CZ9904388A3 - 9-Oximové deriváty erythromycinu - Google Patents
9-Oximové deriváty erythromycinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ9904388A3 CZ9904388A3 CZ19994388A CZ438899A CZ9904388A3 CZ 9904388 A3 CZ9904388 A3 CZ 9904388A3 CZ 19994388 A CZ19994388 A CZ 19994388A CZ 438899 A CZ438899 A CZ 438899A CZ 9904388 A3 CZ9904388 A3 CZ 9904388A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- deoxy
- carbamate
- hydrazo
- deoxo
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 154
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 31
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- -1 3- (4-pyridin-3-ylimidazol-1-yl) propyl Chemical group 0.000 claims description 160
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 105
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 13
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 13
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000005862 (C1-C6)alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 claims description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 8
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 5
- 208000028172 protozoa infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000004549 quinolin-4-yl group Chemical group N1=CC=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 39
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 6
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 abstract description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 18
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 17
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 16
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 8
- 241000606856 Pasteurella multocida Species 0.000 description 8
- 101100119095 Enterococcus faecalis (strain ATCC 700802 / V583) ermB gene Proteins 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 6
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001293418 Mannheimia haemolytica Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 206010037075 Protozoal infections Diseases 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 4
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- SAHOBIBQRTZUGB-UHFFFAOYSA-N 3-quinolin-4-ylpropanal Chemical compound C1=CC=C2C(CCC=O)=CC=NC2=C1 SAHOBIBQRTZUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 101150052154 MSRA1 gene Proteins 0.000 description 3
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 3
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 101150021123 msrA gene Proteins 0.000 description 3
- 101150114366 msrA2 gene Proteins 0.000 description 3
- 101150006794 msrAB gene Proteins 0.000 description 3
- 101150109310 msrAB1 gene Proteins 0.000 description 3
- 101150052209 msrAB2 gene Proteins 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 2
- 241001148536 Bacteroides sp. Species 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000606153 Chlamydia trachomatis Species 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011203 antimicrobial therapy Methods 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229940038705 chlamydia trachomatis Drugs 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 101150016744 ermC gene Proteins 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 2
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXFKFJVEGHQOGU-UHFFFAOYSA-N 3-(4-phenylimidazol-1-yl)propanal Chemical compound O=CCCN1C=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1 UXFKFJVEGHQOGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRKDYYKNWWNIHN-UHFFFAOYSA-N 3-(4-pyridin-3-ylimidazol-1-yl)propanal Chemical compound O=CCCN1C=NC(C=2C=NC=CC=2)=C1 SRKDYYKNWWNIHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPQZIFINWFTJQF-UHFFFAOYSA-N 3-imidazo[4,5-b]pyridin-3-ylpropanal Chemical compound C1=CN=C2N(CCC=O)C=NC2=C1 YPQZIFINWFTJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007173 Abies balsamea Nutrition 0.000 description 1
- 241000606750 Actinobacillus Species 0.000 description 1
- 241000588986 Alcaligenes Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241001518086 Bartonella henselae Species 0.000 description 1
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 description 1
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 1
- 241000180135 Borrelia recurrentis Species 0.000 description 1
- 241000589969 Borreliella burgdorferi Species 0.000 description 1
- 241001148534 Brachyspira Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589875 Campylobacter jejuni Species 0.000 description 1
- 241001647372 Chlamydia pneumoniae Species 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 1
- 108010065152 Coagulase Proteins 0.000 description 1
- 241000224483 Coccidia Species 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- 241001518260 Corynebacterium minutissimum Species 0.000 description 1
- 208000008953 Cryptosporidiosis Diseases 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000605721 Dichelobacter nodosus Species 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 241000186394 Eubacterium Species 0.000 description 1
- 206010016952 Food poisoning Diseases 0.000 description 1
- 208000019331 Foodborne disease Diseases 0.000 description 1
- 241000605909 Fusobacterium Species 0.000 description 1
- 241000605952 Fusobacterium necrophorum Species 0.000 description 1
- 201000000628 Gas Gangrene Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000018716 Impatiens biflora Species 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001148567 Lawsonia intracellularis Species 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 208000010315 Mastoiditis Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000588621 Moraxella Species 0.000 description 1
- 241000588622 Moraxella bovis Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100240347 Mus musculus Nectin2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 1
- 241000513886 Mycobacterium avium complex (MAC) Species 0.000 description 1
- 241000186364 Mycobacterium intracellulare Species 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 241001138504 Mycoplasma bovis Species 0.000 description 1
- 241000202934 Mycoplasma pneumoniae Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000191992 Peptostreptococcus Species 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 241000605894 Porphyromonas Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000605861 Prevotella Species 0.000 description 1
- 102000055027 Protein Methyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108700040121 Protein Methyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 206010037294 Puerperal pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 241001147691 Staphylococcus saprophyticus Species 0.000 description 1
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 1
- 108010015795 Streptogramin B Proteins 0.000 description 1
- 108010034396 Streptogramins Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000006374 Uterine Cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046793 Uterine inflammation Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 241000606834 [Haemophilus] ducreyi Species 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 229940092524 bartonella henselae Drugs 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 206010008323 cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010251 cutis laxa Diseases 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 229940041028 lincosamides Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 101150111763 mefA gene Proteins 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 208000030194 mouth disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical class C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 229940051027 pasteurella multocida Drugs 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- YGXCETJZBDTKRY-DZCVGBHJSA-N pristinamycin IA Chemical compound N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C(=O)N2CCC(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O YGXCETJZBDTKRY-DZCVGBHJSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N pyridine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1=CC=NC=C1.OC(=O)C(F)(F)F NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229940041030 streptogramins Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
9-Oximové deriváty erythromycinu
Základ vynálezu
Vynález se týká nových 3-keto-9-oxira-ll,12-karbazatových nebo karbamatových derivátů 6-0-methylerythromycinu A. Sloučeniny tohoto vynálezu jsou užitečné jako antibiotické prostředky u savců včetně člověka, stejně jako u ryb a ptáků. Sloučeniny tohoto vynálezu jsou ěirokospektrálními makrolidovými antibiotiky, která jsou účinná vůči infekcím vyvolaným určitými grampozitivními a gramnegativními bakteriemi, stejně jako protozoy.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká sloučenin vzorce I
a jejich farmaceuticky akceptovatelných solí, kde
X je -CR7R8- nebo -NR7-,
4 5 nebo X je vzat dohromady s R , čímž se vytvoří -N=CR R , nebo X a R jsou vzaty společně k vytvoření heterocyklického kruhu vzorce XVI • · · · • · ·
- 2 ^ρ~
Ν (CH2)< \CH2)p (XVI) kde v uvedeném kruhu vzorce XVI, rap jsou každý nezávisle celé číslo v rozmezí od 1 do 3, q je 0 nebo 1 a X^ je -CH2~, O, S, —C(0)—, -C(S)-, -S02~, -CH=CH-, CH(OH)CH(OH)nebo -NH-, a kde jsou (CH2^r a ^CH2^p části tohoto kruhu vzorce XVI, případně substituovány 1 až 4 substituenty, a atom dusíku, kde X^ je -NH-, je případně substituován 1 substituentem, uvedené případné substituenty jsou případně vybrány ze skupiny zahrnující -C(0)0-((C^-C^g)alkyl), (C^-C^g)alkoxy, (C^-C^g)alkanoyl, halogen, nitro, kyan, 5-10členný heterocyklyl, (C^-C.^)alkyl, -NR7R8, (Cg-C10)aryl,
-S(0) ((C.-C.n)alkyl), kde n je celé číslo v rozmezí od η I lu 7 o do 2, a -SOjNRjT, r! je H nebo (C^-C^g)alkyl, kde 1 až 3 uhlíky tohoto alkylu jsou případně nahraženy heteroatomem vybraným z O, S a N, a uvedený alkyl je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující -C(0)0((C^-C^g)alkyl), (C^-C^g)alkoxy, (C^-C^g)alkanoyl, halogen, nitro, kyan,
5-10členný heterocyklyl, (C^-C^g)alkyl, -NR7R8, (Cg-C^g)aryl,
-S(0) ((C.-C.n)alkyl), kde n je celé číslo v rozmezí od η l 10 _ i do 2, a -SO2NR R ,
R2 je (i) H, R4, -C(O)R4, -C(O)OR4 nebo -(CR7R8)mR3, kdy
X2 je -NR7-, nebo (ii) H, R4 nebo -(CR7R8) R3, kdy X je
8 ,
-CR R -, přičemž pro obě varianty (i) a (ii) m je celé
8 číslo v rozmezí od 0 do 6 a oba substituenty R a R se mohou měnit pro každou iterapi , kde m je větší než 1, každý R je nezávisle (Cg-C^g)aryl nebo 5-10členný hetero- 3 cykly1, kde uvedené arylove a heterocyklylové skupiny jsou případně substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující -C(0)0( (C1-C1Q)alkyl), (C-^-C^q ) alkoxy, <Cl-C10 )alkanoyl, halogen» nitro» kyan, 5-10členný heterocyklyl» (C6-C10 )aryl, (C^-C^Jalkyl, -NR?R8» -S(0)n< (Cj-C^)7 8 alkyl, kde n je celé číslo v rozmezí od 0 do 2, a -SC^NR R , a každý R a R je nezávisle vybrán z H a (C2-Ci2)alkylu, kde 1 nebo 2 uhlíky tohoto alkylu jsou případně nahrazeny heteroatomem vybraným ze 0, S a N, a kde uvedený alkyl je případně substituován 1 až 3 substitutenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující -C(0)0( (Cj-C^)alkyl), (C^-C-^θ) alkoxy, (CpC )alkanoyl, halogen, nitro, kyan, (C^-C^q)alkyl,
-NR7R , (Cg-C^gjaryl, 5-10členný heterocyklyl, -S(0)n((C^-C.θ)alkyl), kde n je celé číslo v rozmezí od 0 do 2» a -S02NR7R°,
R je H, -C(0)R nebo (C^-C^g)alkanoyl, kde v alkylové části uvedeného alkanoylu 1 nebo 2 uhlíky mohou být případně nahrazeny heteroatomem vybraným z 0, S a N, a θ
každý R a R je nezávisle H nebo (C^-Cg)alkyl.
