BG63547B1

BG63547B1 - 6-о-заместени кетолиди, притежаващи антибактериално действие

Info

Publication number: BG63547B1
Application number: BG103292A
Authority: BG
Inventors: Yat Sun Or; Zhenkun Ma; Richard Clark; Daniel Chu; Jacob Plattner
Original assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1996-09-04
Filing date: 1999-03-26
Publication date: 2002-04-30
Also published as: RO121473B1; RU2192427C2; PT1291352E; ES2242812T3; CN100441591C; PT1291350E; JP4597274B2; KR100568455B1; DE69733439D1; ES2242983T3; TR199901127T2; DE69733369D1; CN1680420A; PL188173B1; EP1291353B1; KR100523679B1; SK285535B6; SI20023A; BR9711661A; JP2001500855A

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с антибактериално действие с формули, в които заместителите имат значения, посочени в описанието, и до техните фармацевтично приемливи соли, естери или пролекарства. Изобретението се отнася също до фармацевтичнисъстави, които ги съдържат, до методи за лечение на бактериални инфекции чрез приемане на съединенията, както и до методи за тяхното получаване.

Description

Изобретението се отнася до нови, полусинтетични макролиди, притежаващи антибактериапно действие, до фармацевтични състави, включващи тези съединения и до медицински метод за лечение. По-точно, изобретението се отнася до 6-О-заместени кетолидни производни на еритромицин, до състави, съдържащи тези съединения и до метод за лечение на бактериални инфекции.

ПРЕДШЕСТВУВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА

Еритромицините от А до D, представени с формула (I)

Еритромицин R’ R

А

-ОН -СН₃

В	-Н	-СН₃
с	-ОН	-Н
D	-Н	-Н

са добре известни и мощни антибактериални агенти, използвани нашироко за лечение и профилактика на бактериални инфекции. Но, както и при другите антибактериални агенти, са идентифицирани бактериални щамове, притежаващи устойчивост или недостатъчна податливост спрямо еритромицин. Освен това еритромицин А проявява слаба активност спрямо Грамотрицателни бактерии. Следователно, налице е постоянна необходимост от идентифицирането на нови производни съединения на еритромицина, които притежават подобрено антибактериално действие, които имат послаб потенциал за развиване на устойчивост, които притежават желаната

Грам отрицателна активност или които притежават неочаквана селек тивност спрямо съвсем определени микроорганизми. В резултат на това, много изобретатели са получили химични производни на еритромицина при опитите да се получат аналози, притежаващи видоизменени или подобрени профили на антибиотично действие.

В ILS 5 444051 са описани производни на 6-О-заместен-Зоксоеритромицин А, при които заместителите са подбрани от алкил,

-CONH₂-, С01\1НС(0)алкил и -CONHSO₂anKnn. Приложение WO 97/10251 на РСТ, публикувано на 20 март 1997 г. описва производни на 6-О-метил-Здекладинозоеритромицин.

Европейска патентно приложение 596802, публикувано на 11 май 1994 описва бицикпени производни на 6-О-метил-З-оксоеритромицин А.

Приложение WO 92/09614, публикувано на 11 юни 1992 описва трициклени производни на 6-О-метилеритромицин А.

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Изобретението дава нов клас 6-О-заместени еритромицинови производни, притежаващи повишена киселинна стабилност в сравнение с еритромицин А и 6-О-метилеритромицин А и повишена активност спрямо грам отрицателни бактерии и макролидно устойчиви грам положителни бактерии.

В едно от изпълненията, представеното изобретение дава съединения, подбрани от групата, съставена от:

(II)

Ο

или от фармацевтично приеливата им сол, естер или пролекарство, където:

Y и Z, взети заедно дефинират група X, в която:

X е подбран от група, съдържаща:

(1) =0 (2) =N-OH, (3) =N-O-R₁, в която Rt е подбран от групата, съставена от:

(а) незаместен ОС₁₂-алкил, (б) СрС^-алкил, заместен с арил, (в) СрС^-алкил, заместен със заместен арил, (г) СрС^-алкил, заместен с хетероарил, (д) СрС^-алкил, заместен със заместен хетероарил, (е) С₃-С₁₂-цилкоалкил и (ж) -Si-(R₂)(R₃) (R₄), където R₂, R₃ и R₄ са подбрани независимо един от друг от С_гС₁₂-алкил или арил;

и (4) =Ν-0-0(Ρ₅)(Ρ₆)-0-Ρ_υ където Rt е както дефинирания погоре, а всеки от R₅ и R₆e независимо подбран от групата, съставена от:

(а) водород, (б) незаместен СгС₁₂ алкил, (в) С_гС₁₂-алкил, заместен с арил, (г) С^С^-алкил, заместен със заместен арил, (д) С_гС₁₂-алкил, заместен с хетероарил и

(е) С^С^-алкил, заместен със заместен хетероарил или

R₅ и R₆, взети заедно с атома, към който са свързани, образуват С₃-С_:2-циклоалкилов пръстен;

или един от Y и Z е водород, а другият е подбран от групата, съдържаща:

(1) водород (2) хидроксигрупа, (3) защитена хидроксигрупа и

(4) NR₇R₈, в която R₇ и R_s са подбрани независимо от водород и Ст С₆-алкил или R₇ и R₈ са взети с азотния атом, към който са свързани, за получаването на 3- до 7-елементен пръстен, който, при положение че е 5- до 7-елементен, може евентуално да съдържа хетерофункционална група, подбрана от следните -Ο-, -NH-, -N^-Ceалкил-)-, -1М(арил)-, -N (арил-C,-С₆-ал кил-)-, -М(заместен-арил-С₁-С₆алкил-)-, -N(хетероарил)-, -М(хетероарил-С₁-С₆-алкил-)-, -1\!(заместенхетероарил-СрСб-алкил-)-, -S- или -S(0)_n-, където η е 1 или 2,

R_a е водород или хидроксигрупа;

R_b е подбран от групата, състояща се от хидрокси, -O-C(O)-NH₂ и -О-С(О)имидазолил;

R_c е водород или защитена хидроксигрупа;

L е метилен или карбонил, при условие, че когато L е метилен, Т е -0-, Т е подбран от групата, състояща се от -0-, NH- и -N(W-R_d)-, където

W е липсващ или е подбран от групата, състояща се от -0-, NH-CO-,

-N=CH- и -NH-;

и

R_d е подбран от групата, състояща се от (1) водород, (2) С_ГС₆ алкил, евентуално заместен с един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от:

(а) арил, (б) заместен арил, (в) хетероарил, (г) заместен хетероарил, (д) хидрокси, (е) С_гС₆-алкокси, (ж) NR₇R₈, в която R₇ и R₈ са дефинирани по-горе и (з) -CH₂-M-R₉, където М е подбран от групата, състояща се от:

(I) -C(O)-NH-, (II) -NH-C(O)-, (III) -ΝΗ-, (IV) -Ν=, (V) -N(CH₃)-, (VI) -NH-C(O)-O-, (VII) -NH-C(O)-NH-, (VIII) -O-C(O)-NH-, (IX) -O-C(O)-O-, (X) -0-, (XI) -S(0)_n-, където n e 0,1 или 2, (XII) -C(O)-O-, (XIII) -O-C(O)-, и (XIV) -0(0)- и

R₉ е подбран от групата, състояща се от:

(I) СрСб-алкил, евентуално заместен със заместител, подбран от групата, състояща се от:

(аа) арил, (бб) заместен арил, (вв) хетероарил и (гг) заместен хетероарил, (II) арил, (III) заместен арил, (IV) хетероарил, (V) заместен хетероарил и (VI) хетироциклоапкил, (3) С₃-С₇-циклоалкил, (4) арил, (5) заместен арил, (6) хетероарил и (7) заместен хетероарил;

R е подбран от групата, състояща се от:

(1) метил, заместен със заместител, подбран от групата, състояща се от:

(а) CN, (б) F, (в) -CO₂R₁₀, където R₁₀ е С_гС₃-алкил или арил, заместен с С_г

С₃-алкил или хетероарил, заместен с С_гС₃-алкил, (г) S(O)_nR₁₀, където η е 0,1 или 2 и R₁₀ е дефиниран по-горе, (д) NHC(O)R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (е) NHCiOjNRuR^, където R_n и R₁₂ са подбрани независимо от водород, С^Сз-алкил, С_гС₃-алкил заместен с арил, заместен арил, хетероарил, заместен хетероарил, (ж) арил, (з) заместен арил, (и) хетероарил и (к) заместен хетероарил, (2) С₂-С₁₀-алкил, (3) С₂-С₁₀-алкил, заместен с един или повече заместители, подбрани от групата, състояща се от:

(а) халоген, (б) хидрокси, (в) %-Сз-алкокси, (г) С₁-С₃-алкокси-С₁-С₃-алкокси, (д) оксо, (θ) -N₃, (ж) -СНО, (з) O-SO₂-(заместен С^Се-алкил) (и) -NR₁₃R₁₄, където R₁₃ и R₁₄ са подбрани от групата, състояща се от:

(I) водород, (II) С_гС₁₂-алкил, (III) заместен Cj-C₁₂ -алкил, (IV) С^-С^-алкенил, (V) заместен Ci~C₁₂ -алкенил, (VI) СрС^-алкинил (VII) заместен С^С^-алкинил, (VIII) арил, (IX) С₃-С₈-циклоапкил, (X) заместен С₃-С₈-циклоалкил, (XI) заместен арил, (XII) хетероциклоалкил, (XIII) заместен хетероциклоалкил, (XIV) С-1-С^ -алкил, заместен с арил, (XV) Сф-С^-алкил, заместен със заместен арил, (XVI) С^С^-алкил, заместен с хетероциклоалкил, (XVII) С_гС₁₂-алкил, заместен със заместен хетероциклоалкил, (XVIII)Сф-С^-алкил, заместен с С₃-С₈-циклоалкил, (XIX) СтС₁₂ -алкил, заместен със заместен С₃-С₈циклоапкил, (XX) хетероарил (XXI) заместен хетероарил, (XXII) С^С^-алкил, заместен с хетероарил и (XXIII)С_гС₁₂-алкил, заместен със заместе хетероарил или

R₁₃ и R₁₄ са взети заедно с атома, към който са свързани за образуването на 3-10-атомен хетероцикпоалкилов пръстен, който може да бъде заместен с един или повече заместители, независимо подбрани от групата, състояща се от:

(I) халоген, (II) хидрокси, (III) СрСз-алкокси, (IV) СрСз-алкокси-С^Сз-алкокси, (V) оксо, (VI) С^Сз-алкил, (VII) хало-С_гС₃-алкил и (VIII) СтСз-апкокси-СгСз-апкил, (й) -CO₂R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (к) -CiC^NRnR^, където R^ и R₁₂ са дефинирани по-горе, (л) =N-O-R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (м) -ON, (н) O-S(O)_nR₁₀, където η е 0,1 или 2 и R₁₀ е дефиниран погоре (о) арил, (п) заместен арил, (р) хетероарил, (с) заместен хетероарил, (т) С₃-С₈-циклоалкил (у) СрС^-алкил, заместен с хетероарил, (ф) хетероциклоалкил, (х) заместен хетероциклоалкил (ц) NHC(O)R_10l където R₁₀ е дефиниран по-горе, (ч) NHC^NR^R^, където R_n и R₁₂ са дефинирани по-горе, (ш) =N-NR₁₃R₁₄, където R₁₃ и R₁₄ са дефинирани по-горе, (щ) = N-Rg, където R_g е дефиниран по-горе, (ю) =N-NHC(O)R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (я) =N-NHC(O)NR₁₁R₁₂, където R^ и R₁₂ са дефинирани погоре;

(4) С₃-алкенил, заместен с част, подбрана от групата, състояща се от:

(а) халоген, (б) -СНО, (в) -CO₂R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (г) -C(O)-R₉, където R₉ е дефиниран по-горе, (д) -CiOJNRuR^, където R^ и R₁₂ са дефинирани по-горе, (е) -ON, (ж) арил, (з) заместен арил, (и) хетероарил, (й) заместен хетероарил (к) С₃-С₇-циклоалкил и (л) Сф-С^-алкил, заместен с хетероарил;

(5) С₄-С₁₀ -алкенил, (6) С₄-С₁₀-алкенил, заместен с един или повече заместители, подбрани от групата състояща се от:

(а) халоген, (б) Сф-Сз-алкокси, (в) оксо, (г) -СНО, (д) -CO₂R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (е) -CiCONR;^, където Rn и R₁₂ са дефинирани по-горе, (ж) -NR₁₃R₁₄, където R₁₃ и R₁₄ са дефинирани по-горе, (з) =N-O-R₁₀, където R_1C е дефиниран по-горе, (и) -ON, (й) O-S(O)_nR₁₀, където η е 0,1 или 2, a R₁₀ е дефиниран погоре, (к) арил, (л) заместен арил, (м) хетероарил, (н) заместен хетероарил, (о) С₃-С₇-циклоалкил, (п) С^О^-алкил, заместен с хетероарил, (р) NHC(O)R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (с) NHCfOjNR^R^, където R^ и R₁₂ са дефинирани по-горе;

(т) =N-NR₁₃R₁₄, където R₁₃ и R₁₄ са дефинирани по-горе, (у) =N-R₉, където R_g е дефиниран по-горе, (ф) =N-NHC(O)R_10> където R₁₀ е дефиниран по-горе и (х) =N-NHC(O)NR₁₁R₁₂, където R^ и R₁₂ са дефинирани погоре;

(7) С₃-С₁₀-алкинил и (8) С₃-С₁₀-алкинил, заместен с един или повече заместители, подбрани от групата,състояща се от:

(а) триалкилсилил, (б) арил, (в) заместен арил, (г) хетероарил и (д) заместен хетероарил и

А, В, D и Е, при условие, че най-малко два от А, В, D и Е са водород, са подбрани независимо от групата, състояща се от:

(а) водород;

(б) С^Се-алкил, евентуално заместен с един или повече заместители, подбрани от групата, състояща се от:

(I) арил;

(II) заместен арил;

(III) хетероарил;

(IV) заместен хетероарил;

(V) хетероциклоалкил;

(VI) хидрокси;

(VII) С^Се-алкокси;

(VIII) халоген, който може да бъде: Br, Cl, F или I и (IX) NR₇R₈, където R₇ и R₈ са дефинирани по-горе;

(в) С₃-С₇-циклоалкил;

(г) арил;

(д) заместен арил;

(е) хетероарил;

(ж) заместен хетероарил;

(з) хетероциклоалкил и (и) група, подбрана от (б), дадена по-горе, заместена по-нататък с -M-Rg, М и R₉ са дефинирани по-горе;

или някоя от двойките заместители, съставени от AB, AD, АЕ, BD, BE или DE е взета заедно с атома или с атомите, към които е свързана, за да се получи 3- до 7-елементен пръстен, евентуално съдържащ хетерофункционапна група, подбрана от следните: -Ο-, -NH-, -ГфСтСб-апкил-)-, -КЦарил-СфСе-алкил-)-, -1\1(заместен арил-СфСд-алкил-)-, -Гфхетероарил-СрСб-алкил-)-, -1\1(заместен хетероарил-С_гС₆-алкил-)-, -S- или -S(0)_n-, където η е 1 или 2, -C(O)-NH-, -C(O)-NR₁₂-, където R₁₂ е дефиниран по-горе, -NHС(0)-, -NR₁₂-C(O)-, където R₁₂ е дефиниран по-горе и -C(=NH)-NH-.

Представеното изобретение дава също така фармацевтични състави, включващи терапевтично ефективно количество от съединението, дефинирано по-горе.в комбинация с фармацевтично приемлив носител.

Изобретението се отнася и до метод за лечение на бактериални инфекции в гостоприемник бозайник , нуждаещ се от такова лечение, включващо даването на бозайник, нуждаещ се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от дефинираното по-горе съединение.

В друг аспект представеното изобретение дава методи за получаване на 6-О-заместени макролидни производни с формули (II), (III), (IV), (IV-a) и (V), дадени по-горе.

В едно от изпълненията на представеното изобретение са съединения с формула II:

(II) в която X, Y, R, R_a и R_c са както описаните по-горе.

Представител на съединението с формула II е съединение с формула (II), в която R_a е OH, R_c е бензоил и R е алил.

В предпочетено изпълнение на съединенията с формула II от изобретението са съединения, в които R_a е хидрокси и R_c е водород.

В по-предпочетено изпълнение на съединенията с формула II от изобретението са съединения, притежаващи формула VIII,

в която ХеО или NOH, a R е дефиниран по-горе.

Съединенията, представители на това изпълнение включват, но без да се ограничават до тях, скледните:

Съединение с

Съединение с формула (VIII) формула (VIII) формула (VIII) формула (VIII) формула (VIII) формула (VIII) формула (VIII) формула (VIII) формула (VIII) формула (VIII) формула (VIII) формула (VIII) формула (VIII) формула (VIII) формула (VIII) формула (VIII) формула (VIII) формула (VIII) формула (VIII) формула (VIII) формула (VIII) формула (VIII) формула (VIII) формула (VIII) формула (VIII) формула (VIII) формула (VIII) формула (VIII) формула (VIII)

X е О, R е алил;

X е NOH, R е алил;

X е 0, R е пропил;

X е О, R е -СН₂СНО;

X е О, R е-CH₂CH=NOH;

Хе NOH, R е-CH₂CH = NOH,

X е О, R е -CH₂CN;

X е О, R е -CH₂CH₂NH₂;

X е О, R е -СН₂СН₂ННСН₂-фенил;

X е 0, R е -СН₂СН₂ННСН₂СН₂-фенил;

X е О, R е -СН₂СН₂ННСН(СО₂СН₃)СН₂-фенил;

X е О, R е -СН₂СН₂ННСН₂-(4-пиридил);

X е О, R е -СН₂СН₂ННСН₂-(4-хинолил);

X е О, R е -СН₂СН=СН-фенил;

X е О, R е -СН₂СН₂СН₂-фенил;

X е О, R е -СН₂СН=СН-(4-метоксифенил);

X е О, R е -СН₂СН=СН-(4-хлорофенил);

X е О, R е-СН₂СН=СНXeO, R е-СН₂СН₂СН₂ОН;

XeO, R е-СН₂С(О)ОН;

X е 0, R е -CH₂CH₂NHCH₃;

X е О, R е -CH₂CH₂NHCH₂OH;

XeO, R е-CH₂CH₂N(CH₃)₂;

X е 0, R е-СН₂СН₂();

X е О, R е -CH₂C(O)NH₂;

X е О, R е -CH₂NHC(O)NH₂;

X е О, R е -CH₂NHC(O)CH₃;

X е О, R е -CH₂F;

X е О, R е -СН₂СН₂ОСН₃;

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -СН₂СН₃;

Съединение с формула (VIII): X е 0, R е -СН₂СН=СН(СН₃)₂;

Съединение с формула (VIII): X е 0, R е -СН₂СН₂СН(СН₃)СН₃;

Съединение с формула (VIII): X е 0, R е -СН₂СН₂ОСН₂СН₂ОСН₃;

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -CH₂SCH₃;

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -циклопропил;

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -СН₂ОСН₃;

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -CH₂CH₂F;

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -СН₂-циклопропил

Съединение с формула (VIII): X е 0, R е -СН₂СН₂СНО;

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -С(О)СН₂СН₂СН₃;

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -СН₂-(4-нитрофенил);

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -СН₂-(4-хлорофенил);

Съединение с формула (VIII): X е 0, R е -СН₂-(4-метоксифенил);

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -СН₂-(4-цианофенил);

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -СН₂СН=СНС(О)ОСН₃;

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -СН₂СН=СНС(О)ОСН₂СН₃;

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -СН₂СН=СНСН₃;

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -СН₂СН=СНСН₂СН₃;

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -СН₂СН=СНСН₂СН₂СН₃;

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -СН₂СН=СНвО₂-фенил;

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -CH₂C=C-Si(CH₃)₃;

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -СН₂С^ССН₂СН₂СН₂СН₂СН₂СНу

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -СН₂С=ССН₃;

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -СН₂-(2-пиридил);

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -СН₂-(3-пиридил);

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -СН₂-(4-пиридил);

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -СН₂-(4-хинолил);

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -CH₂NO₂;

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -СН₂С(О)ОСН₃;

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -СН₂С(О)-фенил;

Съединение с формула (VIII): X е 0, R е -СН₂С(О)СН₂СН₃;

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -СН₂С1;

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -СН₂3(О)₂-фенил;

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -СН₂СН=СНВг;

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -СН₂СН=СН-(4-хинолил);

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -СН₂СН₂СН₂-(4-хинолил);

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -СН₂СН=СН-(5-хинолил);

Съединение с формула (VIII): X е 0, R е -СН₂СН₂СН₂-(5-хинолил);

Съединение с формула (VIII): X е 0, R е -СН₂СН=СН-(4-бензоксазолил);

Съединение с формула (VIII): X е 0, R е -СН₂СН=СН-(7-бензимидазолил);

Съединение с формула (VIII): X е О, R е СН₂-(3-йодофенил);

Съединение с формула (VIII): X е О, R е СН₂-(2-нафтил);

Съединение с формула (VIII): X е 0, R е СН₂-СН=СН-(4-флуорофенил) и

Съединение с формула (VIII): X е О, R е CH₂-CH(OH)-CN.

Предпочетените съединения с формула VIII са подбрани от групата, състояща се от:

Съединение с формула (VIII): X е 0, R е апил;

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -СН₂СН=СН-фенил и

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -СН₂СН=СН-(3-хинолил).

Едно от изпълненията на изобретението е метод за получаване на 6О-заместени макролидни съединения, притежаващи формула:

Υ, Ζ, R_a, R_c и R са дефинирани по-горе, като методът включва (а) обработка на съединение, притежаващо формула:

в която: R_p е хидрокси защитна група и V е =N-O-R₁ или =N-O-C(R₅)(R₆)-OR₁, в които R_1f R₉ и R₁₀ са дефинирани по-горе, с база, в непротонен разтворител, последвано от обработка с алкирлиращ агент, за да се получи съединение, притежаващо формула:

NMe₂

I

в която: R_a и R_p дефинирани по-горе, V е =N-0^ или =N-O-C(R₅)(R₆)-OR₁, в които R_d, R₅ и R₆ са дефинирани по-горе, a R е алкилна група , произлязла от съответния алкилиращ агент;

(б) деблокиране на 2’- и 4-хидроксилните групи, за получаване на съединение с формула:

в която: R_a е дефинирана по-горе и R е алкилната група , произлязла от съответния алкилиращ агент;

(в) дезоксимиране (отстраняване на оксима) в присъствието на киселина в подходящ разтворител, за получаване на желаното междинно съединение, притежаващо формула:

защита на 2’-хидроксилната група чрез обработка с хидрокси защитен

3-хидроксиеритромицин с реагент за получаване на съединението формула:

(д) окисление на 3-хидроксилната група, евентуално деблокиране на 2’хидроксилната група и изолиране на желаното съединение.

В предпочетено изпълнение на описания непосредствено по-горе метод, в етап (а) базата е подбрана от групата, състояща се от: калиев хидроксид, цезиев хидроксид, тетраалкиламониев хидроксид, натриев хидрид, калиев хидрид, калиев изопропоксид, калиев трет.бутоксид и калиев изобутоксид, алкилиращият агент е подбран от групата, състояща се от: алилбромид, пропаргилбромид, бензилбромид, 2-флуороетилбромид, 422 нитробензилбромид, 4-хлоробензилбромид, 4-метоксибензилбромид, абромо-р-толунитрил, цинамилбромид, метил-4-бромокротонат, кротилбромид, 1-бромо-2-пентен, З-бромо-1-пропенилфенилсулфон, З-бромо-1триметилсилил-1-пропин, З-бромо-2-октин, 1-бромо-2-бугин, 2-пиколилхлорид, 3-пиколилхлорид, 4-пиколилхлорид, 4-бромометилхинолин, бромоацетонитрил, епихлорхидрин, бромофлуорометан, бромонитрометан, метилов бромоацетат, метоксиметилхлорид, бромоацетамид, 2-бромоацетофенон, 1бромо-2-бутанон, бромохлорометан, бромометилфенилсулфон, 1,3дибромо-1 -пропен, алил-О-тозилат, З-фенилпропил-О-трифлуорометансулфонат и п-бугил-О-метансулфонат и реакцията се провежда при температура от около -15°С до около 50°С за период от 0.5 часа до 10 дни; в етап (б) деблокирането се извършва с оцетна киселина във вода и ацетонитрил; в етап (в) реагентът за дезоксимиране представлява неорганично съединение на серния оксид, подбрано от групата, състояща се от: натриев хидрогенсулфит, натриев пиросулфат, натриев тиосулфат, натриев сулфат, натриев сулфит, натриев хидросулфит, натриев метабисулфит, натриев дитионат, калиев тиосулфат и калиев метабисулфит или е неорганична нитритна сол, в присъствието на киселина, подбрана от групата, състояща се от: натриев нитрит и калиев нитрит и разтворителят е подбран от групата, състояща се от: вода, метанол, етанол, пропанол, изопропанол, триметилсиланол или в смес от един или повече от тях; в етап (г) защитният реагент за хидроксилната група е подбран от групата, състояща се от: триалкилсилилхалид, ациланхидрид или ацилхалид; в етап (д) окислителят е подбран от N-хлоросукцинимиди-диметилсулфид и карбодиимиддиметил-сулфоксид и евентуалното деблокиране се извършва чрез разбъркване в метанол.

В друго изпълнение на представеното изобретение са съединения, притежаващи формула (III):

Ο

в която R, R_c, L и Т са описани по-горе.

Предпочетени съединения с формула (III) са тези, подбрани от групата, състояща се от:

Съединение с формула (III); R_c е ацетил, L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН₂;

Съединение с формула (III); R_c е ацетил, L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(3хинолил);

Съединение с формула (III); R_c е бензоил, L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН—· . ι® ...

(3-хинолил);

Съединение с формула (III); R_c е пропаноил, L е CO, Т е NH, R е

-СН₂СН=СН-(3-хинол ил);

Съединение с формула (III); R_c е етилсукциноил, L е CO, Т е NH, R е

-СН₂СН=СН-(3-хинол ил);

В едно по-предпочетено изпълнение на съединенията с формула (III) от изобретението са съединения, притежаващи формула IX:

в която L, Т и R са дефинирани по-горе.

Съединенията от това изпълнение включват, но без да се ограничават до тях, следните представители:

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е 0. R е -СН₂СН=СН₂:

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е 0. R е -СН₂СН=СН-фенил;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е 0. R е -СН₂СН₂СН₂-фенил;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е 0, R е -СН₂СН=СН-(4-хлорофенил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е 0. R е -СН₂СН=СН-(3-хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е 0. R е -СН₂СН₂СН₃;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е 0. R е -CH₂CH₂NH₂;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е 0, R е -CH₂CH=NOH;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е 0, R е -СН₂СН₂СН₂ОН;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е 0. R е -CH₂F;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е 0, R е -СН₂СН₂-фенил;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е 0, R е -СН₂СН₂-(4-пиридил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е 0, R е -СН₂СН₂-(4-хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е 0, R е -CH₂CH(OH)CN;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е 0, R е -СН(С(О)ОСН₃)СН₂-фенил;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е 0, R е -СН₂С1\1;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е 0, R е -СН₂СН;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е 0, R е -СН₂СН=СН-(4-метоксифенил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е 0, R е -СН₂СН=СН-(4-флуорофенил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е 0, R е -СН₂СН=СН-(8-хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е 0, R е -СН₂СН₂МНСН₂-фенил;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е 0, R е -СН₂-фенил;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е 0, R е -СН₂-(4-пиридил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е 0, R е -СН₂-(4-хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е 0, R е -СН₂СН=СН-(4-пиридил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е 0, R е -СН₂СН₂СН₂-(4-пиридил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е 0, R е -СН₂СН=СН-(4-хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е 0, R е -СН₂СН₂СН₂-(4-хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е 0, R е -СН₂СН=СН-(5-хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е 0, R е -СН₂СН₂СН₂-(5-хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е 0, R е -СН₂СН=СН-(4-бензоксазолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е 0, R е -СН₂СН=СН-(4-бензимидазолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН₂;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-фенил;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(3-хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН₂СН₃;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -CH₂CH₂NH₂;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=1М0Н;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН₂СН₂ОН;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -CH₂F;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН₂-фенил;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН₂-(4-пиридил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -CH₂CH(OH)CN;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН₂-(4-хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН(С(О)ОСН₃)СН₂-фенил;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -CH₂CN;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(4-хлорофенил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(4-флуорофенил); Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН₂СН₂-(4-метоксифенил); Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(4-метоксифенил); Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(3-хлоро-6хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(2хлорофенил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂-фенил;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂-(4-пиридил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂-(4-хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(4-пиридил); Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, Re -СН₂СН₂СН₂-(4-пиридил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(3-флуоро-6хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН₂СН₂-(4-хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, Re -СН₂СН=СН-(3-циано-6хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН₂СН₂-(5-хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(4-бензоксазолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(4бензимидазолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(3-метокси-6хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂-(2-нафтил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е N(CH₃), R е -СН₂СН=СН₂;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е N(CH₃), R е -СН₂СН=СН-(3-хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е ЬЦСНгСНгЬЦСН^г), R е -СН₂СН=СН₂;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е N(CH₂CH₂N(CH₃)₂), R е -СН₂СН=СН-(3хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е N(CH₂CH=CH₂), R е -СН₂СН=СН₂;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е М(СН₂СН=С-(3-хинолил), R е -СН₂СН=СН-(3-хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(3-пиридил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(2-нафтил); Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(4-изохинолинил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(3,4метилендиоксифенил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(8-хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(5-индолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(6-хлоро-3хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(3,4етилендиоксифенил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(3-нитрофенил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(6-хинолил); , Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(6-нитрохинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(5-хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(2-метил-6хинолил);

Съединение с формула (III): L е CO, Т е NH, R_c е ацетил, R е -СН₂СН=СН-(3хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(5-изохинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(7-нитро-6хиноксалинил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(6-амино-3хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(1,8-нафтиридин-3ил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(6-(ацетиламино)-3хинолил);

Съединение с формула (IX): 1_ е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(3-карбазолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(5бензимидазолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(3-хидрокси-2-(М(2-метоксифенил)амидо)-7-нафтил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(6-хиноксалинил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(6-хидрокси-3хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(6-метокси-3хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(5-нитро-3хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(8-нитро-3хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(2-хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(4-хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(4-карбоксил-3хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(6-флуоро-3хиноли);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(6метоксикарбонил-3-хинол ил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(6-аминокарбонил-

3-хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(6-циано-3хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(3-бромо-6хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂С(О)Н;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН₂МНСН₂-фенил;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН₂МНСН₂СН₂-фенил;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН₂1\1НСН₂СН₂СН₂-фенил;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂CH₂фенил;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂-(3хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН₂1\1НСН₂-(3-хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН₂1\1НСН₂-(6-хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=1\Ю-(фенил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=МОСН₂-(фенил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=МОСН₂-(4-МО₂-фенил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=МОСН₂-(4-хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=1\ЮСН₂-(2-хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=МОСН₂-(3-хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=МОСН₂-(6-хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=1\ЮСН₂-(1-нафтил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=1ЧОСН₂-(2-нафтил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН₂1\1НОСН₂-(фенил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН₂1ЧНОСН₂-(4-МО₂-фенил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂С(О)-фенил;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂С(О)-(4-Р-фенил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=1\1МНС(О)-фенил;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН₂СН₂-(3-хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂-(2-(3-хинолил)циклопропил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂-С=С-Н;

Съединение с формула (IX)	L е CO, Т е NH, R е -СН₂-С=С-(3-хинолил);
Съединение с формула (IX)	L е CO, Т е NH, R е -СН₂-С=С-(6-нитро-3-хинолил);
Съединение с формула (IX)	L е CO, Т е NH, R е -СН₂-С=С-фенил;
Съединение с формула (IX)	L е CO, Т е NH, R е -СН₂-С^С-нафтил;
Съединение с формула (IX)	L е CO, Т е NH, R е -СН₂-С=С-(2-нафтил);
Съединение с формула (IX)	L е CO, Т е NH, R е -СН₂-С^С-(6-метокси-2-нафтил);
Съединение с формула (IX)	L е CO, Т е NH, R е -СН₂-С=С-(6-хлоро-2-нафтил);
Съединение с формула (IX)	L е CO, Т е NH, R е -СН₂-С=С-(6-хинолил);
Съединение с формула (IX)	L е CO, Т е NH, R е -СН₂-СееС-(2-метил-6-хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂-С^С-(5-(М-(2-пиридил)амино)карбонил)фуранил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂-С=С-(1 -фенилетенил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂-С=С-Вг;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂-(2,2-диметил-1,3-диокса лан-4-ил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН(ОН)-фенил;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН(ОН)СН₂ОН;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NHNH₂, R е -СН₂СН=СН₂;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NHNH₂, R е -СН₂СН=СН-(3-хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NHNH₂, R е -СН₂СН₂СН₂-(3-хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН-нафтил;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН-(3-(2-фуранил)-6хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН-(8-хлоро-3хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН-(4-хлоро-2 трифлуорометил-6-хинол ил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН-(9-флуоренон-2ил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН-(6-бензоил-2нафтил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН-(7-метокси-2нафтил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН-(3-фенил-6хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН-(3-(2-пиридил)-6хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН-(3-(2-тиофенип)-6хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН-(4-метилнафтцл);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН-(6-р-0-галактопиранозил-2-нафтил); . .

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН-(7-хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН-(4-флуоронафтил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН-(3-бифенил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН-(5-нитронафтил); Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН-(4-пиролилфенил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН-(6-метокси-2нафтил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН-(3,5-дихлорофенил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂-(3-йодофенил); Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂-(3-(2-фуранил)фенил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН-(6-хидрокси-2нафтил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН-(6-(2-бромоетокси)-2-нафтил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН-(6-(2-тетразолил)етокси-2-нафтил) ;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂С2гС-(2-фенилетил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(5-(3-изоксазолил)-

2-тиофенил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(1,3-диметил-2,4диоксо-5-пиримидинил) и

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(5-(2-пиридил)аминокарбонил-2-фуранил).

Предпочетени съединения с формула IX са тези, подбрани от групата, състояща се от:

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е 0, R е -СН₂СН=СН₂;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е 0, R е -СН₂СН=СН-фенил;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е 0, R е -СН₂СН=СН-(3-хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е N(CH₂CH₂N(CH₃)₂), R е -СН₂СН=СН₂;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(2-нафтил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(4-изохинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(3,4-метилендиоксифенил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(6-хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(6-нитрохинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, Re -СН₂СН=СН-(5-нитро-3хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(6-флуоро-3хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(6-метоксикарбонил-3-хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(6-аминокарбонил3-хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂-С=С-(3-хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂-С=С-(6-нитро-3-хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂-С=С-фенил;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂-С=С-нафтил;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂-С=С-(2-нафтил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂-С=С-(6-метокси-2-нафтил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂-С=С-(6-хлоро-2-нафтил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂-С=С-(6-хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е N(NN2), R е -СН₂СН=СН₂;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NINHg), R е -СН₂СН=СН-(3-хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е N(NN2), R е -СН₂СН₂СН₂-(3-хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН-(3-(2-пиридил)-6хинолил;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН-(7-хинолил) и Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(5-(3-изоксазолил)-

2-тиофенил);

В друго изпълнение на изобретението, при метод за получаване на 6-0заместени макролидни съединения, притежаващи следната формула:

в която R и R_p:

R е подбран от групата, състояща се от:

(1) метил, заместен с част, подбрана от групата, състояща се от:

(а) CN, (б) F, (в) -CO₂R₁₀, където R_1C е С^Сз-алкил или арил, заместен с С_гС₃-апкил или хетероарил, заместен с СрСз-алкил, (г) S(O)_nRi₀, където η е 0,1 или 2 и R₁₀ е дефиниран по-горе, (д) NHC(O)R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (е) NHCiOjNR^R^, където R_n и R₁₂ са подбрани независимо от водород, СфСз-алкил. СфСз-алкил заместен с арил, заместен арил, хетероарил, заместен хетероарил, (ж) арил, (з) заместен арил, (и) хетероарил и (к) заместен хетероарил, (2) С₂-С₁₀-алкил, (3) С₂-С₁₀-алкил, заместен с един или повече заместители, подбрани от групата, състояща се от:

(а) халоген, (б) хидрокси, (в) СрСз-алкокси, (г) СрСз-алкокси-Ст-Сз-алкокси, (д) оксо, (θ) -N₃, (ж) -СНО, (з) О-8О₂-(заместен %-Се-алкил) (и) -NR₁₃R₁₄, където R₁₃ и R₁₄ са подбрани от групата, състояща се от:

(I) водород, (II) СрС^-алкил, (III) заместен С_гС₁₂-алкил, (IV) С^-С^-алкенил, (V) заместен С_гС₁₂-алкенил, (VI) СрС^-алкинил (VII) заместен Ст-С^-алкинил, (VIII) арил, (IX) С₃-С₈-циклоалкил, (X) заместен С₃-С₈-циклоалкил, (XI) заместен арил, (XII) хетероциклоалкил, (XIII) заместен хетероциклоалкил, (XIV) СтС^-алкил, заместен с арил, (XV) С_гС₁₂-алкил, заместен със заместен арил, (XVI) С_гС₁₂-алкил, заместен с хетероциклоалкил, (XVII) СрС^-алкил, заместен със заместен хетероциклоалкил, (XVIII)С^С^-алкил, заместен с С₃-С₈-циклоалкил, (XIX) СрС^-алкил, заместен със заместен С₃-С₈циклоапкил, (XX) хетероарил (XXI) заместен хетероарил, (XXII) СрС^-алкил, заместен с хетероарил и (XXIII) С^С^-алкил, заместен със заместен хетероарил или

R₁₃ и R₁₄ са взети заедно с атома, към който са свързани за образуването на 3-10-атомен хетероциклоалкилов пръстен, който може да бъде заместен с един или повече заместители, независимо подбрани от групата, състояща се от:

(I) халоген, (II) хидрокси, (III) СтСз-алкокси, (IV) СтСз-алкокси-СтСз-алкокси, (V) оксо, (VI) СрСз-алкил, (VII) хало-СрСз-апкил и (VIII) Ст-Сз-алкокси-СрСз-алкил, (й) -CO₂R₁₀, където R₁₀ е дефинирано по-горе, (к) -CfOJNR^R^, където R^ и R₁₂ са дефинирани по-горе, (л) =N-O-R₁₀, където R₁₀ е дефинирано по-горе, (м) -C=N, (н) O-S(O)_nR₁₀, където η е 0,1 или 2 и R₁₀ е дефинирано погоре (о) арил, (п) заместен арил, (р) хетероарил, (с) заместен хетероарил, (т) С₃-С₈-циклоалкил (у) С_гС₁₂-алкил, заместен с хетероарил, (ф) хетероциклоалкил, (χ) заместен хетероциклоалкил (ц) NHC(O)R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (ч) NHC(O)NR₁₁R₁₂, където R_n и R₁₂ са дефинирани по-горе, (ш) =N-NR₁₃R₁₄, където R₁₃ и R₁₄ са дефинирани по-горе, (щ) =N-R_g, където R_g е дефиниран по-горе, (ю) =N-NHC(O)R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (я) =N-NHC(O)NR₁₁R₁₂, където R^ и R₁₂ са дефинирани погоре;

(а) халоген, (б) -СНО, (в) -CO₂R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (г) -C(O)-R_g, където R₉ е дефиниран по-горе, (д) където R_n и R₁₂ са дефинирани по-горе, (е) -C=N, (ж) арил, (з) заместен арил, (и) хетероарил, (й) заместен хетероарил (к) С₃-С₇-циклоалкил и (л) Cj-C^-алкил, заместен с хетероарил;

(5) С₄-С₁₀-алкенил, (6) С₄-С₁₀-алкенил, заместен с един или повече заместители, подбрани от групата,състояща се от:

(а) халоген, (б) С^Сз-алкокси, (в) оксо, (г) -СНО, (д) -CO₂R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (е) -CiOJNRuR^, където R„ и R₁₂ са дефинирани по-горе, (ж) -NR₁₃R₁₄, където R₁₃ и R₁₄ са дефинирани по-горе, (з) =N-O-R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (и) -C=N, (й) O-S(O)_nR₁₀, където η е 0,1 или 2, a R₁₀ е дефиниран погоре, (к) арил, (л) заместен арил, (м) хетероарил, (н) заместен хетероарил, (о) С₃-С₇-циклоалкил, (п) С_гС₁₂-алкил, заместен с хетероарил, (р) NHC(O)R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (с) NHCiOJNR^R^, където R_n и R₁₂ са дефинирани по-горе;

(т) =N-NR₁₃R₁₄, където R₁₃ и R₁₄ са дефинирани по-горе, (у) =N-R_g, където R₉ е дефиниран по-горе, (ф) =N-NHC(O)R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе и (х) =N-NHC(O)NR₁₁R₁₂, където R_n и R₁₂ са дефинирани погоре;

(7) С₃-С₁₀-алкинил и (8) С₃-С₁₀-алкинил, заместен с един или повече заместители, подбрани от групата^състояща се от:

(а) триалкилсилил, (б) арил, (в) заместен арил, (г) хетероарил и (д) заместен хетероарил

R_e е H или W-R_d, където W е липсващ или е подбран от групата, състояща се от -0-, NH-CO-, -N=CH- и -NH-; и R_d е подбран от групата, състояща се от:

(1) водород, (2) С_ГС₆ алкил, евентуално заместен с един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от:

(а) арил, (б) заместен арил, (в) хетероарил, (г) заместен хетероарил, (д) хидрокси, (е) (ф-Се-алкокси, (ж) NR₇R₈, в която R₇ и R₈ са подбрани независимо от водород и С_гС₆-алкил или R₇ и R₈ са взети с азотния атом, към който са свързани, за образуването на 3- до 7-елементен пръстен, който, когато представлява 5- до 7-елементен пръстен, евентуално може да притежава хетерофункционална група, подбрана от групата, състояща се от: -0-, -NH-, -ЬЦСгСе-алкил-)-, -Гфарил)-, -N(арил-С!-С₆-алкил-)-,

-N (заместен арил-С^Сб-алкил-)-, -N (хетероарил)-, -М(хетероарил-С₁-С₆-алкил-)-, -N (заместен хетероарил-Ср С₆-алкил-)- и -S- или -S(0)_n-, където η е 1 или 2 и (з) -CH₂-M-R₉, където М е подбрано от групата, състояща се от:

(I) -C(O)-NH-, (II) -NH-C(O)-, (III) -ΝΗ-, (IV) -Ν=, (V) -N(CH₃)-, (VI) -NH-C(O)-O-, (VII) -ΝΗ-Ο(Ο)-ΝΗ-, (VIII) -O-C(O)-NH-, (IX) -0-0(0)-0-, (X) -0-, (XI) -S(0)_n-, където n e 0,1 или 2, (XII) -0(0)-0-, (XIII) -0-0(0)-, и (XIV) -0(0)- и

R_g е подбран от групата, състояща се от:

(I) С^Се-алкил, евентуално заместен със заместител, подбран от групата, състояща се от:

(аа) арил, (бб) заместен арил, (в в) хетероарил и (гг) заместен хетероарил, (II) арил, (III) заместен арил, (IV) хетероарил, (V) заместен хетероарил и (VI) хетероциклоалкил, (3) С₃-С₇-циклоалкил, (4) арил, (5) заместен арил, (6) хетероарил и (7) заместен хетероарил;

като методът включва:

(а) обработка на съединение, притежаващо формула:

в която R е дефиниран по-горе,

R_p е хидроксилна защитна група, Z’ е 4 хидрокси защитена кладиноза, с натриев хексаметилдисилазид и карбонилдиимидазол, за да се получи съединението, притежаващо формула:

(б) обработка на съединението от епат (а) с реагент, подбран от групата, състояща се от амоняк, R_e-NH₂, хидразин, заместен хидразин, хидроксиламин и заместен хидроксиламин, за получаване на съединение, притежаващо формула:

в която R_e е Н или W-R_d, където W е липсващ или е подбран от групата, състояща се от -0-, -ΝΗ-CO-, -N=CH- и -NH, a R_d е дефиниран по-горе, (в) евентуална обработка на съединението от етап (б), в което R_e е Н, с апкилиращ агент, притежаващ формула R_d-xanoreH, в която R_d е дефиниран по-горе, за получаване на съединението с формула, посочена в етап (б), в която R_e е W-R_d, като W липсва и R_d е е дефиниран по-горе;

(г) евентуална обработка на съединението от етап (б), в което R_e е W-R_d, и W е -NH-, a R_d е Н, с алкилиращ агент, подбран от групата, състояща се от Rdхалоген, в която R_d е дефиниран по-горе, за получаване на съединение с формулата, показана в етап (б), в която R_e е W-R_d, W е -NH- и R_d е дефиниран по-горе;

(д) евентуална обработка на съединението от етап (б), в което R_e е W-R_d, и W е -NH-, a R_d е Н, с ацилиращ агент, подбран от групата, състояща се от R_d-C(CO)-xanoreH или (R_d-C(CO)-O)₂, за получаване на съединение,в което R_e е W-R_d, W е -ΝΗ-CO- и R_d е дефиниран по-горе;

(е) евентуална обработка на съединението от етап (б), в което R_e е W-R_d, и W е -NH-, a R_d е Н, с алдехид с формула R_d-CHO, в която R_d е дефиниран по-горе, за получаване на съединение в което R_e е W-R_d) W е -N=CH- и R_d е дефиниран по-горе;

(ж) отстраняване на кладинозната част чрез хидролиза с киселина за получаване на съединение с формула:

Ο (з) окисление на 3-хидроксилната група и (и) евентуално деблокиране и изолиране на желаното съединение.

В предпочетено изпълнение на описания непосредствено по-горе метод, R е апил или пропаргилова група, заместена със заместител, подбран от групата, състояща се от: 1-фенилетенил, 2-хлорофенил, 2флуоренил, 2-метил-6-хинолил, 2-нафтил, 2-фенилетенил, 2-хинолил, 3-(2фуранил)-6-хинолил, 3-(2-пиридил)-6-хинолил, 3-хинолил, 3-(2-тиофенил)-6хинолил, 3-бифенил, З-бромо-6-хинолил, 3-карбазолил, З-хлоро-6-хинолил, 3циано-6-хинолил, З-флуоро-6-хинолил, 3-хидрокси-2-(1\1-(2-метоксифенил)амидо)-7-нафтил, 3-йодофенил, З-метокси-6-хинолил, 3-нитрофенил, 3фенил-6-хинолил, 3-хинолил, 4-бензоксазолил, 4-карбоксил-З-хинолил, 4хлоро-2-трифлуорометил-6-хинолил, 4-хлорофенил, 4-флуоронафтил, 4флуорофенил, 4-изохинолинил, 4-метоксифенил, 4-метилнафтил, 4-пиридил,

4- пиролилфенил, 4-хинолил, 5-(2-пиридил)аминокарбонил-2-фуранил, 5-(3изоксазолил)-2-тиофенил, 5-бензимидазолил, 5-индолил, 5-изохинолил, 5нитро-3-хинолил, 5-нитронафтил, 5-(1\1-(2-пиридил)аминокарбонил)фуранил,

5- хинолил, 6-(ацетиламино)-3-хинолил, 6-(2-тетразолил)етокси-2-нафтил, 6(2-бромоетокси)-2-нафтил, 6-амино-З-хинолил, 6-аминокарбонил-З-хинолил,

6- 3-0-галактопиранозил-2-нафтил, 6-бензоил-2-нафтил, 6-циано-З-хинолил,

6-флуоро-З-хинолил, 6-хидрокси-2-нафтил, 6-метокси-2-нафтил, 6-метокси-Зхинолил, 6-метоксикарбонил-З-хинолил, 6-нитрохинолил, 6-хинолил, 6- хиноксалинил, 7-метокси-2-нафтил, 7-нитро-6-хиноксалинил, 7-хинолил, 8хлоро-3-хинолил, 8-нитро-З-хинолил, 8-хинолил, 9-оксофлуорен-2-ил, 1,3диметил-2,4-диоксо-5-пиримидинил, 1,8-нафтиридин-З-ил, 3,4-метилендиоксифенил, 3,5-дихлорофенил, нафтил и фенил и в етап (б), реагентът е подбран от групата, състояща се от амоняк и R_e-NH₂; евентуално етапи (в), (г) и (д) се пропускат, а в етап (ж) окислителят е подбран между Nхлоросукцинимид-диметилсулфид и карбодиимид-диметилсулфоксид, а в етап (з) евентуалното деблокиране се извършва чрез разбъркване в метанол.

В по-предпочетено изпълнение на описания непосредствено по-горе метод R е алилова или пропаргилова група, заместена с част, подбрана от групата, състояща се от: 2-метил-6-хинолил, 2-хинолил, 3-(2-фуранил)-6хинолил, 3-(2-пиридил)-6-хинолил, 3-хинолил, 3-(2-тиофенил)-6-хинолил, 3бромо-6-хинолил, З-хлоро-6-хинолил, З-циано-6-хинолил, З-флуоро-6хинолил, З-метокси-6-хинолил, З-фенил-6-хинолил, 3-хинолил, 4-карбоксил-Зхинолил, 4-хлоро-2-трифлуорометил-6-хинолил, 4-изохинолил, 4-хинолил, 5изохинолил, 5-нитро-З-хинолил, 5-хинолил, 6-(ацетиламино)-3-хинолил, 6амино-3-хинолил, 6-аменокарбонил-З-хинолил, 6-циано-З-хинолил, 6-флуоро-

3-хинолил, 6-хидрокси-З-хинолил, 6-метокси-З-хинолил, 6-метоксикарбонил-

3-хинолил, 6-нитрохинолил, 6-хинолил, 7-хинолил, 8-хлоро-З-хинолил, 8нитро-3-хинолил и 8-хинолил.

Друго изпълнение на изобретението е метод за получаване на съединение с формула:

£Rio

N

Ο в която R_e е Н или W-R_d, където W липсва или е подбран от групата, състояща се от -Ο-, -NH-, -N=CH- или -NH-, a R_d е дефиниран по-горе и R₁₀ е Н или С_гС₃-алкил, арил, заместен с С^Сз-алкил или хетероарил, заместен с С_гС₃-алкил, като методът включва (а) обработка на съединение, притежаващо формула:

с озон, за получаване на съединение, притежаващо формула:

(б) обработка на съединението от етап (а) с хидроксиламиново съединение, притежаващо формулата NH₂-O-R₁₀, където R₁₀ е дефиниран погоре и (в) евентуално деблокиране и изолиране на желаното съединение.

В предпочетеното изпълнение на метода, описан непосредствено погоре, R_e е Н.

Друго изпълнение на изобретението е метод за получаване на съединение, притежаващо формула:

/^13

HN

в която R_e е Н или W-R_d, където W липсва или е подбран от групата, състояща се от -0-, -NH-CH-, -N=CH- или -NH-, a R_d е дефиниран по-горе, като методът включва:

(а) редукционно аминиране на съединение, притежаващо формула:

с амин, с формула NH₂-Ri₃, където R₁₃ е дефиниран по-горе и (б) евентуално деблокиране и изолиране на желаното съединение.

Друго изпълнение на представеното изобретение представляват съединения, притежаващи формула IV:

в която R, R_c, А, В, D и Е са описани по-горе.

В по-предпочетено изпълнение на съединенията с формула IV от изобретението, са съединения с формула VII:

в която А, В, D, Е и R са дефинирани по-горе.

Съединенията с формула VII включват, но без да се ограничават до тях, следните представители:

Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са Н, R е алил;

Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са Н, R е -СН₂СН₂СН₃;

Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са Н, R е -CH₂CH₂NH₂;

Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са Н, R е -CH₂CH=NOH;

Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са Н, R е -СН₂СН₂СН₂ОН;

Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са Н, R е -CH₂F;

Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са Н, R е -CH₂CN;

Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са Н, R е -CH₂CH(OH)CN;

Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са Н, R е -СН₂-фенил;

Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са Н, R е -СН₂-(4-пиридил);

Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са Н, R е -СН₂-(4-хинолил);

Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са Н, R е -СН₂СН=СН-(4-пиридил);

Съединение с	формула	(VII): А,	В,	D и	Е	са	н,	R	е -СН₂СН=СН-(4-
хлорофенил);
Съединение с	формула	(VII): А,	В,	D и	Е	са	н,	R	е -СН₂СН=СН-(4-
флуорофенил);
Съединение с	формула	(VII): А,	в,	D и	Е	са	н,	R	е -СН₂СН=СН-(4-

метоксифенил);

Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са Н, R е -СН₂СН₂СН₂-фенил;

Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са Н, R е -СН₂СН₂СН₂-(4-пиридил);

Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са Н, R е -СН₂СН=СН-(4-хинолил);

Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са Н, R е -СН₂СН₂СН₂-(4-хинолил);

Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са Н, R е -СН₂СН=СН-(5-хинолил); Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са Н, R е -СН₂СН₂СН₂-(5-хинолил);

Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са Н, R е -СН₂СН=СН-(4бензоксазолил);

Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са Н, R е -СН₂СН=СН-(4бензимидазолил);

Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са Н, R е -СН₂СН=СН-(8-хинолил); Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са Н, R е -СН₂СН₂МНСН₂-фенил;

Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са Н, R е -CH₂CH₂NHCH₂-(4пиридил);

Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са Н, R е -CH₂CH₂NHCH₂-(4хинолил);

Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са Н, R е -CH₂CH₂NHCH(CH₂фенил)С(О)ОСН₃;

Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са Н, R е -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(2хлорофенил);

Съединение с формула (VII): А, В, и Е са Н, D е бензил, R е алил;

Съединение с формула (VII): А е бензил В, D и Е са Н, R е алил;

Съединение с формула (VII): А, и Е са фенил, В и D са Н, R е алил;

Съединение с формула (VII): А е метил В, D и Е са Н, R е алил;

Съединение с формула (VII): А и D са метил В и Е са Н, R е алил;

Съединение с формула (VII): А и Е взети заедно са -СН₂СН₂СН₂-, В и D са Н, R е алил;

Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са Н, R е -СН₂СН=СН-(3-хинолил);

Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са Н, R е 3-(3-хинолил)пропил.

