl, B a D sú H, R je alyl;
zlúčeninu vzorca (VII): A je metyl, B, D a E sú H, R je alyl;
zlúčeninu vzorca (VII): A a D sú metyly, B a E sú H, R je alyl;
zlúčeninu vzorca (VII): A a E spojené dohromady sú -CH2CH2CH2-, B a D sú H, Rje alyl;
zlúčeninu vzorca (VII): A, B, D a E sú H, R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl) a zlúčeninu vzorca (VII): A, B, D a E sú H, R je 3-(3-chinolyl)propyl.
Výhodné zlúčeniny vzorca (Vil) sú tie zlúčeniny, ktoré sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej zo: zlúčeniny vzorca (VII): A, B, D a E sú H, Rje alyl;
zlúčeniny vzorca (VII): A, B, D a E sú H, R je -CH2CH=CII-(3-chinolyl); a zlúčeniny vzorca (VII): A, B, D a E sú H, Rje -CH2CH2CH2-(3-chinolyl).
V ďalšom uskutočnení predloženého vynálezu je spô
v ktorom Rc, R, A, B, D a E majú definovaný význam, pričom uvedený spôsob zahŕňa:
a) reakciu zlúčeniny vzorca
v ktorom R má definovaný význam a Rc je ochranná skupina hydroxylovej skupiny s anhydridom kyseliny metánsulfónovej v pyridíne a potom reakciu metánsulfonylového derivátu s amínom za vzniku zlúčeniny vzorca
o
b) reakciu zlúčeniny z kroku a) s hydridom alkalického kovu a karbonyldiimidazolom za vzniku zlúčeniny vzorca
c) reakciu zlúčeniny z kroku b) s diamínom vzorca
v ktorom A, B, D a E majú definovaný význam, za vzniku zlúčeniny vzorca
anorganickej alebo organickej kyseliny, prípadne odstránenie ochranných skupín a izolovanie požadovanej zlúčeniny.
Alternatívou ku spôsobu uvedenému bezprostredne vyššie je spôsob, v ktorom sú kroky c) a d) nahradené krokmi c) - f) pozostávajúcimi z c) reakcie zlúčeniny z kroku b) s amínom vzorca
kde A, B, D a E majú definovaný význam a Y je hydroxyskupina, za vzniku zlúčeniny vzorca
nylfosforylazidom a dietylazodikarboxylátom v tetrahydrofuráne za vzniku analogickej zlúčeniny, kde Y je N3, a od14 stránenia ochrannej skupiny za vzniku analogickej zlúčeniny, kde Y je N3 a Rc je H;
e) reakcie zlúčeniny z kroku d) s redukčným činidlom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z trifenylfosfin-voda, vodíka s katalyzátorom, borohydridu sodného a dialkylalumínium-hydridu, za vzniku zlúčeniny vzorca
a f) cyklizácie zlúčeniny z kroku e) v prítomnosti anorganickej alebo organickej kyseliny a izolácie požadovanej zlúčeniny.
V ďalšom uskutočnení predloženého vynálezu sú zahrnuté zlúčeniny vzorca (IV-A)
v ktorom R, Rc, A, B, D a E majú definovaný význam. Výhodným uskutočnením sú zlúčeniny vzorca (IV-A), kde Rc je H a R, A, B, D a E majú definovaný význam.
V ďalšom uskutočnení predloženého vynálezu sú zahrnuté zlúčeniny vzorca (V)
v ktorom R, Rc a Rd majú definovaný význam.
Vo výhodnom uskutočnení zlúčenín vzorca (V) podľa predloženého vynálezu sú zlúčeniny vzorca (VI)
v ktorom R má definovaný význam.
Zlúčeniny reprezentujúce zlúčeniny vzorca (VI) zahŕňajú, ale nie je to nijako obmedzené: zlúčeninu vzorca (VI): Rje -CH2CH2CH3; zlúčeninu vzorca (VI): Rje -CH2CH=CH; zlúčeninu vzorca (VI): Rje -CH2CH=CH-fenyl; zlúčeninu vzorca (VI): Rje -CH2CH2CH2-fenyl; zlúčeninu vzorca (VI): Rje -CH2CH=NOH; zlúčeninu vzorca (VI): Rje -CH2CH2NH2; zlúčeninu vzorca (VI): Rje -CH2CH2NHCII2-fenyl; zlúčeninu vzorca (VI): Rje -CH2CH2NHCH2-(4-pyridyl);
zlúčeninu vzorca (VI): Rje -CH2CH2NHCH2-(4-chinolyl); zlúčeninu vzorca (VI): Rje -CH2CH(OH)CN;
zlúčeninu vzorca (VI): Rje -CH2CH2NHCH(CO2CH3)CH2-fenyl;
zlúčeninu vzorca (VI): Rje -CH2CN;
zlúčeninu vzorca (VI): Rje -CH2CH=CH-(4-metoxyfenyl); zlúčeninu vzorca (VI): Rje -CH2CH=CH-(4-chlórfenyl); zlúčeninu vzorca (VI): Rje -CH2CH=CH-(4-fluórfenyl); zlúčeninu vzorca (VI): Rje -CH2CH=CH-(3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (VI): Rje -CH2CH=CH-(8-chinolyl) a zlúčeninu vzorca (VI): Rje -CH2CH2NHCH2CH2-(2-chlórfenyl).
Ďalšie uskutočnenie predloženého vynálezu zahŕňa spôsob prípravy zlúčeniny vzorca, v ktorom R a R‘ majú definovaný význam a Rb je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej hydroxyskupinu, -O-C(O)-NH2 a -O-C(O)-imidazolyl; pričom uvedený spôsob zahŕňa:
(V) o
a) reakciu zlúčeniny vzorca
má definovaný význam, s kombináciou činidiel vybranou z
1. hydridu alkalického kovu a fosgénového činidla vybraného z fosgénu, difosgénu a trifosgénu za bezvodých podmienok a potom dekarboxyláciu katalyzovanú vodným roztokom bázy, a
2. reakcie s anhydridom kyseliny metánsulfónovej v pyridíne, po ktorej nasleduje reakcia s amínom, za vzniku zlúčeniny vzorca (V), kde Rb je hydroxyskupina;
b) prípadne reakciu zlúčeniny vzorca (V) z kroku b), kde Rb je hydroxyskupina, s hydridom alkalického kovu a karbonyldiimidazolom, za vzniku zlúčeniny vzorca (V), kde Rb je -0-C(0)-imidazolyl;
c) prípadne reakciu zlúčeniny vzorca (V) z kroku a), kde Rb je -0-C(0)-imidazolyl s amínom za vzniku zlúčeniny vzorca (V), kde Rbje -O-C(O)-NH2; a
d) prípadne odstránenie ochranných skupín a izoláciu požadovanej zlúčeniny.
Definície
Nasledujúce termíny majú v predkladanom vynáleze a pripojených patentových nárokoch nasledujúce významy.
Termíny „CrCjalkyl“, „C,-C6alkyl“ a „Ci-C12alkyľ‘ označujú nasýtené uhľovodíkové radikály s priamym alebo rozvetveným reťazcom odvodené od uhľovodíkovej časti obsahujúcej od jedného do troch, resp. od jedného do šiestich, resp. od jedného do dvanástich atómov uhlíka, odstránením jedného atómu vodíka. Príklady CrC3alkylových radikálov zahŕňajú, ale nie je to nijako obmedzené, metyl, etyl, propyl a izopropyl, príklady Cj-Qalkylových radikálov zahŕňajú, ale nie je to nijako obmedzené, metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, terc-butyl, neopentyl a n-hexyl. Príklady C,-C^alkylových radikálov zahŕňajú, ale nie je to nijako obmedzené, všetky uvedené príklady, rovnako ako n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl a u-dodecyl.
Termín „Ci-C6alkoxy“, ako je používaný v predloženom vynáleze, zahŕňa CrC6alkylovú skupinu, ktorá má definovaný význam, naviazanú na materskú molekulu prostredníctvom atómu kyslíka. Príklady Cj-C6alkoxyskupiny zahŕňajú, ale nie je to nijako obmedzené, metoxyskupinu, etoxyskupinu, propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, n-butoxyskupínu, Zerc-butoxyskupinu, neopentoxy a w-hexoxyskupinu.
Termín „C|-Cl2alkenyl ‘ sa vzťahuje na monovalentnú skupinu odvodenú od uhľovodíkovej skupiny obsahujúcej od dvoch do dvanástich atómov uhlíka, ktorá má aspoň jednu dvojitú väzbu typu uhlík-uhlik vzniknutú odstránením jedného atómu vodíka. Alkenylové skupiny zahŕňajú, ale nie je to nijako obmedzené, etenyl, propenyl, butenyl, l-metyl-2-butén-l-yl a podobne.
Termín „Q-C^alkinyl“ sa vzťahuje na monovalentnú skupinu odvodenú od uhľovodíkovej skupiny obsahujúcej od jedného do dvanástich atómov uhlíka, ktorá má aspoň jednu trojitú väzbu uhlík-uhlík vzniknutú odstránením jedného atómu vodíka. Príklady alkinylovej skupiny zahŕňajú etinyl, 2-propinyl (propargyl), 1-propinyl a podobne.
Termín „alkylén“ sa vzťahuje na divalentnú skupinu odvodenú od nasýteného uhľovodíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom odstránením dvoch atómov uhlíka, napr. metylén, 1,2-etylén, 1,1-etylén, 1,3-propylcn, 2,2-dimetylpropylén a podobne.
Termín „Ci-C3alkylamino“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na jednu alebo dve C]-C3-alkylové skupiny, ako boli definované, pripojené na materskú molekulu prostredníctvom atómu dusíka. Príklady Ci-C3alkylaminoskupiny zahŕňajú, ale nie je to nijako obmedzené, metylaminoskupinu, dimetylaminoskupinu, etylaminoskupinu, dietylaminoskupinu a propylaminoskupinu.
Termín „oxo“ sa vzťahuje na skupinu, v ktorej sú dva atómy vodíka na jednom atóme uhlíka v alkylovej skupine, ktorá má definovaný význam, nahradené jedným atómom kyslíka (t. j. karbonylová skupina).
Termín „aprotické rozpúšťadlo“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na rozpúšťadlo, ktoré je relatívne inertné z hľadiska protónovej aktivity, t. j., nepôsobí ako donor protónu. Príklady zahŕňajú, ale nie je to nijako obmedzené, uhľovodíky, napr. hexán a toluén, napr. halogénuhľovodíky, napr. dichlórmetán, dichlóretán, chloroform a podobne, heteroarylové zlúčeniny, napr. tetrahydrofurán a N-metylpyrolidón, a étery, napr. dietyléter, bismetoxymetyléter. Takéto zlúčeniny sú odborníkom v odbore dobre známe, rovnako ako to, ktoré jednotlivé rozpúšťadlá alebo ich zmesi sú výhodné pre určité zlúčeniny a reakčné podmienky, v závislosti od faktorov, napr. rozpustnosť činidiel, reaktivita činidiel a výhodné rozmedzie teplôt. Ďalší opis aprotických rozpúšťadiel je uvedený v učebniciach organickej chémie alebo v špecializovaných monografiách, napr.: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4. vydanie, vydal John A. Riddick et al., Vol. II, in Techniques of Chemistry Šerieš, John Wilcy and Sons, NY, 1986.
Termín „aryl“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na mono- alebo bi-cyklický karbocyklický kruhový systém, ktorý má jeden alebo dva aromatické kruhy, zahŕňajúce, ale nie je to nijako obmedzené, fenyl, naftyl, tetrahydronaflyl, indanyl, indenyl a podobne. Arylové skupiny (vrátane bicyklických arylových skupín) môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným, dvoma alebo troma substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z nižšieho alkylu, substituovaného nižšieho alkylu, halogénalkylu, alkoxy-skupiny, tioalkoxyskupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acyl-aminoskupiny, kyanoskupiny, halogénu, merkaptoskupiny, nitroskupiny, karboxaldehydu, karboxyskupiny, alkoxykarbonylu a karboxamidu. Okrem toho, substituované arylové skupiny zahŕňajú tetrafluórfenyl a pentafluórfenyl.
Termín „C3-C12cykloalkyľ sa vzťahuje na monovalentnú skupinu odvodenú od monocyklickej alebo bicyklickej nasýtenej karbocyklickej zlúčeniny odstránením jedného atómu vodíka. Príklady zahŕňajú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, bicyklo[2.2.ljheptyl a bicyklo[2.2.2]oktyl.
Termíny „halo“ alebo „halogén“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na atóm vybraný z fluóru, chlóru, brómu a jódu.
Termín „alkylaminoskupina“ sa vzťahuje na skupinu so štruktúrou -NHR', kde R' je alkyl, ktorý má definovaný význam. Príklady alkylaminoskupín zahŕňajú metylaminoskupiny, etylaminoskupiny, ŕzo-propylaminoskupiny a podobne.
Termín „dialkylaminoskupiny“ sa vzťahuje na skupinu so štruktúrou -NR'-R, kde R' a R'1 sú nezávisle vybrané z alkylu, ktorý má definovaný význam. Navyše R' a R spolu dohromady môžu byť prípadne -(CH2)k, kde k je celé číslo od 2 do 6. Príklady dialkylaminoskupiny zahŕňajú dimetylaminoskupinu, dietylaminokarbonyl, metyletylaminoskupinu, piperidinoskupinu a podobne.
Termín „halogénalkyl“ sa vzťahuje na alkylovú skupinu, ktorá má definovaný význam, ktorá má na seba naviazaný jeden, dva alebo tri atómy halogénu. Príklady takýchto skupín zahŕňajú chlórmetyl, brómetyl, trifluórmetyl a podobne.
Termín „alkoxykarbonyl“ sa vzťahuje na esterovú skupinu; t. j. alkoxyskupinu pripojenú na materskú molekulu prostredníctvom karbonylovej skupiny, napr. metoxykarbonyl, etoxykarbonyl a podobne.
Termín „tioalkoxyskupina“ sa vzťahuje na alkylovú skupinu, ktorá má definovaný význam, pripojenú na materskú molekulu prostredníctvom atómu síry.
Termín „karboxaldehyd“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na skupinu vzorca -CHO.
Termín „karboxyskupina“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na skupinu vzorca -CO2H.
Termín „karboxamid“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na skupinu vzorca -CONHR'R, kde R' a R sú nezávisle vybrané z vodíka alebo alkylu, alebo môžu byť prípadne R' a R spolu dohromady -(CH2)k, kde k je celé číslo od 2 do 6.
Termín „heteroaryl“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na cyklický aromatický radikál, ktorý má od päť do desať atómov v kruhu, keď jeden atóm kruhu je vybraný z S, O a N; nula, jeden alebo dva atómy kruhu sú ďalšie heteroatómy nezávisle vybrané z S, O a N; a ostatné atómy kruhu sú uhlík, radikál, ktorý je naviazaný na zvyšok molekuly cez akýkoľvek atóm kruhu; príkladom je pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, tiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, tiofenyl, furanyl, chinolyl, izochinolyl a podobne.
Termín „heterocykloalkyľ, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na nearomatický čiastočne nenasýtený alebo celkom nasýtený 3- až 10-členný kruhový systém, ktorý obsahuje jeden kruh s 3 až 8 atómami a bialebo tricyklické kruhové systémy, ktoré môžu obsahovať aromatické 6-členné arylové alebo heteroarylové kruhy kondenzované k nearomatickému kruhu. Tieto heterocykloalkylové kruhy zahŕňajú tie, ktoré majú jeden až tri hete
SK 285536 Β6 roatómy nezávisle vybrané z kyslíka, síry a dusíka, kde dusíkové a sírové atómy heteroatómy môžu byť prípadne oxidované a dusíkový heteroatóm môže byť prípadne kvarterizovaný.
Príklady heterocyklov zahŕňajú, ale nie je to nijako obmedzené, pyrolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxazolidinyl, izoxazolidinyl, morfolinyl, tiazolidinyl, izotiazolidinyl a tetrahydrofuryl.
Špecifické heterocykloalkylové kruhy použiteľné pri príprave zlúčenín podľa predloženého vynálezu zahŕňajú:
3- metyl-4-(3-metylfenyl)piperazín, 3-metylpiperidín, 4-(bis-(4-fluórfcnyl)metyl)piperazin, 4-(difenylmetyl)piperazín,
4- (etoxykarbonyl)piperazín, 4-(etoxykarbonylmetyl)piperazín, 4-(fenylmetyl)piperazín, 4-(l-fenyletyl)piperazín, 4-(1,1 -dimetyletoxykarbonyljpiperazín, 4-(2-(bi s-(2-propenyl)amino)etyl)piperazín, 4-(2-dietyl aminojetyljpiperazín, 4-(2-chlórfenyl)piperazín, 4-(2-kyanofenyl)piperazín, 4-(2-etoxyfenyljpiperazín, 4-(2-etylfenyl)piperazín, 4-(2-fluórfenyljpiperazín, 4-(2-hydroxyetyl)piperazín, 4-(2-metoxyetyljpiperazín, 4-(2-metoxyfenyl)-piperazín, 4-(2-metylfenyljpiperazín, 4-(2-metyltiofenyl)piperazín, 4-(2-nitrofenyljpiperazín, 4-(2-nitrofenyl)piperazín, 4-(2-fenyletyl)piperazín, 4-(2-pyridyl)piperazín, 4-(2-pyrimidinyl)-piperazin, 4-(2,3-dimetylfenyl)piperazín, 4-(2,4-difluórfenyl)piperazín, 4-(2,4-dimetoxyfenyl)-piperazín, 4-(2,4-dimetylfenyljpiperazín, 4-(2,5-dimetylfenyl)piperazín, 4-(2,6-dimetylfenylj-piperazín, 4-(3-chlórfenyl)piperazín, 4-(3-metylfenyljpiperazín, 4-(3-trifluórmetylfenyl)piperazín, 4-(3,4-dichlórfenyljpiperazín, 4-(3,4-dimetoxyfenyl)piperazín, 4(3,4-dimetylfenyl)-piperazín, 4-(3,4-metyléndioxyfenyl)piperazín, 4-(3,4,5-trimetoxyfenyl)piperazín, 4-(3,5-dichlórfenyljpiperazín, 4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazin, 4-(4-fenylmetoxy)fenyl)piperazín, 4-(4-( 1,1 -dimetyletyljfenylmetyljpiperazin, 4-(4-chlór-3-trifluórmetylfenyl)piperazín, 4-(4-chlór-fenyl)-3-metylpiperazín, 4-(4-chlórfenyl)piperazín, 4-(4-chlórfenyl)piperazín, 4-(4-chlórfenyl-metyl)piperazín, 4-(4-fluórfenyl)piperazín, 4-(4-metoxyfenyl)piperazín, 4-(4-metylfenyl)-piperazín, 4-(4-nitrofenyl)piperazin, 4-(4-triíluórmetylfenyl)piperazín, 4-cyklohexylpiperazín, 4-etylpiperazín, 4-hydroxy-4-(4-chlórfenyl)metylpiperidín, 4-hydroxy-4-fenyl-piperidín, 4-hydroxypyrolidín, 4-metylpiperazín, 4-fenylpiperazín, 4-piperidinylpiperazin, 4-((2-furanyl)-karbonyl)piperazín, 4-((1,3-dioxolán-5-yl)metyl)piperazín, 6-fluór-l,2,3,4-tetrahydro-2-metylchinolín, 1,4-diazacykloheptán, 2,3-dihydroindolyl, 3,3-dimetylpiperidín, 4,4-etyléndioxy-piperidín, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolín, 1,2,3,4-tetrahydrochinolín, azacyklooktán, dckahydrochinolín, piperazín, piperidín, pyrolidín, tiomorfolín a triazol.
Termín „heteroarylalkyl“, ako sa používa v predloženom vynáleze, znamená heteroarylovú skupinu, ako je definovaná, naviazanú na materskú molekulu prostredníctvom alkylénovej skupiny, ktorá má jeden až štyri atómy uhlíka.
Termín „ochranná skupina hydroxylovej skupiny“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na ľahko odstrániteľnú skupinu, o ktorej je známe, že chráni hydroxyskupinu pred nežiaducou reakciou v priebehu syntézy, a ktorá je selektívne odstrániteľná. Použitie ochranných skupín hydroxylovej skupiny je dobre známe v tomto odbore a na tento účel sa používa mnoho takýchto ochranných skupín, pozri napr. T. H. Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley and Sons, New York (1991). Príklady ochranných skupín hydroxylovej skupiny zahŕňajú, ale nie je to nijako obmedzené, metyltiometyl, Zerc-dimetylsilvl, /erc-butyldifenylsilyl, éte ry, napr. metoxymetyl a estery vrátane acetylbenzoylu a podobne.
Termín „skupina chrániaca ketón“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na ľahko odstrániteľnú skupinu, o ktorej je známe, že chráni ketónovú skupinu pred nežiaducimi reakciami v priebehu syntézy, a ktorá je selektívne odstrániteľná. Použitie skupín chrániacich ketón je dobre známe v tomto odbore a používa sa na to mnoho takýchto ochranných skupín, pozri napr. T. H. Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley and Sons, New York (1991). Príklady skupín chrániacich ketón zahŕňajú, ale nie je to nijako obmedzené, ketály, oxímy, O-substituované oxímy, napr. O-benzyloxím, O-fenyltiometyloxim, 1-izopropoxycyklohexyloxím a podobne.
Termín „chránená hydroxyskupina“ sa vzťahuje na hydroxyskupinu chránenú skupinou chrániacou hydroxylovú skupinu, ako je definovaná, zahŕňajúcu napr. benzoylové, acetylové, trimetylsilylové, trietylsilylové a metoxymetylové skupiny.
Termín „protogénne organické rozpúšťadlo“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na rozpúšťadlo, ktoré má tendenciu poskytovať protóny, ako sú alkoholy, napr. metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, /erc-butanol a podobne. Takéto rozpúšťadlá sú odborníkom v odbore dobre známe a bude im zrejmé, že jednotlivé rozpúšťadlá alebo ich zmesi sú vhodné pre určité zlúčeniny a reakčné podmienky, v závislosti od takých faktorov, napr. rozpustnosť činidiel, reaktivita činidiel a výhodné rozmedzie teplôt. Ďalší opis aprotických rozpúšťadiel je uvedený v učebniciach organickej chémie alebo v špecializovaných monografiách, napr. napr.: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purifícation, 4th ed., edited by John A. Riddick et al, zväzok II, in the Techniques of Chemistry Šerieš, John Wiley and Sons, NY, 1986.
Termín „substituovaný aryl“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na tu definovanú arylovú skupinu, ktorá je substituovaná nezávislým nahradením jedného, dvoch alebo troch atómov vodíka skupinou Cl, Br, F, I, OH, CN, C]-C3alkyl, CrC6alkoxy, Q-Qalkoxy substituovanú arylom, halogénalkyl, tioalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, merkapto, nitro, karboxaldehyd, karboxy, alkoxykarbonyl a karboxamid. Ďalej akýkoľvek substitucnt môže byť arylová, heteroarylová alebo heterocykloalkylová skupina. Substituované arylové skupiny ďalej zahŕňajú tetrafluórfenyl a pentafluórfenyl.
Termín „substituovaný heteroaryľ, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na tu definovanú heteroarylovú skupinu substituovanú nezávislým nahradením jedného, dvoch alebo troch atómov vodíka skupinou Cl, Br, F, I, OH, CN, CrC3alkyl, CrC6alkoxy, Cj-Cealkoxy substituovanú arylom, halogénalkyl, tioalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, merkapto, nitro, karboxaldehyd, karboxy, alkoxykarbonyl a karboxamid. Ďalej, akýkoľvek substituent môže byť arylová, heteroarylová alebo heterocykloalkylová skupina.
Termín „substituovaný heterocykloalkyl“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na heterocykloalkylovú skupinu, ako je tu definovaná, substituovanú nezávislým nahradením jedného, dvoch alebo troch atómov vodíka skupinou Cl, Br, F, I, OH, CN, C,-C3alkyl, CrC6alkoxy, C|-Cf)alkoxy substituovanú arylom, halogénalkyl, tioalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, merkapto, nitro, karboxaldehyd, karboxy, alkoxykarbonyl a karboxamid. Ďalej, akýkoľvek substituent môže byť arylová, heteroarylová alebo heterocykloalkylová skupina.
V zlúčeninách podľa predloženého vynálezu môže existovať mnoho centier asymetrie. Pokiaľ nie je uvedené inak, zahŕňa predkladaný vynález rôzne stereoizoméry a ich zmesi. Teda pokiaľ je väzba znázornená vlnovkou, tak môže predstavovať zmes stereoizomérov alebo konkrétny izomér v určenej alebo neurčenej orientácii.
Termín „farmaceutický prijateľné soli“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na tie soli, ktoré sú, podľa lekárskeho hodnotenia, vhodné na použitie na kontakt s tkanivami ľudí a nižších zvierat bez nežiaducej toxicity, iritácie, alergickej odpovede a podobne, a ktoré majú prijateľný pomer benefit/riziko. Farmaceutický prijateľné soli sú v odbore dobre známe. Napríklad, S. M. Berge et al. opisuje podrobne farmaceutický prijateľné soli v J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1 - 19 (1977). Soli môžu byť pripravené in situ počas konečnej izolácie a purifikácie zlúčenín podľa predloženého vynálezu, alebo môžu byť pripravené separátne reakciou voľnej bázy s vhodnou organickou kyselinou. Príklady farmaceutický prijateľných, netoxických adičných solí s kyselinou zahŕňajú soli aminoskupiny vytvorené s anorganickými kyselinami, napr. kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová a kyselina chloristá, alebo s organickými kyselinami, napr. kyselina octová, kyselina šťaveľová, kyselina maleínová, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina jantárová alebo kyselina jablčná, alebo soli vytvorené inými spôsobmi, napr. iónová výmena. Ďalšie farmaceutický prijateľné soli zahŕňajú adipát, alginát, askorbát, aspartát, benzénsulfonát, benzoát, kyslý síran, boritan, butyrát, gáfran, gáforsulfonát, citrát, cyklopentánpropionát, diglukonát, dodecylsíran, etánsulfonát, formiát, fumarát, glukoheptonát, glycerofosfát, glukonát, hemisulfát, heptanoát, hexánoát, hydrojodid, 2-hydroxy-etánsulfonát, laktobíonát, laktát, laurát, laurylsulfát, malát, maleínan, malonát, metánsulfonát, 2-naftalénsulfonát, nikotinát, dusičnan, oleát, šťaveľan, palmitát, pamoát, pektinát, persíran, 3-fenylpropionát, fosforečnan, pikrát, pivalát, propionát, stearát, sukcinát, síran, vínan, tiokyanatan.p-toluénsulfonát, undekanoát, valerát a podobne. Príklady solí alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín zahŕňajú sodné, lítne, draselné, vápenaté, horečnaté soli a podobne. Ďalšie farmaceutický prijateľné soli zahŕňajú, ak je to vhodné, netoxické amóniové, kvartéme amóniové a amínové katióny tvorené s protiiónmi, ako sú halogény, hydroxid, karboxylát, síran, fosforečnan, dusitan, nižší alkylsulfonát a arylsulfonát.
Termín „farmaceutický prijateľný ester“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na estery, ktoré sa hydrolyzujú in vivo a zahŕňa tie estery, ktoré sa ľahko štiepia v ľudskom tele za vzniku pôvodnej zlúčeniny alebo jej soli. Vhodné esterové skupiny zahŕňajú, napr. estery odvodené od farmaceutický prijateľných alifatických karboxylových kyselín, najmä alkánových, alkénových, cykloalkánových a alkándiových kyselín, v ktorých alkylová alebo alkenylová časť nemá výhodne viac než 6 atómov uhlíka. Príklady výhodných esterov zahŕňajú formiáty, acetáty, propionáty, butyráty, akryláty a etylsukcináty.
Termín „farmaceutický prijateľné proliečivá“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na tie proliečivá zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ktoré sú, podľa lekárskeho hodnotenia, vhodné na použitie ku kontaktu s tkanivami ľudí a nižších zvierat bez nežiaducej toxicity, iritácie, alergickej odpovede a podobne, a ktoré majú prijateľný pomer benefit/riziko, a ktoré sú účinné na zamýšľané použitie, rovnako ako zwitteriónové formy zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ak sú možné. Termín „proliečivo“ sa vzťahuje na zlúčeninu, ktorá je rýchle transformovaná in vivo za vzniku materskej zlúčeniny uvedeného vzorca, napr. hydrolýzou v krvi. Podrobný opis je uvedený v T. Higuchi a V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, zväzok 14, A. C. S. Symposium Šerieš, a v Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, Američan Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Antibakteriálna aktivita
Reprezentatívne zlúčeniny podľa predloženého vynálezu boli testované in vitro na antibakteriálnu aktivitu nasledujúcim spôsobom: Bolo pripravených dvanásť Petriho misiek obsahujúcich postupné vodné riedenia testovaných zlúčenín v zmesi s 10 ml sterilizovaného Brain Heart Infusion (BHI) agaru (Difco 0418-01-5). Každá miska bola inokulovaná 1 : 100 (alebo 1 : 10 pre pomaly rastúce kmene, napr. Micrococcus a Streptococcus) riedením až 32 rôznych mikroorganizmov, s použitím replikátorového bloku Steers. fnokulované misky boli inkubované pri teplote 35 až 37 °C počas 20 až 24 hodín. Okrem toho bola pripravená kontrolná miska, s použitím BHI agaru neobsahujúceho testovanú zlúčeninu, a bola inkubovaná na začiatku a na konci každého testu.
Ďalej bola tiež pripravená ďalšia miska obsahujúca zlúčeninu so známym účinkom na testovaný organizmus a náležiacu do rovnakej skupiny antibiotík ako testovaná zlúčenina a táto bola inkubovaná ako ďalšia kontrola, ako aj na porovnanie medzi testami. Na tento účel bol použitý erytromycín A.
Po inkubácii bola každá miska odčítaná vizuálne. Minimálna inhibičná koncentrácia (MIC) bola definovaná ako najnižšia koncentrácia lieku zastavujúca rast, čo bolo mierne zahmlenie kolónií alebo riedko izolované kolónie na mieste inokulácie v porovnaní s kontrolnou kultúrou. Výsledky tohto testu, ktoré sú uvedené v tabuľke 2, ukazujú antibakteriálnu aktivitu zlúčenín podľa predloženého vynálezu.
Tabuľka 1 Antibakteriálna aktivita (MIC) vybraných zlúčenín
Mikroorganizmus Kód organizmu Ery A štandard
Staphylococcus aureus ATCC 6538P AA 03
Staphylococcus aureus Α51Ί7 BB 3,1
Staphylococcus aureus A-5278 CC >100
Staphylococcus aureus CMX 642A DD 0,39
Staphylococcus aureus NCTC10649M EE 039
Staphylococcus aureus CMX 553 FF 0,39
Staphylococcus aureus 1775 GG >100
Staphylococcus epidermidis 3519 HH 0,39
Enterococcus faecium ATCC 8043 II 0,05
Streptococcus bovis A-5169 JJ 0,02
Streptococcus agalactiae CMX 508 KK 0,05
Streptococcus pyogenes EES61 LL 0,05
Streptococcus pyogenes 930 MM >100
Streptococcus pyogenes PIU 2548 NN 6,2
Micrococcus luteus ATCC 9341 OO 0,05
Micrococcus luteus ATCC 4698 PP 03
Escherichia coli JUHL QQ >100
Escherichia coli SS RR 0,78
Escherichia coli DC-2 SS >100
Candida albicans CCH 442 TT >100
Mycobacterium smegmatis ATCC 114 uu 3,1
Nocardia Asteroides ATCC9970 w 0,1
Haemophilis Influenzae DILL AMP R ww 4
Streptococcus Pneumonia ATCC6303 XX 0,06
Streptococcus Pneumonia GYR1171 YY 0,06
Streptococcus Pneumonia 5979 zz >128
Streptococcus Pneumonia 5649 TLK 16
Tabuľka 1, pokračovanie
Kód organizmu Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad
1 2 3 5 7 8 9
AA 12,5 3,1 25 6,2 3,1 25 3,1
BB 50 3,1 >100 6,2 3,1 25 1,56
CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
DD 50 3,1 100 12,5 3,1 6,2 6,2
EE 6,2 1,56 25 12,5 3,1 6,2 0,78
FF 25 3,1 25 12,5 3,1 50 3,1
GG >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
HH 50 6,2 50 6,2 3,1 100 3,1
II 12,5 6,2 25 6,2 1,56 6,2 0,78
JJ 25 3,1 25 1,56 0,78 3,1 0,05
KK 6,2 1,56 25 1,56 0,78 6,2 0,39
LL 3,1 100 3,1 1,56 6,2 0,39
MM >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
NN 125 3,1 100 6,2 31 12,5 0,78
00 3,1 1,56 12,5 0,78 0,39 6,2 0,2
PP 62 3,1 100 6,2 1,56 12,5 0,78
QQ >100 >100 >100 >100 >100 >100 25
R,R 12,5 3,1 50 62 3,1 6,2 0,39
SS >100 >100 >100 >100 100 >100 25
TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
uu >100 25 100 >100 100 100 6,2
vv 6,2 0,2 12,5 6,2 0,78 12,5 0,2
ww >128 - >128 16
XX 4 8 0,25
YY 4 - 4 0,25
zz >128 - >128 >64
ZZA 8 - 16 - 4
* chýbajúce dáta sú označené
Tabuľka 1, pokračovanie
Kód organizmu Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad
10 12 14 15 16 17 18
AA 6,2 1,56 6,2 1,56 1,56
BB 6,2 3,1 1,56 6,2 1,56 1,56 0,2
CC >100 >100 >100 >100 >100 50 >100
DD 6,2 3,1 6,2 1,56 1,56 0,2
EE 6,2 3,1 6,2 1,56 1,56 0,2
FF 6,2 3,1 6,2 1,56 1,56 0,2
GG >100 >100 >100 >100 >100 50 >100
HH 6,2 12,5 1,56 6,2 1,56 1,56 0,2
11 6,2 1,56 0,78 1,56 0,78 1,56 0,2
JJ 0,2 0,2 0,2 0,39 -
KK 1,56 0,78 0,2 0,2 0,39 0,78 0,2
LL 0,39 0,39 0,39 0,39 0,39 0,78 0,2
MM >100 >100 50 100 >100 25 100
NN 1,56 1,56 0,78 3,1 0,78 0,78 0,1
OO 0,2 0,39 0,39 0,78 0,2 0,39 -
PP 1,56 0,78 0,78 3 1 0,78 0,78 0,2
QQ >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
RR 1,56 0,39 6,2 6,2 6,2 12,5 0,39
SS >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
TT >100 >100 >100 >100 >100 50 >100
uu 12,5 3,1 6,2 3,2 3,1 -
vv 1,56 0,39 3,1 1,56 1,56 3,1 0,1
ww 64 32 128 >64 128 64 16
XX 2 0,25 l 1 1 1 0,03
YY 2 - 0,25 1 0,25 0,5 -
zz >128 >128 128 32 128 32 128
ZZA 4 2 2 1 2 2 0,25
Tabuľka 1, pokračovanie
Kód organizmu Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad
71 72 73 74 75 102 103
AA 0,78 0,1 0,39 0,2 0,1 0,78 0,1
BB 0,39 0,1 0,39 0,2 0,1 1,56 0,1
CC >100 >100 100 >100 >100 >100 >100
Kód OTganizmu Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad
71 72 73 74 75 102 103
DD 1,56 0,1 0,39 0,2 0,1 1,56 0,1
EE 0,78 0,1 0,39 0,1 0,78 0,1
FF 3,1 0,2 0,39 0,2 0,1 1,56 0,1
GG >100 100 100 >100 >100 >100 >100
HH 3,1 0,1 0,39 0,1 1,56 0,1
II 1,56 0,05 0,1 0,1 0,1 0,78 0,05
JJ 0,2 0,01 0,05 0,05 <0,005 0,2 0,01
KK 0,01 0,05 0,05 0,01 0,02
LL 0,39 0,005 0,05 0,05 0,02 0,2 0,02
MM >100 50 12,5 50 3,1 >100 100
NN 0,39 0,2 0,2 0,39 0,1 0,2 0,1
OO - 0,01 0,1 0,05 0,02 0,01
PP 0,78 0,1 0,2 0,2 0,2 0,78 0,1
QQ >100 - >100 >100 50 >100 100
RR 3,1 0,78 3,1 3,1 0,39 1,56 0,39
SS >100 >100 >100 >100 >100 >100 100
TT >100 >100 >100 >100 100 >100 >100
uu 25 0,78 0,78 0,39 0,39 25 0,2
YY 0,39 0,1 0,39 0,39 0,05 1,56 0,02
ww 64 8 16 4 2 64 4
XX 0,25 0,06 0,125 0,125 0,03 0,5 0,03
YY 0,25 0,06 0,125 0,125 0,03 0,25 0,03
zz >128 64 64 32 64 >64 128
ZZA 1 0,5 1 0,5 0,5 0,25 0,25
Tabuľka 1, pokračovanie
Kód orga nizmu Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad
100 171 172 173 174 175 176
AA 0,05 0,1 100 12,5 3,1 0,2 1,56
BB 0,05 0,05 100 50 3,1 0,39 0,78
CC >100 >100 100 100 >100 25 >100
DD 0,05 0,05 100 12,5 3,1 0,78 1,56
EE 0,1 0,02 100 12,5 3,1 0,78 0,78
FF 0,1 0,05 > 100 12,5 3,1 0,78 0,78
GG >100 >100 100 100 >100 12,5 100
HH 0,05 0,2 100 12,5 3,1 0,78 0,78
II 0,05 0,05 100 1,56 3,1 0,02 0,2
JJ 0,01 <=0,005 25 0,78 0,2 0,02 0,05
KK 0,01 0,02 50 0,78 0,39 0,02 0,005
LL <=0,005 <=0,005 50 0,78 0,39 0,01 0,05
NN 1,56 25 50 50 >100 3,1 50
NN 0,1 0,2 25 3,1 1,56 0,39 0,2
OO <=0,005 0,01 50 0,78 0,39 0,05 0,05
PP 0,05 0,39 100 3 1 0,78 0,1
QQ 50 25 >100 >100 >100 >100 >100
RR 0,39 0,39 >100 50 12,5 0,78 3,1
SS 50 25 >100 >100 >100 >100 >100
TT >100 >100 >100 100 >100 >100 >100
uu 0,39 0,78 50 3,1 3,1 0,78 0,78
vv 0,01 0,05 25 6,2 0,78 0,39 1,56
ww 2 2 >128 128 128 64 64
XX 0,03 0,03 16 2 1 0,03 0,25
YY 0,03 0,03 16 2 1 0,03 0,25
zz 16 >16 64 32 >128 8 64
ZZA 0,25 1 32 4 2 2 0,25
Tabuľka 1, pokračovanie
Kód organizmu Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad
179 180 181 182 183 184 185
AA 6,2 0,1 6,3 0,39 25 3,1 0,1
BB 6,2 0,1 6,2 0,2 25 1,56 0,1
CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
DD 6,2 0,1 6,2 0,39 25 3,1 0,1
EE 6,2 0,1 6,2 0,39 25 3,1 0,1
FF 6,2 0,1 6,2 0,39 25 1,56 0,1
Kód organizmu Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad
179 180 181 182 183 184 185
GG >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
HH 12,5 0,1 12,5 0,78 25 3,1 0,1
II 1.56 0,05 0,78 0,1 3,1 0,2 0,05
JJ 0,39 0,02 0,1 0,01 0,78 0,1 <=0,005
KK 0.39 0,05 0,2 0,05 1,56 0,1 0,01
LL 0,39 0,02 0,1 0,01 1,56 0,1 0,01
MM >100 25 >100 100 >100 25 >100
NN 0,78 0,2 0,78 0,39 3,1 1,56 0,2
00 1,56 0,02 0,78 0,02 6,2 0,39 0,01
PP 3,1 0,1 1,56 0,39 25 0,78 01
QQ >100 >100 >100 >100 >100 >100 100
RR 6,2 0,2 1,56 0,39 25 25 0,39
SS >100 >100 >100 >100 >100 >100 100
TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
uu 12,5 0,2 12,5 0,39 >100 6,2 3,1
vv 3,1 0,1 0,39 0,2 1,56 3,1 0,1
ww >128 4 64 8 >128 >128 8
XX 0,5 0,03 1 0,125 2 1 0,03
YY 0,5 0,03 1 0,25 2 0,5 0,03
zz >128 128 >12R >128 >128 32 >128
ZZA 0,5 0,25 2 2 2 2 0,5
Kód orga nizmu Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad
193 194 195 196 197 198 199
HH 0,1 0,05 0,05 0,2 0,1 0,1 0,1
II 0,02 0,02 0,05 0,05 0,05 0,02 <=0,05
JJ 0,01 <=0,005 0,01 <=0,005 <=0,005 <0,005 <=0,05
KK 0,01 0,01 0,05 <=0,005 <=0,005 <=0,005 <=0,05
LL <=0,005 0,01 0,02 <=0,005 <=0,005 <=0,005 -
MM 25 0,78 1,56 >100 100 0,39 50
NN 0,05 0,05 0,1 0,2 0,1 0,1 0,1
OO 0,01 0,01 0,01 0,01 0,02 <=0,005 0,05
PP 0,1 0,1 0,1 0,1 0,2 0,1 0,1
QQ 100 50 50 >100 100 50 100
RR 4,2 0,39 0,2 0,39 0,2 0,1 0,39
SS >100 100 50 >100 140 50 >100
TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
uu 0,39 0,78 0,39 0,2 1,56 039 0,78
vv 0,05 <=0,005 0,05 0,1 0,1 0,02 0,1
ww 4 1 8 2 1 4
XX 0,03 <=0,004 0,03 0,03 0,03 <=0,004 0,008
YY 0,015 <=0,004 0,015 0,03 0,03 <=0,004 0,008
zz >128 64 4 >128 64 4 >128
ZZA 0,25 0,25 0,25 0,35 0,5 0,125 0,25
Tabuľka 1, pokračovanie
Kód orga nizmu Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad
186 187 188 189 190 191 192
AA 0,1 0,1 0,1 0,2 0,05 0,05 0,1
BB 0,01 01 0,1 0,1 0,05 0,05 0,1
CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
DD 0,1 0,1 0,1 0,2 0,05 0,05 0,1
EE 0,1 0,1 0,2 0,1 0,02 0,1 0,2
FF 0,01 0,1 0,1 0,1 0,02 0,05 0,1
GG >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
HH o.l 0,1 0,2 0,2 0,005 0,05 0,1
II 0,05 0,02 0,05 0,05 0,02 0,05 0,02
JJ <-0,005 <=0,005 <=0,005 <=0,005 <=0,005 0,01
KK 0,01 0,02 <=0,005 <=0,005 <=0,005 0,05 0,01
LL 0,01 0,01 0,01 <=0,005 <=0,005 0,02 0,01
MM 3,1 25 25 50 12,5 3,1 50
NN 0,1 0,1 01 0,2 0,1 0,1 0,1
00 <=0,005 0,01 0,02 0,02 0,01 0,01 0,01
PP 0,1 0,02 0,2 0,1 0,1 0,1 0,2
QQ >100 100 >100 100 300 50 >100
RR 0,39 0,39 0,78 0,39 0,3 0,2 0,2
SS >100 >100 >100 50 100 100 100
IT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
uu 0,2 0,78 0,78 0,78 0,78 0,39 3,1
vv 0,1 0,1 0,39 0,05 0,1 0,02 0,1
ww 16 2 8 8 4 2 4
XX 0,03 0,03 0,03 0,125 0,06 0,03 0,03
YY 0,015 0,03 0,03 0,06 0,03 0,03 0,03
zz >128 >16 >64 >32 >128 2 >128
ZZA 1 0,25 1 0,5 0,5 0,25 0,25
Tabuľka 1, pokračovanie
Kód organizmu Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad
200 201 202 203 204 205 206
AA 0,1 0,1 0,2 0,1 0,78
BB 0,1 0,1 0,39 0,1 0,39
CC >100 >100 >100 >100 >100
DD o,l 0,1 0,2 0,1 0,78
EE 0,1 0,1 02 0,1 0,78
FF 0,1 0,1 0,39 0,1 0,78
GG >100 >100 >100 >100 >100
HH 0,1 0,1 0,2 0,1 0,78
II 0,02 0,05 0,2 0,05 0,39
JJ 0,01 0,01 <0,005 0,01 0,1
KK 0,02 0,01 0,01 0,01 0,39
LL 0,01 0,01 001 0,39
MM 50 1,56 1,56 3,1 >100
NN 0,2 0,2 0,39 0,2 1,56
OO 0,01 0,05 0,02 0,02 0,2
PP 0,2 0,1 0,39 0,1 1,56
QQ 50 50 400 >100 >100
RR 0,39 0,2 0,39 0,78 25
SS 12,5 50 100 >100 >100
TT >100 >100 >100 >100 >100
uu 0,78 6,2 6,2 0,78 31
vv 0,1 0,2 0,39 o,l 3,1
ww 2 2 4 4 >128
XX <=0,004 0,03 0,03 0,03 0,06 0,03 0,5
YY <=0,004 0,03 0,03 0,03 0,06 0,06 0,5
zz >128 16 32 16 8 >64 >128
ZZA 0,25 1 2 2 0,5 4 4
Tabuľka 1, pokračovanie
Kód orga nízmu Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad
193 194 195 196 197 198 199
AA 0,05 0,05 0,05 0,1 0,1 0,05 0,1
BB 0,1 04,05 - - 0,1 0,05 0,1
CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
DD 0,1 0,05 0,05 0,1 0,1 0,05 0,1
EE 0,1 0,1 0,05 0,1 0,2 0,05 0,1
FF 0,1 0,05 0,05 0,1 0,2 0,02 0,1
GG >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
Tabuľka 1, pokračovanie
Kód orga niz mu Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad
207 208 209 210 211 212 213
AA 0,1 0,1 0,05 0,1 0,05 0,39 0,2
BB 0,1 0,39 - 0,05 0,39 0,2
CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
DD 0,1 0,2 0,1 0,1 0,1 0,39 0,2
EE 0,1 0,2 0,1 0,1 0,1 0,39 0,2
FF 0,1 0,2 0,1 0,1 0,1 0,39 0,2
GG >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
HH 0,1 0,2 0,1 0,1 0,05 0,39 0,2
SK 285536 Β6
Kód orga niz mu Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad
207 208 209 210 211 212 213
II 0,02 0,1 0,02 0,02 0,01 0,1 0,1
JJ <=0005 0,01 0,05 <=0,005 0,01 <=0,005 0,05
KK <=0,005 0,01 0,01 <=0,005 0,01 0,1 0,05
LL 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,05 0,02
MM 1,56 0,78 3,1 0,78 3,1 25 100
NN 0,2 0,39 0,1 0,2 0,1 0,39 0,39
OO 0,01 0,01 0,01 0,03 0,01 0,05 0,05
PP 0,1 0,1 0,2 0,2 0,1 0,39 0,2
QQ 25 25 100 50 25 >100 100
RR 0,2 0,39 0,2 0,2 0,2 0,39 0,39
SS 50 50 >100 >100 50 >100 >100
TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
