ES2199524T3 - Derivados 9a,11b-deshidro de 9-oxima-3-ceto-6-o-metileritromicina. - Google Patents
Derivados 9a,11b-deshidro de 9-oxima-3-ceto-6-o-metileritromicina.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A COMPUESTOS DE LA FORMULA Y A SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES DE LOS MISMOS, EN LA QUE R SUP,1 Y R 2 REPRESENTAN LO DEFINIDO EN LA PRESENTE INVENCI ON. LA INVENCION TAMBIEN SE REFIERE A COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN LOS COMPUESTOS DE FORMULA 1, A PROCEDIMIENTOS DE UTILIZACION DE DICHOS COMPUESTOS DE FORMULA 1 EN EL TRATAMIENTO DE INFECCIONES Y A PROCEDIMIENTOS PARA LA PREPARACION DE LOS COMPUESTOS DE FORMULA 1 ANTEDICHOS.
Description
Derivados
9a,11b-deshidroeritromicina de
9-oxima-3-ceto-6-o-metileritromicina.
Esta invención se refiere a nuevos derivados
9a,11b-deshidro de
9-oxima-3-ceto-6-O-metileritromicina
A, 11,12-carbazato. Los compuestos de la invención
son útiles como agentes antibióticos en mamíferos, incluyendo el
hombre, además de en peces y aves. Los compuestos de la presente
invención son antibióticos macrólidos de amplio espectro que son
eficaces contra infecciones causadas por ciertas bacterias
gram-positivas y gram-negativas,
además de por protozoos.
Se sabe que los antibióticos macrólidos son
útiles en el tratamiento de un amplio espectro de infecciones
bacterianas e infecciones protozooarias en mamíferos, peces y aves.
Dichos antibióticos incluyen diversos derivados de la eritromicina
A, tales como azitromicina, que está comercialmente disponible y se
cita en las patentes de Estados Unidos 4.474.768 y 4.517.359. Otros
macrólidos se citan en la patente de Estados Unidos número
6.159.945, presentada el 29 de Octubre de 1997,
(Yong-Jin Wu), en la patente de Estados Unidos
número 6.291.656, presentada el 29 de Octubre de 1997
(Yong-Jin Wu), en la patente de Estados Unidos
número 6.025.350, presentada el 6 de Agosto de 1997 (Hiroko
Masamune, Yong-Jin Wu, Takushi Kaneko y Paul R.
McGuirk). Al igual que la azitromicina y otros antibióticos
macrólidos, los nuevos compuestos macrólidos de la presente
invención poseen una potente actividad contra varias infecciones
bacterianas e infecciones protozooarias como se describe a
continuación.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula
y a sus sales farmacéuticamente aceptables, en la
que:
R^{1} es H,
-C(O)(CR^{3}R^{4})_{m}R^{2},
-C(O)O(CR^{3}R^{4})_{m}R^{2},
-C(O)N(R^{3})(CR^{3}R^{4})_{m}R^{2}
o -(CR^{3}R^{4})_{m}R^{2}, siendo m un número entero
que varía de 0 a 6 y tanto R^{3} como R^{4} pueden variar en
cada aparición, siendo m mayor que 1;
cada uno de R^{3} y R^{4} se selecciona
independientemente de H, halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}) o R^{3} y R^{4} junto con el
carbono el que están unidos forman un grupo cicloalquilo de 3 a 10
miembros, en los que 1 a 3 carbonos de dicho alquilo o cicloalquilo
están opcionalmente reemplazados por un heteroátomo seleccionado de
O, S y N y dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido
con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo
formado por -C(O)-O-alquilo
(C_{1}-C_{10}), -O-alquilo
(C_{1}-C_{10}), alcanoílo
(C_{1}-C_{10}), halo, nitro, ciano, alquilo
(C_{1}-C_{10}), -N-alquilo
(C_{1}-C_{10}), -S-alquilo
(C_{1}-C_{10}), -SO-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-SO_{2}N-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-NHC(O)-alquilo
(C_{1}-C_{10}) y
-NHC(O)N-alquilo
(C_{1}-C_{10});
R^{2} es un alquilo
(C_{1}-C_{18}), un grupo heterocíclico de 4 a 10
miembros o arilo (C_{6}-C_{10}), estando
opcionalmente reemplazados 1 a 3 carbonos de dicho alquilo por un
heteroátomo seleccionado de O, S y N y estando dichos grupos
heterocíclico y arilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado
por -C(O)-O-alquilo
(C_{1}-C_{10}), -O-alquilo
(C_{1}-C_{10}), alcanoílo
(C_{1}-C_{10}), halo, nitro, ciano, alquilo
(C_{1}-C_{10}), -N-alquilo
(C_{1}-C_{10}), -S-alquilo
(C_{1}-C_{10}), -SO-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-SO_{2}N-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-NHC(O)-alquilo
(C_{1}-C_{10}) y
-NHC(O)N-alquilo
(C_{1}-C_{10}); y
R^{5} es H,
-C(O)O-alquilo
(C_{1}-C_{18}) o alcanoílo
(C_{1}-C_{18}), estando 1 a 3 carbonos de dicho
alquilo opcionalmente reemplazados por un heteroátomo seleccionado
de O, S y N y pudiendo estar uno o dos carbonos en la porción
alquilo de dicho alcanoílo opcionalmente reemplazados por un
heteroátomo seleccionado de O, S y N.
Otras realizaciones específicas de esta invención
incluyen compuestos de fórmula I en la que:
R^{5} es H;
R^{1} es -(CH_{2})_{m}R^{2},
siendo m como se ha definido antes;
R^{1} es -(CH_{2})_{m}R^{2},
siendo m como se ha definido antes y R^{2} es un grupo
heterocíclico de 4 a 10 miembros o arilo
(C_{6}-C_{10});
R^{1} es -(CH_{2})_{m}R^{2},
siendo m como se ha definido antes y R^{2} es
quinolin-4-ilo,
4-fenil-imidazol-1-ilo,
imidazo(4,
5-b)piridin-3-ilo o 4-piridin-3-il-imidazol-1-ilo;
5-b)piridin-3-ilo o 4-piridin-3-il-imidazol-1-ilo;
R^{1} es -(CH_{2})_{m}R^{2},
siendo m 3; y
R^{1} es -(CH_{2})_{m}R^{2},
siendo m 3, siendo R^{2}
quinolin-4-ilo,
4-fenil-imidazol-1-ilo,
imidazo(4,5-b)piridin-3-ilo
o
4-piridin-3-il-imidazol-1-ilo.
Otras realizaciones más específicas de esta
invención incluyen compuestos de fórmula 1 en la que R^{1}es
-(CH_{2})mR^{2}, siendo m 3 y siendo R^{2} un grupo
heterocíclico de 4-10 miembros.
Realizaciones específicas de R^{2} incluyen
quinolin-4-ilo,
4-fenil-imidazol-1-ilo,
imidazol(4,5-b)piridin-3-ilo
y
4-piridin-3-il-imidazol-1-ilo.