Konkrétnější provedení tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny vzorce I, kde R8 je H.
Jiná konkrétnější provedení tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny vzorce I, kde X je -NH-.
Jiná konkrétnější provedení tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny vzorce I, kde R^ je H, benzyl nebo (C^-Cg)alkyl nebo -CH2O(CH2)2OCH3.
Jiná konkrétnější provedení tohoto vynálezu zahrnují 2 3 sloučeniny vzorce I, kde R je -(CH2)mR , kde m je celé číslo v rozmezí od 0 do 6 a R8 je 5-10členný heterocyklyl nebo (Cg-C^g)aryl.
• · ·
- 4 > ,3
Specifická provedení R zahrnují chinolin-4-yl» 4-fenylimida ζοΐ-l-yl» imidazo(4»5-b)pyridin-3-yl» 4-pyridin-3-ylimidazol 1-yl a pyridin-3-yl.
Příklady výhodných sloučenin tohoto vynálezu zahrnují:
11»12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-( 4pyridin-3-ylimidazol-l-yl)propyl)hydrazo-9-hydroxyimino-60-methyl-3-oxoerythronolidu Α»
11»12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-(4pyridin-3-ylimidazol-l-yl)propyl)hydrazo-9-methoxyimino-60-methyl-3-oxoerythronolidu A,
11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-(imidazo[4,5-bJpyridin-3-yl)propyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0methyl-3-oxoerythronolidu k,
11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-imidazol[4,5-b]pyridin-3-yl)propyl)hydrazo-9-methoxyimino-60-methyl-3-oxoerythronolidu A,
11»12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-chinolin-4-ylpropyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu Α»
11»12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-chinolin-4-ylpropyl)hydrazo-9-methoxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu Α»
11»12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminy1-11-(3-(7methoxychinolin-4-yl)propyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu Α»
11»12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-(7methoxychinolin-4-yl)propyl)hydrazo-9-methoxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu Α» » · · · · «
- 5 11t12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-chinolin-4-ylpropyliden)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methy1-3-oxoerythronolidu A,
11,12-karbamat 9-deoxo-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-chinolin-4-ylpropyliden)hydrazo-9-methoxyimino-6-0-methy1-3-oxoerythronolidu A,
11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-chinolin-4-ylpropyl)hydrazo-9-benzoxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythro nolidu A,
11/12-karbamat 19-deoxo-l-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-benzoimidazol-l-ylpropyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A,
11,12-karbamat 19-deoxo-l-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-benzoimidazol-l-ylpropyl)hydrazo-9-methoxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A,
11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-indoll-ylpropyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A,
11»12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-indol1-ylpropyl)hydrazo-9-methoxyimino-6-0-methy1-3-oxoerythronolidu A,
11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-indazol 1-ylpropyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A,
11/12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-indazol 1-ylpropyl)hydrazo-9-methoxyimino-6-0-raethyl-3-oxoerythronolidu A,
11,12-karbamat-9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-karbazol-l-ylpropyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythro nolidu A,
11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosarainyl-ll-(3-karbazol-l-ylpropyl) hydrazo-9-methoxy imino-6-0-methyl-3-oxoerythro-r nolidu k,
11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-(5-f enyl-lH-pyrrol-2-yl) propyl) hydrazo-9-hydroxyimino-6-0methyl-3-oxoerythronolidu k,
11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-(5f eny l-lH-pyrrol-2-yl) propyl) hydrazo-9-methoxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu k, /12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminy 1-11-( 3 — (4— f enylimidazol-l-yl) propyl) hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl3-oxoerythronolidu k, /12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-(4f enylimidazol-l-yl) propyl )hydrazo-9-methoxyimino-6-0-met hyl-3-oxoerythronolidu k, /12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminy 1-11-( 3-(3(4-chlorfenyl )-(1/2,4) oxadizol-5-yl) propyl) hydrazo-9-methoxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A, /12-karbamat 19-deoxo-l-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-( 3- (3(4-methoxyfenyl )-(1,2,4) oxadizol-5-yl) propyl) hydrazo-9-hydroxy imino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A,
11,12-karbamat 19-deoxo-l-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-( 3- (3(4-methoxyfenyl )-(1,2,4) oxadizol-5-yl) propyl) hydrazo-9-methoxy imino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A,
11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-(3(4-pyr idin-4-y 1 )-(1,2,4) oxadizol-5-y 1) propyl) hydrazo-9-hydroxy imino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A,
11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-( 3(4-pyridin-4-yl )-(1,2,4) oxadizol-5-yl) propyl) hydrazo-9-methoxy imino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A,
11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-naftalen-l-ylpropyl )hydrazo-9-hydr oxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A, • · • ·
- 7 «··· · · · ·
11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-naf talen1-ylpropyl)hydrazo-9-methoxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A,
11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-benzotrizol-l-yl-propyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A,
11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-benzotrizol-l-ylpropyl)hydrazo-9-methoxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A,
11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminy1-11-(3-benzotrizol-2-ylpropyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A,
11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-benzotrizol-2-ylpropyl)hydrazo-9-methoxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A,
11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminy1-11-(3-(1Hindol-3-yl)-propyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A,
11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-(1Hindol-3-yl)-propyl)hydrazo-9-methoxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A,
11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-pyridin4-yl-propyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A,
11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-pyridin-4-yl-propyl)hydrazo-9-methoxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythro nolidu A,
11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-pyridin3-yl-propyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A,
11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-pyridin3-yl-propyl)hydrazo-9-methoxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A, • · • · · • « ···· · · · · ········ ·· ·· ·· ··
- 8 11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-(pyridin-2-ylpropyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A,
11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosarainyl-ll-(3-(pyridin-2-yl propyl)hydrazo-9-methoxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A,
11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-fenylpropyl )hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A,
11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-fenylpropyl)hydrazo-9-methoxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A,
11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-bis-(3fenylpropyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A,
11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-bis(3fenylpropyl)hydrazo-9-methoxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A,
11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-(4methoxyfeny1)-propyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3oxoerythronolidu A,
11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-(4methoxyfenyl)-propyl)hydrazo-9-methoxyimino-6-0-methyl-3oxoerythronolidu A,
11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-(3methoxyfenyl)-propyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3oxoerythronolidu A,
11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-(3methoxyfenyl)-propyl)hydrazo-9-methoxyimino-6-O-methy1-3oxoerythronolidu A,
11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-(2methoxyfenyl)-propyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3oxoerythronolidu A, • · · · • · ···· · · · · ········ ·· ·· ·· ··
- 9 11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-(2methoxyfenyl)-propyl)hydrazo-9-raethoxyimino-6-0-methyl-3oxoerythronolidu A,
11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-(4hydroxyfenyl)-propyl)hydrazo-9-hydroxyiraino-6-0-oxoerythronolidu A,
11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll- (3-(4hydroxyfenyl)-propyl)hydrazo-9-methoxyimino-6-0-methyl-3oxoerythronolidu A,
11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-(3methoxyfeny1)-propyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3oxoerythronolidu A,
11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-(3methoxyfenyl)-propyl)hydrazo-9-methoxyimino-6-0-methyl-3oxoerythronolidu A,
11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(2-fenylethyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A,
11/12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(2-fenylethyl)hydrazo-9-methoxyimino-6-0-methyl-3-oxoeryhtonolidu A, 11/12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(4-fenylbutyl-9-hydraaoxyiraino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu k, z12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(4-fenylbutyl)hydrazo-9-methoxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu k,
11/12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosarainyl-ll(3-furan2-ylpropyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A,
11/12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-furan2-ylpropyl)hydrazo-9-methoxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A,
11/12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-thiofen-2-ylpropyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythro nolidu A/
11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-thiofen-2-ylpropyl)hydrazo-9-methoxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythro nolidu k, • * · · · · • · · · · • · · • · · · • · · ········ · ·
11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-pyrrol1-ylpropyl) hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3-oxoery thronolidu A,
11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-pyrrol1-ylpropyl)hydrazo-9-methoxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A,
11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-pyrazol 1-ylpropyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methy1-3-oxoerythronolidu A,
11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-pyrazol-l-ylpropyl)hydrazo-9-methoxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythro nolidu A,
11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-(2pyridin-3-ylthiazol-4-yl)-propyl)hydrazo-9-hydroxyimino-60-raethyl-3-osorythronolidu A,
11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-(2pyridin-3-ylthiazol-4-y1)propyl)hydrazo-9-methoxyimino-60-methyl-3-oxoerythronolidu A,
11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosarainyl-ll(3-(2-fenyl thiazol-5-yl)propyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A,
11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-Q-desosaminyl-ll-(3-(2fenyl thiazol-5-yl)-propyl)hydrazo-9-methoxyimino-6-0-methyl-3oxoerythronolidu A,
11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-(4fenyl-lH-imidazol-2-yl)propyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0methyl-3-oxoerythronolidu A,
11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-(4fenyl-lH-imidazol-2-yl)-propyl)hydrazo-9-methoxyimino-6-0methyl-3-oxoerythronolidu A,
11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-epi-llhydrazo-9-benzoxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A,
11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-10-epi-llhydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A
-li0 0·· ·1 li , 12-karbaraat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-(3(4-chlorf enyl )-(1,2,4-oxadizol-5-yl) propyl) hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli.
Vynález se také týká farmaceutické kompozice pro léčení bakteriální infekce nebo protozoické infekce u savců, ryb nebo ptáků, která obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceutiacky akceptovatelné soli a farmaceuticky akceptovatelný nosič.
Vynález se také týká způsobu léčení bakteriální infekce nebo protozoické infekce u savců, ryb nebo ptáků, který zahrnuje podávání těmto savcům, rybám nebo ptákům, terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli.
Výraz léčení jak je zde použit, pokud není označeno jinak, zahrnuje léčení nebo prevenci bakteriální infekce nebo protozoické infekce, jak je zajištěno ve způsobu tohoto vynálezu.
Jak je zde použito, pokud není stanoveno jinak, výrazy bakteriální infekce a protozoické infekce zahrnují bakteriální infekce a protozoické infekce, které se vyskytují u savců, ryb a ptáků, stejně jako poruchy vztažené k bakteriálním infekcím a protozoickým infekcím, které mohou být léčeny nebo předcházeny podáváním antibiotik jako jsou slou čeniny tohoto vynálezu.
