ES2273964T3

ES2273964T3 - Antibioticos de carbamato y carbazato cetolida.

Info

Publication number: ES2273964T3
Application number: ES02028397T
Authority: ES
Inventors: Takushi Kaneko; Wei-Guo Su; Yong-Jin Wu
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 1998-12-10
Filing date: 1999-11-12
Publication date: 2007-05-16
Anticipated expiration: 2019-11-12
Also published as: US6664238B1; DE69933897D1; EP1137654A1; DE69933897T2; ATE344269T1; PA8486401A1; TNSN99227A1; AU6484199A; TR200102129T2; GT199900208A; MA26711A1; WO2000034297A1; PE20001297A1

Abstract

Un compuesto de fórmula (Ver fórmula) y a sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: X1 es -NR4-;X2 es =NOR1; R1 es H, metilo o etilo: R2 es -C(R7)(R8)C(R9)(R10)C(R11)(R12) (heterocíclico de 4-10 miembros) o (-(CR7R8)r(cicloalquileno C3-C7) (CR9R10)q (heterocílcio de 4-10 miembros), en los que q y r son cada uno de ellos números enteros que varían independientemente entre 0 y 2, y el resto heterocíclico de los grupos anteriores está sustituido por -(CR4R5)t (heterocíclico de 4-10 miembros) o o (-(CR4R5)t (arilo C6-C10) en el que t es un número entero entre 0 y 5, y los restos arilo y heterocíclico de cada uno de los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos por 1 a 4 grupos R3; cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -C(O)R5, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -NR5C(O)R4, -C(O)NR4R5, -NR4R5, hidroxi, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo C6-C10, (heterocílcio de 4-10 miembros) y alcoxi C1-C6; cada R4 y R5 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C6; R6 es H o -C(O)(alquilo C1-C6); R7, R8, R9, R10, R11, R12 y R13 se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre H, halogeno y alquilo C1C6, con la condición de que X1 es -NR4- y y R2 es -C(R7)(R8)C(R9)(R10)C(R11)(R12) (heterocíclico de 4-10 miembros), al menos uno de R7, R8, R9, R10, R11 y R12 sea halógeno alquilo C1-C6; o R7 y R8 se toman junto con el carbono al que cada uno está unido para formar un grupo cicloalquilo C3-C7 y R9, R10, R11, R12, R13 y R14 se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre H, halogeno y alquilo C1-C6; o R9 y R10 se toman junto con el carbono al que cada uno está unido para formar un grupo cicloalquilo C3-C6 y R7, R8, R11, R12, R13 y R14 se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre H, halogeno y alquilo C1-C6; o R11 y R12 se toman junto con el carbono al que cada uno está unido para formar un grupo cicloalquilo C3-C7 y R7, R8,R9, R10, R13 y R14 se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre H, halógeno y alquilo C1-C6; R15 es alquilo C1-C6; y R16 es H o alquilo C1-C10.

Description

Antibióticos de carbamato y carbazato cetolida.

Antecedentes de la invención

Esta invención se refiere a nuevos compuestos macrólidos que son útiles como agentes antibacterianos y antiprotozoarios en los mamíferos, incluyendo el ser humano, así como en peces y aves. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen los nuevos compuestos y a procedimientos para el tratamiento de infecciones bacterianas e infecciones protozoarias en mamíferos, peces y aves, mediante la administración de los nuevos compuestos a mamíferos, peces y aves que requieren tal tratamiento.

Se sabe que los antibióticos macrólidos son útiles en el tratamiento de un amplio espectro de infecciones bacterianas e infecciones protozoarias en mamíferos, peces y aves. Tales antibióticos incluyen diversos derivados de eritromicina A, tal como azitromicina, que se puede adquirir en el mercado y se menciona en las patentes de Estados Unidos 4.474.768 y 4.517.359. Otros antibióticos macrólidos se describen y reivindican en la solicitud internacional PCT número PCT/IB98/00741, presentada el 15 de mayo de 1998, (número de expediente PC 9726A), que designa a los Estados Unidos, y la Patente de Estados Unidos 5.527.780, expedida el 18 de Junio de 1996, y la solicitud provisional de Estados Unidos número 60/101263 (presentada el 22 de septiembre de 1998) (número de expediente PC 10406). Patente de Estados unidos Nº 5.527.780, solicitud internacional PCT nº PCT/IB98/00741, y la solicitud provisional S.U. nº 60/101263 se incorporan en esta memoria descriptiva por referencia en su totalidad. Del mismo modo que la azitromicina y otros antibióticos macrólidos, los nuevos compuestos macrólidos de la presente invención poseen actividad contra diversas infecciones bacterianas y protozoarias descritas más adelante.

Resumen de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula

1

y a sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:

X^{1} es -NR^{4}-;

X^{2} es =NOR^{1};

R^{1} es H, metilo o etilo:

R^{2} es -C(R^{7})(R^{8})C(R^{9})(R^{10})C(R^{11})(R^{12}) (heterocíclico de 4-10 miembros) o -(CR^{7}R^{8})_{r}(cicloalquileno C_{3}-C_{7}) (CR^{9}R^{10})_{q} (heterocílcio de 4-10 miembros), en los que q y r son cada uno de ellos números enteros que varían independientemente entre 0 y 2, y el resto heterocíclico de los grupos anteriores está sustituido por -(CR^{4}R^{5})_{t} (heterocíclico de 4-10 miembros) o -(CR^{4}R^{5})_{t} (arilo C_{6}-C_{10}) en el que t es un número entero entre 0 y 5, y los restos arilo y heterocíclico de cada uno de los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos por 1 a 4 grupos R^{3};

cada R^{3} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -C(O)R^{5}, -C(O)OR^{5}, -OC(O)R^{5}, -NR^{5}RC(O)R^{4}, -C(O)NR^{4}R^{5}, -NR^{4}R^{5}, hidroxi, alquilo C_{1} -C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10}, (heterocílcio de 4-10 miembros), y alcoxi C_{1}-C_{6};

cada R^{4} y R^{5} se selecciona independientemente entre H y alquilo C_{1}-C_{6};

R^{6} es H o -C(O)(alquilo C_{1}-C_{6});

R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre H, halo y alquilo C_{1}-C_{6}, con la condición de que X^{1} sea -NR^{4}- y R^{2} sea-C(R^{7})(R^{8})C(R^{9})(R^{10})C(R^{11})(R^{12}) (heterocíclico de 4-10 miembros), al menos uno de R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} sea alquilo C_{1}-C_{6};

o R^{7} y R^{8} se toman junto con el carbono al que cada uno está unido para formar un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7} y R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14} se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre H, halogeno y alquilo C_{1}-C_{6};

o R^{9} y R^{10} se toman junto con el carbono al que cada uno está unido para formar un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} y R^{7}, R^{8}, R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14} se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre H, halogeno y alquilo C_{1}-C_{6};

o R^{11} y R^{12} se toman junto con el carbono al que cada uno está unido para formar un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7} y R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{13} y R^{14} se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre H, halogeno y alquilo C_{1}-C_{6};

R^{15} es alquilo C_{1}-C_{6}; y

R^{16} es H o alquilo C_{1}-C_{10}.

Las realizaciones especificas de la de la presente invención incluyen los compuestos de fórmula 1 en la que X^{2} es = NOR^{1}, R^{15} es metilo, R^{16} es etilo, R^{6} es H o acetilo, X^{1} es -NR^{4}- y R^{2} es-C(R^{7})(R^{8})C(R^{9})(R^{10})C(R^{11})(R^{12}) (heterocíclico de 4-10 miembros) en el que dicho grupo heterocíclico está sustituido por heterocíclico de 4-10 miembros y los restos heterocíclicos anteriores están opcionalmente sustituidos por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo y alquilo C_{1}-C_{3}. Más específicamente, X^{1} es -NH y R^{2} es -C(R^{7})(R^{8})C(R^{9})(R^{10})C(R^{11})(R^{12}) (4-piridin-3-il-imidazol-1-ilo), y

(a) R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} son cada uno de ellos H, R^{11} es metilo o etilo, y R^{12} es H, metilo o etilo; o

(b) R^{7}, R^{8}, R^{11} y R^{12} son cada uno de ellos H, R^{9} es metilo o etilo, y R^{10} es H, metilo o etilo; o

(c) R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son cada uno de ellos H, R^{7} es metilo o etilo, y R^{8} es H, metilo o etilo.