UU 0,39 0,78 0,78 0,78 0,39 0,78 0,39
VV 0,02 0,2 0,02 0,03 0,05 0,2 0,39
ww 2 2 2 2 2 8 4
XX 0,015 0,03 0,03 0,015 <=0,004 0,125 0,03
YY 0,015 0,03 0,03 <=0,004 <=0,004 0,25 0,03
zz 64 4 4 4 16 128 >128
ZZA 0,5 1 0,5 0,25 0,25 1 1
Kód organiz mu Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad
222 223 224 225 226 227 228
IJ 0,02 0,05 0,01 0,05 0,05 0,05 0,1
JJ <=0,005 <=0,005 0,01 0,01 0,01 <=0,005 0,02
KK 0,02 <=0,005 <=0,005 0,01 0,02 0,05 <=0,005
LL <=0,005 <=0,005 0,01 0,01 0,01 0,02 0,01
MM >100 >100 >100 >100 62 50 25
NN 0,39 0,1 0,3 0,39 0,39 0,39 0,78
OO 0,01 0,05 0,02 0,02 0,02 0,05 0,2
PP 0,2 0,2 0,2 0,2 0,1 0,39 0,39
QQ 25 50 25 12,5 6,2 62 > 100
RR 0,1 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,78
SS 25 100 25 12,5 12,5 25 >100
TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
UU 0,78 31 3,1 3,1 0,78 1,56 3,1
vv 0,2 0,2 0,1 0,2 0,05 0,05 0,78
ww 4 4 4 4 2 2 8
XX 0,03 0,03 003 0,03 0,03 0,03 0,125
YY 0,06 0,03 0,03 0,06 0,03 0,03 0,125
zz >128 >128 >128 >128 >128 >64 >128
ZZA 3 0,5 2 2 2 2 1
Tabuľka 1, pokračovanie
Kód orga nizmu Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad
214 215 216 217 218 219 221
AA 0,05 0,2 0,2 0,1 0,2 0,2
BB 25 0,1 0,2 0,39 0,1 0,39
CC >100 >100 >100 >100 >100 100 >100
DD 12,5 0,1 0,2 0,39 0,1 0,2 0,39
EE 12,5 0,1 0,2 0,1 0,2 0,2
FF 12,5 0,1 0,2 0,2 0,1 0,2 0,2
GG >100 >100 >100 >100 >100 100 >100
HF 25 0,1 0,2 0,39 0,1 0,2 0,2
11 25 0,05 0,05 0,2 0,05 0,05 0,05
JJ 6,2 0,01 0,01 0,02 0,01 <=0,005 <=0,005
KK 3,1 0,01 0,03 0,02 0,01 0,02 0,02
LL 1,56 0,01 0,02 0,02 0,01 0,02 0,01
MM 12,5 0,78 0,78 0,78 6,2 3,1 >100
NN 25 0,1 0,2 0,78 0,2 0,2 0,39
OO 12,5 0,01 0,05 0,1 0,05 0,05 0,02
PP 12,5 0,2 0,1 0,39 0,05 0,2 0,2
QQ >100 25 100 50 50 100 12,5
RR 3,1 0,2 0,39 0,39 0,39 0,78 0,1
SS >100 >100 >100 >100 >100 >100 12,5
TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
UU 100 0,78 0,78 12,5 0,78 0,39 3,1
vv 50 0,02 o,l 0,78 0,05 0,05 0,2
ww 64 2 2 3 2 2
XX 1 0,015 0,015 0,03 0,015 0,03 0,03
YY 1 <=0,004 0,015 0,03 0,015 0,03 0,06
zz >128 16 0,5 2 4 2 >128
ZZA 32 0,25 0,25 2 0,25 0,25 2
Tabuľka 1, pokračovanie
Kód organiz mu Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad
222 223 224 225 226 227 228
AA 0,2 0,2 0,39 0,2 0,1 0,2 0,39
BB 0,1 0,2 0,2 0,39 0,1 0,2 0,78
CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
DD 0,39 0,2 0,2 0,39 0,1 0,2 0,78
EE 0,2 0,2 0,2 0,39 0,1 0,3 0,78
FF 0,2 0,2 0,2 0,2 0,1 0,2 0,78
GG >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
HH 0,2 0,39 0,39 0,1 0,1 0,2 0,78
Tabuľka 1, pokračovanie
Kód organiz mu Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad
229 230 231 232 233 234 235
AA 0,2 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,2
BB 0,2 0,1 o,l 0,1 0,1 0,1 0,2
CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
DD 0,2 0,1 0,1 0,2 0,2 0,2 0,2
EE 0,2 0,1 0,1 0,2 0,2 0,2 0,2
FF 0,2 0,2 0,05 0,1 0,1 0,1 0,2
GG >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
HH 0,2 0,1 0,2 0,2 0,2 0,1 0,2
QQ 0,05 0,05 0,02 0,02 0,05 0,05 0,05
JJ <=0,005 <=0,005 0,02 0,02 0,02 <=0,005 0,01
KK 0,02 <=0,005 0,02 0,02 0,02 0,05 0,01
LL 0,01 <=0,005 0,02 0,02 0,02 0,01 0,01
MM 50 >100 100 >100 100 100 25
NN 0,2 0,05 0,1 0,2 0,1 0,2 0,2
00 0,02 0,05 0,02 0,02 0,02 0,01 0,05
PP 0,05 0,2 0,1 0,2 0,2 0,1 0,39
QQ >100 100 100 25 50 50 >100
RR 0,39 0,39 0,39 0,39 0,39 0,39 0,78
SS >100 >100 100 >100 50 50 >100
TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
UU 1,56 0,78 0,78 0,39 0,78 0,78 0,78
vv 0,2 0,05 0,05 0,05 0,05 0,1 3 1
ww 2 2 2 2 2 2 4
XX <=0,004 0,03 0,03 0,03 0,03 0,03 0,03
YY <=0,004 0,015 0,03 0,03 0,03 0,03 0,03
ZZ >128 128 >128 >128 64 >128 32
ZZA 0,125 0,25 0,5 0,5 0,25 0,25 0,5
Tabuľka 1, pokračovanie
Kód organizmu Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad
236 237 238 239 240 241 242
AA 0,2 0,39 0,2 6,2 3,1 3,1 0,2
BB 0,2 0,39 0,2 6,2 3,1 -
CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
DD 0,2 0,39 0,39 6,2 6,2 6,2 0,3
EE 0,2 0,39 0,39 6,2 3,1 6,2 0,2
FF 0,2 0,39 0,39 6,2 3,1 6,2 0,2
GG 100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
HH 0,39 0,39 6,2 3,1 6,2 0,39
II 0,05 0,1 0,05 1,56 0,78 1,56 0,1
JJ 0,05 0,05 0,02 0,39 0,39 0,39 0,02
KK 0,05 0,05 0,02 0,39 0,39 1,56 0,05
Kód organizmu Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad
236 237 238 239 240 241 242
LL 0,01 0,05 0,02 0,39 0,39 0,78 0,01
MM 25 >100 >100 >100 >100 >100 >100
NN 0,2 0,2 0,2 1,56 0,78 0,2 0,2
OO 0,05 0,05 0,05 0,39 0,39 0,78 0,05
PP 0,2 0,39 0,2 1,56 1,56 3,1 0,39
QQ 50 >100 100 >100 >100 >100 >100
RR 0,39 0,39 0,39 6,3 3,1 1,56 0,78
SS >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
uu 0,39 0,78 0,2 50 6,2 100 0,78
vv 0,2 0,39 0,1 3,1 1,56 6,2 0,39
ww 4 16 8 64 33 16 8
XX 0,03 0,03 0,03 0,25 0,25 0,5 0,03
YY 0,03 0,03 0,03 0,25 0,25 0,25 0,03
zz 32 >128 >64 >138 >128 >128 >128
ZZA 0 0,5 0,35 1 1 4 0,25
Tabuľka 1, pokračovanie
Kód orga nizmu Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad
243 244 245 246 247 248 249
AA 0,05 0,1 0,1 0,78 0,05 0,05 0,1
BB 0,05 0,3 0,2 0,78 0,05 0,05 0,1
CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
DD 0,05 0,2 0,2 0,78 0,05 0,05 0,2
EE 0,1 0,2 0,2 0,78 0,05 0,05 0,2
FF 0,05 0,1 0,2 0,78 0,05 0,02 0,1
GG >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
IIII 0,1 0,2 0,1 0,78 0,05 0,05 0,1
II 0,02 0,05 0,05 0,2 0,02 0,02 0,05
JJ 0,02 0,01 0,05 0,1 <=0,005 0,02 0,01
KK 0,02 <=0,005 0,02 0,2 0,01 <=0,005 0,02
LL 0,02 0,02 0,02 0,2 0,01 <=0,005 0,02
MM 6,2 1,56 0,78 >100 0,39 0,39 100
NN 0,1 0,2 0,1 0,39 0,1 0,1 0,1
OO 0,02 0,02 0,05 0,2 0,01 0,02 0,01
PP 0,02 0,2 0,2 0,78 0,02 0,1 0,1
QQ 50 50 50 > 100 25 50 100
RR 02 0,1 0,05 0,78 0,2 0,39 0,39
SS 50 25 25 > 100 25 50 > 100
TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
uu 0,39 0,78 0,78 50 0,39 0,39 0,39
vv 0,05 0,02 0,05 0,78 0,01 0,02 0,1
ww 4 2 2 16 1 1 4
XX 0,03 0,03 0,03 0,25 <=0,004 0,03 0,03
YY 0.03 0,03 0,03 0,125 <=0,004 0,03 0,03
zz 128 64 64 >128 4 4 >128
ZZA 0,25 0,5 0,5 0,5 0,25 0,25 0,25
Tabuľka 1, pokračovanie
Kód organizmu Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad
250 251 252 253 254 255 256
AA 0,2 0,1 0,1 0,05 0,1 0,1 0,05
BB 0,2 0,1 0,1 0,05 0,1 0,2 0,05
CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
DD 0,2 0,1 0,1 0,05 0,1 0,2 0,05
EE 0,2 0,1 0,1 0,1 0,1 0,2 0,05
FF 0,2 0,1 0,1 0,05 0,1 0,2 0,02
GG 100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
HH 0,2 0,1 0,1 0,05 0,1 0,1 0,1
II 0,05 0,1 0,05 0,05 0,02 0,05 0,02
JJ 0,01 0,02 0,02 0,02 <=0,005 0,02 0,01
KK 0,01 0,05 0,02 0,02 0,01 0,02 0,02
LL 0,01 0,05 0,05 0,01 0,01 0,02 0,01
MM 6,2 6,2 3,1 0,78 0,78 50 25
NN 0,2 0,3 0,1 0,05 0,1 0,2 0,2
Kód organizmu Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad
250 251 252 253 254 255 256
OO 0,1 0,02 0,02 0,01 0,02 0,05 0,01
PP 0,2 0,2 0,2 0,1 0,1 0,2 0,1
00 100 >100 >100 50 25 100 100
RR 0,39 1,56 0,78 0,2 0,2 0,2 0,2
SS >100 >100 >100 50 100 >100 >100
TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
uu 0,78 0,3 0,2 0,3 0,78 3,1 1,56
VV 0,1 0,05 0,05 0,02 0,01 0,05 0,05
ww 4 16 2 2 2 2
XX 0,03 0,125 0,03 0,015 <=0,004 0,03 0,03
YY 0,03 0,25 0,03 0,03 <=0,004 0,03 0,03
zz 16 >128 4 1 2 16 16
ZZA 0,5 1 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25
Tabuľka 1, pokračovanie
Kód organizmu Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad
257 258 259 260 261A 261B 262
AA 0,2 0,78 6,2 25 6,2 3,1 0,78
BB 0,2 0,39 6,2 25 6,2 3,1 0,78
CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
DD 0,2 0,78 12,5 25 12,5 6,2 0,78
EF. 0,2 0,39 6,2 25 12,5 3,1 0,78
FF 0,2 0,78 6,2 25 12,5 3,1 0,78
GG >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
HH 0,2 0,78 6,2 25 6,2 6,2 0,78
II 0,1 0,39 0,78 3,1 1,56 0,78 0,39
JJ 0,01 0,05 0,39 0,78 0,39 0,39 <=0,005
KK 0,05 OJ 0.78 0,78 0,39 0,39 0,05
LL 0,01 0,05 0,39 0,78 0,39 0,39 0,1
MM 100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
NN 0,2 0,2 1,56 12,5 1,56 0,78 0,78
OO 0,05 0,1 0,78 1,56 0,78 0,39 0,1
PP 0,2 0,39 1,56 3,1 3,1 1,56 0,39
QQ >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
RR 0,78 0,78 1,56 6,2 6,2 6,2 1,56
SS >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
uu 0,39 12,5 12,5 >100 25 25 6,2
vv 0,2 0,39 3,1 50 6,2 6,2 0,39
ww 8 32 128 64 64 32 16
XX 0,125 0,03 1 2 1 0,5 0,03
YY 0,125 0,03 1 1 1 0,5 0,03
zz 128 >128 >128 >64 >128 >128 >128
ZZA 0,5 0,125 4 16 2 1 0,5
Tabuľka 1, pokračovanie
Kód orga nizmu Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad
263 264 265 266 267 268 269
AA OJ 0,01 OJ 0,2 0,05 0,39
BB 0,1 0,01 OJ 0,2 0,05 0,39
CC >100 >100 50 >100 >100 25
DD 0,1 0,01 OJ 0,2 0,05 0,39
EE 0,1 0,01 OJ 0,2 0,05 0,39
FF 0,05 0,01 OJ 0,2 0,05 0,39
GG >100 >100 25 >100 >100 25
HH OJ 0,05 OJ 0,2 0,05 0,39
II 0,02 0,01 0,05 OJ 0,05 0,2
JJ 0,01 <=0,005 <=0,005 0,01 <=0,005 OJ
KK 002 0,01 <=0,005 0,01 <=0,005 OJ
LL 0,02 0,01 0,01 0,01 <=0,005 0,1
MM 50 3,1 62 6,2 1,56 25
NN 0,2 0,2 0,1 0,2 0,1 0,39
OO 0,02 <=0,005 0,01 0,02 <=0,005 OJ
PP 0,2 0,1 0,05 0,2 0,05 0,39
QQ >100 100 >100 >100 25 >100
Kód orga nizmu Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad
263 264 265 266 267 268 269
RR 0,78 0,1 0,78 0,78 0,2 3,1
SS >100 100 >100 >100 25 >100
TT >100 >100 50 >100 >700 >100
uu 0,78 0,78 0,3 0,39 0,39 0,39
vv 0,2 0,01 0,2 0,1 0,02 0,39
ww 4 2 4 4 2 16
XX 0,015 0,03 0,015 0,06 0,03 0,125 0,06
YY 0,015 0,015 0,015 0,03 0,03 0,125 0,06
zz >128 >128 32 2 8 8 2
ZZA 0,25 0,5 0,25 0,25 0,25 1 0,5
Tabuľka 1, pokračovanie
Kód organizmu Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad
270 271 272 273 274 275 276
AA 0,1 0,39 0,2 0,2 0,1 0,2 0,39
BB 0,1 0,78 0,1 0,2 0,1 0,2 0,78
CC >100 >100 100 >100 >100 >100 50
DD 0,1 0,39 0,2 0,2 0,1 0,2 0,39
EE 0,2 0,78 0,2 0,2 0,1 0,2 0,78
FF 0,1 0,39 0,1 0,2 0,05 0,2 0,78
GG >100 100 50 >100 >100 >100 25
HH 0,1 0,39 0,2 0,2 0,1 0,2 0,78
II 0,05 0,39 0,05 0,1 0,05 0,1 0,2
JJ 0,05 0,1 0,02 0,02 0,01 0,01 0,02
KK 0,05 0,2 0,02 0,02 0,01 0,05 0,1
LL 0,05 0,1 0,05 0,05 0,01 0,02 0,02
MM 3 1 6,2 3 1 12,5 6,2 12,5 25
NN 0,2 0,39 0,2 0,39 0,1 0,2 0,39
OO 0,02 0,2 0,05 0,05 0,01 0,02 0,1
PP 0,2 0,78 0,2 0,39 0,1 0,2 0,39
QQ 50 >100 >100 >100 >100 >100 >100
RR 0,39 3 1 0,78 0,78 0,2 0,78 6,2
SS 50 >100 >100 >100 >100 >100 >100
TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 100
uu 0,39 1,56 0,2 0,78 0,78 0,39 0,78
vv 0,1 0,78 0,2 0,39 0,05 0,2 1,56
ww 16 64 32 8 4 8 8
XX 0,03 0,35 0,03 0,03 <=0,004 0,03 0,125
YY 0,03 0,25 0,03 0,03 <=0,004 0,03 0,125
ZZ 2 8 16 16 8 4 16
ZZA 0,25 1 0,25 0,5 0,25 0,5 0,5
Tabuľka 1, pokračovanie
Kód organ i z mu Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad
277 278 279 280 281 282 283
AA 1,56 0,05 0,39 0,39 0,78 0,2 0,1
BB 1,56 0,05 0,39 0,39 0,78 0,1 0,1
CC >100 >100 50 50 >100 100 100
DD 1,56 0,05 0,78 0,39 0,78 0,2 0,1
EE 1,56 0,05 0,39 0,39 0,78 0,2 0,1
FF 1,56 0,05 0,39 0,39 0,78 0,1 0,1
GG >100 >100 50 25 >100 100 50
HH 1,56 0,1 0,39 0,39 0,78 0,2 0,2
11 0,78 0,05 0,2 0,2 0,39 0,05 0,05
JJ 0,39 0,01 0,05 0,05 0,05 0,01 0,01
KK 0,2 0,01 0,02 0,05 0,1 <=0,005 0,02
LL 0,2 <=0,005 0,1 0,1 <=0,005 <=0,005
MM 50 156 25 12,5 50 25 3,1
NN 1,56 0,2 0,39 0,39 0,39 0,1 0,2
OO 0,39 0,01 0,05 0,1 0,2 0,05 0,01
PP 3,1 0,1 0,39 0,78 0,78 0,2 0,2
QQ >100 25 >100 >100 >100 >100 >100
RR 6,2 0,39 1,56 1,56 3 1 0,78 0,78
SS >100 12,5 >100 >100 >100 >100 >100
Kód organiz mu Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad
277 278 279 280 281 282 283
TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
uu 3,1 0,78 0,78 3,1 3,1 1,56 0,39
vv 3,1 0,02 0,78 6,2 3,1 0,2 0,2
ww >128 4 8 8 32 8 2
XX 0,5 0,03 0,03 0,06 0,25 0,03 <=0,004
YY 0,5 0,03 0,03 0,06 0,25 0,03 <=0,004
zz 32 128 32 16 64 16 4
ZZA 4 0,5 0,5 1 1 0,25 0,125
Tabuľka 1, pokračovanie
Kód organiz- mu Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad
284 285 286 287 288 289
AA 0,2 3,1 6,2 0,1 0,1 0,2
BB 0,2 3,1 6,2 0,1 0,2 0,2
CC 50 >100 >100 >100 >100 >100
DD 0,2 3,1 6,2 0,1 0,39 0,2
EE 0,2 3,1 6,2 0,1 0,39 0,2
FF 0,2 3 1 6,2 0,02 0,39 0,2
GG 50 >100 >100 100 100 >100
HH 0,2 3,1 6,2 0,1 0,39 0,2
II 0,05 0,39 1,56 0,05 0,39 0,2
JJ 0,02 0,2 0,39 0,02 0,01 0,02
KK 0,02 0,2 0,2 0,02 0,02 0,1
LL <=0,005 0,05 0,78 0,02 0,1 0,1
MM 25 100 100 3,1 12,5 >100
NN 0,2 0,78 1,56 0,1 0,39 0,39
OO 0,05 0,39 1,56 0,02 0,02 0,05
PP 0,2 0,39 3,1 0,2 0,39 0,39
QQ >100 >100 >100 50 >100 >100
RR 1,56 12,5 12,5 0,39 3,1 3,1
SS >100 >100 >100 >100 >100 >100
TT 50 >100 >100 >100 >100 >100
uu 02 62 25 0,39 0,39 1,56
vv 0,78 1,56 12,5 0,05 0,39 0,39
ww 4 >128 128 2 8 64
XX 0,03 0,25 1 0,03 0,125 0,25
YY 0,03 0,25 0,5 0,03 0,125 0,25
zz 32 64 64 4 16 >128
ZZA 0,25 1 2 0,5 1 1
Tabuľka 1, pokračovanie
Kód organizmu Príklad 290 Príklad 291 Príklad 292 Príklad 293
AA 0,1 0,05 0,1 0,39
EE 0,1 0,05 0,1 0,39
CC 50 >100 >100 >100
DD 0,1 0,05 0,1 0,39
EE 0,1 0,05 0,1 0,39
FF 0,1 0,05 0,1 0,39
GG 25 >100 >100 >100
HH 0,1 0,05 0,05 0,39
II 0,05 0,02 0,02 0,1
JJ <=0,005 <=0,005 <=0,005 0,02
KK <=0,005 <=0,005 0,02 0,05
LL 0,01 <=0,005 0,01 0,02
MM 6,2 3,1 12,5 >100
NN 0,1 0,1 0,05 0,78
OO 0,01 <=0,005 0,02 0,05
PP 0,05 0,05 0,1 0,2
QQ > 100 25 50 >100
RR 0,78 0,1 0,2 0,78
SS >100 50 100 >100
TT 50 >100 >100 >100
uu 0,2 0,39 0,78 13,5
vv 0,2 0,01 0,02 0,78
ww 4 2 2 16
XX 0,015 <=0,004 0,03 0,03
Kód organiz- mu Príklad 290 Príklad 291 Príklad 292 Príklad 293
YY 0,015 <=0,004 0,03 0,03
zz 32 1 16 >128
ZZA 0,25 0,125 0,35 0,5
Farmaceutické kompozície
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu zahŕňajú terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa predloženého vynálezu spolu s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi. Termín farmaceutický prijateľný nosič, ako sa požíva v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na netoxické, inertné, pevné, semipevné alebo kvapalné plnivo, riedidlo alebo obalový materiál, alebo akýkoľvek typ pomocného materiálu na výrobu kompozície. Niektorými príkladmi materiálov, ktoré môžu slúžiť ako farmaceutický prijateľné nosiče, sú cukry, napr. laktóza, glukóza a sacharóza; škroby, napr. kukuričný škrob a zemiakový škrob; celulóza a jej deriváty, napr. karboxymetylcelulóza sodná, etylcelulóza a celulóza acetát; práškový tragant; slad; želatína; mastenec; prísady, napr. kakaové maslo a vosky pre čapíky; oleje, napr. podzemnicový olej, olej z bavlníkových semien; saflorový olej; sezamový olej; olivový olej; kukuričný olej a sójový olej; glykoly, napr. propylénglykol; estery, napr. etyloleát a etyllaurát; agar; pufrovacie činidlá, napr. hydroxid horečnatý a hydroxid hlinitý; kyselina algínová; voda zbavená pyrogénov; izotonický roztok; Ringcrov roztok; etylalkohol; a roztoky fosfátového pufra, rovnako ako môžu byť v prípravku obsiahnuté iné netoxické kompatibilné klzné činidlá, napr. lauryl síran sodný a stearan horečnatý, rovnako ako farbivá, činidlá podporujúce uvoľňovanie, poťahové činidlá, sladidlá, ochucovadlá a činidlá upravujúce vôňu, konzervačné činidlá a antioxidačné činidlá, podľa rozhodnutia výrobcu. Farmaceutická kompozícia podľa predloženého vynálezu môže byť podaná ľuďom alebo iným živočíchom orálne, rektálne, parenterálne, intracisternálnc, intravaginálne, intraperitoneálne, lokálne (ako púdre, masti alebo kvapky), bukálne alebo v orálnom, alebo nazálnom spreji.
Kvapalné dávkovacie formy na perorálne podanie zahŕňajú farmaceutický prijateľné emulzie, mikroemulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a elixíry. Okrem aktívnych zlúčenín môžu kvapalné dávkové formy obsahovať inertné riedidlá bežne používané v odbore, napr. voda alebo iné rozpúšťadlá, solubilizačné činidlá a emulgačné činidlá, napr. etylalkohol, izopropyl-alkohol, etylkarbonát, etylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylénglykol, 1,3-butylénglykol, dimetylformamid, oleje (konkrétne bavlníkový, podzemnicový, kukuričný, klíčkový, olivový, ricínový a sezamový olej), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyetylénglykoly a sorbitanové estery mastných kyselín a ich zmesi. Okrem inertných riedidiel môžu tiež orálne prostriedky obsahovať pomocné činidlá, ako sú zmáčacie činidlá, emulgačné a suspendačné činidlá, sladidlá, ochucovadlá a činidlá upravujúce vôňu.
Injikovateľné preparáty, napríklad sterilné injikovateľné vodné alebo olejové suspenzie, môžu byť pripravené spôsobmi v odbore známymi, s použitím vhodných dispergačných alebo zmáčacích činidiel a suspendačných činidiel. Sterilné injikovateľné preparáty môžu byť tiež sterilné injekčné roztoky, suspenzie alebo emulzie v netoxickom, parenterálne prijateľnom riedidle alebo rozpúšťadle, napríklad, ako roztoky v 1,3-butándiole. Medzi prijateľné vehikulá a rozpúšťadlá, ktoré môžu byť použité, patrí voda, Ringerov roztok, U. S. P. a izotonický roztok chloridu sodného. Okrem toho, ako rozpúšťadlo alebo suspendačné médium sú bežne používané sterilné, fixované oleje. Na tento účel môže byť použitý akýkoľvek nedráždivý neprchavý olej, vrátane syntetických mono- alebo diglyceridov. Ďalej, v príprave injikovateľných preparátov sú použité mastné kyseliny, napr. kyselina olejová.
Injikovateľné formulácie môžu byť sterilizované, napríklad filtráciou cez filter zachycujúci baktérie, alebo inkorporáciou sterilizačného činidla vo forme sterilných pevných kompozícií, ktoré môžu byť rozpustené alebo dispergované v sterilnej vode alebo inom sterilnom injikovateľnom médiu pred použitím.
Na predĺženie účinku lieku je často žiaduce spomaliť absorpciu lieku z miesta podkožnej alebo intramuskulámej injekcie. Tento cieľ môže byť dosiahnutý použitím kvapalnej suspenzie kryštalického alebo amorfného materiálu so zlou rozpustnosťou vo vode. Rýchlosť absorpcie lieku potom závisí od rýchlosti jeho rozpustenia, ktorá môže závisieť od veľkosti kryštálov a kryštalickej formy. Alternatívne jc dosiahnutie spomalenej absorpcie parenterálne podanej liekovej formy rozpustením alebo suspendovaním lieku v olejovom vehikule. Injikovateľné depotné prostriedky sú vyrobené vytvorením mikroenkapsulovanej matrice lieku v biodegradovateľných polyméroch, napr. polylaktid-polyglykolid. V závislosti od pomeru lieku k polyméru a od charakteru použitého polyméru môže byť kontrolovaná rýchlosť uvoľňovania lieku. Príklady iných biodegradovateľných polymérov zahŕňajú poly(ortoestery) a poly(anhydridy). Depotné injikovateľné formulácie sú tiež pripravené zachytením lieku v lipozómoch alebo mikroemulzíách, ktoré sú kompatibilné s tkanivami.
Kompozície na rektálne alebo vaginálne podanie sú výhodne čapíky, ktoré môžu byť pripravené zmiešaním zlúčenín podľa predloženého vynálezu s vhodnou nedráždivou prísadou alebo nosičom, napr. kakaové maslo, polyetylénglykol alebo vosk na čapíky, ktoré sú v pevnom stave pri laboratórnej teplote, ale v kvapalnom stave pri telesnej teplote, a preto sa topia v konečníku alebo vo vagíne a uvoľňujú aktívnu zlúčeninu.
Pevné dávkové formy na orálne podanie zahŕňajú kapsuly, tablety, pilulky, prášky a granuly. V takých pevných dávkovacích formách je aktívna zlúčenina zmiešaná s aspoň jednou inertnou, farmaceutický prijateľnou prísadou alebo nosičom, napr. citrát sodný alebo hydrogenfosforečnan vápenatý a/alebo a) plnivami alebo nastavovacími plnivami, ako sú škroby, laktóza, sacharóza, glukóza, manitol a kyselina kremičitá, b) spojivami, napr. karboxymetylcelulóza, algináty, želatína, polyvinylpyrolidón, sacharóza a akácia, c) zvlhčovacími činidlami, napr. glycerol, d) dezintegračnými činidlami podporujúcimi rozpadavosť, napr. agar-agar, uhličitan vápenatý, zemiakový alebo tapiokový škrob, kyselina algínová, niektoré kremičitany, a uhličitan sodný, e) činidlami spomaľujúcimi rozpúšťanie napr. parafín, f) činidlami urýchľujúcimi absorpciu, ako sú kvartéme amóniové zlúčeniny, g) zmáčacími činidlami, napr. cetylalkohol a glycerolmonostearát, h) absorbentmi, ako je napríklad kaolín a bentonitová živica, a i) lubrikačnými činidlami, napr. mastenec, stearan vápenatý, stearan horečnatý, pevné polyetylénglykoly, lauryl síran sodný a ich zmesi. V prípade kapsúl, tabliet a piluliek môže dávková forma tiež obsahovať pufrovacie činidlá.
Pevné kompozície podobného typu môžu byť tiež použité ako náplne do kapsúl z mäkkej alebo tuhej želatíny, s použitím prísad, napr. laktóza alebo mliečny cukor, rovnako ako vysokomolekulárne polyetylénglykoly a podobne.
Pevné dávkovacie formy tabliet, dražé, kapsúl, piluliek a granúl môžu byť pripravené s poťahmi a obalmi, ako sú enterálne poťahy a iné poťahy dobre známe v odbore prípravy farmaceutických prostriedkov. Tieto môžu prípadne obsahovať činidlá neprepúšťajúce svetlo a môžu mať také zloženie, že budú uvoľňovať aktívne činidlo iba, alebo preferenčne, v určitej časti črevného traktu, prípadne spomaleným spôsobom. Príklady poťahovacích prostriedkov, ktoré môžu byť použité, zahŕňajú polyméme látky a vosky.
Pevné kompozície podobného typu môžu byť tiež použité ako náplne do kapsúl z mäkkej alebo tuhej želatíny, s použitím prísad, napr. laktóza alebo mliečny cukor, rovnako ako vysokomolekulárne polyetylénglykoly a podobne.
Aktívne zlúčeniny môžu byť tiež vo forme mikrokapsúl s jednou alebo viacerými uvedenými prísadami. Pevné dávkovacie formy tabliet, dražé, kapsúl, piluliek a granúl môžu byť pripravené s poťahmi a obalmi, ako sú enterálne poťahy, poťahy kontrolujúce uvoľňovanie a iné poťahy dobre známe v odbore prípravy farmaceutických prostriedkov. V takých pevných dávkovacích formách môže byť aktívna zlúčenina zmiešaná s aspoň jedným inertným riedidlom, napr. sacharóza, laktóza alebo škrob. Takéto dávkovacie formy môžu tiež obsahovať, ako je v praxi bežné, ďalšie látky iné než inertné riedidlá, napríklad lubrikačné činidlá na tabletovanie a ďalšie pomocné činidlá na tabletovanie ako je stearan horečnatý a mikrokryštalická celulóza. V prípade kapsúl, tabliet a piluliek môže dávkovacia forma tiež obsahovať pufrovacie činidlá. Môžu prípadne obsahovať činidlá neprepúšťajúce svetlo a môžu mať také zloženie, že budú uvoľňovať aktívne činidlo iba, alebo preferenčne, v určitej časti črevného traktu, prípadne spomaleným spôsobom. Príklady poťahovaných prostriedkov, ktoré môžu byť použité, zahŕňajú polyméme látky a vosky.
Dávkovacie formy na lokálne alebo transdermálne podanie zlúčenín podľa predloženého vynálezu zahŕňajú masti, pasty, krémy, pleťové mlieka, gély, zásypy, roztoky, spreje, inhalačné prostriedky alebo náplasti. Aktívna zložka je zmiešaná za sterilných podmienok s farmaceutický prijateľným nosičom a akýmkoľvek nutným konzervačným činidlom alebo pufŕom. Očné prípravky, ušné kvapky, tiež spadajú do rozsahu predloženého vynálezu.
Masti, pasty, krémy a gély môžu obsahovať, okrem aktívnej zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, prísady ako sú živočíšne a rastlinné tuky, oleje, vosky, parafíny, škrob, tragant, deriváty celulózy, polyetylénglykoly, silikóny, bentonity, kyselinu kremičitú, mastenec a oxid zinočnatý alebo ich zmesi.
Zásypy a spreje môžu obsahovať, okrem zlúčenín podľa predloženého vynálezu, prísady, napr. laktóza, mastenec, kyselina kremičitá, hydroxid hlinitý, kremičitany vápenaté a polyamidový prášok, alebo zmesi týchto látok. Spreje môžu ďalej obsahovať bežné hnacie plyny, ako sú chlórfluórhydrogenuhlíkaté zlúčeniny.
Transdermálne náplasti majú tú výhodu, že umožňujú kontrolované podanie zlúčeniny do tela. Takéto dávkovacie formy môžu byť vyrobené rozpustením alebo dispergovaním zlúčeniny v správnom médiu. Činidlá zvyšujúce absorpciu môžu byť tiež použité na zvýšenie toku zlúčeniny cez kožu. Rýchlosť môže byť kontrolovaná buď membránou na kontrolu rýchlosti, alebo dispergovaním zlúčeniny v polymémej matrici alebo géli.
Podľa spôsobov liečby podľa predloženého vynálezu je prevencia alebo liečba bakteriálnych infekcií u pacientov, ako sú ľudia alebo nižšie cicavce, uskutočnená podaním terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa predloženého vynálezu pacientovi, v takom množstve a po taký čas, ktorý je nutný na dosiahnutie požadovaného výsledku. „Terapeuticky účinné množstvo“ zlúčeniny podľa predloženého vynálezu znamená množstvo zlúčeniny dostatočné na liečbu bakteriálnej infekcie, s prijateľným pomerom zisk/riziko, ktorý možno použiť na akúkoľvek lekársku liečbu. Malo by byť ale jasné, že celková denná dávka zlúčenín a prostriedkov podľa predloženého vynálezu bude určená ošetrujúcim lekárom podľa znalostí v odbore. Presná terapeuticky účinná dávka pre akéhokoľvek pacienta bude závisieť od mnohých faktorov vrátane typu a závažnosti liečeného ochorenia; od aktivity konkrétnej použitej zlúčeniny; od konkrétneho použitého prostriedku; od veku, telesnej hmotnosti, celkového zdravotného stavu, pohlavia a stravovacích zvyklostí pacienta; od času podania, spôsobu podania a rýchlosti vylučovania konkrétnej použitej zlúčeniny; od trvania terapie; od liekov použitých v kombinácii alebo súčasne s konkrétnou použitou zlúčeninou; a od podobných faktorov, ktoré sú v odbore dobre známe.
Celková denná dávka zlúčenín podľa predloženého vynálezu podaná ľuďom alebo iným cicavcom v jednej dávke alebo v rozdelených dávkach môže byť napríklad od 0,01 do 50 mg/kg telesnej hmotnosti na deň a obvyklejšie je od 0,1 do 25 mg/kg telesnej hmotnosti. Jedna dávka prostriedku môže obsahovať také množstvo alebo ich podiely tak, aby mohla byť vytvorená denná dávka. Všeobecne, liečebný protokol podľa predloženého vynálezu obsahuje podanie od 10 mg do 2000 mg zlúčenín podľa predloženého vynálezu na deň v jednej dávke alebo vo viac dávkach pacientovi, ktorý potrebuje takú liečbu.
Skratky
V nasledujúcom opise schém a príkladov boli použité nasledujúce skratky: A1BN pre azobisizobutyronitril; Bu3SnH pre tributyleín hydrid; CD1 pre karbonyldiimidazol; DBU pre l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én; DEAD pre dietylazodikarboxylát; DMF pre dimetylformamid; DMSO pre dimetylsulfoxid; DPPA pre difenylfosforylazid; Et3N pre trietylamín; EtOAc pre etylacetát; Et2O pre dietyléter; EtOH pre etanol; HOAc pre kyselinu octovú; MeOH pre metanol; NaN(TMS)2 pre bis(trimetylsilyl)amid sodný; NMMO pre .V-metylmorfolín Λ'-oxid; TEA pre trietylamín; THF pre tetrahydrofurán a TPP pre trifenylfosfin.
Spôsoby syntézy
Zlúčeniny a procesy podľa predloženého vynálezu budú lepšie pochopiteľné v spojení s nasledujúcimi schémami syntézy I-VI (ktoré sú uvedené pod textom opisujúcom schémy), ktoré ilustrujú spôsoby, ktorými môžu byť pripravené zlúčeniny podľa predloženého vynálezu. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú pripravené reprezentatívnymi spôsobmi, ktoré sú uvedené ďalej. Skupiny A, B, D, E, W, X, Y, Z, Ra, Rb, Rc a Rd sú rovnaké, ako je definované, pokiaľ nie je uvedené inak.
Príprava zlúčenín podľa predloženého vynálezu vzorca (VIH) z erytromycínu A je uvedená v schémach la a Ib. Príprava chráneného erytromycínu A je opísaná v nasledujúcich U. S. patentoch: US 4990602; US 4331803; US 4680368 a US 4670549. Ako odkaz je tu tiež uvedená európska patentová prihláška EP 260938. Všeobecne je C-9-karbonylová skupina zlúčeniny 1 chránená ako oxím (V je =N-O-R3 alebo =N-O-C(R8)(R9)-O-R3, kde R3 je definovaný a R8 A R9 sú každý nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej a) vodík, b) nesubstituovaný C,-Ci2alkyl, c) CrCi2alkyl substituovaný arylom a d) CrC12alkyl substituovaný substituovaným arylom, alebo R9 a R10 dohromady s uhlíkom, na ktorý sú naviazané, tvoria C3-C12-cykloalkylový kruh. Najmä výhodnou ochrannou skupinou V pre karbonylovú skupinu je O-( 1 -izopropoxycyklohexyljoxim.
2’- a 4- hydroxylové skupiny 2 sú chránené reakciou s vhodným činidlom na chránenie hydroxylovej skupiny, ako sú napríklad činidlá opísané v T. W. Greene a P. G. M.
Wuts v Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie,
John Wiley and Sons, New York (1991), ktorá je tu uvedená ako odkaz. Medzi ochranné skupiny pre hydroxylovú skupinu patri, napríklad, anhydrid kyseliny octovej, benzylchlórformiát, anhydrid kyseliny benzoovej, hexametyldisilazán alebo trialkylsilylchlorid v aprotickom rozpúšťadle. Príklady aprotických rozpúšťadiel sú dichlórmetán, chloroform, DMF, tetrahydrofurán (THF), N-metylpyrolidón, dimetylsulfoxid, dietylsulfoxid, Y,Y-dimetylíbrmamid, Y,/V-dimetylacctamid, A-mctyl-2-pyrolidón hexametyltriamid kyseliny fosforečnej, ich zmesi alebo zmesi jedného z týchto rozpúšťadiel s éterom, tetrahydrofuránom, 1,2-dimetoxyetánom, acetonitrilom, etylacetátom, acetónom a podobne. Aprotické rozpúšťadlá neovplyvňujú nežiaducim spôsobom reakciu a sú to výhodne dichlórmetán, chloroform, DMF, tetrahydrofurán (THF), N-metylpyrolidón alebo ich zmesi. Chránenie 2'- a 4-hydroxylových skupín môže byť uskutočnené sekvenčne alebo simultánne za vzniku zlúčeniny 3, kde Rp je ochranná skupina pre hydroxylovú skupinu. Výhodnou ochrannou skupinou Rp je trimetylsilyl.
6-Hydroxylová skupina zlúčeniny 3 je potom alkylovaná reakciou s alkylačným činidlom za prítomnosti bázy za vzniku zlúčeniny 4. Alkylačné činidlá zahŕňajú alkylchloridy, bromidy, jodidy alebo alkylsulfonáty. Konkrétne príklady alkylačných činidiel zahŕňajú alylbromid, propargylbromid, benzylbromid, 2-fluóretylbromid, 4-nitrobenzylbromid, 4-chlórbenzylbromid, 4-metoxybenzylbromid, a-bróm-p-toluénnitril, cinamylbromid, metyl-4-brómkrotonát, krotylbromid, l-bróm-2-pentén, 3-bróm-l-propenylfenylsulfonyl, 3-bróm-l-trimetylsilyl-l-propín, 3-bróm-2-oktín, l-bróm-2-butín, 2-pikolylchlorid, 3-pikolylchlorid, 4-pikolylchlorid, 4-bromometylchinolín, brómacetonitril, epichlórhydrín, brómfluórmetán, brómnitrometán, metylbrómacetát, metoxymetylchlorid, brómacetamid, 2-brómacetofenón, 1 -bróm-2-butanón, brómchlórmetán, brómmetylfenylsulfón, 1,3-dibróm-l-propén a podobne. Príklady alylsulfonátov sú: alyl-O-tosylát, 3-fenylpropyl-O-trifluórmetánsulfonát, n-butyl-O-metánsulfonát a podobne. Príklady použitých rozpúšťadiel sú aprotické rozpúšťadlá ako je napríklad dimetylsulfoxid, dietylsulfoxid, .Ύ.Λ'-dimctylformamid, A/TV-dimetylacetamid, V-mctyl-2-pyrolidón, hexametyltriamid kyseliny fosforečnej, ich zmesi alebo zmesi jedného z týchto rozpúšťadiel s éterom, tetrahydrofuránom, 1,2-dimetoxyetánom, acetonitrilom, etylacetátom, acetónom a podobne. Príklady báz, ktoré môžu byť použité, zahŕňajú hydroxid draselný, hydroxid cézny, tetraalkylammóniumhydroxid, hydrid sodný, hydrid draselný, izopropoxid draselný, t-butoxid draselný, izobutoxid draselný a podobne.
Odstránenie ochranných skupín 2'- a 4- hydroxylových skupín je potom uskutočnené technikou opísanou v literatúre, napríklad v T. W. Greene a P. G. M. Wuts v Protective Groups in Organic Synthcsis, 2. vydanie, John Wiley and Sons, New York (1991). Podmienky použité na odstránenie ochranných skupín z 2'- a 4-hydroxylových skupín obvykle vedú ku konverzii V na =N-OH. (napríklad, použitie kyseliny octovej v acetonitrile a vode vedie k odstráneniu ochranných skupín z 2'- a 4-hydroxylových skupín a ku konverzii V z =N-O-R3 alebo =N-O-C(R8)(R9)-O-R3, kde R3, R8 a R9 sú rovnaké, ako je definované, na =N-OH. Pokiaľ tomu tak nie je, potom je konverzia uskutočnená v oddelenom stupni.
Deoximačná reakcia môže byť uskutočnená technikami opísanými v literatúre, napríklad v Greene (vyššie) a ďalších. Príklady deoximačných činidiel sú anorganické oxidy síry, ako je napríklad hydrogensiričitan sodný, pyrosíran sodný, tiosíran sodný, síran sodný, siričitan sodný, hydro sulfit sodný, metabisulfit sodný, ditionát sodný, tiosíran draselný, metabisulfit draselný a podobne. Príklady použitých rozpúšťadiel sú protické rozpúšťadlá ako je voda, metanol, etanol, propanol, izopropanol, trimetylsilanol alebo zmesi jedného alebo viac uvedených rozpúšťadiel a podobne. Deoximačná reakcia je lepšie uskutočnená za prítomnosti organických kyselín, ako je kyselina mravčia, kyselina octová a kyselina trifluóroctová. Použité množstvo kyseliny je od približne 1 do približne 10 ekvivalentov použitého množstva zlúčeniny 5. Vo výhodnom uskutočnení je dcoximácia uskutočnená použitím organickej kyseliny, ako je kyselina mravčia, v etanole a vode za vzniku požadovaného produktu 6.
Premena 6-substituovaného erytromycínového derivátu na 6-substituovaný ketolid je opísaná v schéme 1b. Kladinózová skupina makrolidu 6 je odstránená buď miernou kyslou hydrolýzou vo vode alebo enzymatickou hydrolýzou za vzniku 7. Medzi príklady kyselín patrí riedená kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina chloristá, kyselina chlóroctová, kyselina dichlóroctová alebo kyselina trifluóroctová. Vhodnými rozpúšťadlami pre reakciu sú metanol, etanol, izopropanol, butanol a podobne. Reakčné časy sa pohybujú obvykle v rozmedzí od 0,5 do 24 hodín. Reakčná teplota sa výhodne pohybuje v rozmedzí od -10 do 35 °C. 2'-Hydroxyskupina zlúčeniny 7 je chránená vhodným ochranným činidlom pre hydroxyskupinu, napr. anhydrid kyseliny octovej, benzoyl anhydrid, benzylchlórformiát alebo trialkylsilylchlorid v aprotickom rozpúšťadle, ako je definované, výhodne v dichlórmetáne, chloroforme, DMF, tetrahydrofuráne (THF), V-metylpyrolidóne alebo ich zmesi. Najmä výhodnou ochrannou skupinou Rp je benzoát. Je možné obrátiť poradie krokov odstránenia kladinózovej skupiny a chránenia hydroxyskupín, bez ovplyvnenia výťažku postupu.
3-Hydroxyskupína zlúčeniny 8 je oxidovaná na ketón 9 pomocou modifikovaného Swemovho oxidačného postupu. Vhodné oxidačné činidlá sú A’-chlórsukcínimid-dimetylsulfid alebo karbodiimid-dimetylsulfoxid. V typickom príklade bola zlúčenina 8 pridávaná do vopred vytvoreného komplexu V-chlórsukcínimidu a dimetylsulfoxidu v chlórovanom rozpúšťadle, napr. metylénchlorid pri teplote v rozmedzí od -10 do 25 °C. Po 0,5 - 4 hodinovom miešaní bol pridávaný terciámy amín, napr. trietylamín alebo Hunigova báza za vzniku zodpovedajúceho ketónu. Ochranná skupina pre 2'-hydroxyskupinu zlúčeniny 9 je potom odstránená štandardnými technikami za vzniku požadovaného ketolidu (VIII). Pokiaľ je Rp ester, napr. benzoát alebo acetát, tak odstránenie ochranných skupín môže byť uskutočnené metanolom alebo etanolom. Pokiaľ je Rp trialkylsilylová skupina, tak odstránenie ochranných skupín zlúčeniny môže byť uskutočnené reakciou s fluoridom v THF alebo acetonitrile.
Oxímový derivát môže byť potom pripravený reakciou zlúčeniny (VIII), kde X je O, s hydroxylamínhydrochloridom v prítomnosti bázy alebo s hydroxylaminom v prítomnosti kyseliny, ako je opísané v U. S. patente č. 5 274 085, za vzniku zlúčeniny, kde R1 je H. Reakcia so substituovaným hydroxylaminom R'ONF2 vedie ku vzniku zlúčeniny, v ktorej R1 je iný než H. Alternatívne môžu byť zlúčeniny, kde R1 nie je H, pripravené najprv tvorbou nesubstituovaného oxímu, ako je opísaná, a potom reakciou s R’X', kde X' je vhodná odstupujúca skupina, napr. halogén.
Príprava zlúčeniny vzorca (IX) podľa predloženého vynálezu, kde L je CO a T je -NH- alebo -N(W-Rd)- je uvedená v schémach lc a 4. Podľa schémy lc je 6-0-substituovaná zlúčenina vzorca (6) najprv chránená vhodnou ochrannou skupinou hydroxyskupiny za vzniku zlúče26 niny 6A, uvedeným postupom. Zlúčenina 6A sa potom nechá reagovať s hexametyldisilazidom sodným a karbonyldiimidazolom za vzniku zlúčeniny 6B. Konkrétne vedie reakcia zlúčeniny 6B s vodným amoniakom ku vzniku cyklického karbamátu 6C, kde Rc je H. Podobne, reakcia zlúčeniny 6B s amino zlúčeninou vzorca H2N-W-Rd vedie ku tvorbe cyklického karbamátu, kde Re je -W-Rd.
Na prípravu zlúčenín vzorca (IX), kde L je CO a T je -N(W-Rd)-, môžu byť použité alternatívne alebo ďalšie postupy. Napríklad pri reakcii zlúčeniny 6C, kde Re je H, s alkylačným činidlom vzorca Rd-halogén, kde Rd má definovaný význam, vzniká zlúčenina 6C, kde Rc je W-Rd, W chýba a Rd má definovaný význam.
Reakcia zlúčeniny 6B s hydrazínovou zlúčeninou vzorca H2N-NH-Rd vedie ku vzniku cyklického karbamátu zlúčeniny 6C, kde Rc je W-Rd, W je -NH- a Rd má definovaný význam. Pokiaľ je činidlom nesubstituovaný hydrazín, potom je konečným výsledkom reakcie zlúčenina 6C, kde Re je -N(W-Rd)-, kde (W-Rd) je (NH2).
Pri reakcii zlúčeniny 6C, kde Re je -N(W-Rd)-, kde (W-Rd) je (NH2), s alkylačným činidlom vzorca Rd-halogén, kde Rd má definovaný význam, vzniká zlúčenina 6C, kde R'je W-Rd, W je -NH- a Rd má definovaný význam.