* 9
- 12 »999 9··9
Takovéto bakteriální infekce a protozoické infekce a poruchy vztažené k těmto infekcím zahrnují následující, jako je pneumonie, zánět středního ucha, sinusitida, bronchitida, tonsilitida a mastoiditida vztažené k infekci vyvolanou Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus nebo Peptostreptococcus spp., faryngitida, reumatická horečka a glomerulonefritida vztažené k intekci vyvolané Streptococcus pyogenes, skupiny C a G streptokoků, Clostridium diptheriae, nebo Actinobacillus haemolyticum, infekce respiračního traktu vztažené k infekci vyvolané Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, neboChlamydia pneumoniae, nekomplikované kožní infekce a infekce měkkých tkání, abscesy a osteomyelitidy a puerperální horečka, vztažené k infekci vyvolané Staphylococcus aureus, koagulasopozitivními stafylokoky (to je
S. epidermidis, S. hemolyticus atd.), Streptococcus pyogenes Streptococcus agalactiae, streptokokálními skupinami C-F (malobuněčnými streptokoky), viridantními streptokoky, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp. nebo Bartonella henselae, nekomplikované infekce močového traktu vztažené k infekci vyvolané Staphylococcus saprophyticus nebo Enterococcus spp., uretritida a cervicitida a sexuálně přenášené nemoci vztažené k infekci vyvolané Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasmá urealyticum nebo Neiserria gonorrheae, toxinové nemoci vztažené k infekci vyvolané S. aureus (otrava potravinami a syrd.rom toxického šoku) nebo skkupinami A, B a C streptokoků, vředy vztažené i infekci vyvolané Helicobacter pylori, systemické toto · · · · • · · · · ······ • · · · * · · » · » ···· ···· ·· ·· ·· ··
- 13 febrilní syndromy vztažené k infekci vyvolané Borrelia recurrentis, Lymeská nemoc vztažená k infekci vyvolané Borrelia burgdorferi, konjuktivitida, keratitida a dakrocystitida, vztažené k infekci vyvolané Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae nebo Listeria spp., rozsevná mycobacterium avium komplexní (MAC) nemoc vztažená k infekci vyvolané Mycobacterium avium nebo Mycobacterium intracellulare, gastroenterdtida vztažená k infekci vyvolané Campylobacter jejuni, intestinální protozoa vztažená k infekci Cryptosporidium spp, odontogenická infekce vztažená k infekci viridantními streptokoky, trvalý kašel vztažený k infekci vyvolné Bordetella pertussis, plynová gangréna vyvolaná infekcí Clostridium perfringens nebo Bacteroides spp., a aterosklerosa vztažená k infekci vyvolané Helicobacter pylori nebo Chlamydia pneumoniae.
Bakteriální infekce a protozoické infekce a poruchy vztažené k těmto infekcím, které mohou být léčeny nebo předcházeny u zvířat zahrnují následující infekce a poruchy: bovinní respirační nemoc vztaženou k infekci vyvolané P. haem., P. multocida, Mycoplasma bovis nebo Bordetella spp., kravská enterická nemoc vztažená k infekci vyvolané E. coli nebo protozoy (to je kokcidii, kryptosporidii atd.), mastitida kravského vemene vztažená k infekci vyvolané Staph. aureus, Střep, ubeuris, Střep, agalactiae, Střep, dysgalactiae, Klebsiella spp., Corynebacterium nebo Enterococcus spp., respirační nemoc vepřů vztažená k infekci vyvolané A. pleuro., P. multocida nebo Mycoplasma spp., enterická nemoc vepřů vztažená k infekci vyvolané E. coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella nebo Serpulina hyodyisinteriae, kulhavka krav vztažená k infekci vyvolané Fusobacterium spp., metritida krav vztažená k infekci vyvolané E.coli, * · >4 »·« « • ·
- 14 • · * · » · • · · · · » · «»·«···» · · ·· kravské bradavice vztažené k infekci vyvolané Fusobacterium necrophorum nebo Bacteroides nodosus, zánět spojivek krav vztažený k infekci vyvolané Moraxella bovis, předčasná aborce krav vztažená k infekci protozoy (například neosporium), infekce urinárního traktu u psů a koček vztažené k infekci vyvolané E. coli, infekce kůže a měkkých tkání u psů a koček vztažené k infekci vyvolané Staph. epidermidis, Staph. intermedius, coagulase neg. Staph. nebo P. multocida, a infekce zubů nebo dutiny ústní u psů a koček, vztažené k infekci vyvolané Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas nebo Prevotella.
Jiné bakteriální infekce a protozoické infekce a poruchy vztažené k těmto infekcím, které mohou být léčeny nebo předcházeny způsobem tohoto vynálezu, jsou odkázány na J. P. Sanford a j., The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy, 26. vydání, (Antimicrobial Therapy, lne., 1996).
Vynález se také týká způsobu přípravy sloučeniny vzorce I a jejích farmaceuticky akceptovatelných solí, kde r\
6
R , R a X mají výše uvedený význam, který zahrnuje zpracování sloučeniny vzorce III
et
ΦΦ »e»· kde X a R mají výše uvedený význam se sloučeninou vzorce
význam jako ve sloučenině vzorce I, v přítomnosti kyseliny v polárním rozpouštědle jako je methanol, ethanol nebo isopropylalkohol. Výhodně je uvedená kyselina Py.HCl, kde Py značí pyridin, nebo Et^N.HCl.
Ve zde zobrazených chemických strukturách vlnitá čára značí, že stereochemie v chirálním centru, ke kterému je vlnitá čára připojena, má bučí R nebo S konfiguraci, kde je vlnitá čára připojena k atomu uhlíku. Ve sloučenině vzorce I vlnitá čára v pozici 10 makrolidového kruhu značí, že methylová skupina může být bučí v R nebo S konfiguraci v této poloze Ve sloučenině vzorce I vlnitá čára připojená k oximovému dusíku v poloze 9 makrolidového kruhu značí, že -OR^ skupina je v E nebo Z uspořádání.
Výraz halogen jak je zde použit, pokud není stanoveno jinak, znamená fluor, chlor, brom nebo jod. Výhodné halogenové skupiny jsou fluor, chlor a brom.
Výraz alkyl, jak je zde použit, pokud není stanoveno jinak, zahrnuje nasycené monovalentní uhlovodíkové skupiny mající přímé, cyklické nebo rozvětvené části, nebo jejich směsi. Uvedená alkylová skupina může obsahovat jednu nebo dvě dvojné nebo trojné vazby. Je třeba rozumět, že pro cyklické skupiny jsou požadovány alespoň 3 atomy uhlíku v uvedené alkylové skupině.
Výraz alkanoyl jak je zde použit, pokud není označeno jinak, zahrnuje -C(O)-alkylové skupiny, kde alkyl má výše uvedený význam.
Výraz aryl jak je zde použit, pokud není označeno jinak, zahrnuje organickou skupinu odvozenou od aromatického uhlovodíku odstraněním jednoho vodíku, jako je fenyl nebo naftyl.
• · · · • ·
- 16 Výraz 5-10členný heterocyklyl jak je zde použit# pokud není označeno jinak# zahrnuje aromatické a nearomatické heterocyklické skupiny obsahující 1 nebo více heteroatomů vybraných z O# S a N# přičemž každá heterocyklická skupina má od 5 až 10 atomů ve svém kruhovém systému. Heterocyklické skupiny zahrnují benzokondenzované kruhové systémy a kruhové systémy substituované jednou nebo více oxoskupinami.
Příkladem 5členné heterocyklické skupiny je thiazolyl a příkladem lOčlenné heterocyklické skupiny je chinolinyl. Příklady nearomatických heterocyklických skupin jsou pyrrolidinyl# piperidino# morfolino# thiomorfolino a piperazinyl.
Příklady aromatických heterocyklických skupin jsou pyridinyl# imidazolyl, pyrimidinyl# pyrazolyl# triazolyl# pyrazinyl# tetrazolyl# furyl# thienyl# isoxazolyl a thiazolyl. Heterocyklické skupiny mající kondenzovaný benzenový kruh zahrnují benzimidazolyl.
Výraz farmaceuticky akceptovatelné soli jak je zde použit# pokud není označeno jinak# zahrnuje soli kyselých nebo zásaditých skupin# které mohou být přítomny ve sloučeninách vzorce I.
Sloučeniny vzorce I# které jsou zásadité ve své povaze# jsou schopny tvořit široké množství solí s různými anorganickými a organickými kyselinami. Tyto kyseliny# které mohou být použity k přípravě farmaceuticky akceptovatelných adičních solí s kyselinou u zásaditých sloučenin vzorce I jsou ty# které tvoří netoxické adiční soli s kyselinou# to je soli obsahující farmakologicky akceptovatelné anionty# jako je hydrochlorid# hydrobromid# hydrojodid# nitrát# sulfát# hydrogensulfat# fosfát# hydrogenfosfat# isonikotinat# acetat# laktat# salicylat# citrát# hydrogencitrat# tartarat# pantothenat# bitartarat# askorbat# sukcinát# maleat# gentisinat#
- 17 fumarat, glukonat, flukaronat, sacharat, formát, benzoat, glutamat, methansulfonat, ethansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat a pamoat (to je l,l'-methylen-bis-(2-hydroxy 3-naftoat)) soli.
Ty sloučeniny vzorce I, které mají kyselou povahu, jsou schopné tvořit zásadité soli s různými farmakologickými akceptovatelnými kationty. Příklady takovýchto solí zahrnují soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin a zejména sodné nebo draselné soli.
Předložený vynález také zahrnuje všechny radioznačené formy sloučenin vzorce I a jejich farmaceuticky akceptovatel3 11 ných solí, přičemž radioaktivní izotop je vybrán z H, C,
X 4 a 4C. Takovéto radioznačené sloučeniny jsou užitečné jako výzkumné nebo diagnostické nástroje.