Ejemplos de compuestos preferidos de esta
invención incluyen:
el compuesto de fórmula 1 en el que R^{5} = H,
R^{1} =
3-quinolin-4-il-propilo;
el compuesto de fórmula 1 en el que R^{5} = H,
R^{1} =
7-metoxi-quinolin-4-il-propilo;
el compuesto de fórmula 1 en el que R^{5} = H,
R^{1} =
3-benzoimidazol-1-il-propilo;
el compuesto de fórmula 1 en el que R^{5} = H,
R^{1} =
3-indol-1-il-propilo;
el compuesto de fórmula 1 en el que R^{5} = H,
R^{1} =
3-indazol-1-il-propilo;
el compuesto de fórmula 1 en el que R^{5} = H,
R^{1} =
3-carbazol-1-il-propilo;
el compuesto de fórmula 1 en el que R^{5} = H,
R^{1} =
3-(5-fenil-1H-pirrol-2-il)-propilo;
el compuesto de fórmula 1 en el que R^{5} = H,
R^{1} =
3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propilo;
el compuesto de fórmula 1 en el que R^{5} = H,
R^{1} =
3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-propilo;
el compuesto de fórmula 1 en el que R^{5} = H,
R^{1} =
3-(4-piridin-4-il-imidazol-1-il)-propilo;
el compuesto de fórmula 1 en el que R^{5} = H,
R^{1} =
3-(4-piridin-2-il-imidazol-1-il)-propilo;
el compuesto de fórmula 1 en el que R^{5} = H,
R^{1} =
3-(imidazo(4,5-b)piridin-3-il)-propilo;
el compuesto de fórmula 1 en el que R^{5} = H,
R^{1} =
3-(3-(4-clorofenil)-(1,2,4)oxadiazol-5-il)-propilo;
el compuesto de fórmula 1 en el que R^{5} = H,
R^{1} =
3-(3-(4-metoxifenil)-(1,2,4)oxadiazol-5-il)-propilo;
el compuesto de fórmula 1 en el que R^{5} = H,
R^{1} =
3-(3-(4-piridin-4-il)-(1,2,4)oxadiazol-5-il)-propilo;
el compuesto de fórmula 1 en el que R^{5} = H,
R^{1} =
3-benzotriazol-1-il-propilo;
el compuesto de fórmula 1 en el que R^{5} = H,
R^{1} =
3-benzotriazol-2-il-propilo;
el compuesto de fórmula 1 en el que R^{5} = H,
R^{1} =
3-(1H-indol-3-il)-propilo;
el compuesto de fórmula 1 en el que R^{5} = H,
R^{1} =
3-piridin-4-il-propilo;
el compuesto de fórmula 1 en el que R^{5} = H,
R^{1} =
3-piridin-3-il-propilo;
el compuesto de fórmula 1 en el que R^{5} = H,
R^{1} =
3-piridin-2-il-propilo;
el compuesto de fórmula 1 en el que R^{5} = H,
R^{1} = 3-fenilpropilo;
el compuesto de fórmula 1 en el que R^{5} = H,
R^{1} =
3-(2-metoxifenil)-propilo;
el compuesto de fórmula 1 en el que R^{5} = H,
R^{1} =
3-furan-2-il-propilo;
el compuesto de fórmula 1 en el que R^{5} = H,
R^{1} =
3-tiofen-2-il-propilo;
el compuesto de fórmula 1 en el que R^{5} = H,
R^{1} =
3-pirrol-1-il-propilo;
el compuesto de fórmula 1 en el que R^{5} = H,
R^{1} =
-(3-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)-propilo;
el compuesto de fórmula 1 en el que R^{5} = H,
R^{1} =
3-(2-fenil-tiazol-5-il)-propilo;
el compuesto de fórmula 1 en el que R^{5} = H,
R^{1} =
-(3-(2-fenil-tiazol-5-il)-propilo;
el compuesto de fórmula 1 en el que R^{5} = H,
R^{1} =
3-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-propilo;
y
las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos anteriores.
La invención se refiere también a una composición
farmacéutica para el tratamiento de una infección bacteriana o una
infección protozooaria en un mamífero, pez o ave que comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1 y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere también al uso
de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula
1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una
infección bacteriana o una infección protozooaria en un mamífero,
pez o ave.
El término "tratamiento", tal y como se usa
en la presente memoria, a no ser que se indique de otro modo,
incluye el tratamiento o prevención de una infección bacteriana o
una infección protozooaria tal y como se proporciona en el
procedimiento de la presente invención.
Tal y como se utiliza en la presente, a menos que
se indique de otro modo, el término "infección(es)
bacteriana(s)" o "infección protozooaria" incluye las
infecciones bacterianas y las infecciones protozooarias que se
producen en mamíferos, peces y aves, así como los trastornos
relacionados con las infecciones bacterianas y las infecciones
protozooarias que se puedan tratar o prevenir mediante la
administración de antibióticos, tales como los compuestos de la
presente invención. Dichas infecciones bacterianas e infecciones
protozooarias y los trastornos relacionados con dichas infecciones
incluyen las siguientes: neumonía, otitis media, sinusitis,
bronquitis, tonsilitis y mastoiditis, relacionadas con la infección
por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella
catarrhalis, Staphylococcus aureus, o Peptostreptococcus
spp.; faringitis, fiebre reumática y glomerulonefritis relacionadas
con la infección por Streptococcus pyogenes, estreptococos
de los grupos C y G, Clostridium diptheriae o
Actinobacillus haemolyticum; infecciones del tracto
respiratorio relacionadas con la infección por Mycoplasma
pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae,
Haemophilus influenzae o Chlamydia pneumoniae;
infecciones de la piel y del tejido blando sin complicaciones,
abscesos y osteomielitis y fiebre puerperal relacionada con la
infección por Staphylococcus aureus, estafilococos coagulasa
positivos (es decir, S. epidermidis, S. hemolyticus, etc.),
Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, grupos de
estreptococos C-F (estreptococos de colonias
diminutas), estreptococos viridans, Corynebacterium minutissimum,
Clostridium spp., o Bartonella henselae; infecciones del
tracto urinario agudas sin complicaciones relacionadas con la
infección por Staphylococcus saprophyticus o
Enterococcus spp.; uretritis y cervicitis; y enfermedades de
transmisión sexual relacionadas con la infección por Chlamydia
trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma
urealyticum o Neisseria gonorrheae; enfermedades
provocadas por toxinas relacionadas con la infección por S.
aureus (intoxicación alimentaria y síndrome del choque tóxico)
o estreptococos de los grupos A, B y C; úlceras relacionadas con la
infección por Helicobacter pylori; síndromes febriles
sistémicos relacionados con la infección por Borrelia
recurrentis; enfermedad de Lyme relacionada con la infección por
Borrelia burgdorferi; conjuntivitis, queratitis y
dacrocistitis relacionadas con la infección por Chlamydia
trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S.
pyogenes, H. influenzae o Listeria spp.; enfermedad del
complejo de Mycobacterium avium diseminado (MAC) relacionada
con la infección por Mycobacterium avium o Mycobacterium
intracellulare; gastroenteritis relacionada con la infección
por Campylobacter jejuni; protozoos intestinales
relacionados con la infección por Cryptosporidium spp.,
infección odontogénica relacionada con la infección por
estreptococos viridans; tos persistente relacionada con la infección
por Bordetella pertussis; gangrena gaseosa relacionada con
la infección por Clostridium perfringens o
Bacteroides spp.; y arteriosclerosis relacionada con la
infección por Helycobacter pylori o Chlamydia
pneumoniae. Las infecciones bacterianas y las infecciones
protozoarias y los trastornos relacionados con dichas infecciones
que se pueden tratar o prevenir en animales incluyen las
siguientes: la enfermedad respiratoria bovina relacionada con la
infección por P. haem., P. multocida, Mycoplasma bovis o
Bordetella spp.; la enfermedad entérica del ganado vacuno
relacionada con la infección por E. coli o protozoos (por
ejemplo, coccidios, criptosporidios, etc.); la mastitis de las
vacas lecheras relacionada con la infección por Staph. aureus,
Strep. uberis, Strep. agalactiae, Strep. dysgalactiae,
Klebsiella spp.; Corynebacterium o Enterococcus
spp.; la enfermedad respiratoria porcina relacionada con la
infección por A. pleuro., P. multocida o Mycoplasma
spp.; la enfermedad entérica porcina relacionada con la infección
por E. coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella o
Serpulina hyododysinteriae; la fucarosis bovina relacionada
con la infección por Fusobacterium spp.; la metritis vacuna
relacionada con la infección por E. coli; las verrugas
pilosas en las vacas relacionados con la infección por
Fusobacterium necrophorum o Bacteroides nodosus; el
ojo rojo de las vacas relacionado con la infección por Moraxella
bovis; el aborto prematuro vacuno relacionado con infección
protozooaria (por ejemplo, neosporium); infección del tracto
urinario en perros y gatos relacionada con la infección por E.
coli; infecciones de la piel y de los tejidos blandos en perros
y gatos relacionadas con la infección por Staph. epidermidis,
Staph. intermedius, Staph. coagulasa negativos o P.
multocida; e infecciones dentales o bucales en perros y gatos
relacionadas con la infección por Alcaligenes spp.,
Bacterioides spp., Clostridium spp.,
Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus,
Porphyromonas, o Prevotella. Otras infecciones
bacterianas e infecciones protozooarias y trastornos relacionados
con dichas infecciones que se pueden tratar o prevenir de acuerdo
con el procedimiento de la presente invención se citan en J. P.