Предпочетените съединения с формула VII са тези от групата, състояща се от:

Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са Н, R е -СН₂СН=СН-(3-хинолил) и;

Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са Н, R е -СН₂СН₂СН₂-(3-хинолил).

Друго изпълнение на изобретението е метод за получаване на съединение, притежаващо формула IV:

в която R_c, R, А, В, D и Е са дефинирани по-горе, като методът включва:

(II) в която R е както дефинирания по-горе и R_c е хидроксизащитна група, чрез обработка с метансулфонов анхидрид в пиридин и последваща обработка на метансулфонилното производно с аминова база за получаване на съединение с формула:

(б) обработка на съединението от етап (а) с хидрид на алкален метал и карбонилдиимидазол за получаване на съединение с формула:

(в) обработка на съединението от етап (б) с диамин, имащ следната формула:

като А, В, D и Е са както дефинираните по-горе, за да се получи съединение с формула:

(г) циклизиране на съединението от етап (в) с разредена минерална или органична киселина, евентуално деблокиране и изолиране на желаното съединение.

Алтернативен на току-що описания метод е този, при който етапите (в) и (г) се заменят с етапите (в) - (е), състоящи се от:

(в) обработка на съединението от етап (б) с амин с формула: ^D Y

Е _ll„V/^Y

в която А, В, D и Е са дефинирани по-горе, a Y е хидрокси, за да се получи съединението с формула:

О (г) обработка на съединението от етап (в) с трифенилфосфин и дифенилфосфорилазид и диетилазодикарбоксилат в тетрахидрофуран, за да се получи аналогично съединение, в което Y е Ν₃,π отстраняване на защитната група, за да се получи аналогично съединение, в което Υ е Ν₃ и R_ceH;

(д) обработка на съединението от етап (г) с редуциращ агент, подбран от грпупата, съставена от трифенилфосфин-вода, водород с катализатор натриев борхидрид и диалкилалуминиев хидрид, за получаване на съединение с формула:

(е) циклизиране на съединението от етап (д) с разредена минерална или органична киселина и изолиране на желаното съединение.

В друго изпълнение на представеното изобретение са съединения, притежаващи формула IV-A:

в която R, R_c, А, В, D и Е са както дефинираните по-горе.

В предпочетено изпълнение на изобретението са съединения, притежаващи формула IV-A, в която R_c е Н, a R, А, В, D и Е са както дефинираните по-горе.

В друго изпълнение на представеното изобретение са съединения, притежаващи формула V:

в която R, R_c и R_d са както дефинираните по-горе.

В предпочетено изпълнение на съединенията с формула V от представеното изобретение са съединенията, притежаващи формула VI:

СН₃

в която R е дефинирано по-горе.

Представителни съединения на съединененията с формула VI включват, но без да се ограничават до дях, следните:

Съединение с формула (VI): R е -СН₂СН₂СН₃;

Съединение с формула (VI): R е -СН₂СН=СН;

Съединение с формула (VI): R е -СН₂СН=СН-фенил;

Съединение с формула (VI): R е -СН₂СН₂СН₂-фенил;

Съединение с формула (VI): R е -CH₂CH=NOH;

Съединение с формула (VI): R е -CH₂CH₂NH₂;

Съединение с формула (VI): R е -СН₂СН₂МНСН₂-фенил

Съединение с формула (VI): R е -СН₂СН₂МНСН₂-(4-пиридил);

Съединение с формула (VI): R е -СН₂СН₂МНСН₂-(4-хинолил);

Съединение с формула (VI): R е -CH₂CH(OH)CN;

Съединение с формула (VI): R е -СН₂СН₂МНСН(СО₂СН₃)СН₂-фенил;

Съединение с формула (VI): R е -CH₂CN;

Съединение с формула (VI): R е -СН₂СН=СН-(4-метоксифенил);

Съединение с формула (VI): R е -СН₂СН=СН-(4-хлорофенил);

Съединение с формула (VI): R е -СН₂СН=СН-(4-флуорофенил);

Съединение с формула (VI): R е -СН₂СН=СН-(3-хинолил);

Съединение с формула (VI): R е -СН₂СН=СН-(8-хинолил) и

Съединение с формула (VI): R е -СН₂СН₂МНСН₂СН₂-(2-хлорофенил).

в която R и R_c са дефинирани по-горе, a R_b е подбрано от групата, състояща се от -O-C(O)-NH₂ и -О-С(О)-имидазолил, като методът включва:

(а) обработка на съединение с формула:

в която R_c е хидроксизащитна група и R е дефинирано по-горе, с комбинация от реагенти, подбрани от:

(1) хидрид на алкален метал и фосгенов реагент, подбран от фосген, дифосген и трифосген, в безводна среда, последвано от катализирано от водна основа декарбоксилиране и (2) реакция с метансулфонов анхидрид в пиридин, последвано от обработка с аминна база, за да се получи съединението с формула V, в която R_b е хидроксилна група;

(б) евентуална обработка на съединението с формула V от етап (б), в която R_b е хидрокси, с хидридна база на алкален метал и карбонилдиимидазол, за получаване на съединението с формула V, в която R_b е -О-С(О)имидазолил;

(в) евентуална обработка на съединението с формула V от етап (а), в която R_b е -О-С(О)-имидазолил, с амин за получаване на съединението с формула V, в която R_b е -O-C(O)-NH₂ и (г) евентуално деблокиране и изолиране на желаното съединение. Дефиниции

Термините, използвани в представеното описание и в приложените патентни претенции,имат следните значения:

Термините . СрСз-алкил„ С^Се-алкил, и С^-С^-алкил , така, както са използвани тук, се отнасят до наситени въглеводородни радикали с разклонена или неразклонена верига, произлезли от въглеводородна част, съдържаща респ., между един и три, един и шест и един и дванадесет въглеродни атома, чрез отстраняване на един водороден атом. Примерите за Ст-Сз-алкилови радикали включват метил, етил, пропил и изопропил, примерите за С_гС₆-алкилови радикали включват, но без да се ограничават до тях, следните: метил, етил, пропил, изопропил, n-бутил, трет.бутил, неопентил и n-хексил. Примерите за θτθΐ2 -алкилови радикали, включват, но без да се ограничават до тях, гореспоменатите радикали, плюс п-хептил, п-октил, n-децил, n-ундецил и п-додецил.

Терминът С_гС₆-алкокси , така както е използван тук, се отнася до СрСе-алкилова група, дефинирана по-горе, присъединена към основната молекулна част, чрез кислороден атом. Примерите за СтСе-алкокси, без да са ограничаващи, включват: метокси, етокси, пропокси, изопропокси, пбутокси, трет.бутокси, неопентокси и п-хексокси.

Терминът СрС^-алкенил означава моновалентна група, произлязла от въглеводородна част, съдържаща от два до дванадесет въглеродни атома и притежаваща най-малко една въглерод-въглеродна двойна връзка, чрез отстраняване на единичен водороден атом. Алкениловите групи включват, напр. етенил, пропенил, бутенил, 1-метил-2-бутен-1-ил и др.

Терминът СгС^-апкинил , така, както се използва тук, се отнася до моновалентна група, произлязла от въглеводород, съдържащ от два до дванадесет въглеродни атома, притежаваща най-малко една въглеродвъглеродна тройна връзка, получена чрез отстраняване на единичен водороден атом. Представители на алкинилни групи са: етинил, 2-пропинил (пропаргил), 1-пропинил и др.

Терминът алкилен означава двувалентна група, произлязла от наситен въглеводород с неразклонена или разклонена верига, получен чрез отстраняване на два водородни атома, напр., метилен, 1,2-етилен, 1,1етилен, 1,3-пропилен, 2,2-диметилпропилен и др.

Терминът (ф-Сз-алкиламино , така, както е използван тук, се отнася до една или две Ст-Сз-апкилови групи, дефинирани по-горе, свързани към основната молекулна част чрез азотен атом. Примерите за (ф-Сзалкиламино включват, без да се ограничават до тях, метиламино, диметиламино, етиламино, диетиламино и пропиламино.

Терминът оксо означава група, в която два водородни атома, при един и същ въглероден атом в алкилова група, дефинирана по-горе, са заместени с един кислороден атом (т.е. карбонилна група).

Терминът непротонен разтворител , както е използван тук, се отнася до разтворител, който е относително инертен спрямо действието на протона, т.е. не действува като протонен донор. Примерите за такива разтворители включват, но без ограничения, въглеводороди като хексан или толуен, напр., халогенирани въглеводороди, като метиленхлорид, етиленхлорид, хлороформ и др.; хетероарилни съединения като тетрахидрофуран и N-метилпиролидинон и етери като диетилов етер, бисметоксиметилов етер. Тези съединения са добре известни на специалистите в тази област като отделни разтворители или смесите им, които са предпочетени за специфични съединения и условия на реакция, в зависимост от такива фактори като разтворимост на реагентите, реактивоспособност на реагентите и предпочетени температурни граници. Пообстойно обсъждане на непротонните разтворители може да се намери в учебниците по органична химия или в специализираните монографии, напр.: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification. 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.

Терминът арил , така, както е използван тук, се отнася до моно- или двупръстенни въглеродни системи, притежаващи един или два ароматни пръстена, включващи, но без да се ограничават до тях, фенил, нафтил, тетрахидронафтил, инданил, инденил и др. Ариловите групи (включително и двупръстенните арилови групи) могат да бъдат незаместени или заместени с един, два или три заместители , независимо подбрани от нисш алкил, заместен нисш алкил, халоалкил, алкокси, тиоалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, ациламино, циано, хидрокси, хало, меркапто, нитро, карбоксалдехид, карбокси, алкоксикарбонил и карбоксамид. В допълнение, заместените арилови групи включват тетрафлуорофенил и пентафлуорофенил.

Терминът ,С₃-С₁₂-циклоалкил означава моновалентна група, произлязла от моноциклено или бициклено наситено въглеродено пръстенно съединение, получено чрез отстраняване на един водороден атом. Примерите включват цикпопропил, циклобутил, циклопентил, цикпохексил, бицикло[2.2.1]хептил и бицикло[2.2.2]октил.

Термините хало или .халоген,, така,както са използвани тук, се отнасят до атом, подбран от: флуор, хлор, бром и йод.

Терминът алкиламино се отнася до група със структурата -NHR’b която R’ е алкил, дефиниран по-горе. Примерите за алкиламино включват метиламино, етиламино, изопропиламино и др.

Терминът диалкиламино се отнася до група със структурата

-NR’R, в която R’ и R са алкил, дефиниран по-горе. Освен това, R’ и R, взети заедно, могат да образуват евентуално групата -(СН₂)_К-, като к е цяло число от 2 до 6. Примерите за диалкиламино включват диметиламино, диетиламинокарбонил, метилетиламино, пиперидино и др.

Терминът халоалкил., означава алкилова група, както е дефинирана по-горе, притежаваща един, два или халогенни атома, прикрепени към нея и се представя от такива групи като хлорометил, бромоетил, трифлуорометил и др.

Терминът .алкоксикарбонил означава естерна група; т.е. алкоксигрупа, свързана към основната молекулна част чрез карбонилна група, като метоксикарбонил, етоксикарбонил и др.

Терминът тиоалкокси, се отнася до алкилна група, както е дефинирана по-горе, свързана към основната молекулна част чрез серен атом.

Терминът карбоксалдехид, се отнася до група с фармула -СНО.

Терминът карбокси, се използва за обозначаване на група с формула -СО₂Н.

Терминът карбоксамид се използва за обозначаване на група с формула -CONHR’R, в която R’ и R са подбрани независимо от водород или алкил или R’ и R, взети заедно, евентуално могат да образуват частта (СН₂)к-, където к е цяло число от 2 до 6. х

Терминът _; хетероарил , така както е използван тук, се отнася до цикличен ароматен радикал, притежаващ от пет до десет пръстенни атома, от които един от атомите от пръстена е подбран от S, О и N; нула, един иди два от атомите на пръстена са допълнителни хетероатома, независимо подбрани от S, 0 и N и останалите атоми от пръстена са въглерод, като радикалът е свързан към останалата част от молекулата чрез някой от атомите на пръстена. Примерите включват пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиролил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, изооксазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тиофенил, фуранил, хинолинил, изохинолинил и др.

Терминът хетероциклоалкил се отнася до неароматна, частично ненаситена или напълно наситена 3- до 10-елементна пръстенна система, включваща единични пръстени от 3 до 8 атома и дву- или трипръстенни системи, които могат да включват шестатомни ароматни арилови или хетероарилови пръстена, кондензирани към неароматен пръстен. Тези хетероциклоалкилови пръстени включват такива, притежаващи от един до три хетероатома, независимо подбрани от кислород, сяра и азот, в които азотният и серен хетероатоми евентуално могат да бъдат окислени, а азотният атом може да бъде кватернерен.

Представителите на хетероциклените съединения включват, без да се ограничават до тях, следните: пиролидинил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолинидил, пиперидинил, пиперазинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолинидил, изотиазолинидил и тетрахидрофурил.

Специфичните хетероциклоалкилови пръстени, които са полезни за получаване на съединенията от изобретението₄ включват: 3-метил-4-(3метилфенил)пиперазин, 3-метилпиперидин, 4-(бис-(4-флуорофенил)метил)пиперазин, 4-(дифенилметил)пиперазин, 4-(етоксикарбонил)пиперазин, 4(етоксикарбонилметил)пиперазин, 4-(фенилметил)пиперазин, 4-(1 -фенилетил)пиперазин, 4-(1,1-диметилетоксикарбонил)пиперазин, 4-(2-(бис-(2-пропенил)амино)етил)пиперазин, 4-(2-(диетиламино)етил)пиперазин, 4-(2хлорофенил)пиперазин, 4-(2-цианофенил)пиперазин, 4-(2-етоксифенил)пиперазин, 4-(2-етилфенил)пиперазин, 4-(2-флуорофенил)пиперазин, 4-(2хидроксиетил)пиперазин, 4-(2-метоксиетил)пиперазин, 4-(2-метоксифенил)пиперазин, 4-(2-метилфенил)пиперазин, 4-(2-метилтиофенил)пиперазин, 4(2-нитрофенил)пиперазин, 4-(2-фенилетил)пиперазин, 4-(2-пиридил)пиперазин, 4-(2-пиримидинил)пиперазин, 4-(2,3-диметилфенил)пиперазин, 4-(2,4-дифлуорофенил)пиперазин, 4-(2,4-диметоксифенил)пиперазин, 4-(2,4-диметилфенил)пиперазин, 4-(2,5-диметилфенил)пиперазин, 4-(2,6-диметилфенил)пиперазин, 4-(3-хлорофенил)пиперазин, 4-(3-метилфенил)пиперазин, 4-(3трифлуорометилфенил)пиперазин, 4-(3,4-дихлорофенил)пиперазин, 4-(3,4диметоксифенил)пиперазин, 4-(3,4-диметилфенил)пиперазин, 4-(3,4-метилендиоксифенил)пиперазин, 4-(3,4,5-триметоксифенил)пиперазин, 4-(3,5-дихлорофенил)пиперазин, 4-(3,5-диметоксифенил)пиперазин, 4-(4-(фенилметокси)фенил)пиперазин, 4-(4-(1,1-диметилетил)фенилметил)пиперазин, 463 (4-хлоро-3-трифлуорометилфенил)пиперазин, 4-(4-хлорофенил)-3-метилпиперазин, 4-(4-хлорофенил)пиперазин, 4-(4-хлорофенил)пиперазин, 4-(4хлорофенилметил)пиперазин, 4-(4-флуорофенил)пиперазин, 4-(4-метоксифенил)пиперазин, 4-(4-метилфенил)пиперазин, 4-(4-нитрофенил)пиперазин,

4-(4-трифлуорометилфенил)пиперазин, 4-циклохексилпиперазин, 4-етилпиперазин, 4-хидрокси-4-(4-хлорофенил)метилпиперидин, 4-хидрокси-4фенилпиперидин, 4-хидроксипиролидин, 4-метилпиперазин, 4-фенилпиперазин, 4-пиперидинилпиперазин, 4-((2-фуранил)карбонил)пиперазин, 4-((1,3диоксолан-5-ил)метил)пиперазин, 6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-2-метилхинолин, 1,4-диазациклохептан, 2,3-дихидроиндолил, 3,3-димметилпиперидин,

4,4-етилендиоксипиперидин, 1,2,3,4-тетрахидроизохинолин, 1,2,3,4-тетрахидрохинолин, азациоклооктан, декахидрохинолин, пиперазин, пиперидини, пиролидин, тиоморфолин и триазол.

Терминът хетероарилалкил , както е използван тук, се отнася до хетероарилна група, както е дефинирана по-горе, свързана към основната молекулна част чрез алкиленова група, при което алкиленовата група съдържа от един до четири въглеродни атома.

Хидроксизащитна група се отнася до лесно отстранима група, известна в практиката, за защита на хидроксилната група срещу нежелано взаимодействие по време на процедурите на синтез и която може селективно да се отстрани. Използването на хидроксизащитни групи е добре известно в практиката за защита на групи срещу нежелани взаимодействия по време на процедурите на синтез и са известни голям брой такива защитни групи, виж напр., Т.Н. Green and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. 2nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991). Примерите за хидроксизащитни групи съдържат, но без да се ограничават до тях, следните: метилтиометил, трет.диметилсилил, трет,бутилдиметилсилил, етери, като метоксиметил и естери, включващи ацетилбензоил и др.

Терминът кетозащитна група , както е използван тук, се отнася до лесно отстранима група, известна в практиката за защита на кетонна група срещу нежелани реакции по време на процедурите за синтез и която може селективно да се отстрани. Използването на кетозащитни групи е добре известно в практиката за защита на групи спрямо нежелателни взаимодействия по време на процедурите на синтез и са известни много такива групи, виж , напр. Т.Н. Green and P.G.M. Wilts, Protective Groups in Organic Synthesis. 2nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991). Примерите за кетозащитни групи съдържат, но без да се ограничават до тях, следните: кетали, оксими, О-заместени оксими, напр. О-бензилоксим, О-фенилтиометилоксим, 1-изопропоксициклохексилоксим и др.

Терминът защитена хидроксигрупа се отнася до хидроксилна група, защитена с хидроксизащитна група, както е дефинирана по-горе, включваща напр. групите: бензоил, ацетил, триметилсилил, триетилсилил, метоксиметил.

Терминът протогенен органичен разтворител , така, както е използван тук, се отнася до разтворител, който е с тенденция да отдава протони, като алкохол, напр. метанол, етанол, пропанол, изопропанол, бутанол, трет.бутанол и др. Такива разтворители са добре известни на специалистите и за последните е ясно, че отделни разтворители или смеси от тях могат да се предпочетат за специфични съединения и реакционни условия, в зависимост от такива фактори като разтворимостта на реагентите, реактивноска им в предпочетените температурни граници. Повече подробности за протогенни разтворители могат да се намерят в учебниците по органична химия или в специализираните монографии, напр.: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification. 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol.ll in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.

Терминът заместен арил , както е използван тук, се отнася до арилова група, дефинирана по-горе, заместена чрез независимо заместване на един, два или три от водородните й атоми с Cl, Br, F, I, ОН, CN, С^Сд-алкил, С^Сб-алкокси, С^Сб-алкокси, заместен с арил, халоалкил, тиоалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, меркапто, нитро, карбоксалдехид, карбокси, апкоксикарбонил и карбоксамид. В допълнение, всеки един от заместителите може да бъде арилова, хетероарилова или хетероциклоалкилова група. Също така, заместените арилови групи включват тетрафлуорофенил и пентафлуорофенил.

Терминът заместен хетероарил , както е използван тук, се отнася до хетероарилова група, дефинирана по-горе, заместена чрез независимо заместване на един, два или три от водородните й атоми с Cl, Br, F, I, ОН, CN, С_гС₃-алкил, СрСе-алкокси, С_гС₆-алкокси, заместен с арил, халоалкил, тиоалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, меркапто, нитро, карбоксалдехид, карбокси, алкоксикарбонил и карбоксамид. В допълнение, всеки един от заместителите може да бъде арилова, хетероарилова или хетероциклоалкилова група.

Терминът заместен хетероциклоалкил , както е използван тук, се отнася до хетероциклоалкилова група, дефинирана по-горе, заместена чрез независимо заместване на един, два или три от водородните й атоми с Cl, Br, F, I, OH, CN, С_гС₃-алкил, С_гС₆-алкокси, С_гС₆-алкокси, заместен с арил, халоалкил, тиоалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, меркапто, нитро, карбоксалдехид, карбокси, алкоксикарбонил и карбоксамид. В допълнение, всеки един от заместителите може да бъде арилова, хетероарилова или хетероциклоалкилова група.

В съединенията от представеното изобретение могат да бъдат налице множество центрове на асиметрия. С изключение на i случаите, където е посочено изрично, представеното изобретение обхваща различните стереоизомери и смесите им. Във връзка с това, когато връзката е изобразена с вълнообразна линия, това означава, че може да е налице смес от стереоориентации или индивидуален изомер с обозначена или необозначена ориентация.

Така, както е използван тук, терминът „фармацевтично приемлива сол,, се отнася до тези соли, които са, в обсега на медицинското решение, подходящи за използване при контакт с човешки тъкани и на по-нисши животни, без да предизвикват нежелано отравяне, дразнене, алергичен отговор и др. и са със съответното разумно отношение полза/риск. фармацевтично приемливите соли са добре известни в практиката. Напр.

S. М. Berge et al., описва подробно фармацевтично приемливи соли В 1 Pharmaceutical Sciences. 66: 1-19 (1977), включено тук за позоваване. Солите могат да бъдат получени „на място,, (in situ) по време на крайното изолиране и пречистване на съединенията от изобретението, или отделно чрез взаимодействие на свободна функционална база с подходяща органична киселина. Примери за фармацевтично приемливи, нетоксични киселинни адитивни соли са солите на аминогрупата, получени с неорганични киселини като солна, бромоводородна, фосфорна, сярна и перхлорна или с органични киселини като оцетна, оксалова, малеинова, винена, лимонена, янтарна или малонова киселина или с използването на други методи, известни от практиката, като йонен обмен. Други фармацевтично приемливи соли са адипат, алгинат, аскорбат, аспартат, бензенсулфонат, бензоат, бисулфат, борат, бугират, камфорат, камфорсулфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсулфат, етансулфонат, формиат, фумарат, глюкохептонат, глицерофосфат, глюконат, хемисулфат, хептаноат, хидройодид, 2-хидроксиетансулфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсулфат, малат, малеат, малонат, метансулфонат, 2-нафталенсулфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, палмитат, палмоат, пектинат, персулфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, . сукцинат, сулфат, тартарат, тиоцианат, р-толуенсулфонат, ундеканоат, валерат и др. Представители на солите алкалните и алкалоземни метали включват солите на натрий, литий, калий, калций, магнезий и др. Други фармацевтично приемливи соли включват, когато е подходящо, нетоксични амониеви, кватернерни амониеви и амино катиони, получени с използването на противойон като халид, хидроксид, карбоксилат, сулфат, фосфат, нитрат, нисш алкилов сулфонат и арилсулфонат.

Така, както е използван тук, терминът фармацевтично приемлив естер се отнася до естери, които хидролизират in vivo и включват тези, които лесно се разграждат в човешкото тяло, за да освободят основното съединение под форма на неговата сол. Подходящите естерни групи са, например такива, произлезли от фармацевтично приемливи алифатни карбоксилови киселини, по-специално апканови, апкенови, циклоалканови и алкандионови киселини, в които всяка алкилова или апкенилова част е за предпочитане, да не съдържа повече от 6 въглеродни атома. Примери за такива естери са формиати, ацетати, пропионати, бутирати, акрилати и етилсукцинати.

Терминът фармацевтично приемливи пролекарства се отнася до такива пролекарства на съединенията от представеното изобретение, които са, в обсега на медицинското приемане, подходящи за използване в контакт с тъканите на човека и на по-нисшите от него животни, без да предизвикват нежелан токсичен, дразнещ и алергичен отговор, с присъщо разумно отношение полза/риск и които са ефективни за целта, за която са използвани, както и в цвитерйонни форми на съединенията от изобретението, там където е възможно. Терминът пролекарство се отнася до съединения, които бързо се превръщат in vivo до основното съединение с горната формула, например чрез хидролиза в кръвта. Подробно разглеждане на тези форми е направено в: Т. Higuchi and V.Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems. Vol. 14, A.C.S. Symposium

Series; Edward B. Roche, ed. Bioreversible Carriers in Drug Design. American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, и двете са включени за позоваване.

Антибактериално действие:

Представителни съединения от представеното изобретение са изследвани in vitro за антибактериално действие по следния метод: приготвят се 12 петриеви стъкла, съдържащи последователни водни разреждания на тестваното съединение, смесено с 10 мл стерилизиран мозъчно сърдечен инфузионен arap (BHI-агар) (Difco 0418-01-5). Всяка плака се заразява с до 32 различни микроорганизма с използването на репликаторен блок на Steers, в разреждания 1:100 (или 1:10 за бавнорастящи щамове, като Micrococcus и Streptococcus). Заразените плаки се инкубират при 35 - 37°С в продължение на 20 до 25 часа. Допълнително се приготвя контролна плака с BHI-агар, която не съдържа тествано съединение и се инкубира в началото и края на всеки тест.

Приготвя се също така и допълнителна плака, съдържаща съединение, притежаващо познат начин на въздействие върху микроорганизмите, които ще се тестват и принадлежащо към същия антибиотичен клас, както и тестваното съединение, като тази плака се инкубира с цел допълнителен контрол, както и да даде база за сравнение от един тест до друг. За тази цел се използва еритромицин А.

След инкубирането всяка плака се изследва визуално. Минималната концентрация на инхибиране (MIC) се определя като най-ниската концентрация на лекарството, не позволяваща никакъв растеж, леко помътняване или нарядко изолирани колонии в мястото на заразяване, в сравнение с контролата на растеж. Резултатите от този опит, показани на Таблица 1, по-долу, показват антибактериалното действие на съединенията от изобретението

Таблица 1

Антибактериална активност (MIC) на избрани съединения

Микроорганизъм	Код на организма	Erv. A стандарт
Staphylococcus aureus ATCC 6538Р	AA	0.2
Staphylococcus aureus A 5177	BB	3.1
Staphylococcus aureus A-5278	CC	>100
Staphylococcus aureus CMX 642A	DD	0.39
Staphylococcus aureus NCTC 10649M	EE	0.39
Staphylococcus aureus CMX 553	FF	0.39
Staphylococcus aureus 1775	GG	>100
Staphylococcus epidermidis 3519	HH	0.39
Enterococcus faeciem ATCC 8043	II	0.05
Streptococcus bovis A-5169	JJ	0.02
Streptococcus agalactiae CMX 508	KK	0.05
Streptococcus pyogenes EES61	LL	0.05
Streptococcus pyogenes 930	MM	>100
Streptococcus pyogenes PIU 2548	NN	6.2
Micrococcus luteus ATCC 9341	OO	0.05
Micrococcus luteus ATCC 4698	PP	0.2
Escherichia coli JUHL	QQ	>100
Escherichia coli SS	RR	0.78
Escherichia coli DC-2	SS	>100
Candida Albicans CCH 442	TT	>100
Mycobacterium smegmatis ATCC 114	UU	3.1
Nocardia Asteroides ATCC 9970	W	0.1
Haemophilis Influenzae DILL AMP R	WW	4
Streptococcus Pneumonia ATCC 6303	XX	0.06
Streptococcus Pneumonia GYR 1171	YY	0.06
Streptococcus Pneumonia 5979	zz	>128
Streptococcus Pneumonia 5649	ZZA	16

Таблица 1 (продължение)

Qpr-	Пример	Пример	Пример	Пример	Пример	Пример	Пример
код	1	2	3	5	7	8	9
АА	12.5	3.1	25	6.2	3.1	25	3.1
ВВ	50	3.1	>100	6.2	3.1	25	1.56
СС	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	50	3.1	100	12.5	3.1	6.2	6.2
ЕЕ	6.2	1.56	25	12.5	3.1	6.2	0.78
FF	25	3.1	25	12.5	3.1	50	3.1
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
НН	50	6.2	50	6.2	3.1	100	3.1
II	12.5	6.2	25	6.2	1.56	6.2	0.78
JJ	25	3.1	25	1.56	0.78	3.1	0.05
КК	6.2	1.56	25	1.56	0.78	6.2	0.39
LL	_ *	3.1	100	3.1	1.56	6.2	0.39
ММ	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
NN	12.5	3.1	100	6.2	3.1	12.5	0.78
00	3.1	1.56	12.5	0.78	0.39	6.2	0.2
РР	6.2	3.1	100	6.2	1.56	12.5	0.78
QQ	>100	>100	>100	>100	>100	>100	25
RR	12.5	3.1	50	6.2	3.1	6.2	0.39
SS	>100	>100	>100	>100	>100	>100	25
ТТ	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
UU	>100	25	100	>100	100	100	6.2
W	6.2	0.2	12.5	6.2	0.78	12.5	0.2
WW	>128	-	-	>128	-	-	16
XX	4	-	-	8			0.25
YY	4			4			0.25
ZZ	>128			>128			>64
ZZA	8			16			4

Opr,	Пример	Пример	Пример	Пример	Пример	Пример	Пример
код	10	12	14	15	16	17	18
AA	6.2	6.2	1.56	6.2	1.56	1.56	0.2
BB	6.2	3.1	1.56	6.2	1.56	1.56	0.2
СС	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	6.2	6.2	3.1	6.2	1.56	1.56	0.2
EE	6.2	6.2	3.1	6.2	1.56	1.56	0.2
FF	6.2	6.2	3.1	6.2	1.56	1.56	0.2
GG	>100	>100	>100	>100	>100	50	>100
HH	6.2	12.5	1.56	6.2	1.56	1.56	0.2
II	6.2	1.56	0.78	1.56	0.78	1.56	0.2
JJ	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2	0.39	-
KK	1.56	0.78	0.2	0.2	0.39	0.78	0.2
LL	0.39	0.39	0.39	0.39	0.39	0.78	0.2
MM	>100	>100	50	100	>100	25	100
NN	1.56	1.56	0.78	3.1	0.78	0.78	0.1
00	0.2	0.39	0.39	0.78	0.2	0.39	-
PP	1.56	0.78	0.78	3.1	0.78	0.78	0.2
QQ	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
RR	1.56	0.39	6.2	6.2	6.2	12.5	0.39
SS	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
UU	12.5	-	3.1	6.2	3.2	3.1	-
W	1.56	0.39	3.1	1.56	1.56	3.1	0.1
WW	64	32	128	>64	128	64	16
XX	2	0.25	1	1	1	1	0.03
YY	2	-	0.25	1	0.25	0.5	-
zz	>128	>128	128	32	128	32	128
ZZA	4	2	2	1	2	2	0.25

Opr.	Пример	Пример	Пример	Пример	Пример	Пример	Поимер
КОД	71	72	73	74	Z5	102	103
AA	0.78	0.1	0.39	0.2	0.1	0.78	0.1
BB	0.39	0.1	0.39	0.2	0.1	1.56	0.1
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	1.56	0.1	0.39	0.2	0.1	1.56	0.1
EE	0.78	0.1	0.39	0.2	0.1	0.78	0.1
FF	3.1	0.2	0.39	0.2	0.1	1.56	0.1
GG	>100	100	100	>100	>100	>100	>100
HH	3.1	0.1	0.39	0.2	0.1	1.56	0.1
II	1.56	0.05	0.1	0.1	0.1	0.78	0.05
JJ	0.2	0.01	0.005	0.005	<0.005	0.2	0.01
KK	0.2	0.01	0.005	0.005	0.01	0.2	0.02
LL	0.39	<0.005	0.005	0.005	0.02	0.2	0.02
MM	>100	50	12.5	50	3.1	>100	100
NN	0.39	0.2	0.2	0.39	0.1	0.2	0.1
00	-	0.01	0.1	0.05	0.02	0.2	0.01
PP	0.78	0.1	0.2	0.2	0.2	0.78	0.1
QQ	>100	-	>100	>100	50	>100	100
RR	3.1	0.78	3.1	3.1	0.39	1.56	0.39
SS	>100	>100	>100	>100	>100	>100	100
π	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
uu	25	0.78	0.78	0.39	0.39	25	0.2
w	0.39	0.1	0.39	0.39	0.05	1.56	0.02
ww	64	8	16	4	2	64	4
XX	0.25	0.06	0.06	0.125	0.03	0.5	0.03
YY	0.25	0.06	0.06	0.125	0.03	0.25	0.03
zz	>128	64	64	32	64	>64	128
ZZA	1	0.5	1	0.5	0.5	0.25	0.25

Qpr	Пример	Пример	Пример	Поимер	Пример	Пример	Пример
код	104	121	172	173	174	175	1Z6
AA	0.05	0.1	100	12.5	3.1	0.2	1.56
BB	0.05	0.05	100	50	3.1	0.39	0.78
CC	>100	>100	100	100	>100	25	>100
DD	0.05	0.05	100	12.5	3.1	0.78	1.56
EE	0.1	0.02	100	12.5	3.1	0.78	0.78
FF	0.1	0.05	100	12.5	3.1	0.78	0.78
GG	>100	>100	100	100	>100	12.5	100
HH	0.05	0.2	100	12.5	3.1	0.78	0.78
II	0.05	0.05	100	1.56	3.1	0.02	0.2
JJ	0.01	<0.005	25	0.78	0.2	0.02	0.05
KK	0.01	0.02	50	0.78	0.39	0.02	0.05
LL	<0.005	<0.005	50	0.78	0.39	0.01	0.05
MM	1.56	25	50	50	>100	3.1	50
NN	0.1	0.2	25	3.1	1.56	0.39	0.2
00	<0.005	0.01	50	0.78	0.39	0.05	0.05
PP	0.05	0.39	100	3.1	0.78	0.1	0.2
QQ	50	25	>100	>100	>100	>100	>100
RR	0.39	0.39	>100	50	12.5	0.78	3.1
SS	50	25	>100	>100	>100	>100	>100
TT	>100	>100	>100	100	>100	>100	>100
UU	0.39	0.78	50	3.1	3.1	0.78	0.78
W	0.01	0.05	25	6.2	0.78	0.39	1.56
WW	2	2	>128	128	128	64	64
XX	0.03	0.03	16	2	1	0.03	0.25
YY	0.03	0.03	16	2	1	0.03	0.25
zz	16	>16	64	32	>128	8	64
ZZA	0.25	1	32	4	2	2	0.25

Орг.	Пример	Пример	Пример	Пример	Пример	Пример	Пример
КОД	179	180	181	182	183	184	185
АА	6.2	0.1	6.2	0.39	25	3.1	0.1
ВВ	6.2	0.1	6.2	0.2	25	1.56	0.1
СС	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	6.2	0.1	6.2	0.39	25	3.1	0.1
ЕЕ	6.2	0.1	6.2	0.39	25	3.1	0.1
FF	6.2	0.1	6.2	0.39	25	1.56	0.1
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
НН	12.5	0.1	12.5	0.78	25	3.1	0.1
II	1.56	0.05	0.78	0.1	3.1	0.2	0.05
JJ	0.39	0.02	0.1	0.01	0.78	0.1	< 0.005
КК	0.39	0.05	0.2	0.05	1.56	0.1	0.01
LL	0.39	0.02	0.1	0.01	1.56	0.1	0.01
ММ	>100	25	>100	100	>100	25	>100
NN	0.78	0.2	0.78	0.39	3.1	1.56	0.2
00	1.56	0.02	0.78	0.02	6.2	0.39	0.01
РР	3.1	0.1	1.56	0.39	25	0.78	0.1
QQ	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
RR	6.2	0.2	1.56	0.39	25	12.5	0.39
SS	>100	>100	>100	>100	>100	>100	100
π	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
UU	12.5	0.2	12.5	0.39	>100	6.2	3.1
W	3.1	0.1	0.39	0.3	1.56	3.1	0.1
WW	>128	4	64	8	>128	>128	8
XX	0.5	0.03	1	0.125	2	1	0.03
ΥΥ	0.5	0.03	1	0.25	2	0.5	0.03
ΖΖ	>128	128	>128	>128	>128	32	>128
ΖΖΑ	0.5	0.25	2	2	2	2	0.5

Opr.	Пример	Пример	Пример	Пример	Пример	Пример	Пример
КОД	186	187	188	189	190	191	192
AA	0.1	0.1	0.1	0.2	0.05	0.05	0.1
BB	0.01	0.1	0.1	0.1	0.05	0.05	0.1
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0.1	0.1	0.1	0.2	0.05	0.05	0.1
EE	0.1	0.1	0.2	0.1	0.02	0.1	0.2
FF	0.01	0.1	0.1	0.1	0.02	0.05	0.1
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0.1	0.1	0.2	0.2	0.05	0.05	0.1
II	0.05	0.02	0.05	0.05	0.02	0.05	0.02
JJ	< 0.005	< 0.005	< 0.005	< 0.005	< 0.005	-	0.01
KK	0.01	0.02	< 0.005	< 0.005	< 0.005	0.05	0.01
LL	0.01	0.01	0.01	< 0.005	< 0.005	0.02	0.01
MM	3.1	25	25	50	12.5	3.1	50
NN	0.1	0.1	0.1	0.2	0.1	0.1	0.1
00	£ 0.005	0.01	0.02	0.02	0.01	0.01	0.01
PP	0.1	0.02	0.2	0.1	0.1	0.1	0.2
QQ	>100	100	>100	100	100	50	>100
RR	0.39	0.39	0.78	0.39	0.2	0.2	0.2
SS	>100	>100	>100	50	100	100	100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
UU	0.2	0.78	0.78	0.78	0.78	0.39	3.1
W	0.1	0.1	0.39	0.05	0.1	0.02	0.1
WW	16	2	8	8	4	2	4
XX	0.03	0.03	0.03	0.125	0.06	0.03	0.03
YY	0.015	0.03	0.03	0.06	0.03	0.03	0.03
zz	>128	>16	>64	>32	>128	2	>128
ZZA	1	0.25	1	0.5	0.5	0.25	0.25

Opr.	Пример	Пример	Пример	Пример	Пример	Пример	Пример
код	193	194	195	196	197	198	199
AA	0.05	0.05	0.05	0.1	0.1	0.05	0.1
BB	0.1	0.05	-	-	0.1	0.05	0.1
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0.1	0.05	0.05	0.1	0.1	0.05	0.1
EE	0.1	0.1	0.05	0.1	0.2	0.05	0.1
FF	0.1	0.05	0.05	0.1	0.2	0.02	0.1
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0.01	0.05	0.05	0.2	0.01	0.01	0.01
II	0.02	0.02	0.05	0.05	0.05	0.02	<0.05
JJ	0.01	<0.005	0.01	<0.005	<0.005	<0.005	<0.05
KK	0.01	0.01	0.05	<0.005	<0.005	<0.005	<0.05
LL	<0.005	0.01	0.02	<0.005	<0.005	<0.005	-
MM	25	0.78	1.56	>100	100	0.39	50
NN	0.05	0.05	0.1	0.2	0.1	0.1	0.1
00	0.01	0.01	0.01	0.01	0.02	<0.005	0.05
PP	0.1	0.1	0.1	0.1	0.2	0.1	0.1
QQ	100	50	50	>100	100	50	100
RR	0.2	0.39	0.2	0.29	0.2	0.1	0.39
SS	>100	>100	50	>100	100	50	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
UU	0.39	0.78	0.39	0.2	1.56	0.39	0.78
W	0.05	<0.005	0.05	0.1	0.1	0.02	0.1
WW	4	-	1	8	2	1	4
XX	0.03	<0.004	0.03	0.03	0.03	<0.004	0.008
w	0.015	<0.004	0.015	0.03	0.03	<0.004	0.008
zz	>128	64	4	>128	64	4	>128
ZZA	0.25	0.25	0.25	0.25	0.5	0.125	0.25

Opr.	Пример	Пример	Пример	Пример	Пример	Пример	Пример
код	200	201	202	2Q3	204	205	206
AA	0.1	0.1	-	0.2	0.1	-	0.78
BB	0.1	0.1	-	0.39	0.1	-	0.39
CC	>100	>100	-	>100	>100	-	>100
DD	0.1	0.1	-	0.2	0.1	-	0.78
EE	0.1	0.1	-	0.2	0.1	-	0.78
FF	0.1	0.1	-	0.39	0.1	-	0.78
GG	>100	>100	-	>100	>100	-	>100
HH	0.1	0.1	-	0.2	0.1	-	0.78
II	0.02	0.05	-	0.2	0.05	-	0.39
JJ	0.01	0.01	-	<0.005	0.01	-	0.1
KK	0.02	0.01	-	0.01	0.01	-	0.39
LL	-	0.01	-	0.01	0.01	-	0.39
MM	50	1.56	-	1.56	3.1	-	>100
NN	0.2	0.2	-	0.39	0.2	-	1.56
00	0.01	0.05	-	0.02	0.02	-	0.2
PP	0.2	0.1	-	0.39	0.1	-	1.56
QQ	50	50	-	100	>100	-	>100
RR	0.39	0.2	-	0.39	0.78	-	25
SS	12.5	50	-	100	>100	-	>100
π	>100	>100	-	>100	>100	-	>100
UU	0.78	6.2	-	6.2	0.78	-	3.1
W	0.1	0.2	-	0.39	0.1	-	3.1
WW	2	2	-	4	4	-	>128
XX	<0.004	0.03	0.03	0.03	0.06	0.03	0.5
w	<0.004	0.03	0.03	0.03	0.06	0.06	0.5
zz	>128	16	32	16	8	>64	>128
ZZA	0.25	1	2	2	0.5	4	4

Opr.	Пример	Пример	Пример	Пример	Пример	Пример	Пример
КОД	207	208	209	210	211	212	213
AA	0.1	0.1	0.05	0.1	0.05	0.39	0.2
BB	0.1	0.39	-	-	0.05	0.39	0.2
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0.1	0.2	0.1	0.1	0.1	0.39	0.2
EE	0.1	0.2	0.1	0.1	0.1	0.39	0.2
FF	0.1	0.2	0.1	0.1	0.1	0.39	0.2
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0.1	0.2	0.1	0.1	0.05	0.39	0.2
II	0.02	0.1	0.02	0.02	0.01	0.1	0.1
JJ	<0.005	0.01	0.01	<0.005	0.01	<0.005	0.05
KK	<0.005	0.01	0.01	<0.005	0.01	0.1	0.05
LL	0.01	0.01	0.01	0.01	0.01	0.05	0.02
MM	1.56	0.78	3.1	0.78	3.1	25	100
NN	0.2	0.39	0.1	0.2	0.1	0.39	0.39
00	0.01	0.01	0.01	0.02	0.01	0.05	0.05
PP	0.1	0.1	0.2	0.2	0.1	0.39	0.2
QQ	25	25	100	50	25	>100	100
RR	0.2	0.39	0.2	0.2	0.2	0.39	0.39
SS	50	50	>100	>100	50	>100	>100
π	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
uu	0.39	0.78	0.78	0.78	0.39	0.78	0.39
w	0.02	0.2	0.02	0.02	0.05	0.2	0.39
ww	2	2	2	2	2	8	4
XX	0.015	0.03	0.03	0.015	<0.004	0.124	0.03
YY	0.015	0.03	0.03	<0.004	<0.004	0.25	0.03
zz	64	4	4	4	16	128	>128
ZZA	0.5	1	0.5	0.25	0.25	1	1

Opr.	Пример	Пример	Пример	Пример	Пример	Пример	Пример
код	214	215	216	217	218	219	221
AA	6.2	0.05	0.2	0.2	0.1	0.2	0.2
BB	25	0.1	0.2	0.39	0.1	0.2	0.39
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	12.5	0.1	0.2	0.39	0.1	0.2	0.39
EE	12.5	0.1	0.2		0.1	0.2	0.2
FF	12.5	0.1	0.2	0.2	0.1	0.2	0.2
GG	>100	>100	>100	>100	>100	100	>100
HH	25	0.1	0.2	0.39	0.1	0.2	0.2
II	25	0.05	0.05	0.2	0.05	0.05	0.05
JJ	6.2	0.01	0.01	0.02	0.01	<0.005	<0.005
KK	3.1	0.01	0.02	0.02	0.01	0.02	0.02
LL	1.56	0.01	0.02	0.02	0.01	0.02	0.01
MM	12.5	0.78	0.78	0.78	6.2	3.1	>100
NN	25	0.1	0.2	0.78	0.2	0.2	0.39
00	12.5	0.01	0.05	0.1	0.05	0.05	0.02
PP	12.5	0.2	0.1	0.39	0.05	0.2	0.2
QQ	>100	25	100	50	50	100	12.5
RR	3.1	0.2	0.39	0.39	0.39	0.78	0.1
SS	>100	>100	>100	>100	>100	>100	12.5
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
UU	100	0.78	0.78	12.5	0.78	0.39	3.1
W	50	0.02	0.1	0.78	0.05	0.05	0.2
WW	64	2	2	2		2	2
XX	1	0.015	0.015	0.03	0.015	0.03	0.03
YY	1	<0.004	0.015	0.03	0.015	0.03	0.06
zz	>128	16	0.5	2	4	2	>128
ZZA	32	0.25	0.25	1	0.25	0.25	2

Opr.	Пример	Пример	Пример	Пример	Пример	Пример	Пример
код	222	223	224	225	226	227	228
AA	0.2	0.2	0.39	0.2	0.1	0.2	0.39
BB	0.1	0.2	0.2	0.39	0.1	0.2	0.78
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0.39	0.2	0.2	0.39	0.1	0.2	0.78
EE	0.2	0.2	0.2	0.39	0.1	0.2	0.78
FF	0.2	0.2	0.2	0.2	0.1	0.2	0.78
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0.2	0.39	0.39	0.2	0.1	0.2	0.78
II	0.02	0.05	0.01	0.05	0.05	0.05	0.1
JJ	£0.005	<0.005	0.01	0.01	0.01	<0.005	0.02
KK	0.02	<0.005	<0.005	0.01	0.02	0.05	<0.005
LL	<0.005	<0.005	0.01	0.01	0.01	0,02	0.01
MM	>100	>100	>100	>100	6.2	50	25
NN	0.39	0.1	0.2	0.39	0.39	0.39	0.78
OO	0.01	0.05	0.02	0.02	0.02	0.05	0.2
PP	0.2	0.2	0.2	0.2	0.1	0.39	0.39
QQ	25	50	25	12.5	6.2	6.2	>100
RR	0.1	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2	0.78
SS	25	100	25	12.5	12.5	25	>100
π	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
UU	0.78	3.1	3.1	3.1	0.78	1.56	3.1
W	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2	0.78
WW	4	4	4	4	2	2	8
XX	0.03	0.03	0.03	0.03	0.03	0.03	0.125
YY	0.06	0.03	0.03	0.06	0.03	0.03	0.125
zz	>128	>128	>128	>128	>128	>64	>128
ZZA	2	0.5	2	2	2	2	1

Opr.	Пример	Пример	Пример	Пример	Пример	Пример	Пример
КОД	229	230	231	232	233	234	235
AA	0.2	0.1	0.1	0.1	0.1	0.1	0.2
BB	0.2	0.1	0.1	0.1	0.1	0.1	0.2
СС	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0.2	0.1	0.1	0.2	0.2	0.2	0.2
EE ‘	0.2	0.1	0.1	0.2	0.2	0.2	0.2
FF	0.2	0.2	0.05	0.1	0.1	0.1	0.2
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0.2	0.1	0.2	0.2	0.2	0.1	0.2
II	0.05	0.05	0.02	0.02	0.05	0.05	0.05
JJ	<0.005	<0.005	0.02	0.02	0.02	<0.005	0.01
KK	0.02	<0.005	0.02	0.02	0.02	0.05	0.01
LL	0.01	<0.005	0.02	0.02	0.02	0.01	0.01
MM	50	>100	100	>100	100	100	25
NN	0.2	0.05	0.1	0.2	0.1	0.2	0.2
00	0.02	0.05	0.02	0.02	0.02	0.01	0.05
PP	0.05	0.2	0.1	0.2	0.2	0.1	0.39
QQ	>100	100	100	25	50	50	>100
RR	0.39	0.39	0.39	0.39	0.39	0.39	0.78
SS	>100	>100	100	>100	50	50	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
UU	1.56	0.78	0.78	0.39	0.78	0.78	0.78
W	0.2	0.05	0.05	0.05	0.05	0.1	0.1
WW	2	2	2	2	2	2	4
XX	<0.004	0.03	0.03	0.03	0.03	0.03	0.03
w	<0.004	0.015	0.03	0.03	0.03	0.03	0.03
zz	>128	128	>128	>128	64	>128	32
ZZA	0.125	0.25	0.5	0.5	0.25	0.25	0.5

Opr.	Пример	Пример	Пример	Пример	Пример	Пример	Пример
КОД	236	237	238	239	240	241	242
AA	0.2	0.39	0.2	6.2	3.1	3.1	0.2
BB	0.2	0.39	0.2	6.2	3.1	-	-
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0.2	0.39	0.39	6.2	3.1	6.2	0.2
'EE	0.2	0.39	0.39	6.2	3.1	6.2	0.2
FF	0.2	0.39	0.39	6.2	3.1	6.2	0.2
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0.2	0.39	0.39	6.2	3.1	6.2	0.39
II	0.05	0.1	0.05	1.56	0.78	1.56	0.1
JJ	0.05	0.05	0.02	0.39	0.39	0.39	0.02
KK	0.05	0.05	0.02	0.39	0.39	1.56	0.05
LL	0.01	0.05	0.02	0.39	0.39	0.78	0.01
MM	25	>100	>100	>100	>100	>100	>100
NN	0.2	0.2	0.2	1.56	0.78	6.2	0.2
00	0.05	0.05	0.05	0.39	0.39	0.78	0.05
PP	0.2	0.39	0.2	1.56	1.56	3.1	0.39
QQ	50	>100	100	>100	>100	>100	>100
RR	0.39	0.39	0.39	6.2	3.1	1.56	0.78
SS	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
UU	0.39	0.78	0.2	50	6.2	100	0.78
W	0.2	0.39	0.1	3.1	1.56	6.2	0.39
WW	4	16	8	64	32	16	8
XX	0.03	0.03	0.03	0.25	0.25	0.5	0.03
YY	0.03	0.03	0.03	0.25	0.25	0.25	0.03
zz	32	>128	>64	>128	>128	>128	>128
ZZA	0	0.5	0.25	1	1	4	0.25

Opr,	Пример	Пример	Пример	Пример	Пример	Пример	Пример
КОД	243	244	245	246	247	248	249
AA	0.05	0.1	0.1	0.78	0.05	0.05	0.1
BB	0.05	0.2	0.2	0.78	0.05	0.05	0.1
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0.05	0.2	0.2	0.78	0.05	0.05	0.2
EE	0.1	0.2	0.2	0.78	0.05	0.05	0.2
FF	0.05	0.1	0.2	0.78	0.05	0.02	0.1
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0.1	0.2	0.1	0.78	0.05	0.05	0.1
II	0.02	0.05	0.05	0.2	0.02	0.02	0.05
JJ	0.02	0.01	0.05	0.1	< 0.005	0.02	0.01
KK	0.02	< 0.005	0.02	0.2	0.01	< 0.005	0.02
LL	0.02	0.02	0.02	0.2	0.01	< 0.005	0.02
MM	6.2	1.56	0.78	>100	0.39	0.39	100
NN	0.1	0.2	0.1	0.39	0.1	0.1	0.1
00	0.02	0.02	0.05	0.2	0.01	0.02	0.01
PP	0.02	0.2	0.2	0.78	0.02	0.1	0.1
QQ	50	50	50	>100	25	50	>100
RR	0.2	0.1	0.05	0.78	0.2	0.39	0.39
SS	50	25	25	>100	25	50	>100
π	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
UU	0.39	0.78	0.78	50	0.39	0.39	0.39
W	0.05	0.02	0.05	0.78	0.01	0.02	0.1
WW	4	2	2	16	1	1	4
XX	0.03	0.03	0.03	0.25	< 0.004	0.03	0.03
YY	0.03	0.03	0.03	0.125	<0.004	0.03	0.03
zz	128	64	64	>128	4	4	>128
ZZA	0.25	0.5	0.5	0.5	0.25	0.25	0.25

Opr.	Пример	Пример	Пример	Пример	Пример	Пример	Пример
КОД	250	251	252	253	254	255	256
АА	0.2	0.1	0.1	0.05	0.1	0.1	0.05
ВВ	0.2	0.1	0.1	0.05	0.1	0.2	0.05
СС	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0.2	0.1	0.1	0.05	0.1	0.2	0.05
ЕЕ	0.2	0.1	0.1	0.1	0.1	0.2	0.05
FF	0.2	0.1	0.1	0.05	0.1	0.2	0.02
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
НН	0.2	0.1	0.1	0.05	0.1	0.1	0.1
II	0.05	0.1	0.05	0.05	0.02	0.05	0.02
JJ	0.01	0.02	0.02	0.02	< 0.005	0.02	0.01
КК	0.01	0.05	0.02	0.02	0.01	0.02	0.02
LL	0.01	0.05	0.05	0.01	0.01	0.02	0.01
ММ	6.2	6.2	3.1	0.78	0.78	50	25
NN	0.2	0.2	0.1	0.05	0.1	0.2	0.2
00	0.1	0.02	0.02	0.01	0.02	0.05	0.01
РР	0.2	0.2	0.2	0.1	0.1	0.2	0.1
QQ	100	>100	>100	50	25	100	100
RR	0.39	1.56	0.78	0.2	0.2	0.2	0.2
SS	>100	>100	>100	50	100	>100	>100
π	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
ии	0.78	0.2	0.2	0.2	0.78	3.1	1.56
W	0.1	0.05	0.05	0.02	0.01	0.05	0.05
WW	4	16	2	2	2		2
XX	0.03	0.125	0.03	0.015	< 0.004	0.03	0.03
ΥΥ	0.03	0.25	0.03	0.03	< 0.004	0.03	0.03
ΖΖ	16	>128	4	1	2	16	16
ΖΖΑ	0.5	1	0.25	0.25	0.25	0.25	0.25