Určité sloučeniny vzorce I mohou mít asymetrická centra a tudíž existují v různých enantiomerních formách. Tento vynález se týká použití všech optických isomerů a stereoisomerů sloučenin vzorce I a jejich směsí. Zejména vynález zahr nuje jak R a S uspořádání methylové skupiny v C-10 makrolidového kruhu vzorce I a jak E tak Z uspořádání -OR^ skupiny připojené k dusíku oxiraové skupiny v poloze C-9 makrolidového kruhu vzorce I. Sloučeniny vzorce I mohou existovat také jako tautomery. Vynález se týká použití všech takovýchto tautomerů a jejich směsí.
Detailní popis vynálezu
Příprava sloučenin tohoto vynálezu je ilustrována v následujících schématech.
• «
- 18 • · ···· · · · · ········ ·· ·· · · · ·
Schéma 1
(I) • · • ·
- 19 Schéma 2
(VI) • · • · • · · ·
- 20 pokračování schématu 2 (VI)
O • · • · · ·
- 21 pokračování schématu 2 (IX) —
• ·
O
- 23 Ve výše uvedených schématech Ac značí acetylovou skupinu. Sloučeniny předloženého vynálezu se snadno připravují. Schéma 1 ilustruje obecnou syntézu sloučenin tohoto vynálezu.
Ve schématu 1 výchozí sloučenina vzorce II může být připravena jak je popsáno v US patentu 5 543 400 (vydán 6. srpna 1996). Obecně meziproduktová sloučenina vzorce III může být připravena jak je popsáno v US patentu 5 543 400, uvedeném výše, US patentu 5 527 780 (vydán 18. června 1996), GB patentové přihlášce číslo 2 288 174 (publikována 11. října 1995) a v G. Griesgraber a j., 3-Keto-ll,12-karbazatové deriváty 6-0-methylerythromycinu A, Journal of Antibiotics, 49(5), 465-477 (1996).
Ve stupni 1 schématu 1 se sloučeniny vzorce III, kde
8 2 *
X je -CR R - a R má výše uvedený význam, mohou připravit zpracováním sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce H„N-X-R , Z ~ kde X a R jsou takové, jak je vyznačeno pro uvedenou sloučeninu vzorce III, v rozpouštědle jako je acetonitril, dimethylformamid (DMF), tetrahydrofuran (THF), dimethoxyethan nebo dimethylsulfoxid (DMSO), při teplotě v rozmezí asi 50 °C až 90 °C po dobu asi 4 až 10 hodin.
8
Příprava sloučenin vzorce III, kde X je -CR R -, je detailněji popsána v US patentech 5 543 400 a 5 527 780 uvedených výše.
Sloučeniny vzorce III, kde X je -NH- a R má výše uvedený význam, mohou být připraveny zpracováním sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce H2NNHR ,kde R má výše uvedený význam, v rozpouštědle jako je acetonitril, dioxan nebo DMSO při teplotě v rozmezí asi 40 °C až 90 °C po dobu alespoň 12 hodin. Příprava sloučeniny vzorce III, kde X je -NH-, je popsána detailněji v GB patentové přihlášce č. 2 288 174, uvedené výše.
Ve stupni 2 schématu 1 sloučeniny vzorce I mohou být
• · připraveny zpracováním sloučeniny vzorce III se sloučeninou vzorce R^ONí^.HCl nebo R^ON^, kde R^ má výše uvedený význam, v přítomnosti kyseliny jako je Py.HCl, kde Py znamená pyridin, nebo EtgN.HCl, v polárním rozpouštědle, výhodně methanolu, ethanolu nebo isopropylalkoholu při teplotě v rozmezí asi 65 °C až 95 °C po dobu asi 10 hodin až 6 dnů.
Schéma 2 zobrazuje alternativní způsob přípravy sloučenin vzorce I, kde X je -NH-. Ve schématu 2 sloučenina vzorce IV může být připravena podle postupů popsaných v Baker a j., Journal of Organic Chemistry, 53, 2340 (1988).
Ve stupni 1 schématu 2, sloučenina vzorce V může být připravena zpracováním sloučeniny vzorce IV s hydrazinem postupem popsaným výše pro přípravu sloučeniny vzorce III, kde X je -NH-. Výhodně se sloučenina vzorce V připraví zpracováním sloučeniny vzorce IV s bezvodým hydrazinem v rozpouštědle jako je MeCN nebo DMF při teplotě od asi 60 °C do 90 °C po dobu asi 12 hodin.
Ve stupni 2 schématu 2 může být sloučenina vzorce VI připravena zpracováním sloučeniny vzorce V s kyselinou jako je chlorovodíková kyselina v rozpouštědle jako je methanol nebo ethanol.
Ve stupni 3 schématu 2 může být sloučenina vzorce VII připravena zpracováním sloučeniny vzorce VI se sloučeninou
3 vzorce R -(CH_) .-C(O)H, kde m je 1 až 7 a R má výše z m—1 J uvedený význam, v bezvodém rozpouštědle jako je bezvodý ethanol nebo isopropanol, při teplotě v rozmezí asi 80 °C až 90 °C.
Ve stupních 4 a 5 schématu 2 se hydraoxyskupina v poloze C-2* sloučeniny vzorce VII chrání jako acetat zpracováním sloučeniny s acetanhydridem, čímž se vytvoří sloučenina vzorce • ·
- 25 VIII, načež následuje oxidace hydroxyskupiny v poloze 3, čímž se vytvoří karbonylová skupina. Výhodně se to provádí zpracováním sloučeniny vzorce VII s acetanhydridem v rozpouštědle jako je dichlormethan při teplotě okolí, čímž se vytvoří sloučenina vzorce VIII.
Sloučenina vzorce IX může být připravena zpracováním sloučeniny vzorce VIII v rozpouštědle jako je s DMSO, l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidem (EDAC) a pyridiniumtrifluoracetatem (Py.TFA) při teplotě okolí. Sloučenina vzorce X může být připravena zpracováním sloučeniny vzorce IX s redukčním prostředkem jako je NaBH^CN v rozpouštědle jako je methanol při teplotě okolí. Sloučenina vzorce XI může být připravena jak je popsáno výše pro stupeň 2 schématu 1.
Schéma 3 znázorňuje další způsob přípravy sloučenin vzorce I, kde X je -NH-. Ve schématu 3 sloučenina vzorce XII může být připravena postupy popsanými v Griesgraber a j., Journal of Antibiotics, 49(5), 465-477 (1966).
Ve stupni 1 schématu 3 sloučenina vzorce XII může být připravena zpracováním sloučeniny vzorce XII se sloučeninou vzorce R ONH^.HCl neabo R^GNl^ v přítomnosti kyseliny jako je Py.HCl, kde Py znamená pyridin nebo Et^N.HCl v polárním rozpouštědle, výhodně ethanolu nebo isopropylalkoholu, při teplotě v rozmezí asi 65 °C až 95 °C po dobu asi 10 hodin až 4 dnů.
Ve stupni 2 schématu 3 sloučenina vzorce XIII může být převedena na sloučeninu vzorce IVX postupem ze stupně 3 schématu 2. Ve stupni 3 schématu 3 sloučenina vzorce IVX muže být převedena na sloučeninu vzorce XV postupem ze stupně 6 schématu 2.
Sloučeniny předloženého vynálezu mohou mít asymetrické atomy uhlíku.
• · · ·
- 26 ···· · · · I
Takovéto diastereoisomerní směsi mohou být rozděleny na jejich jednotlivé diastereoisomery na základě jejich fyzikálně chemických rozdílů způsoby známými odborníkům v oboru, například chromatografií nebo frakční krystalizací. Enantiomery mohou být rozděleny převedením enantiomerních směsí na diastereoisomerní směs reakcí s vhodnou opticky aktivní sloučeninou (například alkoholem), se parací diastereoisomerů a převedením (například hydrolýzou) jednotlivých diastereoisomerů na odpovídající čisté enantiomery. Všechny takovéto isomery včetně diastereoisomerních směsí a čistých enantiomerů, jsou považovány za část tohoto vynálezu.
Sloučeniny vzorce I, které jsou svou povahou zásadité, jsou schopné tvořit široké množství různých solí s různými organickými a anorganickými kyselinami. Ačkoli takovéto soli musí být farmaceuticky akceptovatelné pro podávání zvířatům, a lidem, je často žádoucí v praxi zpočátku izolovat sloučeninu vzorce I z reakční směsi jako farmaceuticky neakceptovatelnou sůl a pak jednoduše převést tuto sůl na volnou základní sloučeninu zpracováním s alkalickým prostředkem a následně převést tuto volnou bázi na farmaceuticky akceptovatelnou adiční sůl s kyselinou.
Adiční soli s kyselinou zásaditých sloučenin tohoto vynálezu se snadno připraví zpracováním zásadité sloučeniny s v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědlovém mediu nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol. Po pečlivém odpaření rozpouštědla se snadno získá požadovaná tuhá sůl. Požadovaná sůl s kyselinou může být také vysrážena z roztoku volné báze v organickém rozpouštědle přídavkem roztoku vhodné minerální nebo organické kyseliny.
Ty sloučeniny vzorce I, které jsou svou povahou kyselé, jsou schopny tvořit zásadité soli s různými farmakologicky akceptovatelnými kationty. Příklady takovýchto solí zahrnují soli alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy a zejména sodné a draselné soli.
• · · « ····
- 27 Tyto soli mohou být připraveny kovenčními technikami. Chemické zásady, které se použijí jako reagenty k přípravě farmaceuticky akceptovatelných zásaditých solí tohoto vynálezu jsou ty, které tvoří netoxické zásadité soli s kyselými sloučeninami vzorce I. Takovéto netoxické zásadité soli zahrnují soli odvozené od takových farmakologicky akceptovatelných kationtů jako je sodík, draslík, vápník a hořčík, atd.
Tyto soli mohou být připraveny zpracováním odpovídajících kyselých sloučenin s vodným roztokem obsahujícím požadované farmakologicky akceptovatelné kationty, a pak odpařením výsledného roztoku do sucha, výhodně za sníženého tlaku. Alternativně mohou být také připraveny smícháním roztoků nižších alkanolů kyselých sloučenin a požadovaného alkoxidu alkalického kovu a pak odpařením výsledného roztoku do sucha stejným způsobem jako dříve. V každém případě se použijí výhodně stechiometrická množství reagentů, aby se zajistila úplnost reakce a maximální výtěžky požadovaného konečného produktu.