Las realizaciones específicas de la presente invención incluyen los siguientes compuestos:

11-Desoxi-5-O-desosaminil-11-(3,3-dimetil-3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-propil))hidrazo-6-O-metil-3-oxoeritronólido A, 11,12-carbamato, 9-E-(O-metil)oxima;

11-Desoxi-5-O-desosaminil-11-(3-(R)-metil-3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il-propil))hidrazo-6-O-metil-3-oxoeritronólido A, 11,12-carbamato, 9-E-(O-metil)oxima;

11-Desoxi-5-O-desosaminil-11-(3-(R)-etil-3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il-propil))hidrazo-6-O-metil-3-oxoeritronólido A, 11,12-carbamato, 9-E-(O-metil)oxima;

11-Desoxi-5-O-desosaminil-11-(3-(S)-metil-3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il-propil))hidrazo-6-O-metil-3-oxoeritronólido A, 11,12-carbamato, 9-E-(O-metil)oxima;

11-Desoxi-5-O-desosaminil-11-(3-(S)-etil-3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il-propil))hidrazo-6-O-metil-3-oxoeritronólido A, 11,12-carbamato, 9-E-(O-metil)oxima;

11-Desoxi-5-O-desosaminil-11-(2-(1-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il-ciclopropil)-etil)hidrazo-6-O-metil-3-oxoeritronólido A, 11,12-carbamato, 9-E-(O-metil)oxima;

11-Desoxi-5-O-desosaminil-11-(2-(1-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il-ciclobutil)-etil)hidrazo-6-O-metil-3-oxoeritronólido A, 11,12-carbamato, 9-E-(O-metil)oxima;

11-Desoxi-5-O-desosaminil-11-(2,2-dimetil-3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il-propil))-hidrazo-6-O-metil-3-oxoeritronólido A, 11,12-carbamato, 9-E-(O-metil)oxima;

11-Desoxi-5-O-desosaminil-11-(2,2-dietil-3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il-propil))-hidrazo-6-O-metil-3-oxoeritronólido A, 11,12-carbamato, 9-E-(O-metil)oxima;

11-Desoxi-5-O-desosaminil-11-(2,2-difluoro-3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il-propil))-hidrazo-6-O-metil-3-oxoeritronólido A, 11,12-carbamato, 9-E-(O-metil)oxima;

11-Desoxi-5-O-desosaminil-11-(2,2-dicloro-3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il-propil))-hidrazo-6-O-metil-3-oxoeritronólido A, 11,12-carbamato, 9-E-(O-metil)oxima;

\newpage

11-Desoxi-5-O-desosaminil-11-(2,2-dibromo-3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il-propil))-hidrazo-6-O-metil-3-oxoeritronólido A, 11,12-carbamato, 9-E-(O-metil)oxima;

11-Desoxi-5-O-desosaminil-11-(1-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il-metil)-ciclopropil)-metil)hidrazo-6-O-metil-3-oxoeritronólido A, 11,12-carbamato, 9-E-(O-metil)oxima;

11-Desoxi-5-O-desosaminil-11-(1-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il-metil)-ciclobutil)metil)hidrazo-6-O-metil-3-oxoeritronólido A, 11,12-carbamato, 9-E-(O-metil)oxima;

11-Desoxi-5-O-desosaminil-11-(2-(R)-metil-3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il-propil))hidrazo-6-O-metil-3-oxoeritronólido A, 11,12-carbamato, 9-E-(O-metil)oxima;

11-Desoxi-5-O-desosaminil-11-(2-(R)-etil-3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il-propil))hidrazo-6-O-metil-3-oxoeritronólido A, 11,12-carbamato, 9-E-(O-metil)oxima;

11-Desoxi-5-O-desosaminil-11-(2-(S)-metil-3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il-propil))hidrazo-6-O-metil-3-oxoeritronólido A, 11,12-carbamato, 9-E-(O-metil)oxima;

11-Desoxi-5-O-desosaminil-11-(2-(S)-etil-3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il-propil))hidrazo-6-O-metil-3-oxoeritronólido A, 11,12-carbamato, 9-E-(O-metil)oxima;

11-Desoxi-5-O-desosaminil-11-(2-(R)-fluoro-3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il-propil))hidrazo-6-O-metil-3-oxoeritronólido A, 11,12-carbamato, 9-E-(O-metil)oxima;

11-Desoxi-5-O-desosaminil-11-(2-(S)-fluoro-3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il-propil))hidrazo-6-O-metil-3-oxoeritronólido A, 11,12-carbamato, 9-E-(O-metil)oxima;

y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores.

La invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de una infección bacteriana o una infección protozoaria, o un trastorno relativo a una infección bacteriana o protozoaria, en un mamífero, pez, o ave, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1 o una sal o solvato farmacéuticamente del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La invención también se refiere a un procedimiento de tratamiento de una infección bacteriana o una infección protozoaria, o un trastorno relativo a una infección bacteriana o infección protozoaria, en un mamífero, pez, o pájaro que comprende la administración a dicho mamífero, pez o ave de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1 o una sal o solvato farmacéuticamente del mismo.

El término "tratar", como se usa en esta memoria descriptiva, salvo que se indique otra cosa, significa invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o afección al que a tal término se aplica, o uno o más síntomas de tal trastorno o afección. El término "tratamiento", como se usa en esta memoria descriptiva, se refiere al acto de tratar, como se ha definido "tratar" inmediatamente antes.

Como se usa en esta memoria descriptiva, salvo que se indique otra cosa, los términos o frases "infección(es) bacteriana(s)", "infección(es) protozoaria(s)", y "trastornos relativos a infecciones bacterianas o infecciones protozoarias" incluyen lo siguiente: neumonía, otitis media, sinusitis, bronquitis, tonsilitis, y mastoiditis relativas a la infección por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, E. faecium, E. cassalflavus, S. epidermidis, S. haemolyticus o Peptostreptococcus spp.; faringitis, fiebre reumática y glomerulonefritis relacionadas con la infección por Streptococcus pyogenes, estreptococos de los Grupos C y G, Corynebacterium disphtheriae o Actinobacillus haemolyticum; infecciones del tracto respiratorio relacionadas con la infección por Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae o Chlamydia pneumoniae; infecciones de la sangre y tisulares, incluyendo endocarditis y osteomielitis, causadas por S. aureus, S. hemolyticus, E. faecalis, E. faecium, E. durans, incluyendo cepas resistentes a antibacterianos conocidos tales como, pero sin limitación, beta-lactamas, vancomicina, aminoglicósidos, quinolonas, cloramfenicol, tetraciclinas y macrólidos; infecciones de la piel y de los tejidos blandos sin complicaciones y abscesos, y fiebre puerperal relacionadas con la infección por Staphylococcus aureus, estafilococos coagulasa-negativos (es decir, S. epidermidis, S. hemolyticus, etc.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Estreptococos de los grupos C-F (estreptococos de colonias pequeñas), estreptococos viridans, Corynebacterium minutissimun, Clostridium spp., o Bartonella henselae; infecciones agudas del tracto urinario sin complicaciones, relacionadas con la infección por Staphylococcus aureus, especies de estafilococos coagulasa-negativos o Enterococcus spp.; uretritis y cervicitis; y enfermedades de transmisión sexual relacionadas con la infección por Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum o Neiserria gonorrheae; enfermedades de toxinas relacionadas con la infección por S. aureus (envenenamiento de alimentos y síndrome de choque tóxico), o estreptococos de los Grupos A, B y C; úlceras relacionadas con la infección por Helicobacter pylori; síndromes febriles sistémicos relacionados con la infección por Borrelia recurrentis; enfermedad de Lyme relacionada con la infección por Borrelia burgdorferi; queratitis y dacrocistitis relacionadas con la infección por Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae o Listeria spp.; enfermedad compleja de Mycobacterium avium diseminada (MAC) relacionada con la infección por Mycobacterium avium o Mycobacterium intracellulare; infecciones causadas por Mycobacterium tuberculosis, M. leprae, M. paratuberculosis, M. kansasii o M. chelonei; gastroenteritis relacionada con la infección por Campylobacter jejuni; protozoos intestinales relacionados con la infección por Cryptosporidium spp; infección odontogénica relacionada con la infección por estreptococos viridans; tos persistente relacionada con la infección por Bordetella pertussis; gangrena gaseosa relacionada con la infección por Clostridium perfringens o Bacteroides spp.; y aterosclerosis o enfermedad vascular relacionada con la infección por Helicobacter pylori o Chlamydia pneumoniae. Las infecciones bacterianas o infecciones protozoarias y trastornos relacionados con tales infecciones que pueden tratarse o prevenirse en animales, incluyen los siguientes: enfermedad respiratoria bovina relacionada con la infección por P. haemolytica, P. multocida, Mycoplasma bovis, o Bordetella spp.; enfermedad entérica de las vacas relacionada con la infección por E. coli o protozoos (es decir, coccidios, criptosporidios, etc.); mastitis de las vacas lecheras relacionada con la infección por S. aureus, Strep. uberis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, Klebsiella spp., Corynebacterium o Enterococcus spp.; enfermedad respiratoria del ganado porcino relacionada con la infección por A. pleuro, P. multocida o Mycoplasma spp.; enfermedad entérica porcina relacionada con la infección por E. coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella o Serpulina hyodysinteriae; necrosis en las pezuñas de las vacas relacionada con la infección por Fusobacterium spp.; metritis de las vacas relacionada con la infección por E. coli; verrugas velludas de las vacas relacionadas con la infección por Fusobacterium necrophorum o Bacteroides nodosus; conjuntivitis en las vacas relacionada con la infección por Moraxella bovis; aborto prematuro de las vacas relacionado con la infección por protozoos (es decir, neosporium); infección del tracto urinario en perros y gatos relacionada con la infección por E. coli; infecciones de la piel y de los tejidos blandos en perros y gatos relacionadas con la infección por S. epidermidis, S. intermedius, Staphylococcus coagulasa negativos o P. multocida; e infecciones dentales o bucales en perros y gatos relacionadas con la infección por Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas o Prevotella. Otras infecciones bacterianas e infecciones protozoarias y trastornos relacionados con tales infecciones, que pueden tratarse o prevenirse de acuerdo con el procedimiento de la presente invención, se mencionan en J. P. Sanford y col., "The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy", 26ª Edición, (Antimicrobial Therapy, Inc. 1996).