QpL	Пример	Пример	Пример	Пример	Пример	Пример	Пример
КОД	257	258	259	260	261Δ	261В	262
AA	0.2	0.78	6.2	25	6.2	3.1	0.78
BB	0.2	0.39	6.2	25	6.2	3.1	0.78
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0.2	0.78	12.5	25	12.5	6.2	0.78
EE	0.2	0.39	6.2	25	12.5	3.1	0.78
FF	0.2	0.78	6.2	25	12.5	3.1	0.78
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0.2	0.78	6.2	25	6.2	6.2	0.78
II	0.1	0.39	0.78	3.1	1.56	0.78	0.39
JJ	0.01	0.05	0.39	0.78	0.39	0.39	< 0.005
KK	0.05	0.1	0.78	0.78	0.39	0.39	0.05
LL	0.01	0.05	0.39	0.78	0.39	0.39	0.1
MM	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
NN	0.2	0.2	1.56	12.5	1.56	0.78	0.78
00	0.05	0.1	0.78	1.56	0.78	0.78	0.1
PP	0.2	0.39	1.56	3.1	3.1	1.56	0.39
QQ	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
RR	0.78	0.78	1.56	6.2	6.2	6.2	1.56
SS	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
UU	0.39	12.5	12.5	>100	25	25	6.2
W	0.2	0.39	3.1	50	6.2	6.2	0.39
WW	8	32	128	64	64	32	16
XX	0.125	0.03	1	2	1	0.5	0.03
YY	0.125	0.03	1	1	1	0.5	0.03
zz	128	<128	<128	<64	<128	<128	<128
ZZA	0.5	0.125	4	16	2	1	0.5

Opr.	Пример	Пример	Пример	Пример	Пример	Пример	Пример
КОД	263	264	265	266	267	268	269
AA	0.1	0.01	0.1	0.2	0.05	0.39	-
BB	0.1	0.01	0.1	0.2	0.05	0.39	-
CC	>100	>100	50	>100	>100	25	-
DD	0.1	0.01	0.1	0.2	0.05	0.39	-
EE	0.1	0.01	0.1	0.2	0.05	0.39	-
FF	0.05	0.01	0.1	0.2	0.05	0.39	-
GG	>100	>100	25	>100	>100	25	-
HH	0.1	0.05	0.1	0.2	0.05	0.39	-
II	0.02	0.01	0.05	0.1	0.05	0.2	-
JJ	0.01	< 0.005	< 0.005	0.01	< 0.005	0.1	-
KK	0.02	0.01	< 0.005	0.01	< 0.005	0.1	-
LL	0.02	0.01	0.01	0.01	< 0.005	0.1	-
MM	50	3.1	6.2	6.2	1.56	25	-
NN	0.2	0.2	0.1	0.2	0.1	0.39	-
OO	0.02	< 0.005	0.01	0.02	< 0.005	0.1	-
PP	0.2	0.1	0.05	0.2	0.05	0.39	-
QQ	>100	100	>100	>100	25	>100	-
RR	0.78	0.1	0.78	0.78	0.2	3.1	-
SS	>100	100	>100	>100	25	>100	-
TT	>100	>100	50	>100	>100	>100	-
UU	0.78	0.78	0.2	0.39	0.39	0.39	-
W	0.2	0.01	0.2	0.1	0.02	0.39	-
WW	4	2	4	4	2	16	-
XX	0.015	0.03	0.015	0.06	0.03	0.125	0.06
w	0.015	0.015	0.015	0.03	0.03	0.125	0.06
zz	>128	>128	32	2	8	8	2
ZZA	0.25	0.5	0.25	0.25	0.25	1	0.5

Ορη	Пример	Пример	Пример	Пример	Пример	Пример	Пример
код	270	271	272	273	2Z4	275	276
ΑΑ	0.1	0.39	0.2	0.2	0.1	0.2	0.39
ΒΒ	0.1	0.78	0.1	0.2	0.1	0.2	0.78
СС	>100	>100	>100	>100	>100	>100	50
DD	0.1	0.39	0.2	0.2	0.1	0.2	0.39
EE	0.2	0.78	0.2	0.2	0.1	0.2	0.78
FF	0.1	0.39	0.1	0.2	0.05	0.2	0.78
GG	>100	100	50	>100	>100	>100	25
HH	0.1	0.39	0.2	0.2	0.1	0.2	0.78
II	0.05	0.39	0.05	0.1	0.05	0.1	0.2
JJ	0.05	0.1	0.02	0.02	0.01	0.01	0.02
KK	0.05	0.2	0.02	0.02	0.01	0.05	0.1
LL	0.05	0.1	0.05	0.05	0.01	0.02	0.02
MM	3.1	6.2	3.1	12.5	6.2	12.5	25
NN	0.2	0.39	0.2	0.39	0.1	0.2	0.39
00	0.02	0.2	0.05	0.05	0.01	0.02	0.1
PP	0.2	0.78	0.2	0.39	0.1	0.2	0.39
QQ	50	>100	>100	>100	>100	>100	>100
RR	0.39	3.1	0.78	0.78	0.2	0.78	6.2
SS	50	>100	>100	>100	>100	>100	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
UU	0.39	1.56	0.2	0.78	0.78	0.39	0.78
W	0.1	0.78	0.2	0.39	0.05	0.2	1.56
WW	16	64	32	8	4	8	8
XX	0.03	0.25	0.03	0.03	< 0.004	0.03	0.125
YY	0.03	0.25	0.03	0.03	< 0.004	0.03	0.125
zz	2	8	16	16	8	4	16
ZZA	0.25	1	0.25	0.5	0.25	0.5	0.5

Оцс	Пример	Пример	Пример	Пример	Пример	Пример	Пример
КОД	277	278	279	28Q	281	282	283
АА	1.56	0.05	0.39	0.39	0.78	0.2	0.1
ВВ	1.56	0.05	0.39	0.39	0.78	0.1	0.1
СС	>100	>100	50	50	>100	100	100
DD	1.56	0.05	0.78	0.39	0.78	0.2	0.1
ЕЕ	1.56	0.05	0.39	0.39	0.78	0.2	0.1
FF	1.56	0.05	0.39	0.39	0.78	0.1	0.1
GG	>100	>100	50	25	>100	100	50
НН	1.56	0.1	0.39	0.39	0.78	0.2	0.2
II	0.78	0.05	0.2	0.2	0.39	0.05	0.05
JJ	0.39	0.01	0.05	0.05	0.05	0.01	0.01
КК	0.2	0.01	0.02	0.05	0.1	< 0.005	0.02
LL	0.2	< 0.005	-	0.1	0.1	< 0.005	ί 0.005
ММ	50	1.56	25	12.5	50	25	3.1
NN	1.56	0.2	0.39	0.39	0.39	0.1	0.2
ОО	0.39	0.01	0.05	0.1	0.2	0.05	0.01
РР	3.1	0.1	0.39	0.78	0.78	0.2	0.2
QQ	>100	25	>100	>100	>100	>100	>100
RR	6.2	0.39	1.56	1.56	3.1	0.78	0.78
SS	>100	12.5	>100	>100	>100	>100	>100
π	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
UU	3.1	0.78	0.78	3.1	3.1	1.56	0.39
W	3.1	0.02	0.78	6.2	3.1	0.2	0.2
WW	>128	4	8	8	32	8	2
XX	0.5	0.03	0.03	0.06	0.25	0.03	< 0.004
ΥΥ	0.5	0.03	0.03	0.06	0.25	0.03	< 0.004
ΖΖ	32	128	32	16	64	16	4
ΖΖΑ	4	0.5	0.5	1	1	0.25	0.125

Opr.	Пример	Пример	Пример	Пример	Пример	Пример
код	284	285	286	287	288	289
AA	0.2	3.1	6.2	0.1	0.1	0.2
BB	0.2	3.1	6.2	0.1	0.2	0.2
CC	50	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0.2	3.1	6.2	0.1	0.39	0.2
EE	0.2	3.1	6.2	0.1	0.39	0.2
FF	0.2	3.1	6.2	0.1	0.39	0.2
GG	50	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0.2	3.1	6.2	0.1	0.39	0.2
II	0.05	0.39	1.56	0.05	0.39	0.2
JJ	0.02	0.2	0.39	0.02	0.01	0.02
KK	0.02	0.2	0.2	0.02	0.02	0.1
LL	< 0.005	0.05	0.78	0.02	0.1	0.1
MM	25	100	100	3.1	12.5	>100
NN	0.2	0.78	1.56	0.1	0.39	0.39
00	0.05	0.39	1.56	0.02	0.02	0.05
PP	0.2	0.39	3.1	0.2	0.39	0.39
QQ	>100	>100	>100	50	>100	>100
RR	1.56	12.5	12.5	0.39	3.1	3.1
SS	>100	>100	>100	>100	>100	>100
π	50	>100	>100	>100	>100	>100
UU	0.2	6.2	25	0.39	0.39	1.56
W	0.78	1.56	12.5	0.05	0.39	0.39
WW	4	>128	128	2	8	64
XX	0.03	0.25	1	0.03	0.125	0.25
YY	0.03	0.25	0.5	0.03	0.125	0.25
zz	32	64	64	4	16	>128
ZZA	0.25	1	2	0.5

Opr.	Пример	Пример	Пример	Пример
код	290	231	292	293
AA	0.1	0.05	0.1	0.39
BB	0.1	0.05	0.1	0.39
CC	50	>100	>100	>100
DD	0.1	0.05	0.1	0.39
EE	0.1	0.05	0.1	0.39
FF	0.1	0.05	0.1	0.39'
GG	25	>100	>100	>100
HH	0.1	0.05	0.05	0.39
II	0.05	0.02	0.02	0.1
JJ	< 0.005	< 0.005	< 0.005	0.02
KK	< 0.005	£ 0.005	0.02	0.05
LL	0.01	£ 0.005	0.01	0.02
MM	6.2	3.1	12.5	>100
NN	0.1	0.1	0.05	0.78
00	0.01	< 0.005	0.02	0.05
PP	0.05	0.05	0.1	0.2
QQ	>100	25	50	>100
RR	0.78	0.1	0.2	0.78
SS	>100	50	100	>100
π	50	>100	>100	>100
UU	0.2	0.39	0.78	12.5
W	0.2	0.01	0.02	0.78
WW	4	2	2	16
XX	0.015	< 0.004	0.03	0.03
YY	0.015	£ 0.004	0.03	0.03
zz	32	1	16	>128
ZZA	0.25	0.125	0.25	0.5

Фармацевтични състави фармацевтичните състави от настоящото изобретение включват терапевтично ефективно количество от съединението от представеното изобретение, смесено заедно с един или повече фармацевтично приемливи носители. Така, както е използван тук, терминът фармацевтично приемлив носител означава нетоксичен, инертен, твърд, полутвърд или течен пълнител, разредител, капсуловащ агент или допълнителен ексципиент от всякакъв тип. Като примерни материали, служещи като фармацевтично приемливи носители ₅ могат да се посочат захарите, като лактоза, глюкоза и захароза; нишестета, като царевично и картофено нишесте, целулозата и нейните производни,като натриева карбоксиметилцелулоза, етилцелулоза и ацетатна целулоза; прахообразен трагакант; малц; желатин; талк; ексципиенти като кокосово масло и восъци за супозитории, масла, като фъстъчено масло, масло от памучено семе, слънчогледово масло, сусамово масло, маслинено масло, царевично масло и соево масло; гликоли, като пропиленгликол; естери, като етилолеат и етиллаурат; агар; буфериращи агенти, като магнезиев хидроксид и алуминиев хидроксид; алгинова киселина; апирогенна вода, изотоничен солев разтвор, разтвор на Ringer, етилалкохол и фосфатно-буферни разтвори, както и други нетоксични съвместими мазилни вещества, като натриев лаурилсулфат и магнезиев стеарат, както и оцветяващи агенти, освобождаващи агенти, агенти, създаващи покритие, подсладители, ароматизиращи и парфюмиращи агенти, консерванти и антиоксиданти могат също така да бъдат включени в състава, по преценка на производителя. фармацевтичните състави от това изобретение могат да бъдат приемани от човек и животни ^г_ орално, ректално, парентерално, чрез пункция, вагинално, интраперитонално, местно (като прахове, мазила или капки), букално или под формата на орален или назален спрей.

Течните дозирани форми за орално приемане включват фармацевтично приемливи емулсии, микроемулсии, разтвори, суспензии, сиропи и еликсири. В допълнение към активните съставки, течните дозирани форми могат да съдържат широко използваните в практиката инертни разредители, като вода или други разтворители, разтварящи и емулгиращи агенти като етилалкохол, изопропилалкохол, етилкарбонат, етилацетат, бензилалкохол, бензилбензоат, пропиленгликол, 1,3-бутиленгликол, диметилформамид, масла (по-специално от памучено семе, фъстъчено, царевично, от зародиши, касторово и сусамово), глицерол, тетрахидрофурфурилалкохол, полиетиленгликоли и естери на мастни киселини със сорбитан, както и смесите им. Освен инертни разредители, оралните състави могат да включват също така и добавки като омокрящи агенти, емулгиращи и суспендиращи агенти, подсладители, ароматизиращи и парфюмиращи агенти.

Препаратите за инжектиране, напр. стерилни инжекционни водни или маслени суспензии, могат да бъдат приготвени по известни в практиката методи, като се използват подходящи диспергиращи или омокрящи агенти, както и суспендиращи такива. Стерилният препарат за инжектиране може да бъде също така и стерилен инжекционен разтвор, суспензия или емулсия в нетоксичен парентерално приемлив разредител или разтворители, напр. като разтвор в 1,3-бутандиол. Измежду носителите и разтворителите, които могат да бъдат използвани, са вода, разтвор на Ringer U.S.P. и изотоничен разтвор на натриев хлорид. В допълнение, като разтворител или суспендираща среда, традиционно се използват стерилни, фиксирани масла. За тази цел може да се използва всяко меко, фиксирано масло, включително и синтетични моно- и диглицериди. Освен това, за приготвяне на инжекционни разтвори се използват и мастни киселини като олеинова киселина.

Лекарствените форми за инжектиране могат да се стерилизират, напр. чрез филтруване през задържащи бактериите филтри или чрез включване на стерилизиращи агенти под формата на стерилни твърди състави, които преди употреба могат да бъдат разтворени или диспергирани в стерилна вода или в друга стерилна инжекционна среда.

С цел да се удължи ефектът на лекарственото вещество, често е желателно да се забави абсорбцията на лекарството при подкожна или мускулна инжекция. Това може да се постигне чрез използването на течна суспензия на кристален или аморфен материал със слаба разтворимост във вода. Скоростта на абсорбция на лекарственото вещество тогава ще зависи от скоростта му на разтваряне, която, от своя страна, може да зависи от големината на кристалите или от кристалната форма. Съответно, забавената абсорбция на парентерално приетото лекарство се постига чрез разтваряне или суспендиране на лекарственото вещество в маслен носител. Инжекционните депо форми се приготвят чрез оформяне на микрокапсулиращи матрици от лекарственото вещество в биоразградим полимер, като полилактид-полигликолид. В зависимост от отношението лекарство-полимер и природата на използвания определен полимер, може да се контролира скоростта на освобождаване на лекарственото вещество. Примери за други биоразграждащи се полимери включват поли(ортоестери) и поли (анхидриди). Инжекционни лекарствени форми с депо-действие могат да бъдат получени също така чрез захващане на лекарствоното вещество в липозоми или микроемулсии, които са съвместими с телесните тъкани.

За предпочитане е съставите за ректално или вагинално приложение да бъдат супозитории, които могат да се приготвят чрез смесване на съединенията от представеното изобретение с подходящи недразнещи ексципиенти или носители, като кокосово масло, полиетиленгликол или восък за супозитории, които са твърди при стайна температура, но течни при телесна температура, следователно се стопяват в ректума или вагиналната кухина и освобождават активната сътавка.

Твърдите дозирани форми за орално приемане включват капсули, таблетки, хапчета, прахове и гранули. В такива твърди дозирани форми активното съединение е смесено с най-малко един инертен, фармацевтично приемлив ексципиент или носител, като натриев цитрат или дикалциев фосфат и/или: а) пълнители или разширители като нишестета, лактоза, захароза, глюкоза, манитол и силициева киселина; б) свързващи агенти като карбоксиметилцелулоза, алгинати, желатин, поливинилпиролидон, захароза и акация; в) овлажнители, като глицерол; г) дезинтегриращи агенти, като агар-агар, калциев карбонат, нишесте от картофи или тапиока, алгинова киселина, някои силикати и натриев карбонат; д) агенти, забавящи разтварянето, като парафин; е) акселератори на абсорбцията, като кватернерни амониеви съединения, ж) омокрящи агенти като цетилалкохол и глицерол моностеарат, з) абсорбенти като каолин и бентонитова глина и и) мазилни вещества, като талк, калциев стеарат, магнезиев стеарат, твърди полиетиленгликоли, натриев лаурилсулфат и смесите им. В случай на капсули, таблетки или хапчета, дозираната форма може да включва също така и буфериращи агенти.

Твърди състави от подобен тип могат да бъдат използвани също така като пълнители в меки и твърдо напълнени желатинови капсули, при използването на такива ексципиенти като лактоза или млечна захар, както и високомолекулни полиетиленгликоли и подобни.

Активните съединения могат да бъдат също така в микрокапсулирана форма с един или повече от гореспоменатите ексципиенти. Твърдите дозирани форми като таблетки, дражета, капсули, пилюли и гранули могат да бъдат приготвени с покрития и обвивки, напр. ентерични покрития, покрития, контролиращи освобождаването и с други, добре известни във фармацевтичната практика покрития. В такива твърди дозирани форми активното съединение може да бъде смесено с най-малко един инертен разредител, напр. захароза, лактоза или нишесте. Тези твърди дозирани форми могат да включват също така, както е в нормалната практика, допълнителни субстанции, различни от инертните разредители, напр. таблетиращи мазилни агенти и други таблетиращи помощни добавки като магнезиев стеарат и микрокристална целулоза. В случая на капсули, таблетки или пилюли, дозираните форми могат да включват също така и буфериращи агенти. Евентуално те могат да съдържат и добавки, засилващи опалесценцията, както и да притежават състав, при който се освобождава само активната съставка(и) или, преференциално, в дадена част на чревния тракт, евентуално, чрез забавено действие. Примерите на съставите с такива пълнители включват полимерни субстанции и восъци.

Дозираните форми за местно и трансдермално приемане на съединението от представеното изобретение включват мазила, кремове, лосиони, гелове, прахове, разтвори, спрейове, инхаланти или пластири. В стерилни работни условия, активната съставка се смесва с фармацевтично приемлив носител и с някои необходими консерванти или буфери. Офталмологичните лекарствени форми, капките за уши и др. се разглеждат също така влизащи в обсега на действие на представеното изобретение.

Мазилата, пастите, кремовете и теловете могат да съдържат, освен активната съставка от представеното изобретение и такива ексципиенти като животински и растителни мазнини, масла, восъци, парафини, нишесте, трагакант, производни на целулозата, полиетилен гликоли, силикони, бентонити, силициева киселина, талк и цинков оксид или смесите им.

Праховете и спрейовете могат да съдържат, освен активната съставка от представеното изобретение и такива ексципиенти като лактоза, талк, силициева киселина, алуминиев хидроксид, калциеви силикати и полиамиден прах или смес от тези субстанции. Спрейовете могат да съдържат допълнително и традиционните пропеланти, като хлорфлуорни въглеводороди.

Трансдермалните пластири притежават допълнителното предимство да осигуряват контролирано подаване на съединението в тялото. Такива дозирани форми могат да бъдат изработени чрез разтваряне или диспергиране на съединението в подходяща среда. Могат да се използват също така и агенти, повишаващи абсорбцията, за да се увеличи потокът на съединението през кожата. Скоростта може да се контролира или чрез поставяне на контролираща скоростта мембрана,или чрез диспергиране на съединението в полимерна матрица или гел.

Съгласно методите на лечение от представеното изобретение, бактериалните инфекции се обработват или предотвратяват при пациент, който можеда бъде човек или по-нисш бозайник. , чрез даването на пациента на терапевтично ефективно количество от съединение от изобретението, в такова количество и за такова време, което е достатъчно за постигане на желания резултат. С терапевтично ефективно количество, на съединение от изобретението се означава достатъчно количество от съединението за обработка на бактериални инфекции, при разумно отношение полза/риск, приложимо към всяка медицинска обработка. Трябва обаче да се има предвид, че общата дневна употреба на съединенията и съставите от представеното изобретение ще се решава от съответния лекар в рамките на логичната медицинска преценка. Нивата на специфичните терапевтични ефек тивни дози за всеки отделен пациент ще зависят от различни фактори, включващи заболяването, което ще се лекува и неговата сериозност, действието на специфичното използвано съединение, специфичния използван състав, възрастта, телесното тегло, общото здравословно състояние, пола и диетата на пациента, времето на приемане, пътя на приемане и скоростта на отделяне на специфичното използвано съединение, продължителността на лечението, използваните лекарствени вещества в комбинация или едновременно с използваното специфично съединение и други подобни фактори, добре известни в медицинската практика.

Общата дневна доза на съединенията от изобретението, давана на човек или друг бозайни к в единична или разделена доза, може да бъде в количества, напр. от 0.01 до 50 мг/кг телесно тегло или по-обичайно, от 0.1 до 25 мг/кг телесно тегло. Съставите за единична доза могат да съдържат такива количества или да бъдат разпределени на части от тях, които да образуват дневната доза. Най-общо, режимите на лечение, съгласно представеното изобретение, включват даването на пациент, нуждаещ се от такова лечение, на около 10 мг до около 2 000 мг от съединението (-ята) от това изобретение на ден в единична или многократна доза.

Съкращения

Съкращенията, които са използвани в описанието на схемите и на примерите, които следват,са: AIBN за азобисизобугиронитрил, Bu₃SnH за трибутилкалаен хидрид, CDI за карбонилдиимидазол, DBU за 1,8-диазобицикло[5.4.0]ундец-7-ен, DEAD за диетилазодикарбоксилат, DMF (ДМф) за диметилформамид, DMSO (ДМСО) за диметилсуфоксид, DPPA за дифенилфосфорилазид, Et₃N за триетиламин, EtOAc за етилацетат, Et₂O за диетилов етер, EtOH за етанол, НОАс за оцетна киселина, МеОН за метанол, NaN(TMS)₂ за натриев бис(триметилсилил)амид, NMMO за Nметилморфолинов N-оксид, TEA за триетиламин, ТНР(ТХф) за тетрахидрофуран, ТРР (Тфф) за трифенилфосфин.

Синтетични методи

Съединенията и методите от представеното изобретение ще бъдат разбрани по-добре във връзка с дадените по-долу схеми на синтез I - VI (намиращи се след текста,описващ схемите), които илюстрират методите, по които могат да се получат съединенията от изобретението.

Съединенията от представеното изобретение са получени по представителни методи, описани по-долу. Групите А, В, D, Е, W, X, Y, Z, R_a, R_b, R_c и R_d са както дефинираните по-горе, освен ако не е посочено изрично.

Получаването на съединенията от изобретението с формула VIII от еритромицин А е показано на схеми 1а и 16. Получаването на защитен еритромицин А е описано в следните патенти на САЩ: US 4,990,602; US 4,331,803; US 4,680,368 и US 4,670,549, които са включени за позоваване. Също така включено за позоваване е Европейско патентно приложение ЕР 260,938. Най-общо С-9 карбонилната група на съединение 1 е защитена като оксим (V е =N-O-R₃ или =N-O-C(R₈)(R₉)-O-R₃, където R₃ е дефинирано погоре, а всеки от R₈ и R_g е независимо подбран от групата, съставена от (а) водород, (б) незаместен С^С^-алкил, (в) С_гС₁₂-алкил, заместен с арил и (г) С_гС₁₂-алкил, заместен със заместен арил или R₉ и R_1o, взети заедно с въглеродния атом, към който са свързани, образуват С₃-С₁₂-Циклоалкилов пръстен. Специално предпочетената карбонилна защитна група V е О-(1изопропоксициклохексил)оксим.

2’- и 4-хидроксигрупите на 2 са защитени чрез реакция с подходящи хидроксизащитни реагенти, като тези, описани от T.W.Green and P.G.M Wuts в Protective Groups in Organic Synthesis. 2nd ed., John Wiley & Son, Inc., 1991, включена тук за позоваване. Хидрок.-.сизащитните групи включват напр. ацетанхидрид, бензоен анхидрид, бензилхлороформият, хексаметилдисилазан или триалкилсилилхлорид в непротонен разтворител. Примери за непротонни разтворители са дихлорметан, хлороформ, ДМФ, тетрахидрофуран (ТХф), N-метилпиролидинон, диметилсулфоксид, диетилсулфоксид, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, хексаметилфосфорен триамид, техните смеси или смесите им с един от следните разтворители:етер, тетрахидрофуран, 1,2-диметоксиетан, ацетонитрил, етилацетат, ацетон и др. Непротонните разтворители не влияят неблагоприятно на реакцията и за предпочитане са: дихлорометан, хлороформ, ДМФ, тетрахидрофуран, N-метилпиролидинон или смес от тях. Защитата на 2’- и 4-хидроксигрупите в 2 може да се извърши последователно или едновременно, за да се получи съединението 3, в което R_p е хидроксизащитна група. Предпочетената защитна група R_p е триметилсилил.

След това, 6-хидроксигрупата на съединение 3 се алкилира чрез реакция с алкилиращ агент в присъствието на база за получаване на съединение 4. Алкилиращите агенти включват алкилови хлориди, бромиди, йодиди или алкилсулфонати. Специфичните примери за алкилиращи агенти включват: алилбромид, пропаргилбромид, бензилбромид, 2-флуороетилбромид, 4-нитробензилбромид, 4-хлоробензилбромид, 4-метоксибензилбромид, α-бромо-р-толунитрил, цинамилбромид, метилов 4-бромокротонат, кротилбромид, 1-бромо-2-пентен, З-бромо-1-пропенил-фенилсулфон, 3бромо-1-триметилсилил-1-пропин, З-бромо-2-октин, 1-бромо-2-бутин, 2-пиколилхлорид, 3-пиколилхлорид, 4-пиколилхлорид, 4-бромометилхинолин, бромоацетонитрил, епихлорхидрин, бромофлуорометан, бромонитрометан, метилбромоацетат, метоксиметилхлорид, бромоацетамид, 2-бромоацетофенон, 1 -бромо-2-бутанон, бромохлорометан, бромометилфенилсулфон, 1,3дибромо-1-пропен и др. Примерите за алкилсулфонати включват: алилов 0тозилат, З-фенилпропил-О-трифлуорометансулфонат, п-бутил-О-метансулфонат и др. Примерите за използвани разтворители включват непротонни разтворители като диметилсулфоксид, диетилсулфоксид, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, М-метил-2-пиролидон, хексаметилфосфорен триамид, смес от тях или смес на един от тези разтворители с етер, тетрахидрофуран, 1,2-диметоксиетан, ацетонитрил, етилацетат и др. Примерите за бази, които могат да се използват, включват: калиев хидроксид, цезиев хидроксид, тетраалкиламониев хидроксид, натриев

100 хидрид, калиев хидрид, калиев изопропопоксид, калиев трет.бугоксид, калиев изобутоксид и др.

Деблокирането на 2’- и 4-хидроксигрупите след това се извършва съгласно методи, описани в литературата, напр. от T.W.Green and P.G.M Wuts в Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley & Son, Inc., 1991, включена тук за позоваване. Използваните условия за деблокиране на 2’- и 4-хидроксигрупите обикновено водят до превръщането на X в =N-OH. (Например, използването на оцетна киселина в ацетонитрил и вода води до деблокиране на 2’- и 4-хидроксигрупите и превръщането на X от =N-O-R₃ или от =N-O-(R₈)(R₉), където R₃, R₈ и R₉ са както дефинираните по-горе, до =N-OH). Ако това не е случаят, който желаем, тогава превръщането се провежда в отделен етап.

Реакцията по деоксимиране може да се проведе съгласно методите, описани в литературата, напр. от Green (вижте по-горе) и други. Като примери за деоксимиращи агенти могат да се посочат неорганичните съединения на серния оксид, като натриев хидрогенсулфит, натриев пиросулфат, натриев тиосулфат, натриев сулфат, натриев сулфит, натриев хидросулфит, натриев метабисулфит, натриев дитионат, калиев тиосулфат, калиев метабисулфит и др. Примерите за използвани разтворители са протонни разтворители като вода, метанол, етанол, пропанол, изопропанол, триметилсиланол или смес на един или повече от гореизброените разтворители. По-подходящо е реакцията по деоксимиране да се проведе в присъствието на органична киселина, като мравчена, оцетна и трифлуороцетна киселина. Количеството използвана киселина е от около 1 до около 10 еквивалента спрямо количеството на използваното съединение 5. В предпочетено изпълнение деоксимирането се провежда с използване на органична киселина, напр. мравчена, в етанол и вода,за получаване на желания продукт 6.

101

Превръщането на 6-заместено еритромициново производно в 6заместен кетолид е описано в схема 16. Кладинозната част на макролида 6 се отстранява или чрез мека водно-кисела хидролиза или чрез ензимна хедролиза за получаване на 7. Представители на киселините включват разредена солна, сярна, перхлорна, хлороцетна, дихлороцетна или трифлуороцетна киселина. Подходящи разтворители за реакцията са метанол, етанол, изопропанол, бутанол и др. Времената за протичане на реакцията обикновено са 0.5 до 24 часа. За предпочитане е реакционната температура да бъде от -10°С до 35°С. 2’-хидроксигрупата на 7 се защитава, като се използва подходящ защитен реагент за хидроксигрупа, като ацетанхидрид, бензоиланхидрид, бензихлороформиат или триалкилсисилхлорид в непротонен разтворител, както е дефинирано по-горе, за предпочитане дихлорометан, хлороформ, ДМф, тетрахидрофуран, Nметилпиролидинон или тяхна смес. Особено предпочетена защитна група R_p е бензоат. Възможно е да се промени редатна етапите отцепване на кладинозата и защитата на хидроксилните групи, без това да повлияе на добива от процеса.

3-хидроксигрупата на 8 се окислява до кетона 9, като се използва модифициран метод на Swern за окисление. Подходящи оксидиращи агенти са N-хлоросукцинимид-диметилсулфид или карбодиимид-диметилсулфоксид. В типичния пример, 8 се прибавя в предварително образуван комплекс от N-хлоросукцинимид и диметилсулфид в хлор-съдържащ разтворител като метиленхлорид при -10°С до 25°С. След като се разбърква в продължение на 0.5 до 4 часа, се прибавя третичен амин, напр. триетиламин или база на Hunig, за да се получи съответният кетон. След това 2’-защитната група на хидроксигрупа в 9 се отстраняват чрез стандартни методи, за да се получи желания кетолид VIII. Когато R_p е естер като ацетат или бензоат, съединението може да бъде деблокирано чрез обработка с метанол или с етанол. Когато R_p е триалкилсилилова група,

102 съединението може да бъде деблокирано чрез обработка с флуорид в ТХф или ацетонитрил.

След това може да се получи оксимното производно, чрез реакция на съединението VIII, в което X е 0 с хидроксиламин хидрохлорид в присъствието на база, или с хидроксиламин в присъствието на киселина, както е описано в U S . 5,274,085, за получаване на съединенията, в които Ri е Н. Реакцията със заместения хидроксиламин води до образуването на съединения, в които Rj е различно от Н. Съответно, съединения, в които Rj е различно от Н, могат да бъдат получени, чрез първоначално образуване на незаместен оксим, както е описано по-горе, последвано от реакция с R^’, където X’ е подходяща отцепваща се група, напр. халоген.

Получаването на съединенията от това съединение с формула (IX), в която L е CO, а Т е -NH- или -N(W-R_d)- е показано в схеми 1в и 4. Съгласно схема 1 в, 6-О-заместеното съединение 6, първо се защитава с подходяща хидроксизащитна група, за да се получи съединието 6А, по методи, показани по-горе. Съединението 6А след това се обработва с натриев хексаметилдисилазид и карбонилдиимидазол, за да се получи съединението 6В. По-точно, обработката на съединението 6В с воден разтвор на амоняк води до образуването на цикличния карбамат 6С, в който R_e е Н. По подобен начин, реакцията на съединението 6В с аминосъединение с формула H₂N-W-R_d води до образуването на цикличния карбамат, в който R_e е -W-R_d.

Могат да бъдат използвани променени или допълнителни процедури за получаване на съединения с формула (IX), в която L е CO и Т е -N(W-R_d)-. Например, обработката на съединението 6С, в което R_e е Н с алкилиращ агент с формула R_d-xanoreH, където R_d е дефиниран по-рано, дава съединение 6С. в което R_e е W-R_d, W липсва, a R_d е дефиниран по-горе.

103

Реакцията на съединение 6В с хидразиново съединение с формула H₂N-NH-R_d води до образуването на цикличен карбамат и дава съединението 6С. в което R_e е W-R_d, W е -NH-, a R_d е дефиниран по-горе. Когато реагентът е незаместен хидразин, крайният продукт е съединението 6G, в което R_e е -N(W-R_d)-, където (W-R_d) е (NH^.

Обработката на съединението 60, в което R_e е -N(W-R_d)-, където (WR_d) е (NH₂) с алкилиращ агент, притежаващ формула R_d-xanoreH, в което R_dе дефинирано по-горе, дава съединението 6С, в което R_e е W-R_d-, W е NH и R_d е дефинирано по-горе.

Обработката на съединение 6С с ацилиращ агент, подбран от групата, състояща се от: R_d-C(CO)-халоген или (R_d-C(CO)-O)₂ дава съединение 6С, в което R_e е W е -NH-CO-, a R_d е дефиниран по-горе.

Обработката на съединение 60, в което R_e е -N(W-R_d)-, където (W-R_d) е (NHg) с алдехида R_d-CH0, в който R_d е дефиниран по-горе, дава съединение 60, в което W е -N=CH-, a R_d е дефиниран по-горе.

Обработката на съединение с формула (IX), в която L е CO, а Т е -N(W-Rd)-, където (W-Rd) е (NH₂) с алкилиращ агент, притежаващ формула R_d-xanoreH, в която R_d е както дефинирания по-горе, дава съединението с формула (IX), в която L е CO, Т е -N(W-Rd), W е липсващ и R_d е както дефинирания по-горе.

Реакцията на съединение 6В с хидроксиламинно съединение с формула H₂N-O-R_d води до образуването на цикличен карбамат, в който R_e е -O-R_d.

Остраняването на кладинозната част чрез киселинна хидролиза, така както е описано по-горе, дава съединението 6D. в което Z’ е Н. Съединението 6D след това се окислява до 6Е по модифициран метод за окисление на Swern, описан в схема 16 по-горе за превръщане на съединение 8 в кетона 2.

104

Деблокирането на 2’-хидроксигрупата, както е описано по-горе, дава желания кетолид IX.

Съгласно алтернативна процедура, показана на Схема 1 г, съединение 2А, което е 9-оксимно съединението на еритромицин А, се подлага на кисела хидролиза с разредена минерална или органична киселина, като е описано по-горе, за отстраняване на кладинозната част и получаване на съединение 7А. Оксимното съединение 7А, след това се превръща в защитеното оксимно съединение 7В, в което V е Ν-0-Rj (показано) или в =N-O-C(R₅)(R₆), където R_n R₅ и R₆ са дефинирани по-горе, чрез взаимодействие със съответно заместен оксим-защитен реагент. 3 и 2’хидроксилните групи на 7В след това се защитават, както е описано погоре, за предпочитане с триметилсилилни защитни групи за получаване на съединение 7С. След това, съединението 7С се алкилира, както е описано по-горе за Схема 1 а, за да се получи съединението 7D, а съединенето 7D първо се деоксимира, както е описано по-горе в схема 1 а, след което деоксимираният продукт се превръща в съединението 7Е по процедурите, описани за получаване на съединение 6С от съединение 6А в Схема 1в. Съединението 7Е след това се деблокира и окислява до 3-кетолидното производно съединение с формула IX, в която X е О, L е CO, а Т е -NH- или -N(W-R_d), по описаните по-горе методи.

Схема 1 a

105

И

106

Схема 1 б

V1II,X = O

VIII, X = NOR-|

107

Схема 1 в

6С. Z е 4-ацетилкладиноза

6D, Z е Н

О

IX, L е CO, Т е -NH- или - N(№1%)6Е

108

Схема 1 г

защитна група

109

Получаването на съединенията от това изобретение с формула (IX), в която L е CO и Т е О,и на съединенията с формула VI, е показано на схема

2. На схема 2, получаването следва процедурите,описани от Baker et al., J. Org. Chem., 1988, 53, 2340, което е включено тук за позоваване. По-точно, 2’-защитеното кетолидно производно 9, получено по метода, описан в схема 1, по-горе, се превръща в цикличния карбонат 10 чрез взаимодействие с карбонилдиимидазол и натриев хексаметилдисилазид. Деблокирането, както е описано по-горе, дава съединение IX, в което L е CO, а Т еО.

Съединенията с формула VI се получават от 9 чрез реакция с натриев или литиев хидрид и фосген, дифосген или трифосген в безводни условия, последвано от водна дообработка (декарбоксилиране, катализирано от водна база). Съответно, 9 се превръща в съответствуващия мезилат, чрез взаимодействие с метансулфонов анхидрид в пиридин. След това мезилатът се превръща в И, чрез обработка с аминна база, напр. DBU (1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен) или диметиламинопиридин в ацетон или ацетонитрил. 2’-защитната група се отстранява, както е описано по-горе, за да се получи съединението VI.

Съединенията с формула VI се получават също така от 10 чрез обработка с аминна база, напр. 1,8-диазобицикло[5.5.0]ундец-7-ен (DBU) или 4-диметиламинопиридин (DMAP) в някакъв разтворител като бензен или ацетонитрил или чрез реакция с натриев или литиев хидрид в тетрахидрофуран или Ν,Ν-диметилформамид (ДМф) за получаване на Ц, което след това се деблокира, както е описано по-горе за получаване на желаното съединение.

Съединенията с формула VII се получават,както е описано в схеми За и 36. Съгласно схема За, кетолидът Ц, получен, както е показано в схема 2, се превръща в 12 чрез взаимодействие с карбонилдиимидазол и база като алкален хидрид, напр. натриев хидрид, литиев хидрид или калиев хидрид в

110 подходящ апротонен разтворител при температура от около 0°С до стайна температура. Съединение 12 може да се получи също така чрез взаимодействие на диола 9 или на цикличния карбонат 10, получени по описания по-горе в схема 2 метод, чрез взаимодействие с карбонилдиимидазол и натриев или литиев хидрид при подобни условия. След това съединението 12 реагира с диамина 13, притежаващ заместителите А, В, и Е, както са дефинирани по-горе, в подходящ разтворител, напр. воден разтвор на ацетонитрил, ДМФ или воден разтвор на ДМФ, за получаване на бицикленото съединение 14. След това съединението 14 се циклизира чрез обработка с разредена киселина, например оцетна киселина или HCI в подходящ органичен разтворител като етанол или пропанол и се деблокира, както е описано по-горе, за да даде трицикления кетолид VII. Съответно, 2’-защитната група на бицикличния кетолид 14 може да се отстрани преди цикпизирането, като се използват методи, описани в схема

1. Съединенията с формули IV или VII могат да бъдат редуцирани до съединения с формула IV-А чрез обработка с редуциращ агент, напр. водород в присъствието на паладиев катализатор, алкилов борхидрид и литиево-алуминиев хидрид в подходящ органичен разтворител.

Схема 36 илюстрира алтернативно получаване на съединения с формула VII. Изходният материал 12 взаимодействува с бетааминоапкохола 15 (У=ОН) в подходяща система разтворители, като воден ацетонитрил, ДМФ или воден ДМФ при температура от 0°С до 70°С за получаване на съединението 16, което се превръща в азид чрез реакция на Mitsunobu, използвайки трифенилфосфин и дифенилфосфорилазид и DEAD (диетилазодикарбоксилат) в тетрахидрофуран. Респективно, хидроксигрупата в 13 може да бъде активирана чрез обработка със сулфонилхлорид, алкил- или арилсулфонов анхидрид или с трифлуорометансулфонов анхидрид в непротонен разтворител. Активираната хидроксигрупа след това се превръща в съответния азид чрез взаимодействие с литиев азид

111 или натриев азид в непротонен разтворител. 2’-защитната група след това се отстранява, както е описано по-горе,и азидът се редуцира до амина 17. Подходящи редуциращи агенти са трифенилфосфин - вода, водород с катализатор, натриев борхидрид или диалкилапуминиев хидрид в съответен разтворител за тези реакции, което е добре известно от практиката. След това съединение 17 се циклизира, както е описано в схема 3 по-горе.

Съединенията с формула IX, в която L е CO, Т е NH или N-W-R_d се получават, както е показано на схема 4. Получаването следва процедурите, описани от Baker et al., J. Org. Chem., 1988, 53, 2340, което е включено тук за позоваване. По-точно, обработката на съединение 12, получено, както е описано в схема 3 по-горе,с воден разтворна амоняк води до образуването на цикличния карбамат 18, в който R_e е Н. По подобен начин взаимодействието на съединението 12 с аминосъденинение с формула H₂N-W-R_d води до получаването на цикличен карбамат, в който R_e е -W-R_d.

Деблокирането на 2'-хидроксигрупата, както е описано по-горе, дава желания кетолид IX. По-точно, обработката на съединение 6В с воден разтвор на амоняк води до образуването на цикличния карбамат 6С, в който R_e е Н. По подобен начин, взаимодействието на съединението 6В с аминосъединение с формула H₂N-W-R_d води до образуването на цикличен карбамат, в който Re е -W-R_d.

Схема 2

112

VI

113

Схема За

IV-B, Rb е Н

114

Схема 36

Ο

1:Υ = ΟΗ —>Υ=Ν₃

2: деблокиране

3: Υ= Ν₃—► Υ= ΝΗ₂ ν

Ο

115

Схема 4

ο ▼

ο

IX: L= CO, T = NH

116

Желаното 6-О-заместено съединение може да се получи директно, както е описано по-горе,или да се получи чрез химично модифициране на първоначално получено 6-О-заместено съединение. Представителни примери за по-нататъшна обработка на 6-позицията са показани на схема

5. Например, съединение 20, в което R е 6-О-СН₂СН=СН₂ и М’ означава макролидната пръстенова система, могат да бъдат превърнати в найразлични производни. Двойната връзка на алиловото съединение може да бъде (а) каталитично редуцирана за получаване на 6-О-пропиловото съединение 27; (б) обработена с осмиев тетраоксид за получаване на 2,3дихидроксипропиловото съединение 31, което на свой ред може да бъде функционапизирано, напр. чрез естерифициране с ацилиращ агент, какъвто е ацилхалид или ациланхидрид, при всеки от кислородните атоми, за да сеполучи 32; (в) да се окисли с m-хлоропероксибензоена киселина в непротонен разтворител за получаването на епоксиметиловото съединение 29, което може да се отвори с нуклеофилни съединения, напр. амини или N-съдържащи хетероарилни съединения за получаване на съединения с N-съдържащи странични вериги 30; (г) окисление при условията на Wacker, както е описано от Henry в „Palladium Catalyzed Oxidation of Hydrocarbons,,, Reidel Publishing Co., Dordrecht, Holland (1980) за получаване на 6-O-CH₂-C(O)-CH₃ съединението 28; и (д) озониране за получаване на алдехида 21, който на свой ред може да бъде: (1) превърнат в оксимите 22 и 24 чрез взаимодействие с H₂NOR₃, респ. с H₂NOH или (2) реакционно аминиран, напр. с подходящ амин в присъствието на борхидриден редуциращ агент или чрез образуването на имин и последваща катапитична редукция за получаване на амина 23. Реакцията между оксима 24 и диизопропил-карбодиимид в непротонен разтворител в присъствието на CuCI дава нитрила 25. Взаимодействието на 20 с арилхалид при условията на Heck (Pd(ll)) или Pd(O)),φocφин и амин или неорганична база, вижте Organic Reactions, 1982, 27, 345-390) дава 26.

117

Редукцията на двойната връзка на 26, напр. като се използва Н₂ и паладий върху въглен, дава 33.

На схема 6 е дадена алтернативна процедура за получаване на съединения с формула XI, в която L е CO, Т е -NH- или -N(W-R_d) и R е заместен алкенил. 6-О-алилеритромицин 33 се превръща в съединение с формула XI, в която L е CO, Т е -NH- или -N(W-R_d) и R е алил чрез отстраняване на кладинозата и окисление на 3-хидроксигрупата, както е описано в предишните схеми. Последователните реакции на съединението с формула XI, в която L е CO, Т е -NH- или -N(W-R_d) и R е алил със съединение с формула R**-xanoreH, в която R** е арил, заместен арил, хетероарил или заместен хетероарилхапид при условията на Heck (Pd(ll) или Pd(O)), фосфин и амин или неорганична база, (вижте Organic Reactions. 1982, 27, 345-390) дава желания продукт с формула XI, в която L е CO, Т е -NH- или -N(W-R_d) и R е заместен алкенил.

Съответно, съединението 33 се превръща в съединението 6-0(заместен алкенил) с формула 34, чрез взаимодействие с арилхалид, хетероарилхапид или заместен хетероарилхапид при условията на Heck с (Pd(ll) или Pd(O), фосфин и амин или неорганична база, както току-що бе описано. Съединение 34 след това може да се превърне в желания продукт с формула XI, в която L е CO, Т е -NH- или -N(W-R_d) и R е заместен алкенил, чрез отстраняване на кладинозната част и окисление на 3хидроксигрупата, както е описано в предишните схеми.

118

Схема 5

119

6С, R е заместен алил Z¹ е 4-ацетилкладиноза

XI, R е заместен алил

120

Представителни примери за по-нататъшна обработка на 6-място са дадени на схема 7. Желаното 6-О-заместено съединение може да се получи чрез химично модифициране на първоначално полученото 6-0пропаргилово съединение. Напр. съединението 35, в което R е 6-О-СН₂ОСН и М’ означава макролидна пръстенова система може да бъде променено допълнително. Тройната връзка на апкиновото съединение 35 може да бъде обработена с арилхалид, заместен арилхалид, хетероарилхапид или заместен хетероарилхалид в присъствието на Рб(трифенилфосфин)₂С1₂ и Cui в присъствието на органичен амин, напр. триетиламин, за да се получи съединението 36. Съединението 35 може да бъде обработено също така с производното на борна киселина HE^OR^), Rzz е Н или СрСю-апкил, в непротонен разтворител при температура от 0°С до стайна температура, за да даде съединенията 37, които след това се обработват с РсЦтрифенилфосфин)₄ и арилхалид, заместен арилхалид, хетероарилхалид или заместен хетероарилхалид при условията на реакция на Suzuki, за да се получат съединенията 33. Съединението 35 може да бъде обработено също така с N-халосукцинимид в оцетна киселина за получаване на съединенията 39. Освен това, съединението 35 може да бъде обработено със заместен алкенилхалид, напр. Аг-СН=СН-халоген, където Аг е арил, заместен арил, хетероарил или заместен хетероарил, в присъствието на РсЦтрифенилфосфин)₂С1₂ и Cui в присъствието на органичен амин, напр. триетиламин за получаване на подходящо заместените съединения 41. По-нататък, съединението 36 може да бъде редуцирано селективно до съответното цис-олефиново съединение 40, чрез каталитично хидрогениране в етанол при атмосферно налягане в присъствието на 5% Pd/BaSO₄ и хинолин (Rao et al., J. Org. Chem., (1986), 51: 4158-4159).

Ha схема 8 са описани алтернативни процедури за получаване на съединенията с формула XI, в която L е CO, Т е -NH- или -N(W-R_d)- и R е

121 заместен алкинил. 6-0-пропаргил еритромицин 42 може да се превърне в съединението с формула XI, в която L е CO, Т е -NH- или -N(W-R_d)- и R е заместен алкинил, чрез отстраняване на кладинозата и окисление на 3хидроксигрупата, както е описано в предишните схеми. Последователните реакции на съединението с формула XI, в която L е CO, Т е -NH- или -N(WR_d) и R е пропаргил със съединение с формула R**-xanoreH, в която R** е арил, заместен арил, хетероарил или заместен хетероарил в присъстието на Рс1(трифенилфосфин)₂С1₂ и Cul и в присъствието на органичен амин, напр. триетиламин дава желания продукт с формула XI, в която L е CO, Т е NH- или -N(W-R_d) и R е заместен алкинил.

Съединението 42 се превръща в съединение с формула 43, което представлява 6-О-(заместен алкинил), чрез взаимодействие със съединение с формула R**-xanoreH, в която R** е арил, заместен арил, хетероарил или заместен хетероарил в присъстието на РсЦтрифенилфосфин)₂С1₂ и Cul в присъствието на органичен амин, напр. триетиламин, както току-що бе описано. Съединение 43 след това се превръща в желания продукт с формула XI, в която L е CO, Т е -NH- или -N(W-R_d)- и R е заместен алкинил, чрез отстраняване на кладинозната част и окисление на 3хидроксигрлупата, както е описано в предишните схеми.

122

Схема 7

Μ'

123

6С, Rе заместен пропаргил XI, Re заместен

Z е 4-ацетилкладиноза ------пропаргил

124

Горепосоченото може да се разбере по-добре чрез позоваване на дадените по-долу примери, които са представени за илюстрация, а не за ограничаване обсега на действие на изобретението.

ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Пример 1

Съединение с формула (VIII), X е О, R е алил

Етап 1а: Съединение 4 от схема 1а: V е [М-О-(1-изопропоксициклохексил), R е алил, R_P е триметилсилил.

Към разтвор на 2’,4-бис-О-триметилсилилеритромицин А 9-[-(1изопропоксициклохексил)оксим (1.032 г, 1.00 ммол), охладен до 0°С, получен съгласно метода от US 4,990.602 в 5 мл ДМСО и 5 мл ТХф, се прибавя прясно дестилиран апилбромид (0.73 мл, 2.00 ммола). След около 5 минути се прибавя на капки, в продължение на 4 часа, разтвор на калиев трет.бутоксид (1М, 2 мл, 2 мл) в 5 мл ДМСО и 5 мл ТХФ. Реакционната смес се улавя в етилацетат и се промива с вода и солев разтвор. Органичната фаза се концентрира под вакуум, за да даде желаното съединение (1.062 г) като бяла пяна.

Етап 16: Съединение 5 от схема 1а: V е NOH, R е алил

Към разтвор на съединението, получено в етап 1а (1.7 г) в 17 мл ацетонитрил и 8.5 мл вода, се прибавят 9 мл оцетна киселина при стайна температура. След няколко часа престой при стайна температура, реакционната смес се разрежда с 200 мл толуен и се концентрира под вакуум. Установено е, че полученият остатък съдържа нереагирал изходен материал, така че се прибавят допълнително ацетонитрил (15 мл), вода (70 мл) и НОАс (2 мл). След два часа се прибавя допълнително 1 мл аликвота от НОАс. След около три часа, реакционната смес се поставя във фризер за една нощ. След това се оставя да се темперира до стайна температура, разрежда се с 200 мл толуен и се концентрира под вакуум. Остатъкът се стрива двукратно с толуен и се суши до постоянно тегло (1.524 г).

125

Етап 1 в: Съединение 6 от схема 1а: R е алил

Съединението, получено от етап 16 (1.225 г) в 16 мл смес 1:1 етанолвода се обработва с NaHSO₃ (700 мг) и мравчена киселина (141 мкл) и се нагрява при 86°С в продължение на 2.5 часа. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура, разрежда се с 5-6 мл вода, алкализира се с 1N NaOH до pH 9-10 и се екстрахира с етилацетат. Събраните органични екстракти се промиват със солев разтвор (двукратно), сушат се върху MgSO₄, филтруват се и се концентрират под вакуум. Суровият материал се пречиства с колонна хроматография, като се елуира с 1% МеОН в метиленхлорид, съдържащ 1% амониев хидроксид, за получаването на 686 мг (57%) от съединението на заглавието.

¹³С ЯМР (CDCI₃) δ 219.3 (С-9), 174.8 (С-1), 135.5 (С-17), 116.3 (С-18), 101.9 (С-Г), 95.9 (С-1), 79.7 (С-5), 78.8 (С-6), 78.5 (С-3), 74.1 (С-12), 72.4 (С-3), 70.6 (С-11),

68.1 (С-5’), 65.5 (С-16), 65.1 (С-2’), 49.0 (С-3, О-СН₃), 45.0 (С-2), 44.1 (С-8), 39.7 (Nmea), 37.9 (С-4), 37.1 (С-10), 34.6 (С-2), 28.4 (С-4’>, 21.0, 20.6 (С-3, СН₃, С-6’ СН₃), 20.8 (С-14), 18.3 (С-6), 18.1 (С-8 СН₃), 15.7, 15.6 (С-2 СН₃, С-6 СН₃), 11.9 (С-10, СН₃), 10.1 (С-15), 8.9 (С-4 СН₃).

Масспектър (FAB)⁺ (бърза атомна бомбардировка) т/е 774 (М+Н)⁺, 812 (М+К)⁺.

Етап 1 г: Съединение 7 от схема 1 б: R е алил

Към суспензия на съединението, получено в етап 1в (7.83 г, 10.0 ммола) в етанол (25 мл) и вода (75 мл) се прибавя воден 1М HCI (18 мл), в продължение на 10 минути. Реакционната смес се разбърква в продължение на 9 часа при стайна температура и след това се оставя да престои една нощ в хладилник. Прибавя се воден разтвор на 2М NaOH (9 мл, 18 ммола), което води до образуването на бяла утайка. Сместа се разрежда с вода и се филтрува. Твърдият остатък се промива с вода и се суши под вакуум до получаване на декладинозилното съединение 7 (3.22 г). Етап 1д: Съединение 8 от схема 16: R е алил, Rp_e бензоил

126

Към разтвор на продукта от етап 1г (2.49 г, 4.05 ммола) в дихлорометан (20 мл) се прибавя бензоен анхидрид (98%, 1.46 г, 6.48 ммола) и триетиламин (0.90 мл, 6.48 ммола) и бялата суспензия се разбърква в продължение на 26 часа при стайна температура. Прибавя се 5% воден разтвор на натриев карбонат и сместа се разбърква 20 минути. Сместа се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се промива с 5% воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и солев разтвор, суши се върху натриев сулфат и се концентрира под вакуум за получаването на бяла пяна. Хроматографирането върху силикагел (30% ацетон-хексан) дава съединението от заглавието (2.46 г) като твърдо бяло вещество.