Pri reakcii zlúčeniny 6C s acylačným činidlom vybraným zo skupiny zahŕňajúcej Rd-C(CO)-halogén alebo (Rd-C(CO)-O)2 vzniká zlúčenina 6C, kde Re je W je -NH-COa Rd má definovaný význam.
Pri reakcii zlúčeniny 6C, kde R' je -N(W-Rd)-, kde (W-Rd) je (NH2), s aldehydom Rd-CHO, kde Rd má definovaný význam, vzniká zlúčenina 6C, kde W je -N=CH- a Rd má definovaný význam.
Pri reakcii zlúčeniny vzorca (IX), kde L je CO a T je -N(W-Rd)-, kde (W-Rd) je (NH2), s alkylačným činidlom vzorca Rd-halogén, kde Rd má definovaný význam, vzniká zlúčenina vzorca (IX), kde L je CO, T je -N(W-Rd)-, W chýba a Rd má definovaný význam.
Reakcia zlúčeniny 6B s hydroxylamínovou zlúčeninou vzorca H2N-O-Rd vedie ku vzniku cyklického karbamátu, kde Re je O-Rd.
Pri odstránení kladinózovej časti kyslou hydrolýzou podľa uvedeného postupu vzniká zlúčenina 6D, kde Z'je H. Zlúčenina 6D je potom oxidovaná na zlúčeninu 6E modifikovanou Swemovou oxidáciou opísanou v schéme lb za premeny zlúčeniny 8 na ketón 9.
Odstránením ochrannej skupiny pre 2'-hydroxyskupinu, ako je opísané, vzniká požadovaný ketolid (IX).
Podľa alternatívneho postupu uvedeného v schéme 1 d je zlúčenina 2A, ktorá je 9-oxím erytromycínu A, podrobená kyslej hydrolýze s riedenou anorganickou alebo organickou kyselinou, ako je opísaná, na odstránenie kladinózovej skupiny za vzniku zlúčeniny 7A. Oxím 7A je potom premenený na chránený oxím 7B, kde V je =N-O-R' (uvedené) alebo =N-O-C(R5)(R6)-O-R', kde R1, R5 a R6 majú definovaný význam, reakciou s vhodným chrániacim činidlom pre substituovaný oxím. 3 a 2'-hydroxyskupiny zlúčeniny 7B sú potom chránené, ako je opísané, výhodne s trimetylsilylovou ochrannou skupinou, za vzniku zlúčeniny 7C. Zlúčenina 7C je potom alkylovaná, ako je opísané v schéme la, za vzniku zlúčeniny 7D a zlúčenina 7D je najprv deoximovaná, ako je opísané v schéme la, a potom je deoximovaná zlúčenina premenená na zlúčeninu 7E postupom opísaným pre prípravu zlúčeniny 6C zo zlúčeniny 6A v schéme 1 c. Potom sa odstránila ochranná skupina zo zlúčeniny 7E a tá sa oxiduje na 3-ketolidový derivát zlúčeniny vzorca (IX), kde X je O, L je CO a T je -NH- alebo -N(W-Rd)- opísaným postupom.
Schéma la
Schéma lb
Schéma lc
IX, L je CO. T je -NH- alebo -N(W-R4)Schéma ld
[X. X je O. R‘j« H**.WR4
Príprava zlúčenín podľa predloženého vynálezu vzorca (IX), kde L je CO a T je O, a zlúčenín vzorca (VI) je uvedená v schéme 2. V schéme 2 je syntéza uskutočňovaná podľa postupu opísaného v Baker eí al, J. Org. Chem. 1988, 53: 2340. Konkrétne 2'-chránený ketolidový derivát 9, pripravený spôsobom opísaným v schéme 1, je premenený na cyklický karbonát 10 reakciou s karbonyldiimidazolom a sodnou soľou hexametyldisilazidu. Pri odstránení ochranných skupín, ako je opísané, vzniká zlúčenina (IX), kde L je CO a T je O.
Zlúčeniny vzorca (IV) sú pripravené zo zlúčeniny 9 reakciou s hydridom sodným alebo hydridom lítnym a fosgénom, difosgénom alebo trifosgénom za bezvodých podmienok, po ktorej nasleduje spracovanie s vodou (vodnou bá zou katalyzovaná dekarboxylácia). Alternatívne je zlúčenina 9 premenená na zodpovedajúci mesylát reakciou s anhydridom kyseliny metánsulfónovej v pyridíne. Mesylát je potom premenený na zlúčeninu 11 reakciou s amínovou bázou, napr. DBU alebo dimetylaminopyridínom, v acetóne alebo acetonitrile. 2'-ochranná skupina je potom odstránená opísaným spôsobom za vzniku zlúčeniny (VI).
Zlúčeniny vzorca (VI) sú tiež pripravené zo zlúčeniny 10 reakciou s amínovou bázou, napr. 1,8-diazabicyklo[5.5.0]undek-7-énom (DBU) alebo 4-dimetylaminopyridínom (DMAP), v rozpúšťadle, napr. benzéne alebo acetonitrile, alebo reakciou s hydridom sodným alebo lítnym v tetrahydrofuráne alebo V.A'-dimetylformamide (DMF) za vzniku zlúčeniny 11, z ktorej sú potom odstránené ochranné skupiny, ako je opísané, za vzniku požadovanej zlúčeniny.
Zlúčeniny vzorca (VII) sú pripravené spôsobom opísaným v schéme 3a a 3b. Podľa schémy 3a je ketolid 11, pripravený v schéme 2, premenený na zlúčeninu 12 reakciou s karbonyldiimidazolom a hydridom alkalického kovu, napr. hydrid sodný, hydrid litny alebo hydrid draselný, vo vhodnom aprotickom rozpúšťadle pri približne 0 °C až laboratórnej teplote. Zlúčenina 12 môže byť tiež pripravená reakciou diolu 9 alebo cyklického uhličitanu 10, ktorý je pripravený podľa schémy 2, s karbonyldiimidazolom a hydridom sodným alebo lítnym za podobných podmienok. Zlúčenina 12 potom reaguje s diaminom 13 so substituentmi A, B, D a E, ktoré majú definovaný význam, vo vhodnom rozpúšťadle, napr. vodný acetonitril, DMF alebo vodný DMF, za vzniku bicyklickej zlúčeniny 14. Zlúčenina 14 je potom cyklizovaná reakciou s riedenou kyselinou, napr. kyselina octová alebo HC1 vo vhodnom organickom rozpúšťadle, napr. etanol alebo propanol a ochranné skupiny sú odstránené opísaným spôsobom za vzniku tricyklického ketolidu (VII). Alternatívne môže byť 2'-ochranná skupina bicyklického ketolidu 14 odstránená pred cyklizáciou postupom opísaným v schéme 1. Zlúčeniny vzorca (IV) alebo (VII) môžu byť redukované na zlúčeniny vzorca (IV-A) reakciou s redukčným činidlom vybraným z vodíka v prítomnosti paládiového katalyzátora, alkylborohydridu a hydridu lítno-hlinitého vo vhodnom organickom rozpúšťadle.
Schéma 3b ilustruje alternatívnu prípravu zlúčenín vzorca (VII). Východiskový materiál 12 reaguje s 3-aminoalkoholom 15 (Z=OH) vo vhodnom systéme rozpúšťadiel, napr. vodný acetonitril, DMF alebo vodný DMF pri teplote 0 - 70 °C, za vzniku zlúčeniny 16, ktorá bola konvertovaná na azid Mitsunobuovou reakciou s trifenylfosfinom a difenylfosforylazidom a DEAD v tetrahydrofuráne. Alternatívne, hydroxyskupina v zlúčenine 16 môže byť aktivovaná reakciou so sulfonylchloridom, alkylom alebo anhydridom kyseliny arylsulfónové alebo anhydridom kyseliny trifluórmetánsulfónovej v aprotickom rozpúšťadle. Aktivovaná hydroxyskupina bola potom konvertovaná na zodpovedajúci azid reakciou s azidom lítnym alebo azidom sodným v aprotickom rozpúšťadle. 2'-ochranná skupina bola potom odstránená opísaným spôsobom a azid sa redukuje na amín 17. Vhodnými redukčnými činidlami pre tieto reakcie sú trifenylfosfín-voda, vodík s katalyzátorom, borohydrid sodný alebo hydrid dialkylhlinitý v aprotickom rozpúšťadle, ktoré sú v odbore známe. Zlúčenina 17 sa potom cyklizuje spôsobom opísaným v schéme 3a.
Zlúčeniny vzorca (IX), kde L je CO a T je NH alebo N-W-Rd, sú pripravené podľa schémy 4. Príprava je uskutočnená postupom opísaným v Baker et al., J. Org. Chem.
1988, 53: 2340. Konkrétne reakciou zlúčeniny 12, pripravenej spôsobom opísaným v schéme 3, s vodným amoniakom dochádza ku vzniku cyklického karbamátu 18, kde Re je H. Podobne reakciou zlúčeniny 12 s amino zlúčeninou vzorca H2N-W-Rd vzniká cyklický karbamát, kde Rcje -WRd
Po odstránení ochrannej skupiny z 2'-hydroxyskupiny vzniká požadovaný ketolid (IX). Konkrétne reakciou zlúčeniny 6B s vodným amoniakom vzniká cyklický karbamát 6C, kde Rcje H. Podobne reakciou zlúčeniny 6B s amino zlúčeninou vzorca H2N-W-Rd vzniká cyklický karbamát, kde Re je -W-Rd.
Schéma 3b
Schéma 2
Schéma 4
O
Schéma 3 a
IV-B. RbJtH
Požadovaná 6-O-substituovaná zlúčenina môže byť pripravená priamo opísaným spôsobom alebo môže byť získaná chemickou modifikáciou vopred pripravených 6-0-substituovaných zlúčenín. Reprezentatívne príklady ďalšej modifikácie v polohe 6 sú uvedené v schéme 5. Napríklad môže byť ďalej derivatizovaná zlúčenina 20, kde Rje 6-0-CH2CH=CH2 a M' predstavuje makrolidový kruhový systém. Dvojitá väzba alylovej zlúčeniny môže byť a) katalytický redukovaná za vzniku 6-0-propylovej zlúčeniny 27; b) spracovaná oxidom osmičelým za vzniku 2,3-dihydroxypropylovej zlúčeniny 31, ktorá môže byť potom ďalej funkcionalizovaná, napr. esterifikáciou acylačným činidlom, napr. acylhalogenid alebo acylanhydrid, na každom atóme kyslíka, za vzniku zlúčeniny 32; c) oxidovaná kyselinou w-chlórperoxybenzoovou v aprotickom rozpúšťadle za vzniku epoxymetylovej zlúčeniny 29, ktorá môže byť
otvorená pomocou nukleofilnej zlúčeniny, napr. amínov alebo zlúčenín obsahujúcich A'-heteroarylové zlúčeniny, za vzniku zlúčenín 30 obsahujúcich A'-postranné reťazce; d) oxidovaná za Wackerových podmienok, ako je opísané v Henry, „Palladium Catalyzed Oxidation of Hydrocarbons“, Reidel Publishing Co., Dordrecht, Holland (1980), za vzniku 6-O-CH2-C(O)-CH3 zlúčeniny 28; a e) ozonizovaná za vzniku aldehydu 21, ktorý môže byť potom 1. premenený na oxímy 22 a 24 reakciou s H2NOR3, alebo H2NOH, alebo 2. redukčné aminovaný, napr. s vhodným amínom v prítomnosti borohydridového redukčného činidla alebo tvorbou imínu a následnou katalytickou redukciou, za vzniku amínu 23. Pri reakcii oxímu 24 s diizopropylkarbodiimidom v aprotickom rozpúšťadle v prítomnosti CuCl vzniká nitril 25. Pri reakcii zlúčeniny 20 s arylhalogenidom za Hečkových podmienok (Pd(II) alebo Pd(O), fosfín a amín alebo anorganická báza, pozri Organic Reactions, 1982, 27: 345 -390) vzniká zlúčenina 26. Redukciou dvojitej väzby zlúčeniny 26, napr. pomocou H2 a paládia na uhlíku, vzniká zlúčenina 33.
Schéma 6 opisuje alternatívne postupy prípravy zlúčenín vzorca (XI), kde L je CO, T je -NH- alebo -N(W-R)- a R je substituovaný alkenyl. 6-O-Alyl-erytromycin 33 sa konvertoval na zlúčeninu vzorca (XI), kde L je CO, T je -NH- alebo -N(W-Rd)- a R je alyl, odstránením kladinózovej skupiny a oxidáciou 3-hydroxyskupiny, ako je opísané v schémach. Pri nasledujúcej reakcii zlúčeniny vzorca (XI), kde L je CO, T je -NH- alebo -N(W-Rd)- a R je alyl so zlúčeninou vzorca R**-halogén, kde R** je aryl, substituovaný aryl, heteroaryl alebo substituovaný heteroaryl, za Hečkových podmienok (Pd(II) alebo Pd(O), fosfín a amín alebo anorganická báza, pozri Organic Reactions, 1982, 27: 345 - 390) vzniká požadovaná zlúčenina vzorca (XI), kde L je CO, T je N(Rd) a R je substituovaný alkenyl.
Alternatívne zlúčenina 33 je konvertovaná na 6-0-(substituovaný alkenyl) zlúčeninu vzorca (34) reakciou s arylhalogenidom, heteroarylhalogenidom alebo substituovaným heteroarylhalogenidom za Hečkových podmienok (Pd(II) alebo Pd(O), fosfín a amín alebo anorganická báza, ako bolo opísané). Zlúčenina 34 potom môže byť konvertovaná na požadovanú zlúčeninu vzorca (XI), kde L je CO, T je -NH- alebo -N(W-Rd)- a R je substituovaný alkenyl odstránením kladinózovej skupiny a oxidáciou 3-hydroxyskupiny, ako bolo opísané v uvedených schémach.
Schéma 6
Z1 M 4-«CTtvL· IrtwTlnAr»
Schéma 5
M—o CH
X a
Reprezentatívne príklady ešte ďalšej modifikácie v polohe 6 sú uvedené v schéme 7. Požadované 6-O-substituované zlúčeniny môžu byť pripravené chemickou modifikáciou skôr pripravenej 6-O-propargylovej zlúčeniny. Napríklad môže byť ďalej derivatizovaná zlúčenina 35, kde R je 6-O-CH2C =CH a M' predstavuje makrolidový kruhový systém. Trojitá väzba alkínovej zlúčeniny 35 môže reagovať s arylhalogenidom, substituovaným arylhalogenidom, heteroarylhalogenidom alebo substituovaným heteroarylhalogenidom v prítomnosti Pd(trifenylfosfín)2Cl2 a Cul v prítomnosti organického amínu, napr. trietylaminu, za vzniku zlúčeniny 36. Zlúčenina 35 sa môže tiež nechať reagovať s derivátom kyseliny borovodíkovej HB(ORZ2J, kde Rzz je H alebo C|-C|Oalkyl, v aprotickom rozpúšťadle pri teplote v rozmedzí od 0 °C do laboratórnej teploty za vzniku zlúčeniny 37, ktorá potom reaguje s Pd(trifenylfosfínom)4 a arylhalogenidom, substituovaným arylhalogenidom, heteroarylhalogenidom alebo substituovaným heteroarylhalogenidom za podmienok Suzukiho reakcie za vzniku zlúčeniny 38. Zlúčenina 35 sa môže tiež nechať reagovať s A-halogensukcínimidom v kyseline octovej za vzniku zlúčeniny 39. Tiež sa zlúčenina 35 môže nechať reagovať so substituovaným alkenyl-halogenidom, napr. Ar-CH-=CH-halogén, kde Ar je aryl, substituovaný aryl, heteroaryl alebo substituovaný heteroaryl, v prítomnosti Pd(trifenylfosfin)2Cl2 a Cul v prítomnosti organického amínu, napr. trietylaminu, za vzniku vhodne substituovanej zlúčeniny 41. Ďalej môže byť zlúčenina 36 selektívne redukovaná na zodpovedajúci cíS'-olefín 40 katalytickou hydrogenáciou v etanole pri atmosférickom tlaku v prítomnosti 5 % Pd/BaSO4 a chinolínu (Rao et al., J. Org. Chem. (1986),51:4158 -4159).
Schéma 8 opisuje alternatívne postupy prípravy zlúčenín vzorca (XI), kde L je CO, T je -NH- alebo -N(W-Rd)- a
R je substituovaný alkinyl. 6-O-Propargyl-erytromycín 42 sa konvertoval na zlúčeninu vzorca (XI), kde L je CO, T je
-N(Rd)- a R je propargyl, odstránením kladinózovej skupiny a oxidáciou 3-hydroxylovej skupiny, ako je opísané v schémach. Pri nasledujúcej reakcii zlúčeniny vzorca (XI), kde L je CO, T je -N(Rd)- a R je propargyl, so zlúčeninou vzorca R**-halogén, kde R** je aryl, substituovaný aryl, heteroaryl alebo substituovaný heteroaryl, v prítomnosti Pd(trifenylfosfín)2Cl2 a Cul v prítomnosti organického amínu, napr. trietylamín vzniká požadovaná zlúčenina vzorca (XI), kde Lje CO, T je -NH- alebo -N(W-Rd)- a Rd je substituovaný alkinyl.
Zlúčenina 42 bola konvertovaná na 6-O-(substituovaný alkinyl) vzorca (43) reakciou so zlúčeninou vzorca R**-halogén, kde R** je aryl, substituovaný aryl, heteroaryl alebo substituovaný heteroaryl, v prítomnosti Pd(trifenylfosfín)2Cl2 a Cul v prítomnosti organického amínu, napr. trietylamín, ako bolo práve opísané. Zlúčenina 43 bola potom konvertovaná na požadovanú zlúčeninu vzorca (XI), kde Lje CO, T je -NH- alebo -N(W-Rd)- a R je substituovaný alkinyl odstránením kladinózovej skupiny a oxidáciou 3-hydroxylovej skupiny, ako je opísané v schémach.
Schéma 7
“-o ---d
M'—O M-O
Schéma 8
Doterajší opis vynálezu bude lepšie pochopený v súvislosti s nasledujúcimi príkladmi, ktoré sú uvedené na ilustráciu a nemajú predložený vynález nijako limitovať.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Zlúčenina vzorca (VIII): X je O, Rje alyl
Krok la: Zlúčenina 4 zo schémy la: V je A-O-(l-izopropoxycyklohexyl), Rje alyl, Rp je trimetylsilyl
Do roztoku 9-(0-(1 -izopropoxycyklohexyljoxímu 2',4-bis-O-trimetylsilylerytromycínu A (1,032 g, 1,00 mmol), pripraveného spôsobom podľa U. S. patentu č. 4990602, pri teplote 0 °C v 5 ml DMSO a 5 ml THF bol pridaný čerstvo destilovaný alylbromid (0,73 ml, 2,00 mmol). Po približne 5 minútach bol po kvapkách počas 4 hodín pridávaný roztok íerc-butoxidu draselného (IM 2,0 ml, 2,0 ml) v 5 ml DMSO a 5 ml THF. Reakčná zmes bola vytrepaná v etylacetáte a premytá vodou a soľankou. Organická fáza bola zahustená za vákua za vzniku požadovanej zlúčeniny (1,062 g) ako bielej peny.
Krok lb: Zlúčenina 5 zo schémy la; V je NOH, Rje alyl
Do roztoku zlúčeniny z kroku la (1,7 g) v 17 ml acetonitrilu a 8,5 ml vody sa pridalo 9 ml kyseliny octovej pri laboratórnej teplote. Po niekoľkých hodinách pri laboratórnej teplote bola reakčná zmes zriedená 200 ml toluénu a zahustená za vákua. Zvyšok obsahoval nezreagovaný východiskový materiál, preto bol pridaný ďalší acetonitril (15 ml), voda (70 ml) a HOAc (2 ml). Po 2 hodinách bol pridaný ďalší 1 ml alikvotného podielu HOAc. Po približne ďalších troch hodinách bola reakčná zmes umiestnená do mrazničky. Reakčná zmes sa nechala ohriať na laboratórnu teplotu, bola zriedená 200 ml toluénu a zahustená za vákua. Zvyšok bol dvakrát premytý toluénom a vysušený na konštantnú hmotnosť (1,524 g).
Krok lc: Zlúčenina6 zo schémy la; Rje alyl
Zlúčenina z kroku lb (1,225 g) v 16 ml zmesi 1 : 1 etanol : voda sa nechala reagovať s NaHSO3 (700 mg) a kyselinou mravčou (141 μΐ) a bola zahrievaná pri teplote 86 °C počas 2,5 hodiny. Reakčná zmes sa nechala vychladnúť na laboratórnu teplotu, bola zriedená 5 - 6 ml vody, alkalizovaná IN NaOH na pH 9 - 10 a extrahovaná etylacetátom. Spojené organické extrakty boli premyté soľankou (2x), sušené nad MgSO4, filtrované a zahustené za vákua. Surová látka bola prečistená chromatograficky s mobilnou fázou so zložením 1 % MeOH v metylénchloride obsahujúci 1 % hydroxid amónny za vzniku 686 mg (57 %) požadovanej zlúčeniny. I3C NMR (CDClj) δ 219,3 (C-9), 174,8 (C-l),
135,5 (C-17), 116,3 (C18), 101,9 (ď), 95,9 (C-l), 79,7 (C-5), 78,8 (C-6), 78,5 (C-3), 74,1 (C-12), 72,4 (C-3), 70,6 (C-l 1), 68,1 (C-5'), 65,5 (C-16), 65,1 (C2'), 49,0 (C-3 OCHj), 45,0 (C-2), 44,1 (C-8), 39,7 (Nme2), 37,9 (C-4), 37,1 ((C-10), 34,6 (C-2), 28,4 (C-4'), 21,0, 20,6 (C-3 CH3, C-6', CHj), 20,8 (C-14), 18,3 (C-6), 18,1 (C-8 CHj), 15,7, 15,6 (C-2 CH3, C-6 CHj), 11,9 (C-10 CHj), 10,1 (C-15), 8,9 (C-4 CHj). MS (FAB)+ m/e 774 (M+H)+, 812 (M+K)+.
Krok ld: Zlúčenina 7 zo schémy lb; Rje alyl
Do suspenzie zlúčeniny pripravenej v kroku lc (7,73 g, 10,0 mmol) v etanole (25 ml) a vode (75 ml) bol pridávaný vodný roztok IM HC1 (18 ml) počas 10 minút. Reakcia bola miešaná počas 9 hodín pri laboratórnej teplote a potom sa nechala cez noc stáť v chladničke. Potom bol pridaný vodný roztok 2M NaOH (9 ml, 18 mmol), čím došlo ku vzniku bieleho precipitátu. Zmes bola zriedená vodou a filtrovaná. Pevná látka bola premytá vodou a sušená za vákua za vzniku deskladinozylovej zlúčeniny 7 (3,11 g).
Krok le: Zlúčenina 8 zo schémy lb; Rje alyl, Rp je benzoyl
Do roztoku zlúčeniny získanej v kroku ld (2,49 g, 4,05 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) bol pridaný anhydrid kyseliny benzoovej (98 %, 1,46 g, 6,48 mmol) a trietylamín (0,90 ml, 6,48 mmol) a biela suspenzia bola miešaná počas 26 hodín pri laboratórnej teplote. Potom bol pridaný vodný roztok 5 % uhličitanu sodného a zmes bola miešaná počas 20 minút. Zmes bola extrahovaná dichlórmetánom. Organická fáza bola premytá 5 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, sušená nad síranom sod ným a zahustená za vákua za vzniku bielej peny. Chromatografiou na stĺpci silikagélu (30 % acetón-hexán) bola získaná požadovaná zlúčenina (2,46 g) vo forme bielej pevnej látky.
Krok lf: Zlúčenina 9 zo schémy lb; Rje alyl, Rp je benzoyl; rovnako ako zlúčenina vzorca (II), Raje OH, Rcje benzoyl
Do roztoku A'-chlórsukcinimidu (0,68 g, 5,07 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) pri teplote -10 “C a pod atmosférou dusíka bol pridávaný dimetylsulfid (0,43 ml, 5,92 mmol) počas 5 minút. Vzniknutá biela kašovitá zmes bola miešaná počas 20 minút pri teplote -10 °C a potom bol pridaný roztok zlúčeniny získanej v kroku le (2,43 g, 3,38 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) a reakčná zmes bola miešaná počas 30 minút pri teplote -10 °C až -5 °C. Počas 5 minút bol po kvapkách pridávaný trietylamin (0,47 ml, 3,38 mmol) a τεakčná zmes bola miešaná počas 30 minút pri teplote 0 °C. Reakčná zmes bola extrahovaná dichlórmetánom. Organická fáza bola premytá dvakrát 5 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a jedenkrát soľankou, sušená nad síranom sodným a zahustená za vákua za vzniku bielej peny. Chromatografiou na stĺpci silikagélu (30 % acetón-hexán) bola získaná požadovaná zlúčenina (2,27 g) ako biela pena.
Krok lg: Zlúčenina vzorca (VIII); X je O, Rje alyl
Roztok zlúčeniny z kroku 1 f (719 mg, 1,0 mmol) v metanole (20 ml) bol miešaný pri refluxe počas 6 hodín. Reakčná zmes bola zahustená za vákua a zvyšok bol prečistený chromatografiou na stĺpci silikagélu (95 : 5 : 0,5 dichlórmetán-metanol-amoniak). Týmto spôsobom bola získaná požadovaná zlúčenina (577 mg) ako biela pena. 13C NMR (CDClj) δ 219,2 (C-9), 206,0 (C-3), 169,8 (C-l), 135,3,
117,5, 102,8, 78,4, 78,0,75,9, 74,4, 70,3, 69,5, 69,0, 65,9,
64,6, 50,6, 45,4, 45,1, 40,2, 38,6, 37,8, 31,6, 28,4, 21,8,
21,3, 20,3, 18,1, 16,5, 14,7, 12,8, 12,3, 10,6. MS (FAB)+ m/e 614 (M+H)+.
Príklad 2
Zlúčenina vzorca (VIII); X je NOH, Rje alyl
Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 1 (122 mg, 0,2 mmol) v etanole bol pridaný hydroxylamín-hydrochlorid (76 mg, 1,1 mmol) a trietylamin (56 μΐ, 0,4 mmol) a reakčná zmes bola miešaná cez noc pri teplote 80 °C. Reakčná zmes bola zahustená a zvyšok bol vytrepaný v etylacetáte. Organická fáza bola premytá 5 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, sušená nad síranom sodným a zahustená za vákua. Chromatografiou na stĺpci silikagélu (95 ; 5 : 0,5 dichlórmetán-metanol-amoniak) sa získal E oxím (42 mg) a Z oxím (38 mg) ako biela pena. 13C NMR (CDClj) δ 206,3 (C-3), 170,1 (C-9). 169,8 (C-l),
136,1, 116,5, 102,7, 78,6, 78,2, 75,5, 74,1, 70,3, 70,2, 69,4,
65,9, 64,7, 50,6, 45,2, 40,2, 37,3, 33,1, 28,4, 25,4, 21,9,
21,3, 20,3, 18,6, 16,5, 14,9, 14,7, 12,8, 10,7. MS (FAB)+ m/e 629 (M+H)+.
Príklad 3
Zlúčenina vzorca (VIII); X je O, Rje propyl
Roztok zlúčeniny podľa príkladu 1 (122 mg, 0,2 mmol) v etanole bol prebubíávaný dusíkom a potom sa pridalo 10 % paládium na uhlíku (20 mg). Zmes potom bola prebublávaná vodíkom a reakčná zmes bola miešaná cez noc za pozitívneho tlaku vodíka. Reakčná zmes bola filtrovaná a zahustená za vákua za vzniku priehľadnej látky. Chromatografiou na stĺpci silikagélu (95:5: 0,5 dichlórmetán-metanol-amoniak) bola získaná požadovaná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky. I3C NMR (CDC13) δ 220,2 (C-9),
206.5 (C-3), 169,9 (C-l), 102,7, 78,1, 77,7, 75,7, 74,1,
70.3, 69,4, 65,9, 64,5, 50,6, 45,4, 44,7, 40,2, 38,8, 37,5,
28.4, 22,3, 21,9, 21,3, 20,3, 18,3, 16,5, 14,9, 14,7, 12,4,
10,6, 10,2. MS (FAB)+ m/e 616 (M+H)+.
Príklad 4
Zlúčenina vzorca (VIII): X je O, R je -CH2CHO
Krok 4a: Zlúčenina vzorca (VIII): X je O, R je -CH-CHO A'-OXÍd
Ozón sa nechal prechádzať roztokom zlúčeniny podľa príkladu 1 (2,45 g, 4,0 mmol) v dichlórmetáne (100 ml) pri teplote -78 °C počas 45 minút. Reakčná zmes potom bola prebublávaná dusíkom počas 10 minút. Pri -78 °C bol pridaný dimetylsulfid (1,46 ml, 20 mmol) a reakčná zmes bola miešaná počas 30 minút pri teplote 0 °C. Reakčná zmes bola zahustená za vákua za vzniku bielej peny (2,78 g), ktorá bola použitá bez ďalšieho prečistenia.
Krok 4b
Zlúčenina vzorca (VIII): X je O, Rje -CH2CHO
Požadovaná zlúčenina bola pripravená zahrievaním roztoku zlúčeniny z kroku 4a (2,78 g, 4.0 mmol) v THF (40 ml) a trifenylfosfinu (2,62 g, 10,0 mmol) pri teplote 55 °C počas 2,5-hodiny. Reakčná zmes bola zahustená za vákua za vzniku bielej peny. Chromatografiou na stĺpci silikagélu (1:1 acetón : hexán a potom 75 : 25 : 0,5 acetón : hexán : : trietylamin) bola získaná požadovaná zlúčenina (1,29 g) vo forme bielej pevnej látky. MS (FAB)+ m/e 616 (M+H)1.
Príklad 5
Zlúčenina vzorca (VIII); X je O, Rje -CH2CH-NOH
Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 4 (46 mg, 0,08 mmol) v metanole (5 ml) bol pridaný trietylamin (31 μΐ, 0,225 mmol) a hydroxylamín-hydrochlorid (7,7 mg, 0,112 mmol) a reakčná zmes bola miešaná počas 6 hodín pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes bola vytrepaná v etylacetáte a premytá 5 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, sušená nad síranom sodným a zahustená za vákua za vzniku čírej priehľadnej látky. Chromatografiou na stĺpci silikagélu (95 : 5 : 0,5 dichlórmetán-metanol-amoniak) bola získaná požadovaná zlúčenina (29 mg) vo forme bielej pevnej látky. MS (FAB)+ m/e 631 (M+H)+.
Príklad 6
Zlúčenina vzorca (VIII); X je NOH, Rje -CH2CH=NOH
Požadovaná zlúčenina (7,0 mg) bola získaná chromatografiou opísanou v príklade 5. MS (FAB)+ m/e 631 (M+I l)+. MS (FAB)+ m/e 645 (M+H)+.
Príklad 7
Zlúčenina vzorca (VIII); X je O, Rje -CH2CN
Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 5 (168 mg, 0,267 mmol) v THF (5 ml) pod atmosférou dusíka bol pridaný diizopropylkarbodiimid (83 μΐ, 0,534 mmol) a CuCl (2,7 mg, 0,027 mmol) a reakčná zmes bola miešaná cez noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes bola vytrepaná v etylacetáte a premytá 5 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, sušená nad síranom sodným a zahustená za vákua za vzniku čírej priehľadnej látky. Chromatografiou na stĺpci silikagélu (95 : 5 : 0,5 dichlórmetán-metanol-amoniak) bola získaná požadovaná zlúčenina (63 mg) vo forme bielej pevnej látky. 13C NMR (CDC13) δ
219.5 (C-9), 205,6 (C-3), 169,9 (C-l), 103,4, 81,3, 78,2,
77.4, 77,1, 74,0, 70,2, 69,7, 69,1, 65,9, 51,1, 48,6, 46,7,
44,3, 40,2, 38,0, 37,6, 28,2, 23,5, 21,2, 19,7, 17,8, 16,1,
14,4,11,9,10,5,10,5. MS (FAB)+ m/e 613M+H)+.
Príklad 8
Zlúčenina vzorca (VIII); X je O, R je -CH2CH2NH2
Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 4 (170 mg, 0,276 mmol) v metanole (10 ml) bol pridaný octan amónny (212 mg, 2,76 mmol) a zmes bola ochladená na teplotu 0 °C. Potom bol pridaný kyanoborohydrid sodný (34 mg, 0,553 mmol) a reakčná zmes bola miešaná počas 30 hodín pri teplote 0 °C. Reakčná zmes bola vytrepaná v etylacetáte a premytá 5 % vodným roztokom uhličitanu sodného, 2 % vodným roztokom tris(hydroxymetyl)aminometánu a soľankou, sušená nad síranom sodným, filtrovaná a zahustená za vákua. Chromatografiou na stĺpci silikagélu (95 : 5 : 0,5 dichlórmetán-metanol-amoniak) bola získaná požadovaná zlúčenina (90 mg) vo forme bielej pevnej látky. 13C NMR (CDC13) ô 217,0 (C-9), 206,3 (C-3), 170,6 (C-l), 102,7,
78,9, 78,5, 75,1, 74,9, 70,3, 69,4, 67,8, 65,9, 63,1, 50,8,
45,8, 44,9, 41,7, 40,3, 38,8, 38,2, 28,4, 22,2, 21,3, 20,7,
19.2, 16,6, 14,9, 12,8, 12,4,10,9. MS (FAB)+ m/e 617 M+H)+.
Príklad 9
Zlúčenina vzorca (VIII); X je O, R je -CH2CH2NHCH2-fenyl
Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 4 (121,3 mg, 0,200 mmol) v metanole (10 ml) pri teplote 0 °C bola pridaná kyselina octová (114 μΐ, 2,00 mmol) a benzylamín (218 μΐ, 2,00 mmol) a zmes bola miešaná počas 10 minút. Potom bol pridaný kyanoborohydrid sodný (24,8 mg, 0,400 mmol) a reakčná zmes bola miešaná počas 16 hodín. Potom bol pridaný ďalší kyanoborohydrid sodný (24,8 mg, 0,400 mmol) a v miešaní sa pokračovalo počas 5 hodín. Reakčná zmes bola vytrepaná v etylacetáte a premytá 5 % vodným roztokom uhličitanu sodného, 2 % vodným roztokom tris(hydroxymetyl)aminometánu a soľankou, sušená nad síranom sodným, filtrovaná a zahustená za vákua. Chromatografiou na stĺpci silikagélu (95 : 5 : 0,5 dichlórmetán-metanol-amoniak), po ktorej nasledovala druhá chromatografia (50 : 50 : 0,5 acetón : hexán : trietylamín) bola získaná požadovaná zlúčenina (82 mg) ako biela pena. 13C NMR (CDClj) δ 216,6 (C-9), 206,3 (C-3), 170,5 (C-l), 139,0, 128,6, 128,3, 126,9, 102,4, 78,9, 78,4, 75,1, 74,8,
70.2, 69,4, 67,8, 65,9, 61,7, 53,2, 50,7, 48,2, 45,6, 44,8,
40.2, 38,8, 38,0, 28,3, 21,9, 21,3, 20,6, 18,8, 16,6, 14,6,
12,6, 12,3, 10,7. MS (FAB)+ m/e 707 M+H)+.
Príklad 10
Zlúčenina vzorca (VIII); X je O, R je -CH2CH2NHCH2CH2-fenyl
Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 4 (121,3 mg, 0,200 mmol) v metanole (10 ml) pri teplote 0 °C bola pridaná kyselina octová (114 μΐ, 2,00 mmol) a fenetylamín (218 μΐ, 2,00 mmol) a zmes bola miešaná počas 10 minút. Potom bol pridaný kyanoborohydrid sodný (24,8 mg, 0,400 mmol) a reakčná zmes bola miešaná počas 16 hodín. Reakčná zmes bola vytrepaná v etylacetáte a premytá 5 % vodným roztokom uhličitanu sodného, 2 % vodným roztokom tris(hydroxymetyl)aminometánu a soľankou, sušená nad síranom sodným, filtrovaná a zahustená za vákua. Chromatografiou na stĺpci silikagélu (90 : 10 : 0,5 dichlórmetán-metanol-amoniak) bola získaná požadovaná zlúčenina (60,1 mg) ako biela pena. MS (FAB)+ m/e 721 (M + + H)+.
Príklad 11
Zlúčenina vzorca (VIII); X je O, R je -CH2CH2NHCH(CO2CH3)CH2-fenyl
Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 4 (121,3 mg, 0,200 mmol) v metanole (10 ml) pri teplote 0 °C bol pridaný hydrochlorid metylesteru L-fenylalanínu (129 mg, 0,600 mmol) a zmes bola miešaná počas 10 minút. Potom bol pridaný kyanoborohydrid sodný (24,8 mg, 0,400 mmol) a reakčná zmes bola miešaná počas 22 hodín. Reakčná zmes bola vytrepaná v etylacetáte a premytá 5 % vodným roztokom uhličitanu sodného, 2 % vodným roztokom tris(hydroxymetyljaminometánu a soľankou, sušená nad síranom sodným, filtrovaná a zahustená za vákua. Chromatografiou na stĺpci silikagélu (90 : 10 : 0,5 dichlór-metán : metanol : : amoniak) bola získaná požadovaná zlúčenina (60,1 mg) ako biela pena. I3C NMR (CDClj) δ 217,8 (C-9), 206,4 (C3), 170,5 (C-l), 170,4, 137,5, 129,4, 128,2, 126,4, 102,4,
78.8, 78,4, 75,2, 74,9, 70,2, 69,4, 68,5, 65,9, 63,1, 61,6,
51,4, 50,7, 47,1, 45,5, 44,7, 40,2, 39,2, 38,4, 28,4, 21,8,
21.2, 20,6, 18,7, 16,6, 14,7, 12,6, 12,2, 10,7. MS (FAB)+ m/e 779 M+H)+.
Príklad 12
Zlúčenina vzorca (VIII); X je O, R je -CH2CH2NHCH2-(4-pyridyl)
Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 10 s tou výnimkou, že bol použitý 4-aminometylpyridín miesto fenetylamŕnu. 13C NMR (CDC13) δ 217,8 (C-9), 206,2 (C-3), 170,6 (C-l), 149,7, 148,2, 123,3, 102,5,
78.9, 78,4, 75,0, 74,9, 70,2, 69,5, 68,4, 65,9, 61,7, 52,4,
50,7, 48,7, 45,7, 44,8, 40,2, 39,2, 38,5, 38,2, 28,4, 21,8,
21.3, 20,6, 18,7, 16,6, 14,6, 12,6, 12,2, 10,7. MS (FAB)+ m/e 708 M+H)+.
Príklad 13
Zlúčenina vzorca (VIII); X je O, R je -CH2CH2NHCH2-(4-chinolyl)
Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 8 (90 mg, 0,15 mmol) v metanole (2 ml) bol pridaný 4-chinolínkarboxaldehyd (23 mg, 0,15 mmol), kyselina octová (8,6 μΐ, 0,15 mmol) a kyanoborohydrid sodný (9,4 mg, 0,15 mmol) a reakčná zmes bola miešaná počas 15 hodín. Reakčná zmes bola vytrepaná v etylacetáte a premytá 5 % vodným roztokom uhličitanu sodného, 2 % vodným roztokom tris(hydroxymetyljaminometánu a soľankou, sušená nad síranom sodným, filtrovaná a zahustená za vákua. Chromatografiou na stĺpci silikagélu (90 : 10 : 0,5 dichlórmetán-metanol-amoniak) bola získaná požadovaná zlúčenina (32 mg) ako belavá pevná látka. MS (FAB)+ m/e 758 (M + H)+.
Príklad 14
Zlúčenina vzorca (VIII); X je O, Rje -CH2CH=CH-fenyl Krok 14a: Zlúčenina 9 zo schémy 2; X je O, R je -CH2CH=CH-fenyl, Rp je benzoyl
Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 1, krok 6 (717 mg, 1,00 mmol) pod atmosférou dusíka, octanu paládnatého (22 mg, 0,100 mmol) a trifenylfosfínu (52 mg, 2,00 mmol) v acetonitrile (5 ml) bol pridaný jódbenzén (220 μΐ, 2,00 mmol) a trietylamín (280 μΐ, 2,00 mmol) a zmes bola ochladená na -78 °C, odplynovaná a banka uzavretá. Reakčná zmes potom bola zahrievaná a pri teplote 60 °C počas 0,5 hodiny a miešaná pri 80 °C počas 12 hodín. Reakčná zmes bola vytrepaná v etylacetáte a premytá dvakrát 5 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, jedenkrát 2 % vodným roztokom tris(hydroxymetyl)aminometánu a jednou soľankou, sušená nad síranom sodným, filtrovaná a zahustená za vákua. Chromatografiou na stĺpci silikagélu
SK 285536 Β6 (95 : 5 : 0,5 dichlórmetán-metanol-amoniak) bola získaná požadovaná zlúčenina (721 mg) ako belavá pena.
Krok 14b: Zlúčenina vzorca (VIII); X je O, R je -CH2CH=CH-fenyl
Odstránenie ochranných skupín zlúčeniny pripravenej v kroku 14a bolo uskutočnené zahrievaním v metanole podľa postupu opísaného v príklade 1, krok g. C NMR (CDClj) δ 219,4 (C-9), 206,0 (C-3), 169,8 (C-l), 137,0, 132,6, 128,3,
127,3, 126,7, 126,6, 102,7, 78,4,
78.2, 75,9, 74,3, 70,3, 69,5, 69,1, 65,9, 64,2, 50,6, 45,4,
45.3, 40,2, 38,7, 37,7, 28,3, 21,9, 21,2,
20.3, 18,1, 16,5, 14,6, 13,0, 12,3, 10,8. MS (FAB)+ m/e 690 M+H)+.
Príklad 15
Zlúčenina vzorca (VIII); X je O, Rje -CH2CH2CH2-fenyl
Roztok zlúčeniny podľa príkladu 14 (170 mg, 0,247 mmol) v metanole (10 ml) bol prebublávaný dusíkom. Potom sa pridalo 10 % paládium na uhlíku (50 mg) a zmes bola prebublávaná vodíkom a miešaná počas 18 hodín za pozitívneho tlaku vodíka. Reakčná zmes bola filtrovaná cez celit a filtračný koláč bol prepláchnutý dichlórmetánom. Filtrát bol zahustený za vákua za vzniku bezfarebnej priehľadnej látky, ktorá bola vytrepaná v éteri, potom bol pridaný hexán a rozpúšťadlo bolo odstránené za vákua, čím bola získaná požadovaná zlúčenina (67 mg) vo forme bielej pevnej látky. I3C NMR (CDClj) δ 220,2 (C-9), 206,5 (C-3), 170,0 (C-l), 142,3, 128,4, 128,1, 125,4, 102,6, 78,2, 78,0,
75,6, 74,2, 70,3, 69,5, 69,4, 65,9, 62,1, 50,6, 45,4, 44,6,
40.2, 38,8, 37,5, 32,1, 30,3, 28,4, 21,9, 21,3, 20,2, 18,4,
16,5, 14,9, 12,4, 10,6. MS (FAB)+ m/e 692 (M+H)+.
Príklad 16
Zlúčenina vzorca (VIII); X je O, R je -CH2CH=CH-(4-metoxyfenyl)
Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 14, s tou výnimkou, že bol použitý 4-jodanizol miesto jódbenzénu. MS (FAB)+ m/e 720 (M+H) .
Príklad 17
Zlúčenina vzorca (VIII); X je O, R je -CH2CH=CH-(4-chlórfenyl)
Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 14, s tou výnimkou, že bol použitý l-chlór-4-jódbenzén miesto jódbenzénu. I3C NMR (CDClj) δ 219,6 (C-9), 206,0 (C-3), 169,8 (C-l), 139,6, 135,5, 131,3,128,5,
127.9, 127,3, 102,7, 78,4, 78,2, 75,9, 74,2, 70,3, 69,5, 69,2,
65.9, 64,1, 50,6, 45,4, 45,3, 40,2, 38,6, 37,6, 28,4, 21,8,
21.2, 20,3, 18,0, 16,5, 14,6, 13,0, 12,2, 10,8. MS (FAB)m/e 724 M+H)+.
Príklad 18
Zlúčenina vzorca (VIII); X je O, R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl)
Krok 18a: Zlúčenina 9 zo schémy 2; X je O, R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), Rp je benzoyl
Zmes zlúčeniny podľa príkladu l,krokf(l,80 g, 0,25 mmol), octanu paládnatého (11 mg, 0,05 mmol) a tri-O-tolylfosfinu (30 mg, 0,10 mmol) a 3-brómchinolínu (68 μί, 0,5 mmol) v acetonitrile (2 ml) bola ochladená na -78 °C, odplynovaná a banka uzavretá. Reakčná zmes potom bola zahrievaná pri teplote 50 °C počas 2 hodín a miešaná pri 80 °C počas 16 hodín. Reakčná zmes bola vytrepaná v etylacetáte a premytá 5 % vodným roztokom uhličitanu sodného, 2 % vodným roztokom tris(hydroxymetyl)aminometánu a soľankou, su šená nad síranom sodným, filtrovaná a zahustená za vákua. Chromatografiou na stĺpci silikagélu (98 : 2 dichlórmetánmetanol) bola získaná požadovaná zlúčenina (186 mg) ako belavá pena.
Krok 18b: Zlúčenina vzorca (VIII); X je O, R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl)
Odstránenie ochranných skupín zlúčeniny pripravenej v kroku 18a bolo uskutočnené zahrievaním v metanole podľa postupu opísaného v príklade 1, krok g. 13C NMR (CDClj) Ô 219,7 (C-9), 205,9 (C-3), 169,8 (C-l), 152,1, 150,0,
147,5, 140,2, 132,6, 130,0, 129,2, 129,1, 128,8, 128,1,
127.9, 126,5, 102,8, 78,5, 78,2, 75,9, 74,2, 70,2, 69,4, 69,2,
65.9, 64,1, 50,6,45,4, 45,3, 40,2, 38,7, 37,6, 28,4, 21,8,
21,2, 20,3, 18,0, 16,5, 14,6, 13,0, 12,2, 10,8. MS (FAB)+ m/e 741 M+H)+.
Podľa postupov, ktoré sú opísané v predchádzajúcich príkladoch, schémach a metódach, ktoré sú známe v odbore organickej syntézy, je možné pripraviť nasledujúce zlúčeniny vzorca (VIII), kde X je O. Tieto zlúčeniny so substituentom R definovaným v tabuľke majú vzorec
Príklad č. substituent
19 R je -CH2CH2CH2OH
20 R je -CH2C(0)OH
21 R je -CH2CH2NHCH3
22 R je -CH2CH2NHCH2OH
23 R je-CH2CH2N(CH3)2
24 R je -CH2CH2(l-morfolinyl)
25 R je -CH2C(O)NH2
26 R je -CH2NHC(O)NH2
27 R je -CH2NHC(O)CH3
28 R je -CH2F
29 R je -CH2CH2OCH3
30 R je -CH2CHj
31 R je -CH2CH=CH(CHj)2
32 R je -CH2CH2CH(CHj)CH3
33 R je -CH2CH2OCH2CH2OCH3
34 R je -CH2SCH3
35 R je -cyklopropyl
36 R je -CH2OCH3
37 R je-CH2CH2F
38 R je -CH2-cyklopropyl
39 Rje -CH2CH2CHO
40 R je -C(O)CH2CH2CH3
41 Rje -CH2-(4-nitrofenyl)
42 R jc- CH2-(4-chlórfenyl)
43 R je -CH2-(4-metoxyfenyl)
44 R ]'e-CH2-(4-kyanfenyl)
45 R je -CH2CH=CHC(O)OCH3
46 R je -CH2CH=CHC(O)OCH2CHj
47 R je -CH2CH=CHCH3
48 R je -CH2CH=CHCH2CH,
49 R je -CH2CH=CHCH2CH2CH3
50 R je -CH2CH=CHSO2-fenyl
Príklad č. substituent
51 Rje -CH2C=C-Si(CH3)3
52 Rje -CH2C=CCH2CH2CH2CH2CH2CH}
53 Rje -CH2C=CCH3
54 Rje-CH2-(2-pyridyl)
55 Rje -CH2-(3-pyridyl)
56 Rje -CH2-(4-pyridyl)
57 Rje -CH2-(4-chinolyl)
58 Rje-CH2NO2
59 Rje -CH2C(O)OCH3
60 Rje -CH2C(O)-fenyl
61 Rje -CH2C(O)CH2CH3
62 Rje -CH2C1
63 Rje -CH2S(O)2-fenyl
64 Rje -CH2CH=CHBr
65 Rje -CH2CH=CH-(4-chinolyl)
66 Rje -CH2CH2CH2-(4-chinolyl)
67 R je -CH2CH=CH-(5-chinolyl)
68 R je -CH2CH2CH2-(5-chinolyl)
69 Rje -CH2CH=CH-(4-benzoxazolyl)
70 Rje -CH2CH=CH-(7-benzimidazolyl)
Príklad 71
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, Tje O, Rje -CH2CH=CH2
Krok 71a: Zlúčenina 10 schémy 2; R je R je -CH2CH=CH2, Rpje benzoyl
Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 1, krok f (3,58 g, 5,00 mmol), pod atmosférou dusíka pri teplote -35 °C v THF (60 ml) bol pridaný hexametyldisilazid sodný (1,0 M v THF,
5,5 ml, 5,5 mmol) a vzniknutá biela suspenzia bola miešaná počas 30 minút. Po kvapkách bol v priebehu 20 minút pri -35 °C pridávaný roztok karbonyldiimidazolu (4,05 g, 25 mmol) v THF (40 ml) a potom bol chladiaci kúpeľ odstránený a reakčná zmes bola miešaná počas 30 minút. Reakčná zmes bola vytrepaná v etylacetáte a premytá 5 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, sušená nad síranom sodným, filtrovaná a zahustená za vákua.