El término "halogeno", según se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, significa flúor, cloro, bromo o yodo. Los grupos halogeno preferidos son flúor, cloro y bromo.

El término "alquilo", según se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, incluye radicales hidrocarbonados monovalentes saturados que tienen radicales lineales y/o ramificados. Se ha de entender que para que incluya restos cíclicos, el grupo alquilo debe incluir al menos tres átomos de carbono.

El término "alquenilo", según se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, incluye grupos alquilo como se han definido anteriormente que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono en algún punto de la cadena alquilo.

El término "alquinilo", según se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, incluye grupos alquilo como se han definido anteriormente que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono en algún punto de la cadena alquilo.

El término "cicloalquileno", según se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, incluye grupos cicloalquilo divalentes.

El término "arilo", según se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático mediante la eliminación de un hidrógeno, tal como fenilo o naftilo.

El término "heterocíclico de 4-10 miembros", según se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, incluye grupos heterocíclicos aromáticos y no aromáticos que contienen uno o más heteroátomos, estando seleccionado cada uno entre O, S y N, donde cada grupo heterocíclico tiene de 4 a 10 átomos en su sistema de anillo. Los grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen grupos que tienen sólo 4 átomos en su sistema de anillo, pero los grupos heterocíclicos aromáticos tienen que tener al menos 5 átomos en su sistema de anillo. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillo condensados con benceno y sistemas de anillo sustituidos con uno o más radicales oxo. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 4 miembros es azetidinilo (derivado de azetidina). Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 5 miembros es tiazolilo y un ejemplo de un grupo heterocíclico de 10 miembros es quinolinilo. Los ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos son pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo. Son ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo. Los grupos anteriores, cuando se derivan de los compuestos indicados anteriormente, pueden estar unidos a C o unidos a N cuando sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado del pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido a N) o pirrol-3-ilo (unido a C).

La frase "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)", según se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, incluye las sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos de fórmula 1. Los compuestos de fórmula 1 que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia diversidad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que pueden usarse para preparar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de tales compuestos básicos de fórmula 1 son los que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. Los compuestos de la presente invención que incluyen un radical básico, tal como un grupo amino, pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con diversos aminoácidos, además de los ácidos mencionados anteriormente.

Los compuestos de fórmula 1 que son de naturaleza ácida, son capaces de formar sales de bases con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de tales sales incluyen las sales de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos y, particularmente, las sales de sodio y potasio.

La presente invención también incluye todas las formas marcados radiactivamente de los compuestos de fórmula 1, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que la marca radiactiva se selecciona entre ^{3}H, ^{11}C y ^{14}C. Tales compuestos marcados radiactivamente son útiles como herramientas de investigación o de diagnóstico.

Ciertos compuestos de fórmula 1 pueden tener centros asimétricos y, por lo tanto, existir en diferentes formas enantioméricas. Esta invención se refiere al uso de todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos de fórmula 1 y a las mezclas de los mismos. En particular, la invención incluye los isómeros tanto E como Z del grupo -OR^{1} conectado al nitrógeno del resto oxima en C-9 del anillo macrólido de fórmula 1.

Descripción detallada de la invención

La preparación de los compuestos de la presente invención se ilustra por siguientes Esquemas.

Esquema 1

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Esquema 2

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Esquema 3

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Esquema 4

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Esquema 5

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Esquema 6

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7

La preparación de los compuestos de la presente invención se ilustra en los esquemas anteriores. Aunque los esquemas anteriores ilustran la preparación de ciertas realizaciones específicas de la presente invención, los expertos en la técnica serían capaces de preparar la gama completa de los compuestos reivindicados usando los procedimientos análogos a los ilustrados anteriormente. La síntesis de cadenas laterales racémicas así como de cadenas laterales enantioméricamente puras se ilustra en los Esquemas 1 y 2. En el Esquema 1, el compuesto de fórmula 2, en el que R^{7} es un grupo alquilo como se ha definido anteriormente, está disponible en el mercado o puede prepararse de acuerdo con procedimientos familiares a los expertos en la técnica. La protección del grupo hidroxilo primario en forma de su t-butildimetilsilil éter (representado como OTBS en el compuesto de fórmula 3), se puede realizar mediante el tratamiento del compuesto de fórmula 2 con 1 equivalente de cloruro de t-butildimetilsililo e imidazol en N,N-dimetilformamida (DMF) a temperatura ambiente (aproximadamente 20-25ºC). La conversión del alcohol secundario en el correspondiente mesilato de fórmula 3 (en la que Ms representa el resto mesilato), se puede realizar mediante la reacción con cloruro de metanosulfonilo y trietilamina en diclorometano a aproximadamente -20ºC. El desplazamiento del mesilato con el compuesto de fórmula 4, en la que R^{3} es como se ha definido anteriormente, para proporcionar el compuesto de fórmula 5, se puede realizar mediante la reacción del compuesto de fórmula 4 con una base, tal como hidruro sódico o carbonato potásico, a aproximadamente 80ºC, seguido por la adición del compuesto mesilato de fórmula 3. El compuesto de fórmula 4 puede prepararse de acuerdo con procedimientos familiares para los expertos en la técnica, incluyendo uno o más procedimientos sintéticos descritos en H. Bredereck, R. Gompper, H.G.v. Schuh, y G. Theilig, Angew. Chem., 24, 753 (1959). La desprotección del silil éter y la conversión del alcohol resultante en la amina de fórmula 6, puede realizarse por la secuencia: (1) tratamiento del compuesto de fórmula 5 con fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (THF) produciendo el correspondiente alcohol, (2) reacción del alcohol con cloruro de metanosulfonilo y trietilamina para producir el mesilato, (3) desplazamiento del mesilato con azida sódica en DMF a temperatura ambiente para producir la azida primaria, y (4) hidrogenación de la azida en paladio sobre carbono en metanol para proporcionar la amina primaria de fórmula 6. Este compuesto puede introducirse en la estructura del macrólido como la cadena lateral representada como -X^{1}-R^{2} en el compuesto de fórmula 1, de acuerdo con los procedimientos descritos aquí y de acuerdo con uno o más procedimientos descritos en la Patente de Estados Unidos No. 5.527.780 y en la solicitud de patente internacional PCT número PCT/IB98/00741, mencionada anteriormente. Las cadenas laterales análogas representadas como -X^{1}-R^{2}- en el compuesto de fórmula 1 pueden prepararse de una forma similar.