Етап 1е: Съединение 9 от схема 16; R е алил. R_p е бензоил; съшото, както съединение с формула (II), R_a е OH, R_P е бензоил

Към охладен до -10°С разтвор на N-хлоросукцинимид (0.68 г, 5.07 ммола) в дихлорометан (20 мл) и под N₂ се прибавя диметилсулфид (0.43 мл, 5.92 ммола) в продължение на 5 минути. Получената бяла суспензия се разбърква в продължение на 20 минути при -10°С, след което се прибавя разтвор на съединението, получено от етап 1д (2.43 г, 3.38 ммола) в дихлорометан (20 мл) и реакционната смес се разбърква в продължение на 30 минути при температура от -10°С до -5°С. На капки, в продължение на 5 минути, се прибавя триетиламин (0.47 мл, 3.38 ммола) и реакционната смес се разбърква 30 минути при 0°С. След това се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се промива двукратно с 5% воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и веднъж със солев разтвор, суши се върху натриев сулфат и се концентрира под вакуум за получаването на бяла пяна. Хроматографирането върху силикагел (30% ацетон-хексан) дава съединението от заглавието (2.27 г) като бяла пяна.

Етап 1ж: Съединение с формула (VIII): X е О, R е алил

Разтвор на съединението, получено в етап 1е (719 мг, 1.0 ммола) в метанол (20 мл) се разбърква в продължение на 6 часа под обратен

127 хладник. Реакционната смес се концентрира под вакуум и остатъкът се пречиства хроматографски върху силикагел (95:5:0.5 дихлорометанметанол-амоняк) за получаване на желаното съединение (577 мг) като бяла пяна.

¹³С ЯМР (CDCI₃) δ 219.2 (С-9), 206.0 (С-3),169.8 (С-1), 135.3, 117.5, 102.8, 78.4, 78.0, 75.9, 74.4, 70.3, 69.5, 69.0, 65.9, 64.6, 50.6, 45.4, 45.1, 40.2, 38.6, 37.8, 31.6,

28.4, 21.8, 21.3,18.1,16.5,14.7,12.8,12.3,10.6.

Масспектър (FAB)+ m/e 614 (М+Н)~.

Пример 2

Съединение с формула (VIII): X е NOH. R е алил

Към разтвор на съединението, получено в пример 1 (122 мг, 0.2 ммола) в етанол се прибавя хидроксиламин хидрохлорид (76 мг, 1.1 ммола) и триетиламин (56 мкл, 0.4 ммола) и реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ при 80°С. Реакционната смес се концентрира и остатъкът се улавя в етилацетат. Органичната фаза се промива с 5% воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и солев разтвор, суши се върху натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Хроматографията върху силикагел (95:5:0.5 дихлорометан-метанол-амоняк) дава Е-оксим (42 мг) и Z-оксим (38 мг) като бели пяни.

¹³С ЯМР (CDCI3) δ 206.3 (С-3),170.1 (С-9), 169.8 (С-1), 136.1, 116.5, 102.7, 78.6,

78.2, 75.5, 74.1, 70.3, 69.4, 65.9, 64.7, 50.6, 45.2, 40.2, 37.3, 33.1, 28.4, 25.4, 21.9,

21.3, 20.3,18.6,16.5,14.9,14.7,12.8,10.7.

Масспектър (FAB)+ m/e 629 (М+Н)~.

Пример 3

Съединение с формула (VIII): X е О. R е пропил

Разтвор на съединението, получено в пример 1 (122 мг, 0.2 ммола) в етанол се продухва с азот и към него се прибавя 10% паладий върху въглен (20 мг). След това сместа се продухва с водород и реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ под водород (положително

128 налягане). Реакционната смес се филтрува и концентрира под вакуум за получаването на стъкло. Хроматографията върху силикагел (95:5:0.5 дихлорометан-метанол-амоняк) дава съединението от заглавието под формата на твърд бял продукт.

¹³С ЯМР (CDCI₃) δ 220.2 (С-9), 206.5 (С-3), 169.9 (С-1), 102.7, 78.1,77.7, 75.7, 74.1,

70.3, 69.4, 65.9, 64.5, 50.6, 45.4, 44.7, 40.2, 38.8, 37.5, 28.4, 22.3, 21.9, 21.3, 20.3,

18.3, 16.5, 14.9, 14.7, 12.4, 10.6, 10.2.

Масспектър (FAB)+ m/e 616 (М+Н)⁺.

Пример 4

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -СН₂СНО Етап 4а: Съединение с формула (VIII): X е О. R е -СН₃СНО N-оксид

През разтвор на съединението, получено в пример 1 (2.45 г, 4.0 ммола) в дихлорометан (100 мл), охладен до -78°С, се пропуска озон в продължение на 45 минути. След това реакционната смес се продухва в продължение на 10 минути с азот. При -78°С се прибавя диметилсулфид (1.46 мл, 20 ммола) и реакционната смес се разбърква 30 минути при 0°С. След това се концентрира под вакуум за получаването на бяла пяна (2.78 г), която се използва без допълнително пречистване.

Етап 46: Съединение с формула (VIII): X е О. R е -СНоСНО

Желаното съединение се получава чрез нагряване на разтвор на съединението, получено в етап 4а (2.78 г, 4.0 ммола) в ТХф (40 мл) и трифенилфосфин (2.62 г, 10.0 г) при 55°С в продължение на 2.5 часа. Реакционната смес се концентрира под вакуум за получаването на бяла пяна. Хроматографията върху силикагел (1:1 ацетон-хексан, а след това 75:25:0.5 ацетон-хексан-триетиламин) дава желаното съединение (1.20 г) като твърд бял продукт.

Масспектър (FAB)+ m/e 616 (М+Н)⁺.

Пример 5

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -CH₂CH=NOH

129

Към разтвор на съединението, получено в пример 4 (46 мг, 0.08 ммола) в метанол (5 мл), се прибавят триетиламин (3 мкл, 0.225 ммола) и хидроксиламин хидрохлорид (7.7 мг, 0.112 ммола) и реакционната смес се разбърква 6 часа при стайна температура. След това реакционната смес се улавя в етилацетат и се промива с 5% воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и солев разтвор, суши се върху натриев сулфат и се концентрира под вакуум за получаването на прозрачно стъкло. Хроматографията върху силикагел (95:5:0.5 дихлорометан-метанол-амоняк) дава съединението от заглавието (29 мг) като твърд, бял продукт. Масспектър (FAB)+ m/e631 (М+Н)⁺.

Пример 6

Съединение с формула (VIII): X е NOH, R е -CH₂CH=NOH

Съединението от заглавието (7.0 мг) се получава от хроматографията, описана в пример 5.

Масспектър (FAB)+ m/e631 (М+Н)⁺. Масспектър (FAB)+ m/e645 (М+Н)⁺.

Пример 7

Съединение с формула (VIII): X е Q. R е -CH₂CN

Към разтвор на съединението, получено в пример 5 (168 мг, 0.267 ммола) в ТХФ (5 мл), под азот се прибавят диизопропилкарбодиимид (83 мкл, 0.534 ммола) и CuCI (2.7 мг, 0.027 ммола) и реакционната смес се разбърква една нощ при стайна температура. Реакционната смес се улавя в етилацетат и се промива с 5% воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и солев разтвор, суши се върху натриев сулфат и се концентрира под вакуум за получаването на прозрачно стъкло. Хроматографията върху силикагел (95:5:0.5 дихлорометан-метанол-амоняк) дава съединението от заглавието (63 мг) като твърд, бял продукт.

¹³С ЯМР (CDCIa) δ 219.5 (С-9), 206.5 (С-3), 169.9 (С-1), 103.4, 81.3, 78.2, 77.4 77.1, 74.0, 70.2, 69.7, 69.1, 65.9, 51.1, 48.6, 46.7, 44.3, 40.2, 38.0, 37.6, 28.2, 23.5, 21.2,

19.7, 17.8,16.1,14.4,11.9,10.5,10.5.

130

Масспектър (FAB)+ m/e 613 (M+H)⁺.

Пример 8

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -CH₂CH₂NH₂.

Към разтвор на съединението, получено в пример 4 (170 мг, 0.276 ммола) в метанол (10 мл) се прибавя амониев ацетат (212 мг, 2.76 ммола) и сместа се охлажда до 0°С. Прибавя се натриев цианоборхидрид (34 мг, 0553 ммола) и реакционната смес се разбърква в продължение на 30 часа при 0°С. Реакционната смес се улавя в етилацетат и се промива с 5% воден разтвор на натриев карбонат, 2% воден разтвор на трис(хидроксиметил)аминометан и солев разтвор, суши се върху натриев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Хроматографията върху силикагел (90:10:0.5 дихлорометан-метанол-амоняк) дава съединението от заглавието (90 мг) като твърд, бял продукт.

¹³С ЯМР (CDCI₃) δ 217.0 (С-9), 206.3 (С-3),170.6 (С-1), 102.7, 78.9, 78.5, 75.1, 74.9,

70.3, 69.4, 67.8, 65.9, 63.1, 50.8, 45.8, 44.9, 41.7, 40.3, 38.8, 38.2, 28.4, 22.2, 21.3,

20.7, 19.2,16.6,14.9,12.8,12.4,10.9.

Масспектър (FAB)+ m/e 617 (М+Н)⁺.

Пример 9

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -СН₂СН₂МНСН₂-фенил

Към разтвор на съединението, получен в пример 4 (121.3 мг, 0.200 ммола) в метанол (10 мл), охладен до 0°С, се прибавят оцетна киселина (114 мкл, 2.00 ммола) и бензиламин (218 мкл, 2.00 ммола) и сместа се разбърква 10 минути. Прибавя се натриев цианоборхидрид (24.8 мг, 0.400 ммола) и реакционната смес се разбърква 16 часа. Прибавя се допълнително количество натриев цианоборхидрид (24.8 мг, 0.400 ммола) и разбъркването продължава още 5 часа. Реакционната смес се улавя в етилацетат и се промива с 5% воден разтвор на натриев карбонат, 2% воден разтвор на трис(хидроксиметил)аминометан и солев разтвор, суши се върху натриев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Хроматографията върху

131 силикагел (95:5:0.5 дихлорометан-метанол-амоняк), последвана от втора хроматография (50:50:0.5 ацетон-хексан-триетиламин),дава съединението от заглавието (82 мг) като бяла пяна.

¹³С ЯМР (CDCI₃) δ 216.6 (С-9), 206.3 (С-3), 170.5 (С-1), 139.0, 128.6, 128.3, 126.9,

102.4, 78.9, 78.4, 75.1, 74.8, 70.2, 69.4, 67.8, 65.9, 61.7, 53.2, 50.7, 48.2, 45.6, 44.8,

40.2, 38.8, 38.0, 28.3, 21.9, 21.3, 20.6,18.8,16.6,14.6,12.6,12.3,10.7.

Масспектър (FAB)+ m/e 707 (М+Н)⁺.

Пример 10

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -СН₂СН₂1\1НСН₂СН₂-фенил

Към разтвор на съединението, получено в пример 4 (121.3 мг, 0.200 ммола) в метанол (10 мл), охладен до 0°С, се прибавят оцетна киселина (114 мкл, 2.00 ммола) и фенетиламин (218 мкл, 2.00 ммола) и сместа се разбърква 10 минути. Прибавя се натриев цианоборхидрид (24.8 мг, 0.400 ммола) и реакционната смес се разбърква 16 часа. Реакционната смес се улавя в етилацетат и се промива с 5% воден разтвор на натриев карбонат, 2% воден разтвор на трис(хидроксиметил)аминометан и солев разтвор, суши се върху натриев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Хроматографията върху силикагел (90:10:0.5 дихлорометан-метанол-амоняк) дава съединението от заглавието (60.1 мг) като бяла пяна.

Масспектър (FAB)+ m/e 721 (М+Н)⁺.

Пример 11

Съединение с формула (VIII): X е Q, R е -СН₂СН₂МНСН(СО₂СНз)СН₂-фенил

Към разтвор на съединението, получено в пример 4 (121.3 мг, 0.200 ммола) в метанол (10 мл), охладен до 0°С, се прибавя L-фенилаланилметилов естер хидрохлорид (129 мг, 0.600 ммола) и сместа се разбърква 10 минути. Прибавя се натриев цианоборхидрид (24.8 мг, 0.400 ммола) и реакционната смес се разбърква 22 часа. Реакционната смес се улавя в етилацетат и се промива с 5% воден разтвор на натриев карбонат, 2% воден разтвор на трис(хидроксиметил)аминометан и солев разтвор, суши се върху

132 натриев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Хроматографията върху силикагел (95:5:0.5 дихлорометан-метанол-амоняк) дава съединението от заглавието (60.1 мг) като бяла пяна.

¹³С ЯМР (CDCI₃) δ 217.8 (С-9), 206.4 (С-3), 170.5 (С-1), 170.4, 137.5, 129.4, 128.2,

126.4, 102.4, 78.8, 78.4, 75.2, 74.9, 70.2, 69.4. 68.5, 65.9, 63.1, 51.4, 50.7, 47.1,45.5,

44.7, 40.2, 39.2, 38.4, 28.4, 21.8, 21.2, 20.6, 18.7, 16.6, 14.7, 12.6, 12.2, 10.7. Масспектьр (FAB)+ m/e 779 (М+Н)⁺.

Пример 12

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -СН₂СН₂МНСН₂-(4-пиридил)

Желаното съединение се получава съгласно метода, описан в пример 10, с изключение на това, че фенетиламинът се замества с 4-аминометилпиридин.

¹³С ЯМР (CDCI3) δ 217.8 (С-9), 206.2 (С-3), 170.6 (С-1), 149.7, 148.2, 123.3, 102.5,

78.9, 78.4, 75.0, 74.9, 70.2, 69.5, 68.4, 65.9, 61.7, 52.4, 50.7, 48.7, 45.7, 44.8, 40.2,

39.2, 38.5, 28.4, 21.8, 21.3, 20.6,18.7, 16.6,14.6,12.6,12.2,10.7.

Масспектьр (FAB)+ m/e 708 (М+Н)⁺.

Пример 13

Съединение с формула (VIII): X е О. R е -СН₂СН₂МНСН₂-(4-хинолил)

Към разтвор на съединението, получено в пример 8 (90 мг,0.15 ммола) в метанол (2 мл) се прибавят 4-хинолинкарбоксалдехид (23 мг, 0.15 ммола), оцетна киселина (8.6 мкл, 0.15 ммола) и натриев цианоборхидрид (9.4 мг, 0.15 ммола) и реакционната смес се разбърква в продължение на 15 часа. Реакционната смес се улавя в етилацетат и се промива с 5% воден разтвор на натриев карбонат, 2% воден разтвор на трис(хидроксиметил)аминометан и солев разтвор, суши се върху натриев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Хроматографията върху силикагел (90:10:0.5 дихлорометан-метанол-амоняк) дава съединението от заглавието (32 мг) като белезникав твърд продукт.

Масспектьр (FAB)+ m/e 758 (М+Н)⁺.

133

Пример 14

Съединение с формула (VIII): X е 0, R е -СН₂СН=СН-фенил Етап 14а: Съединение 9 от схема 2: X е О, R е -СН₂СН=СН-фенил, R_p е бензоил

Към разтвор на съединението, получено в пример 1, етап 6 (717 мг, 1.00 ммола), паладиев(П) ацетат (22 мг, 0.100 ммола) и трифенилфосфин (52 мг, 0.200 ммола) в ацетонитрил (5 мл) и под азот, се прибавят йодобензен (220 мкл, 2.00 ммола) и триетиламин (280 мкл, 2.00 ммола), сместа се охлажда до -78°С, обезгазява се и се херметизира. След това реакционната смес се затопля до 60°С за 0.5 час и се разбърква при 80°С в продължение на 12 часа. След това реакционната смес се улавя в етилацетат и се промива двукратно с 5% воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, еднократно с 2% воден разтвор на трис(хидроксиметил)аминометан и еднократно със солев разтвор, суши се върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Хроматографията върху силикагел (95:5:0.5 дихлорометан-метанол-амоняк) дава съединението от заглавието (721 мг) като белезникава пяна.

Етап 146: Съединение с формула (VIII): X е О, R е -СН₂СН=СН-фенил

Деблокирането на съединението, получено в етап 14а се извършва с нагряване в метанол, съгласно процедурата от пример 1, етап ж.

¹³С ЯМР (CDCI₃) δ 219.4 (С-9), 206.0 (С-3), 169.8 (С-1), 137.0, 128.3, 127.3, 126.7,

126.6, 102.7, 78.4, 78.2, 75.9, 74.3, 70.3, 69.5, 69.1,65.9, 64.2, 50.6, 45.4, 45.3, 40.2,

38.7, 37.7, 28.3, 21.9, 21.2, 20.3,18.1,16.5,14.6,13.0,12.3, 10.8.

Масспектър (FAB)+ m/e690 (М+Н)⁺.

Пример 15

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -СН₂СН₂СН₂-фенил

Разтвор на съединението, получено в пример 14 (170 мг, 0.247 ммола) в метанол (10 мл) се продухва с азот. Прибавя се 10% паладий върху въглен (50 мг) и сместа се продухва с водород и се разбърква 18 часа под водород

134 (положително налягане). Реакционната смес се филтрува през целит и утайката върху филтъра се изплаква с дихлорометан. филтратът се концентрира под вакуум за получаването на безцветно стъкло. Стъклото се улавя в етер, прибавя се хексан и разтворителите се отстраняват под вакуум за получаване на съединението от заглавието (67 мг) като твърд, бял продукт.

¹³С ЯМР (CDCI₃) δ 220.2 (С-9), 206.5 (С-3), 170.0 (С-1), 142.3, 128.4, 128.1, 125.4,

102.6, 78.2, 78.0, 75.6, 74.2, 70.3, 69.5, 69.4, 65.9, 62.1, 50.6, 45.4, 44.6, 40.2, 38.8,

37.5, 32.1,30.3, 28.4, 21.9, 21.3, 20.2, 18.4, 16.5, 14.9, 12.4, 10.6.

Масспектър (FAB)+ m/e 692 (М+Н)⁺.

Пример 16

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -СН₂СН=СН-(4-метоксифенил) Желаното съединение се получава съгласно метода от пример 14, с изключение на това, че йодобензенът се замества с 4-йодоанизол. Масспектър (FAB)+ m/e 720 (М+Н)⁺.

Пример 17

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -СН₂СН=СН-(4-хлорофенил) Желаното съединение се получава съгласно метода от пример 14, с изключение на това, че йодобензенът се замества с 1-хлоро-4-йодобензен. ¹³С ЯМР (CDCIg) δ 219.6 (С-9), 206.0 (С-3), 169.8 (С-1), 139.6, 135.5, 128.5, 127.9,

127.3, 102.7, 78.4, 78.2, 75.9, 74.2, 70.3, 69.5, 69.2, 65.9, 64.1, 50.6, 45.4, 45.3, 40.2,

38.6, 37.6, 28.4, 21.8, 21.2, 20.3,18.0,16.5,14.6,13.0,12.2,10.8.

Масспектър (FAB)+ m/e 724 (М+Н)⁺.

Пример 18

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -СН₂СН=СН-(3-хинолил)

Етап 18а: Съединение 9 от схема 2: X е О, R е -СН₂СН=СН-(3-хинолил),Р_р е бензоил

Смес от съединението, получено в пример 1, етап е, (1.80 г, 0.25 ммола), паладиев(П) ацетат (11 мг, 0.05 ммола) и три-о-толилфосфин (30 мг,

135

0.10 ммола) и 3-бромохинолин (68 мкл, 0.5 ммола) в ацетонитрил (2 мл) се охлажда до -78°С, обезгазява се и се херметизира. След това реакционната смес се затопля до 50°С в продължение на 2 часа и се разбърква при 80°С в продължение на 16 часа. Улавя се в етилацетат и се промива с 5% воден разтвор на натриев карбонат, 2% воден разтвор на трис(хидроксиметил)аминометан, солев разтвор, суши се върху натриев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Хроматографията върху силикагел (98:2 дихлорометан-метанол) дава съединението от заглавието като белезникава пяна. Масспектьр (FAB)+ m/e 845 (M+H)^-.

Етап 186: Съединение с формула (VIII): X е 0, R е -СН₂СН=СН-(3-хинолил) Деблокирането на съединението, получено в етап 18а се извършва чрез нагряване в метанол, съгласно процедурата от пример 1, етап ж. ¹³С ЯМР (CDCI₃) δ 219.7 (С-9), 205.9 (С-3), 169.8 (С-1), 152.1, 150.0, 147.5, 140.2,

132.6, 130.0, 129.2, 129.1, 128.8, 128.1, 127.9, 126.5, 102.8, 78.5, 78.2, 75.9, 74.2,

70.2, 69.4, 69.2, 65.9, 64.1, 50.6, 45.4, 45.3, 40.2, 38.7, 37.6, 28.4, 21.8, 21.2, 20.3, 18.0, 16.5, 14.6, 13.0, 12.2, 10.8.

Масспектьр (FAB)+ m/e 741 (М+Н)⁺.

Като се използват процедурите, описани в предшествуващите примери и известни от синтетичната органична химия методи, могат да се получат следните съединения с формула VIII, в която X е О. Тези съединения, в които заместителят R е даден по-долу в таблицата, са с формула:

О

136

Пример

Заместител

R е -СНгСН₂СН₂ОН

R е -СНгС(О)ОН

R е -CHjCHsNHCHs

R е -CH2CH₂NHCH₂OH

R е -СНгСН^(СН₃)₂

R е -СНгСНгО-морфолинил)

R е -CH2C(O)NH₂

R е -CH2NHC(O)NH₂

R е -СНгИНОДСНз

R е -CHjF

R е -СНгСНзОСНз

R е -СНгСНз

R е -СНгСН=СН(СН₃)₂

R е -СНгСН₂СН(СНз)СН₃

R е -СНгСН₂ОСН₂СН₂ОСНз

R е -СНгвСНз

R е циклопропил

R е -СНгОСНз

R е -СНгСН₂Р

R е -СНг-циклопропил

R е -СНгСНгСНО

R е -С(О)СН₂СН₂СН₃

R е -CH_f(4-Hитрофенил)

R е -СН2-(4-хлорофенил)

R е -СН^Д-метоксифенил)

R е -СН_г(4-цианофенил)

137

R е -СН₂СН=СНС(О)ОСН₃

R е -СН₂СН=СНС(О)ОСН₂СН₃

R е-СН₂СН=СНСН₃

R е -СН₂СН=СНСН₂СН₃

R е -СН₂СН=СНСН₂СН₂СН₃

R е -СН₂СН=СНЗО₂-фенил

R е -CH₂C=C-Si(CH₃)₃

R е -СН₂С=ССН₂СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃

R е -СН₂С=ССН₃

R е -СН₂-(2-пиридил)

R е -СН₂-(3-пиридил)

R е -СН₂-(4-пиридил)

R е -СН₂-(4-хинолил)

R е -CH₂NO₂

R е -СН₂С(О)ОСН₃

R е -СН₂С(О)-фенил

R е -СН₂С(О)СН₂СН₃

R е -СН₂С1

R е -СН₂в(О)₂-фенил

R е-СН₂СН=СНВг

R е -СН₂СН=СН-(4-хинолил)

R е -СН₂СН₂СН₂-(4-хинолил)

R е -СН₂СН=СН-(5-хинолил)

R е -СН₂СН₂СН₂-(5-хинолил)

R е -СН₂СН=СН-(4-бензоксазолил)

R е -СН₂СН=СН-(7-бензимидазолил)

Пример 71

Съединение с формула IX: L е CO, Т е 0, R е -СН₂СН=СН₂

Етап 71а: Съединение 10 от схема 2. н е -СН₂СН=СН₂. н_р е бензоил

138

Към охладен до -35°С разтвор на съединението, получено в пример 1, етап е (3.58 г, 5.00 ммола), в ТХф (60 мл) и под азот се прибавя натриев хексаметилдисилазид (1.0М в ТХф, 5.5 мл, 5.5 ммола) и получената суспензия се разбърква в продължение на 30 минути. На капки и в продължение на 20 минути се прибавя разтвор на карбонилдиимидазол (4.05 г, 25 ммола) в ТХф (40 мл) при -35°С, след което охлаждащата баня се отстранява и реакционната смес се разбърква 30 минути. Реакционната смес се улавя в етилацетат и се промива с 5% воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и солев разтвор, суши се върху натриев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Хроматографията върху силикагел (30% ацетон-хексан) дава съединението от заглавието (2.6 г) като бяла пяна. Масспектьр (FAB)+ m/e 744 (М+Н)⁺.

Етап 716: Съединение с формула IX: L е CO, Т е О, R е -СН₂СН=СН₂

Деблокирането на съединението, получено в етап 71а се извършва чрез нагряване в метанол, съгласно процедурата от пример 1, етап ж. ¹³С ЯМР (CDCI₃) δ 212.1 (С-9), 205.0 (С-3), 168.9 (С-1), 153.8, 134.4, 118.4, 103.1,

84.7, 80.5, 78.7, 77.1, 76.9, 70.3, 69.5, 65.9, 64.8, 50.8, 46.5, 44.1, 40.2, 38.8, 38.1,

28.4, 22.7, 21.2, 20.5,18.3,14.5, 13.6,12.6,10.6.

Масспектьр (FAB)+ m/e 640 (М+Н)⁺.

Пример 72

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е О, R е -СН₂СН=СН-фенил Етап 72а: Съединение 10 от схема 2: R е -СН₂СН=СН-фенил, R_p е бензоил

Разтвор на съединението, получено в пример 14, етап а (150 мг, 0.20 ммола) в ТХф (5 мл) се охлажда до -35°С и се продухва с азот. В продължение на 2 минути и при -35°С се прибавя литиев хексаметилдисилазид (ТОМ в ТХф, 0.22 мл, 0.22 ммола). Реакционната смес се разбърква 10 минути при -35°С, след което се прибавя разтвор на карбонилдиимидазол (162 мг, 1.00 ммол) в ТХф (3 мл), на капки, в продължение на 2 минути. Охлаждащата баня се отстранява и реакционната

139 смес се разбърква 30 минути. Реакционната смес се охлажда до 0°С и се прибавя воден разтвор 0.5М КН₂РО₄. Сместа се екстрахира с етилацетат и органичната фаза се промива със солев разтвор, суши се върху натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Хроматографията върху силикагел (30% ацетон-хексан) дава съединението от заглавието (87 мг) като твърд, бял продукт.

Масспектър (FAB)+ m/e 820 (М+Н)⁺.

Етап 726: Съединение с формула (IX): L е CO, Т е Q, R е -СН₂СН=СН-фенил

Деблокирането на съединението, получено в етап 72а,се извършва чрез нагряване в метанол, съгласно процедурата от пример 1, етап ж. ¹³С ЯМР (CDCI₃) δ 212.4 (С-9), 205.2 (С-3), 168.3 (С-1), 153.3, 136.4, 134.9 128.3,

127.6, 127.0, 103.2, 84.5, 80.8, 78.7, 78.0, 70.3, 69.6, 65.9, 64.5, 50.9, 46.9, 44.4, 40.2, 39.1,37.8, 28.3, 23.0, 21.2, 20.4,18.1, 14.8,14.4,13.7,12.6, 10.8.

Масспектър (FAB)+ m/e 716 (М+Н)⁺.

Пример 73

Съединениесформула(IX): LeCO.TeO.Re-СН₂СН₂СН₂-фенил Етап 73а: Съединение 8 от схема 16: R е -СН₂СН₂СН₂-фенил, R_P е бензоил

Желаното съединение се получава чрез взаимодействие на съединението от пример 15 с бензоен анхидрид, съгласно процедурата от пример 1, етап д.

Етап 736: Съединение 10 от схема 16: R е -СН₂СН₂СН₂-фенил, R_c е бензоил

Разтвор на съединението, получено в етап 73а (104 мг, 0.13 ммола) в ТХф (5 мл) се охлажда до -35°С и се продухва с азот. В продължение на 1 минута, при -35°С се прибавя натриев хексаметилдисилазид (1.0М в ТХф, 0.16 мл, 0.16 ммола). Реакционната смес се разбърква 10 минути при -35°С, след което се прибавя разтвор на карбонилдиимидазол (105 мг, 0.65 ммол) в ТХф (3 мл), на капки, в продължение на 1 минути. Охлаждащата баня се отстранява и реакционната смес се разбърква 30 минути. Сместа се екстрахира с етилацетат и органичната фаза се промива с 5% воден

140 разтвор на натриев хидрогенкарбонат и със солев разтвор, суши се върху натриев сулфат и се концентрира под вакуум до получаването на безцветно стъкло. Хроматографията върху силикагел (30% ацетон-хексан) дава съединението от заглавието (63 мг) като твърд, бял продукт.

Масспектър (FAB)+ m/e 822 (М+Н)⁺.

Етап 73в: Съединение с формула (IX): L е CO, Т е О, R е -СН₂СН₂СН₂гфенил

Деблокирането на съединението, получено в етап 736 се извършва чрез нагряване в метанол, съгласно процедурата от пример 1, етап ж. ¹³С ЯМР (CDCI₃) δ 211.8 (С-9), 205.1 (С-3), 169.6 (С-1), 153.6, 141.9, 128.5, 128.1,

125.5, 102.7, 84.6, 80.5, 78.3, 76.0, 70.2, 69.5, 65.9, 62.4, 50.7, 45.5, 44.5, 40.2, 38.6,

37.9, 31.9, 30.4, 28.4, 22.6, 21.2, 20.3, 18.5, 14.6, 13.4,13.3, 12.6, 10.4. Масспектър (FAB)+ m/e 718 (М+Н)⁺.

Пример 74

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е О, R е -СН₂СН=СН-(4-хлорофенил) Етап 74а: Съединение 10 от схема 16; R е -СН₂СН=СН-(4-хлорофенил), R_p е бензоил

Разтвор на съединението с формула 10 (R е -СН₂СН=СН-(4хлорофенил, R_p е бензоил), получено както в пример 17, (165 мг, 0.20 ммола) в ТХФ (5 мл) се охлажда до -35°С и се продухва с азот. В продължение на 2 минути и при -35°С се прибавя литиев хексаметилдисилазид (1.0М в ТХф, 0.22 мл, 0.22 ммола). Реакционната смес се разбърква 10 минути при -35°С, след което се прибавя разтвор на карбонилдиимидазол (105 мг, 0.65 ммол) в ТХФ (3 мл), на капки, в продължение на 2 минути. Охлаждащата баня се отстранява и реакционната смес се разбърква 30 минути. Сместа се екстрахира с етилацетат и органичната фаза се промива с 5% воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и със солев разтвор, суши се върху натриев сулфат и се концентрира под вакуум за получаването на безцветно стъкло (219 мг), което се използва по-нататък без допълнително пречистване.

141

Масспектьр (FAB)+ m/e 854 (M+H)⁺.

Етап 746: Съединение с формула (IX): L е CO, Т е 0, R е -СН₂СН=СН-(4хлорофенил)

Деблокирането на съединението, получено в етап 74а,се извършва чрез нагряване в метанол, съгласно процедурата от пример 1, етап ж.

¹³С ЯМР (CDCI₃) δ 212.4 (С-9), 205.1 (С-3), 168.6 (С-1), 153.3, 136.4, 135.0, 133.5,

133.2, 128.5, 128.3, 125.5, 103.2, 84.5, 80.7, 78.8, 78.0, 70.3, 69.6, 66.0, 64.3, 50.9,

46.9, 44.4, 40.2, 39.1,37.8, 28.4, 23.0, 21.2, 20.4,18.1,14.8,14.4,13.6,12.6,10.7. Масспектьр (FAB)+ m/e 750 (М+Н)⁺.

Пример 75

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е О, R е -СН₂СН=СН-(3-хинолил)

Съединението с формула 10 (R е -СН₂СН=СН-(3-хинолил), R_p е бензоил), получено както в пример 18, се превръща в съединението от заглавието, като се използва процедурата от пример 71, етапи а и б.

¹³С ЯМР (CDCI₃) δ 212.4 (С-9), 205.2 (С-3), 168.7 (С-1), 153.4, 150.3, 147.6, 132.7,

131.1, 129.6, 129.0, 128.9, 128.4, 128.1, 127.7, 126.6, 103.2, 84.5, 80.6, 78.9, 77.5, 77.0, 70.3, 69.6, 65.9, 64.3, 50.9, 46.9, 44.5, 40.3, 39.0, 37.8, 28.4, 22.8, 21.2, 20.4,

18.1, 14.7, 14.4, 13.5, 12.6, 10.6.

Масспектьр (FAB)+ m/e 767 (М+Н)⁺.

Като се използват процедурите, описани в предшествуващите примери и известни от синтетичната органична химия схеми и методи, могат да се получат следните съединения с формула IX, в която L е CO и Т е О. Тези съединения, в които заместителят R е даден по-долу в таблицата,.са с формула:

142

СН₃

Ο

Заместител

R е -СН₂СН₂СН₃

R е -CH₂CH₂NH₂

Re-CH₂CH=NOH

R е -СН₂СН₂СН₂ОН

R е -CH₂F

R е -СН₂СН₂-фенил

R е -СН₂СН₂-(4-пиридил)

R е -СН₂СН₂-(4-хинолил)

R е-CH₂CH(OH)CN

R е -СН(С(О)ОСН₃)СН₂-фенил

R е -CH₂CN

R е -СН₂СН=СН-(4-метоксифенил)

R е -СН₂СН=СН-(4-флуорофенил)

R е -СН₂СН=СН-(8-хинолил)

R е -СН₂СН₂ННСН₂-фенил

R е -СН₂-фенил

R е -СН₂-(4-пиридил)

R е -СН₂-(4-хинолил)

R е -СН₂СН=СН-(4-пиридил)

143

R е -СН₂СН₂СН₂-(4-пиридил)

R е -СН₂СН=СН-(4-хинолил)

R е -СН₂СН₂СН₂-(4-хинолил)

R е -СН₂СН=СН-(5-хинолил)

R е -СН₂СН₂СН₂-(5-хинолил)

100

101

R е -СН₂СН=СН-(4-бензоксазолил)

R е -СН₂СН=СН-(4-бензимидазолил)

Пример 102

Съединение с Формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН₂Етап 102а: Съединение 11 от схема 2: R е -СН₂СН=СН₂. R_p е бензоил

Към разтвор на съединение 10 (R е -СН₂СН=СН₂₎ R_p е бензоил), получено както е показано в пример 71, етап а, (2.59 г, 3.48 ммола) в бензен (100 мл) се прибавя 1,8-диазобицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU, 5.0 мл, 34 ммола). Реакционната смес се продухва с азот, загрява се до 80°С и се разбърква 3.5 часа. Реакционната смес се охлажда до 0°С и се прибавя воден разтвор 0.5М NaH₂PO4 (100 мл). Сместа се екстрахира двукратно с етилацетат и събраните органични слоеве се промиват със солев разтвор, сушат се върху натриев сулфат и се концентрират под вакуум за получаването на бяла пяна. Хроматографията върху силикагел (30% ацетонхексан) дава съединението от заглавието (1.74 г) като твърд, бял продукт. Масспектър (FAB)+ m/e 700 (М+Н)⁺.

Етап 1026: Съединение 12 от схема За: R е -СН₂СН=СН₂. R_P е бензоил

Разтвор на съединението, получено в етап 102а (1.74 г, 2.49 ммола) в ТХф (30 мл) се охлажда до 10°С и се продухва с азот. Прибавя се натриев хидрид (80% в минерално масло, 150 мг, 5.00 ммола) и реакционната смес се разбърква 10 минути. В продължение на 10 минути и при -10°С се прибавя разтвор на карбонилдиимидазол (1.22 г, 7.50 ммола) в ТХФ (20 мл). Охлаждащата баня се отстранява и сместа се разбърква 1 час.

144

Реакционната смес се екстрахира с етилацетат и органичната фаза се промива с 5% воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и със солев разтвор, суши се върху натриев сулфат и се концентрира под вакуум за получаването на бяла пяна. Хроматографията върху силикагел (30% ацетонхексан) дава съединението от заглавието (1.58 г) като твърд, бял продукт. Масспектьр (FAB)+ m/e 749 (М+Н) \

Етап 102в: Съединение 18 от схема 4: R е -СН₂СН=СН₂, R_p е бензоил

Съединението, получено в етап 102 б (1.19 г, 1.5 ммола), се разтваря в ТХФ (2 мл) и ацетонитрил (20 мл) и разтворът се продухва с азот. Прибавя се воден разтвор на амониев хидроксид (28%, 21 мл) и реакционната смес се разбърква 24 часа под азот. Реакционната смес се екстрахира с етилацетат и органичната фаза се промива с 5% воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и със солев разтвор, суши се върху натриев сулфат и се концентрира под вакуум за получаването на бяла пяна. Хроматографията върху силикагел (30% ацетон-хексан) дава съединението от заглавието (0.56г) като твърд, бял продукт.

Масспектьр (FAB)+ m/e 743 (М+Н)^-.

Етап 102г: съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН₂

Съединението от заглавието се получава чрез деблокиране на съединението, получено в етап 102в, чрез нагряване в метанол, съгласно процедурата от пример 1, етап ж.

¹³С ЯМР (CDCI₃) δ 216.9 (С-9), 205.3 (С-3), 169.5 (С-1), 158.0, 134.4, 118.2, 102.8,

83.7, 78.4, 77.1, 76.1, 70.2, 69.5, 65.9, 64.7, 57.8, 50.8, 45.9, 45.1, 40.2, 38.9, 37.3,

28.3, 22.6, 21.2, 20.2, 18.1,14.5, 13.8, 13.7, 10.6.

Масспектьр (FAB)+ m/e 639 (М+Н)^-.

Пример 103

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-фенил

Желаното съединение се получава, като се използва процедурата от пример 18, с изключение на това, че използваното съединение от пример 1,

145 етап е се заменя със съединението, получено в пример 102, етап в (което е съединение 18 от схема 4, в което R е алил и R_p е бензоил) и 3бромохинолин се заменя с йодобензен.

¹³С ЯМР (CDCI₃) δ 217.1 (С-9), 205.3 (С-3), 169.5 (С-1), 157.4, 136.5, 133.7, 128.6,

127.8, 126.5, 125.4, 102.9, 83.4, 78.4, 77.7, 76.4, 70.3, 69.5, 65.9, 64.3, 58.2, 50.9,

46.3, 45.1,40.2, 39.1,37.3, 31.5, 28.3, 22.8, 21.2, 20.3,14.4,14.2,13.7,10.8. Масспектър (FAB)+ m/e 715 (М+Н)⁺.

Пример 104

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(3-хинолил)

Желаното съединение се получава, като се използва процедурата от пример 18, с изключение на това, че използваното съединение от пример 1, етап е се заменя със съединението, получено в пример 102, етап в (което е съединение 18 от схема 4, в което R е алил и R_p е бензоил).

¹³С ЯМР (CDCI₃) δ 217.4 (С-9), 205.3 (С-3), 169.5 (С-1), 157.7, 149.7, 147.6, 132.5,

129.9, 129.6, 129.2, 129.1, 128.6, 128.1, 126.7, 102.9, 83.5, 78.8, 77.5, 76.5, 70.2, 69.5,

65.9, 64.3, 58.2, 50.9, 46.3, 45.1, 40.2, 39.1, 37.4, 28.2, 22.6, 21.2, 20.2, 18.1, 14.4,

14.2,13.7,10.7.

Масспектър (FAB)+ m/e 766 (М-нН)⁺.

Като се използват процедурите, описани в предшествуващите примери и схеми и известни от синтетичната органична химия методи, могат да се получат следните съединения с формула IX, в която L е CO и Т е NH. Тези съединения, в които заместителят R е даден по-долу в таблицата, са с формула:

146

СН₃

Ο

Заместител

R е -СН₂СН₂СН₃

R е -CH₂CH₂NH₂

Re-CH₂CH = NOH

R е -СН₂СН₂СН₂ОН

R е -CH₂F

R е -СН₂СН^НСН₂-фенил

R е -СН₂СН^НСН₂-(4-пиридил)

R е -СН₂СН^НСН₂-(4-хинолил)

R е-CH₂CH(OH)CN

R е -СН(С(О)ОСН₃)СН₂-фенил

R е -CH₂CN

R е -СН₂СН=СН-(4-хлорофенил)

R е -СН₂СН=СН-(4-флуорофенил)

R е -СН₂СН=СН-(4-метоксифенил)

R е -СН₂СН₂СН₂-(4-етоксифенил)

R е -СН₂СН=СН-(3-хинолил)

R е -СН₂СН^НСН₂СН₂-(2-хлорофенил)

R е -СН₂-фенил

R е -СН₂-(4-пиридил)

147

124 Re -СН₂-(4-хинолил)

125 Re -CH₂CH=СН-(4-пиридил)

126 Re -СН₂СН₂СН₂-(4-пиридил)

127 Re -СН₂СН=СН‘(4-хинолил)

128 Re -СН₂СН₂СН₂-(4-хинолил)

129 R е-СН₂СН=СН-(5-хинолил)

130 R е-СН₂СН=СН-(5-хинолил)

131 R е-СН₂СН=СН-(4-бензоксазоли)

132 Re -СН₂СН=СН-(4-бензимидазолил)

133 R е -СН₂СН=СН-(8-хинолил)

Пример 134

Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са Н, R е алил Етап 134а: Съединение с формула 14 (схема За): А, В, D и Е са Н. R е алил, R_Pе бензоил

Към разтвор на съединение с формула 12 (R е алил, R_p е бензоил, 385 мг, 0.485 ммола), получено, както е описано в пример 102, етап б, в ацетонитрил и под азот, се прибавя етилендиамин (291 мг, 4.85 ммола) и реакционната смес се разбърква в продължение на 67 часа. След това тя се екстрахира с етилацетат и органичната фаза се промива с 5% воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и със солев разтвор, суши се върху натриев сулфат и се концентрира под вакуум за получаване на съединението от заглавието (401 мг) като безцветно масло, което се използва без допълнително пречистване.

Етап 1346: съединение с формул a (VII): А, В, D и Е са Н, R е алил

Суровото масло, получено в етап 134а,се разтваря в метанол (5 мл), прибавя се оцетна киселина (60 мкл) и реакционната смес се разбърква 15 часа при стайна температура. Реакционната смес се екстрахира с етилацетат и органичната фаза се промива с 5% воден разтвор на натриев

148 хидрогенкарбонат и със солев разтвор, суши се върху натриев сулфат и се концентрира под вакуум за получаването на бледожълто стъкло (347 мг). Хроматографията върху силикагел (95:5:0.5 дихлорометан-метанол-амоняк) дава съединението от заглавието като бяла пяна.

Масспектър (FAB)+ m/e 664 (М+Н)⁺.

Като се използват процедурите, описани в предшествуващите примери и схеми и методите, известни от синтетичната органична химия, могат да се получат следните съединения с формула VII, в която А,В, D и Е са Н. Тези съединения, в които заместителят R е даден по-долу в таблицата, са с формула:

Пример Заместител

No.

135 Re-CH₂CH₂CH₃

136 Re-CH₂CH₂NH₂

137 Re-CH₂CH=NOH

138 R е-CH₂CH₂CH₂OH

139 Re-CH₂F

140 Re-CH₂CN

141 R e-CH₂CH(OH)CN

142 Ре-СН₂-фенил

143 Re -СН₂-(4-пиридил)

149

144 R е-СН₂-(4-хинолил)

145 Re -СН₂СН=СН-(4-пиридил)

146 R е-СН₂СН=СН-(4-хлорофенил)

147 Re -СН₂СН=СН-(4-флуорофенил)

148 R е-СН₂СН=СН-(4-метоксифенил)

149 R е-СН₂СН₂СН₂-фенил

150 R е -СН₂СН=СН-(4-пиридил

151 Re -СН₂СН₂СН₂-(4-пиридил)

152 Re -СН₂СН=СН-(4-хинолил)

153 Re -СН₂СН₂СН₂-(4-хинолил)

154 Re -СН₂СН=СН-(5-хинолил)

155 Re -СН₂СН₂СН₂-(5-хинолил)

156 Re -СН₂СН=СН-(4-бензоксазолил)

157 Re -СН₂СН=СН-(4-бензимидазолил)

158 R е-СН₂СН=СН-(8-хинолил)

159 Re -СН₂СН₂1\1НСН₂-фенил

160 Re -СН₂СН₂МНСН₂-(4-пиридил)

161 Re -СН₂СН₂МНСН₂-(4-хинолил)

162 Re -СН₂СН₂МНСН(СН₂-фенил)С(О)ОСН₃

163 Re -СН₂СН₂МНСН₂СН₂-(2-хлорофенил)

Пример 164

Съединение с формула (VII): А, В и Е са Н, D е бензил. R е алил Етап164а: 2-(В)-(ВОС-амино)-3-фенил-1 -пропанол

Към 5.2 г (23.8 ммола) проба от дитрет.бутилдикарбонат в 20 мл метиленхлорид, поддържан при 0°С. се прибавя (В)-2-амино-3-фенил-1 пропанол (3.0 г, 19.8 ммола, Aldrich) и реакционната смес се разбърква 1.5 часа при стайна температура. Разтворителят се отстранява и остатъкът се суши под висок вакуум и се прехвърля директно в следващия етап.

150

Етап 1646: 2-(R)-(BQC-aMHHO)-1 -О-метансулфонилокси-З-фенилпропан

Материалът от етап 164а се разтваря в 20 мл метиленхлорид и 5 мл ТХФ и разтворът се охлажда до 0°С. Прибавя се триетиламин (4.1 мл, 29.4 ммола), след което бавно се прибавя метансулфонилхлорид (1.9 мл, 24.5 ммола). Сместа се разбърква 45 минути при стайна температура, след което разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се разтваря в етилацетат и разтворът се промива с вода и солев разтвор, суши се (Na₂SO₄) и се филтрува. Разтворителят се отстранява под вакуум за получаването на 6.38 г от съединението на заглавието.

Масспектър m/z (М+Н)⁺: 330; масспектьр m/z (M+NH₄)⁺ 347.

Етап 164в: 1-азидо-2-(В)-(ВОС-амино)-3-фенилпропан

Съединението от предишния етап 1646 (6.36 г, 193 ммола) се разтваря в 25 мл ДМф и се прибавят 2.5 г (38 ммола) NaN₃. Реакционната смес се разбърква в продължение на 24 часа при 62°С. Разтворът се охлажда до стайна температура, след което се екстрахира с етилацетат. Органичният екстракт се промива с вода и солев разтвор, суши се (Na₂SO₄) и се филтрува. Разтворителят се отстранява под вакуум и се получават 4.34 г от съединението от заглавието.

Масспектър m/z (М+Н)⁺: 227; масспектьр m/z (M+NH₄)⁺ 294. Етап 164г: 1 -азидо-2-(Р)-амино-3-фенилпропан

Съединението от етап 164в (4.3 г, 15.6 ммола) се разтваря в 30 мл 4N HCI в етанол и реакционната смес се разбърква 1.5 часа при стайна температура. Разтворителят се улавя и отстранява с етер. Остатъкът се разтваря във вода, прибавя се NaCI и сместа се екстрахира с етилов етер, който се изхвърля. Водният слой се настройва до pH 12 с К₂СО₃, насища се с NaCI, след което се екстрахира с СНС1₃. Органичният екстракт се промива със солев разтвор, суши се (Na₂SO₄) и се филтрува. Разтворителят се отстранява под вакуум, като се получават 2.17 г от съединението от заглавието.

151

Масспектър m/z (М+Н)⁺: 177; масспектър m/z (M+NH₄)⁺ 194.

Етап 164д: 1,2-^)-диамино-3-фенилпропан

Проба от съединението от етап 164г (1.2 г, 6.8 ммола) се хидрогенира (4 атм.) в етанол върху 1.2 г 10% Pd/C в продължение на 21.5 часа при стайна температура. Сместа се филтрува, за да се отстрани катализаторът и разтворителят се отстранява, за да даде съединението от заглавието (1.055 г). Масспектър m/z (М+Н)⁺: 151; масспектър m/z (M+NH₄)⁺ 168.

Етап 164е: Съединение 14 от схема За: А. В и Е са Н, D е бензил, R е алил. R_gе бензоил

Желаното съединение се получава чрез разбъркване на съединението, получено както в пример 102, етап б (което е съединение 12 от схема За, в което R е алил, R_p е бензоил) и 1,2-(П)-диамино-3-фенилпропан, получен в предишния етап 164д, във воден разтвор на ацетонитрил, за време, достатъчно да се изразходват напълно всички изходни материали.

Етап 164ж: съединение 14 от схема За: А, В и Е са Н, D е бензил, R е алил, R_pеИ

Съединението от заглавието се получава чрез деблокиране на съединението, получено в етап 164е, чрез нагряване в метанол, съгласно процедурата от пример 1, етап ж.

Етап 164з: Съединение с формула (VII): А, В и Е са Н, D е бензил, R е алил

Желаното съединение се получава чрез нагряване на разтвор на съединението, получено в етап 164ж в смес от етанол-оцетна киселина.

Пример 165

Съединение с формула (VII): А е бензил, В, D и Е са Н, R е алил

Етап 165а: Съединение 16 от схема 36; А е бензил. В, D и Е са Η, Y е OH, R е алил, R_P е бензоил

Желаното съединение се получава съгласно метода от пример 164, етап е, с изключение на това, че 1,2-(Р)-диамино-3-фенилпропан се замества с (в)-2-амино-3-фенил-1-пропанол (Aldrich Chemical Co.).

152

Етап 1656: Съединение 16 от схема 36; А е бензил, В, D и Е са Η, Y е N₃, R е алил, R_P е бензоил

Желаното съединение се получава чрез обработка на разтвор насъединението от етап 165а в ТХФ с трифенилфосфин, диетилазодикарбоксилат и дифенилфосфорилазид.

Етап 165в: Съединение 16 от схема 36; А е бензил, В, D и Е са Η, Y е N₃, R е алил, Rp е Н

Желаното съединение се получава чрез деблокиране на съединението, получено в етап 1656, чрез нагряване в метанол, съгласно процедурата от пример 1, етап ж.

Етап 165г: Съединение 17 от схема 36; R е алил

Желаното съединение се получава чрез нагряване под обратен хладник на разтвор на продукта от етап 165г в ТХФ и трифенилфосфин. Етап 165 д: Съединение с формула (VII): А е бензил, В, D и Е са Н, R е алил

Желаното съединение се получава чрез нагряване на разтвор на съединението, получено в етап 165г в смес етанол-оцетна киселина.

Пример 166

Съединение с формула (VII): А и Е са фенил, В и D са Н, R е алил

Желаното съединение се получава съгласно метода от пример 164, етапи от е до з, с изключение на това, че 1,2-(В)-диамино-3-фенилпропан се заменя с 1,2-дифенил-1,2-етилендиамин (Aldrich Chemical Co.)

Пример 167

Съединение с формула (VII): А е метил, BnDnEcaH.Re алил

Желаното съединение се получава съгласно метода от пример 165, с изключение на това, че (в)-2-амино-3-фенил-1-пропанол се заменя с (S)-2амино-пропанол (Aldrich Chemical Co.).

Пример 168

Съединение с формула (VII): А и D са метил, В и Е са Н, R е алил

Етап 168а: мезо-2.3-бис(метансулфонилокси)буган

153

Проби от мезо-2,3-бутандиол (10 г, 111 ммола, Aldrich) триетиламин (92.8 мл, 666 ммола) се разтварят в метилен хлорид. Разтворът се охлажда до -78°С и се прибавя на капки метансулфонилхлорид (25.8 мл, 333 ммола). Образува се утайка. Сместа се разрежда с допълнително количество метиленхлорид и се разбърква 20 минути при -78°С и 2 часа при 0°С. Реакционната смес се затопля до стайна температура, разрежда се с допълнително количество разтворител и се промива с Н₂О, воден разтвор на NaHCO₃ и воден разтвор на NaCI. Органичният разтвор се суши върху MgSO₄ и разтворителят се отстранява, за да се получи съединението от заглавието (25.01 г).

¹Н ЯМР (300 MHz, CDCI₃) δ 4.91 (q, 2H), 3.10 (s, 6H), 1.45 (d, 6H).

Етап 1686: мезо-2.3-диазидобутан

Проба от съединението от етап 168а (25 г) се разтваря в 250 мл ДМФ и се прибавя NaN₃ (40 г). Сместа се разбърква активно 24 часа при 85°С, след което се охлажда до стайна температура. Сместа се разрежда с 800 мл етер, промива се с Н₂О, с воден разтвор на NaHCO₃ и с воден разтвор на NaCI, след което се суши върху MgSO₄. Разтворът се филтрува и концентрира, за да даде съединението от заглавието (13.0 г).

¹Н ЯМР (300 MHz, CDCI₃) δ 3.50 (m, 2H), 1.30 (d, 6H).

Етап 168в: мезо-2.3-бутандиамин

Проба от съединението от етап 1686 (13.0 г, 125 ммола) се разтваря в етанол и се хидрогенира при 4 атм върху 10% Pd/C в продължение на 20 часа при стайна температура. Катализаторът се отстранява с филтруване, а разтворителят се отстранява под вакуум, за да даде съединението от заглавието.

¹Н ЯМР (300 MHz, CDCI₃) δ 2.70 (m, 2H), 1.45 (br, 4H), 1.05 (d, 6H).

Масспектьр m/z: 89 (М+Н)⁺.

Етап 168г: Съединение с формула (VII): А и D са метил, В и Е са Н, R е алил

154

Желаното съединение се получава съгласно метода от пример 164, етапи от в до з, с изключение на това, че 1,2-(Р)-диамино-3-фенилпропанът се заменя с мезо-2,3-бутандиамин, получен в етап 168 в.

Пример 169

Съединение с формула (VII): А и Е взети заедно са -СН₂СН₂СН₂-, В и D са Н.

R е апил

Желаното съединение се получава съгласно метода от пример 168, с изключение на това, че мезо-2,3-бутандиол се заменя с 1,2-циклопентандиол (Aldrich Chemical Co.).