Sanford et al., "The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy",
26ª edición (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996).
La invención se refiere también a un
procedimiento para preparar un compuesto de fórmula
y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la
que:
R^{1} es H,
-C(O)(CR^{3}R^{4})_{m}R^{2},
-C(O)O(CR^{3}R^{4})_{m}R^{2},
-C(O)N(R^{3})(CR^{3}R^{4})_{m}R^{2}
o -(CR^{3}R^{4})_{m}R^{2}, siendo m un número entero
que varía de 0 a 6 y tanto R^{3} como R^{4} pueden variar en
cada aparición, siendo m mayor que 1;
cada uno de R^{3} y R^{4} se selecciona
independientemente de H, halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}) o R^{3} y R^{4} junto con el
carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo de 3 a 10,
miembros en los que 1 a 3 carbonos de dicho alquilo o cicloalquilo
están opcionalmente reemplazados por un heteroátomo seleccionado de
O, S y N y dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido
con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo
formado por -C(O)-O-alquilo
(C_{1}-C_{10}), -O-alquilo
(C_{1}-C_{10}), alcanoílo
(C_{1}-C_{10}), halo, nitro, ciano, alquilo
(C_{1}-C_{10}), -N-alquilo
(C_{1}-C_{10}), -S-alquilo
(C_{1}-C_{10}), -SO-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-SO_{2}N-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-NHC(O)-alquilo
(C_{1}-C_{10}) y
-NHC(O)N-alquilo
(C_{1}-C_{10});
R^{2} es un alquilo
(C_{1}-C_{18}), un grupo heterocíclico de 4 a 10
miembros o arilo (C_{6}-C_{10}), estando
opcionalmente reemplazados 1 a 3 carbonos de dicho alquilo por un
heteroátomo seleccionado de O, S y N y estando dichos grupos
heterocíclico y arilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado
por -C(O)-O-alquilo
(C_{1}-C_{10}), -O-alquilo
(C_{1}-C_{10}), alcanoílo
(C_{1}-C_{10}), halo, nitro, ciano, alquilo
(C_{1}-C_{10}), -N-alquilo
(C_{1}-C_{10}), -S-alquilo
(C_{1}-C_{10}), -SO-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-SO_{2}N-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-NHC(O)-alquilo
(C_{1}-C_{10}) y
-NHC(O)N-alquilo
(C_{1}-C_{10}); y
R^{5} es H,
-C(O)O-alquilo
(C_{1}-C_{18}) o alcanoílo
(C_{1}-C_{18}), estando 1 a 3 carbonos de dicho
alquilo opcionalmente reemplazados por un heteroátomo seleccionado
de O, S y N y pudiendo estar uno o dos carbonos en la porción
alquilo de dicho alcanoílo opcionalmente reemplazados por un
heteroátomo seleccionado de O, S y N,
que comprende tratar un compuesto de fórmula
en la que R^{1} y R^{5} son como se han
definido para dicho compuesto de fórmula 1, con un compuesto de
fórmula R^{6}SO_{2}Cl en la que R^{6} es metilo, etilo,
propilo, fenilo o para-metilbencilo, en presencia de una
base para formar el compuesto de fórmula
1.
Realizaciones específicas del compuesto de
fórmula R^{6}SO_{2}Cl incluyen, por ejemplo, cuando R^{6} es
para-tolilo y el compuesto de fórmula R^{6}SO_{2}Cl es
cloruro de p-toluenosulfonilo o R^{6} es
para-metilfenilo y el compuesto de fórmula R^{6}SO_{2}Cl
es cloruro de metanosulfonilo. Se puede usar cualquier base
adecuada, tal como piridina, bicarbonato sódico, trietilamina,
1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno
(DBU) o diisopropiletilamina, en un disolvente adecuado tal como
acetona, CH_{2}Cl_{2} o benceno. El compuesto de fórmula 2 se
puede preparar como se describe en la solicitud de patente
internacional nº PCT/IB98/00741.
Los pacientes que se pueden tratar con los
compuestos de fórmula 1 y sus sales farmacéuticamente aceptables
incluyen mamíferos (en particular seres humanos), peces y aves que
padecen infecciones causadas por diversos microorganismos
incluyendo bacterias gram-positivas y
gram-negativas, así como protozoos.
En las estructuras químicas descritas en la
presente memoria, una línea ondulada indica que la estereoquímica
en el centro quiral al que está conectada la línea ondulada es una
configuración R o S cuando la línea ondulada está conectada a un
átomo de carbono. En el compuesto de fórmula 2, la línea ondulada
conectada al nitrógeno de la oxima en la posición 9 del anillo
macrólido indica que el resto -OH está en una configuración E o
Z.
El término "halo", tal y como se usa en la
presente memoria, a no ser que se indique de otro modo, se refiere
a fluoro, cloro, bromo o yodo. Grupos halo preferidos son fluoro,
cloro y bromo.
El término "alquilo", tal y como se usa en
la presente memoria, a no ser que se indique de otro modo, incluye
radicales hidrocarbonados monovalentes saturados que tienen restos
lineales, cíclicos o ramificados, o mezclas de los mismos. Dicho
grupo alquilo puede incluir uno o dos dobles o triples enlaces. Se
sobreentiende que para restos cíclicos se requieren al menos tres
átomos de carbono en dicho grupo alquilo.
El término "alcanoílo", tal y como se usa en
la presente memoria, a no ser que se indique de otro modo, incluye
grupos -C(O)-alquilo, siendo "alquilo"
como se ha definido antes.
El término "arilo", tal y como se usa en la
presente memoria, a no ser que se indique de otro modo, incluye un
radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por retirada
de un hidrógeno, tal como fenilo o naftilo.
El término "heterocíclico de 4 a 10
miembros", tal y como se usa en la presente memoria, a no ser
que se indique de otro modo, incluye grupos heterocíclicos
aromáticos y no aromáticos que contienen uno o más heteroátomos,
seleccionados cada uno de O, S y N, teniendo cada grupo
heterocíclico de 4 a 10 átomos en su sistema de anillo. Los grupos
heterocíclicos no aromáticos incluyen grupos que tienen solo 4
átomos en su sistema de anillo, pero los grupos heterocíclicos
aromáticos deben tener al menos 5 átomos en su sistema de anillo.
Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillos condensados
con benceno y sistemas de anillo sustituidos con uno o más restos
oxo. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 5 miembros es
tiazolilo, y un ejemplo de un grupo heterocíclico de 10 miembros es
quinolinilo. Ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos son
pirrolidinilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino y piperazinilo.
Ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos son piridinilo,
imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo,
tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo y tiazolilo. En general,
grupos heterocíclicos de 4 a 10 miembros aceptables incluyen los
derivados de uno de los siguientes: furano, tiofeno,
2H-pirrol, pirrol, 2-pirrolina,
3-pirrolina, pirrolidina,
1,3-dioxolano, oxazol, isotiazol, imidazol,
2-imidazol, imidazolidina, pirazol,
2-pirazolina, pirazolidina, isoxazol, isotiazol,
1,2,3-oxadiazol, 1,2,3-triazol,
1,3,4-tiadiazol, 2H-pirano,
4H-pirano, piridina, piperidina,
1,4-dioxano, 1,3-dioxano, morfolina,
1,4-ditiano, tiomorfolina, piridazina, pirimidina,
pirazina, piperazina, 1,3,5-triazina,
1,3,5-tritiano, indolizina, indol, isoindol,
3H-indol, indolina, benzofurano, benzotiofeno,
1H-indazol, bencimidazol, benzotiazol, purina,
4H-quinolizina, quinolina, isoquinolina, cinolina,
ftalazina, quinazolina, quinoxalina,
1,8-naftiridina, pteridina, quinuclidina, carbazol,
acridina, fenazina, fenotiazina, fenoxazina, tetrazol, tietano y
azetidina.
La frase "sal(es) farmacéuticamente
aceptable(s)", tal y como se utiliza en la presente
memoria, a menos que se indique de otro modo, incluye las sales de
grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los
compuestos de fórmula 1. Los compuestos de fórmula 1 que son de
naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de
sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que
se pueden utilizar para preparar las sales de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos básicos de
fórmula 1 son aquellos que forman sales de adición de ácidos no
tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente
aceptables, como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato,
nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato,
acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato,
pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato,
fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato,
glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato,
p-toluenosulfonato y pamoato [es decir,
1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
Los compuestos de fórmula 1 que son de naturaleza
ácida pueden formar sales de bases con diversos cationes
farmacológicamente aceptables. Ejemplos de tales sales incluyen las
sales de metales alcalinos y alcalinotérreos y, en particular, las
sales de sodio y de potasio.
La presente invención también incluye la formas
marcadas con isótopos radiactivos de los compuestos de fórmula 1 y
sus sales farmacéuticamente aceptables, seleccionándose los
marcadores radiactivos de ^{3}H, ^{11}C y ^{14}C. Tales
compuestos marcados con radio isótopos son útiles como herramientas
de investigación y diagnóstico.
Ciertos compuestos de fórmula 1 pueden tener
centros asimétricos y, por tanto, existir en diferentes formas
enantioméricas. La invención se refiere al uso de todos los
isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos de fórmula 1 y
sus mezclas. Los compuestos de fórmula 1 pueden existir también como
tautómeros. Esta invención se refiere al uso de todos los
tautómeros citados y las mezclas de los mismos.
La preparación de los compuestos de la presente
invención se ilustra en el esquema siguiente.
Esquema
\newpage
El esquema ilustra la síntesis general de los
compuestos de la presente invención. En el esquema, se puede
preparar el compuesto de fórmula 2 como se describe en la solicitud
de patente de Estados Unidos nº de serie 60/049349, presentada el
11 de junio de 1997 (Yong-Jin Wu), que se incorpora
en la presente memoria como referencia en su totalidad. La
deshidratación del compuesto de fórmula 2 se puede efectuar
tratando el compuesto de fórmula 2 con un reactivo tal como cloruro
de p-toluenosulfonilo o cloruro de metanosulfonilo y una
base como piridina, bicarbonato sódico, trietilamina,
1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno
(DBU) o diisopropiletilamina en un disolvente como acetona,
CH_{2}Cl_{2} o benceno a una temperatura en el intervalo de
aproximadamente 25 a aproximadamente 70ºC durante un período de
aproximadamente 0,5 a 12 horas.
Los compuestos de la presente invención pueden
tener átomos de carbono asimétricos. Dichas mezclas
diastereoisoméricas se pueden separar en sus diastereoisómeros
individuales en base a sus diferencias
físico-químicas mediante procedimientos conocidos
por los expertos en la técnica, por ejemplo, por cromatografía o
cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar
convirtiendo las mezclas de enantiómeros en una mezcla
diastereoisomérica por reacción con un compuesto ópticamente activo
apropiado (por ejemplo, alcohol), separando los diastereoisómeros y
convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereoisómeros
individuales en los correspondientes enantiómeros puros. Todos
estos isómeros, incluyendo las mezclas de diastereoisómeros y
enantiómeros puros se consideran parte de la invención.
Los compuestos de fórmula 1 que son de naturaleza
básica pueden formar una amplia gama de sales diferentes con
diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque dichas sales deben
ser farmacéuticamente aceptables para su administración en
animales, con frecuencia es deseable en la práctica aislar
inicialmente el compuesto de fórmula 1 de la mezcla de reacción como
una sal farmacéuticamente no aceptable y convertir a continuación
simplemente esta última en el compuesto base libre por tratamiento
con un reactivo alcalino y posteriormente convertir esta base libre
en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las
sales de adición de ácido de los compuestos básicos de esta
invención se preparan fácilmente tratando el compuesto básico con
una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u
orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente
orgánico apropiado, como metanol o etanol. Al evaporar con cuidado
el disolvente se obtiene fácilmente la sal sólida deseada. La sal
de ácido deseada también puede precipitar en una disolución de la
base libre en un disolvente orgánico añadiendo a la disolución un
ácido mineral u orgánico apropiado.
Los compuestos de fórmula 1 que son de naturaleza
ácida, pueden formar sales de bases con diversos cationes
farmacológicamente aceptables. Ejemplos de dichas sales incluyen las
sales de metales alcalinos o alcalinotérreos y, especialmente, las
sales de sodio y de potasio. Estas sales se pueden preparar
mediante técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan
como reactivos para preparar las sales de bases farmacéuticamente
aceptables de esta invención son aquellas que forman sales de bases
no tóxicas con los compuestos ácidos de fórmula 1. Dichas sales de
bases no tóxicas incluyen las derivadas de cationes
farmacológicamente aceptables tales como el sodio, el potasio, el
calcio y el magnesio, etc.. Estas sales se pueden preparar tratando
los correspondientes compuestos ácidos con una solución acuosa que
contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados y
evaporando a continuación a sequedad la solución resultante,
preferentemente a presión reducida. Como alternativa, también se
pueden preparar mezclando soluciones de alcanos inferiores de los
compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado y
evaporando a continuación a sequedad la solución resultante de la
misma manera que anteriormente. En cualquier caso, se utilizan
preferentemente cantidades estequiométricas de reactivos con el fin
de asegurar la finalización de la reacción y que se obtienen los
máximos rendimientos del producto final deseado.
La actividad de los compuestos de la presente
invención contra bacterias y protozoos patógenos se demuestra por
la capacidad de los compuestos para inhibir el crecimiento de cepas
definidas de patógenos humanos (ensayo I) o animales (ensayos II y
III).
El ensayo I, descrito a continuación, utiliza una
metodología y criterios de interpretación convencionales y se ha
diseñado para proporcionar una guía para las modificaciones
químicas que pueden dar lugar a compuestos que burlen los mecanismos
definidos de la resistencia a macrólidos. En el ensayo I, se reúne
un grupo de cepas bacterianas para que incluya una diversidad de
especies patógenas diana, incluyendo representantes de los
mecanismos de resistencia a macrólidos que han sido caracterizados.