Aktivita sloučenin tohoto vynálezu vůči bakteriálním a protozoickým patogenům je demonstrována schopností sloučenin inhibovat růst definovaných kmenů lidských (zkouška I) nebo živočišných (zkoušky II a III) patogenů.
• · · ·
- 28 Zkouška I
Zkouška I popsaná dále, využívá konvenční metodologie a interpretačních kritérií a je určena k zajištění usměrnění pro chemické modifikace, které mohou vést ke sloučeninám, které obcházejí definované mechanizmy makrolidové rezistence.
Ve zkoušce I je ustaven panel bakteriálních kmenů k zajištění různých cílových patogenních druhů včetně reprezentantů mechanizmů makrolidové rezistence, které byly vyznačeny. Použití tohoto panelu umožňuje určení vztahu chemická struktura/aktivita s ohledem na potenci, spektrum aktivity a strukturální elementy nebo modifikace, které mohou být nutné k odstranění rezistenčních mechanizmů.
Bakteriální patogeny, které zahrnují skríningový panel jsou uvedeny v následující tabulce. V mnoha případech jak makrolidové citlivý mateřský kmen a makrolidové rezistentní kmen z něho odvozené jsou dostupné k vytvoření přesnějšího vyzkoušení schopnosti sloučenin obejít rezistenční mechanizmus. Kmeny, které obsahují gen s označením ermA/ermB/ermC jsou rezistentní vůči makrolidům, linkosamidům a streptograminu B, jako antibiotikum, vlivem modifikací (methylace) 23S rRNA molekul Erm methylasou, čímž se obecně zabrání vazbě všech tří strukturálních tříd.
Byly popsány dva typy makrolidového efluxu, msrA kóduje komponentu efluxního systému u stafylokoků, který brání vstupu makrolidů a streptograminů, zatímco mefA/E kóduje transmembránový protein, který vede jen k efluxu makrolidů. Inaktivace makrolidových antibiotik se může vyskytnout a může být zprostředkována buá fosforylací 2'-hydroxylu (mph) nebo štěpením makrocyklického laktonu (esterasou) .
Tyto kmeny mohou být charakterizovány pomocí konven-29 9 9 9999 · · · ·
99999999 99 99 99 9* ční polymerasové řetězové reakční (PCR) technologie a/nebo sekvencováním rezistenčního determinantu. Použití PCR technologie v této přihlášce je popsáno v J. Sutcliffe a j., Detection of Erythromycin-Resistant Determinants by PCR, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 40(11), 2562-2566 (1966) .
Zkouška se provádí v mikrotitračních miskách a je interpretována podle Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests - 6. vydání, Approved Standard, publikované The National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) Guidelines, přičemž se používá minimální koncentrace inhibitoru (NIC) pro porovnání kmenů. Sloučeniny se nejdříve rozpustí v dimethylsulfoxidu (DMSO) jako 40 mg/til •zásobní roztoky.
Označení kmene
Mechanizmy makrolidové rezistence
Staphylococcus
Staphylococcus
Staphylococcus
Staphylococcus
Staphylococcus
Staphylococcus
Streptococcus
Streptococcus
Streptococcus
Streptococcus
Streptococcus
Streptococcus
Streptococcus
Streptococcus
Streptococcus
Streptococcus
| aureus 1116 | citlivý mateřský |
| aureus 1117 | errnB |
| aureus 0052 | citlivý mateřský |
| aureus 1120 | ermC |
| aureus 1032 | msrA, mph, esterasa |
| hemolyticus 1006 | msrA, mph |
| pyogenes 0203 | citlivý mateřský |
| pyogenes 1079 | ermB |
| pyogenes 1062 | citlivý mateřský |
| pyogenes 1061 | ermB |
| pyogenes 1064 | ermB |
| agalactiae 1024 | citlivý mateřský |
| agalactiae 1023 | ermB |
| pneumoniae 1015 | citlivý |
| pneumoniae 1046 | ermB |
| pneumoniae 1095 | ermB |
♦ to to · toto to to to···
-30 pokračování tabulky
Označení kmene
Mechanizmy makrolidové rezistence
Streptococcus pneumoniae 1175 Streptococcus pneumoniae 0085 Haemophylus influenzae 0131 Moraxella catarrhalis 0040 Moraxella catarrhalis 1055 Escherichia coli 0266 mefE citlivý citlivý citlivý erythrcmycinová střední rezistence citlivý
Zkouška II je použita k testování aktivity vůči Pasteurella multocida a zkouška III je využita k testování aktivity vůči Pasteurella haemolytica.
Zkouška II
Tato zkouška je založena na kapalinové zřeóovací metodě v mikrolitrovám formátu. Jedna kolonie P.multocida (kmen 59A067) se inokuluje do 5 ml mozkosrdečního infuzního (BHI) bujónu. Zkoušené sloučeniny se připraví rozpuštěním 1 mg sloučeniny ve 125 mikrolitrech dimethylsulfoxidu (DMSO). Zředění testované sloučeniny se připraví pomocí inokulovaného BHI bujónu. Použitý rozsah koncentrací zkoušené sloučeniny je od 200 mikrogramů/ml do 0,098 mikrogramu/ml dvojnásobným postupným zředěním. BHI inokulovaný P. multocida se zředí neinokulovaným BHI bujónem, čímž se získá suspenze 10 buněk na 200 mikrolitrů. BHI buněčné suspenze se smíchají s ohledem na postupná zředění zkoušené sloučeniny a inkubují při 37°C po dobu 18 hodin. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) je rovná koncentraci sloučeniny vykazující 100%ní inhibici růstu P. multocida, jak je určeno srovnáním s neinokulovanou kontrolou.
Zkouška III
Tato zkouška je založena na agarové zřeáovací metodě
- 31 »4 9999
9 99 • · * ♦ • «V • 4 44 za použití Steers Replicatoru. Dvě až pět kolonií izolovaných z agarové plotny se inokuluje do BHI bujónu a inkubuje přes noc při 37 °C za třepání (200 otáček/min). Příští ráno se inokuluje 300 mikrolitrů plně narostlé prekultury P. haemolytica do 3 ml čerstvého BHI bujónu a inkubuje se při 37°C za třepání (200 otáček za minutu).
Příslušné množství testovaných sloučenin se rozpustí v ethanolu a připraví se série dvojnásobných postupných zředění. Dva ml příslušného postupného zředění se smíchají s 18 ml roztaveného BHI agaru a nechají ztuhnout. Když inokulovaná kultura P. heamolytica dosáhne 0,5 Mc Farlandovy standardní hustoty, asi 5 mikrolitrů kultury P. haemolytica se inokuluje na BHI agarové plotny obsahující různé koncentrace testované sloučeniny za použití Steers Replicatoru a inkubuje se po dobu 18 hodin při teplotě 37 °C. Počáteční koncentrace testované sloučeniny je v rozmezí od 100 do 200 mikrogramů/ml. MIC odpovídá koncentraci testované sloučeniny vykazující 100%ní inhibici růstu P. haemolytica jak je určeno srovnáním s neinokulovanou kontrolou.
In vivo aktivita sloučenin vzorce X může být určena konvenčními živočišnými ochrannými studiemi dobře známými odborníkům v oboru, obvykle prováděnými na myších.
Myši se rozdělí do klecí (10 na klec) po jejich dodání a ponechají se aklimatizovat po dobu minimálně 48 hodin „ 3 předtím, nez se použijí. Zvířata se naočkují 0,5 ml 3.10 CFU/ml bakteriální suspenze (P.multocida kmen 59A005) intraperitoneálnš. Každý experiment má alespoň 3 nemedikované kontrolní skupiny včetně jedné infikované 0,lnásobnou podnětnou dávkou a dvou infikovaných lnásobnou podnětnou dávkou, skupina s lOnásobnou podnětnou dávkou může být také použita.
Obecně všechny myši v dané studii mohou být podníceny během 30 až 90 minut, zejména když se použije opětovné
-32···· · · · · · · · • · · · · ···« • · · · · · · · · ········ · · · · · · ·· injekční stříkačky (jako je CornwallR stříkačka)k podávání podnětu.
minut po zahájení podnětu se podává první léčebná sloučenina. Může být nutné, aby druhá osoba začala dávkování této sloučeniny, když všechna zvířata nebyla podnícena na konci 30 minut. Cesty podávání jsou subkutánní nebo orální dávky. Subkutánní dávky se podávají do volné kůže vzadu na krku, zatímco orální dávky se podávají krmnou jehlou.
V obou případech se použije objem 0,2 ml na myš. Sloučeniny se podávají 30 minut, 4 hodiny a 24 hodiny po podnětu. Kontrolní sloučenina známé účinnosti se podává stejnou cestou a je začleněna v každém testu. Zvířata se prohlížejí denně a počet přeživších v každé skupině se zaznamená. P.multocida modelové monitorování pokračuje po dobu 95 hodin (4 dny) po podnětu.
PDj-θ je vypočtená dávka, při které zkoušená sloučenina chrání 50 % skupiny myší od úmrtí vlivem bakteriální infekce, která by byla letální v nepřítomnosti léčení touto drogou.
Sloučeniny vzorce 1_ a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli (zde aktivní sloučeniny) mohou být podávány orální parenterální, topickou, nebo rektální cestou při léčení bakteriálních a protozoických infekcí. Obecně tyto sloučeniny se nejlépe podávají v dávkách v rozmezí od asi 0,2 mg na kg tělesné hmotnosti za den (mg/kg/den) do asi 200 mg/kg/den v jedné nebo rozdělených dávkách (to je od 1 do 4 dávek na den), ačkoli se nutně vyskytnou změny v závislosti na druhu, hmotnosti a stavu subjektu, který má být léčen a na příslušném způsobu zvoleného podávání. Avšak dávkovači úroveň, která je v rozmezí asi 4 mg/kg/den do asi 50 mg/kg/den se využívá nejčastěji.