Aunque los compuestos de cadena lateral preparados de acuerdo con el Esquema 1 son racémicos, los preparados de acuerdo con el Esquema 2 son sustancialmente enantioméricamente puros. Haciendo referencia al Esquema 2, el compuesto enantioméricamente puro de la fórmula 7, que está disponible en el mercado, tal como lactato de S-(-)-metilo, o se prepara de acuerdo con procedimientos familiares para los expertos en la técnica, puede convertirse en su t-butildimetilsilil éter mediante el tratamiento con t-butildimetilclorosilano en DMF, en presencia de imidazol, a una temperatura que varía entre 0ºC y 40ºC, preferiblemente a temperatura ambiente. La reducción de este compuesto con hidruro de di-isobutilaluminio en tolueno a aproximadamente -70ºC, proporciona el aldehído de fórmula 8 (en la que TBS representa t-butildimetilsililo). El acoplamiento de Wittig del compuesto de fórmula 8 con carbetoximetileno trifenilfosforano en benceno a una temperatura que varía entre 60ºC y 80ºC, produce el correspondientes éster insaturado, que puede hidrogenarse sobre paladio en acetato de etilo para proporcionar el éster de fórmula 9. La reducción del éster al correspondiente alcohol usando hidruro de litio y aluminio en THF, la conversión del alcohol en el correspondiente mesilato por tratamiento con cloruro de metanosulfonilo y trietilamina en diclorometano a una temperatura que varía entre -20ºC y 0ºC, y, finalmente, el desplazamiento del grupo mesilo con azida mediante la reacción con azida sódica en DMF a temperatura ambiente, produce la azida de fórmula 10. La hidrogenación del compuesto de fórmula 10 sobre paladio en un disolvente polar, tal como metanol, seguido por la reacción con cloroformiato de bencilo, proporciona la benciloxicarbonil amida de fórmula 11 (en la que Cbz representa benciloxicarbonilo). La desililación con fluoruro de tetra-n-butilamonio en THF seguido por tratamiento con cloruro de metanosulfonilo y trietilamina a una temperatura que varía entre -20ºC y 0ºC produce el correspondiente mesilato de fórmula 11A (en la que Ms representa metanosulfonilo). La reacción del compuesto de fórmula 11A con un compuesto de fórmula 4 (que se ilustra en el Esquema 1) e hidruro sódico en DMF seco a una temperatura que varía entre 20ºC y 100ºC, seguido por la desprotección por hidrogenación sobre un catalizador de paladio en metanol a temperatura ambiente, proporciona un compuesto de la fórmula 12. Un ejemplo de un compuesto correspondiente a la fórmula 12 es (R)-4-(4-piridin-3-il)-pentilamina. Siguiendo los mismos procedimientos señalados anteriormente, con la excepción de que se parte con un compuesto que tiene la orientación estereoquímica contraria con respecto al grupo hidroxi, tal como lactato de R-(+)-metilo, se obtiene un compuesto correspondiente al compuesto de fórmula 12 excepto porque la orientación estereoquímica del grupo R^{7} es contraria a la ilustrada para el compuesto de fórmula 12. Un ejemplo de tal compuesto es (S)-4-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-pentilamina.

La síntesis del cetólido final se ilustra en el Esquema 3. El compuesto de fórmula 13, en la que R^{6} es acetilo, puede prepararse como se describe en la Patente de Estados Unidos No. 5.543.400 (concedida el 6 de agosto de 1996). En general, el compuesto intermedio de fórmula 14 puede prepararse como se describe en la Patente de Estados Unidos No. 5.543.400, la solicitud de patente internacional PCT número PCT/IB98/00741 y la Patente de Estados Unidos No. 5.527.780, cada una de las cuales se ha mencionado anteriormente, y también en la solicitud de patente del Reino Unido número 2.288.174 (publicada el 11 de Octubre de 1995) y en G. Griesgraber y col., "3-Keto-11,12-carbazate Derivatives of 6-O-Methylerythromycin A", Journal of Antibiotics, 49(5), 465-477 (1996).

En la etapa 1 del Esquema 3, los compuestos de la fórmula 14, en la que R^{6} es H, X^{1} es -CH_{2}- y R^{2} y R^{3} son como se han definido anteriormente, pueden prepararse mediante el tratamiento de un compuesto de fórmula 13 con un compuesto de la fórmula H_{2}N-X^{1}-R^{2}-, donde X^{1} es -CH_{2}- y R^{2} es como se ha definido anteriormente, en un disolvente tal como acetonitrilo, DMF, THF, dimetoxietano o dimetilsulfóxido (DMSO), preferiblemente acetonitrilo, a una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente 50ºC y 90ºC, preferiblemente a aproximadamente 80ºC, durante un período de aproximadamente 4 a 16 horas. Los compuestos de la fórmula 14, en la que X^{1} es -NH- y R^{2} es como se ha definido anteriormente, pueden prepararse como se describe más adelante haciendo referencia a los Esquemas 4-6 y como se describe adicionalmente en la solicitud de patente del Reino Unido número 2.288.174, mencionada anteriormente. En la etapa 2 del Esquema 3, los compuestos de fórmula 15 se puede preparar mediante tratamiento de un compuesto de fórmula 14 con un compuesto de la fórmula R^{1}ONH_{2}\cdotHCl o R^{1}ONH_{2}, en las que R^{1} es como se ha definido anteriormente, en presencia de un ácido, tal como Py\cdotHCl (donde Py se refiere a piridina) o Et_{3}N\cdotHCl (donde Et se refiere a etilo), en un disolvente polar, preferiblemente metanol, etanol o alcohol isopropílico, a una temperatura dentro del intervalo de 65ºC a 95ºC durante un período de aproximadamente 10 horas a
6 días.

El Esquema 4 ilustra la preparación de compuestos de fórmula 1 en la que X^{1} es -NH y R^{2} es como se ha definido anteriormente. En particular, el Esquema 4 ilustra un radical R^{2} donde "n" es 2, aunque pueden usarse grupos en los que "n" tiene otros valores siguiendo un procedimiento análogo. En los compuestos ilustrados en el esquema 4, R^{7} es un grupo alquilo y R^{8} (no mostrado) es H. En la etapa 1 del Esquema 4, un compuesto de fórmula 16A se trata con un compuesto de fórmula 4 en THF a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto de fórmula 17. La reducción con hidruro de di-isobutilaluminio en diclorometano a aproximadamente -70ºC proporciona el aldehído de fórmula 18. Como alternativa, el compuesto 18 se puede obtener tratando un compuestos de fórmula 16B xon un compuesto de fórmula 4 en presencia de un ácido en THF o DMF a 20-100ºC. Los ácidos preferidos son ácido acético,, ácido p-toluenosulfónico, y piridinio p-toluenosulfonato. El compuesto de fórmula 19, en la que X^{2} es como se ha definido anteriormente, se puede preparar como se describe en la solicitud de patente internacional PCT número PCT/IB98/00741 y en la Patente de Estados Unidos No. 5.527.780 mencionada anteriormente. Además, la síntesis de carbazatos 11,12-cíclicos análogos a los compuestos de fórmula 19 se describe en W.R. Baker, J.D. Clark, R.L. Stephens y K.H. Kim, J. Org. Chem. 53, 2340 (1988). La condensación del aldehído de fórmula 18 con el compuesto de fórmula 19 en tolueno a aproximadamente 100ºC, seguido por la reducción de la imina resultante en metanol con cianoborohidruro sódico a 23ºC, da lugar al compuesto de fórmula 20, donde el producto es racémico con respecto al carbono quiral al que está unido R^{7}.

El Esquema 5 ilustra la preparación de compuestos que son similares a los de fórmula 20 con la excepción de que el producto es sustancialmente enantioméricamente puro con respecto al carbono quiral al que está unido R^{7}. Esto se indica en las estructuras 21-26 del Esquema 5, donde el asterisco representa una orientación estereoisomérica específica (específicamente, R o S) con respecto al carbono al que está unido R^{7}. En los compuestos representados en el Esquema 5, R^{7} es un grupo alquilo y R^{8} (no mostrado) es H. La síntesis de estos compuestos se inicia con materiales de partida quirales, que se ilustran aquí como R- o S-1,3-butanodiol (el compuesto de fórmula 21). La mono-sililación por reacción con 1 equivalente de cloruro de t-butildimetilsililo en DMF en presencia de imidazol a temperatura ambiente, aproximadamente a 23ºC, durante aproximadamente 12 horas, produce el mono-silil éter (el compuesto de fórmula 22 en la que TBS es t-butildimetilsililo). La mesilación por tratamiento con 1 equivalente de cloruro de metanosulfonilo y trietilamina en diclorometano a aproximadamente -20ºC durante aproximadamente 40 minutos, proporciona el correspondiente mesilato de fórmula 23 (en la que Ms significa el radical mesilato). El desplazamiento del mesilato con un compuesto de fórmula 4 (ilustrado en el Esquema 1) en DMF con hidruro sódico, proporciona el compuesto de fórmula 24 con la inversión completa de la estereoquímica del grupo alfa R^{7}. La desililación por reacción con fluoruro de tetra-t-butilamonio en THF, seguido por oxidación de swern con cloruro de oxalilo y DMSO, proporciona el alfa-R^{7} imidazol propionaldehído de fórmula 25. El acoplamiento del aldehído con el carbazato cíclico de fórmula 19, como se describe haciendo referencia al Esquema 4 anterior, proporciona el compuesto R-R^{7} o S-R^{7} de fórmula 26.