El uso de este grupo permite determinar la relación estructura
química/actividad con respecto a la potencia, espectro de actividad
y elementos estructurales o modificaciones que pueden ser
necesarias para obviar los mecanismos de resistencia. En la tabla
siguiente se presentan los patógenos bacterianos que constituyen el
grupo de rastreo. En muchos casos, se dispone tanto la cepa
parental susceptible a macrólidos como de la cepa resistente a
macrólidos derivada de la misma, para obtener así una valoración más
exacta de la capacidad de los compuestos para burlar el mecanismo
de resistencia. Las cepas que contienen los genes con la
designación ermA/ermB/ermC son resistentes a antibióticos
macrólidos, lincosamidas y estreptogramina B debido a
modificaciones (metilación) de las moléculas de rARN 23S con una
metilasa Erm, por lo que por lo general impiden la unión de las tres
clases estructurales. Se han descrito dos tipos de flujo de salida
de macrólidos; el msrA codifica un componente de un sistema
de flujo de salida en los estafilococos que impide la entrada de
macrólidos y estreptograminas mientras que el mefA/E
codifica una proteína transmembrana que parece que sólo deja salir
a los macrólidos. Se puede producir la inactivación de los
antibióticos macrólidos, pudiendo estar mediada por una
fosforilación del 2'-hidroxilo (mph) o por
escisión de la lactona macrocíclica (esterasa). Las cepas se pueden
caracterizar utilizando la tecnología de la reacción en cadena con
polimerasa (PCR) convencional y/o secuenciando el determinante de la
resistencia. La utilización de la tecnología de PCR en esta
solicitud se describe en J. Sutcliffe et al. "Detection Of
Erythromycin-Resistant Determinants By PCR",
Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 40(11),
2562-2566 (1996). El ensayo antibacteriano se lleva
a cabo en bandejas de microvaloración y se interpreta de acuerdo
con las directrices de Performance Standars for Antimicrobial
Disk Susceptibility Tests: Sixth Edition; Approved Standard,
publicado por el Comité Nacional para las Normas de Laboratorios
Clínicos (NCCLS); la concentración inhibidora mínima (CIM) se
utiliza para comparar cepas. acr AB o del tipo acr AB indica que
existe una bomba de flujo intrínseca multifármaco en la cepa. Los
compuestos se disuelven inicialmente en dimetil sulfóxido (DMSO)
como soluciones madre de 40 mg/ml.
| Nombre de la cepa | Mecanismo(s) de resistencia a los macrólidos |
| Staphylococcus aureus 1116 | parental susceptible |
| Staphylococcus aureus 1117 | ermB |
| Staphylococcus aureus 0052 | parental susceptible |
| Staphylococcus aureus 1120 | ermC |
| Staphylococcus aureus 1032 | msrA, mph, esterasa |
| Staphylococcus haemolyticus 1006 | msrA, mph |
| Streptococcus pyogenes 0203 | parental susceptible |
| Streptococcus pyogenes 1079 | ermB |
| Streptococcus pyogenes 1062 | parental susceptible |
| Streptococcus pyogenes 1061 | ermB |
| Streptococcus pyogenes 1064 | mefA |
| Streptococcus agalactiae 1024 | parental susceptible |
| Streptococcus agalactiae 1023 | ermB |
| Streptococcus pneumoniae 1016 | susceptible |
| Streptococcus pneumoniae 1046 | ermB |
| Streptococcus pneumoniae 1095 | ermB |
| Streptococcus pneumoniae 1175 | mefE |
| Streptococcus influenzae 0085 | susceptible; del tipo acr AB |
| Haemophilus influenzae 0131 | susceptible; del tipo acr AB |
| Moraxella catarrhalis 0040 | susceptible |
| Moraxella catarrhalis 1055 | resistencia intermedia a la eritromicina |
| Escherichia coli 0266 | susceptible; acr AB |
| Haemophilus influenzae 1100 | susceptible; del tipo acr AB |
El ensayo II se utiliza para determinar la
actividad frente a Pasteurella multocida y el ensayo III se
utiliza para determinar la actividad frente a Pasteurella
haemolytica.
Este ensayo está basado en el procedimiento de la
dilución líquida en formato de microlitro. Se inocula una única
colonia de P. multocida (cepa 59A067) en 5 ml de un caldo de
cultivo de una infusión de corazón y cerebro (BHI). Los compuestos
de ensayo se preparan solubilizando 1 mg del compuesto en 125
\mul de dimetil sulfóxido (DMSO). Se preparan las diluciones del
compuesto de ensayo usando un caldo BHI no inoculado. Las
concentraciones del compuesto de ensayo usado varían de 200
\mug/ml a 0,098 \mug/ml en diluciones en serie a la mitad. El
BHI inoculado con P. multicocida se diluye con un caldo BHI
no inoculado para obtener una suspensión celular de 10^{4}
células por 200 \mul. Las suspensiones celulares del BHI se
mezclan con las diluciones en serie respectivas del compuesto de
ensayo y se incuban a 37ºC durante 18 horas. La concentración
inhibidora mínima (MIC) es igual a la concentración del compuesto
que muestra una inhibición del 100% del crecimiento de P.
multocida como se determina por comparación con un control no
inoculado.
Este ensayo está basado en el procedimiento de
dilución en agar utilizando un replicador Steers. Se inoculan de
dos a cinco colonias aisladas de una placa de agar en un caldo BHI
y se incuban durante la noche a 37ºC con agitación (200 rpm). A la
mañana siguiente, se inoculan 300 \mul de un precultivo de P.
haemolytica de crecimiento total en 3 ml de caldo BHI nuevo y
se incuba a 37ºC con agitación (200 rpm). Se disuelven las
cantidades apropiadas de los compuestos de ensayo en etanol y se
preparan una serie de diluciones en serie a la mitad. Dos ml de la
dilución en serie respectiva se mezclan con 18 ml de agar con BHI
fundido y se solidifica. Cuando el cultivo de P. haemolytica
inoculado alcanza una densidad normalizada McFarland de 0,5, se
inoculan aproximadamente 5 \mul del cultivo de P.
haemolytica en placas de agar con BHI que contienen diversas
concentraciones del compuesto de ensayo utilizando un replicador
Steers y se incuba durante 18 horas a 37ºC. Las concentraciones
iniciales del compuesto de ensayo varían de 100 a 200 \mug/ml. La
CIM es igual a la concentración del compuesto de ensayo que
presenta una inhibición del 100% del crecimiento de P.
haemolytica como se determina por comparación con un control no
inoculado.
La actividad in vivo de los compuestos de
fórmula (I) se puede determinar mediante estudios de protección
animal convencionales bien conocidos por los expertos en la técnica,
que normalmente se llevan a cabo en ratones.
Se alojan a los ratones en jaulas (10 por jaula)
en el momento de su llegada y se les deja que se aclimaten durante
un mínimo de 48 horas antes de utilizarlos. Se inocula a los
animales intraperitonealmente con 0,5 ml de una suspensión
bacteriana con 3 x 10^{3} UFC/ml (P. multocida cepa
59A006). Cada experimento tiene al menos 3 grupos de control no
medicados incluyendo uno infectado con una dosis de estimulación
provocada 0,1X y dos infectados con una dosis de estimulación
provocada 1X; también puede utilizarse un grupo de datos de
estimulación provocada 10X. Generalmente, todos los ratones en un
estudio dado pueden estimularse de forma provocada entre
30-90 minutos, especialmente si se usa una jeringa
de repetición (como una jeringa Cornwall®) para administrar la
dosis de estimulación provocada. Treinta minutos después de que haya
comenzado la estimulación provocada, se administra el tratamiento
con el primer compuesto. Puede ser necesario que una segunda
persona inicie la administración del compuesto si todos los animales
todavía no han sido estimulados de forma provocada al final de 30
minutos. Las vías de administración son dosis subcutáneas u orales.