Variace se mohou přesto vyskytnout v závislosti • ·
- 33 • · · · · · · · · • · · · · · · · • · ···· · · · ········ · · · · ·· ·· na druhu savce, ryby nebo ptáka, kteří mají být léčeni a na jejich individuální odezvě k uvedenému léčivu, stejně jako na typu farmaceutické formulace, která byla zvolena a časové periodě a intervalu, při kterých se takovéto podávání provádí. V některých případech dávkovači úrovně pod spodní limit výše uvedeného rozmezí mohou být více než odpovídající, zatímco v jiných případech ještě větší dávky mohou být použity bez vyvolání jakýchkoli škodlivých postranních účinků za předpokladu, že takovéto větší dávky jsou nejdříve rozděleny do několika malých dávek pro podávání během dne.
Aktivní sloučeniny mohou být podávány samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky akceptovatelnými nosiči nebo ředidly dříve uvedenými způsoby a takovéto podávání se může provádět v jedné nebo více dávkách. Zejména tyto aktivní sloučeniny mohou být podávány v široké rozmanitosti různých dávkovačích forem, to znamená, že mohou být kombinovány s různými farmaceuticky akceptovatelnými inertními nosiči ve formě tablet, tobolek, pastilek, pilulek, tvrdých bonbonů, prášků, postřiků, krémů, balzámů, čípků, želé, gelů, past, roztoků, mastí, vodných suspenzí, injektovatelných roztoků, elixírů, sirupů a podobně. Takovéto nosiče zahrnují tuhá ředidla nebo plniva, sterilní vodná media a různá netoxická organická rozpouštědla a tak dále. Navíc orální farmaceutické kompozice mohou být vhodně oslazeny a/nebo ochuceny. Obecně aktivní sloučeniny jsou přítomny v takových dávkovačích formách a koncentračních úrovních v rozmezí od asi 5,0 % do asi 70 % hmotnostních.
Pro orální podávání se mohou použít tablety obsahující různé excipienty, jako je mikrokrystalická celulosa, citran sodný, uhličitan vápenatý, fosforečnan dvojvápenatý • ·
- 34 a glycin, spolu s různými dezintegranty jako je škrob (a výhodně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), alginová kyselina a různé komplexní silikáty, spolu s granulačními pojivý jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a akácie. Navíc jsou užitečné lubrikační prostředky jako je stearan hořečnatý, laurylsíran sodný a talek pro tabletovací účely. Tuhé kompozice podobného typu mohou být také použity jako plniva v želatinových tobolkách, výhodné látky v tomto spojení také zahrnují laktosu nebo mléčný cukr stejně jako vysokomolekulární polyethylenglykoly.
Když jsou požadovány vodné suspenze a/nebo elixíry pro orální podávání, aktivní sloučenina může být kombinována s různými sladidly nebo vonnými prostředky, barvicími látkami nebo barvivý a když je třeba, emulgačními a/nebo suspendačními prostředky společně s takovými ředidly jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerin a různé jejich kombinace.
Pro parenterální podávání mohou být použity roztoky aktivní sloučeniny v buá sezamovém nebo arašídovém oleji nebo ve vodném propylenglykolu.
Vodné roztoky by měly být vhodně pufrovány (výhodně pH vyšší než 8), když je to nutné, a kapalné ředidlo by mělo nejdříve být isotonizováno. Tyto vodné roztoky jsou vhodné pro intravenózní injekční účely. Olejové roztoky jsou vhodné pro intraartikulární, intramuskulární a subkutánní injekční účely. Příprava všech těchto roztoků za sterilních podmínek se snadno provádí standardními farmaceutickými technikami dobře známými odborníkům v oboru.
Dále je možné podávat aktivní sloučeniny tohoto vynálezu topicky a to může být prováděno pomocí krémů, rosolů, gelů, past, váčků, mastí a podobně podle standardní farmaceutické praxe.
• ·
- 35 ···· ····
Pro podávání živočichům jiným než je člověk, jako je dobytek nebo domácí zvířata, aktivní sloučeniny mohou být podávány v krmivu zvířat nebo orálně v picích směsích.
Aktivní sloučeniny mohou být také podávány ve formě liposomních dávkovačích systémů, jako jsou malé unilamelární vesikuly, velké unilamelární vesikuly a multilamelární vesikuly. Liposomy mohou být vytvořeny z různých fosfolipidů jako je cholesterol, stearylamin nebo fosfatidylcholiny.
Aktivní sloučeniny mohou být také sdruženy s rozpustnými polymery jako cílenými nosiči léčiva. Takovéto polymery mohou zahrnovat polyvinylpyrrolidon, pyranový kopolymer, polyhydroxypropylmethakrylamid-fenol, polyhydroxyethylaspartamid-fenol nebo polyethylenoxidpolylysin substituovaný palmitoylovými residui.
Dále mohou být aktivní sloučeniny sdruženy do třídy biodegradovatelných polymerů užitečných při dosahování řízeného uvolňování léčiva, například s polymléčnou kyselinou, polyglykolovou kyselinou, kopolymery polymléčné a polyglykolovš kyseliny, polyepsylon-kaprolaktonem, polyhydroxybutyrovou kyselinou, polyorthoestery, polyacetaly, polydihydropyrany, polykyanakrylaty a zesítěnými a amfipatickými blokovými kopolymery hydrogelu.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady provedení dále ilustrují způsob a meziprodukty tohoto vynálezu. Je třeba vědět, že předložený vynález není omezen na konkrétní detaily příkladů uvedených níže.
···· · · ··
- 36 Příklad 1
11,12-Karbamat 4-acetyl-ll-deoxy-ll-hydrazo-6-O-methylerythromycinu A
Do roztoku 10,ll-anhydro-2',4'-di-O-acetyl-12-O-imidazolylkarbonyl-6-O-methylerythromycinu A (460 mg, 0,51 mmol) (který byl připraven postupy z Baker a j., J. Org. Chem.#
1988, 53, 2340) v MeCN při teplotě místnosti byl přidán bezvodý NH2NH2 (0,16 ml, 5,1 mmol) a výsledný roztok byl zahříván při 60° C po dobu 12 hodin. MeCN byl odstraněn za vakua, byla přidána solanka a EtOAc a vodná vrstva byla extrahována EtOAc (3krát). Sloučené organické vrstvy byly promyty solankou, vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentrovány za vakua. Surový produkt byl vyčištěn silikagelovou mžikovou chromatografíí (1,5 % Et^N - 1,5 % MeOH - 97% MeOBu-t), čímž se získala nadepsaná sloučenina jako bílá tuhá látka (261mg,
%) a 11,12-karbamat 4-acetyl-10-epi-ll-deoxy-ll-hydrazo6-0-methylerythromycinu A jako bílá tuhá látka (38 mg, 10 %).
Pro nadepsanou sloučeninu:
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 5,02 (1H. dd, J = 1,6, 10,8 Hz).
4,94 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,65 (1H, d, J = 10,0 Hz), 4,53 (1H, d, J = 7,2 Hz), 4,33 (1H, m), 3,823,30 (m), 3,29 (3H, s), 3,20-3,00 (m), 3,00 (3H. s), 2,92-2,31 (m), 2,27 (6H, s). 2,08 (3H. s). 2,ΟΙ ,4 (m), a 0,82 (3H, t, J = 7,6 Hz); MS: m/z 830 (M+H).
Pro 11,12-karbamat 4-acetyl-10-epi-ll-deoxy-ll-hydrazo-6-0-methylerythranycinu A 5: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 5,05 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,87 (1H, dd, J = 1,6, 10,8 Hz), 4,64 (1H. d, J = 10,0 Hz), 4,43 (1H, d, J = 7,6 Hz), 4,33 (1H, m). 3,84-3,32 (m), 3,30 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,2-2,3 (m), 2,23 (6H, s). 2,08 (3H, S), 1,62 (3H, S), 1,30 (3H, s), 0,97 (3H, d, J = 6,8 Hz), a 0,84 (3H, t, J = 7,2 Hz); MS: m/z 830 (M+H).
Příklad 2
11,12-Karbamat ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-hydrazo-6-0-methylerythronolidu A • ·
- 37 Příklad 2
11, 12—Karbamat ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-hydrazo-6-0-methylerythronolidu A
Roztok 11,12-karbamatu 4-acetyl-ll-deoxy-ll-hydrazo6-0-methylerythromycinu A (40 mg, 0,048 mmol) v EtOH-2N HC1 (1:2) byl míchán při teplotě místnosti přes noc a reakční směs byla nalita do studeného roztoku nasyceného hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva byla extrahována trichlormethanem (třikrát). Sloučené organické vrstvy byly promyty solankou, vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentrovány za vakua. Surový produkt byl vyčištěn silikagelovou mžikovou chromatografií (5 % MeOH - 0,5 % ΝΗ3·Η2Ο 94,5 CH2C12), čímž se získala nadepsaná sloučenina jako bílá tuhá látka (26,1 mg, 86 %).
’H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 5,09 (1H. dd, J = 2,4,10,8 Hz), 4,45 (1H, s), 4,38 (1H, d, J = 7,6 Hz), 3,9-3,0 (m), 2,95 (3H, s), 2,75-2,45 (m), 2,27 (6H, s), 2,0-1,4 (m). 1,40 (3H, s), 1,34 (3H, s), 1,24 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,23 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,12 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,09 (3H, d, J = 7/ Hz). 1,07 (3H, d, J = 6,8 Hz), a 0,80 (3H, t, J = 7,6 Hz).
13C NMR (100,6 MHz. CDCI3) δ: 216,90, 175,69, 156,45, 106,65, 88,29 , 81/6, 78,74, 78,36, 75,78, 70,63, 70,23, 65,71, 63,37, 49,30, 45,35, 44,66, 40,27 (2C), 39,57, 38,87, 36,07, 28,28, 22,01,21,23, 18,88, 18,16, 15,19,14,15, 13,74,10,14, 8,22.
MS: m/z 629 (M+H).
Příklad 3
11,12-Karbamat ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-chinolin-4ylpropyliden)hydrazo-6-O-methylerythronolidu A
Do roztoku 11,12-karbamatu ll-deoxy-5-0-desosaminylll-hydrazo-6-O-methylerythronolidu A (1,35 g, 21,7 mmol) v bezvodém EtOH (20 ml) byl přidán 3-(4-chinolinyl)propionaldehyd (0,57 g, 3,08 mmol) a výsledný roztok byl zahříván při 86 °C po dobu 2 dnů.