El Esquema 6 ilustra la preparación de los compuestos de fórmula 26 que son similares a los de fórmula 20 excepto porque tanto R^{7} como R^{8} son grupos alquilo. La síntesis ilustrada en el Esquema 6 sigue las mismas etapas y condiciones generales que la síntesis ilustrada en el Esquema 4. Como en el esquema 4, el compuesto 29 se puede obtener haciendo reaccionar los compuestos 27A y 4 generando el compuesto 28 que se puede tratar para obtener el compuesto 29, o mediante tratamiento de los compuestos de fórmula 27B con un compuesto de fórmula 4 en presencia de un ácido en THF o DMF a 20-100ºC. Los materiales de partida están disponibles en el mercado o pueden prepararse de acuerdo con procedimientos sintéticos que son familiares para los expertos en la técnica.

Los compuestos de la presente invención pueden tener átomos de carbono asimétricos. Tales mezclas diastereoméricas se pueden separar en sus diastereómeros individuales basándose en sus diferencias físico-químicas por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar convirtiendo las mezclas enantioméricas en una mezcla diastereomérica por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, alcohol), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, mediante hidrólisis) los diastereómeros individuales en los correspondientes enantiómeros puros. Todos tales isómeros, incluyendo las mezclas diastereoméricas y los enantiómeros puros se consideran parte de la invención.

Los compuestos de fórmula 1 que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia diversidad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales tienen que ser farmacéuticamente aceptables para la administración a los animales, a menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente el compuesto de fórmula I de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente inaceptable, después simplemente convertir este último en el compuesto de base libre mediante el tratamiento con un reactivo alcalino, y posteriormente convertir la última base libre en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente mediante el tratamiento del compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido, en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Tras la evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene fácilmente la sal sólida deseada. La sal de ácido deseada también puede precipitarse a partir de una solución de la base libre en un disolvente orgánico, mediante la adición a la solución de un ácido mineral u orgánico apropiado.

Los compuestos de fórmula 1 que son de naturaleza ácida son capaces de formar sales de bases con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de tales sales incluyen las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos y, particularmente, las sales de sodio y potasio. Estas sales pueden prepararse por técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales de bases farmacéuticamente aceptables de esta invención son las que forman sales de bases no tóxicas con los compuestos ácidos de fórmula 1. Tales sales de bases no tóxicas incluyen las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales pueden prepararse mediante el tratamiento de los correspondientes compuestos ácidos con una solución acuosa que contenga los cationes farmacológicamente aceptables deseados y después la evaporación de la solución resultante hasta la sequedad, preferiblemente bajo presión reducida. Alternativamente, también pueden prepararse mezclando conjuntamente soluciones alcanólicas de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado, y después evaporando la solución resultante hasta la sequedad de la misma forma que se ha indicado anteriormente. En cualquier caso, preferiblemente se emplean cantidades estequiométricas de los reactivos con el fin de asegurar que se completa la reacción y que se obtienen rendimientos máximos del producto final
deseado.

La actividad de los compuestos de la presente invención contra patógenos bacterianos y protozoarios se demuestra por la capacidad de los compuestos de inhibir el crecimiento de cepas definidas de patógenos humanos (Ensayo I) o de animales (Ensayos II y III).

Ensayo I

El ensayo I, descrito más adelante, emplea el criterio de interpretación y la metodología convencionales y está diseñado para proporcionar las instrucciones para las modificaciones químicas que pueden producir compuestos que evitan mecanismos definidos de resistencia a macrólidos. En el Ensayo I, se reúne un panel de cepas bacterianas que incluye una diversidad de especies patógenas diana, incluyendo representantes de mecanismos de resistencia a macrólidos que se han caracterizado. El uso de este panel permite determinar la relación estructura química/actividad con respecto a la potencia, espectro de actividad y elementos estructurales o modificaciones que pueden ser necesarias para evitar los mecanismos de resistencia. Los patógenos bacterianos que constituyen el panel de selección se muestran en la siguiente tabla. En muchos casos, se dispone tanto de la cepa parental susceptible a macrólidos como de la cepa resistente a macrólidos derivada de la misma, para proporcionar una evaluación más precisa de la capacidad del compuesto de evitar el mecanismo de resistencia. Las cepas que contienen el gen con la denominación ermA/ermB/ermC son resistentes a macrólidos, lincosamidas y antibióticos de estreptogramina B debido a modificaciones (metilación) de las moléculas de ARNr 23S por una Erm metilasa, con lo que se impide generalmente la unión de las tres clases estructurales. Se han descrito dos tipos de evacuación de macrólidos; mrsA codifica un componente de un sistema de evacuación en estafilococos que impide la entrada de macrólidos y estreptograminas, mientras que mefA/E codifica una proteína transmembrana que parece evacuar sólo macrólidos. La inactivación de los antibióticos macrólidos puede producirse y puede estar mediada por una fosforilación del grupo 2'-hidroxilo (mph) o por la escisión de la lactona macrocíclica (esterasa). Las cepas pueden caracterizarse usando la tecnología convencional de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y/o mediante la secuenciación de determinantes de resistencia. El uso de la tecnología de PCR en esta aplicación se describe en J. Sutcliffe y col., "Detection Of Erythromycin-Resistant Determinants By PCR", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 40(11), 2562-2566 (1996). El ensayo se realiza en bandejas de microvaloración y se interpreta de acuerdo con Peformance Standars for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests - Sixth Edition; Approved Standard, publicado por las pautas del National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS); la concentración mínima inhibidora (MIC) se usa para comparar cepas. Los compuestos se disuelven inicialmente en dimetilsulfóxido (DMSO) como soluciones madre de 40 mg/ml.

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(Tabla pasa a página siguiente)

8

El ensayo II se utiliza para ensayar la actividad contra Pasteurella multocida y el Ensayo III se utiliza para ensayar la actividad contra Pasteurella haemolytica.

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Ensayo II

Este ensayo se basa en el procedimiento de dilución de líquido en formato de microlitros. Se inocula una sola colonia de P. multocida (cepa 59A067) en 5 ml de caldo de infusión cerebrocardíaca (BHI). Los compuestos de ensayo se preparan solubilizando 1 mg del compuesto en 125 \mul de dimetilsulfóxido (DMSO). Las diluciones del compuesto de ensayo se preparan usando caldo BHI no inoculado. Las concentraciones del compuesto de ensayo usadas varían entre 200 \mug/ml y 0,098 \mug/ml obtenidas por diluciones en serie a la mitad. El BHI inoculado con P. multocida se diluye con caldo BHI no inoculado para obtener una suspensión de 10^{4} células por 200 \mul. Las suspensiones de células en BHI se mezclan con las diluciones en serie respectivas del compuesto de ensayo y se incuban a 37ºC durante 18 horas. La concentración mínima inhibidora (MIC) es igual a la concentración del compuesto que presenta una inhibición del crecimiento de P. multocida del 100%, como se determina por comparación con un control no inoculado.

Ensayo III

Este ensayo se basa en el procedimiento de dilución en agar usando un Replicador Steers. De dos a cinco colonias aisladas a partir de una placa de agar se inoculan en caldo BHI y se incuban durante una noche a 37ºC con agitación (200 rpm). A la mañana siguiente, se inoculan 300 \mul del precultivo de P. haemolytica completamente desarrollado en 3 ml de caldo BHI nuevo y la mezcla se incuba a 37ºC con agitación (200 rpm). Las cantidades apropiadas de los compuestos de ensayo se disuelven en etanol y se prepara una serie de diluciones en serie a la mitad. Se mezclan 2 ml de la dilución en serie respectiva con 18 ml de agar BHI fundido y la mezcla se solidifica. Cuando el cultivo de P. haemolytica inoculado alcanza una densidad estándar McFarland de 0,5, se inoculan aproximadamente 5 \mul del cultivo de P. haemolytica en placas de agar con BHI que contienen las diversas concentraciones del compuesto de ensayo usando un Replicador Steers y se incuban durante 18 horas a 37ºC. Las concentraciones iniciales del compuesto de ensayo varían entre 100 y 200 \mug/ml. La MIC es igual a la concentración del compuesto de ensayo que presenta una inhibición del crecimiento de P. haemolytica del 100% como se determina por comparación con un control no inoculado.

La actividad in vivo de los compuestos de fórmula 1 puede determinarse por estudios animales de protección convencionales bien conocidos para los expertos en la técnica, realizados normalmente con ratones.