Chromatografiou na stĺpci silikagélu (30 % acetón-hexán) bola získaná požadovaná zlúčenina (2,6 g) ako biela pena. MS (FAB)+ m!e 744 (M + H)+.
Krok 71b: Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je O, R jc -ch2ch=ch2
Odstránenie ochranných skupín zlúčeniny pripravenej v kroku 71a bolo uskutočnené zahrievaním v metanole podľa postupu opísaného v príklade 1, krok g. C NMR (CDC13) ú 212,1 (C-9), 205,0 (C-3), 168,9 (C-l), 153,8, 134,4, 118,4,
103,1, 84,7, 80,5, 78,7, 77,1, 76,9, 70,3, 69,5, 65,9, 64,8,
50,8, 46,5, 44,1, 40,2, 38,8, 38,1, 28,4, 22,7, 21,2, 20,5,
18,3, 14,5, 13,6, 12,6, 10,6. MS (FAB)+ m/e 640 M+H)+.
Príklad 72
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je O, Rje -CH2CH=CH-fenyl
Krok 72a: Zlúčenina 10 zo schémy 2; R je -CH2CH=CH-fenyl, Rpje benzoyl
Roztok zlúčeniny podľa príkladu 14, krok a (150 mg, 0,20 mmol) v THF (5 ml) bol ochladený na teplotu -35 °C a prcbublávaný dusíkom. Počas 2 minút bol pri teplote -35 °C pridávaný hexametyldisilazid lítny (1,0 M v THF, 0,22 ml, 0,22 mmol). Reakčná zmes bola miešaná počas 10 minút pri -35 °C a potom bol po kvapkách v priebehu 2 minút pridávaný roztok karbonyldiimidazolu (162 mg, 1,00 mmol) v THF (3 ml). Chladiaci kúpeľ bol odstránený a reakčná zmes bola miešaná počas 30 minút. Reakčná zmes bola ochladená na 0 °C a potom bol pridaný 0,5 M vodný roztok KH2PO4. Zmes bola extrahovaná etylacetátom a organická fáza bola premytá soľankou, sušená nad síranom sodným a zahustená za vákua. Chromatografiou na stĺpci silikagélu (30 % acetón-hexán) bola získaná požadovaná zlúčenina (87 mg) vo forme bielej pevnej látky. MS (FAB)+ m/e 820 (M + H)+.
Krok 72b: Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH-fenyl [0167] Odstránenie ochranných skupín zlúčeniny pripravenej v kroku 72a bolo uskutočnené zahrievaním v metanole podľa postupu opísaného v príklade 1, krok g. C NMR (CDClj) ô 212,4 (C-9), 205,2 (C-3), 168,3 (C-l),
153,3, 136,4, 134,9, 128,3, 127,6, 127,0, 124,7, 103,2, 84,5,
80,8, 78,7, 78,0, 70,3, 69,6, 65,9, 64,5, 50,9, 46,9, 44,4,
40,2, 39,1, 37,8, 28,3, 23,0, 21,2, 20,4, 18,1, 14,8, 14,4,
13,7, 12,6, 10,8. MS (FAB)+ m/e 716 M+H)+.
Príklad 73
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, Tje O, Rje -CH2CH2CH2-fenyl
Krok 73a: Zlúčenina 8 zo schémy lb; Rje -CH2CH2CH2-fenyl, Rp je benzoyl
Požadovaná zlúčenina bola pripravená reakciou zlúčeniny podľa príkladu 15 s anhydridom kyseliny benzoovej postupom podľa príkladu 1, krok e.
Krok 73b: Zlúčenina 10 zo schémy lb; Rje -CH2CH2CH2-fenyl, Rpje benzoyl
Roztok zlúčeniny pripravenej v kroku 73 a (104 mg, 0,13 mmol) v THF (5 ml) bol ochladený na teplotu -35 °C a prebublávaný dusíkom. Počas 1 minúty bol pri teplote -35 °C pridávaný hexametyldisilazid sodný (1,0 M v THF, 0,16 ml, 0,16 mmol). Reakčná zmes bola miešaná počas 10 minút pri -35 °C a potom bol po kvapkách v priebehu 1 minúty pridávaný roztok karbonyldiimidazolu (105 mg, 0,65 mmol) v THF (3 ml). Chladiaci kúpeľ bol odstránený a reakčná zmes bola miešaná počas 30 minút, zmes bola extrahovaná etylacetátom a organická fáza bola premytá 5 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, sušená nad síranom sodným a zahustená za vákua za vzniku bezfarebnej priehľadnej látky. Chromatografiou na stĺpci silikagélu (30 % acetón-hexán) bola získaná požadovaná zlúčenina (63 mg) vo forme bielej pevnej látky. MS (FAB)+ m/e 822 (M + H)+.
Krok 73c: Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je O, R je -CH2CH2CH2-fenyl
Odstránenie ochranných skupín zlúčeniny pripravenej v kroku 73b bolo uskutočnené zahrievaním v metanole podľa postupu opísaného v príklade 1, krok g. ,3C NMR (CDC13) S 211,8 (C-9), 205,1 (C-3), 169,6 (C-l), 153,6, 141,9,
128.5, 128,1, 125,5, 102,7, 84,6, 80,5, 78,3, 76,0, 70,2,
69.5, 65,9, 62,4, 50,7, 45,5, 44,5, 40,2, 38,6, 37,9, 31,9,
30.4, 28,4, 22,6, 21,2, 20,3, 18,5, 14,6, 13,4, 13,3, 12,6,
10.4. MS (FAB)+ m/e 718 M+H)+.
Príklad 74
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je O, Rje -CH2CH=CH-(4-chlórfenyl)
Krok 74a: Zlúčenina 10 zo schémy lb; Rje -CH2CH=CH-(4-chlórfenyl, Rpje benzoyl
Roztok zlúčeniny vzorca (10) (R je -CH2CH=CH-(4-chlórfenyl), Rpje benzoyl), pripravenej v príklade 17 (165 mg,
0,20 mmol) v THF (5 ml) bol ochladený na -35 °C a prebublávaný dusíkom. Počas 2 minút bol pri teplote -35 °C pridávaný hexametyldisilazid lítny (1,0 M v THF, 0,22 ml, 0,22 mmol). Reakčná zmes bola miešaná počas 10 minút pri teplote -35 °C a potom bol po kvapkách v priebehu 2 minút pridávaný roztok karbonyldiimidazolu (105 mg, 0,65 mmol) v THF (3 ml). Chladiaci kúpeľ bol odstránený a reakčná zmes bola miešaná počas 30 minút, zmes bola extrahovaná etylacetátom a organická fáza bola premytá 5 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, sušená nad síranom sodným a zahustená za vákua za vzniku bezfarebnej priehľadnej látky (219 mg), ktorá bola použitá bez ďalšieho prečistenia. MS (FAB)+ m/e 854 (M+ H)+.
Krok 74b: Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH-(4-chlórfenyl)
Odstránenie ochranných skupín zlúčeniny pripravenej v kroku 74a bolo uskutočnené zahrievaním v metanole podľa postupu opísaného v príklade 1, krok g. 13C NMR (CDClj) δ 212,4 (C-9), 205,1 (C-3), 168,6 (C-l), 153,3, 135,0,
133,5, 133,2, 128,5, 128,3, 125,5, 103,2, 84,5, 80,7, 78,8, 78,0, 70,3, 69,6, 66,0, 64,3, 50,9, 46,9, 44,4, 40,2, 39,1,
37,8, 28,4, 23,0, 21,2, 20,4, 18,1, 14,8, 14,4, 13,6, 12,6,
10,7. MS (FAB)+ m/e 750 M+H).
Príklad 75
Zlúčenina vzorca (IX); Lje CO, T je O, Rje -CH2CH=CH-(3-chinolyl)
Zlúčenina vzorca (10) (Rje -CH2CH=CH-(3-chinolyl), Rp je benzoyl), pripravená podľa príkladu 18, bola konvertovaná na požadovanú zlúčeninu postupom podľa príkladu 71, kroky a a b. 13C NMR (CDClj) ô 212,4 (C-9), 205,2 (C-3), 168,7 (C-l), 153,4, 150,3, 147,6, 132,7, 131,1, 129,6,
128,9, 128,4, 128,1, 127,7, 126,6, 103,2, 84,5, 80,6, 78,9,
77.5, 77,0, 70,3, 69,6, 65,9, 64,3, 50,9, 46,9, 44,5, 40,3, 39,0, 37,8, 28,4, 22,8, 21,2, 20,4, 18,1, 14,7, 14,4, 13,5,
12.6, 10,6. MS (FAB)+ m/e 767 M+H)+.
Podľa postupov, ktoré sú opísané v predchádzajúcich príkladoch, schémach a metódach, ktoré sú známe v odbore organickej syntézy, je možné pripraviť nasledujúce zlúčeniny vzorca (IX), kde Lje CO a T je O. Tieto zlúčeniny so substituentom R definovaným v tabuľke majú vzorec
Príklad č. substituent
76 Rje -CH2CH2CH3
77 Rje-CH2CH2NH2
78 R je -CH2CH=NOH
79 R je -CH2CH2CH2OH
80 Rje -CH2F
81 R je -CH2CH2-fenyl
82 R je -CH2CH2-(4-pyridyl)
83 Rje -CH2CH2-(4-chinolyl)
84 R je -CH2CH(OH)CN
85 Rje -CH(C(O)OCH3)CH2-fenyl
86 R je -CH2CN
87 Rje -CH2CH=CH-(4-metoxyfenyl)
88 R je -CH,CH=CH-(4-fluórfenyl)
Príklad č. substituent
89 R je -CH2CH=CH-(8-chinolyl)
90 R je -CH2CH2NHCH2-fenyl
91 R je -CH2-fenyl
92 Rje -CH2-(pyridyl)
93 R je - CH2-(4-chinolyl)
94 Rje -CH2CH=CH-(4-pyridyl)
95 Rje -CH2CH2CH2-(4-pyridyl)
96 Rje -CH2CH=CH-(4-chinolyl)
97 R je -CH2CH2CH2-(4-chinolyl)
98 Rje -CH2CH=CH-(5-chinolyl)
99 Rje -CH2CH2CH2-(5-chinolyl)
100 R je -CH2CH=CH-(4-benzoxazolyl)
101 Rje -CH2CH=CH-(4-benzimidazolyl)
Príklad 102
Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH2
Krok 102a: Zlúčenina 11 zo schémy 2; Rje -CH2CH=CH2, Rp je benzoyl
Do roztoku zlúčeniny 10 (R je -CH2CH=CH2, Rp je benzoyl), pripravenej podľa príkladu 71, krok a (2,59 g,
3.48 mmol) v benzéne (100 ml) bol pridaný 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-én (DBU, 5,0 ml, 34 mmol). Reakčná zmes bola prebublávaná dusíkom, bola ohriata na 80 °C a miešaná počas 3,5 hodiny. Reakčná zmes bola ochladená na 0 °C a potom bol pridaný vodný 0,5 M NaH2PO4 (100 ml). Zmes bola extrahovaná dvakrát etylacetátom a spojené organické vrstvy boli premyté soľankou, sušené nad síranom sodným a zahustené za vákua za vzniku bielej peny. Chromatografiou na stĺpci silikagélu (30 % acetón-hexán) bola získaná požadovaná zlúčenina (1,74 g) vo forme bielej pevnej látky. MS (FAB)+ m/e 700 (M + H)+.
Krok 102b: Zlúčenina 12 zo schémy 3a; R je -CH2CH=CH2, Rpje benzoyl
Roztok zlúčeniny pripravenej v kroku 102a (1,74 g,
2.49 mmol) v THF (30 ml) bol ochladený na teplotu -10 °C a prebublávaný dusíkom. Potom bol pridaný hydrid sodný (80 % v minerálnom oleji, 150 mg, 5,00 mmol) a reakčná zmes bola miešaná pri teplote -10 °C počas 10 minút. Počas 10 minút bol pri teplote -10 °C pridávaný roztok karbonyldiimidazolu (1,22 g, 7,50 mmol) v THF (20 ml). Chladiaci kúpeľ bol odstránený a reakčná zmes bola miešaná počas 1 hodiny. Reakčná zmes bola extrahovaná etylacetátom a organická fáza bola premytá 5 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, sušená nad síranom sodným a zahustená za vákua za vzniku bielej peny. Chromatografiou na stĺpci silikagélu (30 % acetón-hexán) bola získaná požadovaná zlúčenina (1,58 g) vo forme bielej pevnej látky. MS (FAB)+ m/e 794 (M + H)+.
Krok 102c: Zlúčenina 18 zo schémy 4; Rje -CH2CH=CH2, Rpje benzoyl
Zlúčenina pripravená v kroku 102b (1,19 g, 1,5 mmol) bola rozpustená v THF (2 ml) a acetonitrile (20 ml) a roztok bol prebublávaný dusíkom. Potom bol pridaný vodný roztok hydroxidu amónneho (28 %, 21 ml) a reakčná zmes bola miešaná pod atmosférou dusíka počas 24 hodín. Reakčná zmes bola extrahovaná etylacetátom a organická fáza bola premytá 5 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, sušená nad síranom sodným a zahustená za vákua za vzniku bielej peny. Chromatografiou na stĺpci silikagélu (30 % acetón-hexán) bola získaná požado vaná zlúčenina (0,56 g) vo forme bielej pevnej látky. MS (FAB)+ m/e 743 (M + H)+.
Krok 102d: Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH2
Požadovaná zlúčenina bola pripravená odstránením ochranných skupín zlúčeniny pripravenej v kroku 102c zahrievaním v metanole podľa postupu opísaného v príklade 1, krok g. I3C NMR (CDClj) δ 216,9 (C-9), 205,3 (C-3),
169,5 (C-l), 158,0, 134,4, 118,2, 102,8, 83,7, 78,4, 77,1,
76.1, 70,2, 69,5, 65,9, 64,7, 57,8, 50,8, 45,9, 45,1, 40,2,
38,9, 37,3, 28,3, 22,6, 21,2, 20,2, 18,1, 14,5, 13,8, 13,7,
10,6. MS (FAB)+ m/e 639 M+H)+.
Príklad 103
Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-fenyl
Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 18 s tou výnimkou, že zlúčenina podľa príkladu 1, krok f, bola nahradená zlúčeninou pripravenou podľa príkladu 102, krok c (čo je zlúčenina podľa príkladu 18 zo schémy 4, kde R je alyl a Rp je benzoyl) a 3-brómchinolín bol nahradený jódbenzénom. ,3C NMR (CDC13) ô 217,1 (C-9), 205,3 (C-3), 169,5 (C-l), 157,4, 136,5, 133,7, 128,6,
127.8, 126,5, 125,4, 102,9, 83,4, 78,4, 77,7, 76,4, 70,3,
69.5, 65,9, 64,3, 58,2, 50,9, 46,3, 45,1, 40,2, 39,1, 37,3,
31.5, 28,3, 22,8,21,2, 20,3, 18,1, 14,4, 14,2, 13,7, 10,8. MS (FAB)+ m/e 715 (M+H)+.
Príklad 104
Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl)
Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 18 s tou výnimkou, že zlúčenina podľa príkladu 1, krok f bola nahradená zlúčeninou pripravenou podľa príkladu 102, krok c (čo je zlúčenina podľa príkladu 18 schémy 4, kde Rje alyl a Rp je benzoyl). 13C NMR (CDC13) ô 217,4 (C-9), 205,3 (C-3), 169,6 (C-l), 157,7, 149,7, 147,6,
132.5, 129,9, 129,6, 129,2, 129,1, 128,6, 128,1, 126,7,
102.9, 83,5, 78,8, 77,5, 76,5, 70,2, 69,5, 65,9, 64,3, 58,2,
50.9, 46,3, 45,1, 40,2, 39,1, 37,4, 28,2, 22,6, 21,2, 20,2,
18.1, 14,4, 14,2, 13,7, 10,7. MS (FAB)+w/e 766 (M+H)+.
Podľa postupov, ktoré sú opísané v predchádzajúcich príkladoch, schémach a metódach, ktoré sú známe v odbore organickej syntézy, je možné pripraviť nasledujúce zlúčeniny vzorca (IX), kde L je CO a T je NH. Tieto zlúčeniny so substituentom R definovaným v tabuľke majú vzorec
CHj
Príklad č. substituent
114 Rje -CH(C(O)OCH3)CH2-fenyl
115 R je -CH2CN
116 R je -CH2CH=CH-(4-chlórfenyl)
117 R je -CH2CH=CH-(4-fluórfenyl)
118 R je -CH2CH=CH-(4-metoxyfenyl)
119 Rje -CH2CH2CH2-(4-etoxyfenyl)
120 R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl)
121 Rje -CH2CH2NHCH2CH2-(2-chlórfenyl)
122 R je -CH2-fenyl
123 Rje -CH2-(4-pyridyl)
124 R je -CH2-(4-chinolyl)
125 R je -CH2CH=CH-(4-pyridyl)
126 Rje -CH2CH2CH2-(4-pyridyl)
127 R je -CH2CH=CH-(4-chinolyl)
128 Rje -CH2CH2CH2-(4-chinolyI)
129 Rje -CH2CH=CH-(5-chinolyl)
130 R je -CH2CH2CH2-(5-chinolyl)
131 R je -CH2CH=CH-(4-benzoxazolyl)
132 R je -CH2CH=CH-(4-benzimidazolyl)
133 Rje -CH2CH=CH-(8-chinolyl)
Príklad 134
Zlúčenina vzorca (VII); A, B, D a E sú H, Rje alyl
Krok 134a: Zlúčenina vzorca (14) (schéma 3a); A, B, D a E sú H, Rje alyl, Rpje benzoyl
Do roztoku zlúčeniny vzorca (12) (Rje alyl, Rp je benzoyl, 385 mg, 0,485 mmol), pripravenej v príklade 102, krok b, v acetonitrile bol pod atmosférou dusíka pridávaný etyléndiamin (291 mg, 4,85 mmol) a reakčná zmes bola miešaná počas 67 hodín. Reakčná zmes bola extrahovaná etylacetátom a organická fáza bola premytá 5 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, sušená nad síranom sodným a zahustená za vákua za vzniku požadovanej zlúčeniny (401 mg) ako bezfarebného oleja, ktorý bol použitý bez ďalšieho prečistenia.
Krok 134b: Zlúčenina vzorca (VII); A, B, D a E sú H, Rje alyl
Surový olej pripravený v kroku 134a bol rozpustený v metanole (5 ml), potom bola pridaná kyselina octová (60 μΐ) a reakčná zmes bola miešaná počas 15 hodín pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes bola extrahovaná etylacetátom a organická fáza bola premytá 5 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, sušená nad síranom sodným a zahustená za vákua za vzniku svetlo žltej priehľadnej látky. Chromatografiou na stĺpci silikagélu (95 : 5 : 0,5 dichlórmetán : metanol: amoniak) bola získaná požadovaná zlúčenina (126 mg) ako biela pena. MS m/e 664 (M + H)+.
Podľa postupov, ktoré sú opísané v predchádzajúcich príkladoch, schémach a metódach, ktoré sú známe v odbore organickej syntézy, je možné pripraviť nasledujúce zlúčeniny vzorca (VII), kde A, B, D a E sú H. Tieto zlúčeniny so substituentom R definovaným v tabuľke majú vzorec
Príklad č. substituent
105 Rje -CH2CH2CH3
106 R je -CH2CH2NH2
107 Rje -CH2CH=NOH
108 R je-CH2CH2CH2OH
109 Rje-CH2F
110 Rje -CH2CH2NHCH2-fenyl
111 Rje -CH2CH2NHCH2-(4-pyridyl)
112 Rje -CH2CH2NHCH2-(4-chinolyl)
113 Rje -CH2CH(OH)CN
O
Príklad č. substituent
135 R je -CH2CH2CH3
136 R je -CH2CH2NH2
137 R je -CH2CH=NOH
138 R je -CH2CH2CH2OH
139 R je -CH2F
140 R je -CH2CN
141 R je -CH2CH(OH)CN
142 R je -CH2-fenyl
143 R je -CH2-(4-pyridyl)
144 R jc -CH2-(4-chinolyl)
145 R je -CH2CH=CH-(4-pyridyl)
146 R je -CH2CH=CH-(4-chlórfenyl)
147 R je -CH2CH=CH-(4-fluórfenyl)
148 R je -CH2CH=CH-(4-metoxyfenyl)
149 R je -CH2CH2CH2-fenyl
150 R je -CH2CH=CH-(4-pyridyl)
151 R jc -CH2CH2CH2-(4-pyridyl)
152 R je -CH2CH=CH-(4-chinolyl)
153 R je -CH2CH2CH2-(4-chinolyl)
154 R je -CH2CH=CH-(5-chinolyl)
155 R je -CH2CH2CH2-(5-chinolyl)
156 R je -CH2CH=CH-(4-benzoxazolyl)
157 R je -CH2CH=CH-(4-benzimidazolyl)
158 R je -CH2CH=CH-(8-chinolyl)
159 R je -CH2CH2NHCH2-fenyl
160 R je -CH2CH2NHCH2-(4-pyridyl)
161 R je -CH2CH2NHCH2-(4-chinolyl)
162 R je -CH2CH2NHCH(CH2-fenyl)C(O)CH3
163 R je -CH2CH2NHCH2CH2-(2-chlórfenyl)
Príklad 164
Zlúčenina vzorca (VII): A, B a E sú H, D je benzyl, R je alyl
Krok 164a: 2-(R)-(BOC-amino)-3 -fenyl- 1-propanol
Do 5,2 g (23,8 mmol) vzorky di-r-butyldikarbonátu v 20 ml metylénchloridu pri teplote 0 °C bol pridaný (//)-2-amino-3-fenyl- 1-propanol (3,0 g, 19,8 mmol, Aldrich) a reakčná zmes bola miešaná počas 1,5-hodiny pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo bolo odstránené a zvyšok bol sušený za vysokého vákua a bol použitý priamo v ďalšom kroku.
Krok 164b: 2-(R)-(BOC-amino)-l-O-metánsulfonyloxy-3-fenylpropán
Látka z kroku 164a bola rozpustená v 20 ml dichlórmetánu a 5 ml THF a roztok bol ochladený na 0 °C. Potom bol pridaný trietylamín (4,1 ml, 29,4 mmol) a pomaly pridávaný metánsulfonylchlorid (1,9 ml, 24,5 mmol). Zmes bola miešaná počas 45 minút pri laboratórnej teplote, potom bolo rozpúšťadlo odstránené za vákua. Zvyšok bol rozpustený v etylacetáte a roztok bol premytý vodou a soľankou, sušený (Na2SO4) a filtrovaný. Rozpúšťadlo bolo odstránené za vákua, čím bolo získané 6,38 g požadovanej zlúčeniny. MS m/z (M + H)+: 330. MS m/z (M + NH4)+: 347.
Krok 164c: l-azido-2-(R)-(BOC-amino)-3-fenylpropán
Zlúčenina z kroku 164b, (6,36 g, 193 mmol) bola rozpustená v 25 ml DMF a potom sa pridalo 2,5 g (38 mmol) NaN3. Reakčná zmes bola miešaná počas 24 hodín pri 62 °C. Roztok bol ochladený na laboratórnu teplotu, potom bol extrahovaný etylacetátom. Roztok bol premytý vodou a soľankou, sušený (Na2SO4) a filtrovaný. Rozpúšťadlo bolo odstránené za vákua, čím bolo získané 4,34 g požadovanej zlúčeniny. MS m/z (M + H)+: 277. MS m/z (M + NH4)+: 294.
Krok 164d: l-azido-2-(R)-amino-3-fenylpropán
Zlúčenina z kroku 164c (4,3 g, 15,6 mmol) bola rozpustená v 30 ml 4N HCI v etanole a reakčná zmes bola miešaná počas 1,5 hodiny pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo bolo odstránené a nahradené éterom. Zvyšok bol rozpustený vo vode, potom bol pridaný NaCl a zmes bola extrahovaná etyléterom, ktorý bol potom odstránený. Hodnota pH vodnej vrstvy bola upravená na pH 12 K2CO3, nasýtená NaCl a potom bola extrahovaná CHC13. Organický extrakt bol premytý soľankou, sušený (Na2SO4) a filtrovaný. Rozpúšťadlo bolo odstránené za vákua, čím bolo získané 2,17 g požadovanej zlúčeniny. MS m/z (M + H)+: 177. MS m/z (M + NH4)+: 194.
Krok 164e: l,2-(R)-diamino-3-fenylpropán
Vzorka zlúčeniny z kroku 164d (1,2 g, 6,8 mmol) bola hydrogenovaná (4 atm) v etanole v prítomnosti 1,2 g 10 % Pd/C počas 21,5 hodín pri laboratórnej teplote. Zmes bola filtrovaná na odstránenie katalyzátora a rozpúšťadlo bolo odstránené za zisku požadovanej zlúčeniny (1,055 g). MSm/z(M + H)+:151.MSm/z(M + NH4)+:168.
Krok 164f: Zlúčenina 14 zo schémy 3a; A, B a E sú H, D je benzyl, Rje alyl, Rp je benzoyl
Požadovaná zlúčenina bola pripravená miešaním roztoku zlúčeniny podľa príkladu 102, krok b (čo je zlúčenina 12 zo schémy 3a, kde R je alyl, Rp je benzoyl) a l,2-(R)-diamino-3-fenylpropánu, pripravenom podľa príkladu 164e, vo vodnom acetonitrile v čase, ktorý bol dostatočný na zreagovanie v podstate všetkej východiskovej látky.
Krok 164g: Zlúčenina zo schémy 3a; A, B a E sú H, D je benzyl, Rje alyl, Rpje H
Požadovaná zlúčenina bola pripravená odstránením ochranných skupín zlúčeniny pripravenej v kroku 164f zahrievaním v metanole podľa postupu opísaného v príklade 1, krok g.
Krok 164h: Zlúčenina vzorca (VII); A, B a E sú H, D je benzyl, Rje alyl
Požadovaná zlúčenina bola pripravená zahrievaním roztoku zlúčeniny pripravenej v kroku 164g v etanole-kyseline octovej.
Príklad 165
Zlúčenina vzorca (VII); A je benzyl, B, D a E sú H, R je alyl
Krok 165a: Zlúčenina 16 zo schémy 3b; A je benzyl, B, D a E sú H, Y je OH, Rje alyl, Rp je benzoyl
Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 164, krok f, s tou výnimkou, že bol použitý (S)-2-amino-3-fenyl-1-propanol (Aldrich Chemical Co.) miesto 1,2-(R)-diamino-3-fenylpropánu.
Krok 165b: Zlúčenina 16 zo schémy 3b; A je benzyl, B, D a E sú H, Y je N3, Rje alyl, Rp je benzoyl
Požadovaná zlúčenina bola pripravená reakciou roztoku zlúčeniny z kroku 165a v THF s trifenylfosfínom, dietylazodikarboxylátom a difenylfosforylazidom.
Krok 165c: Zlúčenina 16 zo schémy 3b; A je benzyl, B, D a
E sú H, Y je N3, Rje alyl, Rp je H
Požadovaná zlúčenina bola pripravená odstránením ochranných skupín zo zlúčeniny pripravenej v kroku 165b zahrievaním v metanole podľa postupu opísaného v príklade 1, krok g.
Krok 165d: Zlúčenina 17 zo schémy 3b; Rje alyl
Požadovaná zlúčenina bola pripravená zahrievaním roztoku zlúčeniny z kroku 165d v THF a trifenylfosfmu pri teplote spätného toku.
Krok 165e: Zlúčenina vzorca (VII); A je benzyl, B, D a E sú H, Rje alyl
Požadovaná zlúčenina bola pripravená zahrievaním roztoku zlúčeniny z kroku 165d v etanole-kyseline octovej.
Príklad 166
Zlúčenina vzorca (VII); A a E sú fenyl, B a D sú H, Rje alyl
Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 164, kroky f - h, s tou výnimkou, že bol použitý l,2-difenyl-l,2-etyléndiamín (Aldrich Chemical Co.) miesto l,2-fR)-diamino-3-fenylpropánu.
Príklad 167
Zlúčenina vzorca (VII); A je metyl, B, D a E sú H, R je alyl
Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 165, s tou výnimkou, že bol použitý 5.-2-amino-l-propanol (Aldrich Chemical Co.) miesto (S)-2-amino-3-fenyl-l-propanolu,
Príklad 168
Zlúčenina vzorca (VII); A a D sú metyl, B a E sú H, R je alyl
Krok 168a: meso-2,3-bis(metánsulfonyloxy)bután
Meso-2,3-butándiol (10 g, 111 mmol, Aldrich) a trietylamín (92,8 ml, 666 mmol) bol rozpustený v metylénchloride. Roztok bol ochladený na teplotu -78 °C a po kvapkách bol pridaný metánsulfonylchlorid (25,8 ml, 333 mmol), čím vznikol precipitát. Zmes bola zriedená ďalším dichlórmetánom a miešaná počas 20 minút pri -78 °C a pri teplote 0 °C počas 2 hodín. Reakčná zmes sa nechala ohriať na laboratórnu teplotu, bola zriedená ďalším rozpúšťadlom a premytá H2O, vodným roztokom NaHCO3 a vodným roztokom NaCI. Organický roztok bol sušený nad MgSO4 a po odstránení rozpúšťadla bola získaná požadovaná zlúčenina (25,01 g). ’H NMR (300 MHz, CDC13): δ 4,91 (q, 2H), 3,10 (s, 6H), 1,45 (d, 6H).
Krok 168b: meso-2,3-diazidobután
Vzorka zlúčeniny z kroku 168a (25 g) bola rozpustená v 250 ml DMF a potom bola pridaná NaN3 (40 g). Zmes bola dôkladne miešaná pri teplote 85 °C počas 24 hodín a potom ochladená na laboratórnu teplotu. Zmes bola zriedená 800 ml éteru, premytá H2O, vodným roztokom NaHCO3 a vodným roztokom NaCI, a potom sušená nad MgSO4. Roztok bol filtrovaný a zahustený, čím bola získaná požadovaná zlúčenina (13,00 g). ’H NMR (300 MHz, CDC13): δ
3,50 (m, 2H), 1,30 (d, 6H).
Krok 168c: meso-2,3-butándiamín
Vzorka zlúčeniny z kroku 168b (13,0 g, 125 mmol) bola rozpustená v etanole a hydrogenovaná pri 4 atm pomocou 10 % Pd/C počas 20 hodín pri laboratórnej teplote. Katalyzátor bol odstránený filtráciou a rozpúšťadlo bolo odstránené za vákua, čím bola získaná požadovaná zlúčenina. ’H NMR (300 MHz, CDC13): ô 2,70 (m, 2H), 1,45 (br, 4H), 1,05 (d, 6H). MS (m/z): 89 (M + H)+
Príklad 168d
Zlúčenina vzorca (VII); A a D sú metyl, B a E sú H, R je alyl
Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 164, kroky c - h, s tou výnimkou, že bol použitý meso-2,3-butándiamín pripravený v kroku 168c miesto 1,2-(R)-diamino-3-fenylpropánu.
Príklad 169
Zlúčenina vzorca (VII); A a E spolu dohromady vytvárajú -CH2CH2CH2-, B a D sú H, R je alyl
Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 168 s tou výnimkou, že bol použitý 1,2-cyklopentándiol (Aldrich Chemical Co.) miesto meso-2,3-butándiolu.
Príklad 170
Zlúčenina vzorca (VII); A, B, D a E sú H, R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl)
Požadovaná zlúčenina bola pripravená spojením („couplingom“) 3-brómchinolínu so zlúčeninou podľa príkladu 134 postupom podľa príkladu 18. MS (FAB)+ m/e 791 (M + H)+.
Príklad 171
Zlúčenina vzorca (VII); A, B, D a E sú H, R je -CH2CH2CH2-(3-chinolyl)
Do roztoku vzorky zlúčeniny z príkladu 170 (110 mg) v metanole (10 ml) prebublanom dusíkom sa pridalo 10 % Pd/C (50 mg) a zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote pri 1 atm vodíka počas 16 hodín. Zmes bola filtrovaná a zahustená a zvyšok bol prečistený chromatografiou na stĺpci silikagélu eluovanom zmesou (95 : 5 : 0,5 až 90 : 10: 0,5) dichlór-metán : metanol : dimetylamín. Týmto spôsobom bola izolovaná požadovaná zlúčenina (106 mg). HR-MS m/e (M + H)+ vypočítané pre C44H64N4O9: 793.4752; namerané 793.4766.
Príklad 172
Zlúčenina vzorca (VIII); X je O, Rje CH2-(3-jodfenyl)
Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 1 s tou výnimkou, že bol použitý 3-jódbenzylbromid miesto alylbromidu z kroku lf. MS (FAB)+ m/e 949 (M + H)+.
Príklad 173
Zlúčenina vzorca (VIII); X je O, Rje CH2-(2-naftyl)
Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 1 s tou výnimkou, že bol použitý (2-naftyl)metylbromid miesto alylbromidu z kroku la a anhydrid kyseliny octovej miesto anhydridu kyseliny benzoovej v kroku le. MS (FAB)+ m/e 714 (M + H)+. Anál, vypočítané pre C40H59NO10: C, 67,30; H, 8,33; N, 1,96; namerané: C, 66,91; H, 8,29; N, 1,64.
Príklad 174
Zlúčenina vzorca (VIII); X je O, R je CH2-CH=CH-(4-fluórfenyl)
Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 172 s tou výnimkou, že bol použitý 4-fluór-l-jódbenzén miesto jódbenzénu v kroku 14a.
Príklad 175
Zlúčenina vzorca (VIII); X je O, R je CH2-CH(OH)-CN
Požadovaná zlúčenina bola získaná chromatografiou reakčnej zmesi surového produktu príkladu 8. MS (FAB)+ m/e 643 (M 4 H)+.
SK 285536 Β6
Príklad 176
Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je NH, R je -CH2-(2-naftyl)
Krok 176a: Zlúčenina 6 zo schémy la; Rje -CH2-(2-naftyl)
Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 1, kroky a - c, s tou výnimkou, že bol použitý (2-naftyljmetylbromid miesto alylbromidu z kroku la. MS (FAB)+ m/e 874 (M + H)+.
Krok 176b: Zlúčenina 6A zo schémy lc; R je -CH2-(2-naftyl), Rp je acetyl
Zlúčenina z kroku 176a (2,0 g) bola spracovaná postupom podľa príkladu 1, krok c, s tou výnimkou, že bol použitý anhydrid kyseliny octovej miesto anhydridu kyseliny benzoovej. MS (FAB)+ m/e 958 (M + H)+.
Krok 176c: Zlúčenina 6B zo schémy lc; R je -CH2-(2-naftyl), Rp je acetyl
Zlúčenina z kroku 176b (500 mg) sa nechala reagovať s NaH a karbonyldiimidazolom podľa postupu z príkladu 102, krok b, za zisku požadovanej zlúčeniny (58 mg). MS (FAB)+ m/e 1034(M + H)+.
Krok 176d: Zlúčenina 6C zo schémy lc; R je -CH2-(2-naftyl), Rp je acetyl, Rdje H
Zlúčenina z kroku 176c (58 mg) sa nechala reagovať s amoniakom v acetonitrile podľa postupu z príkladu 102, krok c, za zisku požadovanej zlúčeniny. MS (FAB)+ m/e 983 (M + H)+.
Krok 176e: Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je NH, Rje -CH2-(2-naftyl) [0215] Zlúčenina z kroku 176d bola spracovaná postupom podľa príkladu 1, kroky ld, lf a lg, za zisku požadovanej zlúčeniny. MS (FAB)+ m/e 739 (M + H)+.
Príklad 177
Zlúčenina vzorca (III); Rc je acetyl, L je CO, T je NH, Rje -CH2CH=CH2
Krok 177a: Zlúčenina 6A zo schémy lc; R je -CH2CH= =CH2, Rpje acetyl
Do vzorky zlúčeniny podľa príkladu 1, krok c, (405,2 g, 528 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) bol pridaný dimetylaminopyridín (0,488 g, 4 mmol) a anhydrid kyseliny octovej (3,39 ml, 36 mmol) a zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote počas 3 hodín, zmes bola zriedená metylénchloridom, potom bola premytá 5 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou a sušená nad Na2SO4. Zvyšok bol sušený a rekryštalizovaný z acetonitrilu za zisku požadovanej zlúčeniny (491 g). MS m/e 857 (M + H)+.
Krok 177b: Zlúčenina 6B zo schémy lc; R je -CH2CH=CH2, Rpje acetyl
Do vzorky zlúčeniny z kroku 177a (85,8 g, 100 mmol) v suchom THF (500 ml) ochladenom na -40 °C a prebublanej dusíkom bol pridaný bis(trimetylsilyl)amid (125 ml, 125 mmol) v priebehu 20 minút a zmes bola miešaná pri teplote -40 °C počas 40 minút. Do tejto zmesi bol pridávaný roztok karbonyldiimidazolu (3,65 g, 22,56 mmol) v 5 : 3 zmesi THF/DMF (800 ml) pod atmosférou dusíka pri teplote -40 °C počas 30 minút a zmes bola miešaná pri teplote -20 °C počas 30 minút. Zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote počas 27 hodín a potom bola zriedená etylacetátom. Zmes bola premytá 5 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, sušená nad Na2SO4 a zahustená, čím bola získaná požadovaná zlúčenina (124 g), ktorá bola použitá priamo v ďalšom kroku.
Krok 177c: Zlúčenina 6C zo schémy lc; R je -CH2CH=CH2, Rp je acetyl, Rd je H
Zlúčenina z kroku 177b (124 g) bola rozpustená v 9 : 1 zmesi acetonitril/THF (1100 ml), potom bol pridaný hydroxid amónny (28 %, 200 ml) a zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote pod atmosférou dusíka počas 8 dní. Rozpúšťadlo bolo odstránené a zvyšok bol rozpustený v etylacetáte. Roztok bol premytý 5 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, sušený nad Na2SO4 a zahustený, čím bola získaná požadovaná zlúčenina. MS (FAB)+ m/e 882 (M + H)+.
Krok 177d: Zlúčenina 6D zo schémy lc; R je -CH2CH=CH2, R” je acetyl, Rdje H
Do vzorky zlúčeniny z kroku 177c (69,0 g, 78,2 mmol) suspendovanej v etanole (200 ml) a zriedenej vodou (400 ml) bola po kvapkách počas 20 minút pridávaná HC1 (0,972 N, 400 ml). Zmes bola miešaná počas 4 hodín a potom bola počas 20 minút pridávaná ďalšia HCI (4 N, 100 ml). Zmes bola miešaná počas 18 hodín, ochladená na teplotu 0 °C a potom bol počas 30 minút pridávaný NaOH (4 N, 200 ml) v takom množstve, aby pH bolo upravené na približne 9. Požadovaná zlúčenina bola izolovaná filtráciou (35,56 g).
Krok 177e: Zlúčenina 6E zo schémy lc; R je -CH2CH=CH2, Rpje acetyl, Rd je H; (zlúčenina vzorca (III), Rc je acetyl, L je CO, T je NH, Rje CH2CH=CH2)
Do roztoku X-chlórsukcínimidu (2,37 g, 17,8 mmol) v dichlórmetáne (80 ml) pri teplote -10 °C a pod atmosférou dusíka bol pridaný dimetylsulfid (1,52 ml, 20,8 mmol) počas 5 minút. Vzniknutá biela kašovitá zmes bola miešaná počas 10 minút pri teplote -10 °C a potom bol pridaný roztok zlúčeniny z kroku 177d (8,10 g, 11,9 mmol) v dichlórmetáne (60 ml) a reakčná zmes bola miešaná počas 30 minút pri teplote -10 °C až -5 °C. Počas 10 minút bol po kvapkách pridávaný trietylamín (1,99 ml, 14,3 mmol) a reakčná zmes bola miešaná počas 1 hodiny pri teplote 0 °C. Reakčná zmes bola extrahovaná dichlórmetánom. Organická fáza bola premytá 5 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, sušená nad síranom sodným a zahustená za vákua za vzniku bielej peny. Chromatografiou na stĺpci silikagélu (eluovanom 50 : 50 : 0,5 acetón : hexán : : hydroxid amónny) bola získaná požadovaná zlúčenina (8,27 g) ako biela pena. Anál, vypočítané pre C35H56N20n: C, 61,75; H, 8,29; N, 4,11; namerané: C, 62,25; H, 8,50; N, 4,28.
Príklad 178
Alternatívna príprava zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH2CH=CH-(3-chinolyl)
Krok 178a: Zlúčenina vzorca (III); Rc je acetyl, L je CO, T je NH, Rje -CH2CH=CH-(3-chinolyl)
Zmes zlúčeniny podľa príkladu 177 (46,36 g, 68,2 mmol), octanu paládnatého (3,055 g, 13,6 mmol) a tri-O-tolylfosfínu (8,268 g, 27,2 mmol) v acetonitrile (400 ml) bola prebublávaná dusíkom. Do tohto roztoku bol pridaný striekačkou 3-brómchinolín (18,45 ml, 136 mmol) a trietylamín (18,92 ml, 13,6 mmol). Reakčná zmes bola zahriata na teplotu 50 °C počas 1 hodiny a miešaná pri 90 °C počas 4 dní. Reakčná zmes bola vytrepaná v etylacetáte a premytá 5 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, sušená nad síranom sodným, filtrovaná a zahustená za vá40
SK 285536 Β6 kua. Chromatografiou na stĺpci silikagélu (eluovanom 50 : 50 : 0,5 acetón : hexán : hydroxid amónny) bola získaná požadovaná zlúčenina (46,56 g) ako biela pena. MS m/e 808 (M + H)*.
Krok 178b: Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je NH, Rje -CH2CH=CH-(3-chinolyl)
Odstránenie ochranných skupín zo zlúčeniny pripravenej v kroku 178a bolo uskutočnené miešaním v metanole cez noc podľa postupu opísaného v príklade 1, krok g. Týmto spôsobom bola získaná požadovaná zlúčenina (32,95 g). MS m/e 766 (M + H)+.
Príklad 179
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je N(CH}), R je -CH2CH=CH2
Krok 179a: Zlúčenina 18 zo schémy 4; R* je metyl, Rje -CH2CH=CH2, Rp je benzoyl
Vzorka zlúčeniny podľa príkladu 102 (zlúčenina 12 zo schémy 3a; R je -CH2CH=CH2, Rp je benzoyl, 320 mg, 0,400 mmol) bola rozpustená v acetonitrile (10 ml) a roztok bol prebublávaný dusíkom. Potom bol pridaný vodný metylamín (40 %, 0,344 ml) a reakčná zmes bola miešaná pod atmosférou dusíka počas 4 dní. Reakčná zmes bola extrahovaná etylacetátom a organická fáza bola premytá 5 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, sušená nad síranom sodným, filtrovaná a zahustená za vákua za vzniku bielej peny. Chromatografiou na stĺpci silikagélu (30 % acetón : hexán) bola získaná požadovaná zlúčenina (277 mg) vo forme bielej pevnej látky. MS m/e 757 (M + H)+.
Krok 179b: Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je N(CH3), Rje -CH2CH=CH2
Odstránenie ochranných skupín zlúčeniny pripravenej v kroku 179a (110 mg) bolo uskutočnené miešaním v metanole cez noc podľa postupu opísaného v príklade 1, krok g. Týmto spôsobom bola získaná požadovaná zlúčenina (48 mg). Anál, vypočítané pre C34H56N2O]0: C, 62,56; H, 8,65; N, 4,29; namerané: C, 62,23; H, 8,72; N, 4,13.
Príklad 180
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je N(CH3), R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl)
Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 178 s tou výnimkou, že miesto východiskovej látky použitej v príklade 178 (zlúčenina podľa príkladu 177) bola použitá zlúčenina podľa príkladu 179, krok a.
Príklad 181
Zlúčenina vzorca (IX): L jc CO, T jc N(CH2CH2N(CH3)2, Rje -CH2CH=CH,
Krok 181a: Zlúčenina 18 zo schémy 4; R* je 2-(dimetylamino)etyl, Rje -CH2CH=CH2, Rpje benzoyl
Požadovaná zlúčenina (285 mg) bola pripravená postupom podľa príkladu 179 s tou výnimkou, že miesto metylamínu bol použitý A'./V-dimetyletyléndiamín. MS m/e 814(M + H)+.
Krok 181a: Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je
N(CH2CH2N(CH3)2, Rje -CH2CH=CH2 [0227] Odstránenie ochranných skupín zo zlúčeniny pripravenej v kroku 181a (110 mg) bolo uskutočnené miešaním v metanole cez noc podľa postupu opísaného v príklade 1, krok g. Týmto spôsobom bola získaná požadovaná zlúčenina (28 mg).
Príklad 182
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je N(CH2CH2N(CH3)2, Rje -CH2CH=CH-(3-chinolyl)
Požadovaná zlúčenina (33,4 mg) bola pripravená postupom podľa príkladu 178 s tou výnimkou, že miesto východiskovej látky použitej v príklade 178 (zlúčenina podľa príkladu 177) bola použitá zlúčenina podľa príkladu 181, krok a (162 mg).
Príklad 183
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je N(CH2CH=CH2), Rje -CH2CH=CH2
Krok 183a: Zlúčenina 18 zo schémy 4; R* je CH2CH=CH2, Rje -CH2CH=CH2, Rpje benzoyl
Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 179 s tou výnimkou, že miesto metylamínu bol použitý alylamín.
Krok 183b: Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je N(CH2CH=CH2), Rje -CH2CH=CH2
Odstránenie ochranných skupín zo zlúčeniny pripravenej v kroku 183a (78 mg) bolo uskutočnené miešaním v metanole cez noc podľa postupu opísaného v príklade 1, krok g. Týmto spôsobom bola získaná požadovaná zlúčenina (33 mg).
Príklad 184
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je N(CH2CH=CH-(3-chinolyl), Rje -CH2CH=CH-(3-chinolyl)
Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 178 s tou výnimkou, že miesto východiskovej látky použitej v príklade 178 (zlúčenina podľa príkladu 177) bola použitá zlúčenina podľa príkladu 183, krok a. HR M. S. Vypočítané pre C54H69N4O10: 933,5014; namerané: 933,5052.
Príklady 185-219
Podľa postupov z príkladu 178 s výnimkou spočívajúcou v tom, že 3-brómchinolin v príklade 178 bol zamenený za uvedené činidlá, je možné pripraviť zlúčeniny 185 až 219 uvedené v tabuľke. Tieto zlúčeniny vzorca (IX), kde L je CO a T je O majú substituent R definovaný taktiež v tabuľke.
D
Príklady 185-219
Pr. t. činidlo substituent dáta
185 3-brómpyridín Rje -CH2CH= =CH-(3-pyridyl) MS716(M+H)+
186 2-brómnaftalén Rje -CH2CH= =CH-(2-naftyl) MS 765 (M+H)+
187 4-brómizochinolín Rje -CH2CH= =CH-(4-izochinolyl) HR MS vypoč. pre C42II60N3O10: 766,4279; nam.: 776,4271.
SK 285536 Β6
Pr. č. činidlo substituent dáta
188 4-bróm-l ,2-metyléndioxybenzén Rje -CH2CH= =CH-(3,4-metyléndioxyfenyl) HR MS vypoč. pre C4oH5sN2Oi2: 759,4068; nam.: 759,4083.
189 8-brómchinolín Rje-CH3CH= =CH-(8-chinolyl) MS 766 (M+H)
190 5-brómindol Rje CH.CH=CII-(5-indol) HR MS vypoč. pre C41H59N3O1O: 754,4279; nam.: 754,4294.
191 3-bróm-6-chlórchi- nolín Rje -CH2CH= =CH-(6-chlór-3-chinolyl) HR MS vypoč. pre CjÄNjOio: 800,3889; nam.: 800,3880.
192 3,4-etyléndioxybenzén Rje -CH2CH= =CH-(3,4-etyléndioxyfenyl) HR MS vypoč. pre C41HG0N3O12: 773,4225; nam.: 773,4204.
193 l-jod-3-nitrobenzén Rje -CH2CH= =CH-(3-nitrofenyl) HR MS vypoč. pre C39H58N3O12: 760,4020; nam.: 760,4004.
194 6-brómchinolín Rje -CH2CH= =CH-(6-chinolyl) MS 766 (M+H)
195 3 -bróm-6-η i trochinolín Rje -CH2CH= =CH-(6-nitrochinolyl) HR MS vypoč. pre C42H59N4O12: 811,4129; nam.: 811,4122.