Пример 170

Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са Н, R е -СН₂СН=СН-(3-хинолил) Желаното съединение се получава чрез свързване на 3-бромохинолин с продукта от пример 134, съгласно метода от пример 18.

Масспектър (FAB)+ m/e 791 (М+Н)⁺.

Пример 171

Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са Н, R е -СН₂СН₂СН₂-(3-хинолил) Към проба от съединението от пример 170 (110 мг) в метанол (10 мл), продухвана с азот, се прибавя 10% Pd/C и сместа се разбърква при стайна температура, под налягане 1 атм водород в продължение на 16 часа. Сместа се филтрува и концентрира и остатъкът се пречиства с хроматография върху силикагел, като се елуира с 95:5:0.5 до 90:10:0.5 дихлорометан/метанол/ диметиламин, за да се получи съединението от заглавието (106 мг). Масспектроскопия с висока разрешаваща способност (МС BP) m/e (М+Н)⁺; Изчислено заС^Нед^Од: 793.4752, измерено: 793.4766.

Пример 172

Съединение с формула (VIII): X е О, R е СН₂-(3-йодофенил)

Следвайки процедурите от Пример 1, с изключение на това, че алилбромидът от етап 1 е с£ заменя с 3-йодобензилбромид, се получава съединението от заглавието. Масспектър (FAB)⁺ m/e 949 (М+Н)⁺.

155

Пример 173

Съединение с формула (VIII): X е О, R е СН₂-(2-нафтил)

Следвайки процедурите от Пример 1, с изключение на това, че в етап 1а алилбромидът се заменя с (2-нафтил)метилбромид и бензоеният анхидрид с оцетен анхидрид в етап 1д, се получава съединението от заглавието.

Масспектьр (FAB)+ m/e 714 (М+Н)⁺. Анализ, изчислен за C₄qH59NO₁₀: С, 67.30; Н, 8.33; N, 1.96; измерен: С, 66.91, Н, 8.29, N, 1.64.

Пример 174

Съединение с формула (VIII): X е О, R е СН₂-СН=СН-(4-флуорофенил)

Следвайки процедурите от Пример 172, с изключение на това, че йодобензенът се заменя с 4-флуоро-1-йодобензен в етап 14а, се получава съединението от заглавието.

Пример 175

Съединение с формула (VIII): X е 0, R е CH₂-CH(OH)-CN

Съединението от заглавието се получава чрез хроматографско разделяне на реакционната смес на суровия продукт от пример 8. Масспектьр (FAB)+ m/e 643 (М+Н)⁺.

Пример 176

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, Re -СН₂-(2-нафтил) Етап 176а: Съединение 6 от схема 1 a: R е -СН₃-(2-нафтил)

Следвайки процедурите от пример 1, етапи от а до в, с изключение на това, че алилбромидът в етап 1а се заменя с (2-нафтил)метилбромид, се получава съединението от заглавието.

Масспектьр (FAB)+ m/e 874 (М+Н)⁺.

Етап 1766: Съединение 6А от схема 1 в; R е -СН₂-(2-нафтил). Rp е анетил

Съединението от етап 176а (2 г) се обработва съгласно процедурата от пример 1, етап д, с изключение на това, че бензоеният анхидрид в този пример се заменя с оцетен анхидрид.

156

Масспектьр (FAB)+ m/e 958 (М+Н).

Етап 176в: Съединение 6В от схема 1 в: R е -СН₂-(2-нафтил), R_p е ацетил

Съединението от етап 1766 (500 мг) се обработва с NaH и карбонилди имидазол, съгласно процедурата от пример 102, етап б, за да се получи съединението от заглавието (58 мг). Масспектьр (FAB)+ m/e 1034 (М+Н)⁺.

Етап 176г съединение 6С от схема 1 в:

Съединението от етап 176в (58 мг) се обработва с амоняк в ацетонитрил, съгласно процедурите от пример 1, етапи 1г, 1е и 1ж, за да се получи съединението от заглавието. Масспектьр (FAB)+ m/e 739 (М+Н)⁺.

Пример 177

Съединение с формула (III); R_; е ацетил, L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН₂Етап 177а, Съединение 6А от схема 1 в; R е -СН₂СН=СН₂. R_p е ацетил

Към проба от съединението от пример 1, етап в (405.2 г, 528 ммола) в дихлорометан (20 мл) се прибавя диметиламинопиридин (0.488 г, 4 ммола) и оцетен анхидрид (3.39 мл, 36 ммола) и сместа се разбърква 3 часа при стайна температура. Сместа се разрежда с метиленхлорид, след това се промива с 5% воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, със солев разтвор и се суши върху Na₂SO₄. Остатъкът се суши и се прекристализира из ацетонитрил за получаване на съединението от заглавието (491 г). Масспектьр m/e857 (М+Н)~.

Етап 1776. Съединение 6В от схема 1 в; R е -СН₂СН=СН₂. R_p е аиетил

Към проба от съединението от етап 177а (85.8 г, 100 ммола) в сух ТХФ (500 мл), охладен до -40°С и продухван с азот, се прибавя натриев бис(триметилсилил)амид (125 мл, 125 ммола) в продължение на 20 минути и сместа се разбърква при -40°С в продължение на 40 минути. Към тази смес се прибавя разтвор на карбонилдиимидазол (3.65 г, 22.56 ммола) в 5:3 ТХФ/ДМФ (800 мл), под азот, при -40°С и в продължение на 30 минути, след което сместа се разбърква при -20°С още 30 минути. Реакционната смес се разбърква 27 часа при стайна температура, след това се разрежда с

157 етилацетат. Сместа се промива с 5% воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, със солев разтвор и суши върху Na₂SO₄ и се концентрира за получаване на съединението от заглавието (124 г), което се прехвърля директно в следващия етап.

Етап 177в. Съединение 6С от схема 1 в: R е -СН₂СН=СН₂, Rp е ацетил, FUe Н

Съединението от етап 1776 (124 г) се разтваря в смес 9:1 ацетонитрил/ТХф (1100 мл), прибавя се амониев хидроксид (28%, 200 мл)и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 8 дни. Разтворителят се отстранява и остатъкът се разтваря в етилацетат. Разтворът се промива с 5% воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, със солев разтвор, суши се върху Na₂SO₄ и се концентрира за получаване на съединението от заглавието. Масспектър (FAB)+ m/e 882 (М+Н)⁺. Етап 177г Съединение 6D от Схема 1 в: R е -СН₂СН=СН₂. R_p е ацетил, R_d е Н

Към проба от съединението от етап 177в (69.0 г, 78.2 ммола), суспендирана в етанол (200 мл) и разредена с вода (400 мл),се прибавя HCI (0.972 N, 400 мл), на капки, в продължение на 20 минути. Сместа се разбърква 4 часа и се прибавя допълнително HCI (4N, 100 мл), в продължение на 20 минути. Сместа се разбърква 18 часа, охлажда се до 0°С, след това се прибавя NaOH (4N, 200 мл), в продължение на 30 минути, до около pH 9. Съединението от заглавието се изолира с филтруване (35.56 г).

Етап 177д, Съединение 6Е от Схема 1 в: R е -СН₂СН=СН₂. R_p е ацетил, R_d е Н: (Съединение с формула (III), R_c е ацетил, L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН₂)

Към охладен до -10°С разтвор на N-хлоросукцинимид (2.37 г, 17.8 ммола) в дихлорометан (80 мл) и под азот се прибавя диметилсулфид (1.52 мл, 20.8 ммола) в продължение на 5 минути. Получената суспензия се разбърква 10 минути при -10°С и се прибавя разтвор на съединението от етап 177г (8.10 г, 11.9 ммола) в дихлорометан (60 мл) и реакционната смес се разбърква 30 минути при температура от -10°С до -5°С. Прибавя се триетиламин (1.99 мл, 14.3 ммола), на капки, в продължение на 10 минути и

158 реакционната смес се разбърква 1 час при 0°С. Екстрахира се с дихлорометан. Органичната фаза се промива с 5% воден ратвор на натриев хидрогенкарбонат, със солев разтвор, суши се върху натриев сулфат и се концентрира под вакуум за получаването на бяла пяна. Хроматографията върху силикагел (елуиране с 50:5:0.5 ацетон/хексан/амониев хидроксид) дава съединението от заглавието (8.27 г) като бяла пяна. Анализ, изчислен за CggHseNaOn, С, 61.75; Н, 8.29; N, 4.11. Измерен: С, 62.25; Н, 8.50; N, 4.28.

Пример 178 алтернативно получаване на

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(3-хинолил) Етап 178а.(Съединение с формула (III): R_; е ацетил, L е CO, Т е NH, R еСН₂СН=СН-(3-хинолил)

Смес от съединението от пример 177 (46.36 г, 68.2 ммола), паладиев(Н) ацетат (3.055 г, 13.6 ммола) и три-о-толилфосфин (8.268 г, 27.2 ммола) в ацетонитрил (400 мл) се продухва с азот. Към този разтвор се прибавя 3бромохинолин (18.45 мл, 136 ммола) и триетиламин (18.92 мл, 13.6 ммола) през спринцовка. Реакционната смес се нагрява при 50°С в продължение на 1 час и се разбърква при 90°С в продължение на 4 дни. Реакционната смес се улавя в етилацетат и се промива с 5% воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, със солев разтвор, суши се върху натриев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Хроматографията върху силикагел (елуиране с 50:50:0.5 ацетон/хексан/амониев хидроксид) дава съединението от заглавието (46.56 г) като бяла пяна.

Масспектър m/e 808 (М+Н)⁺.

Етап 1786: Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH. R е -СН₂СН=СН-(3хинолил)

Деблокирането на пробата от съединението, получено в етап 178а (42.43 г),се извършва чрез разбъркване в продължение на една нощ в

159 метанол, съгласно процедурата от пример 1, етап ж, за получаване на продукта от заглавието (32.95 г). Масспектър т/е 766 (М+Н)⁺.

Пример 179

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е N(CH₃), R е -СН₂СН=СН₂Етап 179а: Съединение 18 от Схема 4; R* е метил, R е -СН₂СН=СН₂, R_p е бензоил

Проба от съединението от пример 102, етап 1026 (съединение (12) от схема За; R е -СН₂СН=СН₂, R_p е бензоил, 320 мг, 0.400 ммола) се разтваря в ацетонитрил (10 мл) и разтворът се продухва с азот. Прибавя се воден разтвор на метиапамин (40%, 0.344 мл) и реакционната смес се разбърква под азот в продължение на 4 дни. Реакционната смес се екстрахира с етилацетат и органичната фаза се промива с 5% воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и със солев разтвор, суши се върху натриев сулфат и се концентрира под вакуум за получаване на бяла пяна. Хроматографията върху силикагел (30% ацетон-хексан) дава съединението от заглавието (277г) като бял, твърд продукт. Масспектър т/е 757 (М+Н)~.

Етап 1796. Съединение с формула (IX): L е CO, Т е N(CH₃). R е -СН₂СН=СН₂

Деблокирането на съединението, получено в етап 179а (110 мг) се извършва чрез разбъркване една нощ в метанол, съгласно процедурата, описана в пример 1, етап ж за получаване на продукта от заглавието (48 мг). Анализ, изчислен за C₃4H5₆N₂O₁₀: С, 62.56; Н, 8.65; N, 4.29; измерен: С, 62.23; Н, 8.72; N,4.13.

Пример 180

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е N(CH₃), R е -СН₂СН=СН-(3-хинолил)

Следвайки процедурата, описана в пример 178, с изключение на това, че със съединението от пример 179, етап а, се заменя съединението, от изходния материал (от пример 177) се получава съединението от заглавието.

Пример 181

160

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е N(CH₂CH₂N(CHjL_a), R е -СН_?СН^СН_?Етап 181а: Съединение 18 от схема 4; R* е 2-(диметиламино)етил, R е _СН₂СН=СН₂. R_p е бензоил

Следвайки процедуратата от пример 179, с изключение на това, че метиламинът се заменя с Ν,Ν-диметилетилендиамин, се получава съединението от заглавието (285 мг). Масспектър m/e 814 (М+Н)⁺.

Етап 1816: Съединение с формула (IX): L е CO, Т е N(CH₂CH₂N(CHd₂), R е СН₂СН=СН₂

Деблокирането на пробата от съединението, получено в етап 181 а (110 мг) се извършва чрез разбъркване една нощ в метанол, съгласно процедурата, описана в пример 1, етап ж за получаване на продукта от заглавието (28 мг).

Пример 182

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е N(CH₂CH₂N(CH₃)₂), R е -СН₂СН=СН(3-хинолил)

Следвайки процедурата, описана в пример 178, с изключение на това, че със съединението от пример 181, етап а (162 мг), се заменя съединението от изходния материал (от пример 177), се получава съединението от заглавието (33.4 мг).

Пример 183

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е N(CH₂CH=CH₂), R е -СН₂СН=СН₂Етап 183а. Съединение 18 от схема 4: R* е -СН₂СН=СН₂, R е -СН₂СН=СН₂. R_pе бензоил

Следвайки процедурата, описана в пример 179, с изключение на това, че метиламинът се заменя с алиламин, се получава съединението от заглавието.

Етап 1836: Съединение с формула (IX): L е CO, Т е N(CH₂CH=CH₂), R е СН₂СН=СН₂

161

Деблокирането на пробата от съединението, получено в етап 183а (78 мг) се извършва чрез нагряване една нощ в метанол, съгласно процедурата, описана в пример 1, етап ж за получаване на продукта от заглавието (33 мг).

Пример 184

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е М(СН₂СН=СН-(3-хинолил), R е_СН₂СН=СН-(3-хинолил)

Следвайки процедурата, описана в пример 178, с изключение на това, че със съединението от пример 183, етап а (162 мг), се заменя съединението от изходния материал (от пример 177), се получава съединението от заглавието.

Масспектроскопия с висока разрешаваща способност. Изчислен за C₅₄H₆₉N₄O₁₀: 933.5014; измерен: 933.5052.

Примери 185-219

Следвайки процедурите от пример 178, с изключение на това, че с дадените по-долу реагенти се заменя 3-бромохинолин ·>. от пример 178, се получават съединенията от 185 до 219, дадени в таблицата по-долу. Тези съединения с формула (IX), в която L е CO, Т е О, а заместителят R е както дадения в таблицата, която следва, са с формула:

Примери 185-219

Пр. No.	Реагент	Заместител	Данни
185	3-бромопиридин	R е -СН₂СН=СН-(3-пиридил)	МС 716 (М+Н)⁺
186	2-бромонафтален	R е -СН₂СН=СН-(2-нафтил)	МС 765 (М+Н)⁺
187	4-бромоизохинолин	R е -СН₂СН=СН-(4-изохино-	МС ВР, изч. за
		линил)	C₄₂H₆₀N₃O₁₀:

766.4279; изм.

776.4271.

162

188	4-бромо-1,2-метилен- диоксибензен	R е -СН₂СН=СН-(3,4метилендиоксифенил	МС ВР, изч. за ^4οΗ5βΝ₂0₁₂: 759.4068; изм. 759.44083
189	8-бромохинолин	R е -СН₂СН=СН-(8-хинолил)	МС 766 (М + Н)^н
190	5-бромоиндол	R е -СН₂СН=СН-(5-индолил)	МС ВР, изч. за θ4ΐΗ₅9Ν₃Ο₁₀: 754.4279; изм. 754.4294.
191	З-бромо-6-хлоро-	R е -СН₂СН=СН-(6-хлоро-3-	МС ВР, изч. за
	хинолин	хинолил	С4гН58^зОю^: 800.3889; изм. 800.3880.
192	3,4-етилендиокси-	R е -СН₂СН=СН-(3,4-етилен-	МС ВР, изч. за
	бензен	диоксифенил)	C4iH₆₀N₃O₁₂: 773.4225; изм. 773.4204.
193	1 -йодо-3-нитробензен	R е-СН₂СН=СН-(3нитрофенил)	МС ВР, изч. за C₃₉H₅₈N₃O₁₂: 760.4020; изм. 760.4004.
194	6-бромохинолин	R е -СН₂СН=СН-(6-хинолил)	МС 766 (M+Hf
195	З-бромо-6-нитро-	R е -СН₂СН=СН-(6-нитрохи-	МС ВР, изч. за
	хинолин	нолил	^42Η5θΝ₄Ο₁₂: 811.4129; изм. 811.4122.
196	5-бромохинолин	R е -СН₂СН=СН-(5-хинолил)	МС ВР, изч. за

Сдг^во^зОто:

766.4279; изм.

163

766.4281.

197

2-метил-6-бромоR е -СН₂СН=СН-(2-метил-6хинолил анализ, изч. за

198*

199

200

201

202

203 хинолин

С₄зЧб1^зОю^:

Н, 7.88;

66.22;

5.39;

изм.

С,

66.43;

5.18

Н, 8.12;

N,

3-бромохинолин

5-бромоизохинолин

6-бромо-7-нитрохиноксалин

6-амино-З-бромохинолин

З-бромо-1,8-нафтиридин

6-(ацетиламино)-3съед. с форм. (Ill): L е CO, Т е NH, R_c е ацетил, R е -СН₂СН=СН-(-3-хинолил)

R е -СН₂СН=СН-(5-изохинолил

R е -СН₂СН=СН-(7-нитро-6хиноксалинил

R е -СН₂СН=СН-(6-амино-3хинолил

R е -СН₂СН=СН-(1,8-нафтиридин-3-ил

R е -СН₂СН=СН-(6-(ацетилМС ВР, изч. за

C₄₄H₆₁N₃O₁₀:

808.4379; изм.

808.4381.

МС ВР, изч. за

C₄₂H₅₉N₃O₁₀:

766.4279; изм.

766.4301.

МС ВР, изч. за

C₄₄H57N₅O₁₂:

812.4082; изм.

812.4064.

МС ВР, изч. за ^42^60^4^10·

781.4388; изм.

781.4386.

МС ВР, изч. за

C₄iH5₈N₄O₁₀:

781.4388; изм.

781.4386.

МС ВР, изч. за бромохинолин амино)-3-хинолил)

С^Нег^О^:

164

823.4493; изм.

823.4479.

204	3-бромокарбазол	R е -СН₂СН=СН-(3-карба- МС ВР, изч. за
		золил СддНб^МзОю: 804.4435; изм. 803.4437.
205	5-бромобензимида-	R е -СН₂СН=СН-(5-бензими- МС ВР, изч. за
	зол	дазолил C₄₀H₅₈N₄O₁₀: 755.4231; изм. 755.4224.
206	7-бромо-3-хидрокси-И-	R е -СН₂СН=СН-(3-хидрок- МС ВР, изч. за
	(2-метоксифенил)-2-	си-2-(М-(2-метоксифенил)- C₅₁H₆7N₃O₁₃:
	нафтиламид	амидо)-7-нафтил 930.4752; изм. 930.4754.
207	6-бромохиноксапин	R е -СН₂СН=СН-(6-хинокса- МС ВР, изч. за линил С₄₁H₅₉N₄O₁₃: 767.4231; изм. 767.4236.
208	З-бромо-6-	R е -СН₂СН=СН-(6-хидрокси- МС ВР, изч. за
	хидроксихинолин	3-хинолил C^HgoNgOn: 782.4228; изм. 782.4207.
209	З-бромо-6-	R е -СН₂СН=СН-(6-метокси- МС ВР, изч. за
	метоксихинолин	3-хинолил) С^НегИзОц·. 796.4384; изм. 796.4379.
210	З-бромо-5-нитро-	R е -СН₂СН=СН-(5-нитро-3- МС ВР, изч. за
	хинолин	хинолил C₄₂H₅₉N₄O₁₂: 811.4129; изм.

165

811.4146.

211 212 213 214	3- бромо-8-нитрохинолин 2- хлорохинолин 4- хлорохинолин 3- бромохинолин-6карбоксилова к-на	R е -СН₂СН=СН-(8-нитро-3- анализ, изч. за
хинолил R е -СН₂СН=СН-(2-хинолил) R е -СН₂СН=СН-(4-хинолил) R е-СН₂СН=СН-(4- карбоксил-3-хинолил	^42^58^4^ 2^: * 62.21; Н, 7.21; I 6.91; изм. * 62.56; Н, 7.48; 1 6.61 МС 766 (М+Н)⁺ МС 766 (М+Н) ⁺ МС 810 (М + Н)⁺
215	З-бромо-6-	R е -СН₂СН=СН-(6-флуоро-3-	анализ, изч. за
	флуорохинолин	хинолил)	θ42Η58^^3θ10^ '
			64.35; Н, 7.46;
			5.36; изм. ¹
			64.53; Н, 7.69;
			5.18
216	метилов естер на	3- R е -СН₂СН=СН-(6-метокси-	МС824 (М+Н)⁺
	бромохинолин-6-	карбонил-3-хинолил)
	карбоксилна к-на
217	З-бромохинолин-6-	R е -СН₂СН=СН-(6-амино-	МС 809 (М + Н)⁺
	карбоксамид	карбонил-3-хинолил
218	З-бромо-6-	R е -СН₂СН=СН-(6-циано-3-	МС 791 (М + Н)⁺
	цианохинолин	хинолил)
219	З-бромо-6-	R е -СН₂СН=СН-(3-бромо-6-	МС 844 (М+Н)⁺
	йодохинолин	хинолил

* без етап на деблокиране ** МС ВР = масспектроскопия с висока разрешаваща способност

Пример 220

166

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂С(О)Н

Съединението от пример 102 (14.0 г) се разтваря в СН₂С1₂ (200 мл) и разтворът се охлажда до -78°С под азотна атмосфера. През разтвора се пропуска да барботира озон до установяване на син цвят. След това реакционната смес се продухва с азот до обезцветяване и се прибавя диметилсулфид (14 мл), след което реакционната смес се затопля до 0°С. След разбъркване в продължение на 90 минути, реакционната смес се концентрира под понижено налягане за получаването на светложълта пяна. Този материал се разтваря в ТХФ (300 мл) и се обработва с трифенилфосфин (8 г) под обратен хладник в продължение на 6 часа, след което реакционната смес се концентрира под понижено налягане. Хроматографията (1:1 ацетон/хексан до 3:1 ацетон хексан с 0.5% TEA) дава продукт (6.6 г) като светлобяла пяна. Масспектър m/e 641 (М+Н)⁺.

Пример 221

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН₂МНСН₂фенил

Съединението от пример 220 (120 мг, 0.187 ммола) и бензиламин (40 мкл, 0.366 ммола, 2 екв.) се разтварят в 3 мл сух дихлорометан. Прибавя се молекулно сито (4А) и реакцията се разбърква една нощ. След това реакционната смес се филтрува и концентрира под понижено налягане. Полученият имин се разтваря в МеОН (5 мл), прибавя се каталитично количество от 10% Pd върху въглен и реакционната среда се разбърква бързо в продължение на 20 часа под налягане 1 атм Н₂. След това се филтрува през слой целит и разтворът се концентрира под понижено налягане. Хроматографията (SiO₂, 5% МеОН/дихлорометан с 0.2% NH₄OH) дава желания материал (84 мг), като твърд бял продукт.

¹³С ЯМР (CDCI₃) δ 218.3, 205.6, 170.3, 157.9, 140.2, 128.2, 126.8, 102.4, 83.5, 78.2

76.9, 75.1, 70.1, 69.5, 65.9, 62.0, 58.4, 53.8, 50.6, 48.2, 45.3, 44.8, 40.1, 39.0, 37.4,

28.2, 22.4, 21.2, 20.6, 18.3,14.6,13.6,13.5,12.7,10.3.

Масспектър (Cl) m/e 732 (М+Н)~.

167

Пример 222

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН₂1\1НСН₂СН₂Фенил

Съединението от заглавието се получава от съединението от пример 220 (108 мг, 0.169 ммола) и фенетиламин (42 мкл, 0.334 ммола, 2 екв.), като се използва процедурата, описана в пример 221. Хроматографията (SiO₂, 5% МеОН/дихлорометан с 0.5% NH₄OH) дава желания материал (82 мг), като твърд бял продукт.

¹³С ЯМР (CDCI₃) δ 218.1, 205.5, 170.3, 158.0, 140.2, 128.2, 128.2, 125.8, 102.4, 83.6,

78.3, 76.9, 75.1, 70.1, 69.5, 65.9, 61.9, 58.3, 51.5, 50.6, 48.8, 45.2, 44.9, 40.1, 38.9,

37.4, 36.5, 28.2, 22.4, 21.2, 20.6,18.3,14.6,13.6,13.4,12.8,10.3.

Масспектьр m/e 746 (М+Н)⁺. Анализ, изчислен за C₄oH₆3N₃0₁o. Измерен С 64.26, Н 8.47, N 5.43.

Пример 223

Съединение с формула (IX): L еСО, Т е NH, R е СН₂СН₂МНСН₂СН₂фенил

Съединението от заглавието се получава от съединението от пример 220 (100 мг, 0.156 ммола) и З-фенил-1-пропиламин (40 мкл, 0.282 ммола, 1.8 екв.), като се използва процедурата, описана за пример 221. Хроматографията (SiO₂, 5% МеОН/дихлорометан с 0.5% NH₄OH) дава желания материал (45 мг) като твърд бял продукт.

¹³С ЯМР (CDCI3) δ 218.6, 205.7, 170.4, 158.1, 142.3, 128.4, 128.2, 125.6, 102.4, 83.7,

78.3, 77.0, 75.2, 70.2, 69.5, 65.9, 62.0, 58.4, 50.6, 49.2, 49.0, 45.3, 44.9, 40.2, 39.0,

37.5, 33.7, 31.7, 28.2, 22.4, 21.2, 20.7, 18.3,14.6, 13.6, 13.5, 12.8, 10.3.

Масспектьр m/e 760 (М+Н)⁺. Анализ, изчислен за C₄₁H₆₅N₃O₁₀.

Пример 224

Съединение с формула (IX): L еСО, Т е NH, R е СН₂СН₂МНСН₂СН₂СН₂СН₂фенил

Съединението от заглавието се получава от съединението от пример 220 (170 мг, 0.266 ммола) и 4-фенил-1-бутиламин (68 мкл, 0.431 ммола, 1.6 екв.), като се използва процедурата, описана за пример 221.

168

Хроматографията (SiO₂, 5% МеОН/дихлорометан с 0.2% NH₄OH) дава желания материал (87 мг) като твърд бял продукт.

¹³С ЯМР (CDCI₃) δ 218.6, 205.6, 170.4, 158.1, 142.6, 128.4, 128.1, 125.5, 102.4, 83.7,

78.3, 77.0, 75.2, 70.2, 69.5, 65.9, 61.9, 58.4, 50.6, 50.0, 49.0, 45.3, 44.9, 40.2, 39.0,

37.5, 35.8, 29.7, 29.1, 28.2, 22.4, 21.2, 20.7, 18.3, 14.6, 13.6, 13.5, 12.7, 10.3. Масспектьр m/e 774 (М+Н)⁺. Анализ, изчислен за С₄₂Н®МзО₁₀. Измерен С 64.80, Н 8.63, N 5.35.

Пример 225

Съединение с формула (IX): L еСО, Т е NH, R е CHgCh^NHCHaCHgCH?

-(3-хинолил)

Съединението от пример 220 (135 мг, 0.211 ммола) и 3-(3-хинолил)-1пропиламин (70 мг, 0.376 ммола, 1.8 екв.) се разтварят в 4 мл сух дихлорометан. Прибавя се молекулно сито (4А) и реакционната смес се разбърква една нощ. След това се филтрува и концентрира под понижено налягане. Полученият имин се разтваря в МеОН (5 мл) и се обработва с NaCNBH₃ (около 100 мг) и достатъчно АсОН, за да промени цвета на индикатора бромкрезолзелено от синьо в жълто. След разбъркване в продължение на 4 часа, реакционната смес се излива в наситен разтвор на NaHCO₃ и се екстрахира с дихлорометан. Органичната фракция се промива с наситен разтвор на NaHCO₃.H₂O и със солев разтвор, суши се (Na₂SO₄) и се концентрира под понижено налягане. Хроматографията (SiO₂, 5% МеОН/дихлорометан с 0.5% NH₄OH до 10% МеОН/дихлорометан с 1% NH₄OH) дава желания материал (71 мг) като твърд бял продукт.

¹³С ЯМР (CDCI₃) δ 218.8, 205.7, 170.5, 158.2, 152.2, 146.8, 135.0, 134.2, 129.1,

128.4, 128.2, 127.4, 126.4, 102.5, 83.8, 78.4, 77.2, 75.2, 70.2, 69.6, 65.9, 62.0, 58.4,

50.7, 49.5, 49.1, 45.4, 44.9, 40.2, 39.1, 37.6, 31.4, 30.9, 28.3, 22.6, 21.3, 20.7, 18.3,

14.7.13.6.13.5.12.8.10.3.

Масспектьр m/e 811 (М+Н)⁺. Анализ, изчислен за CuH^NAq. Измерен С 65.50, Н 8.51, N 6.66.

169

Пример 226

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е СН₂СН^НСН₂-(3-хинолил)

Съединението от заглавието се получава от съединението от пример 220 (150 мг, 0.234 ммола) и 3-(аминометил)хинолин (100 мг, 0.633 ммола), 2.7 екв.), като се използва процедурата, описана в пример 225. Хроматографията (SiO₂, 5% МеОН/дихлорометан с 0.5% NH₄OH) дава желания материал (82 мг) като твърд бял продукт.

¹³С ЯМР (CDCI₃) δ 218.8, 205.5, 170.4, 158.1, 151.6, 147.3, 134.5, 133.0, 129.0,

128.7, 128.0, 127.6, 126.3, 102.4, 83.7, 78.3, 76.9, 75.1, 70.1, 69.4, 65.8, 61.8, 58.4,

51.3, 50.5, 48.5, 45.3, 44.8, 40.1, 39.0, 37.4, 28.2, 22.3, 21.2, 20.6, 18.2, 14.6, 13.6,

13.4,12.7,10.2.

Масспектър (Cl) m/e 783 (М+Н)⁺. Анализ, изчислен за C₄₂H₆₂N₄O₁₀. Измерен С 64.32, Н 8.01, N 7.11.

Реагентът 3-(аминометил)хинолин се получава по следния начин: Етап 226а: 3-(хидроксиметил)хинолин

Хинолин-З-карбоксалдехид (1.0 г, 6.37 ммола) се разтваря в 20 мл EtOH и се обработва с NaBH₄ (70 мг). След разбъркване в продължение на 1 час, разтворът се обработва с 2 мл 1N HCI и след разбъркване в продължение на 10 минути, реакционната смес се обработва с достатъчно 1N NaOH, за да може разтворът да се алкализира. Реакционната смес се екстрахира с ЕЮ₂и органичната част се промива с Н₂О и солев разтвор. Органичната фракция се суши върху Na₂SO₄ и се концентрира под понижено налягане за получаване на съединението от заглавието. Масспектър m/e 160 (М+Н)⁺. Етап 2266. 3-(азидометил)хинолин

3-(хидроксиметил)хинолин (0.36 г, 2.26 ммола) и трифенилфосфин (621 мг, 2.37 ммола, 1.05 екв.) се разтварят в 10 мл сух ТХф, последвано от охлаждане до 0°С. Реакционната смес се обработва с дифенилфосфорилазид (570 мкл, 2.63 ммола, 1.16 екв.), последвано от прибавяне на капки на диетилазодикарбоксилат (405 мкл, 2.57 ммола, 1.14 екв.). Реакционната смес

170 се оставя една нощ да се затопли до стайна температура. След това се концентрира под понижено налягане. Хроматографията (SiO₂, 2:1 хексан/ EtOAc) дава желания материал (350 мг) като безцветно масло. Масспектър m/e 185 (М+Н)⁺.

Етап 226в, 3-(аминометил)хинолин

3-(азидометил)хинолин (250 мг, 1.36 ммола) и трифенилфосфин (880 мг,

3.36 ммола, 2.5 екв.) се разтварят в 10 мл ТХф. Реакционната смес се обработва с 0.5 мл Н₂О и се нагрява под обратен хладник в продължение на 6 часа. Реакционната смес се охлажда и разпределя между Et₂O 1N Hcl. След това водната фаза се обработва с 1N NaOH до алакална среда и екстракция с EtOAc. Органичната фаза се суши върху Na₂SO₄ и се концентрира под понижено налягане за получаване на съединението от заглавието (104 мг) като кафяво масло. Масспектър m/e 159 (М+Н)⁺.

Пример 227

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е СН₂СН₂МНСН₂-(6-хинолил)

Съединението от заглавието се получава от съединението от пример 220 (116 мг, 0.181 ммола) и 6-(аминометил)хинолин (40 мг, 0.25 ммола, 1.4 екв.), като се използва процедурата, описана в пример 221. Хроматографията (SiO₂, 5% МеОН/дихлорометан с 0.5% NH₄OH) дава желания материал (62 мг) като твърд бял продукт.

¹³СЯМР (CDCI₃) δ 218.7, 205.6, 170.4,158.1,149.8, 147.8, 138.9, 136.0,130.3,129.4,

128.3, 126.2,121.0, 102.5, 83.7, 78.4, 77.0, 75.2, 70.2, 69.5, 65.9, 62.1,58.5, 53.7, 50.6,

48.6, 45.4, 44.9, 40.2, 39.1, 37.5, 28.3, 22.4, 21.3, 20.7, 18.3, 14.7, 13.7, 13.5, 12.8,

10.3.

Масспектър (Cl) m/e 783 (М+Н)⁺. Анализ, изчислен за C₄₂H₆₂N₄O₁₀.

Реагентът 6-(аминометил)хинолин се получава по следния начин: Етап 227а: 6-(хидроксиметил)хинолин

Хинолин-6-карбоксилна киселина (1.73 г, 10.0 ммола) се суспендира в 40 мл ТХФ под N₂ при 0°С и се обработва с N-етилморфолин (1.3 мл, 10.2

171 ммола, 1.02 екв.), последвано от прибавяне на капки, на етилов хлороформиат (1.1 мл, 11.5 ммола, 1.15 екв.). След разбъркване в продължение на 15 минути, разтворът се филтрува и получените соли се промиват с допълнително количество ТХф. След това филтратът се прибавя към енергично разбъркван разтвор на NaBH₄ (760 мг, 20.0 ммола) в Н₂О (50 мл). След празбъркване в продължение на 20 минути, реакционната смес се закалява с наситен разтвор на NH₄CI и се екстрахира с EtOAc (2 х 50 мл). Органичната фаза се промива със солев разтвор, суши се върху Na₂SO₄ и се концентрира под понижено налягане. Хроматографията (SiO₂1:3 хексан / EtOAc дава желания материал (1.03 г) като безцветно масло. Масспектър m/e 160 (М+Н)⁺.

Етап 2276. 6-(азидометил)хинолин

6-(хидроксиметил)хинолин (0.51 г, 3.21 ммола) и трифенилфосфин (880 мг, 3.36 ммола, 1.05 екв.) се разтварят в 15 мл сух ТХФ, последвано от охлаждане до 0°С. Реакционната смес се обработва с дифенилфосфорилазид (0.81 мл, 3.74 ммола, 1.16 екв.), последвано от прибавяне на капки, на диетилазодикарбоксилат (0.57 мл, 3.62 ммола, 1.13 екв.). Реакционната смес се оставя да се темперира до стайна температура за една нощ, след това се концентрира под понижено налягане. Хроматографията (SiO₂ 30% EtOAc/хексан дава желания материал (320 мг г) като безцветно масло. Масспектър (Cl) m/e 185 (М+Н)⁺.

Етап 227в: 6-(аминометил)хинолин

6-(азидометил)хинолин (320 мг) и трифенилфосфин (880 мг) се разтварят в 7 мл ТХф. Реакционната смес се обработва с 0.5 мл Н₂О и се нагрява 7 часа под обратен хладник. Реакционната смес се охлажда и разпределя между Et₂O и 1N HCI. След това водната фаза се обработва с 1N NaOH до алкален разтвор и се екстрахира с EtOAc. Органичната фаза се суши върху Na₂SO₄ и се концентрира под понижено налягане за получаване

172 на съединението от изобретението (70 мг) като кафяво масло. Масспектър (Cl) т/е159 (М+Н)⁺.

Пример 228

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH. R е -СН₂СН=МО(фенил)

Съединението от пример 220 (200 мг, 0.313 ммола) и О-фенилхидроксиламин.НС! (138 мг, 0.948 ммола, 3.0 екв) се разтварят в 4 мл МеОН. Прибавя се триетиламин (118 мкл, 0.847 ммола, 2.7 екв) и реакционната смес се разбърква 3 часа под обратен хладник. След това се охлажда и закалява с наситен разтвор на NaHCO₃. Реакционната смес се екстрахира с дихлорометан (2 х 25 мл) и събраните органични фракции се промиват с Н₂О и солев разтвор. Органичната част се суши върху Na₂SO₄ и се концентрира под понижено налягане. Хроматографията (SiO₂, 5% МеОН/ дихлорометан с 0.2% NH₄OH) дава желания материал (150 мг, 3:2 смес от оксимни изомери) като виолетово оцветен твърд продукт.

¹³СЯМР (CDCI₃) δ 218.1,217.4, 205.0, 169.9, 169.8, 159.1, 159.1, 157.6, 150.8, 129.1, 129.0, 122.2, 122.1, 114.8, 114.6, 103.2, 103.1, 83.5, 83.4, 79.8, 79.6, 77.1, 77.0, 76.9,

70.2, 69.6, 65.8, 60.3, 58.1, 58.0, 50.9, 46.6, 46.6, 45.4, 44.8, 44.7, 40.1, 38.7, 38.5,

37.4, 37.4, 28.2, 22.2, 22.1, 21.1, 21.1, 20.5, 20.1, 18.0, 17.9, 14.6, 14.5, 14.5, 14.4,

13.5.13.5.10.4.10.2.

Масспектър (Cl) m/e 732 (М+Н)⁺. Анализ, изчислен за С^^у^Оц. Измерен: С, 62.30, Н, 7.76, N, 5.74.

Пример 229

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=МОСН₂(фенил)

Съединението от заглавието се получава от съединението от пример 220 (201 мг, 0.314 ммола) и о-бензилхидроксиламин.НС1 (150 мг, 0.940 ммола, 3.0 екв), като се използва процедурата, описана в пример 228. Хроматографията (SiO₂, 5% МеОН/дихлорометан с 0.2% NH₄OH) дава желания материал (170 мг, 2:1 смес от оксимни изомери) като бял твърд продукт.

173 ¹³С ЯМР (CDCI₃) δ 218.1,217.2, 205.1,170.0,169.8,158.0,157.9,150.5, 147.8, 138.1,

137.8, 128.4, 128.0, 127.8, 103.3, 103.3, 83.7, 83.7, 79.6, 79.5, 77.5, 77.3, 77.0, 76.9,

76.1, 70.0, 70.4, 69.7, 66.0, 60.5, 58.2, 58.1, 58.0, 51.0, 51.0, 46.8, 46.5, 45.0, 44.9,

40.3, 38.9, 38.7, 37.6, 28.4, 22.5, 22.4, 21.3, 20.6, 20.2, 18.2, 18.1, 14.8, 14.7, 14.6,

14.4.13.7.13.7.10.6.10.5.

Масспектьр (Cl) m/e 746 (М+Н)~. Анализ, изчислен за СздН^^О^. Измерен: С, 62.89, Н, 8.04, N, 5.42.

Пример 230

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -CH₂CH=NQCH₂(4-NO₂. фенил)

Съединението от заглавието се получава от съединението от пример 220 (200 мг, 0.313 ммола) и о-(4-нитробензил)хидроксиламин.НС1 (192 мг, 0.938 ммола, 3.0 екв), като се използва процедурата, описана в пример 228. Хроматографията (SiO₂, 5% МеОН/дихлорометан с 0.2% NH₄OH) дава желания материал (184 мг, 2:1 смес от оксимни изомери) като бял твърд продукт.

¹³С ЯМР (CDCI3) δ 218.2, 217.3, 205.0, 169.9, 169.7, 157.8, 151.2, 148.7, 147.4, 145.7,

145.5, 128.4, 128.1, 123.6, 123.5, 103.2, 83.6, 83.5, 79.6, 79.4, 77.1, 76.9, 76.8, 74.5,

74.3, 70.2, 69.6, 65.8, 60.2, 58.0, 57.9, 57.8, 51.0, 50.9, 46.8, 46.6, 44.9, 44.7, 40.2,

38.7, 38.5, 37.5, 37.4, 28.2, 22.4, 22.2, 21.2, 21.2, 20.5, 20.1, 18.1, 17.9, 14.8, 14.5,

14.4, 13.5, 13.7, 10.5, 10.3.

Масспектьр (Cl) m/e 791 (М+Н).

Пример 231

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=МОСН₂(4-хинолил)

Съединението от пример 220 (200 мг, 0.313 ммола) и о-(4-хинолил)метилхидроксиламин (200 мг, 0.86 ммола, 2.7 екв) се разтварят в 4 мл МеОН. Прибавя се каталитично количество pTSA.H₂O и реакционната смес се разбърква 2 часа под обратен хладник. След това сместа се охлаждай закалява с наситен разтвор на NaHCO₃. Реакционната смес се екстрахира

174 с дихлорометан (2 х 25 мл) и събраните органични фракции се промиват с вода и солев разтвор. Органичната част се суши върху Na₂SO₄ и се концентрира под понижено налягане. Хроматографията (SiO₂, 5% МеОН/дихлорометан с 0.2% NH₄OH) дава желания материал (226 мг, 2:1 смес от оксимни изомери) като бял твърд продукт.

¹³С ЯМР (CDCI₃) δ 218.1, 217.3, 205.0, 170.0, 169.8, 158.0, 157.9, 151.3, 150.3,

148.7, 148.0, 143.2, 143.2, 130.1, 130.0, 129.1, 129.1, 126.7, 126.2, 126.2, 123.4, 123.3,

119.9, 119.6, 103.2, 83.7, 83.6, 79.7, 79.5, 77.4, 77.2, 77.1,77.0, 76.9, 72.6, 72.3, 70.3,

69.6, 65.8, 60.3, 58.1, 58.0, 57.9, 51.0, 50.9, 46.8, 46.6, 44.9, 44.8, 40.2, 38.8, 38.5,

37.5, 37.5, 28.2, 22.4, 22.2, 21.2, 21.2. 20.5, 20.2, 18.1, 18.0, 14.9, 14.6, 14.5, 13.6,

13.6, 10.6, 10.3.

Масспектър (Cl) m/e 797 (М+Н). Анализ, изчислен за Измерен:

С, 63.46, Н, 7.80, N, 6.87.

Реагентът о-(4-хинолил)метилхидроксиламин се получава по следния начин:

Етап 231а М-(4-хинолил)метоксифталимид

4-(хидроксиметил)хинолин (1.20 г, 7.55 ммола), трифенилфосфин (2.27 г,

8.66 ммола , 1.15 екв) и М-(хидроксифталимид (1.42 г, 8.71 ммола, 1.15 екв.) се разтварят в 40 мл сух ТХф. След това, на капки, се прибавя диетилазодикарбоксилат (1.44 мл, 9.15 ммола, 1.21 екв) и реакционната смес се разбърква една нощ. След това се разрежда с 50 мл Et₂O и се филтрува. Полученият твърд продукт се разтваря в дихлорометан и се промива с 1N NaOH, Н₂О и солев разтвор. Органичната част се суши върху Na₂SO₄ и се концентрира под понижено налягане за получаване на съединението от заглавието (2.03 г) като пухкавобял твърд продукт. Масспектър (Cl) m/e 305 (М+Н)⁺.

Етап 2316. 0-(4-хинолил)метилхидроксиламин

М-(4-хинолил)метоксифталимид (2.00 г) се суспендира в 95% EtOH и се прибавя хидразин (0.30 мл). Реакционната смес се разбърква три часа и

175 след това се филтрува. филтратът се концентрира под понижено налягане и се улавя в малко количество дихлорометан. Малкото количество от остатъчен фтапхидразид се отстранява чрез филтруване, филтратът се концентрира под понижено налягане за получаване на съединението от заглавието (1.44 г) като жълто масло. Масспектьр (Cl) т/е 175 (М+Н)⁺.

Пример 232

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=МОСН₂(2-хинолил)

Съединението от заглавието се получава от съединението от пример 220 (206 мг, 0.322 ммола) и о-(4-хинолил)метилхидроксиламин (120 мг, 0.681 ммола, 2.1 екв), като се използва процедурата, описана в пример 231. Хроматографията (SiO₂, 5% МеОН/дихлорометан с 0.2% NH₄OH) дава желания материал (185 мг, 3:1 смес от оксимни изомери) като бял твърд продукт.

¹³С ЯМР (CDCI₃) δ 217.9, 217.2, 204.9, 204.9, 169.9, 169.8, 159.0, 158.9, 157.8, 15110,

148.7, 147.6, 136.5, 129.3, 129.2, 129.0, 127.5, 126.1, 126.0, 119.8, 119.6, 103.1, 83.5,

79.6, 79.4, 77.3, 77.0, 76.9, 76.9, 76.8, 76.7, 70.2, 69.5, 65.8, 60.4, 58.0, 58.0, 50.9,

46.5, 46.4, 44.8, 44.7, 40.1, 38.7, 38.5, 37.4, 37.4, 28.2, 22.3, 22.2, 21.2, 21.1, 205,

20.1, 18.1, 18.0,14.5, 14.4, 14.3,10.4,10.3. Масспектьр (Cl) m/e 797 (M + H)⁺. Реагентът о-(2-хинолил)метилхидроксиламин се получава по следния начин: Етап 232а, 1\1-(2-хинолил)метоксифталимид

2-(хидроксиметил)хинолин (1.20 г, 7.55 ммола), трифенилфосфин (1.00 г,

6.29 ммола, 1.05 екв.) и N-хидроксифталимид (1.08 г, 6.63 ммола, 1.05 екв.) се разтварят в 25 мл сух ТХф. След това на капки се прибавя диетилазодикарбоксилат (1.09 мл, 6.39 ммола, 1.10 екв.) и реакционната смес се разбърква една нощ. След това се филтрува за получаването на бял, твърд продукт, филтратът се концентрира и се получава втори добив чрез стриване с Et₂O. Той се събира с първоначалния твърд продукт и се прекристализират из EtOH за получаване на желания продукт (1.53 г) като пухкав бял твърд продукт. Масспектьр (Cl) т/е 305 (М+Н)⁺.

176

Етап 2326. О-(2-хинолил)метилхидроксиламин

М-(2-хинолил)метоксифталимид (1.53 г) се суспендира в 95% EtOH и се прибавя хидразин (0.30 мл). Реакционната смес се разбърква 5 часа, след което се филтрува. филтратът се концентрира под понижено налягане и се улавя в малко количество дихлорометан. Малкото количество от остатъчен фталхидразид се отстранява чрез филтруване, филтратът се концентрира под понижено налягане за получаване на съединението от заглавието (0.91 г) като жълто масло. Масспектър (Cl) m/e 175 (М+Н)⁺.

Пример 233

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=МОСН₂(3-хинолил)

Съединението от заглавието се получава от съединението от пример 220 (250 мг, 0.391 ммола) и о-(3-хинолил)метилхидроксиламин (160 мг, 0.909 ммола, 2.3 екв), като се използва процедурата, описана в пример 231. Хроматографията (SiO₂, 5% МеОН/дихлорометан с 0.2% NH₄OH) дава желания материал (202 мг, 2:1 смес от оксимни изомери) като бял твърд продукт.

¹³С ЯМР (CDCI₃) δ 217.9, 217.1,205.0, 169.9, 169.7, 157.9, 157.8, 151.0, 150.9,150.8,

148.4, 147.8, 135.4, 135.2, 130.6, 130.5, 129.3, 129.2, 128.0, 127.9, 127.9, 126.6, 126.5,

103.2, 83.6, 83.5, 79.5, 79.4, 77.2, 76.9, 76.7, 73.7, 73.4, 70.3, 69.6, 65.9, 60.3, 58.1,

57.9, 51.0, 50.9, 46.7, 46.4, 44.9, 44.7, 40.2, 38.8, 38.6, 37.5, 28.2, 22.4, 22.2, 21.2,

20.4, 20.1, 18.1, 18.0, 14.7, 14.6, 14.4, 14.3, 13.6, 13.5, 10.5, 10.3. Масспектър m/e (Cl) 797 (М+Н)⁺. Анализ, изчислен за С^НеоГ^Оц. Измерен: С, 63.00, Н, 7.56, N, 6.79.

Реагентът о-(3-хинолил)метилхидроксиламин се получава по следния начин: Етап 233а. Г\1-(3-хинолил)метоксифталимид

3-(хидроксиметил)хинолин (400 мг, 2.52 ммола), трифенилфосфин (692 мг, 2.64 ммола, 1.05 екв.) и N-хидроксифталимид (430 мг, 2.64 ммола, 1.05 екв.) се разтварят в 10 мл сух ТХф. След това на капки се прибавя диетилазодикарбоксилат (0.44 мл, 2.80 ммола, 1.11 екв.) и реакционната

177 смес се разбърква една нощ.Поставят въвфризер за 2 часа, след което се филтрува за получаването на желания продукт (0.69 г) като пухкавобяла твърда маса. Масспектър (Cl) m/e 175 (М+Н)⁺.

Етап 2336. О-(3-хинолил)метилхидроксиламин

1\1-(3-хинолил)метоксифталимид (0.69 г) се суспендира в 95% EtOH и се прибавя хидразин (0.10 мл). Реакционната смес се разбърква 5 часа, след което се филтрува. филтратът се концентрира под понижено налягане и се улавя в малко количество дихлорометан. Малкото количество от остатъчен фталхидразид се отстранява чрез филтруване, филтратът се концентрира под понижено налягане за получаване на съединението от заглавието (0.42 г) като жълто масло. Масспектър (Cl) m/e 175 (М+Н)⁺.

Пример 234

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=МОСН₂(6-хинолил)

Съединението от заглавието се получава от съединението от пример 220 (120 мг, 0.186 ммола) и о-(6-хинолил)метилхидроксиламин (92 мг, 0.529 ммола, 2.8 екв), като се използва процедурата, описана в пример 231. Хроматографията (SiO₂, 5% МеОН/дихлорометан с 0.2% NH₄OH) дава желания материал (89 мг, 3:1 смес от оксимни изомери) като бял твърд продукт.

¹³С ЯМР (CDCI₃) δ 217.9, 217.1,204.9,169.8, 169.6, 157.8, 157.7, 150.6, 150.1, 148.0,

147.8, 136.1, 136.1, 129.6, 129.4, 129.3, 128.0, 126.6, 126.3, 121.0, 103.0, 83.5,83.4,

79.4, 79.3, 77.4, 77.0, 76.8, 76.7, 76.6, 75.5, 75.3, 70.1, 69.5, 65.7, 60.2, 58.0,57.9,

57.8, 50.8, 46.6, 46.3, 44.8, 44.6, 40.1, 38.6, 38.4,- 37.3, 28.1, 22.3, 21.2, 21.1,20.4,

20.0, 18.0, 17.8, 14.7, 14.5, 14.4, 14.3, 13.4, 10.4, 10.2. Масспектър (Cl) m/e 797 (М+Н)⁺. Анализ, изчислен за C₄₂H₆₀N₄O₁₁. Измерен: С, 63.03, Н, 7.60, N, 6.69. Реагентът о-(6-хинолил)метилхидроксиламин се получава по следния начин: Етап 234а. М-(6-хинолил)метоксифталимид

6-(хидроксиметил)хинолин (520 мг, 3.27 ммола), трифенилфосфин (900 мг, 3.44 ммола, 1.05 екв.) и N-хидроксифталимид (560 мг, 3.43 ммола, 1.05

178 екв.) се разтварят в 25 мл сух ТХф. След това на капки се прибавя диетилазодикарбоксилат (0.574 мкл, 3.63 ммола, 1.11 екв.) и реакционната смес се разбърква една нощ. Реакционната смес се филтрува за получаването на бял твърд продукт, филтратът се концентрира и се получава втори добив от материал, чрез стриване с Et₂O. Той се събира с първата твърда маса и се прекристализира из EtOH за получаване на желания продукт (782 мг) като пухкавобяло твърдо вещество. Масспектър (Cl) m/e 305 (М+Н)⁺.

Етап 2346. 0-(2-хинолил)метилхидроксиламин

М-(2-хинолил)метоксифталимид (782 мг) се суспендира в 95% EtOH и се прибавя хидразин (0.15 мл). Реакционната смес се разбърква една нощ, след което се филтрува. филтратът се концентрира под понижено налягане и се улавя в малко количество дихлорометан. Малкото количество от остатъчен фталхидразид се отстранява чрез филтруване, филтратът се концентрира под понижено налягане за получаване на съединението от заглавието (480 мг) като жълто масло. Масспектър (Cl) m/e 175 (М+Н)⁺.

Пример 235

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -CH₂CH=NQCH₂(1-нафтил)

Съединението от заглавието се получава от съединението от пример 220 (117 мг, 0.183 ммола) и о-(1-нафтил)метилхидроксиламин (80 мг, 0.462 ммола, 2.5 екв), като се използва процедурата, описана в пример 231. Хроматографията (SiO₂, 5% МеОН/дихлорометан с 0.1% NH₄OH) дава желания материал (112 мг, 2:1 смес от-оксимни изомери) като бял твърд продукт.

¹³С ЯМР (CDCI₃) δ 217.8, 217.0, 205.0, 169.9, 169.7, 157.9, 157.8, 150.3, 147.7, 133.7,

133.1, 131.8, 128.7, 128.6, 128.4, 127.1, 126.8, 126.2, 125.6, 125.3, 124.1, 103.1, 103.1,

83.6, 79.5, 79.3, 77.2, 77.0, 76.9, 74.7, 74.3, 70.3, 69.6, 65.9, 60.5, 58.1, 58.0, 51.0,

50.9, 46.6, 46.3, 44.9, 44.8, 40.2, 38.8, 38.6, 37.5, 28.3, 22.4, 22.3, 21.2, 20.5, 20.0,

179

14.6, 14.5, 14.1, 13.6, 10.5, 10.3. Масспектьр (Cl) m/e 796 (M+H)⁺. Анализ, изчислен за C4₃H₆₁N₃O₁₁. Измерен: С, 64.91, Н, 7.80, N, 5.06.