Las dosis subcutáneas se administran en la piel laxa en la parte
trasera del cuello mientras que las dosis orales se administran
mediante una aguja de alimentación. En ambos casos, se utiliza un
volumen de 0,2 ml por ratón. Los compuestos se administran durante
30 minutos, 4 horas y 24 horas después de la estimulación provocada.
Se incluye en cada ensayo un compuesto control de eficacia conocida
administrado por la misma vía. Los animales se observan diariamente
y se registra el número de supervivientes de cada grupo. El
seguimiento del modelo de P. multocida continúa durante 96
horas (cuatro días) después de la estimulación provocada.
La dosis DP_{50} es una dosis calculada a la
que el compuesto ensayado protege al 50% de un grupo de ratones de
la mortalidad debida a la infección bacteriana que sería letal en
ausencia de tratamiento farmacológico.
Los compuestos de fórmula 1 y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos (en lo sucesivo
denominados conjuntamente "los compuestos activos de esta
invención") se pueden administrar solos o en combinación con
vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables en dosis únicas
o múltiples. Vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes
sólidos inertes o cargas, soluciones acuosas estériles y diversos
disolventes orgánicos. Las composiciones farmacéuticas formadas
combinando los compuestos activos de esta invención se pueden
administrar entonces fácilmente en una diversidad de formas de
dosificación tales como comprimidos, polvos, tabletas, jarabes,
soluciones inyectables y similares. Estas composiciones
farmacéuticas pueden, si se desea, contener otros ingredientes como
aromatizantes, ligantes, excipientes y similares. Así, a efectos de
administración oral, se pueden utilizar comprimidos que contienen
diversos excipientes, tales como citrato sódico, carbonato cálcico
y fosfato cálcico, junto con varios disgregantes como el almidón,
metilcelulosa, ácido algínico y determinados silicatos complejos,
junto con ligantes para la granulación como la
polivinilpirrolidona, la sacarosa, la gelatina y la goma arábiga.
Además, agentes lubricantes como el estearato de magnesio, el
lauril sulfato sódico y el talco son con frecuencia muy útiles para
la fabricación de comprimidos. También se pueden utilizar
composiciones sólidas de un tipo similar como agentes de relleno en
las cápsulas de gelatina duras y blandas rellenas. Los materiales
preferidos en este sentido también incluyen lactosa o azúcar de
leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando
se deseen suspensiones acuosas y/o elixires para administración
oral, el ingrediente activo esencial se puede combinar con diversos
agentes edulcorantes o aromatizantes, agentes colorantes o tintes,
y si así se desea, también agentes emulsionantes y/o de suspensión,
junto con diluyentes como el agua, el etanol, el propilenglicol, la
glicerina y diversas combinaciones de los mismos.
Para la administración parenteral, se pueden
emplear soluciones de un compuesto activo de esta invención o una
de sus sales farmacéuticamente aceptables en aceite de sésamo o de
aceite de cacahuete, en propilenglicol acuoso o en solución acuosa
estéril. Tales soluciones acuosas deberían tamponarse adecuadamente
si fuera necesario y el diluyente líquido se hace primeramente
isotónico con solución salina o glucosa suficientes. Estas
soluciones acuosas particulares son apropiadas para las inyecciones
intravenosas, intramusculares, subcutáneas e intraperitoneales. Los
medios acuosos estériles empleados están todos disponibles
fácilmente por procedimientos convencionales conocidos por los
expertos en la técnica.
Para llevar a cabo los procedimientos de esta
invención, se administra una dosis efectiva de un compuesto activo
de la invención a un animal susceptible o infectado (incluyendo
seres humanos, peces y aves), por las vías parenteral (i.v., i.m. o
s.c.), oral o rectal o localmente como una aplicación tópica sobre
la piel y/o membranas mucosas. La vía de administración dependerá
del mamífero, pez o ave que se esté tratando. La dosis eficaz
variará con la intensidad de la enfermedad y con la edad, peso y
estado del animal. No obstante, la dosis diaria variará de
aproximadamente 0,25 a aproximadamente 150 mg/kg de peso corporal
del paciente a tratar, preferiblemente de aproximadamente 0,25 a
aproximadamente 25 mg/kg.
Los ejemplos proporcionados a continuación
ilustran realizaciones específicas de la presente invención, pero
el alcance de la invención no está limitado a los detalles
específicos de los ejemplos propuestos a continuación.
Se añadió una solución de cloruro de
p-toluenosulfonilo (75 mg, 0,39 mmol) en acetona
(2,5 ml) mediante una bomba de jeringa durante 40 minutos a una
solución de
9-desoxo-9-hidroxiimino-11-desoxi-5-O-desosaminil-11-(3-quinolin-4-il-propil)
hidrazo-6-O-metil-3-oxoeritronolida
A, 11,12-carbamato (el compuesto de fórmula 2, en la
que R^{5} = H, R^{1} =
3-quinolin-4-il-propilo)
(160 mg, 0,20 mmol) y NaHCO_{3} (66 mg, 0,79 mmol) en
acetona-H_{2}O (1:1, 10 ml) a 0ºC. La solución se
llevó hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente
durante 1,25 horas. La reacción se diluyó con NaHCO_{3} saturado,
se eliminó la acetona a vacío y se añadió CH_{2}Cl_{2}. Se
separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. Se lavaron las fases orgánicas reunidas con
salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío. El
residuo se purificó por TLC de preparación (CH_{2}Cl_{2} al
89%-MeOH al 9%-NH_{3}\cdotH_{2}O al 1%) proporcionando el
compuesto del título como un sólido blanco (87 mg).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
8,77 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,07 (1H, d, J
= 8,4 Hz), 7,66 (1H, t, J = 6,8 Hz), 7,51 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,33
(1H, d, J = 4,0 Hz), 5,00 (1H, d, J = 10,4 HZ), 4,24 (1H, d, J =
7,2 Hz), 4,20 (1H, d, J = 8,0 Hz), 3,76 (1H, q, J = 6,8 Hz), 2,91
(1H, quintuplete), 2,55 (3H, s), 2,29 (6H, s), 1,55 (3H, s), 1,36
(3H, d, J = 6,8 Hz), 1,27 (3H, s), 1,26 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,23
(3H, d, J = 6,4 Hz), 1,07 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,95 (3H, d, J = 6,4
Hz) y 0,88 (3H, t, J = 7,6 Hz).
RMN de ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta:
203,93, 169,26, 167,24, 156,61, 150,27, 148,55, 148,26, 130,07,
128,90, 127,67, 126,07, 123,91, 120,87, 103,87, 81,76, 79,84,
78,06. 77,10, 70,27, 69,42, 66,01, 60,18, 53,83, 50,69, 49,78,
48,39, 40,26 (2C), 37,70, 36,27, 29,47, 28,44, 27,43, 27,06, 21,81,
21,15, 20,06, 19,61, 16,21, 14,26, 13,62, 10,46 y 10,26.
Masa exacta calculada para
C_{43}H_{64}N_{5}O_{9} (M+H): 794,4704; encontrada:
794,4688.