196 5-brómchmolin Rje -CH2CH= =CH-(5-chinolyl) HR MS vypoč. pre C42H60Nj01o: 766,4279; nam.: 766,4281.
197 2-metyl-6-brómchi- nolín Rje -CH2CH= =CH-(2-metyl-6-chinolyl) Anál, vypoč, pre C43H61N3O10: C, 66,22; H 7,88; N 5,39. Nam.: C 66,43; H 8,12; N 5,18.
198* 3-brómchinolin Zlúčenina vzorca (III): L je CO, T je NH, Rc je acetyl, R je-CH2CH= =CH-(3-chinolyl) HR MS vypoč. pre C44H61N3O10: 808,4379; nam.: 808,4381.
199 5-bróm-izochinolín Rje -CH2CH= =CH-(5-izochinolyl) HR MS vypoč. pre C42H59N3OK): 766,4279; nam.: 766,4301.
200 6-bróm-7-nitrochinoxalin Rje -CH2CH= =CH-(7-nitro-6-chinoxalinyl) HR MS vypoč. pre C44HS7N5O|2: 812,4082; nam.: 812,4064.
201 6-amino-3-brómcbínolín Rje-CHíCH =CH-(6-amino-3-chinolyl) HR MS vypoč. pre C42HsoN4Oio: 781,4388; nam.: 781,4386.
202 3-bróm-l ,8-naftyridín Rjľ-CH;CII- =CH-(l,8-naftyridin-3-yl) HR MS vypoč. pre C41H5SN4O10: 781,4388; nam.: 781,4386.
203 6-(acety1amino)-3-brómchinolin Rje-CH2CH= =CH-(6-(acetylamino)-3-chinolyi) HR MS vypoč. pre C44H62N40i i : 823,4493; nam.: 823,4479.
204 3-brómkarbazol Rje -CH,CH= =CII-(3-karbazolyl) HR MS vypoč. pre Ω,Λ,Ν,Ο,ο: 804,4435; nam.: 803,4437.
205 3 -brómbenzimidazol Rje-CH2CH= =CH-(5-benzimidazolyl) HR MS vypoč. pre C4oHssN4Oi(>: 755,4231; nam.: 755,4224.
Pr. č. činidlo substituent dáta
206 7-bróm-3 -hydroxy-N(2-metoxyfenyl)-2-naftylamid Rje -CHjCH=CH-(3-hydroxy-2-'V-(2-mctoxyfenyl)-amido)-7-naftyl) HR MS vypoč. pre C5iH67N3O|3: 930,4752; nam.: 930,4754.
207 6-brómchinoxalín Rje -CH2CH= =CH-(6-chinoxylinyl) HR MS vypoč. pre C41H59N40i3: 767,4231; nam.: 767,4236.
208 3-bróm-6-hydroxylchinolín Rje -CH2CII= =CH-(6-hydroxy-3-chinolyl) HR MS vypoč. pre C42H6oN3Oh: 782,4228; nam.: 782,4207.
209 3-bróm-6-metoxychinolín Rje -CH2CH= =CH-(6-metoxy-3-chinolyl) HR MS vypoč. pre C43H62N3O„: 796,4384; nam.: 796,4379.
210 3-bróm-5-nitrochinolín Rje -CH2CH= =CH-(5-nitro-3- -chinolyl) HR MS vypoč. pre C42H59N4O|2: 811,4129; nam.: 811,4146.
211 3-bróm-8-nitrochinolín Rje -CH2CH= =CH-(8-nitro-3-chinolyl) Anál, vypoč. pre C42Hs8N4Oi2:C 62,21,H 7,21, N 6,91; nam.: C 62,56, H 7,48, N 6,61.
212 2-chlórchmolin Rje -CH2CH= =CH-(2-chinolyl) MS (M+H) 766.
213 4-chlórchinolín Rje-CH2CH= =CH-(4-chinolyl) MS 766 (M+H).
214 3 -brómchinolín-6-karboxylová kyselina Rje -CH2CH= =CH-(4-karboxyl-3 -chinolyl) MS(M+H)810.
215 3-bróm-6-fluórchinolín Rje-CH2CH= -CH-(6-fluór-3-chinolyl) Anál, vypoč. pre C42H58FN3O10: C 64,35, H 7,46, N 5,36; nam.: C 64,53, H 7,69, N 5,18.
216 Metylester 3 -brómchinolín-6-karboxylovej kyseliny Rje-CH2CH= =CH-(6-metoxykarbonyl-3-chinolyl) MS (M+H) 824.
217 3 -brómchinolín-6-karboxamid Rje-CH2CH= =CH-(6-aminokarbonyl-3-chinoly)) MS (M+H) 809.
218 3-bróm-6-kyanochinolín Rje-CH2CH= =CH-(6-kyano-3-chinolyl) MS(M+H)791.
219 3-bróm-6-jodchinolín Rje-CH2CH= =CH-(3-bróm-6-chinolyl) MS (M+H) 844.
* bez kroku odstránenia ochranných skupín
Príklad 220
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH2C(O)H
Zlúčenina podľa príkladu 102 (14,0 g) bola rozpustená v CH2C12 (200 ml) a roztok bol ochladený na teplotu -78 °C pod atmosférou dusíka. Potom bol roztokom prebublávaný ozón dovtedy, dokiaľ sa modré sfarbenie neustálilo. Reakčná zmes potom bola prebublávaná N2 do odfarbenia a potom bol pridaný dimetylsulfid (14 ml) a reakčná zmes bola zahriata na 0 °C. Po 90 minútovom miešaní bola reakčná zmes zahustená za zníženého tlaku za vzniku svetložltej peny. Tento materiál bol rozpustený v THF (300 ml) a nechal sa reagovať s trifenylfosfinom (8 g) pri refluxe počas 6 hodín. Potom bola reakčná zmes zahustená za zníženého tlaku. Po chromatografii (1:1 acetón : hexán až 3 : 1 ace42 tón : hexán s 0,5 % TEA) bol získaný produkt (6,6 g) ako belavá pena. MS(CI) m/e 641 (M + H)+.
Príklad 221
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2NHCH2-fenyl
Zlúčenina podľa príkladu 220 (120 mg, 0,187 mmol) a benzylamín (40 μ], 0,366 mmol, 2 ekv)) boli rozpustené v 3 ml suchého dichlórmetánu. Potom boli pridané molekulové sitá (4 Ä) a reakcia bola miešaná cez noc. Reakčná zmes potom bola filtrovaná a zahustená za zníženého tlaku. Vzniknutý imín bol rozpustený v MeOH (5 ml), potom sa pridalo katalytické množstvo 10 % Pd na aktívnom uhli a reakcia bola intenzívne miešaná pri tlaku 1 atm H2 počas 20 hodín. Potom bola zmes filtrovaná cez celit a roztok bol zahustený za zníženého tlaku. Po chromatografii (SiO2, 5 % MeOH/dichlórmetán s 0,2 % NH4OH) bola získaná požadovaná látka (84 mg) vo forme bielej pevnej látky. I3C NMR (CDCI3) δ 218,3, 205,6, 170,3, 157,9, 140,2, 128,2,
126,8, 102,4, 83,5, 78,2, 76,9, 75,1, 70,1, 69,5, 65,9, 62,0,
58.4, 53,8, 50,6, 48,2, 45,3, 44,8, 40,1, 39,0, 37,4, 28,2,
22.4, 21,2, 20,6, 18,3, 14,6, 13,6, 13,5, 12,7, 10,3. MS(CI) m/e 732 (M + H)+.
Príklad 222
Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je NH, R je -CH2CH2NHCH2CH2fenyl
Požadovaná zlúčenina bola pripravená zo zlúčeniny podľa príkladu 220 (108 mg, 0,169 mmol) a fenetylamínu (42 μΙ, 0,334 mmol, 2 ekv)) postupom podľa príkladu 221. Po chromatografii (SiO2, 5 % MeOH/dichlórmetán s 0,2 % NH4OH) bola získaná požadovaná látka (82 mg) vo forme bielej pevnej látky. 13C NMR (CDC13) δ 218,1, 205,5,
170,3, 158,0, 140,2, 128,8, 128,2, 125,8, 102,4, 83,6, 78,3,
76,9, 75,1, 70,1, 69,5, 65,9, 61,9, 58,3, 51,5, 50,6, 48,8,
45.2, 44,9, 40,1, 38,9, 37,4, 36,5, 28,2, 22,4, 21,2, 20,6,
18.3, 14,6, 13,6, 13,4, 12,8, 10,3. MS(C1) m/e 746 (M + + H)+. Anál, vypočítané pre C4oH63N3Oi0. Namerané C 64,26, H 8,47, N 5,43.
Príklad 223
Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je NH, R je -CH2CH2NHCH2CH2CH2fenyl
Požadovaná zlúčenina bola pripravená zo zlúčeniny podľa príkladu 220 (100 mg, 0,156 mmol) a 3-fenyl-l-propylamínu (40 μΐ, 0,282 mmol, 1,8 ekv)) postupom podľa príkladu 221. Po chromatografii (SiO2, 5 % MeOH/dichlórmetán s 0,2 % NH4OH) bola získaná požadovaná látka (45 mg) vo forme bielej pevnej látky. 13C NMR (CDC13) δ
218.6, 205,7, 170,4, 158,1, 142.3, 128,4, 128,2, 125,6,
102,4, 83,7, 78,3, 77,0, 75,2, 70,2, 69,5, 65,9, 62,0, 58,4,
50.6, 49,2, 49,0, 45,3, 44,9, 40,2, 39,0, 37,5, 33,7, 31,7,
28,2, 22,4, 21,2, 20,7, 18,3, 14,6, 13,6, 13,5, 12,8, 10,3. MS(CI) m/e 760 (M + H)+. Anál, vypočítané pre C41H65N3Oio.
Príklad 224
Zlúčenina vzorca (IX), L je CO, T je NH, R je -CH2CH2NHCH2CH2CH2CH2fenyl
Požadovaná zlúčenina bola pripravená zo zlúčeniny podľa príkladu 220 (170 mg, 0,266 mmol) a 4-fenyl-l-butylamínu (68 μΐ, 0,431 mmol, 1,6 ekv)) postupom podľa príkladu 221. Po chromatografii (SiO2, 5 % MeOH/dichlórmetán s 0,2 % NH4OH) bola získaná požadovaná látka (87 mg) vo forme bielej pevnej látky. 13C NMR (CDC13) δ
218.6, 205,6, 170,4, 158,1, 142,6, 128,4, 128,1, 125,5,
102,4, 83,7, 78,3, 77,0, 75,2, 70,2, 69,5, 65,9, 61,9, 58,4,
50.6, 50,0, 49,0, 45,3, 44,9, 40,2, 39,0, 37,5, 35,8, 29,7,
29,1, 28,2, 22,4, 21,2, 20,7, 18,3, 14,6, 13,6, 13,5, 12,7,
10,3. MS(CI) m/e 774 (M + H)+. Anál, vypočítané pre C42H67N3O10. Namerané C 64,80, H 8,63, N 5,35.
Príklad 225
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2NHCH2CH2CH2-(3-chinolyl)
Zlúčenina podľa príkladu 220 (135 mg, 0,211 mmol) a 3-(3-chinolyl)-l-propylamín (70 mg, 0,376 mmol, 1,8 ekv)) boli rozpustené v 4 ml suchého dichlórmetánu. Potom boli pridané molekulové sitá (4 Ä) a reakcia bola miešaná cez noc. Reakčná zmes potom bola filtrovaná a zahustená za zníženého tlaku. Vzniknutý imín bol rozpustený v MeOH (5 ml) a nechal sa reagovať s NaCNBH3 (približne 100 mg) a dostatočným množstvom AcOH na zmenu indikátora z brómkrezolovej zelene z modrej farby na žltú. Po 4 hodinovom miešaní bola reakčná zmes naliata do nasýteného roztoku NaHCO3 a extrahovaná do dichlórmetánu. Organická fáza bola premytá nasýteným NaHCO3, H2O a soľankou, sušená (Na2SO4) a zahustená za zníženého tlaku, Po chromatografii (SiO2, 5 % MeOH/dichlórmetán s 0,5 % NH4OH až 10 % MeOH/dichlórmetán s 1 % NH4OH) bola získaná požadovaná látka (71 mg) vo forme bielej pevnej látky. I3C NMR (CDC13) δ 218,8, 205,7, 170,5, 158,2,
152,2, 146,8, 135,0, 134,2, 129,1, 128,4, 128,2, 127,4,
126.4, 102,5, 83,8, 78,4, 77,2, 75,2, 70,2, 69,6, 65,9, 62,0,
58.4, 50,7, 49,5, 49,1, 45,4, 44,9, 40,2, 39,1, 37,6, 31,4,
30.9, 28,3, 22,6, 21,3, 20,7, 18,3, 14,7, 13,6, 13,5, 12,8,
10.3. MS(CI) m/e 811 (M + H)*. Anál, vypočítané pre C44H66N40|o· Namerané C 65,50, H 8,51, N 6,66.
Príklad 226
Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je NH, R je -CH2CH2NHCH2(3-chinolyl)
Požadovaná zlúčenina bola pripravená zo zlúčeniny podľa príkladu 220 (150 mg, 0.234 mmol) a 3-(aminometyl)chinolínu (100 mg, 0,633 mmol, 2,7 ekv)) postupom podľa príkladu 225. Po chromatografii (SiO2, 5 % MeOH/dichlórmetán s 0,5 % NH4OH) bola získaná požadovaná látka (82 mg) vo forme bielej pevnej látky. BC NMR (CDClj) δ 218,8, 205,5, 170,4, 158,1, 151,6, 147,3, 134,5, 133,0, 129,0, 128,7, 128,0, 127,6, 126,3, 102,4, 83,7, 78,3,
76.9, 75,1, 70,1, 69,4, 65,8, 61,8, 58,4, 51,3, 50,5, 48,5,
45.3, 44,8, 40,1, 39,0, 37,4, 28,2, 22,3, 21,2, 20,6, 18,2,
14.6, 13,6, 13,4, 12,7, 10,2. MS(CI) ml e 783 (M + H)+.
Anál, vypočítané pre C42H62N4O10. Namerané C 64,32, H 8,01, N 7,11.
3-(Aminometyl)chinolmové činidlo bolo pripravené nasledujúcim spôsobom:
Krok 226a: 3-(hydroxymetyl)chinolín
Chinolín-3-karboxaldehyd (1,0 g, 6,37 mmol) bol rozpustený v 20 ml EtOH a nechal sa reagovať s NaBH4 (70 mg). Po miešaní počas 1 hodiny bol roztok spracovaný s 2 ml IN HC1 a po 10 minútovom miešaní bol do reakčnej zmesi pridávaný dostatok 1 N NaOH na alkalizáciu roztoku. Reakčná zmes bola extrahovaná Et2O a organická fáza bola premytá H2O a soľankou. Organická fáza bola sušená nad Na2SO4 a zahustená za zníženého tlaku za zisku požadovanej zlúčeniny. MS(CI) m/e 160 (M + H)+.
Krok 226b: 3-(azidometyl)chinolín
3-(Hydroxymetyl)chinolín (0,36 g, 2,26 mmol) a trifenylfosfín (621 mg, 2,37 mmol, 1,05 ekv)) bol rozpustený v ml suchého THF a potom bol ochladený na teplotu 0 °C.
Reakčná zmes bola spracovaná s difenylfosforylazidom (570 μΐ, 2,63 mmol, 1,16 ekv)). Reakčná zmes sa nechala ohriať na laboratórnu teplotu cez noc, druhý deň bola zahustená za zníženého tlaku. Po chromatografii (SiO2, 2 : 1 hexán : EtOAc) bola získaná požadovaná látka (350 mg) vo forme bezfarebného oleja. MS(CI) m/e 185 (M + H)+.
Krok 226c: 3-(aminometyl)chinolín
3-(Azidometyl)chinolín (250 mg, 1,36 mmol) a trifenylfosfin (880 mg, 3,36 mmol, 2,5 ekv)) bol rozpustený v 10 ml THF. Reakčná zmes bola spracovaná s 0,5 ml II2O a zahrievaná do refluxu počas 6 hodín. Reakčná zmes bola ochladená a vytrepaná medzi Et2O a IN HCI. Vodná fáza sa nechala reagovať s IN NaOH, dokiaľ nie je alkalická a extrahovaná do EtOAc. Organická fáza bola sušená nad Na2SO4 a zahustená za zníženého tlaku za zisku požadovanej zlúčeniny (104 mg) vo forme hnedého oleja. MS (Cl) m/e 159 (M + H)+.
Príklad 227
Zlúčenina vzorca (IX); Lje CO, T je NH, R je -CH2CH2NHCH2(6-chinolyl)
Požadovaná zlúčenina bola pripravená zo zlúčeniny podľa príkladu 220 (116 mg, 0,181 mmol) a 3-(aminometyljchinolínu (40 mg, 0,25 mmol, 1,4 ekv)) postupom podľa príkladu 221. Po chromatografii (SiO2, 5 % MeOH/dichlórmetán s 0,5 % NH4OH) bola získaná požadovaná látka (62 mg) vo forme bielej pevnej látky. 13C NMR (CDC13) δ
218.7, 205,6, 170,4, 158,1, 149,8, 147,8, 138,9, 136,0,
130,3, 129,4, 128,3, 126,2, 121,0, 102,5, 83,7, 78,4, 77,0,
75,2, 70,2, 69,5, 65,9, 62,1, 58,5, 53,7, 50,6, 48,6, 45,4,
44,9, 40,2, 39,1, 37,5, 28,3, 22,4, 21,3, 20,7, 18,3, 14,7,
13.7, 13,5, 12,8, 10,3. MS(CI) m/e 783 (M + H)+. Anál, vypočítané pre C42H62N4O1().
6-(Aminometyl)chinolínové činidlo bolo pripravené nasledujúcim spôsobom:
Krok 227a: 6-(hydroxymetyl)chinolín
Chinolin-6-karboxylová kyselina (1,73 g, 10,0 mmol) bola suspendovaná v 40 ml THF pod atmosférou dusíka pri teplote 0 “C a nechala sa reagovať s A'-etyl-morfolínom (1,3 ml, 10,2 mmol, 1,02 ekv)), potom bol po kvapkách pridávaný etylchlórformiát (1,1 ml, 11,5 mmol, 1,15 ekv)). Po 15 minútovom miešaní bol roztok filtrovaný a vzniknuté soli boli vypláchnuté ďalším THF. Filtrát bol potom pridávaný do intenzívne miešaného roztoku NaBH4 (760 mg, 20 mmol) v H2O (50 ml). Po 20 minútovom miešaní bola reakcia ukončená pridaním nasýteného roztoku NH4C1 a extrahovaná EtOAc (2 x 50 ml). Organická fáza bola premytá soľankou, sušená nad Na2SO4 a zahustená za zníženého tlaku. Po chromatografii (SiO2, 1 : 3 hexán : EtOAc) bola získaná požadovaná látka (1,03 g) vo forme bezfarebného oleja. MS(CI) m/e 160 (M + H)+.
Krok 227b: 6-(azidomctyl)chinolín [0248] 6-(Hydroxymetyl)chinolín (0,51 g, 3,21 mmol) a trifenylfosfín (880 mg, 3,36 mmol, 1,05 ekv)) bol rozpustený v 15 ml suchého THF a ochladený na teplotu 0 °C. Reakčná zmes sa nechala reagovať s difenylfosforylazidom (0,81 ml, 3,74 mmol, 1,16 ekv)) a potom bol po kvapkách pridávaný dietylazodikarboxylát (0,57 ml, 3,62 mmol, 1,13 ekv)). Reakčná zmes sa nechala ohriať na laboratórnu teplotu cez noc a potom bola zahustená za zníženého tlaku. Po chromatografii (SiO2, 30 % EtOAc/hexán) bola získaná požadovaná látka (320 mg) vo forme bezfarebného oleja. MS(CI)m/e 185 (M + H)+.
Krok 227c: 6-(aminometyl)chinolín
6-(Azidometyl)chinolín (320 mg) a trifenylfosfín (880 mg) boli rozpustené v 7 ml THF. Reakčná zmes bola spracovaná s 0,5 ml H2O a zahrievaná do refluxu počas 7 hodín. Reakčná zmes bola ochladená a vytrepaná medzi Et2O a IN HCI. Vodná fáza sa potom nechala reagovať s IN NaOH, dokiaľ nebola alkalická a extrahovaná do EtO -Ac. Organická fáza bola sušená nad Na2SO4 a zahustená za zníženého tlaku za zisku požadovanej zlúčeniny (70 mg) ako hnedého oleja. MS (Cl) m/e 159 (M + H)+.
Príklad 228
Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je NH, R je -CH2CH=NO(fenyl)
Zlúčenina podľa príkladu 220 (200 mg, 0,313 mmol) a hydrochlorid O-fenylhydroxylamínu (138 mg, 0,948 mmol, 3,0 ekv)) boli rozpustené v 4 ml MeOH. Potom bol pridaný trietylamín (118 μΐ, 0,847 mmol, 2,7 ekv)) a reakcia bola miešaná pri refluxe počas 3 hodín. Reakčná zmes bola ochladená a reakcia ukončená nasýteným roztokom NaHCO3. Reakčná zmes bola extrahovaná dichlórmetánom (2 x 25 ml) a spojené organické fázy boli premyté H2O a soľankou. Organická fáza bola sušená nad Na2SO4 a zahustená za zníženého tlaku. Po chromatografii (SiO2, 5 % MeOH/dichlórmetán s 0,2 % NH4OH) bola získaná požadovaná látka (150 mg, zmes 3 : 2 izomérov oxímu) ako fialová pevná látka. 13C NMR (CDClj) δ 218,1, 217,4, 205,0,
169,9, 169,8, 159,1, 159,1, 157,9, 157,6, 152,9, 150,8,
129.1, 129,0, 122,2, 122,1, 114,8, 114,6, 103,2, 103,1, 83,5,
83,4, 79,8, 79,6, 77,1, 77,0, 76,9, 70,2, 69,6, 65,8,60,3,
58.1, 58,0, 58,0, 50,9, 50,9, 46,6, 46,6, 44,8, 44,7,40,1,
38.7, 38,5, 37,4, 37,4, 28,2, 22,2, 22,1, 21,1, 21,1,20,5,
20.1, 18,0, 17,9, 14,6, 14,5, 14,5, 14,4, 13,5, 13,5,10,4,
10.2, MS(CI) m/e 732 (M + H)1. Anál, vypočítané pre CjgHsrNjOm Namerané: C 62,30, H 7,76, N 5,74.
Príklad 229
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH= =NOCH2(fenyl)
Požadovaná zlúčenina bola pripravená zo zlúčeniny podľa príkladu 220 (201 mg, 0,314 mmol) a hydrochloridu O-benzylhydroxylamínu (150 mg, 0,940 mmol, 3,0 ekv)) podľa postupu opísaného pre príklad 228. Po chromatografii (SiO2, 5 % MeOH/dichlórmetán s 0,2 % NH4OH) bola získaná požadovaná látka (170 mg, zmes 2 : 1 izomérov oxímu) vo forme bielej pevnej látky. 13C NMR (CDC13) ô
218,1, 217,2, 205,1, 170,0, 169,8, 158.0, 157,9, 150,5, 147,8, 138,1, 137,8, 128,4, 128,0, 127,8, 103,3,103,3, 83,7,
83.7, 79,6, 79,5, 77,5, 77,3, 77,0, 76,9, 76,1, 76,0,70,4,
69.7, 66,0, 60,5, 58,2, 58,1, 58,0, 51,0, 51,0, 46,8,46,5,
45,0, 44,9, 40,3, 38,9, 38,7, 37,6, 28,4, 22,5, 22,4,21,3,
20,6, 20,2, 18,2, 18,1, 14,8, 14,7, 14,6, 14,4, 13,7,13,7,
10.6.10.5. MS(CI) m/e 746 (M + H)+. Anál, vypočítané pre Ο,,ΙΚΛ',Ο,ι. Namerané: C 62,89, H 8,04, N 5,42.
Príklad 230
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH= =NOCH2(4-NO2fenyl)
Požadovaná zlúčenina bola pripravená zo zlúčeniny podľa príkladu 220 (200 mg, 0,313 mmol) a hydrochloridu O-(4-nitrobenzyl)hydroxylamínu (192 mg, 0,938 mmol, 3,0 ekv)) podľa postupu opísaného pre príklad 228. Po chromatografii (SiO2, 5 % MeOH/dichlórmetán s 0,2 % NH4OH) bola získaná požadovaná látka (184 mg, zmes 2 : 1 izomérov oxímu) vo forme bielej pevnej látky. I3C NMR(CDC13) 8 218,2, 217,3, 205,0, 169,9, 169,7, 157,8, 151,2, 148,7,
147.4.145.7.145.5, 128,4,128,1,123,6,123,5,103,2, 83,6,
83,5, 79,6, 79,4, 77,1, 76,9, 76,8, 74,5, 74,3, 70,2,69,6,
65,8, 60,2, 58,0, 57,9, 57,8, 51,0, 51,9, 46,8, 46,6,44,9,
44,7, 40,2, 38,7, 38,5, 37,5, 37,4, 28,2, 22,4, 22,2,21,2,
21,2, 20,5, 20,1, 18,1, 17,9, 14,8, 14,5, 14,4, 13,5,10,5,
10.4. MS(CI) m/e 791 (M + H)+.
Príklad 231
Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je NH, R je -CH2CH=NOCH2(4-chinolyl)
Zlúčenina podľa príkladu 220 (200 mg, 0,313 mmol) a O-(4-chinolyl)metylhydroxylamín (200 mg, 0,86 mmol, 2,7 ekv)) boli rozpustené v 4 ml MeOH. Potom bol pridaný katalyzátor pTSA.I I2O a reakčná zmes bola miešaná pri refluxe počas 2 hodín. Reakcia bola ochladená a ukončená pridaním nasýteného roztoku NaHCO3. Reakčná zmes bola extrahovaná dichlórmetánom (2 x 25 ml) a spojené organické fázy boli premyté H2O a soľankou. Organická fáza bola sušená nad Na2SO4 a zahustená za zníženého tlaku. Po chromatografii (SiO2, 5 % MeOH/dichlórmetán s 0,2 % NH4OH) bola získaná požadovaná látka (226 mg, zmes 2 : 1 izomérov oxímu) vo forme bielej pevnej látky. 13C NMR (CDCIj) ô 218,1, 217,3, 205,0, 170,0, 169,8, 158,0,
157.9, 151,3, 150,3, 148,7, 148,0, 143,2, 143,2, 130,1, 130,0, 129,1, 129,1, 126,7, 126,2, 123,4, 123,3, 119,9,
119,6, 103,2, 83,7, 83,6, 79,7, 79,5, 77,4, 77,2, 77,1, 77,0,
76.9, 72,6, 72,3, 70,3, 69,6, 65,8, 60,3, 58,1, 58,0,57,9,
51,0, 50,9, 46,8, 46,6, 44,9, 44,8, 40,2, 38,8, 38,5,37,5,
37.5, 28,2, 22,4, 22,2, 21,2, 21,2, 20,5, 20,2, 18,1,18,0,
14.9, 14,6, 14,5, 13,6, 13,6, 10,6, 10,3. MS(CI) m/e 797 (M + H)+. Anál, vypočítané pre C42H6oN401]. Namerané: C 63,46, H 7,80, N 6,87.
0-(4-Chinolyl)metylhydroxylamínové činidlo bolo pripravené nasledujúcim spôsobom:
Krok 231 a: .V-(4-chinolyl)metoxyftal imid
6-(Hydroxymetyl)chinolín (1,20 g, 7,55 mmol), trifenylfosfín (2,27 g, 8,66 mmol, 1,15 ekv)) a JV-hydroxyftalimid (1,42 g, 8,71 mmol, 1,15 ekv)) boli rozpustené v 40 ml suchého THF. Po kvapkách bol pridaný dietylazodikarboxylát (1,44 ml, 9,15 mmol, 1,21 ekv)) a reakčná zmes bola miešaná cez noc, potom zriedená 50 ml Et2O a filtrovaná. Vzniknutá pevná látka bola rozpustená v dichlórmetáne a premytá 1Ν NaOH, H2O a soľankou. Organická fáza bola sušená nad Na2SO4 a zahustená za zníženého tlaku, čím bola získaná požadovaná zlúčenina (2,03 g) vo forme vločkovitej bielej pevnej látky. MS(CI) m/e 305 (M + H)+.
Krok 231b: O-(4-chinolyl)metylhydroxylamín
7V-(4-chinolyl)metoxyftalimid (2,00 g) bol suspendovaný v 95 % EtOH a potom bol pridaný hydrazín (0,30 ml). Reakčná zmes bola miešaná počas 3 hodín a potom filtrovaná. Filtrát bol zahustený za zníženého tlaku a vytrepaný v malom množstve dichlórmetánu. Malé množstvo zostávajúceho ftalhydryzidu potom bolo odstránené filtráciou. Filtrát bol zahustený za zníženého tlaku za zisku požadovanej zlúčeniny (1,44 g) vo forme žltého oleja. MS (Cl) m/e 175(M + H)+.
Príklad 232
Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je NH, R je -CH2CH= =NOCH2(2-chinolyl)
Požadovaná zlúčenina bola pripravená zo zlúčeniny podľa príkladu 220 (206 mg, 0,322 mmol) a O-(2-chinolyl)metylhydroxylamínu (120 mg, 0,681 mmol, 2,1 ekv)) postupom opísaným podľa príkladu 231. Po chromatografii (SiO2, 5 % MeOH/dichlórmetán s 0,2 % NH4OH) bola získaná požadovaná látka (185 mg, zmes 3 : 1 izomérov oxí mu) vo forme bielej pevnej látky. 13C NMR (CDC13) δ
217,9, 217,2, 204,9, 169,9, 169,8, 159,0, 158,9, 157,8, 151,0, 148,7, 147,6, 136,5, 129,3, 129,2, 129,0, 127,5,
126.1, 126,0, 119,8, 119,6, 103,1, 83,5, 79,6, 79,4, 77,3,
77,0, 76,9, 76,9, 76,8, 76,7, 70,2, 69,5, 65,8, 60,4,58,0,
58,0, 50,9, 46,5, 46,4, 44,8, 44,7, 40,1, 38,7, 38,5,37,4,
37.4, 28,2, 22,3, 22,2, 21,2, 21,1, 20,5, 20,1, 18,1,18,0,
14.5, 14,4, 14,3, 13,5, 10,4, 10,3. MS(CI) m/e 797(M + + H)+.
0-(2-Chinolyl)metylhydroxylamínové činidlo bolo pripravené nasledujúcim spôsobom:
Krok 232a: A'-(2-chinolyl)metoxyftalimid
2- (Hydroxymetyl)chinolin (1,20 g, 7,55 mmol), trifenylfosfín (1,00 g, 6,29 mmol, 1,05 ekv)) a A-hydroxyftalimid (1,08 g, 6,63 mmol, 1,05 ekv)) boli rozpustené v 25 ml suchého THF. Po kvapkách bol pridaný dietylazodikarboxylát (1,09 ml, 6,93 mmol, 1,10 ekv)) a reakčná zmes bola miešaná cez noc. Reakčná zmes bola filtrovaná za vzniku bielej pevnej látky. Filtrát bol zahustený a druhá várka bola získaná trituráciou Et2O, ktorá bola spojená s pôvodnou pevnou látkou a rekryštalizovaná z EtOH za zisku požadovanej zlúčeniny (1,53 g) vo forme vločkovitej bielej pevnej látky. MS(CI) m/e 305 (M + H)+.
Krok 232b: O-(2-chinolyl)metylhydroxylamín
Aľ-(2-chinolyl)metoxyftalimid (1,53 g) bol suspendovaný v 95 % EtOH a potom bol pridaný hydrazín (0,30 ml). Reakčná zmes bola miešaná počas 5 hodín a potom filtrovaná. Filtrát bol zahustený za zníženého tlaku a vytrepaný v malom množstve dichlórmetánu. Malé množstvo zostávajúceho ftalhydryzidu bolo potom odstránené filtráciou. Filtrát bol zahustený za zníženého tlaku za zisku požadovanej zlúčeniny (0,91 g) vo forme žltého oleja. MS (Cl) m/e 175(M + H)+.
Príklad 233
Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je NH, R je -CH2CH= =NOCH2(3-chinolyl)
Požadovaná zlúčenina bola pripravená zo zlúčeniny podľa príkladu 220 (250 mg, 0,391 mmol) a O-(3-chinolyljmetylhydroxylamínu (160 mg, 0,909 mmol, 2,3 ekv)) postupom opísaným podľa príkladu 231. Po chromatografii (SiO2, 5 % MeOH/dichlórmetán s 0,2 % NH4OH) bola získaná požadovaná látka (202 mg, zmes 2:1 izomérov oxímu) vo forme bielej pevnej látky. 13C NMR (CDC13) δ 217,9,
217.1, 205,0, 169,9, 169,7, 157,9, 157,8, 151,0, 150,8,
148.4, 147,8, 135,4, 135,2, 130,6, 130,5, 129,3, 129,2, 128,0, 127,9, 127,9, 126,6, 126,5, 103,2, 83,6, 83,5, 79,5,
79.4, 77,2, 76,9, 76,7, 73,7, 73,4, 70,3, 69,6, 65,9,60,3,
58.1, 57,9, 51,0, 50,9, 46,7, 46,4, 44,9, 44,7, 40,2,38,8,
38.6, 37,5, 28,2, 22,4, 22,2, 21,2, 20,4, 20,1, 18,1,18,0,
14.7, 14,6, 14,4, 14,3, 13,6, 13,5, 10,5, 10,3. MS(CI) m/e
797 (M + H)+. Anál, vypočítané pre C42H60N4OH. Namerané C 63,00, H 7,56, N 6,79.
O-(3-Chinolyl)metylhydroxylamínové činidlo bolo pripravené nasledujúcim spôsobom:
Krok 233a: A-(3-chinolyl)metoxyftalimid
3- (Hydroxymetyl)chinolín (400 mg, 2,52 mmol), trifenylfosfin (692 mg, 2,64 mmol, 1,05 ekv)) a N-hydroxyftalimid (430 mg, 2,64 mmol, 1,05 ekv)) boli rozpustené v 10 ml suchého THF. Po kvapkách bol pridaný dietylazodikarboxylát (0,44 ml, 2,80 mmol, 1,10 ekv)) a reakčná zmes bola miešaná cez noc, potom na dve hodiny umiestnená do chladničky a následne sfiltrovaná. Týmto spôsobom bola získaná požadovaná zlúčenina (0,69 g) vo forme vločkovitej bielej pevnej látky. MS(CI) m/e 305 (M + H)+.
Krok 233b: <?-(3-chinolyl)mctylhydroxylamín
A-(3-Chinolyl)metoxyftalimid (0,69 g) bol suspendovaný v 95 % EtOH a potom bol pridaný hydrazín (0,10 ml). Reakčná zmes bola miešaná cez noc a potom bola filtrovaná. Filtrát bol zahustený za zníženého tlaku a vytrepaný v malom množstve dichlórmetánu. Malé množstvo zostávajúceho ftalhydryzidu potom bolo odstránené filtráciou. Filtrát bol zahustený za zníženého tlaku za zisku požadovanej zlúčeniny (0,42 g) vo forme žltého oleja. MS (Cl) m/e 175(M + H)+.
Príklad 234
Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je NH, R je -CH2CH= =NOCH2(6-chinolyl)
Požadovaná zlúčenina bola pripravená zo zlúčeniny podľa príkladu 220 (120 mg, 0,186 mmol) a 0-(6-chinolyljmetylhydroxylamínu (92 mg, 0,529 mmol, 2,8 ekv)) postupom opísaným podľa príkladu 231. Po chromatografíi (SiO2, 5 % MeOH/dichlórmetán s 0,2 % NH4OH) bola získaná požadovaná látka (89 mg, zmes 3 : 1 izomérov oxímu) vo forme bielej pevnej látky. I3C NMR (CDC13) δ 217,9,
217,1, 204,9, 169,8, 169,6, 157,8, 157,7, 150,6, 150,1, 148,0, 147,8, 136,1, 136,1, 129,6, 129,4, 129,3, 128,0,
126,6, 126,3, 121,0, 103,0, 83,5, 83,4, 79,4, 79,3, 77,4, 77,0, 76,8, 76,7, 76,6, 75,5, 75,3, 70,1, 69,5, 65,7,60,2,
58,0, 57,9, 57,8, 50,8, 46,6, 46,3, 44,8, 44,6, 40,1,38,6,
38,4, 37,3, 28,1, 22,3, 22,1, 21,1, 20,4, 20,0, 18,0,17,8,
14,7, 14.5, 14,3, 13,4, 10,4, 10,2. MS(CI) m/e 797(M +
H)1. Anál, vypočítané pre C^H^^On. Namerané C 63,03, H 7,60, N 6,69.
0-(6-Chinolyl)metylhydroxylammové činidlo bolo pripravené nasledujúcim spôsobom:
Krok 234a: A-(6-chinolyl)metoxyftalimid
6-(Hydroxymetyl)chinolín (520 mg, 3,27 mmol), trifenylfosfín (900 mg, 3,44 mmol, 1,05 ekv)) a N-hydroxyftalimid (560 mg, 3,43 mmol, 1,05 ekv)) boli rozpustené v 25 ml suchého THF. Po kvapkách bol pridaný dietylazodikarboxylát (574 μΐ, 3,63 mmol, 1,11 ekv.) a reakčná zmes bola miešaná cez noc. Reakčná zmes bola filtrovaná za vzniku bielej pevnej látky. Filtrát bol zahustený a druhá várka bola získaná trituráciou Et2O. Táto látka bola spojená s pôvodnou a rekryštalizovaná z EtOH. Týmto spôsobom bola získaná požadovaná zlúčenina (782 mg) vo forme vločkovitej bielej pevnej látky. MS(CI) m/e 305 (M + H)+.
Krok 234b: O-(2-chinolyl)metylhydroxylamín JV-(2-Chinolyl)metoxyftalimid (782 mg) bol suspendovaný v 95 % EtOH a potom bol pridaný hydrazín (0,15 ml). Reakčná zmes bola miešaná cez noc a potom sfiltrovaná. Filtrát bol zahustený za zníženého tlaku a vytrepaný v malom množstve dichlórmetánu. Malé množstvo zostávajúceho ftalhydrazidu potom bolo odstránené filtráciou. Filtrát bol zahustený za zníženého tlaku za zisku požadovanej zlúčeniny (480 mg) vo forme žltého oleja. MS (Cl) m/e 175 (M + H)+.
Príklad 235
Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je NH, R je -CH2CH= =NOCH2(1-naftyl)
Požadovaná zlúčenina bola pripravená zo zlúčeniny podľa príkladu 220 (117 mg, 0,183 mmol) a O-(l-naftyl)-metylhydroxylamínu (80 mg, 0,462 mmol, 2,5 ekv.) postupom opísaným podľa príkladu 231. Po chromatografíi (SiO2, 5 % MeOH/dichlórmetán s 0,1 % NH4OH) bola získaná požadovaná látka (112 mg, zmes 2 : 1 izomérov oxímu) vo forme bielej pevnej látky. I3C NMR (CDC13) ô
217,8, 217,0, 205,0, 169,9, 169,7, 157,9, 157,8, 150,3,
147.7, 133,7, 133,1, 131,8, 128,7, 128,6, 128,4, 127,1,
126.8, 126,2, 125,6, 125,3, 124,1, 103,1, 103,1, 83,6,79,5,
79.3, 77,2, 77,0, 76,9, 74,7, 74,3, 70,3, 69,6, 65,9,60,5,
58.1, 58,0, 51,0, 50,9, 46,6, 46,3, 44,9, 44,8, 40,2,38,8,
38,6, 37,5, 28,3, 22,4, 22,3, 21,2, 20,5, 20,0, 14,6,14,5,
14.1, 13,6, 10,5, 10,3. MS(CI) m/e 796 (M + H)+. Anál, vypočítané pre C43H61N3O]|. Namerané C 64,91, H 7,80, N 5,06.
O-(1-Naftyl)metylhydroxylamínové činidlo bolo pripravené nasledujúcim spôsobom:
Krok 235a: A-( 1 -naftyljmetoxyftalimid
-(Hydroxymetyl)naftalén (1,00 g, 6,33 mmol), trifenylfosfin (1,73 g, 6,60 mmol, 1,04 ekv)) a A-hydroxyftalimid (1,08 g, 6,63 mmol, 1,05 ekv.) boli rozpustené v 25 ml suchého THF. Po kvapkách bol pridaný dietylazodikarboxylát (1,09 ml, 6,93 mmol, 1,09 ekv.) a reakčná zmes bola miešaná cez noc. Reakčná zmes bola zriedená 25 ml Et2OH a na dve hodiny umiestnená do chladničky. Potom bola reakčná zmes filtrovaná za vzniku bielej pevnej látky. Pri rekryštalizácii z EtOH bola získaná požadovaná zlúčenina (1,21 g) vo forme bielej pevnej látky. MS(CI) m/e 321 (M + NH4)+.
Krok 235b: O-(l-naftyl)metylhydroxylamín /7-(1-Naftyljmetoxyftalimid (1,21 g) bol suspendovaný v 95 % EtOH a potom bol pridaný hydrazín (0,20 ml). Reakčná zmes bola miešaná cez noc a potom filtrovaná. Filtrát bol zahustený za zníženého tlaku a vytrepaný v malom množstve dichlórmetánu. Malé množstvo zostávajúceho ftalhydrazidu potom bolo odstránené filtráciou. Filtrát bol zahustený za zníženého tlaku za zisku požadovanej zlúčeniny (480 mg) vo forme bezfarebného oleja. MS (Cl) m/e 174 (M + H)+.
Príklad 236
Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je NH, Rje -CH2CH= =NOCH2(2-nafty!)
Požadovaná zlúčenina bola pripravená zo zlúčeniny podľa príkladu 220 (122 mg, 0,191 mmol) a O-(2-naftyljmetylhydroxylamínu (62 mg, 0,358 mmol, 1,9 ekv.) postupom opísaným podľa príkladu 231. Po chromatografíi (SiO2, 5 % MeOH/dichlórmetán s 0,1 % NH4OH) bola získaná požadovaná látka (100 mg, zmes 3 : 1 izomérov oxímu) vo forme bielej pevnej látky. I3C NMR (CDC13) ô
217.8, 217,0, 204,9, 169,8, 169,6, 157,8, 157,7, 150,3,
147.8, 135,4, 135,1, 133,2, 132,9, 128,0, 127,9, 127,9,
127,5, 127,0, 126,7, 126,1, 125,8, 125,7, 125,7, 125,6,
103.1, 83,5, 83,5, 79,4, 79,3, 77,1, 76,9, 76,8, 76,1,75,9,
70.2, 69,5, 65,8, 60,3, 58,0, 57,9, 57,9, 50,9, 46,6,46,3,
44.8, 44,7, 40,1, 38,7, 38,5, 37,4, 28,1, 22,3, 22,1,21,1,
20.4, 20,0, 18,0, 17,9, 14,6, 14,5, 14,4, 14,2, 13,5,10,4,
10.2. MS(CI) m/e 796 (M + H)+. Anál, vypočítané pre C43H61N3Olt. Namerané C 64,59, H 7,72, N 5,14.
0-(2-Naftyl)metylhydroxylamínové činidlo bolo pripravené nasledujúcim spôsobom:
Krok 236a: jV-(2-naftyl)mctoxyftalimid
2-(Hydroxymetyl)naftalén (1,00 g, 6,33 mmol), trifenylfosfin (1,73 g, 6,60 mmol, 1,04 ekv)) a A-hydroxyftalimid (1,08 g, 6,63 mmol, 1,05 ekv.) boli rozpustené v 25 ml suchého THF. Po kvapkách bol pridaný dietylazodikarboxylát (1,09 ml, 6,93 mmol, 1,09 ekv)) a reakčná zmes bola miešaná cez noc. Reakčná zmes bola na dve hodiny umiestnená do chladničky a potom filtrovaná, prepláchnutá
Et2O. Týmto spôsobom bol získaný produkt (1,38 g) vo forme bielej pevnej látky. MS(CI) m/e 321 (M + NH4)+.
Krok 236b: O-(2-naftyl)metylhydroxylamín ;V-(2-Naftyl)metoxyftalimid (1,38 g) bol suspendovaný v 95 % EtOH a potom bol pridaný hydrazín (0,25 ml). Reakčná zmes bola miešaná cez noc a potom filtrovaná. Filtrát bol zahustený za zníženého tlaku a vytrepaný v malom množstve dichlórmetánu. Malé množstvo zostávajúceho ftalhydrazidu bolo odstránené filtráciou. Filtrát bol zahustený za zníženého tlaku za zisku požadovanej zlúčeniny (821 mg) ako bezfarebného oleja. MS (Cl) m/e 174 (M + + H)+.
Príklad 237
Zlúčenina vzorca (IX): Lje CO, Tje NH, Rje -CH2CH2NHOCH2(fenyl)
Zlúčenina podľa príkladu 229 (120 mg, 0,161 mmol) bola rozpustená v MeOH (5 ml) a nechala sa reagovať s NaCNBH3 (približne 120 mg) a dostatkom AcOH, až sa zmenil indikátor brómkrezolová zeleň z modrej farby na žltú. Po 20 hodinovom miešaní bola reakčná zmes naliata do nasýteného roztoku NaHCO3 a extrahovaná dichlórmetánom. Organická fáza bola premytá nasýteným NaHCO3, H2O a soľankou, sušená (Na2SO4) a zahustená za zníženého tlaku. Po chromatografii (SiO2, 5 % MeOH/dichlórmetán s 0,2 % NH4OH) bola získaná požadovaná látka (51 mg) vo forme bielej pevnej látky. 13C NMR (CDC13) δ 219,0,
205.7, 170,5, 157,8, 138,3, 128,1, 127,5, 102,5, 83,6, 78,6, 77,0, 75,6, 70,2, 69,5, 66,0, 58,8, 58,3,
51,4, 50,7, 45,3, 45,0, 40,2, 39,1, 37,7, 28,3, 22,4, 21,3,
20.7, 18,2, 14,7, 13,7, 13,5, 12,8, 10,3. MS(C1) m/e 748 (M + H)+.
Príklad 238
Zlúčenina vzorca (IX): Lje CO, T je NH, Rje -CH2CH2NHOCH2(4-NO2-fenyl)
Zlúčenina podľa príkladu 230 (64 mg) bola rozpustená v MeOH (3 ml) a nechala sa reagovať s NaCNBH3 (približne 100 mg) a dostatkom HC1, až sa sfarbil heliantínový indikátor do červená. Po 20 hodinovom miešaní bola reakčná zmes naliata do nasýteného roztoku NaHCO3 a extrahovaná dichlórmetánom. Organická fáza bola premytá H2O a soľankou, sušená (Na2SO4) a zahustená za zníženého tlaku. Po chromatografii (SiO2, 5 % MeOH/dichlórmetán s 0,2 % NH4OH) bola získaná požadovaná látka (35 mg) vo forme bielej pevnej látky. 13C NMR (CDC13) δ 219,5,
205,5,170,5, 157,8, 147,2, 146,8, 128,3, 123,4, 102,4, 83,6,
78.6, 76,8, 75,0, 74,3, 70,1, 69,5, 65,8, 58,4, 58,1,51,3,
50.6, 45,3, 45,0, 40,1, 38,9, 37,7, 28,2, 22,2, 21,2,20,7,
18,1, 14,6, 13,5, 13,3, 12,8, 10,2. MS(CI) m/e 793(M +
H)+.
Príklad 239
Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je NH, R je -CH2C(O)-fenyl
Krok 239a: Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je NH, R je -CH2C(O)-fenyl
Zlúčenina podľa príkladu 220 (550 mg, 0,87 mmol) bola rozpustená v 16 ml suchého THF a ochladená pod atmosférou dusíka na teplotu 0 °C. Po kvapkách bol striekačkou pridávaný fenylmagnéziumbromid (3,0 M roztok v Et2O, 3,0 ml, 6,0 mmol, 6,9 ekv.). Reakčná zmes bola miešaná počas 50 minút a potom bola reakcia ukončená pridaním nasýteného roztoku NH4C1. Reakčná zmes bola extrahovaná EtOAc a organická fáza bola premytá H2O a soľankou, sušená (Na2SO4) a zahustená za zníženého tlaku. Po chromatografii (SiO2, 5 % MeOH/dichlórmetán s 0,2 % NH4OH) bola získaná požadovaná látka (295 mg) vo forme bielej pevnej látky. MS(CI) m/e 719 (M + H)+.
Krok 239b: Zlúčenina vzorca (18) zo schémy 4; R* je H, Rpje Ac, Rje -CH2C(OH)-fenyl
Zlúčenina z predchádzajúceho kroku (180 mg, 0,250 mmol) bola rozpustená v 5 ml suchého dichlórmetánu a nechala sa reagovať s anhydridom kyseliny octovej (25 μΐ, 0,269 mmol. 1,08 ekv.) a miešať cez noc. Potom bola reakcia ukončená pridaním nasýteného roztoku NaHCO3. Reakčná zmes bola extrahovaná dichlórmetánom a organická fáza bola premytá soľankou, sušená (Na2SO4) a zahustená za zníženého tlaku. Týmto spôsobom bola získaná požadovaná látka (160 mg) vo forme bielej pevnej látky. MS(CI) m/e 761 (M + H)+.
Krok 239c: Zlúčenina vzorca (18) zo schémy 4; R* je H, Rp je Ac, Rje -CH2C(O)-fenyl
DMSO (145 μΐ, 2,04 mmol, 14 ekv.) bol pridaný do chladeného (-78 °C) roztoku oxalylchloridu (145 ml, 1,32 mmol, 9 ekv.) v 4 ml dichlórmetánu pod atmosférou dusíka. Zlúčenina z predchádzajúceho kroku (113 mg, 0,149 mmol) bola rozpustená v 2 ml dichlórmetánu a potom počas 15 minút pridávaná do reakcie striekačkou. Po 1 hodinovom miešaní bol do reakčnej zmesi pridávaný Et3N (0,37 ml, 2,65 mmol, 18 ekv.) a teplota bola pomaly zvýšená na -20 °C. Reakcia bola ukončená pridaním 5 % roztoku KH2PO4 a extrahovaná dichlórmetánom. Organická fáza bola premytá 5 % roztokom KH2PO4, H2O a soľankou, sušená (Na2SO4) a zahustená za zníženého tlaku. Po chromatografii (SiO2, 1 : 1 acetón : hexán) bola získaná požadovaná látka (42 mg) vo forme bieleho prášku. MS(CI) m/e 759 (M + H)+.
Krok 239d: Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je NH, R je -CH2C(OH)-fenyl
Zlúčenina z predchádzajúceho kroku bola rozpustená v 5 ml MeOH a nechala sa stáť cez noc. Reakčná zmes bola zahustená za zníženého tlaku. Týmto spôsobom bola získaná požadovaná zlúčenina (38 mg) vo forme bielej pevnej látky. 13C NMR (CDC13) δ 215,4, 206,1, 194,4, 169,6,
157,7, 135,5, 133,0, 128,5, 127,6, 103,0, 83,8, 79,6, 77,1,
77.1, 70,2, 69,5, 65,9, 65,4, 57,6, 50,9, 46,0, 44,6, 40,2,
38.9, 37,9, 28,4, 22,4, 21,3, 20,2, 18,9, 14,9, 13,9, 13,7,
13,6, 10,5. MS(CI) m/e 717(M + H)+.
Príklad 240
Zlúčenina vzorca (IX): Lje CO, Tje NH, Rje -CH2C(O)-(4-F-fenyl)
Požadovaná zlúčenina bola pripravená zo zlúčeniny podľa príkladu 220 a 4-fluórfenyl-magnéziumbromidu postupom podľa príkladu 239. 13C NMR (CDC13) δ 215,3, 206,0, 192,8, 169,6, 165,7, 157,7, 131,5, 130,2, 115,6,
103.1, 83,8, 79,7, 77,3, 76,8, 70,3, 69,6, 65,8, 65,1, 57,6,
50.9, 46,0, 44,6, 40,2, 38,8, 37,8, 28,3, 22,4, 21,3, 20,2,
18,8, 14,8, 13,9, 13,7, 13,5, 10,4. MS(CI) m/e 735(M + + H)+.
Príklad 241
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH= =NNHC(O)fenyl
Zlúčenina podľa príkladu 220 (100 mg, 0,156 mmol) a hydrazid kyseliny benzoovej (50 mg, 0,370 mmol, 2,4 ekv)) boli rozpustené v 3 ml suchého dichlórmetánu. Potom boli pridané molekulové sitá (4Ä) a reakcia bola miešaná cez noc. Zmes bola filtrovaná a filtrát bol zahustený za zní47 ženého tlaku. Po chromatografii (SiO2, 5 % MeOH/dichlórmetán s 0,2 % NH4OH) bola získaná požadovaná látka (29 mg) vo forme bielej pevnej látky. I3C NMR (CDC13) δ
216,9, 204,2, 169,6, 164,3, 159,0, 148,8, 133,4, 131,2, 128,0, 127,7, 103,2, 83,9, 79,6, 77,6, 76,5, 70,1, 69,5, 65,7,
62,7, 57,8, 50,8, 46,9, 44,4, 40,0, 38,4, 37,3, 28,1, 21,9,
21,1, 20,7, 17,8, 15,0, 14,2, 13,3, 13,1, 10,0. MS(CI) m/e 759 (M + H)+.
Príklad 242
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2CH2(3-chinolyl)
Zmes zlúčeniny podľa príkladu 104 (230 mg) a 10 % Pd/C (50 mg) v 30 ml metanolu a 15 ml etylacetátu bola prebublávaná dusíkom a miešaná pri 1 atm. vodíka pri laboratórnej teplote počas 22 hodín. Zmes bola filtrovaná a filtrát bol zahustený za zníženého tlaku. Po chromatografii (SiO2, 5 % MeOH/dichlórmetán s 0,5 % NH4OH) bola získaná požadovaná látka (175 mg) vo forme bielej pevnej látky. Anál, vypočítané pre C42H65N3Ol0: C 65,35, H 8,49, N 5,44. Namerané: C 65,73, H 8,77, N 5,17.