Реагентът о-(1-нафтил)метилхидроксиламин се получава по следния начин: Етап 235а. N-(1 -нафтил)метоксифталимид

1-(хидроксиметил)нафтален (1.00 г, 6.33 ммола), трифенилфосфин (1.73г,

6.60 ммола, 1.04 екв.) и N-хидроксифталимид (1.09 г, 6.63 ммола, 1.05 екв.) се разтварят в 25 мл сух ТХф. След това на капки се прибавя диетилазодикарбоксилат (1.09 мл, 6.93 ммола, 1.09 екв.) и реакционната смес се разбърква една нощ. След това се разрежда с 25 мл Et₂O и се поставя във фризер в продължение на 2 часа. Реакционната смес се филтрува за получаването на бял твърд продукт. Прекристализацията из EtOH дава желания продукт (1.21 г) като бяло твърдо вещество. Масспектьр m/e 321 (М+Н)⁺.

Етап 2356. 0-(1-нафтил)метилхидроксиламин

N-(1 -нафтил)метоксифталимид (1.21 г) се суспендира в 95% EtOH и се прибавя хидразин (0.20 мл). Реакционната смес се разбърква една нощ, след което се филтрува. Филтратът се концентрира под понижено налягане и се улавя в малко количество дихлорометан. Малкото количество от остатъчен фталхидразид се отстранява чрез филтруване. Филтратът се концентрира под понижено налягане за получаване на съединението от заглавието (480 мг) като безцветно масло. Масспектьр (Cl) m/e 174 (М+Н)⁺.

Пример 236

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=МОСН₂(2-нафтил) Съединението от заглавието се получава от съединението от пример 220 (122 мг, 0.191 ммола) и о-(2-нафтил)метилхидроксиламин (62 мг, 0.358 ммола, 1.9 екв), като се използва процедурата, описана в пример 231. Хроматографията (SiO₂, 5% МеОН/дихлорометан с 0.1% NH₄OH) дава

180 желания материал (100 мг, 3:1 смес от оксимни изомери) като бял твърд продукт.

¹³С ЯМР (CDCI₃) δ 217.8, 217.0, 204.9,169.8,169.6,157.8, 157.7,150.3,147.8,135.4,

135.1, 133.2, 132.9, 128.0, 127.9, 127.9, 127.5, 127.0, 126.7, 126.1, 125.8, 125.7, 125.7,

125.6, 103.1, 83.5, 83.5, 79.4, 79.3, 77.1, 76.9, 76.8, 76.1, 75.9, 70.2, 69.5, 65.8, 60.3, 58.0, 57.9, 57.9, 50.9, 46.6, 46.3, 44.8, 44.7, 40.1, 38.7, 38.5, 37.4, 28.1, 22.3, 22.1,

21.1, 20.4, 20.0, 18.0, 17.9, 14.6, 14.5, 14.4, 14.2, 13.5, 10.4, 10.2. Масспектър (CI) т/е 796 (М+Н)⁺. Анализ, изчислен за С^Н^О^. Измерен: С, 64.59, Н, 7.72, N,5.14.

Реагентът о-(2-нафтил)метилхидроксиламин се получава по следния начин:

Етап 236а. №(2-нафтил)метоксифталимид

2-(хидроксиметил)нафтален (1.00 г, 6.33 ммола), трифенилфосфин (1.73 г, 6.60 ммола, 1.04 екв.) и N-хидроксифталимид (1.08 г, 6.63 ммола, 1.05 екв.) се разтварят в 25 мл сух ТХф. След това на капки се прибавя диетилазодикарбоксилат (1.09 мл, 6.93 ммола, 1.09 екв.) и реакционната смес се разбърква една нощ. След това се поставя във фризер в продължение на 2 часа, след което се филтрува, промива с Et₂O за получаването на продукта (1.38 г) като твърда бяла маса. Масспектър (CI) т/е 321 (М+Н)⁺. Етап 2366, 0-(2-нафтил)метилхидроксиламин №(2-нафтил)метоксифталимид (1.38 г) се суспендира в 95% EtOH и се прибавя хидразин (0.25 мл). Реакционната смес се разбърква една нощ, след което се филтрува. филтратът се концентрира под понижено налягане и се улавя в малко количество дихлорометан. Малкото количество от остатъчен фталхидразид се отстранява чрез филтруване, филтратът се концентрира под понижено налягане за получаване на съединението от заглавието (821 мг) като безцветно масло. Масспектър (CI) т/е 174 (М+Н)⁺.

Пример 237

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН2ПНОСН₂(фенил)

181

Съединението от пример 229 (120 мг, 0.161 ммола) се разтваря в МеОН (5 мл) и се обработва с NaCNBH₃ (около 120 мг) и достатъчно АсОН за промяна на цвета на индикатора бромкрезолзелено от син в жълт. След разбъркване в продължение на 20 часа, реакционната смес се промива с наситен разтвор на NaHCO₃, с вода и със солев разтвор, суши се (Na₂SO₄) и се концентрира под понижено налягане. Хроматографията (SiO₂, 5% МеОН/дихлорометан с 0.2% NH₄OH) дава желания материал (51 мг) като бял твърд продукт.

¹³С ЯМР (CDCI₃) δ 219.0, 205.0, 170.5, 157.8, 138.3, 128.1, 127.5, 102.5, 83.6, 78.6, 77.0, 75.6, 75.2, 70.2, 69.5, 66.0, 58.8, 58.3, 51.4, 50.7, 45.3, 45.0, 40.2, 39.1, 37.7,

28.3, 22.4, 21.3, 20.7, 18.2, 14.7, 13.7, 13.5, 12.8, 10.3. Масспектър (Cl) m/e 748 (М+Н)⁺.

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -CH₂CH₂NHOCH₂(4-NO₂фенил)

Съединението от пример 230 (64 мг) се разтваря в МеОН (3 мл) и се обработва с NaCNBH₃ (около 100 мг) и достатъчно HCI за промяна на цвета на индикатора метилоранж в червен. След разбъркване в продължение На 20 часа, реакционната смес се излива в наситен разтвор на NaHCO₃ и се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се промива с вода и със солев разтвор, суши се (Na₂SO₄) и се концентрира под понижено налягане. Хроматографията (SiO₂, 5% МеОН/дихлорометан с 0.2% NH₄OH) дава желания материал (35 мг) като бял твърд продукт.

¹³С ЯМР (CDCI₃) δ 219.5, 205.5, 170.5, 157.8, 147.2, 146.8, 128.3, 123.4, 102.4, 83.6,

78.6, 76.8, 75.0, 74.3, 70.1, 69.5, 65.8, 58.4, 58.1, 51.3, 50.6, 45.3, 45.0, 40.1, 38.9,

37.7, 28.2, 22.2, 21.2, 20.7, 18.1, 14.6, 13.5, 13.3, 12.8, 10.2. Масспектър (Cl) m/e 793 (M+H)⁺.

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂С(О)-фенил)

182

Етап 239а: Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH. R е -СН₂С(ОН)-фенил)

Съединението от пример 220 (550 мг, 0.87 ммола) се разтваря в 16 мл сух ТХф и се охлажда до 0°С под азот. След това към разтвора се прибавя през спринцовка и на капки фенилмагнезиев бромид (З.ОМ разтвор в Et₂O, 3.00 мл, 6.00 ммола, 6.9 екв). Реакционната смес се разбърква в продължение на 50 минути, след това се закалява с прибавянето на наситен разтвор на NH₄CI. Реакционната смес се екстрахира с EtOAc и органичната част се промива с вода и със солев разтвор, суши се (Na₂SO₄) и се концентрира под понижено налягане. Хроматографията (SiO₂, 5% МеОН/дихпорометан с 0.2% NH₄OH) дава желания материал (295 мг) като бял твърд продукт. Масспектър (Cl) m/e 719 (М+Н)⁺.

Етап 2396 Съединение с формула (18, схема 4): R* е Н, R_P е Ac, R е СН₂С(ОН)-фенил

Съединението от предишния етап (180 мг, 0.250 ммола) се разтваря в 5 мл сух дихлорометан и се обработва с ацетанхидрид (25 мкл, 0.269 ммола, 1.08 екв). След разбъркване в продължение на една нощ, реакцията се закалява с прибавянето на наситен разтвор на NaHCO₃. Реакционната смес се екстрахира с дихлорометан и органичната фаза се промива с вода и със солев разтвор, суши се (Na₂SO₄) и се концентрира под понижено налягане. Хроматографията (SiO₂, 5% МеОН/дихлорометан с 0.2% NH₄OH) дава желания материал (160 мг) като бял твърд продукт. Масспектър (Cl) m/e 761 (М+Н)⁺.

Етап 239в. Съединение с формула (18, схема 4): R* е Н. R_p е Ac. R е -СН₂С(О)-фенил

Към охладен (-78°С) разтвор на оксалилхлорид (145 мл, 1.32 ммола, 9 екв) в 4 мл дихлорометан, под азотна атмосфера, се прибавя ДМСО (диметилсулфоксид) (145 мкл, 2.04 ммола, 14 екв.). Съединението от предишния етап (113 мг, 0.149 ммола) се разтваря в 2 мл дихлорометан и се прибавя през тръбичка в реакционната смес, в продължение на 15 минути.

183

След разбъркване в продължение на 1 час към реакционната смес се прибавя Et₃N (0.37 мл, 2.65 ммола, 18 екв) и температурата се повишава бавно до -20°С. Реакцията се закалява с прибавянето на 5% разтвор на КН₂РО₄ и се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се промива с 5% КН₂РО₄, с вода и със солев разтвор, суши се (Na₂SO₄) и се концентрира под понижено налягане. Хроматографията (SiO₂, 1:1 ацетон/хексан) дава желания материал (42 мг) като бял прах. Масспектър (Cl) m/e 759 (М+Н)⁺. Етап 239г. Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂С(О)-фенил

Съединението от предишния етап се разтваря в 5 мл МеОН и се разбърква в продължение на една нощ. Реакционната смес се концентрира под понижено налягане за получаване на продукта от заглавието (38 мг) като твърд бял продукт.

¹³С ЯМР (CDCI₃) δ 215.4, 206.1,194.4,169.6, 157.7,135.5, 133.0, 128.5, 127.6,103.0,

83.8, 79.6, 77.1, 77.1, 70.2, 69.5, 65.9, 65.4, 57.6, 50.9, 46.0, 44.6, 40.2, 38.9, 37.9,

28.4, 22.4, 21.3, 20.2, 18.9, 14.9, 13.9, 13.7, 13.6, 10.5. Масспектър (Cl) m/e 717 (М+Н)⁺.

Пример 240

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂С(О)-(4-Р-фенил)

Съединението от заглавието се получава от съединението от пример 220 и 4-флуорофенилмагнезиев бромид, като се използва последователността от реакции,дадена в пример 239.

¹³СЯМР (CDCI3) δ 215.3, 206.0, 192.8,169.6, 165.7, 157.7, 131.5, 130.2, 115.6,103.1,

83.8, 79.7, 77.3, 76.8, 70.3, 69.6, 65.8, 65.1, 57.6, 50.9, 46.0, 44.6, 40.2, 38.8, 37.8,

28.3, 22.4, 21.3, 20.2, 18.8, 14.8, 13.9, 13.7, 13.5, 10.4. Масспектър (Cl) m/e 735 (М+Н)⁺.

Пример 241

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH. R е -ΟΗ₂ΟΗ=ΝΝΗΟ(0)Φθηηπ

Съединението от пример 220 (100 мг, 0.156 ммола) и бензоен хидразид (50 мг, 0.370 ммола, 2.4 екв.) се разтварят в 3 мл сух дихлорометан. Прибавя

184 се молекулно сито (4а) и реакционната смес се разбърква една нощ.Сместа се филтрува и филтратът се концентрира под понижено налягане. Хроматографията (SiO₂, 5% МеОН/дихлорометан с 0.2% NH₄OH) дава желания материал (29 мг) като бял твърд продукт.

¹³С ЯМР (CDCI₃) δ 216.9, 204.2, 169.6, 164.3, 159.0, 148.8, 133.4, 131.2, 128.0, 127.7,

103.2, 83.9, 79.6, 77.6, 76.5, 70.1, 69.5, 65.7, 62.7, 57.8, 50.8, 46.9, 44.4, 40.0, 38.4,

37.3, 28.1,21.9, 21.1,20.7, 17.8, 15.0, 14.2, 13.3,13.1, 10.0.

Масспектьр m/e (Cl) 759 (М+Н)⁺.

Пример 242

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН₂СН₂-(3-хинолил)

Смес от съединението от пример 104 (230 мг) и 10% Pd/C (50 мг) в 30 мл метанол и 15 мл етилацетат се продухва с азот и се разбърква под налягане от 1 атм водород, в продължение на 22 часа при стайна температура. Сместа се филтрува и филтратът се концентрира под понижено налягане. Хроматографията върху силикагел (5% МеОН/дихлорометан с 0.5% NH₄OH) дава желания материал (175 мг) като твърд бял продукт. Анализ, изчислен за C₄₂H₆₅N₃O₁₀: С, 65.35; Н, 8.49; N, 5.44. Измерен: С, 65.73; Н, 8.77; N, 5.17.

Пример 243

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂-(2-(3хинолил)ииклопропил)

Към разтвор на диазометан (0.64 М, 3.12 мл, 2.00 ммола) в етер се прибавя разтвор на съединението от пример 104 (153мг, 0.200 ммола) в дихлорометан (5.0 мл), при 0°С и под азот. Прибавя се малко количество (2 мг) паладиев ацетат и сместа се разбърква 20 минути. Прибавя се нова порция диазометан (3 мл) и сместа се разбърква още един час. Разтворителите се изпаряват и остатъкът се пречиства хроматографски върху силикагел (5% МеОН/дихлорометан с 0.5% NH₄OH) за получаване на съединението от заглавието (100 мг) като твърд, бял продукт. Анализ,

185 изчислен за C₄₃H₆₁N₃O₁₀: С, 66.22; Н, 7.88; N, 5.39. Измерен: С, 66.05; Н, 8.08; N, 5.02.

Пример 244

Съединение с формула (III): R_c е пропаноил, L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(3-хинолил)

Към разтвор на съединението от пример 104 (152 мг) в дихлорометан се прибавя пропионов анхидрид (52 мкл) и триетиламин (56 мкл) и сместа се разбърква в продължение на 24 часа при стайна температура. Сместа се разрежда с етилацетат и се промива с 5% разтвор на NaHCO₃ и със солев разтвор, суши се (Na₂SO₄) и се концентрира под понижено налягане. Остатъкът се хроматографира върху силикагел (1:1 ацетон/хексан) за получаване на съединението от заглавието (119 мг) като бяла пяна. Анализ, изчислен за ¢451463^0^: С, 65.75; Н, 7.72; N, 5.11. Измерен: С, 65.67; Н, 7.92; N, 4.77.

Пример 245

Съединение с формула (III): R_s е етилсукииноил, L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(3-хинолил)

Към разтвор на съединението от пример 104 (153 мг, 0.200 ммола) в дихлорометан (Юмл), при 0°С се прибавя етилсукцинилхлорид (29 мкл) и триетиламин (56 мкл) и сместа се разбърква в продължение на 24 часа при стайна температура. Сместа се разрежда с етилацетат и се промива с 5% разтвор на NaHCO₃ и със солев разтвор, суши се (Na₂SO₄) и се концентрира под понижено налягане. Остатъкът се хроматографира върху силикагел (1:1 ацетон/хексан) за получаване на съединението от заглавието (110 мг) като бяла пяна. Анализ, изчислен за 0₄₈Η₆₇Ν₃Ο₁₃·Η₂Ο: С, 63.21; Н, 7.63; N, 4.61. Измерен: С, 63.08; Н, 7.50; N, 4.20.

Пример 246

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH. R е -СН₂С^С-Н

186

Етап 246а, Съединение 4 от схема 1а: V е М-О-(1-изопропоксициклохексил), R е -CH₂CsC-H, Rp е триметилсилил

Към разтвор на 2',4-бис-О-триметилсилилеритромицин A 9-[О-(1изопропоксициклохексил)оксим (100 мг, 96.9 ммола), получен съгласно метода от U S 4,990,602) в ТХФ (200 мл) и под азот се прибавя безводен ДМСО (200 мл) и сместа се охлажда до 0°С. Към този разтвор, разбъркван под азотна атмосфера, се прибавя пропаргилбромид (27 мл, 240 ммола, 80% тегл. в толуен), последвано от прибавяне на разтвор на суха КОН (13.6 г, 240 ммола) в безводен ДМСО (300 мл) за 25 минути и сместа се разбърква енергично в продължение на 1 час при 0°С. Прибавя се допълнително количество КОН (10.9 г, 190 ммола) и пропаргилбромид (21 мл, 190 ммола) и сместа се разбърква при 0°С под N₂ още 1.5 часа. Това прибавяне на КОН и пропаргилбромид се повтаря още 3 пъти на интервали от 1.5 часа. След това сместа се екстрахира с етилацетат и органичните фази се промиват с вода и със солев разтвор и се сушат (MgSO₄). Отстраняването на разтворителя под вакуум дава суровия продукт (108 г), който се прехвърля директно в следващия етап.

Етап 2466: Съединение 5 от схема 1 a; R е -СН₂-С^С-Н

Към съединението от етап 246а (108 г) в CH₃CN (300 мл) се прибавя вода (150 мл) и оцетна киселина (ледена, 200 мл) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на около 20 часа. След това разтворителят се отстранява под вакуум при 40°С и остатъкът се улавя в EtOAc и се промива последователно с 5% Na₂CO₃ и със солев разтвор. След това органичната фаза се суши върху MgSO₄, филтрува се и се концентрира за да даде съединението от заглавието (74 г) като кафява пяна, която сфзползва директно в следващия етап.

Етап 246в: Съединение 6 от схема 1а: R е -СН₂-С^С-Н

Съединението от етап 2466 (74 г) се разтваря в етанол (550 мл) и се разрежда с вода (550 мл). Към този разтвор се прибавя натриев нитрит (ЗЗг,

187

0.48 мола) и реакционната смес се разбърква 15 минути при стайна температура. След това се прибавя 4М HCI (125 мл, 0.48 мола), при стайна температура в продължение на 15 минути, сместа се загрява до 70°С за два часа, след което се охлажда до стайна температура. Сместа се екстрахира с етилацетат, органичната фаза се промива с 5% Na₂CO₃ и със солев разтвор. След това органичната фаза се суши върху MgSO₄, филтрува се и се концентрира. Суровият продукт се пречиства хроматографски върху силикагел, като се елуира с 1% метанол/дихлорометан, съдържащ 0.5% амониев хидроксид. Съединението се прекристализира из ацетонитрил, за да даде съединението от заглавието (27 г).

Етап 246г: Съединение 6А от схема 1 в: R_c е аиетил R е -СН₂-СОН

Към разтвор на 19 г (246 ммола) от съединението от етап 246в в безводен дихлорометан (100 мл) се прибавя 4-диметиламинопиридин (105 мг) и триетиламин (7.16 мл, 52 ммола). Сместа се охлажда до около 15°С в баня със студена вода и се прибавя ацетанхидрид (5.5 мл, 59 ммола) в продължение на 5 минути. След разбъркване при 15°С в продължение на 5 минути, банята със студена вода се отстранява и реакционната смес се разбърква 4 часа при стайна температура. Сместа се разрежда с етилацетат и се промива последователно с 5% воден разтвор на натриев карбонат (двукратно), вода (двукратно) и солев разтвор. Органичните екстракти се сушат върху магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум. Сушенето до постоянно тегло под висок вакуум дава съединението от изобретението (21 г).

Етап 246д: Съединение 6В от схема 1 в: R_c е аиетил, R е -СН₂-С^С-Н

Към разтвор на съединението от етап 246г (21 г, 24.5 ммола) в ТХф, охладен до 0°С и диметилсулфоксид (48 мл) се прибавя 1,1'-карбонилдиимидазол (14.3 г, 88.3 ммола). След разбъркване в продължение на 5 минути, се прибавя, на порции, в продължение на 1 час и под азотна атмосфера, натриев хидрид (60% дисперсия в минерално масло, 1.3 г, 32.5 ммола). След

188 завършване на прибавянето, охлаждащата баня се отстранява и сместа се разбърква 3.5 часа при стайна температура. След това реакционната смес се охлажда до 0°С, разрежда се с етилацетат (~ 400 мл) и се закалява с 5% воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (50 мл). Органичните слоеве се промиват последователно с вода и солев разтвор, след това се сушат върху магнезиев сулфат. Разтворът се филтрува, филтратът се концентрира под вакуум и се суши до постоянно тегло за получаване на съединението от заглавието (23 г), к оето се прехвърля директно в следващия етап.

Етап 246е: Съединение 6С от схема 1с: R_P е аиетил, R е -СН₂-С=С-Н

Съд за високо налягане, съдържащ съединението от етап 246д (23 г, 24 ммола) в ацетонитрил (250 мл) се охлажда до -78°С. Равен на този обем течен амоняк (250 милилитра) се кондензира в реакционния съд, който след това се херметизира и се темперира до стайна температура с разбъркване. След 20 часа реакционният съд се охлажда отново до -78* С, отваря се и реакционната смес се оставя да се темперира до стайна температура, при постоянно разбъркване. Когато се изпари цялото количество течен амоняк, ацетонитрилът се отстранява под вакуум и остатъкът се суши до постоянно тегло, за да даде съединението от заглавието (21 г).

Етап 246ж: Съединение 6D от схема 1 в; R_p е аиетил, R е -СН₂-С^С-Н

Към охладена до 0°С суспензия на съединението от етап 246е (21 г) в смес 1:1 етанол/вода (200 мл) се прибавя 4М солна киселина (125 мл) в продължение на 10 минути. След отстраняване на охлаждащата баня, реакционната смес се разбърква 26 часа при стайна температура. Сместа се разрежда с вода, охлажда се до 0°С и се алкализира до pH 10 с 2N натриев хидроксид. След това сместа се екстрахира с етилацетат (400 мл) и органичните слоеве се промиват със солев разтвор. Органичните екстракти се сушат върху магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум. Сушенето до постоянно тегло дава 18 г суров продукт, който се

189 прекристализира из етилацетат/хексан, за да се получи чисто съединение от заглавието (8.5 г).

Етап 246з: Съединение 6Е от схема 1 в: R_p е ацетил, R е -СН₂-С=С-Н

Към охладен до -10°С разтвор на N-хлоросукцинимид (2.3 г, 0.017 мола) в дихлорометан (100 мл) се прибавя метилсулфид (1.47 мл, 0.021 мола) в продължение на 5 минути. Реакционната смес се разбърква 10 минути при -10°С. След това се прибавя разтвор на съединението от етап 246ж (8.3 г, 0.012 мола) в дихлорометан (100 мл) в продължение на 30 минути и сместа се разбърква 25 минути при -10°С. Прибавя се триетиламин (1.6 мл, 0.021 мола) в продължение на 5 минути и получената смес се разбърква още 50 минути при -10°С. След това реакцията се закалява с 5% воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (50 мл) и се екстрахира с дихлорометан (300 мл). Органичните слоеве се промиват с 5% воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, последвано от солев разтвор, сушат се върху магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум. Суровият продукт се пречиства върху силикагел с колонна хроматография, като се елуира последователно с 30% ацетон/хексан, последвано от 50% ацетон/хексан да получаване на съединението от заглавието (7.35 г).

Етап 246и: Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂-С^С-Н

Проба (72 мг) от съединението от етап 246з се разтваря в метанол (8 мл) и се разбърква 18 часа при стайна температура. След концентриране под вакуум и сушене до постоянно тегло под висок вакуум се получават 65 г чисто съединение от заглавието. Масспектроскопия с висока разрешаваща способност (FAB): изчислен m/e за (М+Н)⁺: С₃зН5₃М₂О₁₀ = 637.3700. Наблюдаван m/e =637.3718.

Пример 247

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂-С=С-(3-хинолил) Етап 247а, Съединение 6Е от схема 1 в: R е -СН₂-С=С-(3-хинолил)

190

Съд за високо налягане, съоръжен с бъркалка, се зарежда с дихлоробис(трифенилфосфин)паладий(П) (6.2 мг), обезгазен триетиламин (2.5 мл), обезгазен Ν,Ν-диметилформамид (0.5 мл), след това се прибавят 3бромохинолин (93 мкл) и проба от съединението от етап 246з (300 мг), а накрая и меден(Н) йодид (0.84 мг). Реакционният съд се херметизира под азотна атмосфера и се нагрява 2 часа при 60°С. След охлаждане до стайна температура, реакционната смес се разрежда с 1:1 етер/етилацетат и се промива трикратно с вода и солев разтвор. Органичните екстракти се сушат върху магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум. Сушенето под висок вакуум дава 374 мг суров продукт. Суровият продукт се пречиства с хроматография върху силикагел, като се използва 30% ацетон/ хексан за получаването на съединението от заглавието (280 мг, 78%) Масспектьр (APCI) т/е 806 (М+Н)⁺.

Етап 2476, Съединение с формула (IX): L е CO. Т е NH. R е -СН₂-С=С-(3хинолил)

Съединенето от етап 247 а (270 мг) се разтваря в метанол и се разбърква 18 часа при стайна температура. След концентриране под вакуум и сушене до постоянно тегло под висок вакуум се получават 260 мг от суровия продукт. Пречистването с хроматография върху силикагел, с елуиране с 98:1:1 дихлорометан/метанол/амониев хидроксид дава 221 мг от съединението от заглавието. Масспектроскопия с висока разрешаваща способност (FAB): изчислен m/е за (М+Н)⁺: С₄2Н₅₈МзО₁₀ = 764.4122. Наблюдаван т/е: 764.4121.

Пример 248

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂-С^С-(6-нитоо-3хинолил)

Следвайки процедурата от пример 247, с изключение на това, че 3бромохинолин се заменя с 6-нитро-З-бромохинолин, се получава съединението от заглавието. Масспектроскопия с висока разрешаваща

191 способност (FAB): изчислен m/e за (М+Н)⁺: C₄2H₅₇N₄O₁₂ = 809.3973. Наблюдаван m/e: 809.3966.

Пример 249

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂-СюС-фенил

Следвайки процедурата от пример 247, с изключение на това, че 3бромохинолин се заменя с йодобензен, се получава съединението от заглавието. Масспектроскопия с висока разрешаваща способност (FAB): изчислен m/e за (М+Н)⁺: C₃₉H₅₇N₂O₁₀ = 713.4013. Наблюдаван m/e: 713.3998.

Пример 250

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH. R е -СН₂-С=С-нафтил

Следвайки процедурата от пример 247, с изключение на това, че 3бромохинолин се заменя с 1-йодонафтален, се получава съединението от заглавието. Масспектроскопия с висока разрешаваща способност (FAB): изчислен m/e за (М+Н)⁺: C₄₃H₅₉N₂O₁₀ = 763.4170. Наблюдаван m/e: 763.4161.

Пример 251

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂-С^С-(2-нафтил)

Следвайки процедурата от пример 247, с изключение на това, че 3бромохинолин се заменя с 2-бромонафтален, се получава съединението от заглавието. Масспектроскопия с висока разрешаваща способност (FAB): изчислен m/e за (М+Н)⁺: С₄₃Н₅₉1\1₂О₁₀ = 763.4170. Наблюдаван m/e: 763.4150.

Пример 252

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH. R е -СН₂-С=С-(6-метокси-2нафтил)

Следвайки процедурата от пример 247, с изключение на това, че 3бромохинолин се заменя с 6-метокси-2-бромонафтален, се получава съединението от заглавието. Масспектроскопия с висока разрешаваща способност (FAB): изчислен m/e за (М+Н)⁺: C^H^NgOn = 793.4275. Наблюдаван m/e: 793.4256.

Пример 253

192

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂-С=С-(6-хлоро-2-нафтил)

Следвайки процедурата от пример 247, с изключение на това, че 3бромохинолин се заменя с 6-хлоро-З-бромохинолин, се получава съединението от заглавието. Масспектроскопия с висока разрешаваща способност (FAB): изчислен m/e за (М+Н)⁺: C₄2H₅7N₃O₁₀ = 798.3732. Наблюдаван m/e: 798.3743.

Пример 254

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂-С^С-(6-хинолил)

Следвайки процедурата от пример 247, с изключение на това, че 3бромохинолин се заменя с 6-бромохинолин, се получава съединението от заглавието. Масспектроскопия с висока разрешаваща способност (FAB): изчислен m/e за (М+Н)⁺: C₄₂H₅₈N₃O₁₀ = 764.4122. Наблюдаван m/e: 764.4116.

Пример 255

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂-С^С-(2-метил-6хинолил)

Следвайки процедурата от пример 247, с изключение на това, че 3бромохинолин се заменя с 6-бромо-2-метилхинолин, се получава съединението от заглавието. Масспектроскопия с висока разрешаваща способност (FAB): изчислен m/e за (М+Н)⁺: C₄₃H₆₀N₃O₁₀ = 778.4279. Наблюдаван m/e: 778.4282.

Пример 256

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -CH₂-C=C-(5-(N-(2пиридил)амино)карбонил)фуранил)

Следвайки процедурата от пример 247, с изключение на това, че 3бромохинолин се заменя с пиридин-2-иламид на 5-бромофуран-2карбоксилова киселина. Масспектър (FAB): (М+Н)⁺.* m/e 823.

Пример 257

Съединение с формула (IX): L е CO. Т е NH, R е -СН₂-С^С-(1-фенилетенил)

193

Следвайки процедурата от пример 247, с изключение на това, че 3бромохинолин се заменя с алфа-бромостирен. Масспектьр (ESI): m/e 739 (М+Н)⁺.

Пример 258

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂-С=С-Вг

Етап 258а. Съединение 6Е от схема 1 в; R е -СН₂-С=С-Вг

Към разтвор на съединението от пример 246, етап з (100 мг), в ацетон (1 мл), под азот, се прибавя оцетна киселина (8.4 микролитра) при стайна температура. Приготвя се втори разтвор, съдържащ N-бромосукцинимид (39 мг) и сребърен нитрат (2.5 мг) в 1 мл ацетон и след това се рабърква при стайна температура и под азот в продължение на 10 минути и се охлажда до 0°С. Първият разтвор се прибавя към втория наведнъж, охлаждащата баня се отстранява и получената реакционна смес се разбърква 2 часа при стайна температура и под азот. След това сместа се разрежда с етилацетат, прибавя се наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и сместа се разбърква една нощ при стайна температура. Органичната фаза се отделя, промива се със солев разтвор и се суши (MgSO₄). Разтворителят се отстранява и остатъкът се пречиства хроматографски върху силикагел , като се елуира с 40% ацетон/хексан за получаване на съединението от заглавието (50 мг, 46%).

Етап 2586. Съединение с формула (IX): Le CO, Т е NH. R e-CH₂-C^C-Br

Проба (35 мг) от съединението от етап 258а се разтваря в метанол (2 мл и се рабърква 16 часа при стайна температура. Разтворителят се отстранява и остатъкът се пречиства хроматографски върху силикагел, като се елуира с 5:94:1 метанол/дихлорометан/1 % NH₄OH за получаване на съединението от заглавието (32 мг, 26%). Масспектьр (ESI) m/e 715 (М+Н)⁺.

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂-(2.2-диметил-1.3диоксолан-4-ил)

194

Етап 259а: Съединение 6D от схема 1 в: R е СН₂СН(ОН)СН₂ОН, R_p е ацетил

Към проба от съединението от пример 176, етап г (5.0 г, 7.32 ммола, съединение 6D от схема 1 в, R е -СН₂СН=СН₂, R_p е ацетил) и N-метилморфолин-1\1-оксид (1.7 г, 14.5 ммола) в ТХф (25 мл) при стайна температура, се прибавя OsO₄ (4% в Н₂О, 0.090 мл, 0.0147 ммола) и сместа се разбърква 24 часа. Реакцията се закалява с натриев бисулфит (1.5 г) и вода (10 мл) и разтворителите се отстраняват под вакуум. Остатъкът се разтваря в етилацетат, промива се с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, вода и солев разтвор и се суши (Na₂SO₄). Разтворителят се отстранява, за да се получи съединението от заглавието (3.17 г).

Етап 2596 Съединение 6D от схема 1в: R е -СН₂-(2.2-диметил-1.3-диоксолан-4ил), R_p е ацетил. R_d е Н

Към проба от съединението от етап 259а (500 мг, 0.70 ммола) и 2,2диметоксипропан (0.26 мл, 2.1 ммола) в толуен (7 мл) се прибавя ртолуенсулфонова киселина (160 мг, 0.84 ммола) и сместа се разбърква 3 дни при 55°С. Разрежда се с етилацетат и този разтвор се промива с 10% разтвор на натриев карбонат, вода и солев разтвор. Органичната фаза се суши (Na₂SO₄) и разтворителят се отстранява, за да се получи суровият продукт, който се пречиства с хроматография върху силикагел, като се елуира с 2:97:1 метанол/хлороформ/амониев хидроксид, за да се получи съединението от заглавието (363 мг).

Етап 259в, Съединение 6Е от схема 1 в: R е -СН₂-(2.2-диметил-1.3-диоксолан-4ил), R_p е ацетил, R_d е Н

Проба от съединението от етап 2596 (356 мг, 0.47 ммола) се окислява с N-хлоросукцинимид и диметилсулфид, съгласно процедурата от пример 1, етап е, за да даде съединението от заглавието (371 мг).

Етап 259г. Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH. R е -СН₂-(2.2-диметил-

1.3-диоксолан-4-ил)

195

Проба от съединението от етап 259в (100 мг, 0.13 ммола) се разбърква в метанол (4 мл) в продължение на една нощ при стайна температура. Разтворителят се отстранява и остатъкът се пречиства с хроматография върху силикагел, като се елуира с 0.9:98:1 метанол/хлороформ/амониев хидроксид за получаване на съединението от заглавието (87 мг). Масспектър m/e 713 (М+Н)⁺.

Пример 260

Съединение с формула (IX): Le CO, Т е NH, R е -СН₂СН(ОН)СН₂ОН

Проба от съединението от пример 259 (100 мг, 0.13 ммола) се разбърква под обратен хладник с р-толуенсулфонова киселина (35 мг, 0.18 ммола) в 4:1 ТХф/вода (2.5 мл) в продължение на 3 часа. Сместа се разрежда с етилацетат и този разтвор се промива с 10% разтвор на натриев карбонат, вода и солев разтвор. Органичната фаза се суши (Na₂SO₄) и разтворителят се отстранява за получаване на суровия продукт, който се пречиства хроматографски върху силикагел, като се елуира с 2:97:1 метанол /хлороформ/амониев хидроксид за получаване на съединението от заглавието (61 мг). Масспектър m/e 689 (М+Н)⁺.

Пример 261

Съединение с формула (IX): Le CO, Т е NH, R е -СН₂СН(ОН)-фенил

Към проба от съединението от пример 220 (550 мг, 0.87 ммола) в сух ТХф (16 мл) при 0°С и под азот се прибавя на капки разтвор на фенилмагнезиев бромид (3.0 М, 2.0 мл, 6.0 ммола) в етер. Сместа се разбърква около 1 час и реакцията се закалява с наситен разтвор на амониев хлорид. Сместа се екстрахира с етилацетат и този разтвор се промива с вода и солев разтвор и се суши (Na₂SO₄). Разтворителят се отстранява и остатъкът се пречиства с хроматография върху силикагел, като се елуира с 10:90:0.5 метанол/дихлорометан/амониев хидроксид за получаване на съединението от заглавието (235 мг) като два изомера.

196

Изомер А: масспектър m/e 719 (М+Н)% Изомер Б: масспектьр т/е 719 (М+Н)⁺.

Пример 262

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е N(NH₂). R е -СН₂СН=СН₂

Към проба от съединението от пример 102, етап б (793 мг, 1.0 ммол) в 9:1 ацетонитрил/вода (10 мл) се прибавя хидразин (85% воден разтвор, 0.50 мл, 10.0 ммола) и сместа се разбърква 4 дни при стайна температура и под азот. Сместа се разрежда с етилацетат и органичната фаза се промива с вода и солев разтвор и се суши (Na₂SO₄). Разтворителят се отстранява и остатъкът се пречиства хроматографски върху силикагел, като се елуира с 5:95:0.5 метанол/дихлорометан/амониев хидроксид за получаване на съединението от заглавието (91 мг). Масспектър т/е 654 (М+Н)⁺.

Пример 263

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е N(NH₂), R е -СН₂СН=СН-(3-хинолил)

Следвайки процедурите от пример 178, с изключение на това, че съединението от пример 177 се заменя със съединението от пример 262, се получава съединението от заглавието. Масспектьр т/е 781 (М+Н)+. Масспектроскопия с висока разрешаваща способност (FAB): изчислен т/е за С4₂Н₅₉МзО₁₀: 781.4176; измерен: 781.4188.

Пример 264

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е N(NH₂), R е -СН₂СН₂СН₂-(3-хинолил)

Следвайки процедурите от пример 3, с изключение на това, че съединението от пример 3 се заменя със съединението от пример 262, се получава съединението от заглавието. Масспектър т/е 768 (М+Н)⁺. Масспектроскопия с висока разрешаваща способност (FAB): изчислен т/е за С₄₂Н₆₁МзО₁₀: 768.4435; измерен: 768.4437.

Пример 265

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е N(NH₂), R е -СН₂СН=СН-нафтил

197

Следвайки процедурите от пример 178, с изключение на това, че 3бромохинолин от пример 178 се заменя с 1-бромонафтален, се получава съединението от заглавието. Масспектър m/e 764 (М+Н)⁺.

Пример 266

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂. R е -СН₂СН=СН-(3-(2-фуранил)6-хинолил)

Смес от проба от 2'-ацетилирано производно на съединението от пример 219 (ацетилирано по метода от пример 177, етап а) (177 мг, 0.200 ммола), 2-(трибутилстанил)фуран (78 мкл, 0.200 ммола) и Рс1(трифенилфосфин)4 (23 мг, 0.020 ммола) в сух толуен се нагрява в запоена тръба при 60°С до 90°С в продължение на 20 часа. След това сместа се разрежда с етилацетат, който е бил промит с 5% воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и солев разтвор и се суши (Na₂SO₄). Разтворителят се отстранява и остатъкът се пречиства с хроматография върху силикагел, като се елуира с 1:1 ацетон/хексан, за да се получи ацетилираното съединение от заглавието. Този материал се разбърква 48 часа с метанол и разтворителят се отстранява. Остатъкът се пречиства с хроматография върху силикагел, като се елуира с 95:5:0.5 дихлорометан/метанол/диметиламин, за да даде съединението от заглавието (102 мг). Масспектър m/e 832 (М+Н)⁺. Масспектроскопия с висока разрешаваща способност (FAB): изчислен m/e за (М+Н)⁺ на СфеН^ИзОц: 832.4384; измерен: 832.4384.

Пример 267

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂. R е -СН₂СН=СН-(8-хлоро-3хинолил)

Следвайки процедурите от пример 178, с изключение на това, че 3бромохинолин от пример 178 се заменя с 8-хлоро-З-бромохинолин, се получава съединението от заглавието. Масспектър m/e 800 (М+Н)⁺.

198

Масспектроскопия с висока разрешаваща способност (FAB): изчислен m/e за (М+Н)⁺ на С₄₂Н₅₈С11\1зО₁₀: 800.3889; измерен: 800.3890.

Пример 268

Съединение с формула (IX): L е CO. Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН-(4-хлоро-2трифлуорометил-6-хинолил)

Следвайки процедурите от пример 178, с изключение на това, че 3бромохинолин от пример 178 се заменя с 6-бромо-4-хлоро-2-трифлуорометилхинолин, се получава съединението от заглавието. Масспектър m/e 868 (М+Н)⁺.

Пример 269

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₃, R е -СН₂СН=СН-(2-флуоренил)

Следвайки процедурите от пример 178, с изключение на това, че 3бромохинолин от пример 178 се заменя с 2-бромофлуорен, се получава съединението от заглавието. Масспектър m/e 803 (М+Н)⁺.

Пример 270

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂. R е -СН₂СН=СН(9-флуоренон-2-ил)

Следвайки процедурите от пример 178, с изключение на това, че 3бромохинолин от пример 178 се заменя с 2-йодо-9-флуоренон, се получава съединението от заглавието. Масспектър m/e 817 (М+Н)⁺. Анализ, изчислен за C^HeoNgOn С, 67.63; Н, 7.40; N, 3.43. Измерен: С, 68.11; Н, 8.08; N, 3.21.

Пример 271

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН(6-бензоил-2-нафтил)

Следвайки процедурите от пример 178, с изключение на това, че 3бромохинолин от пример 178 се заменя с 6-бензоил-2-(трифлуорометилсулфонилокси)нафтален (получен от 6-бензоил-2-нафтол при взаимодействие с трифлуорометилсулфонов анхидрид), се получава съединението от заглавието. Масспектър m/e 869 (М+Н)⁺.

199

Пример 272

Съединение с формула (IX): L е CO. Т е NH₂. R е -СН₂СН=СН(7-метокси-2-нафтил)

Следвайки процедурите от пример 178, с изключение на това, че 3бромохинолин от пример 178 се заменя със 7-метокси-2-(трифлуорометилсулфонилокси)нафтален (получен от 7-метокси-2-нафтол при взаимодействие с трифлуорометилсулфонов анхидрид), се получава съединението от заглавието. Масспектьр m/e 795 (М+Н)⁺. Анализ, изчислен за 04₄Η₆₂Ν₂0ιι · 0.5Н₂О: С, 65.73; Н, 7.90; Ν, 3.48. Измерен: С, 65.62; Н, 8.06; Ν, 3.49.

Пример 273

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН(З-фенил-6-хинолил)

Смес от проба от 2'-ацетилирано производно на съединението от пример 219 (ацетилирано по метода от пример 177, етап а) (177 мг, 0.200 ммола), Рс1(трифенилфосфин)₄ (11.5 мг, 0.010 ммола), CuBr (1.43 мг) и (трибутилстанил)бензен (78.3 мкл) в диоксан (2 мл) се нагрява в запоена тръба при 100°С в продължение на 15 часа. След това сместа се разрежда с етилацетат, който е промит с 5% воден разтвор на натриев карбонат и солев разтвор и се суши (Na₂SO₄). Разтворителят се отстранява и остатъкът се пречиства хроматографски върху силикагел, за да се получи ацетилираното съединение от заглавието (77 мг). Този материал се разбърква с метанол в продължение на 48 часа и разтворителят се отстранява. Остатъкът се пречиства с хроматография върху силикагел за получаване на съединението от заглавието (54.2 мг). Масспектьр m/e 842 (М+Н)⁺.

Пример 274

Съединение с формула (IX): L е CO. Т е NH₂. R е -СН₂СН=СН(3-(2-пиридил)-6-хинолил)

200

Следвайки процедурите от пример 273, с изключение на това че 2(трибутилстанил)фуран от пример 273 се заменя с 2-(трибутилстанил)пиридин, се получава съединението от заглавието. Масспектър m/e 841 (М+Н)⁺.

Пример 275

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН(3-(2-тиофенил)-6-хинолил)

Следвайки процедурите от пример 273, с изключение на това че 2(трибутилстанил)фуран от пример 273 се заменя с 2-(трибугилстанил)тиофен, се получава съединението от заглавието. Масспектър m/e 848 (М+Н)⁺.

Пример 276

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН-(4метилнафтил)

Следвайки процедурите от пример 178, с изключение на това че 2 ацетилираното съединение от пример 177 се заменя с 2'-бензоилираното съединение от пример 102, етап в и 3-бромохинолин·. от пример 178 се заменя с 1-бромо-4-метилнафтален, се получава съединението от заглавието. Масспектър m/e 779 (М+Н)⁺. Масспектроскопия с висока разрешаваща способност (FAB): изчислен m/e за (М+Н)⁺ на C₄4H₆₂N₂O₁₀: 779.4483; измерен: 779.4495.

Пример 277

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН-(6-3-Ргалактопиранозил-2-нафтил)

Следвайки процедурите от пример 178, с изключение на това че 2ацетилираното съединение от пример 177 се заменя с 2'-бензоилираното съединение от пример 102, етап в и 3-бромохинолин от пример 178 се заменя с 6-бромо-2-нафтил-р-0-галактопиранозид (получен от Sigma Aldrich), се получава съединението от заглавието. Масспектър m/e 943 (М+Н)⁺.

201

Пример 278

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН-(7-хинолил)

Следвайки процедурите от пример 178, с изключение на това че 2 ацетилираното съединение от пример 177 се заменя с 2'-бензоилираното съединение от пример 102, етап в и 3-бромохинолин от пример 178 се заменя с 7-(трифлуорометилсулфонил)хинолин, се получава съединението от заглавието. Масспектър m/e 766 (М+Н)⁺.

Пример 279

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН-(4флуоронафтил)

Следвайки процедурите от пример 178, с изключение на това че 2'ацетилираното съединение от пример 177 се заменя с 2'-бензоилираното съединение от пример 102, етап в и 3-бромохинолин от пример 178 се заменя с 1-бромо-4-флуоронафтален, се получава съединението от заглавието. Масспектър m/e 783 (М+Н)⁺. Масспектроскопия с висока разрешаваща способност (FAB): изчислен m/e за (М+Н)⁺ на C₄₃H₅₉FN₂O₁₀: 783.4227; измерен: 783.4223.

Пример 280

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН-(3-бифенил)

Следвайки процедурите от пример 178, с изключение на това че 2 ацетилираното съединение от пример 177 се заменя с 2'-бензоилираното съединение от пример 102, етап в и 3-бромохинолин от пример 178 се заменя с 3-бромобифенил, се получава съединението от заглавието. Масспектър m/e 791 (М+Н)⁺. Масспектроскопия с висока разрешаваща способност (FAB): изчислен m/e за (М+Н)⁺ на C₄₅H₆₃N₂O₁₀: 791.4483; измерен: 791.4492.

Пример 281

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН-(5-нитронафтил)

202

Следвайки процедурите от пример 178, с изключение на това че 2 ацетилираното съединение от пример 177 се заменя с 2'-бензоилираното съединение от пример 102, етап в и 3-бромохинолин; от пример 178 се заменя с 1-бромо-5-нитронафтапен, се получава съединението от заглавието.

Пример 282

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН-(4пиролилфенил)

Следвайки процедурите от пример 178, с изключение на това че 2'ацетилираното съединение от пример 177 се заменя с 2'-бензоилираното съединение от пример 102, етап в и 3-бромохинолин от пример 178 се заменя с 1-(4-йодофенил)пирол, се получава съединението от заглавието. Масспектьр m/e 780 (М+Н)⁺. Масспектроскопия с висока разрешаваща способност (FAB): изчислен m/e за (М+Н)⁺ на С₄₃Н₆₁МзО₁₀: 780.4430; измерен: 780.4424.

Пример 283

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂. R е -СН₂СН=СН-(6-метокси-2нафтил)

Следвайки процедурите от пример 178, с изключение на това че 2'ацетилираното съединение от пример 177 се заменя с 2'-бензоилираното съединение от пример 102, етап в и 3-бромохинолин от пример 178 се заменя с 2-бромо-6-метоксинафтален, се получава съединението от заглавието. Масспектьр m/e 795 (М+Н)⁺. Масспектроскопия с висока разрешаваща способност (FAB): изчислен m/e за (М+Н)⁺ на C₄₄H₆₂N₂O₁₀: 795.4426; измерен: 795.4426.

Пример 284

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂. R е -СН₂СН=СН-(3.5дихлорофенил)

203

Следвайки процедурите от пример 178, с изключение на това че 2 ацетилираното съединение от пример 177 се заменя с 2'-бензоилираното съединение от пример 102, етап в и 3-бромохинолин от пример 178 се заменя с 1,3-дихлоро-5-йодобензен, се получава съединението от заглавието. Масспектър m/e 783 (М+Н)⁺. Масспектроскопия с висока разрешаваща способност (FAB): изчислен m/e за (М+Н)⁺ на Сзд^^^О^,: 783.3390; измерен: 783.3392.

Пример 285

Съединение с формула (IX); L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂-(3-йодофенил)

Следвайки процедурите от пример 1, етапи от а до е, с изключение на това, че апилбромид от пример 1, етап а се заменя с 3-йодобензилбромид за получаване на съединение 9 от схема 1 б, в която R е 3-йодометилфенил и R_p е бензоил, след което това съединение се обработва съгласно процедурите от пример 102 и се получава съединението от заглавието. Мсспектър m/e 815 (М+Н)⁺.

Пример 286

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂. R е -СН₂-(3-(2-фуранил)фенил)

Следвайки процедурите от пример 266, с изключение на това, че съединението от пример 265 се заменя със съединението от пример 285, се получава съединението от заглавието. Мсспектър m/e 689 (М+Н)⁺.

Пример 287

Съединение с формула (IX): L е CO. Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН-(6-хидрокси-2нафтил)

Следвайки процедурите от пример 178, с изключение на това че 2 ацетилираното съединение от пример 177 се заменя с 2'-бензоилираното съединение от пример 102, етап в и 3-бромохинолин от пример 178 се заменя с 6-бромо-2-нафтол, се получава съединението от заглавието. Масспектър m/e 781 (М+Н)⁺.

Пример 288

204

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН-(6-(2бромоетокси)-2-нафтил)

Следвайки процедурите от пример 178, с изключение на това че 3бромохинолин. от пример 178 се заменя с 6-бромо-2-(2-бромоетокси)нафтален, се получава съединението от заглавието. Масспектьр m/e 887 (М+Н)⁺.

Пример 289

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂. R е -СН₂СН=СН-(6-(2(тетразолил)етокси-2-нафтил)

Към проба от съединението от пример 288 (371 мг, 0.4 ммола) в ацетонитрил (4 мл) се прибавя тетразол (138 мг, 2 ммола) и триетиламин (0.556 мл, 4 ммола) и сместа се нагрява една нощ при 60°С и под азот. Летливите съставки се отстраняват под вакуум и остатъкът се разтваря в етилацетат. Този разтвор се промива с 5% воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и със солев разтвор, суши се (Na₂SO₄) и се концентрира. Остатъкът се пречиства с хроматография върху силикагел, като се елуира с 97:3:0.% дихлорометан/метанол/амониев хидроксид. Този продукт се разбърква в метанол в продължение на 2 дни при стайна температура, след това се пречиства хроматографски върху силикагел, като се елуира с 99:1:05 дихлорометан/метанол/амониев хидроксид. Масспектьр m/e 877 (М+Н)⁺.

Пример 290

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН-нафтил

Следвайки процедурите от пример 178, с изключение на това че 3бромохинолин^;. от пример 178 се заменя с 1-бромонафтален, се получава съединението от заглавието. Масспектьр m/e ххх (М+Н)⁺.

Пример 291

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂СН^СН-(2-фенилетенил)

205

Следвайки процедурите от пример 247, с изключение на това че 3бромохинолина се заменя с бета-бромостирен. Масспектьр (ESI) т/е 739 (М+Н)⁺.

Пример 292

Съединение с формула (IX): L е CO. Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН-(5-(3изоксазолил)-2-тиофенил)

Етап 292а. Съединение 37 от схема 7, в която R_eB е ОН

Към 11.8 мл (11.8 ммола) боран-ТХф комплекс (1 моларен разтвор в тетрахидрофуран) при -10°С се прибавя 2-метил-2-бутен (2.7 мл, 24 ммола). Реакционната смес се разбърква 2 часа при 0°С и към нея се прибавя наведнъж отделно приготвен разтвор, съдържащ съединението от пример 246, етап з (съединение 6 от схема 1в; R_? е ацетил, R е -СН₂-С=С-Н, 2 г, 2.95 ммола) в 10 мл тетрахидрофуран. Реакционната смес се разбърква 1 час при 0°С, след което се темперира до стайна температура. След три часа реакцията се охлажда до 0°С и се прибавя 5% воден разтвор на натриев карбонат. Сместа се екстрахира с етилацетат, органичните слоеве се промиват със солев разтвор и се сушат върху магнезиев сулфат. Концентрирането и сушенето под вакуум дават 3.6 грама суров продукт, който се пречиства хроматографски, като се елуира с ацетон/хексан (1:1) за получаване на съединението от заглавието (0.85 г, 40%).

Етап 2926. Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, Rc е ацетил, R е -СН₂СН=СН-(5-(3-изоксазолил)-2-тиофенил)

Тръба за високо налягане, съоръжена с бъркалка,се зарежда с 100 мг (0.138 ммола) от съединението, получено от етап 292а, калиев карбонат (42 мг, 0.3 ммола), 2-бромо-5-(изоксазол-3-ил)тиофен (48 мг, 0.21 ммола), паладиев(П) ацетат (0.15 мг, 0.7 ммола), 0.75 мл ацетон и 0.75 мл вода. За да се обезгази реакционната смес се провеждат два цикъла замразяванеизпомпване-стопяване. След това тръбата се запоява под азот и се нагрява 2 часа при 65°С. Сместа се разрежда с етилацетат и се промива

206 последователно с вода, а след това със солев разтвор. Органичните екстракти се сушат върху магнезиев сулфат, концентрират се под вакуум и се сушат до постоянно тегло под висок вакуум за получаването на 140 мг суров продукт.

Етап 292в Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН-(5-(3изоксазолил)-2-тиофенил)

Съединението, получено в етап 2926 (140 мг),се разтваря в 5 мл метанол и разтворът се разбърква 20 часа при стайна температура. Разтворът се концентрира под вакуум и се суши до постоянно тегло. Суровият продукт се пречиства хроматографски върху силикагел, като се елуира с 98:1:1 дихлорометан/метанол/амониев хидроксид за получаване на 34 мг от съединението от заглавието. Масспектроскопия с висока разрешаваща способност: изчислен m/е за (М+Н)⁺: C₄₀H₅₈N₃O11S: 788.3792; наблюдаван: 788.3809.

Пример 293

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂. R е -СН₂СН=СН-(1.3-диметил)-

2.4-диоксо-5-пиримидинил

Следвайки процедурите от пример 292, с изключение на това, че 2бромо-5-(изоксазол-3-ил)тиофен се заменя с 5-бромо-1,3-диметилурацил, се получава съединението от заглавието. Масспектроскопия с висока разрешаваща способност: изчислен m/е за (М+Н)⁺: C₃₉H₆₁N₄O₁₂: 777.4286; наблюдаван: 777.4291.