Los ratones se reparten en jaulas (10 por jaula) tras su llegada y se dejan aclimatar durante un mínimo de 48 horas antes de usarse. Los animales reciben inoculaciones de 0,5 ml de una suspensión bacteriana de 3 x 10^{3} CFU/ml (P. multocida cepa 59A006) por vía intraperitoneal. Cada experimento tiene al menos tres grupos de control no medicados incluyendo uno infectado con una dosis de exposición 0,1 X y dos infectados con una dosis de exposición 1X; también puede usarse un grupo de datos de exposición 10X. Generalmente, todos los ratones de un estudio dado pueden exponerse en 30-90 minutos, especialmente si se usa una jeringa de repetición, (tal como una jeringa Cornwall®) para administrar la exposición. Treinta minutos después de comenzar la exposición, se administra el primer tratamiento con compuesto. Puede ser necesario que una segunda persona comience a dosificar el compuesto si no han recibido la exposición todos los animales al final del período de 30 minutos. Las vías de administración son dosis subcutáneas u orales. Las dosis subcutáneas se administran en la piel suelta de la parte dorsal del cuello, mientras que las dosis orales se administran por medio de una aguja de alimentación. En ambos casos, se usa un volumen de 0,2 ml por ratón. Los compuestos se administran 30 minutos, 4 horas y 24 horas después de la exposición. En cada ensayo se incluye un compuesto de control de eficacia conocida administrado por la misma ruta. Los animales se observan diariamente y se registra el número de supervivientes en cada grupo. El control del modelo de P. multocida continúa durante 96 horas (cuatro días) después de la exposición.

La DP_{50} es una dosis calculada a la cual el compuesto ensayado protege el 50% de un grupo de ratones de la mortalidad debida a la infección bacteriana que podría ser letal en ausencia del tratamiento con fármaco.

Los compuestos de fórmula 1, y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos (en lo sucesivo "los compuestos activos"), pueden administrarse a través de las rutas oral, parenteral, tópica o rectal en el tratamiento o prevención de infecciones bacterianas y protozoarias. En general, estos compuestos se administran más deseablemente en dosis que varían entre aproximadamente 0,2 mg por kg de peso corporal y por día (mg/kg/día) y aproximadamente 200 mg/kg/día en dosis únicas o divididas (es decir, de 1 a 4 dosis al día), aunque necesariamente se producirán variaciones dependiendo de la especie, peso y estado del sujeto a tratar y de la ruta particular de administración elegida. Sin embargo, es más deseable emplear un nivel de dosificación que está en el intervalo de aproximadamente 4 mg/kg/día a aproximadamente 50 mg/kg/día. No obstante, pueden producirse variaciones dependiendo de la especie de mamífero, pez o ave a tratar y de su repuesta individual a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica elegida y del período de tiempo e intervalo al que se realiza tal administración. En algunos casos, pueden ser más que adecuados niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado anteriormente, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis mayores sin causar ningún efecto secundario perjudicial, siempre que tales dosis mayores se dividan primero en varias dosis pequeñas para la administración a lo largo de todo el día.

Los compuestos activos pueden administrarse solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables por las rutas indicadas anteriormente, y tal administración puede realizarse en una sola dosis o en dosis múltiples. Más particularmente, los compuestos activos pueden administrarse en una amplia diversidad de formas de dosificación diferentes, es decir, pueden combinarse con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, grageas, trociscos, caramelos duros, polvos, pulverizaciones, cremas, ungüentos, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, pomadas, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Tales vehículos incluyen diluyentes sólidos o cargas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o aromatizarse convenientemente. En general, los compuestos activos se presentan en tales formas de dosificación a niveles de concentración que varían entre aproximadamente un 5,0% y aproximadamente un 70% en peso.

Para la administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato dicálcico y glicina, junto con diversos disgregantes tales como almidón (y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, a menudo son muy útiles para fabricar comprimidos agentes lubricantes tales como el estearato de magnesio, el laurilsulfato sódico y el talco. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto también incluyen lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, el compuesto activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materiales colorante o tintes y, si se desea, también con agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de los mismos.

Para la administración parenteral pueden emplearse soluciones de un compuesto activo en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas deben tamponarse convenientemente (preferiblemente a un pH mayor de 8) si es necesario y el diluyente líquido primero debe hacerse isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para fines de inyección intravenosa. Las soluciones aceitosas son adecuadas para fines de inyección intraarticular, intramuscular o subcutánea. La preparación de todas estas soluciones bajo condiciones estériles se consigue fácilmente por técnicas farmacéuticas convencionales conocidas por los expertos en la técnica.

Además, también es posible administrar los compuestos activos de la presente invención tópicamente, y esto puede hacerse por medio de cremas, jaleas, geles, pastas, parches, pomadas y similares, de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional.

Para la administración a animales distintos de los seres humanos, tales como animales de ganado o domésticos, los compuestos activos pueden administrarse en el pienso de los animales o por vía oral en forma de una composición bebible.

Los compuestos activos también pueden administrarse en forma de sistemas de liberación de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de una diversidad de fosfolípidos tales como el colesterol, la estearilamina o fosfatidilcolinas.

Los compuestos activos también pueden acoplarse con polímeros solubles como vehículos de fármacos dirigibles. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenilo, polihidroxietilaspartamida-fenol o polietilenoxi-polilisina sustituidos con restos de palmitoílo. Además, los compuestos activos pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles para conseguir la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, el ácido poliláctico, el ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico o poliglicólico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros en bloque de hidrogeles reticulados o anfipáticos.

Los Ejemplos proporcionados a continuación ilustran realizaciones específicas de la invención, pero la invención no se limita en alcance por los Ejemplos indicados específicamente.

10

Ejemplo 1 (no reivindicado)

A una solución del acilimidazol alílico (0,95) de fórmula 13 en acetonitrilo (6 ml) y THF (tetrahidrofurano) (3 ml), se añadió (R/S)-4-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-pentilamina (0,624 g). La solución resultante se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 24 horas. Los disolventes se retiraron al vacío y se bombearon hasta la sequedad. La espuma resultante se resuspendió en metanol (10 ml) y se calentó a reflujo durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente (20-25ºC), la mezcla se vertió en solución de carbonato sódico al 5% y se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). El secado sobre carbonato potásico, la filtración y la concentración y purificación mediante cromatografía en gel de sílice (SGC), proporcionó el compuesto de fórmula 31 ilustrado anteriormente en el que -X^{1}-R^{2} es (R/S)-4-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-pentil y X^{2} es O. Los rendimientos variaron entre el 40 y el 60%.

Ejemplo 2 (no reivindicado)

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, usando (R)-4-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-pentilamina, se produjo el correspondiente isómero R-metilo de fórmula 32 (mostrado a continuación), en la que X^{2} es O, Y es H y X^{1} es -CH_{2}-, con un rendimiento similar.

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11

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Ejemplo 3 (no reivindicado)

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, y usando (S)-4-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-pentilamina, se produjo el correspondiente isómero S-metilo de fórmula 33 (mostrado a continuación), en la que X^{2} es O, Y es H y X^{1} es -CH_{2}-, con un rendimiento similar.

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Ejemplo 4 (no reivindicado)

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, y usando (R)-4-[4-(5-fluoro)-piridin-3-il-imidazol-1-il]-pentilamina (que se puede preparar como se describe en E.P. Kyba, S. Liu, K. Chockalingam, B.R. Ready, J. Org. Chem., 53, 3513 (1988)), se produce el correspondiente isómero R-metilo de fórmula 32 (mostrado anteriormente), en la que X^{2} es O, Y es flúor y X^{1} es -CH_{2}-.

Ejemplo 5 (no reivindicado)

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, y usando (S)-4-[4-(5-fluoro)-piridin-3-il-imidazol-1-il]-pentilamina (que se puede preparar como se describe en E.P. Kyba, S. Liu, K. Chockalingam, B.R. Ready, J. Org. Chem., 53, 3513 (1988)), se produce el correspondiente isómero S-metilo de fórmula 33 (mostrado anteriormente), en la que X^{2} es O, Y es flúor y X^{1} es -CH_{2}-.

Ejemplo 6 (no reivindicado)

El compuesto producido en el Ejemplo 1 (100 mg) se disuelve en etanol (2 ml). A esto se añade clorhidrato de metoxilamina (50 mg). La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 3 días. La mezcla se diluye con agua, y el pH se ajusta a 9,5 con hidróxido sódico 1 N. La extracción con diclorometano (3 x 25 ml), el secado sobre carbonato potásico, la concentración y la purificación por SGC produce el compuesto de la fórmula 31, ilustrada anteriormente, en la que -X^{1}-R^{2}- es (R/S)-4-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)pentil y X^{2} es =NOCH_{3}.