Príklad 243
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2(2-(3-chinolyljcyklopropyl
Do roztoku diazometánu (0,64 M, 3,12 ml, 2,00 mmol) v éteri bol pridaný roztok zlúčeniny podľa príkladu 104 (153 mg, 0,200 mmol) v dichlórmetáne (5,0 ml) pri teplote 0 “C pod atmosférou dusíka. Potom sa pridalo malé množstvo (2 mg) octanu paládia a zmes bola miešaná počas 20 minút. Potom bol pridaný ďalší podiel diazometánu (3 ml) a zmes bola miešaná ďalšiu hodinu. Rozpúšťadlá boli odparené a zvyšok bol prečistený chromatografiou na stĺpci silikagélu (5 % MeOH/dichlórmetán s 0,5 % NH4OH) za zisku požadovanej zlúčeniny (100 mg) vo forme bielej pevnej látky. Anál, vypočítané pre C43H6|N3Oi0: C 66,22, H 7,88, N 5,39. Namerané: C 66,05, H 8,08, N 5,02.
Príklad 244
Zlúčenina vzorca (III): Rc je propanoyl, L je CO, T je NH, Rje -CH2CH=CH(3-chinolyl)
Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 104 (152 mg) v dichlórmetáne bol pridaný anhydrid kyseliny propiónovej (52 pl) a trietylamín (56 μΐ) a zmes bola miešaná počas 24 hodín pri laboratórnej teplote. Zmes bola zriedená etylacetátom a premytá 5 % roztokom NaHCO3 a soľankou, sušená (Na2SO4) a zahustená za zníženého tlaku. Zvyšok bol prečistený chromatografiou na stĺpci silikagélu (1:1 acetón : : hexán). Týmto spôsobom bola získaná požadovaná zlúčenina (119 mg) vo forme bielej peny. Anál, vypočítané pre C45H63N3On: C 65,75, H 7,72, N 5,11. Namerané: C 65,67, H 7,92, N 4,77.
Príklad 245
Zlúčenina vzorca (III): Rc je etylsukcínoyl, L je CO, T je NH, Rje -CH2CH=CH(3-chinolyl)
Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 104 (153 mg, 0,200 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) pri teplote 0 °C bol pridaný etylsukcinyichlorid (29 pl) a trietylamín (56 pl) a zmes bola miešaná počas 24 hodín pri laboratórnej teplote. Zmes bola zriedená etylacetátom a premytá 5 % roztokom NaHCO3 a soľankou, sušená (Na2SO4) a zahustená za zníženého tlaku. Zvyšok bol prečistený chromatografiou na stĺpci silikagélu (1:1 acetón : hexán) za zisku požadovanej zlúčeniny (110 mg) vo forme bielej peny. Anál, vypočítané pre C48H67N3O13.H2O: C 63,21, H 7,63, N 4,61. Namerané: C 63,08, H 7,50, N 4,20.
Príklad 246
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH2-C ^C-H
Krok 246a: Zlúčenina 4 zo schémy la: V je JV-O-(l-izopropoxycyklohexyl), Rje -CH2-C =C-H, Rpje trimetylsilyl
Do roztoku 9-[(9-(l-izopropoxycyklohexyl)oxímu 2',4-bis-O-trimetylsilylerytromycínu A (100 g, 96,9 mmol, pripraveného spôsobom podľa U. S. patentu č. 4 990 602) pod atmosférou dusíka v THF (200 ml) bol pridaný bezvodý DMSO (200 ml) a zmes bola ochladená na teplotu 0 °C. Do tohto roztoku miešaného pod atmosférou dusíka bol pridaný propargylbromid (27 ml, 240 mmol, 80 % hmotn. v toluéne) a počas 25 minút potom roztok suchého KOH (13,6 g, 240 mmol) v bezvodom DMSO (300 ml). Zmes bola dôkladne miešaná počas 1 hodiny pri teplote 0 °C. Potom bol pridaný ďalší KOH (10,9 g, 190 mmol) a propargylbromid (21 ml, 190 mmol) a zmes bola miešaná pri teplote 0 °C pod atmosférou dusíka počas 1,5-hodiny. Pridanie KOH a propargylbromidu bolo opakované ešte 3-krát v intervaloch 1,5-hodiny. Zmes potom bola extrahovaná etylacetátom a organické fázy boli premyté vodou a soľankou a sušené (MgSO4). Po odstránení rozpúšťadla za vákua bol získaný surový produkt (108 g), ktorý bol použitý priamo v ďalšom kroku.
Krok 246b: Zlúčenina 5 zo schémy la; Rje -CH:-C=C-H
Do roztoku zlúčeniny z kroku 246a (108 g) v CH3CN (300 ml) bola pridaná voda (150 ml) a kyselina octová (ľadová, 200 ml) a zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote počas približne 20 hodín. Potom bolo rozpúšťadlo odstránené za vákua pri teplote 40 °C a zvyšok bol extrahovaný EtOAc a postupne premývaný 5 % roztokom Na2CO3 a soľankou. Organická fáza bola sušená nad MgSO4, filtrovaná a zahustená, čím bola získaná požadovaná zlúčenina (74 g) vo forme hnedej peny, ktorá bola použitá priamo v ďalšom kroku.
Krok 246c: Zlúčenina 6 zo schémy la; Rje -CH2-C=C-H
Zlúčenina z kroku 246b (74 g) bola rozpustená v etanole (550 ml) a zriedená vodou (550 ml). Do tohto roztoku bol pridaný dusitan sodný (33 g, 0,48 mmol) a reakčná zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote počas 15 minút. Potom bola pri laboratórnej teplote počas 15 minút pridaná 4M HCI (125 ml, 0,48 mol), zmes sa zahrievala počas 2 hodín pri teplote 70 °C a potom bola ochladená na laboratórnu teplotu, zmes bola extrahovaná etylacetátom a organická fáza bola premytá 5 % roztokom Na2CO3 a soľankou, sušená nad MgSO4, filtrovaná a koncentrovaná. Surový produkt bol prečistený chromatografiou na stĺpci silikagélu s mobilnou fázou so zložením 1 % metanol/dichlórmetán obsahujúci 0,5 % hydroxidu amónneho. Zlúčenina bola kryštalizovaná z acetonitrilu za zisku požadovanej zlúčeniny (27 g).
Krok 246d: Zlúčenina 6Azo schémy lc; R je -CH;-C=C-H
Do roztoku 19 g (246 mmol) zlúčeniny z kroku 246c v bezvodom dichlórmetáne (100 ml) bol pridaný 4-dometylaminopyridín (105 g) a trietylamín (7,16 ml, 52 mmol). Zmes bola ochladená približne na teplotu 15 “C v chladnom vodnom kúpeli a počas 5 minút bol pridaný anhydrid kyseliny octovej (5,5 ml, 59 mmol). Po 5 minútovom miešaní pri teplote 15 °C bol vodný kúpeľ so studenou vodou odstránený a reakčná zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote počas 4 hodín. Zmes bola zriedená etylacetátom a premytá postupne 5 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (dvakrát), vodou (dvakrát) a soľankou. Organické extrakty boli sušené nad síranom horečnatým, filtro48 vané a zahustené za vákua. Po sušení na konštantnú hmotnosť za vysokého vákua bola získaná požadovaná zlúčenina (21 g)·
Krok 246e: Zlúčenina 6B zo schémy lc; Rp je acetyl, R je -CH2-CC-H
Do roztoku z kroku 246d (21 g, 24,5 mmol) v THF (128 ml) a dimetylsulfoxide (48 ml) s teplotou 0 °C bol pridaný Ι,Γ-karbonyldiimidazol (14,3 g, 88,3 mmol). Po 5 minútovom miešaní bol pod atmosférou dusíka po častiach počas 1 hodiny pridávaný hydrid sodný (60 % disperzia v minerálnom oleji, 1,3 g, 32,5 mmol). Po pridaní bol chladiaci kúpeľ odstránený a zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote počas 3,5-hodín. Reakčná zmes bola znovu ochladená na teplotu 0 °C, zriedená etylacetátom (asi 400 ml) a reakcia bola ukončená pridaním 5 % vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Organické vrstvy boli postupne premývané vodou a soľankou, potom sušené nad síranom horečnatým. Roztok bol filtrovaný a zahustený za vákua a sušený na konštantnú hmotnosť za zisku požadovanej zlúčeniny (23 g), ktorá bola použitá priamo v ďalšom kroku.
Krok 246f: Zlúčenina 6C zo schémy 1 c; Rp je acetyl, R je -CH2-C=C-H
Tlaková nádoba obsahujúca zlúčeninu z kroku 246e (23 g, 24 mmol) v acetonitrile (250 ml) bola ochladená na teplotu -78 °C. Rovnaký objem kvapalného amoniaku (250 ml) bol nakondenzovaný do reakčnej banky, ktorá bola potom uzavretá a nechala sa za miešania ohriať na laboratórnu teplotu. Po 20 hodinách bola reakčná zmes znovu ochladená na teplotu -78 °C, tlaková banka bola otvorená a reakčná zmes sa nechala ohriať na laboratórnu teplotu. Po odparení všetkého kvapalného amoniaku bol za vákua odstránený acetonitril a zvyšok bol sušený na konštantnú hmotnosť. Týmto spôsobom bola získaná požadovaná zlúčenina (21 g).
Krok 246g: Zlúčenina 6D zo schémy lc; Rpje acetyl, Rje -CH2-C=C-H
Do suspenzie zlúčeniny z kroku 246f (21 g) v zmesi 1 :1 etanol/voda (200 ml) s teplotou 0 °C bola v priebehu 10 minút pridávaná 4 M kyselina chlorovodíková (125 ml). Po odstránení chladiaceho kúpeľa bola reakčná zmes miešaná pri laboratórnej teplote počas 26 hodín. Zmes bola zriedená vodou, ochladená na teplotu 0 °C a zalkalizovaná na pH 10 2N hydroxidom sodným. Zmes bola potom extrahovaná etylacetátom (400 ml) a organické vrstvy boli premyté vodou a soľankou. Organické extrakty boli sušené nad síranom horečnatým, filtrované a zahustené za vákua. Po sušení na konštantnú hmotnosť bola získaná požadovaná zlúčenina (18 g), ktorá bola rekryštalizovaná zo zmesi etylacetáťhexán za vzniku prečistenej požadovanej zlúčeniny (8,5 g).
Krok 246h: Zlúčenina 6E zo schémy lc; Rpje acetyl; Rje -CH2-C=C-H
Do roztoku A'-chlórsukcimmidu (2,3 g, 0,017 mol) v dichlórmetáne (100 ml) pri teplote -10 “C bol pridaný metylsíran (1,47 ml, 0,021 mol) počas 5 minút. Reakčná zmes bola miešaná počas 10 minút pri teplote -10 °C. Potom bol v priebehu 30 minút pridávaný roztok zlúčeniny získanej v kroku 246 g (8,3 g, 0,012 mol) v dichlórmetáne (100 ml) a reakčná zmes bola miešaná počas 25 minút pri teplote -10 °C. Počas 5 minút bol pridaný trietylamín (1,6 ml, 0,021 mol) a reakčná zmes bola miešaná počas 50 minút pri teplote -10 °C. Reakcia potom bola ukončená pridaním 5 % vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a extrahovaná dichlórmetánom (300 ml). Organické vrstvy boli premyté 5 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a potom soľankou, sušené nad síranom horečnatým, filtrované a zahustené za vákua. Surový produkt bol prečistený chromatografiou na kolóne silikagélu eluovanej postupne mobilnou fázou so zložením 30 % acetón-hexán a potom 50 % acetón-hexán. Týmto spôsobom bola získaná požadovaná zlúčenina (7,35 g).
Krok 246i: Zlúčenina vzorca (IX): Lje CO, T je NH, Rje -CH2-CsC-H
Vzorka (72 mg) zlúčeniny z kroku 246h bola rozpustená v metanole (8 ml) a miešaná pri laboratórnej teplote počas 18 hodín. Po zahustení za vákua a sušení na konštantnú hmotnosť za vysokého vákua bolo získané 65 mg čistenej požadovanej zlúčeniny. HR-MS (FAB): vypočítané m/e pre (M + H)+: C33H53N2o01()=637,3700; namerané m/e = 637,3718.
Príklad 247
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C =C-(3-chinolyl)
Krok 247a: Zlúčenina 6E zo schémy 1 c; R je -CH2-C =C-(3-chinolyl)
Do tlakovej banky vybavenej mmiešadlom bol vložený dichlórbis(trifenylfosfín)-paládnatý komplex (6,2 mg), odplynený trietylamín (2,5 ml), odplynený VA-dimctylformamid (0,5 ml), potom 3-brómchinolín (93 μΐ) a vzorka zlúčeniny z kroku 246h (300 mg) a nakoniec jodid meďnatý (0,84 mg). Reakčná zmes bola uzavretá pod atmosférou dusíka a zahrievaná pri teplote 60 °C počas 2 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu bola reakčná zmes zriedená zmesou 1 : 1 éter/etyl acetát a premytá trikrát vodou a soľankou. Organické extrakty boli sušené nad síranom horečnatým, filtrované a zahustené za vákua. Po sušení za vysokého vákua bolo získané 374 mg surovej zlúčeniny. Surový produkt bol prečistený chromatografiou na kolóne silikagélu eluovanej mobilnou fázou so zložením 30 % acetón-hexán za zisku požadovanej zlúčeniny (280 mg, 78 %). MS (APCI)+ m/e 806 (M + H)+.
Krok 247b: Zlúčenina vzorca (IX): Lje CO, T je NH, R je -CH2-C=C-(3-chinolyl)
Zlúčenina podľa kroku 247a (270 mg) bola rozpustená v metanole a miešaná pri laboratórnej teplote počas 18 hodín. Po zahustení za vákua a sušení na konštantnú hmotnosť za vysokého vákua bolo získané 260 mg surového produktu, ktorý bol prečistený chromatografiou na kolóne silikagélu eluovanej mobilnou fázou so zložením 98 : 1 : 1 dichlórmetán : metanol : hydroxid amónny za vzniku 221 mg požadovanej zlúčeniny. HR-MS (FAB): vypočítané m/e pre (M + H)+: C42H58N3O|0= 764,4122; namerané m/e = = 764,4121.
Príklad 248
Zlúčenina vzorca (IX): Lje CO, Tje NH, Rje -CH2-C =C-(6-nitro-3-chinolyl)
Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 247, s tou výnimkou, že miesto 3-brómchinolínu bol použitý 6-nitro-3-brómchinolín. HR-MS (FAB): vypočítané m/e pre (M + H)+: C42Hí7N4O12=809,3973; namerané m/e = 809,3966.
Príklad 249
Zlúčenina vzorca (IX): Lje CO, T je NH, Rje -CH2-C=C-fenyl
Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 247, s tou výnimkou, že miesto 3-brómchinolínu bol použitý jódbenzén. HR-MS (FAB): vypočítané m/e pre (M + H)+: C39H57N2O10= 713,4013; namerané m/e = 713,3998.
Príklad 250
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CII2-C=C-naftyl
Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 247, s tou výnimkou, že miesto 3-brómchinolínu bol použitý 1-jódnaftalén. HR-MS (FAB): vypočítané m/e pre (M + H)+: C43H59N20|o= 763,4170; namerané m/e = = 763,4161.
Príklad 251
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH2-C=C-(2-naftyl)
Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 247, s tou výnimkou, že miesto 3-brómchinolínu bol použitý 2-brómnaftalén. HR-MS (FAB): vypočítané m/e pre (M + H)+: C^H^NjOk^ 763,4170; namerané m/e = 763,4150.
Príklad 252
Zlúčenina vzorca (iX): L je CO, T je NH, Rje -CH2-C=C-(6-metoxy-2-naftyl)
Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 247, s tou výnimkou, že miesto 3-brómchinolínu bol použitý 6-metoxy-2-brómnaftalén. HR-MS (FAB): vypočítané m/e pre (M + H)+: C44H61N2O11= 793,4275; namerané m/e = 793,4256.
Príklad 253
Zlúčenina vzorca (IX): Lje CO, Tje NH, Rje -CH2-C=C-(6-chlór-2-naftyl)
Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 247, s tou výnimkou, že miesto 3-brómchinolínu bol použitý 6-chlór-2-brómchinolín. HR-MS (FAB): vypočítané m/e pre (M + H)+: C42H57N3OoCI=798,3732; namerané m/e = 798,3743.
Príklad 254
Zlúčenina vzorca (IX): Lje CO, T je NH, Rje -CH2-C=C-(6-chinolyl)
Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 247, s tou výnimkou, že miesto 3-brómchinolínu bol použitý 6-brómchinolín.
HR-MS (FAB): vypočítané m/e pre (M + H)+: C42H58N30|o= = 764,4122; namerané m/e=764,4116.
Príklad 255
Zlúčenina vzorca (IX): Lje CO, T je NH, Rje -CH2-C=C-(2-metyl-6-chinolyl)
Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 247, s tou výnimkou, že miesto 3-brómchinolínu bol použitý 6-bróm-2-metylchinolín. HR-MS (FAB): vypočítané m/e pre (M + H)': C43H60N3O|0= 778,4279; namerané m/e = 778,4282.
Príklad 256
Zlúčenina vzorca (IX): Lje CO, T je NH, Rje -CH2-C=C-(5-(W-(2-pyridyl)amino)-karbonyl)furanyl)
Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 247, s tou výnimkou, že miesto 3-brómchinolínu bol použitý pyridín-2-yl-amid 5-bróm-furán-2-karboxylovej kyseliny. MS (FAB+): (M + H)+ m/e 823.
Príklad 257
Zlúčenina vzorca (IX): Lje CO, T je NH, Rje -CH2-C=C-(1-fenyletenyl)
Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 247, s tou výnimkou, žc miesto 3-brómchinolínu bol použitý α-brómstyrén. MS (ESI) m/e 739 (M + H)+.
Príklad 258
Zlúčenina vzorca (IX): Lje CO, TjeNH, Rje -CH2-C^C-Br
Krok 258a: Zlúčenina 6E zo schémy lc; Rje -CH2-C^C-Br
Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 246, krok h (100 mg) v acetóne (1 ml) pod atmosférou dusíka bola pridaná kyselina octová (8,4 μΐ) pri laboratórnej teplote. Potom bol pripravený druhý roztok obsahujúci A-brómsukcínimid (39 mg) a dusičnan strieborný (2,5 mg) v 1 ml acetónu a miešaný pri laboratórnej teplote pod atmosférou dusíka počas 10 minút a ochladený na teplotu 0 °C. Potom bol do druhého roztoku naraz pridaný prvý roztok, chladiaci kúpeľ bol odstránený a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote pod atmosférou dusíka počas 2 hodín. Reakčná zmes bola zriedená etylacetátom, potom bol pridaný nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote cez noc. Organická fáza bola oddelená, premytá soľankou a sušená (MgSO4). Rozpúšťadlo bolo odstránené a zvyšok bol prečistený chromatografiou na stĺpci silikagélu eluovanom mobilnou fázou so zložením 40 % acetón/hexán za zisku požadovanej zlúčeniny (50 mg, 46 %).
Krok 258b: Zlúčenina vzorca (IX): Lje CO, T je NH, Rje -CH2-C=C-Br
Vzorka (35 mg) zlúčeniny z kroku 258a bola rozpustená v metanole (2 ml) a miešaná pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Rozpúšťadlo bolo odstránené a zvyšok bol prečistený chromatografiou na stĺpci silikagélu eluovanom mobilnou fázou so zložením 5 : 94 : 1 metanol: dichlórmetán : 1 % NH4OH za zisku požadovanej zlúčeniny (32 mg, 26 %). MS (ESI) m/e 715 (M + H)+.
Príklad 259
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-(2,2-dimetyl-l,3-dioxolán-4-yl)
Krok 259a: Zlúčenina 6D zo schémy lc: R je -CH2CH(OH)CH2OH, Rp je acetyl
Do vzorky zlúčeniny z príkladu 176, krok d (5,0 g, 7,32 mmol, zlúčenina 6D zo schémy lc, R je -CH2CH= =CH2, Rp je acetyl) a Λ'-oxidu A'-metylmorfolínu (1,7 g, 14,5 mmol) v THF (25 ml) pri laboratórnej teplote bol pridaný OsO4 (4 % v H2O, 0,090 ml, 0,0147 mmol) a zmes bola miešaná počas 24 hodín. Reakcia bola ukončená pridaním bisulfitu sodného (1,5 g) a vody (10 ml) a rozpúšťadlá boli odstránené za vákua. Zvyšok bol rozpustený v etylacetáte a premytý nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a soľankou a sušený (Na2SO4). Rozpúšťadlo bolo odstránené za zisku požadovanej zlúčeniny (3,17 g).
Krok 259b: Zlúčenina 6D zo schémy lc: Rje -CH2-(2,2-dimetyl-l,3-dioxolán-4-yl), Rpje acetyl, Rd je H
Do vzorky zlúčeniny z kroku 259a (500 mg, 0,70 mmol) a
2,2-dimetoxypropánu (0,26 ml, 2,1 mmol) v toluéne (7 ml) bola pridaná kyselinap-toluénsulfónová (160 mg, 0,84 mmol) a zmes bola miešaná pri teplote 55 °C počas 3 dní. Zmes bola zriedená etylacetátom a tento roztok bol premytý 10 % uhličitanom sodným, vodou a soľankou. Organická fáza bola sušená (Na2SO4) a rozpúšťadlo bolo odstránené za vzniku surovej zlúčeniny, ktorá bola prečistená chromatografiou na stĺpci silikagélu eluovanom mobilnou fázou so zložením 2 : 97 : 1 metanol : chloroform : hydroxid amónny. Týmto spôsobom bola získaná požadovaná zlúčenina (363 mg).
Krok 259c: Zlúčenina 6E zo schémy lc: Rje -CH2-(2,2-dimetyl-l,3-dioxolán-4-yl), Rpje acetyl, Rdje H
Vzorka zlúčeniny z kroku 259b (356 mg, 0,47 mmol) bola oxidovaná W-chlórsukcín-imidom a dimetylsulfidom podľa postupu z príkladu 1, krok f, za zisku požadovanej zlúčeniny (371 mg).
Krok 259d: Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH2-(2,2-dimetyl-1,3-dioxolán-4-yl)
Vzorka zlúčeniny z kroku 259c (100 mg, 0,13 mmol) bola miešaná v metanole (4 ml) cez noc pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo bolo odstránené a zvyšok bol prečistený chromatografiou na stĺpci silikagélu eluovanom mobilnou fázou so zložením 0,9 :98:1 metanol: chloroform : : hydroxid amónny. Týmto spôsobom bola získaná požadovaná zlúčenina (87 mg). MS m/e 713 (M + H)+.
Príklad 260
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je CH2CH(OH)CH2OH
Vzorka zlúčeniny z príkladu 259 (100 mg, 0,13 mmol) bola miešaná pri refluxe s kyselinou μ-toluénsulfónovou (35 mg, 0,18 mmol) v 4 : 1 THF/voda (2,5 ml) počas 3 hodín. Zmes bola zriedená etylacetátom a tento roztok bol premytý 10 % uhličitanom sodným, vodou a soľankou. Organická fáza bola sušená (Na2SO4) a rozpúšťadlo bolo odstránené za vzniku surovej zlúčeniny, ktorá bola prečistená chromatografiou na stĺpci silikagélu eluovanom mobilnou fázou so zložením 2 : 97 : 1 metanol : chloroform : hydroxid amónny. Týmto spôsobom bola získaná požadovaná zlúčenina (61 mg). MS m/e 689 (M + H)'.
Príklad 261
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH(OH)-fenyl
Do vzorky zlúčeniny z príkladu 220 (550 mg, 0,87 mmol) v suchom THF (16 ml) pri teplote 0 °C pod atmosférou dusíka bol po kvapkách pridávaný roztok fenylmagncziumbromidu (3,0 M, 2,0 ml, 6,0 mmol) v éteri. Zmes bola miešaná počas približne 1 hodiny a reakcia bola ukončená pridaním nasýteného roztoku chloridu amónneho, zmes bola extrahovaná etylacetátom a tento roztok bol premytý 10 % uhličitanom sodným, vodou a soľankou a sušený (Na2SO4). Rozpúšťadlo bolo odstránené a zvyšok bol prečistený chromatografiou na stĺpci silikagélu eluovanom mobilnou fázou so zložením 10 : 90 : 0,5 metanol : chloroform : hydroxid amónny. Týmto spôsobom bola získaná požadovaná zlúčenina (235 mg) vo forme dvoch izomérov. Izomér A: MS m/e 719 (M + H)+. Izomér B: MS m/e 719 (M + H)+.
Príklad 262
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je N(NH2), R je -CH2CH=CH2
Do vzorky zlúčeniny z príkladu 102, krok b (793 mg, 1,00 mmol) v zmesi 9 : 1 acetonitril: voda (10 ml) bol pridaný hydrazín (85 % vodný roztok, 0,50 ml, 10,0 mmol) a zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote pod atmosférou dusíka počas 4 dní. Zmes bola zriedená etylacetátom a organická fáza bola premytá vodou a soľankou a sušená (Na2SO4). Rozpúšťadlo bolo odstránené a zvyšok bol prečistený chromatografiou na stĺpci silikagélu eluovanom mobilnou fázou so zložením 5 : 95 : 0,5 metanol: dichlórmetán : hydroxid amónny. Týmto spôsobom bola získaná požadovaná zlúčenina (91 mg). MS m/e 654 (M + H)+.
Príklad 263
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je N(NH2), R je -CH2-CH=CH-(3-chinolyl)
Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 178, s tou výnimkou, že miesto zlúčeniny podľa príkladu 177 bola použitá zlúčenina podľa príkladu 262. MS m/e 781 (M + H)+. HR-MS (FAB): vypočítané m/e pre (M + H f: C42H59N3O10= 781,4176; namerané m/e = 781,4188.
Príklad 264
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je N(NH2), R je -CH2CH2CH2-(3-chinolyl)
Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 3, s tou výnimkou, že miesto zlúčeniny podľa príkladu 3 bola použitá zlúčenina podľa príkladu 262. MS m/e 768 (M + H)+. HR-MS (FAB): vypočítané m/e pre (M + H)+: C42H6IN3O10= 768,4435; namerané m/e = 768,4437.
Príklad 265
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH2, Rje -CH2-CH= =CH-naftyl
Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 178, s tou výnimkou, že miesto 3-brómchinolínu z príkladu 178 bol použitý 1-brómnaftalén. MS m/e 764 (M + + H)+.
Príklad 266
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH2, Rje -CH2CH= =CH-(3-(2-furanyl)-6-chinolyl)
Zmes vzorky 2'-acetylovaného derivátu zlúčeniny podľa príkladu 219 (acetylovaného postupom podľa príkladu 177, krok a) (177 mg, 0,200 mmol), 2-(tributylstanyl)furánu (78 μί, 0,200 mmol) a Pd(trifenylfosfínu)4 (23 mg, 0,020 mmol) v suchom toluéne bola zahrievaná v uzavretej skúmavke pri teplote v rozmedzí 60 °C až 90 °C počas 20 hodín. Zmes bola potom zriedená etylacetátom a tento roztok bol premytý 5 % hydrogenuhličitanom sodným a soľankou a sušený (Na2SO4). Rozpúšťadlo bolo odstránené a zvyšok bol prečistený chromatografiou na stĺpci na silikagéli eluovanom mobilnou fázou so zložením 1 : 1 acetómhexán za zisku požadovanej zlúčeniny, ktorá bola potom miešaná počas 48 hodín s metanolom a rozpúšťadlo bolo odstránené. Zvyšok bol prečistený chromatografiou na stĺpci silikagélu eluovanom mobilnou fázou so zložením 95 : 5 : 0,5 dichlórmetán : metanol : dimetylamín. Týmto spôsobom bola získaná požadovaná zlúčenina (102 mg). MS m/e 832 (M + H)+. HR-MS (FAB): vypočítané m/e pre (M + + H)+: C^Hj^Oj^ 832,4384; namerané m/e = 832,4384.
Príklad 267
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH,, R je -CH2CH=CH-(8-chlór-3-chinolyl)
Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 178, s tou výnimkou, že miesto 3-brómchinolínu z príkladu 178 bol použitý 8-chlór-3-brómchinolm. MS m/e 800 (M + H)+. HR-MS (FAB): vypočítané m/e pre (M + + H)+: C42H58N3O10= 800,3889; namerané m/e = 800,3890.
Príklad 268
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2-CH=CH-(4-chlór-2-trifluórmetyI-6-chinolyl)
Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 178, s tou výnimkou, že miesto 3-brómchinolínu z príkladu 178 bol použitý 6-bróm-4-chlór-2-trifluórmetylchinolín. MS m/e 868 (M + H)+.
Príklad 269
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH2, R jc -CH2-CH=CH-(2-fluórenyl)
Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 178, s tou výnimkou, že miesto 3-brómchinolínu z príkladu 178 bol použitý 2-brómfluorén. MS m/e 803 (M + H)”.
Príklad 270
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH= =CH-(9-fluorenón-2-yl)
Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 178, s tou výnimkou, že miesto 3-brómchinolinu z príkladu 178 bol použitý 2-jód-9-fluorenón. MS m/e 817 (M + H)+. C^HeoNjOu: C 67,63, H 7,40, N 3,43. Namerané: C 68,11, H 8,08, N 3,21.
Príklad 271
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH= =CH-(6-benzoyl-2-naftyl)
Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 178, s tou výnimkou, že miesto 3-brómchinolinu z príkladu 178 bol použitý 6-benzoyl-2-(trifluórmetylsulfonyloxyjnaftalén (pripravený zo 6-benzoyl-2-naftolu reakciou s anhydridom kyseliny trifluórmctylsulfónovej). MS m/e 869 (M + H)+.
Príklad 272
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH= =CH-(7-metoxy-2-naftyl)
Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 178, s tou výnimkou, že miesto 3-brómchinolinu z príkladu 178 bol použitý 7-metoxy-2-(trifluórmetylsulfonyloxy)naftalén (pripravený zo 7-metoxy-2-naftolu reakciou s anhydridom kyseliny trifluórmetylsulfónovej). MS m/e 795 (M + H)+. CANA.0,5 H2O: C 65,73, H 7,90, N 3,48. Namerané: C 65,62, H 8,06, N 3,49.
Príklad 273
Zlúčenina vzorca (IX): Lje CO, T je NH2, Rje -CH2CH= =CH-(3-fenyl-6-chinolyl)
Zmes vzorky 2'-acetylovaného derivátu zlúčeniny podľa príkladu 219 (acetylovaného postupom podľa príkladu 177, krok a) (177 mg, 0,200 mmol), Pd(trifenylfosfínu)4 (11,5 mg, 0,010 mmol), CuBr (1,43 mg) a (tributylstanyl)benzénu (78,3 μΐ) v dioxáne (2 ml) bol zahrievaný v uzavretej skúmavke pri 100 °C počas 15 hodín. Zmes potom bola zriedená etylacetátom a tento roztok bol premytý 5 % roztokom uhličitanu sodného a soľankou a sušený (Na2SO4). Rozpúšťadlo bolo odstránené a zvyšok bol prečistený chromatografiou na stĺpci silikagélu za vzniku acetylovanej požadovanej zlúčeniny, ktorá bola následne miešaná počas 48 hodín s metanolom a rozpúšťadlo bolo odstránené. Zvyšok bol prečistený chromatografiou na stĺpci silikagélu. Týmto spôsobom bola získaná požadovaná zlúčenina (54,2 mg). MS m/e 842 (M + H)+.
Príklad 274
Zlúčenina vzorca (IX): Lje CO, T je NH2, Rje -CH2CH= =CH-(3-(2-pyridyl)-6-chinolyl)
Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 273, s tou výnimkou, že miesto 2-(tributylstanyl)furánu z príkladu 273 bol použitý 2-(tributylstanyl)pyridín. MS m/e 841 (M + H)+.
Príklad 275
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH= =CH-(3-(2-tiofenyl)-6-chinolyl)
Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 273, s tou výnimkou, že miesto 2-(tributylstanyl)furánu z príkladu 273 bol použitý 2-(tributylstanyl)tiofén. MS m/e 848 (M + H)'.
Príklad 276
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(4-metylnaftyl)
Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 178, s tou výnimkou, že miesto 2'-acetylovanej zlúčeniny podľa príkladu 177 bola použitá 2'-benzoyIovaná zlúčenina podľa príkladu 102, krok c, a miesto 3-brómchinolínu z príkladu 178 bol použitý 1 -bróm-4-metylnaftalén. MS m/e 779 (M + H)+. HR-MS (FAB): vypočítané m/e pre (M + H)+: C44H62N2O|0= 779,4483; namerané m/e = = 779,4495.
Príklad 277
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(6-/?-D-galaktopyranosyl-2-naftyl)
Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 178, s tou výnimkou, že miesto 2'-acetylovanej zlúčeniny podľa príkladu 177 bola použitá 2'-benzoylovaná zlúčenina podľa príkladu 102, krok c, a miesto 3-brómchinolínu z príkladu 178 bol použitý 6-bróm-2-naftyl-/3-D-galaktopyranozid (získaný od Sigma Aldrich). MS m/e 943 (M + H)+.
Príklad 278
Zlúčenina vzorca (IX): Lje CO, T je NH2, Rje -CH2CH= =CH-(7-chinolyl)
Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 178, s tou výnimkou, že miesto 2'-acetylovanej zlúčeniny podľa príkladu 177 bola použitá 2'-benzoylovaná zlúčenina podľa príkladu 102, krok c, a miesto 3-brómchinolinu príkladu 178 bol použitý 7-(trifluórmetylsulfonyl)chinolin. MS m/e 766 (M + H)+.
Príklad 279
Zlúčenina vzorca (IX): Lje CO, T je NH2, Rje -CH2CH= =CH-(4-fluómaftyl)
Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 178, s tou výnimkou, že miesto 2'-acetylovanej zlúčeniny podľa príkladu 177 bola použitá 2'-benzoylovaná zlúčenina podľa príkladu 102, krok c, a miesto 3-brómchinolínu príkladu 178 bol použitý l-bróm-4-fluómaftalén. MS m/e 783 (M + H)+. HR-MS (FAB): vypočítané m/e pre (M + H)+: C43H59FN201o= 783,4227; namerané m/e = = 783,4223.
Príklad 280
Zlúčenina vzorca (IX): Lje CO, T je NH2, Rje -CH2CH= =CH-(3-bifenyl)
Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 178, s tou výnimkou, že miesto 2'-acetylovanej zlúčeniny podľa príkladu 177 bola použitá 2'-benzoylová zlúčenina podľa príkladu 102, krok c, a miesto 3-brómchinolínu z príkladu 178 bol použitý 3-bróm-bifenyl. MS m/e 791 (M + H)+. HR-MS (FAB): vypočítané m/e pre (M + H)+: C45H63N2O10= 791,4483; namerané m/e = 791,4492.
Príklad 281
Zlúčenina vzorca (IX): Lje CO, T je NH2, Rje -CH2CH= =CH-(5-nitronaftyl)
Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 178, s tou výnimkou, že miesto 2'-acetylovanej zlúčeniny podľa príkladu 177 bola použitá 2'-benzoylová zlúčenina podľa príkladu 102, krok c, a miesto 3-brómchinolínu z príkladu 178 bol použitý l-bróm-5-nitronaftalén.
Príklad 282
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH= =CH-(4-pyrolylfenyl)
Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 178, s tou výnimkou, že miesto 2'-acetylovanej zlúčeniny podľa príkladu 177 bola použitá 2'-benzoylová zlúčenina podľa príkladu 102, krok c, a miesto 3-brómchinolinu príkladu 178 bol použitý l-(4-jódfenyl)-pyrol. MS m/e 780 (M + H)+. HR-MS (FAB): vypočítané m/e pre (M + H)+: C43H6]N3O|0= 780,4430; namerané m/e = 780,4424.
Príklad 283
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH= =CH-(6-metoxy-2-naftyl)
Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 178, s tou výnimkou, že miesto 2'-acetylovanej zlúčeniny podľa príkladu 177 bola použitá 2'-benzoylová zlúčenina podľa príkladu 102, krok c, a miesto 3-brómchinolínu príkladu 178 bol použitý 2-bróm-6-mctoxynaftalén. MS m/e 795 (M + H)+. HR-MS (FAB): vypočítané m/e pre (M + H)+: C44H62N20h= 795,4426; namerané m/e = = 795,4426.
Príklad 284
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH= =CH-(3,5 -dichlórfenyl)
Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 178, s tou výnimkou, že miesto 2'-acetylovanej zlúčeniny podľa príkladu 177 bola použitá 2'-benzoylová zlúčenina podľa príkladu 102, krok c, a miesto 3-brómchinolínu príkladu 178 bol použitý 1,3-dichlór-5-jódbenzén. MS m/e 783 (M + H)+. HR-MS (FAB): vypočítané m/e pre (M + H)+: C39H57Cl2N2O|0= 783,3390; namerané m/e = = 783,3392.
Príklad 285
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2-(3-jodfenyl)
Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 1, kroky a - f, s tou výnimkou, že na prípravu zlúčeniny 9 zo schémy lb, kde R je 3-jódfenylmetyl a Rp je benzoyl, bol miesto alylbromidu z príkladu 1, krok a, použitý 3-jódbenzylbromid. Potom bolo uskutočnené spracovanie tejto zlúčeniny podľa postupu z príkladu 102. MS m/e 815(M + H)+.
Príklad 286
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH2, Rje -CH2-(3-(2-furanyl)fenyl)
Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 266, s tou výnimkou, že miesto zlúčeniny podľa príkladu 265 bola použitá zlúčenina podľa príkladu 285. MS m/e 689 (M + H)+.
Príklad 287
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH= =CH-(6-hydroxy-2-naftyl)
Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 178, s tou výnimkou, že miesto 2'-acetylovanej zlúčeniny podľa príkladu 177 bola použitá 2'-benzoylová zlúčenina podľa príkladu 102, krok c, a miesto 3-brómchinolínu z príkladu 178 bol použitý 6-bróm-2-naftol. MS m/e 781 (M + H)+.
Príklad 288 Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH2, Rje -CH2CH= =CH-(6-(2-brómetoxy)-2-naftyl)
Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 178, s tou výnimkou, že miesto 3-brómchinolínu z príkladu 178 bol použitý 6-bróm-2-(brómetoxy)naftalén. MS m/e 887 (M + H)+.
Príklad 289 Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH2, Rje -CH2CH= =CH-(6-(2-tetrazolyl)etoxy)-2-naftyl)
Do vzorky zlúčeniny z príkladu 288 (371 mg, 0,4 mmol) v acetonitrile (4 ml) bol pridaný tetrazol (138 mg, 2 mmol) a trietylamín (0,556 ml, 4 mmol) a zmes bola zahrievaná pri teplote 60 °C pod atmosférou dusíka cez noc. Prchavé zložky boli odstránené za vákua a zvyšok bol rozpustený v etylacetáte. Tento roztok bol premytý 5 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, sušený (Na2SO4) a zahustený. Zvyšok bol prečistený chromatografiou na stĺpci silikagélu eluovanom mobilnou fázou so zložením 97:3: 0,5 dichlórmetán : metanol : hydroxid amónny. Tento produkt bol potom miešaný počas 2 dní v metanole pri laboratórnej teplote a prečistený chromatografiou na stĺpci silikagélu eluovanom 99 : 1 : 0,5 dichlórmetán : : metanol: hydroxid amónny. MS m/e 877 (M + H)+.
Príklad 290
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH= =CH-naftyl
Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 178, s tou výnimkou, že miesto 3-brómchinolínu z príkladu 178 bol použitý 1-brómnaftalén. MS m/e xxx (M + + H)+.
Príklad 291
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH2C=C-(2-fenyletenyl)
Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 247, s tou výnimkou, že miesto 3-brómchinolínu bol použitý beta-brómstyrén. MS m/e 739 (M + H) *.
Príklad 292
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH2CH= =CH-(5-(3-izoxazolyl)-2-tiofenyl)
Krok 292a: Zlúčenina 37 zo schémy 7, kde RBB je OH
Do 11,8 ml (11,8 mmol) borán-THF komplexu (1 molámy roztok v tetrahydrofuráne) pri teplote -10 °C bol pridaný 2-metyl-2-butén (2,7 ml, 24 mmol). Reakčná zmes bola miešaná pri teplote 0 °C počas 2 hodín a naraz bol pridaný oddelene pripravený roztok obsahujúci zlúčeninu z príkladu 246, krok h (zlúčenina 6E zo schémy 1 c; Rp je acetyl, Rje -CH2-C=C-H, 2 g, 2,95 mmol) v 10 ml tetrahydrofuráne. Reakčná zmes bola miešaná pri teplote 0 °C počas 1 hodiny, potom sa nechala ohriať na laboratórnu teplotu. Po 3 hodinách bola reakčná zmes ochladená na teplotu 0 °C a potom bol pridaný 5 % vodný roztok uhličitanu sodného, zmes bola extrahovaná etylacetátom a organické vrstvy boli premyté soľankou a sušené nad síranom horečnatým. Zahustením a sušením za vákua bolo získané 3,6 g surovej zlúčeniny, ktorá bola prečistená chromatografiou na stĺpci silikagélu eluovanom mobilnou fázou acctón/hcxán (1 : 1).
Týmto spôsobom bola získaná požadovaná zlúčenina (0,85 g, 40 %).
Krok 292b: Zlúčenina vzorca (IX): Lje CO, T je NH, Rc je acetyl, Rje -CH2-CH=CH-(5-(3-izoxazolyl)-2-tiofenyl)
Tlaková nádoba vybavená miešadlom bola naplnená 100 mg (0,138 mmol) zlúčeniny z kroku 292a, uhličitanom draselným (42 mg, 0,3 mmol), 2-bróm-5-(izoxazolyl-3-yljtiofčnom (48 mg, 0,21 mmol), octanom paládnatým (0,15 mg, 0,7 mmol), 0,75 ml acetónu a 0,75 ml vody. Na odplynenie reakčnej zmesi boli uskutočnené dva cykly zmrazenia a roztavenia. Potom bola reakčná nádoba uzavretá pod atmosféru dusíka a zahrievaná pri teplote 65 °C počas 2 hodín. Zmes bola zriedená etylacetátom a premytá postupne vodou a soľankou. Organické extrakty boli sušené nad síranom horečnatým, zahustené za vákua a sušené na konštantnú hmotnosť za vysokého vákua za vzniku 140 mg surovej zlúčeniny.
Krok 292c: Zlúčenina vzorca (IX): Lje CO, T je NH, Rje -CH2-CH=CH-(5-(3-izoxazolyl)-2-tiofenyl)
Zlúčenina z kroku 292b (140 mg) bola rozpustená v 5 ml metanolu a roztok bol miešaný pri laboratórnej teplote počas 20 hodín, potom bol zahustený za vákua a sušený na konštantnú hmotnosť. Surový produkt bol prečistený chromatografiou na stĺpci silikagélu eluovanom mobilnou fázou so zložením 98 : 1 : 1 dichlórmetán : metanol : hydroxid amónny za vzniku 34 mg požadovanej zlúčeniny. HR-MS (FAB): vypočítané m/e pre (M + H)+: C40H58N3OnS = = 788,3792; namerané m/e - 788,3809.
Príklad 293
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH= =CH-(l,3-dimetyl-2,4-dioxo-5-pyrimidinyl)
Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 292, s tou výnimkou, že miesto 2-bróm-5-(izoxazol-3-yl)tiofénu bol použitý 5-bróm-l,3-dimetyluracil. HR-MS (FAB): vypočítané m/e pre (M + H)+: CwH6|N4O|2-~ = 777,4286; namerané m/e = 777,4291.
Príklad 294
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH= =CH-(5-(2-pyridyl)aminokarbonyl-2-furanyl)
Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 292, s tou výnimkou, že miesto 2-bróm-5-(izoxazol-3-yl)tiofénu bol použitý pyridín-2-yl-amid 5-brómfurán-2-karboxylovej kyseliny. MS (ESI)+: (M + H)+ @ m/e 825.