Se añadió una solución de cloruro de
p-toluenosulfonilo (75 mg, 0,39 mmol) en acetona
(2,5 ml) mediante una bomba de jeringa durante 40 minutos a una
solución de
9-desoxo-9-hidroxiimino-11-
desoxi-5-O-desosaminil-11-(fenilmetil)
hidrazo-6-O-metil-3-oxoeritronolida
A, 11,12-carbamato (el compuesto de fórmula 2, en la
que R^{5} = H, R^{1} = fenilmetilo) (30 mg, 0,04 mmol) y
NaHCO_{3} (21 mg, 0,25 mmol) en acetona- H_{2}O (1:1, 1 ml) a
0ºC. La solución se llevó hasta temperatura ambiente y se agitó a
temperatura ambiente durante 1,25 horas. La reacción se diluyó con
NaHCO_{3} saturado, se eliminó la acetona a vacío y se añadió
CH_{2}Cl_{2}. Se separó la fase orgánica y la fase acuosa se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se lavaron las fases orgánicas
reunidas con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se
concentraron a vacío. El residuo se purificó por TLC de preparación
(CH_{2}Cl_{2} al 89%-MeOH al 9%-NH_{3}\cdotH_{2}O al 1%)
proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco (15
mg).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
7,51 (2H), 7,30 (3H), 5,03 (1H, dd, J = 2,40, 10,4 Hz), 4,47 (1H),
4,21 (3H), 3,77 (1H, q, J = 6,8 Hz), 3,17 (1H, dd, J = 7,2, 10,4
Hz), 2,94 (quintuplete, J = 8,4 Hz), 2,64 (3H, s), 2,25 (6H, s),
1,56 (3H, s), 1,39 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,33 (3H, s), 1,26 (3H, d,
J = 7,6 Hz), 1,23 (3H, d, J = 6,0 Hz), 0,99 (3H, d, J = 6,8 Hz),
0,92 (3H, d, J = 6,4 Hz) y 0,91 (3H, t, J = 7,6 Hz).
RMN de ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta:
203,98, 169,16, 156,96, 156,85, 136,74, 130,41 (2C), 128,03 (C),
127,40, 104,02, 81,75, 80,01, 78,06, 77,33, 70,33, 69,55, 65,90,
64,19, 54,10, 50,77, 49,80, 48,56, 40,24 (2C), 37,76, 35,95, 28,18,
27,53, 21,91, 21,18, 19,91, 19,70, 16,43, 14,23, 13,66, 10,39 y
10,32.
EM: m/z 715 (M+H).
Se añadió una solución de cloruro de
p-toluenosulfonilo (97 mg, 0,51 mmol) en acetona
(1,0 ml) mediante una bomba de jeringa durante 40 minutos a una
solución de
9-desoxo-9-hidroxiimino-11-desoxi-5-O-desosaminil-11-(3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-propil)
hidrazo-6-O-metil-3-oxoeritronolida
A, 11,12-carbamato (el compuesto de fórmula 2, en la
que R^{5} = H, R^{1} =
3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-propilo)
(211 mg, 0,26 mmol) y NaHCO_{3} (86 mg, 1,0 mmol) en
acetona-H_{2}O (1:1, 4 ml) a 0ºC. La solución se
llevó hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente
durante 1,25 horas. La reacción se diluyó con NaHCO_{3} saturado,
se eliminó la acetona a vacío y se añadió CH_{2}Cl_{2}. Se
separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. Se lavaron las fases orgánicas reunidas con
salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío. El
residuo se purificó por TLC de preparación (CH_{2}Cl_{2} al
89%-MeOH al 9%-NH_{3}\cdotH_{2}O al 1%) proporcionando el
compuesto del título como un sólido blanco (102 mg).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
8,86 (1H), 8,42 (1H), 8,08 (1H), 7,64 (1H), 7,50 (1H), 7,25 (1H),
4,98 (1H, dd, J = 2,0, 10,8 Hz), 3,76 (1H, q, J = 7,2 Hz), 2,59 (3H,
s), 2,24 (6H, s), 1,55 (3H, s), 1,35 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,31 (3H,
s), 1,25 (3H, d, J = 7,6 Hz), 1,21 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,06 (3H,
d, J = 7,2 Hz), 0,93 (3H, d, J = 6,4 Hz) y 0,87 (3H, t, J = 7,2
Hz).
RMN de ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta:
203,86, 169,29, 157,50, 157,36, 147,49, 146,41, 138,81, 138,19,
131,91, 130,43, 123,48, 116,12, 103,97, 81,92, 79,87, 78,09, 76,87,
70,30, 69,57, 65,85, 57,74, 53,59, 50,67, 49,84, 48,49, 44,85,
40,25, 37,73, 36,30, 28,88, 28,19, 27,33, 21,75, 21,18, 19,93,
19,68, 16,30, 14,22, 13,56, 10,53 y 10,24.
EM: m/z 810 (M+H).
Claims (14)
1. Un compuesto de fórmula
y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la
que:
R^{1} es H,
-C(O)(CR^{3}R^{4})_{m}R^{2},
-C(O)O(CR^{3}R^{4})_{m}R^{2},
-C(O)N(R^{3})(CR^{3}R^{4})_{m}R^{2}
o -(CR^{3}R^{4})_{m}R^{2}, siendo m un número entero
que varía de 0 a 6 y tanto R^{3} como R^{4} pueden variar en
cada aparición, siendo m mayor que 1;
cada uno de R^{3} y R^{4} se selecciona
independientemente de H, halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}) o R^{3} y R^{4} junto con el
carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo de 3 a 10
miembros, en los que 1 a 3 carbonos de dicho alquilo o cicloalquilo
están opcionalmente reemplazados por un heteroátomo seleccionado de
O, S y N y dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido
con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo
formado por -C(O)-O-alquilo
(C_{1}-C_{10}), -O-alquilo
(C_{1}-C_{10}), alcanoílo
(C_{1}-C_{10}), halo, nitro, ciano, alquilo
(C_{1}-C_{10}), -N-alquilo
(C_{1}-C_{10}), -S-alquilo
(C_{1}-C_{10}), -SO-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-SO_{2}N-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-NHC(O)-alquilo
(C_{1}-C_{10}) y
-NHC(O)N-alquilo
(C_{1}-C_{10});
R^{2} es un alquilo
(C_{1}-C_{18}), un grupo heterocíclico de 4 a 10
miembros o arilo (C_{6}-C_{10}), estando
opcionalmente reemplazados 1 a 3 carbonos de dicho alquilo por un
heteroátomo seleccionado de O, S y N y estando dichos grupos
heterocíclico y arilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado
por -C(O)-O-alquilo
(C_{1}-C_{10}), -O-alquilo
(C_{1}-C_{10}), alcanoílo
(C_{1}-C_{10}), halo, nitro, ciano, alquilo
(C_{1}-C_{10}), -N-alquilo
(C_{1}-C_{10}), -S-alquilo
(C_{1}-C_{10}), -SO-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-SO_{2}N-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-NHC(O)-alquilo
(C_{1}-C_{10}) y
-NHC(O)N-alquilo
(C_{1}-C_{10}); y
R^{5} es H,
-C(O)O-alquilo
(C_{1}-C_{18}) o alcanoílo
(C_{1}-C_{18}), estando 1 a 3 carbonos de dicho
alquilo opcionalmente reemplazados por un heteroátomo seleccionado
de O, S y N y pudiendo estar uno o dos carbonos en la porción
alquilo de dicho alcanoílo opcionalmente reemplazados por un
heteroátomo seleccionado de O, S y N.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R^{5} es H.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R^{1} es -(CH_{2})_{m}R^{2}, siendo m como se ha
definido en la reivindicación 1.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que
R^{2} es un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros o arilo
(C_{6}-C_{10}).
5. El compuesto de la reivindicación 4 en el que
R^{2} es quinolin-4-ilo,
4-fenil-imidazol-1-ilo,
imidazo(4,5-b)piridin-3-ilo
o
4-piridin-3-il-imidazol-1-ilo.
6. El compuesto de la reivindicación 3, en el que
m es 3.
7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que
R^{2} es quinolin-4-ilo,
4-fenil-imidazol-1-ilo,
imidazo(4,5-b)piridin-3-ilo
o
4-piridin-3-il-imidazol-1-ilo.