Ejemplo 7 (no reivindicado)

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6, y usando los compuestos de los Ejemplos 2 a 5 como materiales de partida, se obtienen los compuestos en los que -X^{1}-R^{2} corresponde al de los Ejemplos 2-5 y X^{2} es =NOCH_{3}.

Ejemplo 8 (no reivindicado)

A una solución del compuesto de fórmula 19 (en la que X^{2} es O) (véase el Esquema 4 anterior) (82 mg) en tolueno (1 ml), se añadió 3-(R/S)-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-butiraldehído (40 mg). La mezcla se calentó a 110ºC durante 12 horas. El disolvente se retiró y la espuma resultante se resuspendió en metanol (5 ml). A esto se añadió ácido acético (0,047 ml) y cianoborohidruro sódico (25 mg). Después de agitar durante 12 horas, se añadió agua y el pH se ajustó a 2 con HCl 1 N. La mezcla se agitó durante 30 minutos y el pH se ajustó a 9,5 con hidróxido sódico 1 N. La extracción con diclorometano (3 x 25 ml), el secado sobre carbonato potásico, la filtración, la concentración y la purificación por SGC usando metanol al 3%-diclorometano que contenía hidróxido amónico al 0,3% como eluyente, proporcionó el compuesto de fórmula 31, ilustrada anteriormente, en la que -X^{1}-R^{2}- es (R/S)-3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-butilamino y X^{2} es O (67 mg).

Ejemplo 9

Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 8, usando el compuesto de fórmula 19 (en la que X^{2} es =NOCH_{3}), se preparó el correspondiente compuesto de fórmula 31, ilustrada anteriormente, en la que X^{1}-R^{2} es (R/S)-3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-butilamino y X^{2} es =NOCH_{3}, con un rendimiento similar al encontrado para el producto del Ejemplo 8.

Ejemplo 10 (no reivindicado)

Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 8, usando 3-(R)-4-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-butiraldehído y el compuesto de fórmula 19 en la que X^{2} es =O como materiales de partida, se preparó el compuesto de fórmula 32, (ilustrada anteriormente), en la que X^{2} es =NOCH_{3}, Y es H, y X^{1} es NH.

Ejemplo 11

Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 8, usando 3-(R)-4-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-butiraldehído y el compuesto de fórmula 19 en la que X^{2} es =NOCH_{3}, como materiales de partida, se preparó el compuesto de fórmula 32, (ilustrada anteriormente), en la que X^{2} es =NOCH_{3}, Y es H, y X^{1} es NH.

Ejemplo 12 (no reivindicado)

Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 8, usando 3-(S)-4-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-butiraldehído y el compuesto de fórmula 19 en la que X^{2} es =O como materiales de partida, se preparó el compuesto de fórmula 33, (ilustrada anteriormente), en la que X^{2} es O, Y es H, y X^{1} es NH.

Ejemplo 13

Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 8, usando 3-(S)-4-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-butiraldehído y el compuesto de fórmula 19 en la que X^{2} es =NOCH_{3}, como materiales de partida, se preparó el compuesto de fórmula 33, (ilustrada anteriormente), en la que X^{2} es =NOCH_{3}, Y es H, y X^{1} es NH.

Preparación del 3-(R/S)-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-pantaldehído de fórmula 18:

Ejemplo 14 2-Metil-3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-propioaldehído

A una solución de 4-piridin-3-il-imidazol (8,5 g) en THF (293 ml) se añadieron ácido acético (16,8 ml) y metacroleína (9,7 ml) y la solución resultante se calentó a reflujo suave durante 24 horas. Se añadieron otros 9,7 ml de metacroleína y la solución se calentó a reflujo durante 24 horas. Después se retiró el THF a vacío y el residuo se purificó en una columna larga Flash 75 eluyendo con MeOH-CH_{2}Cl_{2} proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite ligeramente amarillo.

EM: m/z 215 (M + H).

Ejemplo 15 3,3-dimetil-3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-propioaldehído

A una solución de 4-piridin-3-il-imidazol (1 g) en THF (34 ml) se añadieron ácido acético (1,6 ml) y 3-metil-2-butenal (3,3 ml) y la solución resultante se calentó a reflujo suave durante 24 horas. Después se retiró el THF a vacío y el residuo se purificó en una columna larga Flash 75 eluyendo con MeOH-CH_{2}Cl_{2} proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite ligeramente amarillo.

EM: m/z 230 (M + H).

Ejemplo 15 Acetato de 2,2-dimetil-3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-propilo

A una solución de 4-piridin-3-il-imidazol (50 mg) en DMSO (metil sulfóxido) (1,7 ml) se añadieron KOH en polvo (57 mg) y acetato de 3-bromo-2,2-dimetilpropilo y la suspensión resultante se calentó a 70ºC durante 48 horas. Se añadió agua seguido de CHCl_{3}, la fase acuosa se extrajo con CHCl_{3} se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron a vacío. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (MeOH al 10%-CH_{2}Cl_{2} al 90%) y se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite de color ligeramente amarillo.

EM 274 (M+1).

Ejemplo 16 2,2-dimetil-3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-propanol

A una solución de Acetato de 2,2-dimetil-3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-propilo (20 mg) en metanol se añadió solución saturada de K_{2}CO_{3} en metanol (1,5 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se evaporó el MeOH a vacío y se añadió agua seguido de CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se extrajo con CHCl_{3}, se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite de color ligeramente amarillo.

EM 232 (M+1).

Ejemplo 17 2,2-dimetil-3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-propioaldehído

A una solución de 2,2-dimetil-3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-propanol (11 mg) en CH_{2}Cl_{2} se añadió peryodinano de Dess - Martin (41 mg) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió NaHCO_{3}, la fase acuosa se extrajo con CHCl_{3}, se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite de color ligeramente amarillo.

EM 230 (M+1).

Ejemplo 18 11-Desoxi-5-O-desosaminil-11-(2,2-dimetil-3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il-propil))hidrazo-6-O-metil-3-oxoeritronólido A, 11,12-carbamato, 9-E-(O-metil)oxima

A una solución de 11-desoxi-5-O-desosaminil-11-hidrazo-6-O-metil-3-oxoeritronólido A, 11,12-carbamato, 9-E-(O-metil)oxima) (24 mg) y 2,2-dimetil-3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-propioaldehído (10 mg) en tolueno (0,36 ml) se añadió ácido acético (6 \mul) y la solución resultante se calentó a 70ºC durante 24 horas. Se evaporó el tolueno al vacío y el residuo después se disolvió en metanol (0,36 ml). Se añadió ácido acético (20 \mul) a la solución anterior seguido por NaBH_{3}CN (5 mg) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió NaHCO_{3} saturado seguido por CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 veces), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} anhidro y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por TLC preparativa (MeOH al 10%-NH_{3} al 1%\cdotH_{2}O-CH_{2}Cl_{2} al 89%) produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 3,63 (3H, s), 2,65 (3H, s), 2,28 (6H, s), 1,44 (3H, s), 1,30 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,25 (3H, d, J = 7,6 Hz), 1,21 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,11 (3H, J = 7,2 Hz), 1,02 (3 H, s), 0,97 (3H, d, J = 7,2 Hz), 0,94 (3H, s), 0,74 (3H, t, J = 7,26 Hz).

EM: m/z 870 (M+H).

Ejemplo 19 11-Desoxi-5-O-desosaminil-11-(2-metil-3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il-propil))hidrazo-6-O-metil-3-oxoeritronólido A, 11,12-carbamato, 9-E-(O-metil)oxima

A una solución de 11-desoxi-5-O-desosaminil-11-hidrazo-6-O-metil-3-oxoeritronólido A, 11,12-carbamato, 9-E-(O-metil)oxima) (2,8 g) y 2-metil-3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-propioaldehído (1,0 g) en tolueno (0,36 ml), se añadió ácido acético (0,24 ml) y la solución resultante se calentó a 70ºC durante 24 horas. Se evaporó el tolueno al vacío y el residuo después se disolvió en metanol (20 ml). Se añadió ácido acético (2,44 ml) a la solución anterior seguido por NaBH_{3}CN (1,83 g) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió NaHCO_{3} saturado seguido por CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 veces), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} anhidro y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa usando columna de Kromasil C18 y acetonitrilo al 35%/acetato de amonio 15 mM al 64%/ácido trifluoroacético al 1% proporcionando dos isómeros del compuesto del título.