Claims (2)

PATENTOVÉ NÁROKY imidazolyl; Rp je vodík alebo skupina chrániaca hydroxyskupinu; Rje vybrané zo skupiny pozostávajúcej z
1. hydridu alkalického kovu a fosgénového činidla vybraného z fosgénu, disfogénu a trifosgénu za bezvodých podmienok, potom dekarboxyláciu katalyzovanú vodným roztokom bázy, a
1. metylu substituovaného časťou vybranou zo skupiny pozostávajúcej z
a) CN,
b) F,
c) -CO2R10, kde R10 je CrC3-alkyl alebo CrC3-alkyl substituovaný arylom, alebo CrC3-alkyl substituovaný heteroarylom,
d) S(O)nR10, kde n je 0, 1 alebo 2 a R10 má definovaný význam,
e) NHC(O)R10, kde R10 má definovaný význam,
f) NHC(O)NRnR12, kde R11 a R12 sú nezávisle vybrané z vodíka, Ct-C3-alkylu, CrC3-alkylu substituovaného arylom, substituovaného arylu, heteroarylu, substituovaného heteroarylu,
g) arylu,
h) substituovaného arylu,
i) heteroarylu a
j) substituovaného heteroarylu,
2. C2-C10-alkylu substituovaného jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny pozostávajúcej z
a) halogénu,
b) hydroxyskupiny,
c) C|-C3alkoxyskupiny,
d) C1-C3alkoxy-C1-C3-alkoxyskupiny,
e) oxoskupiny,
D-n3,
g) -CHO,
h) -0-S02-(substituovaného Cj-Cg-alkylu),
i) -NR13R14, kde R13 a R14 sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z
i) vodíka, ii) CľCi2-alkylu, iii) substituovaného CrCi2-alkylu, iv) C-Cj2-alkcnylu,
v) substituovaného C|-C12-alkenylu, vi) CrC12 -alkinylu, vii) substituovaného C|-C12-alkinylu, viii) arylu, ix) Cj-Cg-cykloalkylu,
x) substituovaného C3-Cs-cykloalkylu, xi) substituovaného arylu, xii) heterocykloalkylu, xiii) substituovaného heterocykloalkylu, xiv) CrC12-alkylu substituovaného arylom, xv) C (-C)2-alkyl u substituovaného substituovaným arylom, xvi) CrC12-alkylu substituovaného heterocykloalkylom, xvii) C|-Cľ12-alkylu substituovaného substituovaným heterocykloalkylom, xviii)Ci-C12-alkylu substituovaného C3-C8-cykloalkylom, xix) CrC12-alkylu substituovaného substituovaným C3-C8-cykloalkylom, xx) heteroarylu, xxi) substituovaného heteroarylu, xxii) Ci-C]2-alkylu substituovaného heteroarylom, a xxiii) CrC12-alkylu substituovaného substituovaným heteroarylom, alebo
R13 a R14 vytvárajú spolu s atómom, na ktorý sú naviazané,
3 až 10 členný heterocykloalkylový kruh, ktorý môže byť alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, v ktorej
Rb je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z hydroxyskupiny, -O-C(O)-NH2 a -O-C(O)54 substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z
i) halogénu, ii) hydroxyskupiny, iii) CrC3-alkoxyskupiny, iv) Ci-C3-alkoxy-C|-C3-alkoxyskupiny,
v) oxoskupiny, vi) C,-C3-alkylu, vii) halogén-C!-C3-alkylu a viii) C -C5alkoxy-C|-C3-alkylu,
j) -CO2RW, kde R10 má definovaný význam,
k) =C(O)NRnR12, kde R11 a R12 majú definovaný význam,
l) =N-OR10, kde R10 má definovaný význam,
m) -C=N,
n) O-S(O)nR10, kde n je 0, 1 alebo 2 a R10 má definovaný význam,
o) arylu,
p) substituovaného arylu,
q) heteroarylu,
r) substituovaného heteroarylu,
s) C3-C8-cykloalkylu,
t) substituovaného C3-C8-cykloalkylu,
u) Ci-C12-alkylu substituovaného heteroarylom,
v) heterocykloalkylu,
w) substituovaného heterocykloalkylu,
x) NHC(O)RW, kde R10 má definovaný význam,
y) NHC(O)NR1IR12, kde R11 a R12 majú definovaný význam,
z) =N-NR13R14, kde R13 a R14 majú definovaný význam, aa) =N-R9, kde R9 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z:
i) CrC6-alkylu prípadne substituovaného substituentom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z aa) arylu, bb) substituovaného arylu, cc) heteroarylu a dd) substituovaného heteroarylu, ii) arylu, iii) substituovaného arylu, iv) heteroarylu,
v) substituovaného heteroarylu a vi) heterocykloalkylu, bb) =N-NHC(O)R10, kde R10 má definovaný význam, a cc) =N-NHC(O)NR’'R12, kde R11 a R12 majú definovaný význam;
3. C3-alkenylu substituovaného časťou vybranou zo skupiny pozostávajúcej z
a) halogénu,
b) -CHO,
c) -CO2R10, kde R10 má definovaný význam,
d) -C(O)-R9, kde R9 má definovaný význam,
e) -C(O)NRnR12, kde R11 a R12 majú definovaný význam,
f) -C=N,
g) arylu,
h) substituovaného arylu,
i) heteroarylu,
j) substituovaného heteroarylu, k) C3-C7-cykloalkylu, a 1. CrC12-alkylu substituovaného heteroarylom,
4. C4-C10-alkenylu;
5. C4-C10-alkenylu substituovaného jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny pozostávajúcej z
a) halogénu,
b) Ci-Cj-alkoxyskupiny,
c) oxoskupiny,
d) -CHO,
e) -CO2R10, kde R10 má definovaný význam,
f) -C(O)NR”R12, kde R11 a R12 majú definovaný význam,
g) -NRI3R14, kde R13 a R14 majú definovaný význam,
h) =N-O-R10, kde R10 má definovaný význam,
i) -C=N,
j) O-S(O)nR10, kde n je 0, 1 alebo 2 a R10 má definovaný význam,
k) arylu,
l) substituovaného arylu,
m) heteroarylu,
n) substituovaného heteroarylu,
o) C3-C7-cykloalkylu,
P) CrCi2-alkylu substituovaného heteroarylom,
q) NHC(O)R10, kde R10 má definovaný význam,
r) NHC(O)NRR12, kde R11 a R12 majú definovaný význam,
s) =N-NRI3R14, kde R13 a R14 majú definovaný význam,
t) =N-R9, kde R9 má definovaný význam,
u) =N-NHC(O)R10, kde R10 má definovaný význam, a
v) =N-NHC(0)NR11R12, kde R11 a R12 majú definovaný význam;
6. C3-C10alkinylu;
a
7. C3-Cioalkinylu substituovaného jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny pozostávajúcej z
a) trialkylsilylu,
b) arylu,
c) substituovaného arylu,
d) heteroarylu a
e) substituovaného heteroarylu.
2. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
3. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 na prípravu liečebného prostriedku na kontrolu bakteriálnej infekcie u cicavcov.
4. Zlúčenina podľa nároku 1 vzorca (VI) kde R má definovaný význam.
5. Zlúčenina podľa nároku 4, ktorá je vybraná zo skupiny pozostávajúcej zo zlúčeniny vzorca (VI): Rje -CH2CH2CH3, zlúčeniny vzorca (VI): Rje -CH2CH=CH, zlúčeniny vzorca (VI): Rje -CH2CH=CH-fenyl, zlúčeniny vzorca (VI): Rje -CH2CH2CH2-fenyl, zlúčeniny vzorca (V)I: Rje -CH2CH=NOH, zlúčeniny vzorca (VI): Rje -CH2CH2NH2, zlúčeniny vzorca (VI): Rje -CH2CH2NHCH2-fenyl, zlúčeniny vzorca (VI): Rje -CH2CH2NHCH2-(4-pyridyl), zlúčeniny vzorca (VI): Rje -CH2CH2NHCH2-(4-chinolyl), zlúčeniny vzorca (VI): Rje -CH2CH(OH)CN, zlúčeniny vzorca (VI): Rje -CH2CH2NHCH(CO2CH3)CH2-fenyl, zlúčeniny vzorca (VI): Rje -CH2CN, zlúčeniny vzorca (VI): Rje -CH2CH=CH-(4-metoxyfenyl), zlúčeniny vzorca (VI): Rje -CH2CH=CH-(4-chlórfenyl), zlúčeniny vzorca (VI): Rje -CH2CH=CH-(4-fluórfenyl), zlúčeniny vzorca (VI): Rje -CH2CH=CH-(3-chinolyl), zlúčeniny vzorca (VI): R je -CH2CH=CH-(8-chinolyl) a zlúčeniny vzorca (VI): Rje -CH2CH2NH CH2CH2(2-chlórfenyl).
kde Rb, Rp a R majú definovaný význam, kde spôsob zahŕňa
a) reakciu zlúčeniny vzorca kde Rc je skupina chrániaca hydroxyskupinu a R má definovaný význam, s kombináciou činidla vybranou z
2. reakciu s anhydridom metánsulfónovej kyseliny v pyridíne, potom reakciu s amínom, za vzniku zlúčeniny vzorca (V), kde R je hydroxyskupina;
b) prípadne reakciu zlúčeniny vzorca (V) z kroku a), kde Rje hydroxyskupina s hydridom alkalického kovu a karbonyldiimidazolom za vzniku zlúčeniny vzorca (V), kde Rb je -O-C(O)-imidazolyl;
c) prípadne reakciu zlúčeniny vzorca (V) z kroku b), kde Rb je -O-C(O)-imidazolyl, s amínom za vzniku zlúčeniny vzorca (V), kde Rb je -O-C(O)-NH2; a
d) prípadne odstránenie ochrannej skupiny a izoláciu požadovanej zlúčeniny.
SK5085-2006A 1996-09-04 1997-09-02 6-O-substituované ketolidy s antibakteriálnou aktivitou, farmaceutická kompozícia s ich obsahom, ich použitie a spôsob ich prípravy SK285536B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70777696A 1996-09-04 1996-09-04
US08/888,350 US5866549A (en) 1996-09-04 1997-07-03 6-O-substituted ketolides having antibacterial activity
PCT/US1997/015506 WO1998009978A1 (en) 1996-09-04 1997-09-02 6-o-substituted ketolides having antibacterial activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK285536B6 true SK285536B6 (sk) 2007-03-01