- 38 EtOH byl odpařen za vakua, čímž se získala nadepsaná sloučenina jako bílá tuhá látka (1,84 g, 97 %).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 8,81 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,09 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,07 (1H. d, J = 5,2 Hz), 7,69 (1H. t, J = 8,4 Hz), 7,56 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,29 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,08 (1H, dd, J = 2,0, 10,8Hz), 4,53 (1H, s), 4,41 (1H, d, J = 7,6 Hz), 4,2-3^ (m), 2,99 (3H, s), 2,9-2./4 (m). 2,25 (6H, s), 2,0-1,5 (m), 1,48 (3H, s). 1,29 (3H, s), 1,30 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,24 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,15 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,10 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1.07 (3H, d, J = 6,4 Hz), a 0,87 (3H, t, J = TýL Hz). ·
MS: m/z 794 (M+H).
Příklad 4
11/12-Karbamat 2*-acetyl-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-chinolin-4-yl-propyliden)hydrazo-6-0-methylerythronolidu A
Do roztoku 11,12-karbamatu ll-deoxy-5-0-desosaminyl11-(3-chinolin-4-ylpropyliden)hydrazo-6-0-methylerythronolidu A (2,07 g, 2,60 mmol) v methylenchloridu (10 ml) byl přidán acetanhydrid (0,49 ml, 5,20 mmol) a výsledný roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Byl přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, vodná vrstva byla extrahována methylenchloridem a sloučené organické vrstvy byly promyty solankou, vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařeny za vakua, čímž se získala nadepsaná sloučenina jako bílá tuhá látka (1,79 g, 82 %).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 8,80 (1H, d, J = 4)4 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,05 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,01 (1H. t. J = 4,8 Hz), 7,68 (1H, dt, J = 1,2, 6,8 Hz), 7,55 (1H, dt. J = 1,2, 6,8 Hz), 7,27 (1H, d. J = 4,4 Hz), 5,02 (1H, dd, J = 2,8, 10 Hz), 4,718 (1H, t, J = 6,7 Hz), 4,40 (1H. s). 4,35 (1H. d, J = 7,6 Hz), 4,19 (1H, d, J = 8,0 Hz), 3,81 (1H, q, J = 6,8 Hz). 3,6-2,4 (m), 2,71 (3H, s), 2,24 (6H, s), 1,9-1,5 (m), 1,55 (3H, s), 1,35 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,33 (3H s).
(3H, d, J = 6,0 Hz), 1,14 (3H, d, J = 7,6 Hz), 1,10 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,06 (3H, d, J = 6,4 Hz), a 0,87 (3H, t. J = 7.2 Hz).
MS: m/z 837 (M+H).
• · • · · · • ·
- 39 Příklad 5
11/12-Karbamat 2'-acetyl-ll-deoxy-5-O-desosaminyl-ll-(3-chinolin-4-yl-propyliden)hydrazo-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A
Do roztoku 11/12-karbamatu 2'-acetyl-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-11-(3-chinolin-4-ylpropyliden)hydrazo-6-0-methylerythronolidu A (1,69 g, 2,02 mmol) v methylenchloridu (16ml) byl přidán DMSO (1,85 ml, 8,06 mmol, 10 ekv.), l-ethyl-3(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid (EDAC) (1,55 g, 8,06 mmol, 3,1 ekv.) a Py.TFA (1,56 g, 8,06 mmol, 3,1 ekv.) a výsledná suspenze byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin.
Byl přidán nasycený hydrogenuhličitan sodný a vodná vrstva byla extrahována methylenchloridem (třikrát). Sloučené organické vrstvy byly promyty solankou, vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentrovány za vakua. Surový produkt byl vyčištěn silikagelovou mžikovou chromatografií (5 % MeOH0,5 % NH^.^0-94,5 % C^C^)# čímž se získala nadepsaná sloučenina jako bílá tuhá látka (1,59 g, 94 %).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,79 (1H. d. J = 3.6 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8,05 (1H. d, J = 8,4 Hz), 8,00 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,69 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,55 (1H. t, J = 7,2 Hz), 7,27 (1H, d, J = 4,4 Hz), 5,03 (1H, dd, J = 2,4,10,0 Hz), 4,70 (1H. dd, J = 7,6,10,4 Hz), 4,39 (1H, s). 4,34 (1H, d, J = 7,6 Hz), 4,18 (1H, d, J = 8,0 Hz). 3,82 (1H, q, J = 6,8 Hz), 3,6-1,6 (m), 2,71 (3H, s), 2,22 (6H, s), 2,03 (3H, s). 1,54 (3H, s), 1,33 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,28 (3H, s), 1,21 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,14 (3H, d, J = 7,6 Hz), 1,09 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,06 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,87 (3H, t,
J = 7,2 Hz).
MS: m/z 836 (M+H).
Příklad 6
11/12-Karbamat ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-chinolin-4ylpropy1)hydrazo-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A
Do roztoku 11/12-karbamatu 2'-acetyl-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-chinolin-4-ylpropyliden)hydrazo-6-0-methyl3-oxoerythronolidu A (1/59 g, 1/90 mmol) v MeOH (25 ml) při
• ·
- 40 teplotě místnosti byl přidán NaBH^CN (359 mg, 5,70 mmol, ekv.), načež následoval přídavek HOAc (0,65 ml, 11,4 mmol, ekv.) a výsledná reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc. MeOH byl odstraněn za vakua a zbytek byl rozpuštěn v methylenchloridu. Byl přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, vodná vrstva byla extrahována methylenchloridy (třikrát), sloučené organické vrstvy byly promyty solankou, vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, a koncentrovány za vakua. Zbytek byl rozpuštěn v MeOH (50ml) a roztok byl zahříván pod refluxem po dobu 1 hodiny. MeOH pak byl odstraněn za vakua a surový produkt byl vyčištěn silikagelovou mžikovou chromatografií (5 % MeOH-0,5 %NH.j.H2O94,5 % CHjC^)# čímž se získala nadepsaná sloučenina jako bílá tuhá látka (1,13 g, 75 %).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 8,75 (1H. d, J = 4,27 Hz). 8,07 (2H. t, J = 9,4 Hz), 7,64 (1H, dt, J = 1,6. 6,8 Hz), 7,50 (1H, dt. J = 1,6, 7,2 Hz), 7,26 (1H, d, J = 4,4 Hz), 5,47 (1H. t, J =
3,6 Hz). 4,98 (1H, d. J = 10,8 Hz), 4,26 (1H, s), 4,24 (1H, s), 3,84 (1H. q, J = 6,8 Hz), 3,71 (1H. s). 3,8-2,7 (m), 2,62 (3H, s), 2,6-2,3 (m), 2/22 (6H, s), 2,2-1,5 (m), 1,44 (3H. s), 1,33 (3H, d. J = 6,8 Hz), 1,31 (3H, s), 1,29 (3H, d , J = 7,6 Hz), 1,21 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,16 (3H, d, J 6,0 Hz), 1,04 (3H, d, J = 6,8 Hz), a 0,78 (3H, t, J = 7,2 Hz).
13C NMR (100,6 MHz, CDCI3) δ (připoj. Η): 217,82 (0), 203,63 (0), 169,72 (0). 156,10 (0). 150,18 (1), 148,20 (2C, 0), 130,05 (1), 128,85 (1). 127,58 (0), 126,19 (1), 123,81 (1), 120,97 (1), 103,96 (1), 80,69 (0), 79,37 (1), 78,12 (0), 77,35 (1), 70,33 (1), 69,63 (1), 65,84 (1), 58,14 (1), 51,04 (1), 50,13 (3), 48,41 (2), 47,31 (1), 44,55 (1), 40,19 (2C, 3), 39,60 (2C, 2 a 1), 29,49 (2), 28,47 (2), 28,14 (2), 22,03 (2). 21,14 (3), 19,82 (3), 18,50 (3), 15,31 (3), 14,55 (3), 14,38 (3). 14,21 (3), a 10,35 (3).
MS: m/z 797 (M+H).
Příklad 7
11rl2-Karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-chinolin4-ylpropyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A
Metoda I
Do roztoku 11,12-karbamatu ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll(3-chinolin-4-ylpropyl) hydrazo-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A (654 mg, 0,82 mmol) v i-PrOH (8,0 ml) byl přidán NH2OH.HC1 (855 mg, 12,3 mmol, 15 ekv.) a reakční směs byla zahřívána při 90 °C po dobu 6 dnů. i-PrOH byl odstraněn za vakua a zbytek byl rozpuštěn v methylenchloridu. Byl přidán nasycený roztok NaHCO^, vodná vrstva byla extrahována methylenchloridem (třikrát), sloučené organické vrstvy byly promyty solankou, vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentrovány za vakua. Surový produkt byl vyčištěn preparativní TLC (10 % MeOH, 1 % NH3.H2O-89 % CH2Cl2),čímž se získala nadepsaná sloučenina jako bílá tuhá látka (224 mg, 34 %) a získána výchozí látka (107 mg, 16 %).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 10,85 (1H, brs), 8,39 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,42 (1H, t, J = 7,6 Hz). 6,82 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,05 (1H, dd, J = 2,0, 10,8 Hz), 4,30 (1H, dd, J = 5,6, 7,2 Hz), 3,89 (1H, q, J = 6,4 Hz), 3,92 (1H, s), 3,55 (1H, m), 3,27 (1H, m), 3,15-2.50 (m), 2,83 (3H, s), 2,35 (6H, s), 1,95 (1H, m), 1,8-1,2 (m), 1,55 (3H, s), 1,49 (3H, s), 1,35 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,29 (3H, d, J = 7,6 Hz), 1,26 (3H, d. J = 6,0 Hz), 1,15 (3H. d, J = 6,8 Hz), 1,03 (3H, d, J = 6,8 Hz), a 0,825 (3H. t, J = 7,2 Hz).