Пример 294

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН-(5-(2пиридил)аминокарбонил-2-фуранил

Следвайки процедурите от пример 292, с изключение на това, че 2бромо-5-(изоксазол-3-ил)тиофен;. се заменя с пиридин-2-ил амид на 5бромо-фуран-2-карбоксилната киселина, се получава съединението от заглавието. Масспектьр (ESI)⁺: (М+Н)⁺ т/е 825.

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

208 или неговите фармацевтично приемливи сол, естер или пролекарство, в които,

Y и Z заедно дефинират група X, при което

X е подбран от група, съдържаща:

(1) =0 (2) =N-OH, (3) =N-O-R!, където Rt е подбран от групата, съставена от:

(а) незаместен С1-С12 -алкил, (б) СрС^-алкил, заместен с арил, (в) С_гС₁₂-алкил, заместен със заместен арил, (г) СгС^-алкил, заместен с хетероарил,

209 (д) С_гС₁₂-алкил, заместен със заместен хетероарил, (е) С₃-С₁₂-цилкоалкил и (ж) -Si-(R2)(R₃)(R₄), където R₂, R₃ и R₄ са подбрани независимо един от друг от С_гС₁₂-алкил или арил и (4) =N-O-C(R₅)(R₆)-O-R_b където Rt е както дефинирания по- горе, а всеки от R₅ и R₆ е независимо подбран от групата, съставена от:

(а) водород, (б) незаместен С_ГС₁₂ алкил, (в) СрС^-алкил, заместен с арил, (г) СрС^-алкил, заместен със заместен арил, (д) С,-С₁₂-алкил, заместен с хетероарил и

(е) С_гС₁₂-алкил, заместен със заместен хетероарил или

R₅ и R₆, взети заедно с атома, към който са свързани, образуват С₃-С₁₂-циклоалкилов пръстен;

или един от Y и Z е водород, а другият е подбран от групата, съдържаща:

(1) водород (2) хидрокси група, (3) защитена хидроксигрупа и

(4) NR₇R₈, в която R₇ и R₈ са подбрани независимо от водород и С_гС₆-алкил или Ry и R₈ са взети с азотния атом, към който са свързани, за получаването на 3- до 7-елементен пръстен, който, при положение че е 5- до 7-елементен, може евентуално да съдържа хетерофункционална група, подбрана от следните -Ο-, -NH-, -Ν(0_Γ0₆алкил-)-, -ЬЦарил)-, -Ν (ария-С^-С₆-ал кил-)-, -Ν(заместен ария-С^-С₆-

210 алкил-)-, -N (хетероарил)-, -М(хетероарил-С_гС₆-алкил-)-, ^(заместенхетероарил-СрСб-алкил-)-, -S- или -S(O)_n-, където η е 1 или 2,

R_a е водород или хидроксигрупа;

R_b е подбран от групата, състояща се от хидрокси, -O-C(O)-NH₂ и -О-С(О)имидазолил;

R_c е водород или защитена хидроксигрупа;

L е метилен или карбонил, при условие, че когато L е метилен, Т е -0-,

Т е подбран от групата, състояща се от -0-, NH- и -N(W-R_d)-, където W е липсващ или е подбран от групата, състояща се от -0-, -NH-CO-, -N=CH-m-NH-;

и

R_d е подбран от групата, състояща се от (1) водород, (2) С_ГС₆ алкил, евентуално заместен с един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от:

(а) арил, (б) заместен арил, (в) хетероарил, (г) заместен хетероарил, (д) хидрокси, (е) С_гС₆-алкокси, (ж) NR₇R₈, в която R₇ и R₈ са дефинирани по-горе и

(з) -CH₂-M-R₉, където М е подбран от групата, състояща се от:

(I) -C(O)-NH-, (II) -NH-C(O)-, (III) -ΝΗ-, (IV) -Ν=,

211 (V) -N(CH₃)-, (VI) -NH-C(O)-O-, (VII) -NH-C(O)-NH-, (VIII) -O-C(O)-NH-, (IX) -0-0(0)-0-, (X) -0-, (XI) -S(0)_n-, където n e 0,1 или 2, (XII) -0(0)-0-, (XIII) -0-0(0)-, и (XIV) -0(0)-

R_g е подбран от групата, състояща се от:

(I) СрСб-алкил, евентуално заместен със заместител, подбран от групата, състояща се от:

(аа) арил, (бб) заместен арил, (вв) хетероарил и (гг) заместен хетероарил, (II) арил, (III) заместен арил, (IV) хетероарил, (V) заместен хетероарил и (VI) хетероциклоалкил, (3) С₃-С₇-циклоалкил, (4) арил, (5) заместен арил, (6) хетероарил и (7) заместен хетероарил;

R е подбран от групата, състояща се от:

212 (1) метил, заместен със заместител, подбран от групата, състояща се от:

(а) CN, (б) F, (в) -CO₂R₁₀> където R₁₀ е С^Сз-алкил или арил, заместен с С_г

С₃-алкил или хетероарил, заместен с С^Сз-апкил, (г) S(O)_nR₁₀, където η е 0,1 или 2 и R₁₀ е дефиниран по-горе, (д) NHC(O)R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (е) NHCiOjNR^R^, където R_n и R₁₂ са подбрани независимо от водород, Сф-Сд-апкил, С^Сз-ал кил, заместен с арил, заместен арил, хетероарил, заместен хетероарил, (ж) арил, (з) заместен арил, (и) хетероарил и (к) заместен хетероарил, (2) С₂-С₁₀-алкил, (3) С₂-С₁₀-апкил, заместен с един или повече заместители, подбрани от групата, състояща се от:

(а) халоген, (б) хидрокси, (в) С_гС₃-алкокси, (г) (ф-Сз-алкокси-СфСз-алкокси, (д) оксо, (θ) -N₃, (ж) -СНО, (з) О-БО₂-(заместен С_гС₆-алкил) (и) -NR₁₃R₁₄, където R₁₃ и R₁₄ са подбрани от групата, състояща се от:

(I) водород,

213 или (II) С_гС₁₂-алкил, (III) заместен С^С^-алкил, (IV) С_гС₁₂-алкенил, (V) заместен С^С^-алкенил, (VI) С_гС₁₂-алкинил (VII) заместен С_гС₁₂-алкинил, (VIII) арил, (IX) С₃-С₈-циклоалкил, (X) заместен С₃-С₈-циклоалкил, (XI) заместен арил, (XII) хетероциклоалкил, (XIII) заместен хетероциклоалкил, (XIV) СрС^-алкил, заместен с арил, (XV) С_гС₁₂-алкил, заместен със заместен арил, (XVI) СгС₁₂ -алкил, заместен с хетероциклоалкил, (XVII) СрС^-алкил, заместен със заместен хетероциклоалкил, (ХУПОСгС^-алкил, заместен с С₃-С₈-циклоалкил, (XIX) СгС₁₂ -алкил, заместен със заместен С₃-С₈циклоалкил, (XX) хетероарил (XXI) заместен хетероарил, (XXII) СрС^-алкил, заместен с хетероарил и (XXIII) С_гС1₂-алкил, заместен със заместен хетероарил

R₁₃ и R₁₄ са взети заедно с атома, към който са свързани и образуват 3-10-атомен хетероциклоалкилов пръстен, който може да бъде заместен с един или повече заместители, независимо подбрани от групата, състояща се от:

214 (I) халоген, (II) хидрокси, (III) С_гС₃-алкокси, (IV) СрСз-алкокси-СфСз-алкокси, (V) оксо, (VI) С_гС₃-алкил, (VII) хало-С_гС₃-алкил и (VIII) С^С^алкокси-СтС^алкил, (й) -CO₂R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (к) -CfOJNRuR^, където % и R₁₂ca дефинирани по-горе, (л) =N-O-R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (м) -ON, (н) O-S(O)_nR₁₀, където η е 0,1 или 2 и R₁₀ е дефиниран погоре (о) арил, (п) заместен арил, (р) хетероарил, (с) заместен хетероарил, (т) С₃-С₈-циклоалкил (у) С^С^-алкил, заместен с хетероарил, (ф) хетероциклоалкил, (х) заместен хетероциклоалкил (ц) NHC(O)R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (ч) NHCiOJNRuR^, където R_n и R₁₂ са дефинирани по-горе, (ш) =N-NR₁₃R₁₄, където R₁₃ и R₁₄ са дефинирани по-горе, (щ) = N-Rg, където R_g е дефиниран по-горе, (ю) =N-NHC(O)R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (я) =N-NHC(O)NR₁₁R₁₂, където R,, и R₁₂ са дефинирани погоре;

215 (4) С₃-алкенил, заместен с част, подбрана от групата, състояща се от:

(а) халоген, (б) -СНО, (в) -CO₂R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (г) -C(O)-R₉, където R₉ е дефиниран по-горе, (д) -CiOJNRuR^, където R„ и R₁₂ са дефинирани по-горе, (е) -ON, (ж) арил, (з) заместен арил, (и) хетероарил, (й) заместен хетероарил (к) С₃-С₇-циклоалкил и (л) С^С^-алкил, заместен с хетероарил;

(5) С₄-С₁₀-апкенил, (6) С₄-С₁₀-алкенил, заместен с един или повече заместители, подбрани от групата,състояща се от:

(а) халоген, (б) Ст-Сз-алкокси, (в) оксо, (г) -СНО, (д) -CO₂R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (е) -CiOJNRnR^, където R^ и R₁₂ са дефинирани по-горе, (ж) -NR₁₃R₁₄, където R₁₃ и R₁₄ са дефинирани по-горе, (з) =N-O-R₁₀, където R_1o е дефиниран по-горе, (и) -ON, (й) O-S(O)_nR₁₀, където η е 0,1 или 2, a R₁₀ е дефиниран погоре, (к) арил,

216 (л) заместен арил, (м) хетероарил, (н) заместен хетероарил, (о) С₃-С₇-циклоалкил, (п) СрС^-алкил, заместен с хетероарил, (р) NHC(O)R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (с) NHC^NRuR^, където R^ и R₁₂ са дефинирани по-горе;

(т) =N-NR₁₃R₁₄, където R₁₃ и R₁₄ са дефинирани по-горе, (у) =N-R_g, където R₉ е дефиниран по-горе, (ф) =N-NHC(O)R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе и (х) =N-NHC(O)NR₁₁R₁₂, където % и R₁₂ са дефинирани погоре;

(7) С₃-С₁₀-алкинил и (8) С₃-С₁₀-алкинил, заместен с един или повече заместители, подбрани от групата .състояща се от:

(а) триапкилсилил, (б) арил, (в) заместен арил, (г) хетероарил и (д) заместен хетероарил и

А, В, D и Е, при условие, че най-малко два от А, В, D и Е са водород, са подбрани независимо от групата, състояща се от:

(а) водород;

(б) СрСб-алкил, евентуално заместен с един или повече заместители, подбрани от групата, състояща се от:

(I) арил;

(II) заместен арил;

(III) хетероарил;

217 или (IV) заместен хетероарил;

(V) хетероциклоалкил;

(VI) хидрокси;

(VII) С_гС₆-алкокси;

(VIII) халоген, който може да бъде: Br, Cl, F или I и (IX) NR₇R₈, където R₇ и R₈ са дефинирани по-горе;

(в) С₃-С₇-цикпоалкил;

(г) арил;

(д) заместен арил;

(е) хетероарил;

(ж) заместен хетероарил;

(з) хетероциклоалкил и (и) група, подбрана от (б), дадена по-горе, заместена по-нататък с -M-R₉, М и R₉ са дефинирани по-горе;

някоя от двойките заместители, съставени от AB, AD, АЕ, BD, BE или DE е взета заедно с атома или с атомите, към които е свързана, за да се получи 3- до 7-елементен пръстен, евентуално съдържащ хетерофункционална група, подбрана от следните: -Ο-, -NH-, -М(С₁-С₆-алкил-)-, -N (арил-С!-С₆-ал кил-)-, -1М(заместен арил-СрСе-алкил-)-, -ЬЦхетероарил-ф-Сб-алкил-)-, -N (заместен хетероарил-СрСб-алкил-)-, -S- или -S(0)_n-, където η е 1 или 2, -C(O)-NH-, -C(O)-NR₁₂-, където R₁₂ е дефиниран по-горе, -NHС(0)-, -NR₁₂-C(O)-, където R₁₂ е дефиниран по-горе и -C(=NH)-NH-.
2. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва терапевтично ефективно количество от съединението от претенция 1 в комбинация с фармацевтично приемлив носител.

218
3. Метод за контролиране на бактериална инфекция при бозайници, характеризиращ се с това, че включва даването на бозайниците на терапевтично ефективен фармацевтичен състав, съдържащ съединение съгласно претенция 1.
4.

Съединение, съгласно претенция 1, притежаващо формула (II), (Н) в която Ζ, Y, R, R_a и R_c са както описаните по-горе.
5. Съединение, съгласно претенция 4, което е съединението с формула (II), в която R_a е OH, R_c е бензоил, R е алил.
6. Съединение, съгласно претенция 4, в което R_a е хидроксилна група, a R_c е водород.
7. Съединение, съгласно претенция 4, притежаващо формула VIII

СН₃ ξ NMe₂ (VIII) СН₃ СНз в която X е О или NOH, a R е дефиниран по-горе.

219
8. Съединение, съгласно претенция 7, което е избрано от групата, състояща се от:

Съединение с формула (VIII): X е О, R е алил; Съединение с формула (VIII) Съединение с формула (VIII) Съединение с формула (VIII) Съединение с формула (VIII) Съединение с формула (VIII) Съединение с формула (VIII) Съединение с формула (VIII) Съединение с формула (VIII) Съединение с формула (VIII) Съединение с формула (VIII) Съединение с формула (VIII) Съединение с формула (VIII) Съединение с формула (VIII) Съединение с формула (VIII) Съединение с формула (VIII) Съединение с формула (VIII) Съединение с формула (VIII) Съединение с формула (VIII)

X е NOH, R е алил;

X е О, R е пропил;

X е О, R е -СН₂СНО;

XeO, Rе-CH₂CH=NOH;

Хе NOH, R е-CH₂CH=NOH,

X е 0, R е -CH₂CN;

X е 0, R е -CH₂CH₂NH₂;

X е 0, R е -СН₂СН₂МНСН₂-фенил;

X е 0, R е -СН₂СН₂ННСН₂СН₂-фенил;

X е 0, R е -СН₂СН₂МНСН(СО₂СН₃)СН₂-фенил;

X е 0, R е -СН₂СН₂МНСН₂-(4-пиридил);

X е 0, R е -СН₂СН₂МНСН₂-(4-хинолил);

X е О, R е -СН₂СН=СН-фенил;

X е О, R е -СН₂СН₂СН₂-фенил;

X е О, R е -СН₂СН=СН-(4-метоксифенил);

X е О, R е -СН₂СН=СН-(4-хлорофенил);

X е О, R е-СН₂СН=СНX е О, R е -СН₂СН₂СН₂ОН;

Съединение с формула (VIII)

Съединение с формула (VIII)

Съединение с формула (VIII)

Съединение с формула (VIII)

Съединение с формула (VIII)

Съединение с формула (VIII)

Съединение с формула (VIII)

Съединение с формула (VIII): X е 0, R е -CH₂NHC(O)CH₃;

X е О, R е-СН₂С(О)ОН;

X е О, R е -CH₂CH₂NHCH₃;

X е О, R е -CH₂CH₂NHCH₂OH; XeO, R е-CH₂CH₂N(CH₃)₂;

X е О, R е -СН₂СН₂();

X е О, R е -CH₂C(O)NH₂;

X е 0, R е -CH₂NHC(O)NH₂;

220

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -CH₂F;

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -СН₂СН₂ОСН₃;

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -СН₂СН₃;

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -СН₂СН=СН(СН₃)₂;

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -СН₂СН₂СН(СН₃)СН₃;

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -СН₂СН₂ОСН₂СН₂ОСН₃;

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -CH₂SCH₃;

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -циклопропил;

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -СН₂ОСН₃;

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -CH₂CH₂F;

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -СН₂-циклопропил

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -СН₂СН₂СНО;

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -С(О)СН₂СН₂СН₃;

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -СН₂-(4-нитрофенил);

Съединение с формула (VIII): X е 0, R е -СН₂-(4-хлорофенил);

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -СН₂-(4-метоксифенил);

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -СН₂-(4-цианофенил);

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -СН₂СН=СНС(О)ОСН₃;

Съединение с формула (VIII): X е 0, R е -СН₂СН=СНС(О)ОСН₂СН₃;

Съединение с формула (VIII): X е 0, R е -СН₂СН=СНСН₃;

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -СН₂СН=СНСН₂СН₃;

Съединение с формула (VIII): X е 0, R е -СН₂СН=СНСН₂СН₂СН₃;

Съединение с формула (VIII): X е 0, R е -СН₂СН=СНЗО₂-фенил;

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -CH₂C=C-Si(CH₃)₃;

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -СН₂СнССН₂СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃;

Съединение с формула (VIII): X е 0, R е -СН₂С=ССН₃;

Съединение с формула (VIII): X е 0, R е -СН₂-(2-пиридил);

Съединение с формула (VIII): X е 0, R е -СН₂-(3-пиридил);

Съединение с формула (VIII): X е 0, R е -СН₂-(4-пиридил);

221

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -СН₂-(4-хинолил);

Съединение с формула (VIII): X е 0, R е -CH₂NO₂;

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -СН₂С(О)ОСН₃;

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -СН₂С(О)-фенил;

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -СН₂С(О)СН₂СН₃;

Съединение с формула (VIII): X е 0, R е -СН₂С1;

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -СН₂в(О)₂-фенил;

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -СН₂СН=СНВг;

Съединение с формула (VIII): X е 0, R е -СН₂СН=СН-(4-хинолил);

Съединение с формула (VIII): X е 0, R е -СН₂СН₂СН₂-(4-хинолил);

Съединение с формула (VIII): X е 0, R е -СН₂СН=СН-(5-хинолил);

Съединение с формула (VIII): X е 0, R е -СН₂СН₂СН₂-(5-хинолил);

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -СН₂СН=СН-(4-бензоксазолил);

Съединение с формула (VIII): X е О, R е -СН₂СН=СН-(7-бензимидазолил);

Съединение с формула (VIII): X е О, R е СН₂-(3-йодофенил);

Съединение с формула (VIII): X е О, R е СН₂-(2-нафтил);

Съединение с формула (VIII): X е О, R е СН₂-СН=СН-(4-флуорофенил) и Съединение с формула (VIII): X е О, R е CH₂-CH(OH)-CN.
9. Метод за получаване на 6-О-заместени макролидни съединения, притежаващи формула:

(II)

222 в която:

или

Y и Z заедно дефинират група X, при което

X е подбран от група, съдържаща:

(1) =0 (2) =N-OH, (3) =N-O-R_1s в която Rt е подбран от групата, съставена от:

(а) незаместен С^С^-алкил, (б) С_гС₁₂-алкил, заместен с арил, (в) С_гС₁₂-алкил, заместен със заместен арил, (г) С_гС₁₂-алкил, заместен с хетероарил, (д) С_гС₁₂-алкил, заместен със заместен хетероарил, (е) С₃-С₁₂-цилкоалкил и (ж) -Si-(R₂)(R₃)(R₄), където R₂, R₃ и R₄ са подбрани независимо един от друг от С_гС₁₂-алкил или арил;

и (4) =N-O-C(R₅)(R₆)-O-R₁, където Rt е както дефинирания погоре, а всеки от R₅ и R₆ е независимо подбран от групата,

съставена от: (а) водород, (б) незаместен С_ГС₁₂ алкил, (в) С_гС₁₂-алкил, заместен с арил, (г) С^С^-алкил, заместен със заместен арил, (д) С_гС₁₂-алкил, заместен с хетероарил и (θ) СуС^-алкил, заместен със заместен хетероарил

или

R₅ и R₆, взети заедно с атома, към който са свързани, образуват С₃-С₁₂-циклоалкилов пръстен;

223 или един от Y и Z е водород, а другият е подбран от групата, съдържаща:

(1) водород (2) хидроксигрупа, (3) защитена хидроксигрупа и

(4) NR₇R₈, в която R₇ и R₈ са подбрани независимо от водород и С_гС₆-алкил или R₇ и R₈ са взети с азотния атом, към който са свързани, за получаването на 3- до 7-елементен пръстен, който, при положение че е 5- до 7-елементен, може евентуално да съдържа хетерофункционална група, подбрана от следните -Ο-, -NH-, -NfCrCeалкил-)-, -N(apnn)-, -N(ария-С^-С₆-алкил-)-, -М(заместен-арил-С₁-С₆алкил-)-, -N (хетероарил)-, -М(хетероарил-С₁-С₆-алкил-)-, -1\1(заместенхетероарил-С^Сб-алкил-)-, -S- или -S(0)_n-, където η е 1 или 2,

R_a е водород или хидроксигрупа;

R_c е водород или защитена хидроксигрупа;

R е подбран от групата, състояща се от:

(1) метил, заместен със заместител, подбран от групата, състояща се от:

(а) CN, (б) F, (в) -CO₂R₁₀, където R₁₀ е С_ГС₃-алкил или арил, заместен с С,С₃-алкил или хетероарил, заместен с %-Сз-алкил, (г) S(O)_nR₁₀, където η е 0,1 или 2 и R₁₀ е дефиниран по-горе, (д) NHC(O)R₁₀, където R_1o е дефиниран по-горе, (е) NHCfOJNRuRu, където R^ и R₁₂ са подбрани независимо от водород, СрСз-алкил, С^Сз-алкил заместен с арил, заместен арил, хетероарил, заместен хетероарил, (ж) арил,

224 (з) заместен арил, (и) хетероарил и (к) заместен хетероарил, (2) С₂-С₁₀-алкил, (3) С₂-С₁₀-алкил, заместен с един или повече заместители, подбрани от групата, състояща се от:

(а) халоген, (б) хидрокси, (в) СрСз-алкокси, (г) СрСз-алкокси-Ст-Сз-алкокси, (д) оксо, (е) -N₃, (ж) -СНО, (з) О-ЗО₂-(заместен Ст-Се-алкил) (и) -NR₁₃R₁₄₁ където R₁₃ и R₁₄ са подбрани от групата, състояща се от:

(I) водород, (II) с_гс₁₂ -алкил, (III) заместен Ci-C₁₂ -алкил, (IV) С^С^ -алкенил, (V) заместен СрС^-алкенил, (VI) С^С^-алкинил (VII) заместен СгС₁₂ -алкинил, (VIII) арил, (IX) С₃-С₈-циклоалкил, (X) заместен С₃-С₈-циклоалкил, (XI) заместен арил, (XII) хетероциклоалкил, (XIII) заместен хетероциклоалкил,

225 (XIV) С_гС₁₂-алкил, заместен с арил, (XV) СфС^-алкил, заместен със заместен арил, (XVI) СгС₁₂ -алкил, заместен с хетероциклоалкил, (XVII) СрС^-алкил, заместен със заместен хетероциклоалкил, (XVIII)С_гС₁₂-алкил, заместен с С₃-С₈-циклоалкил, (XIX) СгС^-алкил, заместен със заместен С₃-С₈циклоалкил, (XX) хетероарил (XXI) заместен хетероарил, (XXII) СгС₁₂-алкил, заместен с хетероарил и (ХХПОСгС^-алкил, заместен със заместен хетероарил или

R₁₃ и R₁₄ са взети заедно с атома, към който са свързани, за образуването на 3-10-атомен хетероциклоапкилов пръстен, който може да бъде заместен с един или повече заместители, независимо подбрани от групата, състояща се от:

(I) халоген, (II) хидрокси, (III) С, -С₃-апкокси, (IV) СгСз-алкокси-СрСз-алкокси, (V) оксо, (VI) С^Сз-алкил, (VII) хало-СфСз-алкил и (VIII) С_гС₃-алкокси-С_гС₃-алкил, (й) -CO₂R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (к) -CfOJNRnRu, където R^ и R₁₂ca дефинирани по-горе, (л) =N-O-R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (м) -C=N,

226 (н) O-S(O)_nR₁₀, където η е 0,1 или 2 и R₁₀ е дефиниран погоре (о) арил, (п) заместен арил, (р) хетероарил, (с) заместен хетероарил, (т) С₃-С₈-циклоалкил (у) СрС^-алкил, заместен с хетероарил, (ф) хетероциклоалкил, (х) заместен хетероциклоалкил (ц) NHC(O)R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (ч) NHC(O)NR₁₁R₁₂, където и R₁₂ са дефинирани по-горе, (ш) =N-NR₁₃R₁₄, където R₁₃ и R₁₄ са дефинирани по-горе, (щ) =N-R₉, където R₉ е дефиниран по-горе, (ю) =N-NHC(O)R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (я) =N-NHC(O)NR₁₁R₁₂, където R_n и R₁₂ са дефинирани погоре;

(4) С₃-алкенил, заместен с част, подбрана от групата, състояща се от:

(а) халоген, (б) -СНО, (в) -CO₂R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (г) -C(O)-R_S, където R₉ е дефиниран по-горе, (д) -C(O)NR_nR₁₂, където R_n и R₁₂ са дефинирани по-горе, (е) ΟΝ, (ж) арил, (з) заместен арил, (и) хетероарил, (й) заместен хетероарил

227 (к) С₃-С₇-циклоалкил и (л) С_гС₁₂-алкил, заместен с хетероарил;

(5) С₄-С₁₀-алкенил, (6) С₄-С₁₀-алкенил, заместен с един или повече заместители, подбрани от групата състояща се от:

(а) халоген, (б) СрС^алкокси, (в) оксо, (г) -СНО, (д) -CO₂R₁₀, където R_1o е дефиниран по-горе, (е) -C(O)NR_nR₁₂, където R_b и R₁₂ са дефинирани по-горе, (ж) -NR₁₃R₁₄, където R₁₃ и R₁₄ са дефинирани по-горе, (з) =N-O-R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (и) -ON, (й) O-S(O)_nR₁₀, където η е 0,1 или 2, a R₁₀ е дефиниран погоре, (к) арил, (л) заместен арил, (м) хетероарил, (н) заместен хетероарил, (о) С₃-С₇-циклоалкил, (п) СрС^-алкил, заместен с хетероарил, (р) NHC(O)R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (с) NHCiOJNRuR^, където R_n и R₁₂ са дефинирани по-горе;

(т) =N-NR₁₃R₁₄, където R₁₃ и R₁₄ са дефинирани по-горе, (у) =N-R₉, където R₉ е дефиниран по-горе, (ф) =N-NHC(O)R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе и (х) =N-NHC(O)NR₁₁R₁₂, където R_b и R₁₂ са дефинирани погоре;

228 (7) С₃-С₁₀-алкинил и (8) С₃-С₁₀-алкинил, заместен с един или повече заместители, подбрани от групата,състояща се от:

(а) триалкилсилил, (б) арил, (в) заместен арил, (г) хетероарил и (д) заместен хетероарил, характеризиращ се с това, че включва:

(а) обработка на съединение, притежаващо формула:

в която: R_p е хидрокси защитна група и V е =N-O-R₁ или =N-O-C(R₅)(R₆)-OR₁, в които R_b Rg и R_1o са дефинирани по-горе, с база, в непротонен разтворител, последвано от обработка с алки лиращ агент, за да се получи съединение, притежаващо формула:

229 в която: R_a и R_p дефинирани по-горе, V е =N-04^ или =N-O-C(R₅)(R₆)-OR₁, в които R_1f R₅ и R₆ са дефинирани по-горе, a R е алкидна група , произлязла от съответния алкилиращ агент;

(б) деблокиране на 2’- и 4”-хидроксилните групи, за получаване на съединение с формула;

в която: R_a е дефинирана по-горе и R е алкидната група„ произлязла от съответния алкилиращ агент;

(в) деоксимиране (отстраняване на оксима) в присъствието на киселина в подходящ разтворител, за получаване на желаното междинно съединение, притежаващо формула:

230 (г) отстраняване на кладинозната част, чрез хидролиза с киселина и защита на 2’-хидроксилната група, чрез обработка с хидрокси защитен реагент за получаване на съединението 3-хидроксиеритромицин, с формула:

й (д) окисление на 3-хидроксилната група, евентуално деблокиране на 2’хидроксилната група и изолиране на желаното съединение.
10. Методът, съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че в етап (а), базата е подбрана от групата, състояща се от: калиев хидроксид, цезиев хидроксид, тетраалкиламониев хидроксид, натриев хидрид, калиев хидрид, калиев изопропоксид, калиев трет.бутоксид и калиев изобутоксид, алкилиращият агент е подбран от групата, състояща се от: апилбромид, пропаргилбромид, бензилбромид, 2-флуороетилбромид, 4-нитробензил-

231 бромид, 4-хлоробензилбромид, 4-метоксибензилбромид, а-бромо-ртолуенитрил, цинамилбромид, метил-4-бромокротонат, кротилбромид, 1бромо-2-пентен, З-бромо-1 -пропенилфенилсулфон, З-бромо-1 -триметилсилил-1-пропин, З-бромо-2-октин, 1-бромо-2-бутин, 2-пиколилхлорид, 3пиколилхлорид, 4-пиколилхлорид, 4-бромометилхинолин, бромоацетонитрил, епихлорхидрин, бромофлуорометан, бромонитрометан, метилов бромоацетат, метоксиметилхлорид, бромоацетамид, 2-бромоацетофенон, 1бромо-2-бутанон, бромохлорометан, бромометилфенилсулфон, 1,3дибромо-1 -пропен, алил-О-тозилат, З-фенилпропил-О-трифлуорометансулфонат и п-бутил-О-метансулфонат и реакцията се провежда при температура от около -15°С до около 50°С за период от 0.5 часа до 10 дни; в етап (б) деблокирането се извършва с оцетна киселина във вода и ацетонитрил; в етап (в) реагентът за деоксимиране представлява неорганично съединение на серния оксид, подбрано от групата, състояща се от: натриев хидрогенсулфит, натриев пиросулфат, натриев тиосулфат, натриев сулфат, натриев сулфит, натриев хидросулфит, натриев метабисулфит, натриев дитионат, калиев тиосулфат и калиев метабисулфит или е неорганична нитритна сол, в присъствието на киселина, подбрана от групата, състояща се от: натриев нитрит и калиев нитрит и разтворителят е подбран от групата, състояща се от: вода, метанол, етанол, пропанол, изопропанол, триметилсиланол или в смес от един или повече от тях; в етап (г) защитният реагент за хидроксилната група е подбран от групата, състояща се от: триапкилсилилхалид, ациланхидрид или ацилхапид; в етап (д) окислителят е подбран от N-хлоросукцинимиди-диметилсулфид и карбодиимиддиметил-сулфоксид и евентуалното деблокиране се извършва чрез разбъркване в метанол.
11. Съединение, съгласно претенция (1), притежаващо формула

232 в която R, R_c, L и Т са описани по-горе.
12. Съединение, съгласно претенция 11, което е подбрано от групата,състояща се от:

Съединение с формула (III); R_c е ацетил, L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН₂;

Съединение с формула (III); R_c е ацетил, L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(3хинолил);

Съединение с формула (III); R_c е бензоил, L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН(3-хинолил);

Съединение с формула (III); R_c е пропаноил, L е CO, Т е NH, R е

-СН₂СН=СН-(3-хинол ил);

Съединение с формула (III); R_c е етилсукциноил, L е CO, Т е NH, R е

-СН₂СН=СН-(3-хинолил);
13. Съединение, съгласно претенция 11, притежаващо формула (IX)

233 в която L, Т и R са дефинирани по-горе.
14. Съединение, съгласно претенция 13, което е подбрано от групата, състояща се от:

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е О, R е -СН₂СН=СН₂;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е О, R е -СН₂СН=СН-фенил;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е 0, R е -СН₂СН₂СН₂-фенил;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е О, R е -СН₂СН=СН-(4-хлорофенил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е О, R е -СН₂СН=СН-(3-хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е 0, R е -СН₂СН₂СН₃;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е 0, R е -CH₂CH₂NH₂;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е 0, R е -CH₂CH=NOH;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е 0, R е -СН₂СН₂СН₂ОН;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е О, R е -CH₂F;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е 0, R е -СН₂СН₂-фенил;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е 0, R е -СН₂СН₂-(4-пиридил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е О, R е -СН₂СН₂-(4-хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е 0, R е -CH₂CH(OH)CN;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е 0, R е -СН(С(О)ОСН₃)СН₂-фенил;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е 0, R е -CH₂CN;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е 0, R е -СН₂СН=СН-(4-метоксифенил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е О, R е -СН₂СН=СН-(4-флуорофенил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е 0, R е -СН₂СН=СН-(8-хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е О, R е -СН₂СН₂1\1НСН₂-фенил;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е О, R е -СН₂-фенил;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е О, R е -СН₂-(4-пиридил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е О, R е -СН₂-(4-хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е О, R е -СН₂СН=СН-(4-пиридил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е О, R е -СН₂СН₂СН₂-(4-пиридил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е О, R е -СН₂СН=СН-(4-хинолил);

234

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е 0, R Съединение с формула (IX): L е CO, Т е 0, R Съединение с формула (IX): L е CO, Т е О, R Съединение с формула (IX): L е CO, Т е О, R Съединение с формула (IX): L е CO, Т е О, R Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, хлорофенил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, е -СН₂СН₂СН₂-(4-хинолил);

е -СН₂СН=СН-(5-хинолил);

е -СН₂СН₂СН₂-(5-хинолил);

е -СН₂СН=СН-(4-бензоксазолил);

е -СН₂СН=СН-(4-бензимидазолил);

R е -СН₂СН=СН₂;

R е -СН₂СН=СН-фенил;

R е -СН₂СН=СН-(3-хинолил);

R е -СН₂СН₂СН₃;

R е -CH₂CH₂NH₂;

R е-CH₂CH=NOH;

R е -СН₂СН₂СН₂ОН;

R е -CH₂F;

R е -СН₂СН₂-фенил;

R е -СН₂СН₂-(4-пиридил);

R е-CH₂CH(OH)CN;

R е -СН₂СН₂-(4-хинолил);

R е -СН(С(О)ОСН₃)СН₂-фенил;

R е -CH₂CN;

R е -СН₂СН=СН-(4-хлорофенил);

R е -СН₂СН=СН-(4-флуорофенил);

R е -СН₂СН₂СН₂-(4-метоксифенил);

R е -СН₂СН=СН-(4-метоксифенил);

R е -СН₂СН=СН-(3-хлоро-6R е -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(2R е -СН₂-фенил;

R е -СН₂-(4-пиридил);

235

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂-(4-хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(4-пиридил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН₂СН₂-(4-пиридил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(3-флуоро-6хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН₂СН₂-(4-хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(3-циано-6хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН₂СН₂-(5-хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(4-бензоксазолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(4-бензимидазолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(3-метокси-6хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂-(2-нафтил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е N(CH₃), R е -СН₂СН=СН₂;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е N(CH₃), R е -СН₂СН=СН-(3-хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е N(CH₂CH₂N(CH₃)₂), R е -СН₂СН=СН₂;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е N(CH₂CH₂N(CH₃)₂), R е -СН₂СН=СН-(3хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е N(CH₂CH=CH₂), R е -СН₂СН=СН₂;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е ^СН₂СН=С-(3-хинолил), R е -СН₂СН=СН-(З-хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(3-пиридил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(2-нафтил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(4-изохинолинил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(3,4-метилендиоксифенил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(8-хинолил);

236

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(5-индолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(6-хлоро-3хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(3,4-етилендиоксифенил

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(3-нитрофенил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(6-хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(6-нитрохинолил); Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(5-хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(2-метил-6хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R_c е ацетил, R е -СН₂СН=СН-(3хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(5-изохинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(7-нитро-6хиноксапинил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(6-амино-3хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(1,8-нафтиридин-Зил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(6-(ацетиламино)-3хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(3-карбазолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(5бензимидазолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(3-хидрокси-2-(М(2-метоксифенил)амидо)-7-нафтил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(хиноксалинил);

237

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(6-хидрокси-3хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(6-метокси-3хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(5-нитро-3хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(8-нитро-3хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(2-хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(4-хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(4-карбоксил-3хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(6-флуоро-3хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(6метоксикарбонил-3-хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(6-аминокарбонил-

3-хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(6-циано-3хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(3-бромо-6хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂С(О)Н;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН₂ННСН₂-фенил;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН₂ННСН₂СН₂-фенил;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН₂ННСН₂СН₂СН₂-фенил;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂CH₂фенил;

238

Съединение с формула (IX): L е CO, хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е Съединение с формула (IX): L е CO, Т е Съединение с формула (IX): L е CO, Т е Съединение с формула (IX): L е CO, Т е Съединение с формула (IX): L е CO, Т е Съединение с формула (IX): L е CO, Т е Съединение с формула (IX): L е CO, Т е Съединение с формула (IX): L е CO, Т е Съединение с формула (IX): L е CO, Т е Съединение с формула (IX): L е CO, Т е Съединение с формула (IX): L е CO, Т е Съединение с формула (IX): L е CO, Т е Съединение с формула (IX): L е CO, Т е Съединение с формула (IX): L е CO, Т е Съединение с формула (IX): L е CO, Т е Съединение с формула (IX): L е CO, Т е Съединение с формула (IX): L е CO, Т е Съединение с формула (IX): L е CO, пропил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е Съединение с формула (IX): L е CO, Т е Съединение с формула (IX): L е CO, Т е Съединение с формула (IX): L е CO, Т е Съединение с формула (IX): L е CO, Т е Съединение с формула (IX): L е CO, Т е Съединение с формула (IX): L е CO, Т е Съединение с формула (IX): L е CO, Т е

Т е NH, R е -CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂-(3NH, R е -СН₂СН₂МНСН₂-(3-хинолил);

NH, R е -СН₂СН₂МНСН₂-(6-хинолил);

NH, R е -СН₂СН=МО-(фенил);

NH, R е -СН₂СН=МОСН₂-(фенил);

NH, R е -СН₂СН=МОСН₂-(4-1\1О₂-фенил);

NH, R е -СН₂СН=1\ЮСН₂-(4-хинолил);

NH, R е -СН₂СН=МОСН₂-(2-хинолил);

NH, R е -СН₂СН=МОСН₂-(3-хинолил);

NH, R е -СН₂СН=МОСН₂-(6-хинолил);

NH, R е -СН₂СН=1\1ОСН₂-(1-нафтил);

NH, R е -СН₂СН=1\ЮСН₂-(2-нафтил);

NH, R е -СН₂СН₂МНОСН₂-(фенил);

NH, R е -СН₂СН₂1ЧНОСН₂-(4-1\1О₂-фенил);

NH, R е -СН₂С(О)-фенил;

NH, R е ~СН₂С(О)-(4-Е-фенил);

NH, R е -СН₂СН=1\1МНС(О)-фенил;

NH, R е -СН₂СН₂СН₂-(3-хинолил);

Т е NH, R е -СН₂-(2-(3-хинолил)циклоNH, R е -СН₂-С=С-Н;

NH, R е -СН₂-С=С-(3-хинолил);

NH, R е -СН₂-С=Ю-(6-нитро-3-хинолил);

NH, R е -СН₂-СеС-фенил;

NH, R е -СН₂-С^С-нафтил;

NH, R е -СН₂-С=С-(2-нафтил);

NH, R е -СН₂-С=С-(6-метокси-2-нафтил);

NH, R е -СН₂-С=С-(6-хлоро-2-нафтил);

239

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂-С^С-(6-хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂-С=С-(2-метил-6-хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂-С=С-(5-(М-(2-пиридил)амино)карбонил)фуранил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂-С=С-(1-фенилетенил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂-С=С-Вг;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН(ОН)-фенил;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН(ОН)СН₂ОН;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NHNH₂, R е -СН₂СН=СН₂;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NHNH₂, R е -СН₂СН=СН-(3-хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NHNH₂, R е -СН₂СН₂СН₂-(3-хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН-нафтил;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН-(3-(2-фуранил)-6хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН-(8-хлоро-3хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН-(4-хлоро-2трифлуорометил-6-хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН-(9-флуоренон-2ил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН-(6-бензоил-2нафтил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН-(7-метокси-2нафтил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН-(3-фенил-6хинолил);

240

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН-(3-(2-пиридил)-6хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН-(3-(2-тиофенил)-6хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН-(4-метилнафтил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН-(6-р-О-галактопиранозил-2-нафтил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН-(7-хинолил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН-(4-флуоронафтил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН-(3-бифенил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН-(5-нитронафтил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН-(4-пиролилфенил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН-(6-метокси-2нафтил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН-(3,5-дихлорофенил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂-(3-йодофенил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂-(3-(2-фуранил)фенил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН-(6-хидрокси-2нафтил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН-(6-(2-бромоетокси)-2-нафтил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН-(6-(2-тетразолил)етокси-2-нафтил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH₂, R е -СН₂СН=СН-нафтил;

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -ΟΗ₂θΞθ-(2-φβΗππβτβΗππ);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(5-(3-изоксазолил)-

2-тиофенил);

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(1,3-диметил-2,4диоксо-5-пиримидинил) и

Съединение с формула (IX): L е CO, Т е NH, R е -СН₂СН=СН-(5-(2-пиридил)аминокарбонил-2-фуранил).
15. Метод за получаване 6-О-заместени макролидни съединения,

241 притежаващи формула:

в която:

R_c е водород или хидроксизащитна група;

L е карбонил, а Т е -0- и

R е подбран от групата, състояща се от:

(1) метил, заместен с част, подбрана от групата, състояща се от:

(а) CN, (б) F, (в) -CO₂R₁₀, където R_1o е С^Сз-алкил или арил, заместен с С_гС₃-алкил или хетероарил, заместен с Ст-Сд-алкил, (г) S(O)_nR₁₀, където η е 0,1 или 2 и R₁₀ е дефиниран по-горе, (д) NHC(O)R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (е) NHCfOJNRuR^, където R_b и R₁₂ са подбрани независимо от водород, С_гС₃-алкил, С_ГС₃-алкил заместен с арил, заместен арил, хетероарил, заместен хетероарил, (ж) арил,

242 (з) заместен арил, (и) хетероарил и (к) заместен хетероарил, (2) С₂-С₁₀-алкил, (3) С₂-С₁₀-алкил, заместен с един или повече заместители, подбрани от групата, състояща се от:

(а) халоген, (б) хидрокси, (в) СрСз-алкокси, (г) СтСз-алкокси-Ст-Сз-алкокси, (Д) оксо, (е) -N₃, (ж) -СНО, (з) О-вО₂-(заместен C^Cg-алкил) (и) -NR₁₃R₁₄, където R₁₃ и R₁₄ са подбрани от групата, състояща се от:

(I) водород, (II) Ст-С^-алкил, (III) заместен С)-С₁₂ -алкил, (IV) Ο_ΓΟ₁₂ -алкенил, (V) заместен Ci-C₁₂ -алкенил, (VI) %-С^-алкинил (VII) заместен Ci-C₁₂ -алкинил, (VIII) арил, (IX) С₃-С₈-циклоалкил, (X) заместен С₃-С₈-циклоалкил, (XI) заместен арил, (XII) хетероциклоалкил, (XIII) заместен хетероциклоалкил,

243 (XIV) СрС^-алкил, заместен с арил, (XV) С_гС₁₂-алкил, заместен със заместен арил, (XVI) С_гС₁₂-апкил, заместен с хетероциклоалкил, (XVII) С^С^-апкил, заместен със заместен хетероциклоалкил, (XVIII)С_гС₁₂-алкил, заместен с С₃-С₈-циклоалкил, (XIX) CrC^-алкил, заместен със заместен С₃-С₈циклоалкил, (XX) хетероарил (XXI) заместен хетероарил, (XXII) С_гС₁₂-алкил, заместен с хетероарил и (ХХПОСгС^-алкил, заместен със заместен хетероарил, или

R₁₃ и R₁₄ са взети заедно с атома, към който са свързани, за образуването на 3-10-атомен хетероциклоапкилов пръстен, който може да бъде заместен с един или повече заместители, независимо подбрани от групата, състояща се от:

(I) халоген, (II) хидрокси, (III) СрСз-алкокси, (IV) С^Сз-алкокси-СрСз-алкокси, (V) оксо, (VI) С^Сз-алкил, (VII) хало-С.-Сз-алкил и (VIII) С^Сз-алкокси-С^Сз-алкил, (й) -CO₂R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (к) -CiOJNR^R^, където R^ и R₁₂ca дефинирани по-горе, (л) =N-O-R₁₀₎ където R₁₀ е дефиниран по-горе, (м) -C=N,

244 (н) O-S(O)_nR₁₀, където η е 0,1 или 2 и R₁₀ е дефинирано погоре (о) арил, (п) заместен арил, (р) хетероарил, (с) заместен хетероарил, (т) С₃-С₈-циклоапкил (у) %-%2-алкил, заместен с хетероарил, (ф) хетероцикпоалкил, (х) заместен хетероциклоалкил (ц) NHC(O)R₁₀, където R_1o е дефиниран по-горе, (ч) NHC(O)NR₁₁R-₂. където R^ и R₁₂ са дефинирани по-горе, (ш) =N-NR₁₃R₁₄, където R₁₃ и R₁₄ са дефинирани по-горе, (щ) =N-R₉, където Rg е дефиниран по-горе, (ю) =N-NHC(O)R_1c, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (я) =N-NHC(O)NR-₁R₁₂, където R^ и R₁₂ са дефинирани погоре;

(4) С₃-алкенил, заместен с част, подбрана от групата, състояща се от:

(а) халоген, (б) -СНО, (в) -CO₂R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (г) -C(O)-R₉, където R_g е дефиниран по-горе, (д) -C(O)NR_nR₁₂, където R_n и R₁₂ са дефинирани по-горе, (е) -ON, (ж) арил, (з) заместен арил, (и) хетероарил, (й) заместен хетероарил

245 (к) С₃-С₇-циклоалкил и (л) С_гС₁₂-алкил, заместен с хетероарил;

(5) С₄-С₁₀-алкенил, (6) С₄-С₁₀-алкенил, заместен с един или повече заместители, подбрани от групата.състояща се от:

(а) халоген, (б) СрСз-алкокси, (в) оксо, (г) -СНО, (д) -CO₂R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (е) -CfOjNRuR^, където R^ и R₁₂ са дефинирани по-горе, (ж) -NR₁₃R₁₄₎ където R₁₃ и R₁₄ са дефинирани по-горе, (з) =N-O-R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (и) -ON, (й) O-S(O)_nR₁₀, където η е 0,1 или 2, a R₁₀ е дефиниран погоре, (к) арил, (л) заместен арил, (м) хетероарил, (н) заместен хетероарил, (о) С₃-С₇-циклоалкил, (п) С_гС₁₂-алкил, заместен с хетероарил, (р) NHC(O)R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (с) NHCpjNRnR^, където R^ и R₁₂ са дефинирани по-горе;

(т) =N-NR₁₃R₁₄, където R₁₃ и R₁₄ са дефинирани по-горе, (у) =N-R₉, където R_g е дефиниран по-горе, (ф) =N-NHC(O)R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе,и (х) =N-NHC(O)NR₁₁R₁₂, където R^ и R₁₂ са дефинирани погоре;

246 (7) С₃-С₁₀-алкинил и (8) С₃-С₁₀-алкинил, заместен с един или повече заместители, подбрани от групата,състояща се от:

(а) триалкилсилил, (б) арил, (в) заместен арил, (г) хетероарил и (д) заместен хетероарил, характеризиращ се с това, че включва:

обработка на съединение,притежаващо формула (II): в която R е както дефинираното по-горе, a R_c е хидроксизащитна група, с карбон и лди имидазол и натриев хексаметилдисилазид, за да се получи желаното съединение, в което R_c е хидроксизащитна група и евентуалното му деблокиране и изолиране на желаното съединение.
16. Метод за получаване на 6-0 заместени макролидни съединения, притежаващи формула:

247 в която:

R_c е водород или защитна хидроксигрупа;

L е карбонил,

Т е подбран от групата, състояща се от -0-, NH- и -N(W-R_d)-, където

W е липсващ или е подбран от групата, състояща се от -0-, -NH-CO-, -N=CH-n-NH-;

и

R_d е подбран от групата, състояща се от (1) водород, (2) СрСе алкил, евентуално заместен с един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от:

(а) арил, (б) заместен арил, (в) хетероарил, (г) заместен хетероарил, (д) хидрокси, (е) СрСе-алкокси, (ж) NR₇R₈, в която R₇ и R₈ са подбрани независимо от водород и С_гС₆-алкил или R₇ и R₈ са взети с азотния атом, към който са свързани, за получаването на 3- до 7-елементен пръстен, който, при положение че е 5- до 7-елементен,

248 може евентуално да съдържа хетерофункционална група, подбрана от следните -Ο-, -NH-, -ГЦС^Сб-алкил-)-, -1М(арил)-М(арил-С_гС₆-алкил-)-, -М(заместен-арил-С₁-С₆-алкил-)-, -1Ч(хетероарил)-, -М(хетероарил-С₁-С₆-алкил-)-, -1\1(заместен хетероарил-СрСб-алкил-)-, -S- или -S(0)_n-, където η е 1 или 2, (з) -CH₂-M-R₉, където М е подбран от групата, състояща се от:

(I) -C(O)-NH-, (II) -NH-C(O)-, (III) -ΝΗ-, (IV) -Ν=, (V) -N(CH₃)-, (VI) -NH-C(O)-O-, (VII) -NH-C(O)-NH-, (VIII) -O-C(O)-NH-, (IX) -0-0(0)-0-, (X) -ο-, (XI) -S(0)_n-, където n е 0,1 или 2, (XII) -0(0)-0-, (XIII) -О-С(О)-, и (XIV) -С(0)-

R_g е подбран от групата, състояща се от:

(I) С^Сб-алкил, евентуално заместен със заместител, подбран от групата, състояща се от:

(аа) арил, (бб) заместен арил, (вв) хетероарил и

249 (гг) заместен хетероарил, (II) арил, (III) заместен арил, (IV) хетероарил, (V) заместен хетероарил и (VI) хетероциклоалкил, (3) С₃-С₇-циклоалкил, (4) арил, (5) заместен арил, (6) хетероарил и (7) заместен хетероарил;

R е подбран от групата, състояща се от:

(1) метил, заместен със заместител, подбран от групата, състояща се от:

(а) CN, (б) F, (в) -CO₂R₁₀, където R₁₀ е С_гС₃-алкил или арил, заместен с С,С₃-алкил или хетероарил, заместен с С_гС₃-алкил, (г) S(O)_nR₁₀, където η е 0,1 или 2 и R₁₀ е дефиниран по-горе, (д) NHC(O)R₁₀, където R_1o е дефиниран по-горе, (е) NHCpjNRuR^, където и R₁₂ са подбрани независимо от водород, СрСз-алкил, С_гС₃-алкил заместен с арил, заместен арил, хетероарил, заместен хетероарил, (ж) арил, (з) заместен арил, (и) хетероарил и (к) заместен хетероарил, (2) С₂-С₁₀-алкил,

250 (3) С₂-С₁₀-алкил, заместен с един или повече заместители, подбрани от групата, състояща се от:

(а) халоген, (б) хидрокси, (в) С^Сз-алкокси, (г) СрСз-алкокси-СтСз-алкокси, (д) оксо, (θ) -N₃, (ж) -СНО, (з) О-ЗО₂-(заместен Ст-Сб-алкил) (и) -NR₁₃R₁₄, където R₁₃ и R₁₄ са подбрани от групата, състояща се от:

(I) водород.