8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
dicho compuesto se selecciona del grupo formado por:
el compuesto de fórmula 1 en el que R^{5} = H,
R^{1} =
3-quinolin-4-il-propilo;
el compuesto de fórmula 1 en el que R^{5} = H,
R^{1} =
7-metoxi-quinolin-4-il-propilo;
el compuesto de fórmula 1 en el que R^{5} = H,
R^{1} =
3-benzoimidazol-1-il-propilo;
el compuesto de fórmula 1 en el que R^{5} = H,
R^{1} =
3-indol-1-il-propilo;
el compuesto de fórmula 1 en el que R^{5} = H,
R^{1} =
3-indazol-1-il-propilo;
el compuesto de fórmula 1 en el que R^{5} = H,
R^{1} =
3-carbazol-1-il-propilo;
el compuesto de fórmula 1 en el que R^{5} = H,
R^{1} =
3-(5-fenil-1H-pirrol-2-il)-propilo;
el compuesto de fórmula 1 en el que R^{5} = H,
R^{1} =
3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propilo;
el compuesto de fórmula 1 en el que R^{5} = H,
R^{1} =
3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-propilo;
el compuesto de fórmula 1 en el que R^{5} = H,
R^{1} =
3-(4-piridin-4-il-imidazol-1-il)-propilo;
el compuesto de fórmula 1 en el que R^{5} = H,
R^{1} =
3-(4-piridin-2-il-imidazol-1-il)-propilo;
el compuesto de fórmula 1 en el que R^{5} = H,
R^{1} =
3-(imidazo(4,5-b)piridin-3-il)-propilo;
el compuesto de fórmula 1 en el que R^{5} = H,
R^{1} =
3-(3-(4-clorofenil)-(1,2,4)oxadiazol-5-il)-propilo;
el compuesto de fórmula 1 en el que R^{5} = H,
R^{1} =
3-(3-(4-metoxifenil)-(1,2,4)oxadiazol-5-il)-propilo;
el compuesto de fórmula 1 en el que R^{5} = H,
R^{1} =
3-(3-(4-piridin-4-il)-(1,2,4)oxadiazol-5-il)-propilo;
el compuesto de fórmula 1 en el que R^{5} = H,
R^{1} =
3-benzotriazol-1-il-propilo;
el compuesto de fórmula 1 en el que R^{5} = H,
R^{1} =
3-benzotriazol-2-il-propilo;
el compuesto de fórmula 1 en el que R^{5} = H,
R^{1} =
3-(1H-indol-3-il)-propilo;
el compuesto de fórmula 1 en el que R^{5} = H,
R^{1} =
3-piridin-4-il-propilo;
el compuesto de fórmula 1 en el que R^{5} = H,
R^{1} =
3-piridin-3-il-propilo;
el compuesto de fórmula 1 en el que R^{5} = H,
R^{1} =
3-piridin-2-il-propilo;
el compuesto de fórmula 1 en el que R^{5} = H,
R^{1} = 3-fenilpropilo;
el compuesto de fórmula 1 en el que R^{5} = H,
R^{1} =
3-(2-metoxifenil)-propilo;
el compuesto de fórmula 1 en el que R^{5} = H,
R^{1} =
3-furan-2-il-propilo;
el compuesto de fórmula 1 en el que R^{5} = H,
R^{1} =
3-tiofen-2-il-propilo;
el compuesto de fórmula 1 en el que R^{5} = H,
R^{1} =
3-pirrol-1-il-propilo;
el compuesto de fórmula 1 en el que R^{5} = H,
R^{1} =
-(3-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)-propilo;
el compuesto de fórmula 1 en el que R^{5} = H,
R^{1} =
3-(2-fenil-tiazol-5-il)-propilo;
el compuesto de fórmula 1 en el que R^{5} = H,
R^{1} =
-(3-(2-fenil-tiazol-5-il)-propilo;
el compuesto de fórmula 1 en el que R^{5} = H,
R^{1} =
3-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-propilo;
y
las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos anteriores.
9. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de una infección bacteriana o una infección
protozooaria en un mamífero, pez o ave que comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1 y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
10. El uso de una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de fórmula 1 para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana o una
infección protozooaria en un mamífero, pez o ave.
11. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula
y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la
que:
R^{1} es H,
-C(O)(CR^{3}R^{4})_{m}R^{2},
-C(O)O(CR^{3}R^{4})_{m}R^{2},
-C(O)N(R^{3})(CR^{3}R^{4})_{m}R^{2}
o -(CR^{3}R^{4})_{m}R^{2}, siendo m un número entero
que varía de 0 a 6 y tanto R^{3} como R^{4} pueden variar en
cada aparición, siendo m mayor que 1;
cada uno de R^{3} y R^{4} se selecciona
independientemente de H, halógeno, o alquilo
(C_{1}-C_{6}) o R^{3} y R^{4} junto con el
carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo de 3 a 10
miembros, en los que 1 a 3 carbonos de dicho alquilo o cicloalquilo
están opcionalmente reemplazados por un heteroátomo seleccionado de
O, S y N y dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido
con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo
formado por -C(O)-O-alquilo
(C_{1}-C_{10}), -O-alquilo
(C_{1}-C_{10}), alcanoílo
(C_{1}-C_{10}), halo, nitro, ciano, alquilo
(C_{1}-C_{10}), -N-alquilo
(C_{1}-C_{10}), -S-alquilo
(C_{1}-C_{10}), -SO-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-SO_{2}N-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-NHC(O)-alquilo
(C_{1}-C_{10}) y
-NHC(O)N-alquilo
(C_{1}-C_{10});
R^{2} es un alquilo
(C_{1}-C_{18}), un grupo heterocíclico de 4 a 10
miembros o arilo (C_{6}-C_{10}), estando
opcionalmente reemplazados 1 a 3 carbonos de dicho alquilo por un
heteroátomo seleccionado de O, S y N y estando dichos grupos
heterocíclico y arilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado
por -C(O)-O-alquilo
(C_{1}-C_{10}), -O-alquilo
(C_{1}-C_{10}), alcanoílo
(C_{1}-C_{10}), halo, nitro, ciano, alquilo
(C_{1}-C_{10}), -N-alquilo
(C_{1}-C_{10}), -S-alquilo
(C_{1}-C_{10}), -SO-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-SO_{2}N-alquilo
(C_{1}-C_{10}),
-NHC(O)-alquilo
(C_{1}-C_{10}) y
-NHC(O)N-alquilo
(C_{1}-C_{10}); y
R^{5} es H,
-C(O)O-alquilo
(C_{1}-C_{18}) o alcanoílo
(C_{1}-C_{18}), estando 1 a 3 carbonos de dicho
alquilo opcionalmente reemplazados por un heteroátomo seleccionado
de O, S y N y pudiendo estar uno o dos carbonos en la porción
alquilo de dicho alcanoílo opcionalmente reemplazados por un
heteroátomo seleccionado de O, S y N,
que comprende tratar un compuesto de fórmula
en la que R^{1} y R^{5} son como se han
definido para dicho compuesto de fórmula 1, con un compuesto de
fórmula R^{6}SO_{2}Cl en la que R^{6} es metilo, etilo,
propilo, fenilo o para-metilbencilo, en presencia de una
base para formar el compuesto de fórmula
1.
12. El procedimiento de la reivindicación 11, en
el que la base se selecciona del grupo formado por piridina,
bicarbonato sódico, trietilamina,
1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno
(DBU) y diisopropiletilamina.
13. El procedimiento de la reivindicación 11, en
el que R^{6} es metilo y el compuesto de fórmula
R^{6}SO_{2}Cl es cloruro de metanosulfonilo.
14. El procedimiento de la reivindicación 11, en
el que R^{6} es para-tolilo y el compuesto de
fórmula R^{6}SO_{2}Cl es cloruro de
para-toluenosulfonilo.
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