Family

ID=27107953

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK5086-2006A SK286181B6 (sk) 1996-09-04 1997-09-02 6-O-substituované ketolidy s antibakteriálnou aktivitou, farmaceutická kompozícia s ich obsahom, ich použitie a spôsob ich prípravy
SK5085-2006A SK285536B6 (sk) 1996-09-04 1997-09-02 6-O-substituované ketolidy s antibakteriálnou aktivitou, farmaceutická kompozícia s ich obsahom, ich použitie a spôsob ich prípravy
SK286-99A SK285533B6 (sk) 1996-09-04 1997-09-02 6-O-substituované ketolidy s antibakteriálnou aktivitou, farmaceutická kompozícia s ich obsahom, ich použitie a spôsob ich prípravy
SK5083-2006A SK285534B6 (sk) 1996-09-04 1997-09-02 6-O-substituované ketolidy s antibakteriálnou aktivitou, farmaceutická kompozícia s ich obsahom, ich použitie a spôsob ich prípravy
SK5084-2006A SK285535B6 (sk) 1996-09-04 1997-09-02 6-O-Substituované ketolidy s antibakteriálnou aktivitou, farmaceutická kompozícia s ich obsahom, ich použitie a spôsob ich prípravy

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK5086-2006A SK286181B6 (sk) 1996-09-04 1997-09-02 6-O-substituované ketolidy s antibakteriálnou aktivitou, farmaceutická kompozícia s ich obsahom, ich použitie a spôsob ich prípravy

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK286-99A SK285533B6 (sk) 1996-09-04 1997-09-02 6-O-substituované ketolidy s antibakteriálnou aktivitou, farmaceutická kompozícia s ich obsahom, ich použitie a spôsob ich prípravy
SK5083-2006A SK285534B6 (sk) 1996-09-04 1997-09-02 6-O-substituované ketolidy s antibakteriálnou aktivitou, farmaceutická kompozícia s ich obsahom, ich použitie a spôsob ich prípravy
SK5084-2006A SK285535B6 (sk) 1996-09-04 1997-09-02 6-O-Substituované ketolidy s antibakteriálnou aktivitou, farmaceutická kompozícia s ich obsahom, ich použitie a spôsob ich prípravy

Country Status (28)

Country Link
US (4) US6075133A (sk)
EP (5) EP1291353B1 (sk)
JP (1) JP4597274B2 (sk)
KR (5) KR20050044816A (sk)
CN (4) CN1680419A (sk)
AT (5) ATE296832T1 (sk)
BG (1) BG63547B1 (sk)
BR (1) BR9711661A (sk)
CA (1) CA2263972C (sk)
CZ (1) CZ300106B6 (sk)
DE (5) DE69733370T2 (sk)
DK (5) DK1291350T3 (sk)
ES (5) ES2242813T3 (sk)
HK (1) HK1021537A1 (sk)
HR (5) HRP970473B1 (sk)
HU (1) HU230166B1 (sk)
ID (1) ID19406A (sk)
IL (1) IL128681A0 (sk)
NO (1) NO314230B1 (sk)
NZ (1) NZ334274A (sk)
PL (1) PL188173B1 (sk)
PT (5) PT929563E (sk)
RO (1) RO121473B1 (sk)
RU (1) RU2192427C2 (sk)
SI (1) SI20023B (sk)
SK (5) SK286181B6 (sk)
TR (1) TR199901127T2 (sk)
WO (1) WO1998009978A1 (sk)

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6495348B1 (en) 1993-10-07 2002-12-17 Regents Of The University Of Minnesota Mitomycin biosynthetic gene cluster
UA51730C2 (uk) * 1996-09-04 2002-12-16 Ебботт Лабораторіз 6-o-заміщені кетоліди з антибактеріальною активністю, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб регулювання бактеріальної інфекції у ссавців
AP1060A (en) * 1998-01-02 2002-04-23 Pfizer Prod Inc Novel erythromycin derivatives.
ATE243219T1 (de) 1998-04-24 2003-07-15 Pfizer Prod Inc 9a, 11b-dehydro derivative von 9-oxime-3-keto-6-0-methylerythromycin
US6265202B1 (en) 1998-06-26 2001-07-24 Regents Of The University Of Minnesota DNA encoding methymycin and pikromycin
FR2780977B1 (fr) * 1998-07-09 2000-09-01 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2792637B1 (fr) * 1999-04-26 2001-06-01 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
JP4573925B2 (ja) 1998-07-09 2010-11-04 アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム 新規のエリスロマイシン誘導体、その製造方法及びその薬剤としての使用
FR2785612A1 (fr) * 1998-11-10 2000-05-12 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
CA2349338C (en) * 1998-11-03 2005-12-06 Pfizer Products Inc. Novel macrolide antibiotics
DK1161438T3 (da) * 1999-03-15 2004-08-30 Abbott Lab 6-O-substituerede makrolider, som har antibakteriel aktivitet
US6514944B2 (en) 1999-04-16 2003-02-04 Kosan Biosciences, Inc. Macrolide antiinfective agents
ES2272273T3 (es) 1999-04-16 2007-05-01 Kosan Biosciences, Inc. Agentes antiinfecciosos macrolidos.
US6939861B2 (en) 1999-04-16 2005-09-06 Kosan Biosciences, Inc. Amido macrolides
US6451768B1 (en) 1999-04-16 2002-09-17 Kosan Biosciences, Inc. Macrolide antiinfective agents
US6420535B1 (en) * 1999-06-07 2002-07-16 Abbott Laboratories 6-O-carbamate ketolide derivatives
EP1181300B1 (en) * 1999-06-07 2003-09-17 Abbott Laboratories 6-o-carbamate ketolide derivatives
US6437106B1 (en) * 1999-06-24 2002-08-20 Abbott Laboratories Process for preparing 6-o-substituted erythromycin derivatives
US6417366B2 (en) * 1999-06-24 2002-07-09 Abbott Laboratories Preparation of quinoline-substituted carbonate and carbamate derivatives
EP1101769A3 (en) 1999-11-18 2001-10-24 Pfizer Products Inc. Nitrogen containing erythromycin derivatives
US6472372B1 (en) 2000-12-06 2002-10-29 Ortho-Mcneil Pharmaceuticals, Inc. 6-O-Carbamoyl ketolide antibacterials
WO2003004509A2 (en) * 2001-07-03 2003-01-16 Chiron Corporation C12 modified erythromycin macrolides and ketolides having antibacterial activity
WO2003024986A1 (en) 2001-09-17 2003-03-27 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 6-o-carbamate-11,12-lacto-ketolide antimicrobials
US6673774B2 (en) * 2001-12-03 2004-01-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 11-O-substituted macrolides and their descladinose derivatives
BR0214748A (pt) 2001-12-05 2004-11-23 Ortho Mcneil Pharm Inc Derivados 6-oacil-cetolidas de eritromicina, úteis como antibacterianos
JP2005522453A (ja) * 2002-02-13 2005-07-28 アボット・ラボラトリーズ マクロライド抗菌化合物
US6831068B2 (en) * 2002-02-13 2004-12-14 Abbott Laboratories Macrolide antibacterial compounds
US20030162729A1 (en) * 2002-02-13 2003-08-28 Zhenkun Ma Macrolides with activity against methicillin-resistant staphylococcus aureus
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US6995143B2 (en) 2002-02-28 2006-02-07 Basilea Pharmaceutica Ag Macrolides with antibacterial activity
US7273853B2 (en) * 2002-05-13 2007-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-11 bicyclic ketolide derivatives
US7910558B2 (en) * 2002-05-13 2011-03-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bridged macrocyclic compounds and processes for the preparation thereof
US6841664B2 (en) * 2002-07-25 2005-01-11 Enanra Pharmaceuticals, Inc. 6,11-4-carbon bridged ketolides
US6825172B2 (en) 2002-05-31 2004-11-30 Janssen Pharmaceutica, Nv 3-descladinosyl-6-O-carbamoyl and 6-O-carbonoyl macrolide antibacterial agents
WO2004078771A1 (ja) * 2003-03-07 2004-09-16 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 2-フルオロ-6-o-置換ケトライド誘導体
CA2529817C (en) 2003-03-10 2013-02-12 Optimer Pharmaceuticals, Inc. Novel antibacterial agents
US7163924B2 (en) * 2003-04-25 2007-01-16 Chiron Corporation Ketolide derivatives
US20040254126A1 (en) * 2003-06-05 2004-12-16 Yao-Ling Qiu 11-12 Bicyclic erythromycin derivatives
US6790835B1 (en) * 2003-06-05 2004-09-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic macrolide derivatives
US20050101548A1 (en) * 2003-09-12 2005-05-12 Xiaodong Lin Antimicrobial derivatives
GB0327720D0 (en) 2003-11-28 2003-12-31 Biotica Tech Ltd Erythromycins and process for their preparation
WO2005067564A2 (en) * 2004-01-07 2005-07-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-11 bicyclic erythromycin derivatives
US7265094B2 (en) * 2004-01-09 2007-09-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 9N-substituted 6-11 bicyclic erythromycin derivatives
US7384921B2 (en) * 2004-02-20 2008-06-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Polymorphic forms of 6-11 bicyclic ketolide derivatives
FR2874922A1 (fr) * 2004-07-30 2006-03-10 Palumed Sa Molecules hybrides qa ou q est une aminoquinoleine et a est un residu antibiotique, leur synthese et leurs utilisations en tant qu'agent antibacterien
BRPI0514381A (pt) * 2004-07-30 2008-06-10 Palumed Sa compostos hìbridos de aminoquinolina-antibiótico, composições farmacêuticas, método de preparação e uso destes
WO2006065743A2 (en) * 2004-12-13 2006-06-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Tetracylic bicyclolides
EP1836211B1 (en) * 2004-12-21 2010-03-03 Pfizer Products Inc. Macrolides
US7517859B2 (en) * 2005-05-04 2009-04-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Spirocyclic bicyclolides
US20060252710A1 (en) * 2005-05-04 2006-11-09 Guoqiang Wang 6-11 Bridged oxime erythromycin derivatives
US7384922B2 (en) * 2005-05-04 2008-06-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-11 bridged oxime erythromycin derivatives
JP5015016B2 (ja) 2006-02-07 2012-08-29 大正製薬株式会社 10a−アザライド化合物
WO2008023248A2 (en) 2006-08-24 2008-02-28 Wockhardt Research Centre Novel macrolides and ketolides having antimicrobial activity
US8293715B2 (en) 2007-08-06 2012-10-23 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 10a-Azalide compound crosslinked at 10a- and 12-positions
US8273720B2 (en) * 2007-09-17 2012-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6,11-bicyclolides: bridged biaryl macrolide derivatives
US8354383B2 (en) * 2007-09-17 2013-01-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6,11-bridged biaryl macrolides
US20090118506A1 (en) * 2007-09-17 2009-05-07 In Jong Kim 6,11-bridged biaryl macrolides
CN101917850B (zh) 2007-10-25 2016-01-13 森普拉制药公司 大环内酯类抗菌剂的制备方法
TW200946109A (en) * 2008-05-09 2009-11-16 Enanta Pharm Inc Anti-bacterial activity of 9-hydroxy derivatives 6, 11-bicyclolides
WO2009139181A1 (ja) 2008-05-15 2009-11-19 大正製薬株式会社 4員環構造を有する10a-アザライド化合物
WO2010048599A1 (en) 2008-10-24 2010-04-29 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating gastrointestinal diseases
BRPI1011959A2 (pt) 2009-05-27 2016-04-26 Wockhardt Research Center compostos de cetolídeo tendo atividade antimicrobiana.
US9937194B1 (en) 2009-06-12 2018-04-10 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory diseases
JP5914335B2 (ja) 2009-09-10 2016-05-11 センプラ ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド マラリア、結核、及びmac病の治療方法
NZ602544A (en) 2010-03-22 2014-11-28 Cempra Pharmaceuticals Inc Crystalline forms of a macrolide, and uses therefor
US9051346B2 (en) 2010-05-20 2015-06-09 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing triazole-containing ketolide antibiotics
US8796474B1 (en) 2010-08-23 2014-08-05 Rutgers, The State University Of New Jersey Macrolide compounds and methods and intermediates useful for their preparation
JP6042334B2 (ja) 2010-09-10 2016-12-14 センプラ ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド 疾患治療のための水素結合形成フルオロケトライド
PL2673285T3 (pl) 2010-12-09 2017-12-29 Wockhardt Limited Związki ketolidowe
AR085286A1 (es) * 2011-02-21 2013-09-18 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivado de macrolido sustituido en la posicion c-4
JP5718488B2 (ja) 2011-03-01 2015-05-13 ウォックハート リミテッド ケトライド中間体の調製方法
KR101795838B1 (ko) 2011-03-22 2017-11-08 욱크하르트 리미티드 케톨리드 화합물의 제조 방법
CN102766181A (zh) * 2011-05-06 2012-11-07 上海医药工业研究院 6-o-取代的红霉素衍生物的制备方法
CN102766089A (zh) * 2011-05-06 2012-11-07 上海医药工业研究院 3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-卤代物及其制备方法
SG11201405895UA (en) * 2012-03-27 2014-10-30 Cempra Pharmaceuticals Inc Parenteral formulations for administering macrolide antibiotics
JP5857008B2 (ja) * 2012-08-20 2016-02-10 大正製薬株式会社 C−4”位置換マクロライド誘導体を含有する医薬
GB201217310D0 (en) 2012-09-27 2012-11-14 C10 Pharma As Compounds
US9861616B2 (en) 2013-03-14 2018-01-09 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating respiratory diseases and formulations therefor
JP6675973B2 (ja) 2013-03-15 2020-04-08 センプラ ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド マクロライド抗菌薬を調製するための集束的な方法
AR102810A1 (es) 2014-08-18 2017-03-29 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivado de macrólido sustituido en la posición c-4
WO2018067663A2 (en) * 2016-10-04 2018-04-12 Biopharmati Sa Ketolides having antibacterial activity
US11420995B2 (en) 2017-03-03 2022-08-23 Synovo Gmbh Anti-infective and anti-inflammatory compounds
CN109942653B (zh) * 2019-02-27 2021-06-25 北京理工大学 一种红霉素衍生物及其制备方法
JP2023504262A (ja) * 2019-12-02 2023-02-02 アリクァンタムアールエクス,インコーポレイテッド 疾患の治療のためのセスロマイシンの塩及び多形体 セスロマイシンの塩及び多形体
CN113817008B (zh) * 2021-07-15 2023-05-23 湖州师范学院 新型琥珀酰基十六元大环内酯的制备方法及用途

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR960000434B1 (ko) * 1986-12-17 1996-01-06 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 에리스로마이신 a유도체 및 그의 제조 방법
WO1992006991A1 (fr) * 1990-10-15 1992-04-30 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Erythromycine modifiee en 2' ou derive de cette substance
IL99995A (en) * 1990-11-21 1997-11-20 Roussel Uclaf Erythromycin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0559896B1 (en) * 1990-11-28 1997-08-27 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd 6-o-methylerythromycin a derivative
WO1993013663A1 (en) * 1992-01-17 1993-07-22 Abbott Laboratories Method of directing biosynthesis of specific polyketides
US5523399A (en) * 1991-12-27 1996-06-04 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 5-O-desosaminylerythronolide derivatives
CA2093303C (en) * 1992-04-09 1998-11-24 Abraham Araya Aluminosilicates
WO1993021199A1 (en) * 1992-04-22 1993-10-28 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 5-o-desosaminylerythronolide a derivative
FR2697524B1 (fr) * 1992-11-05 1994-12-23 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
US5527780A (en) * 1992-11-05 1996-06-18 Roussel Uclaf Erythromycin derivatives
FR2702480B1 (fr) * 1993-03-09 1995-04-28 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
FR2713226B1 (fr) * 1993-12-03 1996-01-05 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
FR2718450B1 (fr) * 1994-04-08 1997-01-10 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
FR2719587B1 (fr) * 1994-05-03 1996-07-12 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
FR2732023B1 (fr) * 1995-03-22 1997-04-30 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2732684B1 (fr) * 1995-04-06 1997-04-30 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2738571B1 (fr) * 1995-09-11 1997-10-17 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la 5-0-desosaminyl 6-0-methyl- erythronolide a, leur procede de preparation et leur application a la preparation de produits biologiquement actifs
JP2000500133A (ja) * 1995-11-08 2000-01-11 アボツト・ラボラトリーズ 三環式エリスロマイシン誘導体
US6274715B1 (en) * 1995-11-08 2001-08-14 Abbott Laboratories Tricyclic erythromycin derivatives
UA51730C2 (uk) * 1996-09-04 2002-12-16 Ебботт Лабораторіз 6-o-заміщені кетоліди з антибактеріальною активністю, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб регулювання бактеріальної інфекції у ссавців
AU4472797A (en) * 1996-10-31 1998-05-22 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Erythromycin a derivatives
US6171807B1 (en) * 1996-11-13 2001-01-09 Associates Of Cape Cod, Inc. Detection and quantitation of endotoxin by fluorescence polarization

Also Published As

Publication number Publication date
DK0929563T3 (da) 2005-10-03
HRP20060278B1 (hr) 2014-04-11
CN100441591C (zh) 2008-12-10
RU2192427C2 (ru) 2002-11-10
KR20050043993A (ko) 2005-05-11
HUP9902869A3 (en) 2001-04-28
PT1291352E (pt) 2005-09-30
ATE296831T1 (de) 2005-06-15
NO991022L (no) 1999-05-03
DK1291350T3 (da) 2005-09-26
SK286181B6 (sk) 2008-04-07
HRP20060275B1 (hr) 2014-04-11
KR100610043B1 (ko) 2006-08-08
DE69733723T2 (de) 2006-04-20
HRP20060276A2 (en) 2007-10-31
HRP20060277B1 (hr) 2014-04-11
HK1021537A1 (en) 2000-06-16
DE69733369D1 (de) 2005-06-30
SK285535B6 (sk) 2007-03-01
ES2242983T3 (es) 2005-11-16
PL332009A1 (en) 1999-08-16
EP1291352A1 (en) 2003-03-12
PT929563E (pt) 2005-10-31
DE69733369T2 (de) 2006-01-26
RO121473B1 (ro) 2007-06-29
HRP20060276B1 (hr) 2014-04-25
KR100568455B1 (ko) 2006-04-07
DK1291351T3 (da) 2005-10-24
TR199901127T2 (xx) 1999-07-21
HRP20060275A2 (en) 2007-10-31
CZ300106B6 (cs) 2009-02-11
KR20000068435A (ko) 2000-11-25
US6147197A (en) 2000-11-14
JP4597274B2 (ja) 2010-12-15
CN1680420A (zh) 2005-10-12
US6075133A (en) 2000-06-13
HUP9902869A2 (hu) 2000-02-28
EP0929563B1 (en) 2005-06-01
SK28699A3 (en) 2000-03-13
IL128681A0 (en) 2000-01-31
CN1273475C (zh) 2006-09-06
BG63547B1 (bg) 2002-04-30
KR20050044816A (ko) 2005-05-12
DK1291352T3 (da) 2005-09-19
CN100460415C (zh) 2009-02-11
HRP20060277A2 (en) 2007-10-31
CA2263972A1 (en) 1998-03-12
DE69733422D1 (de) 2005-07-07
EP1291351A1 (en) 2003-03-12
DE69733422T2 (de) 2006-05-04
CZ68599A3 (cs) 1999-08-11
CN1680418A (zh) 2005-10-12
DE69733370T2 (de) 2006-02-02
EP1291351B1 (en) 2005-07-13
KR100576988B1 (ko) 2006-05-10
HRP970473A2 (en) 1998-08-31
SK285533B6 (sk) 2007-03-01
JP2001500855A (ja) 2001-01-23
ATE299508T1 (de) 2005-07-15
AU729348B2 (en) 2001-02-01
ATE296832T1 (de) 2005-06-15
PT1291350E (pt) 2005-09-30
ATE296308T1 (de) 2005-06-15
ATE296307T1 (de) 2005-06-15
EP1291353B1 (en) 2005-06-01
HRP970473B1 (en) 2007-02-28
KR100523679B1 (ko) 2005-10-26
DE69733439D1 (de) 2005-07-07
NZ334274A (en) 2001-02-23
USRE39591E1 (en) 2007-04-24
DE69733370D1 (de) 2005-06-30
PT1291353E (pt) 2005-10-31
PL188173B1 (pl) 2004-12-31
DE69733723D1 (de) 2005-08-18
EP1291352B1 (en) 2005-05-25
CN1680419A (zh) 2005-10-12
EP0929563A1 (en) 1999-07-21
EP1291350A1 (en) 2003-03-12
EP1291350B1 (en) 2005-05-25
SK285534B6 (sk) 2007-03-01
EP1291353A1 (en) 2003-03-12
KR20050043994A (ko) 2005-05-11
BR9711661A (pt) 1999-08-24
HU230166B1 (hu) 2015-09-28
ES2242812T3 (es) 2005-11-16
NO314230B1 (no) 2003-02-17
ES2242813T3 (es) 2005-11-16
ID19406A (id) 1998-07-09
ES2244716T3 (es) 2005-12-16
KR20050044815A (ko) 2005-05-12
WO1998009978A1 (en) 1998-03-12
CA2263972C (en) 2008-01-29
NO991022D0 (no) 1999-03-02
ES2242811T3 (es) 2005-11-16
CN1237183A (zh) 1999-12-01
PT1291351E (pt) 2005-11-30
DK1291353T3 (da) 2005-10-03
SI20023A (sl) 2000-02-29
US6028181A (en) 2000-02-22
HRP20060278A2 (en) 2007-10-31
SI20023B (en) 2001-02-28
AU4178097A (en) 1998-03-26
DE69733439T2 (de) 2006-05-04
BG103292A (en) 1999-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK285536B6 (sk) 6-O-substituované ketolidy s antibakteriálnou aktivitou, farmaceutická kompozícia s ich obsahom, ich použitie a spôsob ich prípravy
JP5222913B2 (ja) 抗菌活性を有する6−o−置換ケトリド
AU729348C (en) 6-O-substituted ketolides having antibacterial activity

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: ABBVIE INC., NORTH CHICAGO, IL, US

Free format text: FORMER OWNER: ABBOTT LABORATORIES, ABBOTT PARK, IL, US

Effective date: 20120801

MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20170902