Un isómero: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 3,71 (3H, s), 2,71 (3H, s), 2,25 (6H, s), 1,45 (3H, s), 1,39 (3H, s), 1,34 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,28 (3H, d, J = 7,6 Hz), 1,22 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,10 (3H, J = 6,8 Hz), 1,06 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,98 (3H, t, J = 6,8 Hz), 0,81 (3H, t, J = 7,2 Hz).

Otro isómero: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 3,73 (3H, s), 2,67 (3H, s), 2,25 (6H, s), 1,47 (3H, s), 1,38 (3H, s), 1,30 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,27 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,22 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,13 (3H, J = 6,8 Hz), 0,99 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,96 (3H, t, J = 6,8 Hz), 0,81 (3H, t, J = 6,8 Hz).

Ejemplo 20 11-Desoxi-5-O-desosaminil-11-(3,3-dimetil-3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il-propil)hidrazo-6-O-metil-3-oxoeritronólido A, 11,12-carbamato, 9-E-(O-metil)oxima

A una solución de 11-desoxi-5-O-desosaminil-11-hidrazo-6-O-metil-3-oxoeritronólido A, 11,12-carbamato, 9-E-(O-metil)oxima) (257 mg) y 3,3-dimetil-3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-propioaldehído (200 mg) en tolueno (1,9 ml), se añadió ácido acético (0,09 ml) y la solución resultante se calentó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se evaporó el tolueno al vacío y el residuo después se disolvió en metanol (2,6 ml). Se añadió ácido acético (0,3 ml) a la solución anterior seguido por NaBH_{3}CN (49 mg) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió NaHCO_{3} saturado seguido por CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 veces), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} anhidro y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por TLC preparativa (MeOH al 10%-NH_{3} al 1%\cdotH_{2}O-CH_{2}Cl_{2} al 89%) produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 3,61 (3H, s), 2,55 (3H, s), 2,32 (6H, s), 1,62 (3H, s), 1,60 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,32 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,30 (3H, s), 1,24 (3H, d, J = 7,6 Hz), 1,21 (3H, d, J = 5,6 Hz), 1,02 (3H, J = 7,2 Hz), 0,93 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,81 (3H, t, J = 7,2 Hz).

EM: m/z 870 (M+H).

Ejemplo 21 2-metil-3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-propioaldehído

A una solución de 4-piridin-3-il-imidazol (8,5 g) en THF (293 ml) se añadió ácido acético (16,8 ml) y metacroleína (9,7 ml) y la solución resultante se calentó a reflujo suave durante 24 horas. Se añadieron otros 9,7 ml de metacroleína y la solución se calentó a reflujo durante 24 horas. Después se retiró el THF a vacío y el residuo se purificó en una columna larga Flash 75 eluyendo con MeOH-CH_{2}Cl_{2} proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite ligeramente amarillo.

EM: m/z 215 (M + H).

Ejemplo 22 Acetato de 2,2-dimetil-3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-propilo

A una solución de 4-piridin-3-il-imidazol (50 mg) en DMSO (1,7 ml) se añadieron KOH en polvo (57 mg) y acetato de 3-bromo-2,2-dimetilpropilo y la suspensión resultante se calentó a 70ºC durante 48 horas. Se añadió agua seguido de CHCl_{3}, la fase acuosa se extrajo con CHCl_{3}, se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron a vacío. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (MeOH al 10%-CH_{2}Cl_{2} al 90%) y se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite de color ligeramente amarillo.

EM 274 (M+1).

Ejemplo 23 2,2-dimetil-3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-propanol

A una solución de Acetato de 2,2-dimetil-3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-propilo (20 mg) en metanol se añadió solución saturada de K_{2}CO_{3} en metanol (1,5 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se evaporó el MeOH a vacío y se añadió agua seguido de CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se extrajo con CHCl_{3}, se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite de color ligeramente amarillo.

EM m/z 232 (M+1).

Ejemplo 24 2,2-dimetil-3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-propioaldehído

EM m/z 230 (M+1).

Ejemplo 25 11-Desoxi-5-O-desosaminil-11-(2,2-dimetil-3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il-propil)hidrazo-6-O-metil-3-oxoeritronólido A, 11,12-carbamato, 9-E-(O-metil)oxima

EM: m/z 870 (M+H).

Ejemplo 25 11-Desoxi-5-O-desosaminil-11-(3,3-dimetil-3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-propil)hidrazo-6-O-metil-3-oxoeritronólido A, 11,12-carbamato, 9-E-(O-metil)oxima

A una solución de 11-desoxi-5-O-desosaminil-11-hidrazo-6-O-metil-3-oxoeritronólido A, 11,12-carbamato, 9-E-(O-metil)oxima) (257 mg) y 3,3-dimetil-3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-propionaldehído (200 mg) en tolueno (1,9 ml), se añadió ácido acético (0,09 ml) y la solución resultante se calentó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se evaporó el tolueno al vacío y el residuo después se disolvió en metanol (2,6 ml). Se añadió ácido acético (0,3 ml) a la solución anterior seguido por NaBH_{3}CN (49 mg) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió NaHCO_{3} saturado seguido por CH_{2}Cl_{2}. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 veces), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} anhidro y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por TLC preparativa (MeOH al 10%-NH_{3} al 1%\cdotH_{2}O-CH_{2}Cl_{2} al 89%) para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 3,63 (3H, s), 2,65 (3H, s), 2,28 (6H, s), 1,44 (3H, s), 1,34 (3H, s), 1,30 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,25 (3H, d, J = 7,6 Hz), 1,21 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,11 (3H, J = 7,2 Hz), 1,02 (3H, s), 0,97 (3H, d, J = 7,2 Hz), 0,94 (3H, s), 0,74 (3H, t, J = 7,6 Hz).

EM: m/z 870 (M+H).

Ejemplo 26 11-Desoxi-5-O-desosaminil-11-(2-metil-3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il-propil)hidrazo-6-O-metil-3-oxoeritronólido A, 11,12-carbamato, 9-E-(O-metil)oxima

Los compuestos específicos que son parte de la presente invención y se han preparado o se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos proporcionados anteriormente, incluyen los siguientes:

y a sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores.

Los compuestos específicos de la presente invención incluyen:

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Claims

1. Un compuesto de fórmula

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13

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y a sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:

X^{1} es -NR^{4}-;

X^{2} es =NOR^{1};

R^{1} es H, metilo o etilo:

cada R^{3} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halogeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -C(O)R^{5}, -C(O)OR^{5}, -OC(O)R^{5}, -NR^{5}C(O)R^{4}, -C(O)NR^{4}R^{5}, -NR^{4}R^{5}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10}, (heterocílcio de 4-10 miembros) y alcoxi C_{1}-C_{6};

R^{6} es H o -C(O)(alquilo C_{1}-C_{6});

R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre H, halogeno y alquilo C_{1}-C_{6}, con la condición de que X^{1} es -NR^{4}- y R^{2} es -C(R^{7})(R^{8})C(R^{9})(R^{10})C(R^{11})(R^{12}) (heterocíclico de 4-10 miembros), al menos uno de R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} sea halógeno alquilo C_{1}-C_{6};

R^{15} es alquilo C_{1}-C_{6}; y

R^{16} es H o alquilo C_{1}-C_{10}.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que X^{2} es = NOR^{1}, R^{15} es metilo, R^{16} es etilo, R^{6} es H o acetilo, X^{1} es -NR^{4}- y R^{2} es -C(R^{7})(R^{8})C(R^{9})(R^{10})C(R^{11})(R^{12}) (heterocíclico de 4-10 miembros) en el que dicho grupo heterocíclico está sustituido por heterocíclico de 4-10 miembros y los restos heterocíclicos anteriores están opcionalmente sustituidos por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno y alquilo C_{1}-C_{3}.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en el que X^{1} es -NH y R^{2} es -C(R^{7})(R^{8})C(R^{9})(R^{10})C(R^{11})(R^{12}) (4-piridin-3-il-imidazol-1-ilo).

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 en el que R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} son cada uno de ellos H, R^{11}es metilo o etilo, y R^{12} es H, metilo o etilo.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 en el que R^{7}, R^{8}, R^{11} y R^{12} son cada uno de ellos H, R^{9} es metilo o etilo, y R^{10} es H, metilo o etilo.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 en el que R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son cada uno de ellos H, R^{7} es metilo o etilo, y R^{8} es H, metilo o etilo.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que dicho compuesto se selecciona entre:

8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. Un compuesto de la reivindicación 1 para uso en el tratamiento médico de un mamífero, pez o ave.

10. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno seleccionado entre una infección bacteriana, una infección protozoaria, y un trastorno relacionado con una infección bacteriana o una infección protozoaria en un mamífero, pez o ave.