(II) СгС^-алкил, (III) заместен С--С₁₂ -алкил, (IV) СгС^-алкенил, (V) заместен С--С₁₂ -алкенил, (VI) С_ГС₁₂ -алкинил (VII) заместен С_гС₁₂-алкинил, (VIII) арил, (IX) С₃-С₈-циклоалкил, (X) заместен С₃-С₈-циклоалкил, (XI) заместен арил, (XII) хетероциклоалкил, (XIII) заместен хетероциклоалкил, (XIV) С_гС₁₂-алкил, заместен с арил, (XV) С-С^-алкил, заместен със заместен арил, (XVI) СгС₁₂ -алкил, заместен с хетероциклоалкил,

251 (XVII) С_гС₁₂-алкил, заместен със заместен хетероциклоалкил, (ХУПОСрС^-алкил, заместен с С₃-С₈-циклоалкил, (XIX) Ci-Ci 2 -алкил, заместен със заместен С₃-С₈циклоапкил, (XX) хетероарил (XXI) заместен хетероарил, (XXII) С^С^-алкил, заместен с хетероарил и (ХХПОСгС^-алкил, заместен със заместен хетероарил или

R₁₃ и R₁₄ са взети заедно с атома, към който са свързани за образуването на 3-10-атомен хетероциклоалкилов пръстен, който може да бъде заместен с един или повече заместители, независимо подбрани от групата, състояща се от:

(I) халоген, (II) хидрокси, (III) С_гС₃-алкокси, (IV) СрСз-алкокси-СрСз-алкокси, (V) оксо, (VI) С_гС₃-алкил, (VII) хало-С_гС₃-алкил и (VIII) С^Сз-алкокси-ф-Сз-алкил, (й) -CO₂R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (к) -CiOJNRuR^, където R^ и R₁₂ca дефинирани по-горе, (л) = N-O-R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (м) -ON, (н) O-S(O)_nR₁₀, където η е 0,1 или 2 и R₁₀ е дефиниран погоре (о) арил,

252 (п) заместен арил, (р) хетероарил, (с) заместен хетероарил, (т) С₃-С₈-циклоалкил (у) С-|-С₁₂-алкил, заместен с хетероарил, (ф) хетероциклоалкил, (х) заместен хетероциклоалкил (ц) NHC(O)R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (ч) NHCpjNR^R^, където % и R₁₂ са дефинирани по-горе, (ш) =N-NR₁₃R₁₄, където R₁₃ и R₁₄ са дефинирани по-горе, (щ) =N-R₉, където Я₉ е дефиниран по-горе, (ю) =N-NHC(O)R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (я) =N-NHC(O)NR-₁R₁₂, където R_n и R₁₂ са дефинирани погоре;

(4) С₃-алкенил, заместен с част, подбрана от групата, състояща се от:

(а) халоген, (б) -СНО, (в) -CO₂R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (г) -C(O)-R₉, където R_g е дефиниран по-горе, (д) -CiOJNRnR^, където R_n и R₁₂ са дефинирани по-горе, (е) -C=N, (ж) арил, (з) заместен арил, (и) хетероарил, (й) заместен хетероарил (к) С₃-С₇-циклоалкил и (л) С^С^-алкил, заместен с хетероарил;

(5) С₄-С₁₀-алкенил,

253 (6) С₄-С₁₀-алкенил, заместен с един или повече заместители, подбрани от групата.състояща се от:

(а) халоген, (б) С^Сз-алкокси, (в) оксо, (г) -СНО, (д) -CO₂R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (е) -C(O)NR_nR₁₂, където R^ и R₁₂ са дефинирани по-горе, (ж) -NR₁₃R₁₄, където R₁₃ и R₁₄ са дефинирани по-горе, (з) =N-O-R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (и) -C=N, (й) O-S(O)_nR₁₀, където η е 0,1 или 2, a R_1o е дефиниран погоре, (к) арил, (л) заместен арил, (м) хетероарил, (н) заместен хетероарил, (о) С₃-С₇-циклоалкил, (п) СрС^-алкил, заместен с хетероарил, (р) NHC(O)R₁₀, където R_1o е дефиниран по-горе, (с) NHCiOjNR^R^, където R_n и R₁₂ са дефинирани по-горе;

(т) =N-NR₁₃R₁₄, където R₁₃ и R₁₄ са дефинирани по-горе, (у) = N-R_9i където R_g е дефиниран по-горе, (ф) =N-NHC(O)R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе и (х) =N-NHC(O)NR₁₁R₁₂, където R_n и R₁₂ са дефинирани погоре;

(7) С₃-С₁₀-алкинил и (8) С₃-С₁₀-алкинил, заместен с един или повече заместители, подбрани от групата,състояща се от:

254 (а) триалкилсилил, (б) арил, (в) заместен арил, (г) хетероарил и (д) заместен хетероарил, характеризиращ се с това, че включва:

(а) обработка на съединение с формула:

в която R е дефиниран по-горе, R_c е хидроксилна защитна група, с натриев хексаметилдисилазид и карбонилдиимидазол, за да се получи съединението, притежаващо формула:

(б) обработка на съединението от етап (а) с реагент, подбран от групата, състояща се от амоняк, R_e-NH₂, хидразин, заместен хидразин, хидроксиламин и заместен хидроксиламин, за получаване на съединение, притежаващо формула:

255 в която R_e е Н или W-R_d, където W е липсващ или е подбран от групата, състояща се от -0-, -NH-CO-, -N=CH- и -NH, a R_d е дефиниран по-горе, (в) евентуална обработка на съединението от етап (б), в което W е липсващ или е -NH-, с алкилиращ агент, притежаващ формула R_d-xanoreH, за получаване на съединението,в което W липсва и R_d е дефиниран по-горе;

(г) евентуална обработка на съединението от етап (б), в което W е -ΝΉ-, а R_d е Н, с ацилиращ агент, подбран от групата, състояща се от R_d-C(CO)халоген, или (R_d-C(CO)-O)₂ за получаване на съединение,в което W е -NH-COи R_d е дефиниран по-горе;

(д) евентуална обработка на съединението от етап (б), в което W е -NH-, а R_d е Н, с алдехид с формула R_d-CHO, в която R_d е дефиниран по-горе, за получаване на съединение, в което W е -N=CH- и R_de дефиниран по-горе;

(ж) евентуално деблокиране и изолиране на желаното съединение.
17. Метод за получаване на съединение с формула:

256 в която R и R_p

R е подбран от групата, състояща се от:

(1) метил, заместен със заместител, подбран от групата, състояща се от:

(а) CN, (б) F, (в) -CO₂R₁₀, където R₁₀ е С^Сз-алкил или арил, заместен с С_гС₃-алкил или хетероарил, заместен с СрСз-апкил, (г) S(O)_nR₁₀, където η е 0,1 или 2 и R₁₀ е дефиниран по-горе, (д) NHC(O)R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (е) NHCiOJNRuR^, където R,, и R₁₂ са подбрани независимо от водород, С^Сз-алкил, С^Сз-алкил заместен с арил, заместен арил, хетероарил, заместен хетероарил, (ж) арил, (з) заместен арил, (и) хетероарил и (к) заместен хетероарил, (2) С₂-С₁₀-алкил, (3) С₂-С₁₀-алкил, заместен с един или повече заместители, подбрани от групата, състояща се от:

(а) халоген,

25Ί (б) хидрокси, (в) СрСд-алкокси, (г) С^Сз-алкокси-СрСз-алкокси, (Д) оксо, (θ) -N₃, (ж) -СНО, (з) O-SO₂-(заместен С^Се-алкил) (и) -NR₁₃R₁₄, където R₁₃ и R₁₄ са подбрани от групата, състояща се от:

(I) водород, (II) С_гС₁₂-алкил, (III) заместен С_ГС₁₂ -алкил, (IV) С^С^-алкенил, (V) заместен CrCi₂ -алкенил, (VI) С^С^-алкинил (VII) заместен С_гС₁₂-алкинил, (VIII) арил, (IX) С₃-С₈-циклоапкил, (X) заместен С₃-С₈-циклоалкил, (XI) заместен арил, (XII) хетероцикпоалкил, (XIII) заместен хетероциклоалкил, (XIV) С,-С₁₂-алкил, заместен с арил, (XV) СрС^-алкил, заместен със заместен арил, (XVI) Ci-C^-алкил, заместен с хетероциклоалкил, (XVII) С_гС₁₂-алкил, заместен със заместен хетероциклоалкил, (ХУП^СрС^-алкил, заместен с С₃-С₈-циклоалкил,

258 (XIX) С_ГС₁₂ -алкил, заместен със заместен С₃-С₈циклоалкил, (XX) хетероарил (XXI) заместен хетероарил, (XXII) С_гС₁₂-алкил, заместен с хетероарил и (ХХПОСт-С^-алкил, заместен със заместен хетероарил или

R₁₃ и R₁₄ са взети заедно с атома, към който са свързани за образуването на 3-10-атомен хетероциклоалкилов пръстен, който може да бъде заместен с един или повече заместители, независимо подбрани от групата, състояща се от:

(I) халоген, (II) хидрокси, (III) Ci -С₃-алкокси, (IV) СтС^алкокси-СтСд-алкокси, (V) оксо, (VI) С^Сз-алкил, (VII) хало-Ст-Сз-апкил и (VIII) СрОз-алкокси-СрСз-алкил, (й) -CO₂R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (к) -CiOJNRuR^, където R_b и R₁₂ca дефинирани по-горе, (л) =N-O-R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (м) -CsN, (н) O-S(O)_nR₁₀, където η е 0,1 или 2 и R₁₀ е дефиниран погоре (о) арил, (п) заместен арил, (р) хетероарил, (с) заместен хетероарил,

259 (т) С₃-С₈-циклоалкил (у) С_гС₁₂-алкил, заместен с хетероарил, (ф) хетероциклоалкил, (х) заместен хетероциклоалкил (ц) NHC(O)R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (ч) NHCfCONRuR^, където R^ и R₁₂ са дефинирани по-горе, (ш) =N-NR₁₃R₁₄, където R₁₃ и R₁₄ са дефинирани по-горе, (щ) =N-R₉, където R₉ е дефиниран по-горе, (ю) =N-NHC(O)R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (я) =N-NHC(O)NR₁₁R₁₂, където R_n и R₁₂ са дефинирани погоре;

(4) С₃-алкенил, заместен с част, подбрана от групата, състояща се от:

(а) халоген, (б) -СНО, (в) -CO₂R₁₀, където R_1o е дефиниран по-горе, (г) -C(O)-R₉, където R₉ е дефиниран по-горе, (д) -CiOJNRnR^, където R^ и R₁₂ са дефинирани по-горе, (е) -C=N, (ж) арил, (з) заместен арил, (и) хетероарил, (й) заместен хетероарил (к) С₃-С₇-циклоалкил и (л) С_гС₁₂-алкил, заместен с хетероарил;

(5) С₄-С₁₀-алкенил, (6) С₄-С₁₀-алкенил, заместен с един или повече заместители, подбрани от групата състояща се от:

(а) халоген,

260 (б) С^Сз-алкокси, (в) оксо, (г) -СНО, (д) -CO₂R₁₀, където R_1o е дефиниран по-горе, (е) -CiOJNRnR^, където Rn и R₁₂ са дефинирани по-горе, (ж) -NR₁₃R₁₄, където R₁₃ и R₁₄ са дефинирани по-горе, (з) =N-O-R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (и) -ON, (й) O-S(O)_nR₁₀, където η е 0,1 или 2, a R₁₀ е дефиниран погоре, (к) арил, (л) заместен арил, (м) хетероарил, (н) заместен хетероарил, (о) С₃-С₇-циклоалкил, (п) 0,-0,2-алкил, заместен с хетероарил, (р) NHC(O)R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (с) NHC^NR^R^, където R^ и R₁₂ са дефинирани по-горе;

(т) =N-NR₁₃R₁₄, където R₁₃ и R₁₄ са дефинирани по-горе, (у) = N-Rg, където R_g е дефиниран по-горе, (ф) =N-NHC(O)R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе и (х) =N-NHC(O)NR₁₁R₁₂, където R_n и R₁₂ са дефинирани погоре;

(7) С₃-С₁₀-алкинил и (8) С₃-С₁₀-алкинил, заместен с един или повече заместители, подбрани от групата,състояща се от:

(а) триалкилсилил, (б) арил, (в) заместен арил,

261 (г) хетероарил и (д) заместен хетероарил

R_e е Н или W-R_d) където W е липсващ или е подбран от групата, състояща се от -0-, ΝΗ-CO-, -N=CH- и -NH-; и R_d е подбран от групата, състояща се от:

(1) водород, (2) С)-С₆ алкил, евентуално заместен с един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от:

(а) арил, (б) заместен арил, (в) хетероарил, (г) заместен хетероарил, (д) хидрокси, (е) С_гС₆-алкокси, (ж) NR₇R₈, в която R₇ и R₈ са подбрани независимо от водород и Ci-Ce-алкил или R₇ и R₈ са взети с азотния атом, към който са свързани, за образуването на 3- до 7-елементен пръстен, който, когато представлява 5- до 7-елементен пръстен, евентуално може да притежава хетерофункционална група, подбрана от групата, състояща се от: -0-, -NH-, -М(С_гС₆-алкил-)-, -1М(арил)-, ^(арил-СрСб-алкил-)-,

-N (заместен арил-СрСе-алкил-)-, -N (хетероарил)-, -ЬЦхетероарил-СтСе-алкил-)-, -ЬЦзаместен хетероарил-С_гС₆-алкил-)- и -S- или -S(0)_n-, където η е 1 или 2 и (з) -CH₂-M-R₉, където М е подбран от групата, състояща се от:

(I) -C(O)-NH-, (II) -NH-C(O)-, (III) -ΝΗ-, (IV) -Ν=,

262 (V) -N(CH₃)-, (VI) -NH-C(O)-O-, (VII) -NH-C(O)-NH-, (VIII) -O-C(O)-NH-, (IX) -0-0(0)-0-, (X) -ο-, (XI) -S(0)_n-, където n e 0,1 или 2, (XII) -0(0)-0-, (XIII) -0-0(0)-, и (XIV) -0(0)и

R₉ е подбран от групата, състояща се от:

(I) Cj-Ce-алкил, евентуално заместен със заместител, подбран от групата, състояща се от:

(аа) арил, (бб) заместен арил, (вв) хетероарил и (гг) заместен хетероарил, (II) арил, (III) заместен арил, (IV) хетероарил, (V) заместен хетероарил и (VI) хетероциклоалкил, (3) Сз-С₇-циклоалкил, (4) арил, (5) заместен арил, (6) хетероарил и (7) заместен хетероарил;

характеризиращ се с това, че включва:

263 (а) обработка на съединение, притежаващо формула:

О в която R е дефиниран по-горе, R_p е хидрокси защитна група, Z’ е 4-хидрокси защитена кладиноза, с натриев хексаметилдисилазид и карбонилдиимидазол, за да се получи съединението, притежаващо формула:

(б) обработка на съединението от етап (а) с реагент, подбран от групата, състояща се от амоняк, R_e-NH₂, хидразин, заместен хидразин, хидроксиламин и заместен хидроксиламин, за получаване на съединение, притежаващо формула:

264 в която R_e θ Н или W-R_d, където W е липсващ или е подбран от групата, състояща се от -0-, -NH-CO-, -N=CH- и -NH, a R_d е дефиниран по-горе, (в) евентуална обработка на съединението от етап (б), в което R_e е Н, с алкилиращ агент, притежаващ формула R_d-xanoreH, в която R_d е дефиниран по-горе, за получаване на съединението с формула, посочена в етап (б), в която R_e е W-R_d, W липсва и R_d е дефиниран по-горе;

(г) евентуална обработка на съединението от етап (б), в което R_e е W-R_d, и W е -NH-, a R_d е Н, с алкилиращ агент, подбран от групата, състояща се от R_dхалоген, в която R_d е дефиниран по-горе, за получаване на съединение с формулата, показана в етап (б), в която R_e е W-R_d, W е -NH- и R_d е дефиниран по-горе;

(д) евентуална обработка на съединението от етап (б), в което R_e е W-R_d, и W е -NH-, a R_d е Н, с ацилиращ агент, подбран от групата, състояща се от R_d-C(CO)-xanoreH или (R_d-C(CO)-O)₂, за получаване на съединение, в което R_e е W-R_d, W е -NH-CO- и R_d е дефиниран по-горе;

(е) евентуална обработка на съединението от етап (б), в което R_e е W-R_d, и W е -NH-, a R_d е Н, с алдехид с формула R_d-CHO, в която R_d е дефиниран по-горе, за получаване на съединение, в което R_e е W-R_d, W е -N=CH- и R_d е дефиниран по-горе;

(ж) отстраняване на кладинозната част чрез хидролиза с киселина за получаване на съединение с формула:

265 (з) окисление на 3-хидроксилната група и (и) евентуално деблокиране и изолиране на желаното съединение.
18. Метод, съгласно претенция 17, като R е подбран от групата, състояща се от алил и пропаргил, като алиловата или пропаргилова част* е заместена със заместител, подбран от групата, състояща се от: 1фенилетенил, 2-хлорофенил, 2-флуоренил, 2-метил-6-хинолил, 2-нафтил, 2фенилетенил, 2-хинолил, 3-(2-фуранил)-6-хинолил, 3-(2-пиридил)-6-хинолил‘

3- хинолил, 3-(2-тиофенил)-6-хинолил, 3-бифенил, З-бромо-6-хинолил, 3карбазолил, З-хлоро-6-хинолил, З-циано-6-хинолил, З-флуоро-6-хинолил, 3хидрокси-2-(М-(2-метоксифенил)-амидо)-7-нафтил, 3-йодофенил, 3-метокси6-хинолил, 3-нитрофенил, З-фенил-6-хинолил, 3-хинолил, 4-бензоксазолил, 4карбоксил-3-хинолил, 4-хлоро-2-трифлуорометил-6-хинолил, 4-хлорофенил,

4- флуоронафтил, 4-флуорофенил, 4-изохинолинил, 4-метоксифенил, 4метилнафтил, 4-пиридил, 4-пиролилфенил, 4-хинолил, 5-(2пиридил)аминокарбонил-2-фуранил, _ 5-(3-изоксазолил)-2-тиофенил, 5бензимидазолил, 5-индолил, 5-изохинолил, 5-нитро-З-хинолил, 5нитронафтил, 5-(1\1-(2-пиридил)аминокарбонил)фуранил, 5-хинолил, 6(ацетиламино)-З-хинолил, 6-(2-тетразолил)етокси-2-нафтил, 6-(2-бромоетокси)-2-нафтил, 6-амино-З-хинолил, 6-аминокарбонил-З-хинолил, β-β-Dгалактопиранозил-2-нафтил, 6-бензоил-2-нафтил, 6-циано-З-хинолил, 6флуоро-3-хинолил, 6-хидрокси-2-нафтил, 6-метокси-2-нафтил, 6-метокси-З-

266 хинолил, 6-метоксикарбонил-З-хинолил, 6-нитрохинолил, 6-хинолил, 6хиноксалинил, 7-метокси-2-нафтил, 7-нитро-6-хиноксалинил, 7-хинолил, 8хлоро-3-хинолил, 8-нитро-З-хинолил, 8-хинолил, 9-оксофлуорен-2-ил, 1,3диметил-2,4-диоксо-5-пиримидинил, 1,8-нафтиридин-З-ил, 3,4-метилендиоксифенил, 3,5-дихлорофенил, нафтил и фенил и в етап (б), реагентът е подбран от групата, състояща се от амоняк и R_e-NH₂; евентуално етапи (в), (г) и (д) се пропускат, а в етап (ж) окислителят е подбран между Nхлоросукцинимид-диметилсулфид и карбодиимид-диметилсулфоксид, а в етап (з) евентуалното деблокиране се извършва чрез разбъркване в метанол.
19. Метод, съгласно претенция 18, характеризиращ се с това, че R е подбран от групата, състояща се от апил и пропаргил, като алиловата или пропаргилова част е заместена с част, подбрана от групата, състояща се от: 2-метил-6-хинолил, 2-хинолил, 3-(2-фуранил)-6-хинолил, 3-(2-пиридил)-6хинолил, 3-хинолил, 3-(2-тиофенил)-6-хинолил, З-бромо-6-хинолил, З-хлоро-6хинолил, З-циано-6-хинолил, З-флуоро-6-хинолил, З-метокси-6-хинолил, 3фенил-6-хинолил, 3-хинолил, 4-карбоксил-З-хинолил, 4-хлоро-2трифлуорометил-6-хинолил, 4-изохинолил, 4-хинолил, 5-изохинолил, 5нитро-3-хинолил, 5-хинолил, 6-(ацетиламино)-3-хинолил, 6-амино-З-хинолил, 6-аменокарбонил-З-хинолил, 6-циано-З-хинолил, 6-флуоро-З-хинолил, 6хидрокси-3-хинолил, 6-метокси-З-хинолил, 6-метоксикарбонил-З-хинолил, 6нитрохинолил, 6-хинолил, 7-хинолил, 8-хлоро-З-хинолил, 8-нитро-З-хинолил и

8-хинолил.

267
20. Метод за получаване на съединение, притежаващо формула: OR-io

N л

о в която R_e е Н или W-R_d, където W липсва или е подбран от групата, състояща се от -Ο-, -NH-, -N=CH- или -NH-, а

R_d е подбран от групата, състояща се от:

(1) водород, (2) С_ГС₆ алкил, евентуално заместен с един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от:

(а) арил, (б) заместен арил, (в) хетероарил, (г) заместен хетероарил, (д) хидрокси, (е) С_гС₆-алкокси, (ж) NR₇R₈, в която R₇ и R₈ са подбрани независимо от водород и %-Се-алкил или R₇ и R₈ са взети с азотния атом, към който са свързани, за образуването на 3- до 7-елементен пръстен, който, когато представлява 5- до 7-елементен пръстен, евентуално може да притежава хетерофункционална група, подбрана от групата, състояща се от: -0-, -NH-, -Г^СгСе-алкил-)-, -1\1(арил)-, -N (арил-Ci-С₆-ал кил-)-,

268 ^(заместен арил-Ci-С₆-апкил-)-, -N(хетероарил)-,

-N (хетероарил-Ci-С₆-ал кил-)-, -N (заместен хетероарил-Ci С₆-апкил-)- и -S- или -S(O)_n-, където η е 1 или 2 и (з) -CH₂-M-R₉, където М е подбрано от групата, състояща се от:

(I) -C(O)-NH-, (II) -NH-C(O)-, (III) -ΝΗ-, (IV) -Ν=, (V) -N(CH₃)-, (VI) -NH-C(O)-O-, (VII) -NH-C(O)-NH-, (VIII) -O-C(O)-NH-, (IX) -O-C(O)-O-, (X) -0-, (XI) -S(0)_n-, където n e 0,1 или 2, (XII) -C(O)-O-, (XIII) -O-C(O)-, и (XIV) -C(O)R₉ е подбран от групата, състояща се от:

(I) С,-С₆-алкил, евентуално заместен със заместител, подбран от групата, състояща се от:

(аа) арил, (бб) заместен арил, (вв) хетероарил и (гг) заместен хетероарил, (II) арил, (III) заместен арил,

269 (IV) хетероарил, (V) заместен хетероарил и (VI) хетероциклоалкил, (3) С₃-С₇-циклоалкил, (4) арил, (5) заместен арил, (6) хетероарил и (7) заместен хетероарил;

и R₁₀ е Н или С_гС₃-алкил, арил, заместен с СрСз-алкил или хетероарил, заместен с С_гС₃-алкил, характеризиращ се с това, че включва:

(а) обработка на съединение, притежаващо формула:

с озон, за получаване на съединение, притежаващо формула:

270 (б) обработка на съединението от етап (а) с хидроксиламиново съединение, притежаващо формулата NH₂-O-R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе и (в) евентуално деблокиране и изолиране на желаното съединение.
21. Метод, съгласно претенция 20, характеризиращ се с това, че R_e е Н.
22. Метод за получаване на съединение, притежаващо формула:

/^R15

HN j о в която R_e е Н или W-R_d, където W липсва или е подбран от групата, състояща се от -0-, -NH-CO-, -N=CH- или -NH-, а

R_d е подбран от групата, състояща се от (1) водород,

271 (2) С_ГС₆ алкил, евентуално заместен с един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от:

(а) арил, (б) заместен арил, (в) хетероарил, (г) заместен хетероарил, (д) хидрокси, (е) СрСе-апкокси, (ж) NR₇R₈, в която R₇ и R₈ са подбрани независимо от водород и С_гС₆-алкил или R₇ и R₈ са взети с азотния атом, към който са свързани, за образуването на 3- до 7-елементен пръстен, който, когато представлява 5- до 7-елементен пръстен, евентуално може да притежава хетерофункционална група, подбрана от групата, състояща се от: -0-, -NH-, -ЬЦСрСе-алкил-)-, -N(apnn)-, -М(арил-С₁-С₆-алкил-)-,

-N(заместен арил-ф-ф-алкил-)-, -N (хетероарил)-, -М(хетероарил-С₁-С₆-алкил-)-, -КЦзаместен хетероарил-фС₆-апкил-)- и -S- или -S(0)_n-, където η е 1 или 2 и (з) -CH₂-M-R₉, където М е подбрано от групата, състояща се от:

(I) -C(O)-NH-, (II) -NH-C(O)-, (III) -ΝΗ-, (IV) -Ν=, (V) -N(CH₃)-, (VI) -NH-C(O)-O-, (VII) -NH-C(O)-NH-, (VIII) -O-C(O)-NH-, (IX) -0-0(0)-0-,

272 (X) -ο-.

(XI) -S(0)_n-, където n е 0,1 или 2, (XII) -0(0)-0-, (XIII) -О-С(О)-, и (XIV) -0(0)и

R₉ е подбран от групата, състояща се от:

(I) Ст-Се-алкил, евентуално заместен със заместител, подбран от групата, състояща се от:

(аа) арил, (бб) заместен арил, (вв) хетероарил и (гг) заместен хетероарил, (II) арил, (III) заместен арил, (IV) хетероарил, (V) заместен хетероарил и (VI) хетероциклоалкил, (3) С₃-С₇-циклоалкил, (4) арил, (5) заместен арил, (6) хетероарил и (7) заместен хетероарил; и

R₁₅ е подбран от групата, състояща се от :

(1) С^С^-алкил, заместен с арил, (2) С^С^-алкил, заместен със заместен арил, (3) С_гС₁₂-алкил, заместен с хетероарил и (4) СрС^-алкил, заместен със заместен хетероарил,

273 характеризиращ се с това, че включва:

(а) редукционно аминиране на съединение, притежаващо формула:

с амин, с формула NH₂-R₁₅₎ където R₁₅ е дефиниран по-горе,и (б) евентуално деблокиране и изолиране на желаното съединение.
23. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че притежава формула IV, в която R, R_c, А, В, D и Е са описани по-горе.
24. Съединение, съгласно претенция 23, характеризиращо се с това, че притежава формула VII,

274 в която А, В, D, Е и R са дефинирани по-горе.
25. Съединение, съгласно претенция 24, характеризиращо се с това, че е подбрано от групата, състояща се от:

Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са Н, R е алил;

Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са Н, R е -СН₂СН₂СН₃;

Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са Н, R е -CH₂CH₂NH₂;

Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са Н, R е -CH₂CH=NOH;

Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са Н, R е -СН₂СН₂СН₂ОН;

Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са Н, R е -CH₂F;

Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са Н, R е -CH₂CN;

Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са Н, R е -CH₂CH(OH)CN;

Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са Н, R е -СН₂-фенил;

Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са Н, R е -СН₂-(4-пиридил);

Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са Н, R е -СН₂-(4-хинолил);

Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са Н, R е -СН₂СН=СН-(4-пиридил);

Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са н, R е -СН₂СН=СН-(4- хлорофенил); Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са н, R е -СН₂СН=СН-(4- флуорофенил); Съединение с формула (VII): А, в, D и Е са н, R е -СН₂СН=СН-(4-

метоксифенил);

215

Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са Н, R е -СН₂СН₂СН₂-фенил;

Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са Н, R е -СН₂СН=СН-(4-пиридил); Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са Н, R е -СН₂СН₂СН₂-(4-пиридил); Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са Н, R е -СН₂СН=СН-(4-хинолил); Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са Н, R е -СН₂СН₂СН₂-(4-хинолил); Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са Н, R е -СН₂СН=СН-(5-хинолил); Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са Н, R е -СН₂СН₂СН₂-(5-хинолил);

Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са Н, R е -СН₂СН=СН-(4бензоксазолил);

Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са Н, R е -СН₂СН=СН-(4бензимидазолил);

Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са Н, R е -СН₂СН=СН-(8-хинолил); Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са Н, R е -СН₂СН₂МНСН₂-фенил;

Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са Н, R е -CH₂CH₂NHCH₂-(4пиридил);

Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са Н, R е -CH₂CH₂NHCH₂-(4хинолил);

Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са Н, R е -CH₂CH₂NHCH(CH₂фенил)С(О)ОСН₃;

Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са Н, R е -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(2хлорофенил);

Съединение с формула (VII): А, В, и Е са Н, D е бензил, R е алил;

Съединение с формула (VII): А е бензил В, D и Е са Н, R е алил;

Съединение с формула (VII): А, и Е са фенил, В и D са Н, R е алил;

Съединение с формула (VII): А е метил В, D и Е са Н, R е алил;

Съединение с формула (VII): А и D са метил В и Е са Н, R е алил;

Съединение с формула (VII): А и Е взети заедно са -СН₂СН₂СН₂-, В и D са Н, R е алил;

Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са Н, R е -СН₂СН=СН-(3-хинолил);

276

Съединение с формула (VII): А, В, D и Е са Н, R е 3-(3-хинолил)пропил.
26. Метод за получаване на съединение с формула IV в която:

R_c е водород или хидроксизащитна група;

R е подбран от групата.състояща се от:

(1) метил, заместен с част, подбрана от групата, състояща се от:

(а) CN, (б) F, (в) -CO₂R₁₀, където R₁₀ е С^Сз-алкил или арил, заместен с С_гС₃-алкил или хетероарил, заместен с С_гС₃-алкил, (г) S(O)_nR₁₀, където η е 0,1 или 2 и R₁₀ е дефиниран по-горе, (д) NHC(O)R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (е) NHC^NR^R^, където R_b и R₁₂ са подбрани независимо от водород, Ст-Сз-алкил, С_гС₃-алкил заместен с арил, заместен арил, хетероарил, заместен хетероарил, (ж) арил, (з) заместен арил, (и) хетероарил и (к) заместен хетероарил, (2) С₂-С₁₀-алкил,

277 (3) С₂-С₁₀-алкил, заместен с един или повече заместители, подбрани от групата, състояща се от:

(а) халоген, (б) хидрокси, (в) С_гС₃-алкокси, (г) СрСз-алкокси-СрСз-алкокси, (Д) оксо, (е) -N₃, (ж) -СНО, (з) О-вО₂-(заместен С_гС₆-алкил) (и) -NR₁₃R₁₄, където R₁₃ и R₁₄ са подбрани от групата, състояща се от:

(I) водород, (II) С_гС₁₂-алкил, (III) заместен СтС₁₂ -алкил, (IV) С_гС₁₂-алкенил, (V) заместен Ci-Ci₂ -алкенил, (VI) С_гС₁₂-алкинил (VII) заместен СтС₁₂ -алкинил, (VIII) арил, (IX) С₃-С₈-циклоалкил, (X) заместен С₃-С₈-циклоалкил, (XI) заместен арил, (XII) хетероциклоалкил, (XIII) заместен хетероциклоалкил, (XIV) С_гС₁₂-алкил, заместен с арил, (XV) С_гС₁₂-алкил, заместен със заместен арил, (XVI) СрС^-алкил, заместен с хетероциклоалкил,

278 (XVII) С_гС₁₂-алкил, заместен със заместен хетероциклоалкил, (XVIII) С_гС₁₂-алкил, заместен с С₃-С₈-циклоалкил, (XIX) С-|-С₁₂ -алкил, заместен със заместен С₃-С₈циклоалкил, (XX) хетероарил (XXI) заместен хетероарил, (XXII) С^-С^-алкил, заместен с хетероарил и (XXIII) С_гС₁₂-ал кил, заместен със заместен хетероарил или

R₁₃ и R₁₄ са взети заедно с атома, към който са свързани за образуването на 3-10-атомен хетероциклоалкилов пръстен, който може да бъде заместен с един или повече заместители, независимо подбрани от групата, състояща се от:

(I) халоген, (II) хидрокси, (III) С_гС₃-алкокси, (IV) СтСз-алкокси-Ст-Сз-алкокси, (V) оксо, (VI) С^Сз-алкил, (VII) хало-С_гС₃-алкил и (VIII) С^Сз-алкокси-СрСз-алкил, (й) -CO₂R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (к) -CiOJNRnR^, където Rn и R₁₂ca дефинирани по-горе, (л) =N-O-R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (м) -ON, (н) O-S(O)_nR₁₀, където η е 0,1 или 2 и R_1o е дефиниран погоре (о) арил,

279 (п) заместен арил, (р) хетероарил, (с) заместен хетероарил, (т) С₃-С₈-циклоалкил (у) С_гС₁₂-алкил, заместен с хетероарил, (ф) хетероциклоалкил, (х) заместен хетероциклоалкил (ц) NHC(O)R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (ч) NHCpjNRuR^, където R_n и R₁₂ са дефинирани по-горе, (ш) =N-NR₁₃R₁₄, където R₁₃ и R₁₄ са дефинирани по-горе, (щ) =N-R_g, където R₉ е дефиниран по-горе, (ю) =N-NHC(O)R₁₀, където R₁₀ θ дефиниран по-горе, (я) =N-NHC(O)NR₁₁R₁₂, където R_n и R₁₂ са дефинирани погоре;

(4) С₃-алкенил, заместен с част, подбрана от групата, състояща се от:

(а) халоген, (б) -СНО, (в) -CO₂R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (г) -C(O)-R₉, където R_g е дефиниран по-горе, (д) -CiOJNRuR^, където R^ и R₁₂ са дефинирани по-горе, (е) -C=N, (ж) арил, (з) заместен арил, (и) хетероарил, (й) заместен хетероарил (к) С₃-С₇-циклоалкил и (л) СрС^-алкил, заместен с хетероарил;

(5) С₄-С₁₀-алкенил,

280 (6) С₄-С₁₀-алкенил, заместен с един или повече заместители, подбрани от групата състояща се от:

(а) халоген, (б) С_гС₃-алкокси, (в) оксо, (г) -СНО, (д) -CO₂R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (е) -CiOjNRuRia, където R^ и R₁₂ са дефинирани по-горе, (ж) -NR₁₃R_14i където R₁₃ и R₁₄ са дефинирани по-горе, (з) =N-O-R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (и) -ON, (й) O-S(O)_nR₁₀, където η е 0,1 или 2, a R₁₀ е дефиниран погоре, (к) арил, (л) заместен арил, (м) хетероарил, (н) заместен хетероарил, (о) С₃-С₇-циклоапкил, (п) С₁-С₁₂-алкил, заместен с хетероарил, (р) NHC(O)R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (с) NHCfOJNRuR^, където R_n и R₁₂ са дефинирани по-горе;

(т) =N-NR₁₃R₁₄, където R₁₃ и R₁₄ са дефинирани по-горе, (у) =N-R₉, където R₉ е дефиниран по-горе, (ф) =N-NHC(O)R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе и (х) =N-NHC(O)NR₁₁R₁₂, където R^ и R₁₂ са дефинирани погоре;

(7) С₃-С₁₀-алкинил и (8) С₃-С₁₀-алкинил, заместен с един или повече заместители, подбрани от групата,състояща се от:

281 (а) триалкилсилил, (б) арил, (в) заместен арил, (г) хетероарил и (д) заместен хетероарил и

А, В, D и Е, при условие, че най-малко два от А, В, D и Е са водород, са подбрани от групата, състояща се от:

(а) водород, (б) С_ГС₆ алкил, евентуално заместен с един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от:

(i) арил, (ii) заместен арил, (iii) хетероарил, (iv) заместен хетероарил, (v) хетероциклоалкил, (vi) хидрокси (vii) СтСе-алкокси, (viii) халоген, представен от Br, Cl, F или I;

(ix) NR₇R₈, в която R₇ и R₈ са подбрани независимо от водород и Ci-Ce-алкил или R₇ и R₈ са взети с азотния атом, към който са свързани, за образуването на 3- до 7-елементен пръстен, който, когато представлява 5- до 7-елементен пръстен, евентуално може да притежава хетерофункционална група, подбрана от групата, състояща се от: -0-, -NH-, -ЬЦСгСб-алкил-)-, -1М(арил)-, -М(арил-С₁-С₆-алкил-)-, -N(заместен арил-C,-С₆-ап кил-)-, -N (хетероарил)-, -М(хетероарил-С₁-С₆-алкил-)-, -N (заместен хетероарил-С,С₆-алкил-)- и -S- или -S(O)_n-, където η е 1 или 2 (в) Сз-Ст-циклоалкил;

282 (г) арил;

(д) заместен арил;

(е) хетероарил;

(ж) заместен хетероарил;

(з) хетероциклоалкил и (и) група, избрана от (б), дадено по-горе, заместена с -M-R₉, където

М и R_g са дафинирани по-рано;

или някоя от двойките заместители, съставени от AB, AD, АЕ, BD, BE или DE е взета заедно с атома или с атомите, към които е свързана, за да се получи 3- до 7-елементен пръстен, евентуално съдържащ хетерофункционапна група, подбрана от следните: -Ο-, -NH-, -М(С₁-С₆-алкил-)-, -N(арил-Cq-С₆-алкил-)-, -N(заместен арил-С!-С₆-ап кил-)-, -Гфхетероарил-СрСб-алкил-)-, -N (заместен хетероарил-Сф-Сб-алкил-)-, -S- или -S(0)_n-, където η е 1 или 2, -C(O)-NH-, -C(O)-NR₁₂-, където R₁₂ е дефиниран по-горе, -NHС(0)-, -NR₁₂-C(O)-, където R₁₂ е дефиниран по-горе и -C(=NH)-NHхарактеризиращ се с това, че включва:

(а) обработка на съединение, притежаващо формула:

(II)

283 в която R е както дефинирания по-горе и R_c е хидроксизащитна група, чрез обработка с метансулфонов анхидрид в пиридин и последваща обработка на метансулфонилното производно с аминова база за получаване на съединение с формула:

(б) обработка на съединението от етап (а) с хидрид на алкален метал и карбонилдиимидазол за получаване на съединение с формула:

Rn NMe₀ (в) обработка на съединението от етап (б) с диамин, имащ следната формула: като А, В, D и Е са както дефинираните по-горе, за да се получи съединение с формула:

284 (г) цикпизиране на съединението от етап (в) с разредена минерална или органична киселина, евентуално деблокиране и изолиране на желаното съединение.
27. Метод, съгласно претенция 26, характеризиращ се с това, че етапите (в) и (г) се заменят с етапите (в) - (е):

(в) обработка на съединението от етап (б) с амин, притежаващ формула ^D У

Е в която А, В, D и Е са дефинирани по-горе, a Y е хидрокси, за да се получи съединението с формула:

285 (г) обработка на съединението от етап (в) с трифенилфосфин и дифенилфосфорилазид и диетилазодикарбоксилат в тетрахидрофуран, за да се получи съединение, в което Y е N₃ и отстраняване на защитната група, за да се получи съединение, в което Y е N₃ и R_c е Н;

(д) обработка на съединението от етап (г) с редуциращ агент и диапкилалуминиев хидрид, за получаване на съединение с формула:

(е) циклициране на съединението от етап (д) с разредена минерална или органична киселина и изолиране на желаното съединение.
28. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че притежава формула IV-A:

в която R, R_c, А, В, D и Е са както дефинираните по-горе.
29. Съединение, съгласно претенция 28, характеризиращо се с това, че R_c е Н.

286
30. Метод за получаване на съединение с формула: в която:

R_c е водород или хидроксизащитна група;

R е подбран от групата, състояща се от:

(1) метил, заместен с част, подбрана от групата, състояща се от:

(а) CN, (б) F, (в) -CO₂R₁₀, където R_1o е ф-Сз-алкил или арил, заместен с С_гС₃-апкил или хетероарил, заместен с СрСз-апкил, (г) S(O)_nR₁₀, където η е 0,1 или 2 и R₁₀ е дефиниран по-горе, (д) NHC(O)R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (е) NHCiOJNRnR^, където R^ и R₁₂ са подбрани независимо от водород, С_гС₃-алкил, С^Сз-алкил заместен с арил, заместен арил, хетероарил, заместен хетероарил, (ж) арил, (з) заместен арил, (и) хетероарил и (к) заместен хетероарил, (2) С₂-С₁₀-алкил, (3) С₂-С₁₀-алкил, заместен с един или повече заместители, подбрани от групата, състояща се от:

287 (а) халоген, (б) хидрокси, (в) С_гС₃-алкокси, (г) Ск-Сз-алкокси-СрСз-алкокси, (д) оксо, (θ) -N₃, (ж) -СНО, (з) O-SO₂-(заместен С^Се-алкил) (и) -NR₁₃R₁₄, където R₁₃ и R₁₄ са подбрани от групата, състояща се от:

(I) водород, (II) С_гС₁₂-алкил, (III) заместен СгС₁₂ -алкил, (IV) СрС^-алкенил, (V) заместен С_гС₁₂-алкенил, (VI) СрС^ -апкинил (VII) заместен С^С^-алкинил, (VIII) арил, (IX) С₃-С₈-циклоалкил, (X) заместен С₃-С₈-циклоалкил, (XI) заместен арил, (XII) хетероциклоалкил, (XIII) заместен хетероциклоалкил, (XIV) С_гС₁₂-алкил, заместен с арил, (XV) СрС^-алкил, заместен със заместен арил, (XVI) %-С^-алкил, заместен с хетероциклоалкил, (XVII) С₁-С₁₂-алкил, заместен със заместен хетероциклоалкил,

()^1П)С₁-С₁₂-алкил, заместен с С₃-С₈-циклоалкил,

288 (XIX) Ci -C^ 2 -алкил, заместен със заместен С₃-С₈циклоалкил, (XX) хетероарил (XXI) заместен хетероарил, (XXII) С_гС₁₂-алкил, заместен с хетероарил и (XXIII) С₍-С₁₂-алкил, заместен със заместен хетероарил или

R₁₃ и R₁₄ са взети заедно с атома, към който са свързани за образуването на 3-10-атомен хетероциклоалкилов пръстен, който може да бъде заместен с един или повече заместители, независимо подбрани от групата, състояща се от:

(I) халоген, (II) хидрокси, (III) С^Сз-алкокси, (IV) СтСз-алкокси-С-Сз-алкокси, (V) оксо, (VI) СрСз-алкил, (VII) хапо-СрСз-алкил и (VIII) СрСз-алкокси-С.-Сз-алкил, (й) -CO₂R₁₀, където R_1o е дефиниране по-горе, (к) -C(O)NR_nR₁₂, където R_n и R₁₂ca дефинирани по-горе, (л) =N-O-R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (м) -C^N, (н) 0-S(0)_nRio, където η е 0,1 или 2 и R₁₀ е дефиниран погоре (о) арил, (п) заместен арил, (р) хетероарил, (с) заместен хетероарил,

289 (т) С₃-С₈-циклоапкил (у) С^С^-алкил, заместен с хетероарил, (ф) хетероциклоалкил, (х) заместен хетероциклоалкил (ц) NHC(O)R₁₀, където R_1o е дефиниран по-горе, (ч) NHCfOJNRiiR^, където R_n и R₁₂ са дефинирани по-горе, (ш) =N-NR₁₃R₁₄, където R₁₃ и R₁₄ са дефинирани по-горе, (щ) =N-R_g, където R₉ е дефиниран по-горе, (ю) =N-NHC(O)R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (я) =N-NHC(O)NR₁₁R₁₂, където R_n и R₁₂ са дефинирани погоре;

(4) С₃-алкенил, заместен с част, подбрана от групата, състояща се от:

(а) халоген, (б) -СНО, (в) -CO₂R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (г) -C(O)-R₉, където R_g е дефиниран по-горе, (д) -C(O)NR_nR₁₂, където R_n и R₁₂ са дефинирани по-горе, (е) -C=N, (ж) арил, (з) заместен арил, (и) хетероарил, (й) заместен хетероарил (к) С₃-С₇-циклоалкил и (л) С^С^-алкил, заместен с хетероарил;

(5) С₄-С₁₀-алкенил, (6) С₄-С₁₀-алкенил, заместен с един или повече заместители, подбрани от групата,състояща се от:

(а) халоген,

290 (б) Ст-Сз-алкокси, (в) оксо, (г) -СНО, (д) -CO2R10» където R₁₀ е дефиниран по-горе, (е) -CfOJNRuR^, където R_n и R₁₂ са дефинирани по-горе, (ж) -NR₁₃R₁₄, където R₁₃ и R₁₄ са дефинирани по-горе, (з) =N-O-R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (и) -C=N, (й) O-S(O)_nR₁₀, където η е 0,1 или 2, a R₁₀ е дефиниран погоре, (к) арил, (л) заместен арил, (м) хетероарил, (н) заместен хетероарил, (о) С₃-С₇-циклоалкил, (п) СрС^-алкил, заместен с хетероарил, (р) NHC(O)R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (с) NHCiOJNRuR^, където R_n и R₁₂ са дефинирани по-горе;

(т) =N-NR₁₃R₁₄, където R₁₃ и R₁₄ са дефинирани по-горе, (у) = N-R₉, където R_g е дефиниран по-горе, (ф) =N-NHC(O)R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе и (х) =N-NHC(O)NR₁₁R₁₂, където R_n и R₁₂ са дефинирани погоре;

(7) С₃-С₁₀-алкинил и (8) С₃-С₁₀-алкинил, заместен с един или повече заместители, подбрани от групата,състоя ща се от:

(а) триалкилсилил, (б) арил, (в) заместен арил,

291 (г) хетероарил и (д) заместен хетероарил и

А, В, D и Е, при условие, че най-малко два от А, В, D и Е са водород, са подбрани от групата, състояща се от:

(а) водород, (б) С_ГС₆ алкил, евентуално заместен с един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от:

(0 арил, (ii) заместен арил, (iii) хетероарил, (iv) заместен хетероарил, (v) хетероциклоалкил, (vi) хидрокси (vii) СгСе-алкокси, (viii) халоген, представен от Br, Cl, F или I;

(ix) NR₇R₈, в която R₇ и R₈ са дефинирани по-рано;

(в) С₃-С₇-циклоалкил,· (г) арил;

(д) заместен арил;

(е) хетероарил;

(ж) заместен хетероарил;

(з) хетероциклоалкил и (и) група, избрана от (б), дадено по-горе, заместена с -M-R_g, където М и R_g са дефинирани по-рано;

или някоя от двойките заместители, съставени от AB, AD, АЕ, BD, BE или DE е взета заедно с атома или с атомите, към които е свързана, за да се получи 3- до 7-елементен пръстен, евентуално съдържащ хетерофункционална група, подбрана от следните:

292

-Ο-, -ΝΗ-, -М(ф-ф-алкил-)-, -Ν(арил-ф-ф-алкил-)-, -1\1(заместен арил-ф-ф-алкил-)-, -ЬЦхетероарил-ф-ф-алкил-)-, -Ν(заместен хетероарил-ф-С₆-алкил-)-, -S- или -S(O)_n-, където η е 1 или 2, -C(O)-NH-, -C(O)-NR₁₂-, където R₁₂ е дефиниран по-горе, -NHС(О)-, -NR₁₂-C(O)-, където R₁₂ е дефиниран по-горе и -C(=NH)-NHхарактеризиращ се с това, че включва:

(а) обработка на съединение, притежаващо формула:

с редуциращ агент.
31. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че притежава формула V:

в която R, R_c и R_b са дефинирани по-горе.

293
32. Съединение, съгласно претенция 31, характеризиращо се с това, че притежава формула VI:

СН₃ (VI) 0 А сн₃ ^сн₃ в която R е както дефинирания по-горе.
33. Съединение, съгласно претенция 32, характеризиращо се с това, че е подбрано от групата, състояща се от:

Съединение с формула (VI): R е -СН₂СН₂СН₃;

Съединение с формула (VI): R е -СН₂СН=СН;

Съединение с формула (VI): R е -СН₂СН=СН-фенил;

Съединение с формула (VI): R е -СН₂СН₂СН₂-фенил;

Съединение с формула (VI): R е -CH₂CH=NOH;

Съединение с формула (VI): R е -CH₂CH₂NH₂;

Съединение с формула (VI): R е -СН₂СН₂МНСН₂-фенил

Съединение с формула (VI): R е -СН₂СН₂МНСН₂-(4-пиридил);

Съединение с формула (VI): R е -СН₂СН₂МНСН₂-(4-хинолил);

Съединение с формула (VI): R е -CH₂CH(OH)CN;

Съединение с формула (VI): R е -СН₂СН₂МНСН(СО₂СН₃)СН₂-фенил;

Съединение с формула (VI): R е -CH₂CN;

Съединение с формула (VI): R е -СН₂СН=СН-(4-метоксифенил);

Съединение с формула (VI): R е -СН₂СН=СН-(4-хлорофенил);

Съединение с формула (VI): R е -СН₂СН=СН-(4-флуорофенил);

Съединение с формула (VI): R е -СН₂СН=СН-(3-хинолил);

294

Съединение с формула (VI): R θ -СН₂СН=СН-(8-хинолил) и

Съединение! с формула (VI): R е -СН₂СН₂МНСН₂СН2-(2-хлорофенил).
34. Метод за получаване на съединение с формула в която:

R_b е подбран от групата, състояща се от хидроксигрупа, -O-C(O)-NH₂ и -О-С(О)-имидазолил;

R_c е водород или хидроксизащитна група и

R е подбран от групата, съставена от:

(1) метил, заместен с част, подбрана от групата, състояща се от:

(а) CN, (б) F, (в) -CO₂R₁₀, където R₁₀ е С^Сз-алкил или арил, заместен с С_гС₃-алкил или хетероарил, заместен с С_гС₃-алкил, (г) S(O)_nR₁₀, където η е 0,1 или 2 и R₁₀ е дефиниран по-горе, (д) NHC(O)R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (е) NHC(O)NR₁₁R₁₂, където и R₁₂ са подбрани независимо от водород, С^Сз-алкил, С^Сз-алкил заместен с арил, заместен арил, хетероарил, заместен хетероарил, (ж) арил, (з) заместен арил, (и) хетероарил и

295 (к) заместен хетероарил, (2) С₂-С₁₀-алкил, (3) С₂-С₁₀-алкил, заместен с един или повече заместители, подбрани от групата, състояща се от:

(а) халоген, (б) хидрокси, (в) СрСз-алкокси, (г) СрСз-алкокси-СрСз-алкокси, (Д) оксо, (е) -N₃, (ж) -СНО, (з) О-ЗО₂-(заместен С_гС₆-алкил) (и) -NR₁₃R₁₄, където R₁₃ и R₁₄ са подбрани от групата, състояща се от:

(I) водород, (II) С_гС₁₂-алкил, (III) заместен С^С^-алкил, (IV) С_гС₁₂-алкенил, (V) заместен СрС^-алкенил, (VI) С_гС₁₂-алкинил (VII) заместен Ci-C₁₂ -апкинил, (VIII) арил, (IX) С₃-С₈-циклоалкил, (X) заместен С₃-С₈-циклоалкил, (XI) заместен арил, (XII) хетероциклоалкил, (XIII) заместен хетероциклоалкил, (XIV) С_гС₁₂-алкил, заместен с арил, (XV) СгС^-алкил, заместен със заместен арил,

296 (XVI) с_гс₁₂ -алкил, заместен с хетероциклоалкил, (XVII) С_гС₁₂-алкил, заместен със заместен хетероциклоалкил, (XVIIOCpC^-anKnn, заместен с С₃-С₈-циклоалкил, (XIX) СрС^-алкил, заместен със заместен С₃-С₈циклоалкил, (XX) хетероарил (XXI) заместен хетероарил, (XXII) С^С^-алкил, заместен с хетероарил и (XXIII)С_гС₁₂-алкил, заместен със заместен хетероарил или

R₁₃ и R₁₄ са взети заедно с атома, към който са свързани за образуването на 3-10-атомен хетероциклоалкилов пръстен, който може да бъде заместен с един или повече заместители, независимо подбрани от групата, състояща се от:

(I) халоген, (II) хидрокси, (III) С^Сд-алкокси, (IV) СрСз-алкокси-СтСз-алкокси, (V) оксо, (VI) С^Сз-алкил, (VII) хало-СрСз-алкил и (VIII) СрСз-алкокси-Ст-Сз-апкил, (й) -CO₂R₁₀, където R₁₀ е дефинирано по-горе, (к) -CiOJNRuR^, където R_n и R₁₂ca дефинирани по-горе, (л) =N-O-R₁₀, където R₁₀ е дефинирано по-горе, (м) -CsN, (н) O-S(O)_nR₁₀, където η е 0,1 или 2 и R₁₀ е дефинирано погоре

297 (o) арил, (π) заместен арил, (p) хетероарил, (с) заместен хетероарил, (т) С₃-С₈-циклоалкил (у) СрС^-алкил, заместен с хетероарил, (ф) хетероциклоалкил, (х) заместен хетероциклоалкил (ц) NHC(O)R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (ч) NHC^NR^R^, където R_n и R₁₂ са дефинирани по-горе, (ш) =N-NR₁₃R₁₄, където R₁₃ и R₁₄ са дефинирани по-горе, (щ) =N-R₉, където R_g е дефиниран по-горе, (ю) =N-NHC(O)R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (я) =N-NHC(O)NR₁₁R₁₂, където R_n и R₁₂ са дефинирани погоре;

(4) С₃-алкенил, заместен с част, подбрана от групата, състояща се от:

(а) халоген, (б) -СНО, (в) -CO₂R₁₀, където R_1o е дефиниран по-горе, (г) -C(O)-R_g, където R₉ е дефиниран по-горе, (д) -CiOJNR-nR^, където R^ и R₁₂ са дефинирани по-горе, (е) -ON, (ж) арил, (з) заместен арил, (и) хетероарил, (й) заместен хетероарил (к) С₃-С₇-циклоалкил и (л) С^С^-алкил, заместен с хетероарил;

298 (5) С₄-С₁₀-алкенил, (6) С₄-С₁₀-алкенил, заместен с един или повече заместители, подбрани от групата,състояща се от:

(а) халоген, (б) С^Сз-алкокси, (в) оксо, (г) -СНО, (д) -CO₂R₁₀, където R_1o θ дефиниран по-горе, (е) -C(O)NR_nR₁₂, където R_n и R,₂ са дефинирани по-горе, (ж) -NR₁₃R₁₄, където R₁₃ и R₁₄ са дефинирани по-горе, (з) =N-O-R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, (и) -C^N, (й) O-S(O)_nR₁₀, където η е 0,1 или 2, a R₁₀ θ дефиниран погоре, (к) арил, (л) заместен арил, (м) хетероарил, (н) заместен хетероарил, (о) С₃-С₇-циклоалкил, (п) СрС^-алкил, заместен с хетероарил, (р) NHC(O)R₁₀, където R_1o е дефиниран по-горе, (с) NHC(O)NR_nR₁₂, където и R₁₂ са дефинирани по-горе;

(т) =N-NR₁₃R₁₄, където R₁₃ и R₁₄ са дефинирани по-горе, (у) =N-R₉, където R_g е дефиниран по-горе, (ф) =N-NHC(O)R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе и (х) =N-NHC(O)NR₁₁R₁₂, където R,, и R₁₂ са дефинирани погоре;

(7) С₃-С₁₀-алкинил и

299 (8) С₃-С₁₀-алкинил, заместен с един или повече заместители, подбрани от групата,състояща се от:

(а) триалкилсилил, (б) арил, (в) заместен арил, (г) хетероарил и (д) заместен хетероарил характеризиращ се с това, че (а) се обработва съединение, притежаващо формула:

в която R_c е хидроксизащитна група и R е дефинирано по-горе, с комбинация от реагенти, подбрани от:

(1) хидрид на алкален метал и фосгенов реагент, подбран от фосген, дифосген и трифосген, в безводна среда, последвано от катализирано от водна основа декарбоксилиране и (2) реакция с метансулфонов анхидрид в пиридин, последвано от обработка с аминна база, за да се получи съединението с формула V, в която R_b е хидроксилна група;

(б) евентуална обработка на съединението с формула V от етап (б), в която R_b е хидрокси, с хидридна база на алкален метал и карбонилдиимидазол, за получаване на съединението с формула V, в която R_b е -О-С(О)имидазолил;

300 (в) евентуална обработка на съединението с формула V от етап (а), в която R_b е -О-С(О)-имидазолил, с амин за получаване на съединението с формула V, в която R_b е -O-C(O)-NH₂ и (г) евентуално деблокиране и изолиране на желаното съединение.