13C NMR (100,6 MHz, CDCI3) δ (připoj.H): 203,73 (0)169,85(0), 166,52 (0), 156,35 (0), 149,22 (1), 147,06 (0). 129,35 (1), 128,85 (1), 127,36 (0), 126,41 (1), 123,77 (1), 120,24 (1), 103,91 (1), 81,28 (0), 79,77 (1), 78,66 (0), 77,37 (1), 70,34 (1), 69,40 (1), 65,95 (1), 59,68 (1). 51,16 (1), 50,52 (3), 48,08 (2). 47,52 (1), 40,26 (2C, 3), 38,26 (2), 33,66 (1). 29,40 (2), 28,51 (2), 27,93 (2), 25,59 (1), 22,17 (2), 21,18 (3), 20,09 (3), 19,15 (3), 17,40 (3), 15,37 (3). 14,52(3).14,36 (3), a 10,44(3).
MS: m/z 812 (M+H).
Metoda II
Do roztoku 11,12-karbamatu 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminy 1-11-( 3-chinolin-4-ylpropyliden)hydrazo-9-hydroxyimino6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A (186 mg, 0,23 mmol) připraveného podle postupů popsaných v příkladu 17, v methanolu, byl přidán HOAc (212 mikrol, 3,7 mmol) a NaBH^CN (158 mg, 2,3 mmol) a výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. MeOH byl odstraněn za vakua a zbytek byl rozpuštěn v methylenchloridu. Byl přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, vodná vrstva byla extrahována methylenchloridem (třikrát), sloučené organické vrstvy byly promyty solankou, vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentrovány za vakua. Surový produkt byl vyčištěn silikagelovou mžikovou chromatografii (5 % MeOH, 0,5 % ΝΗ3·Η2Ο-94,5 % CH2C12), čímž se získala nadepsaná sloučenina jako bílá tuhá látka (114 mg,
%).
Příklad 8
11,12-Karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-chinolin4-ylpropyl)hydrazo-9-methoxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A
Metoda I
Do roztoku 11,12-karbamatu ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll(3-chinolin-4-ylpropyl)hydrazo-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A (50 mg, 0,063 mmol) v iPr-OH (1,0 ml) byl přidán NH2OMe.HC1 (26 mg, 0,31 mmol, 5 ekv.) a reakční směs byla zahřívána na 90 °C po dobu 3 dnů. iPr-OH byl odstraněn za vakua a zbytek byl rozpuštěn v methylenchloridu. Byl přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, vodná vrstva byla extrahována methylenchloridem (třikrát), sloučené organické vrstvy byly promyty solankou, vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentrovány za vakua. Surový produkt byl vyčištěn preparativní TLC (10 % MeOH - 1 % ΝΗ3·Η2Ο -89 % CH2C12), čímž se získala nadepsaná sloučenina jako bílá tuhá látka (27 mg, 52 %) a určitá získaná výchozí látka.
1H NMR (400 MHz. CDCI3) δ: 8,75 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,65 (1H, t, J = 6,8 Hz), 7,50 (1H, t, J = 6,8 Hz). 7,27 (1H, d, J = 4,4 Hz),
6,04 (1H, brs), 5,01 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,3-1,4 (m), 3,86 (1H. q. J = 6,8 Hz), 3,70 (3H, s), 2,66 (3H, s). 2,31 (6H. s), 1,45 (3H, s), 1,37 (3H, s). 1,33 (3H, d, J = 6,8 Hz). 1,27 (3H. d, J = 7,2 Hz),
1,24 (3H, d. J = 6,0 Hz), 1,10 (3H, d, J = 6,4Hz), 0,98 (3H, d, J = 6,8 Hz), a 0,77 (3H, t, J =
7,6 Hz).
MS: m/z 826 (M+H).
• ·
- 43 Metoda II
Nadepsaná sloučenina byla připravena z 11,12-karbamatu
9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-hydrazo-9-methoxyimino6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A a 3-chinolin-4-ylpropionaldehydu podle postupů popsaných v příkladu 11.
Příklad 9
11,12-Karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-chinolin4-ylpropyl)hydrazo-9-benzoxyimino-6-0-methyl-3-erythronolidu A
Do roztoku 11,12-karbamatu ll-deoxy-5-0-desosaminyl11- (3-chinolin-4 -ylpropyl) hydrazo-6-0-methyl-3-oxoery thronolidu A (40 mg, 0,050 mmol) v i-PrOH (1,0 ml) byl přidán NHgOBn.HCl (32 mg, 0,20 mmol) a reakční směs byla zahřívána při 90 C po dobu 3 dnů. i-PrOH byl odstraněn za vakua a zbytek byl rozpuštěn v methylenchloridu. Byl přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, vodná vrstva byla extrahována methylenchloridem (třikrát), sloučené organické vrstvy byly promyty solankou, vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentrovány za vakua. Surový produkt byl vyčištěn preparativní TLC (10 % MeOH - 1 % NH-j.I^O - 89 % CH2C12), čímž se získala nadepsaná sloučenina jako bílá tuhá látka (10 mg, % a určité množství výchozího materiálu.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,75 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,07 (1H. d, J = 8,4 Hz), 7,65 (1H, t. J = 7,2 Hz). 7,49 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,30 (6H, m), 5,82 (1H, br s), 4,99 (1H, d. J = 8,0 Hz). 4,95 (1H, d, J = 12,4 Hz, AB), 4,85 (1H, d, J = 12,4 Hz, AB). 4,3-1,4 (m), 3,86 (1H. q, J = 6,8 Hz), 2,67 (3H, s). 2,30 (6H, s), 1,44 (3H, s). 1,40 (3H, s), 1,33 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,28 (3H. d, J = 7,6 Hz), 1,25 (3H. d, J = 6,0 Hz), 1,07 (3H, d, J = 7,2 Hz), 0,95 (3H. d, J = 6,8 Hz), a 0,75 (3H, t, J = 7,2 Hz).
MS: m/z 902 (M+H).
Příklad 10
11,12-Karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desoaminyl-ll-hydrazo9-methaoxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A
Do roztoku 11,12-karbamatu ll-deoxy-5-0-desosaminyl• · · ·
- 44 ll-hydrazo-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A (600 mg, 0,96 mmol) v EtOH (9,0 ml) byl přidán Ní^OMe.HCl (319 mg, 3,83 mmol, 4,0 ekv.) a reakční směs byla zahřívána při 80 °C po dobu 48 hodin. EtOH byl odstraněn za vakua a zbytek byl rozpuštěn v methylenchloridu. Byl přidán nasycený roztok NaHCO^, vodná vrstva byla odstraněna methylenchloridem (třikrát), sloučené organické vrstvy byly promyty solankou, vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentrovány za vakua, čímž se získala nadepsaná sloučenina jako bílá tuhá látka (602 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 3,77 (3H, s), 2,68 (3H, s), 2,25 (6H, s), 1,43 (s, 3H). 1,38 (3H, s), 1,33 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,27 (3H, d, J = 7,6 Hz), 1,23 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,13 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,98 (3H, d, J = 6,8 Hz), a· 0,83 (3H, t, J = 7,6 Hz).
MS: m/z 657 (M+H).
Příklad 11
11,12-Karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-(4-pyridin-3-ylimidazol-l-yl)propyl)hydrazo-9-methoxyimino-6-0methyl-3-oxoerythronolidu A
Do roztoku 11,12-karbamatu 9-deoxo-ll-de oxy-5-0-desosaminyl-ll-hydrazo-9-methoxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A (300 mg, 0,45 mmol) v toluenu (4,0 ml) byl přidán 3-(4-pyridin-3-ylimidazol-l-yl)propioaldehyd (100 mg, 0,50mmol, 1,1 ekv.) a reakční směs byla zahřívána při 90 °C po dobu 18 hodin. Toluen byl odstraněn za vakua a zbytek byl rozpuštěn v MeOH (4,0 ml). HOAc (0,39 ml, 6,8 mmol) a NaBH^CN (427 mg, 6,8 mmol) byly přidány a vzniklý roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 14 hodin. MeOH byl odpařena za vakua, byl přidán nasycený roztok NaHCO^ ke zbytku a vodná vrstva byla extrahována methylenchloridem (třikrát), sloučené organické vrstvy byly promyty solankou, vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentrovány za vakua. Surový produkt byl vyčištěn preparativní TLC (10 % MeOH- 1 % NH3.H2O - 89% čímž se získala nadepsaná sloučenina jako bílá tuhá látka.
• · · · • · · · · · ··· ···· ···· ·· ·· ·· ·
- 45 1H NMR (400 MHz, CDCi3) δ: 8,94 (1H, s), 8,42 (1H), 8,03 (1H), 7,58 (1H, s), 7,36 (1H, s), 7,25 (1H), 6,11 (1H. s), 3,69 (3H, s), 2,64 (3H, s), 2,23 (6H, s), 1,45 (3H, s), 1,36 (3H, S), 1,30 (3H. d, J = 5,6 Hz), 1,26 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,21 (3H, d, J = 4,8 Hz), 1,09 (3H, d, J = 6,& Hz),
0,97 (3H, d, J = 6,4 Hz). a 0,80 (3H, t, J = 6,4 Hz).
13C NMR (100 MHz, CDCI3) 8: 203,41, 170,01, 167,63, 156,73, 147,56, 146,40, 138,94, 138,13,131,85,130,31,123,47,115,12,103,99, 81,36, 79,51, 78,51,77,27, 70,33, 69,58, 65,84, 61,30, 59,24, 51,06, 50,40, 47,37, 44,39, 44,35, 40,23 (2C), 38,21, 33,86, 29,28, 28,12, 26,48, 22,11,21,18, 19,91, 18,97, 17,45, 15,19, 14,49, 14,33, a 10,53.
MS: m/z 842 (M+H).
Příklad 12
11/12-Karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-( 3-( imidazo(4,5-b)pyridin-3-yl)propyl)hydrazo-9-methoxyimino-6-0-methyl3-oxoerythronolidu A
Do roztoku 11,12-karbamatu 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-hydrazo-9-methoxyimino-6-0-methy1-3-oxoerythronolidu A (2,0 g, 3,05 mmol) v toluenu (30 ml) byl přidán 3-(imidazo(4,5-b)pyridin-3-yl)propioaldehyd (910 mg, 4,26 mmol, 1,4 ekv.) a reakční směs byla zahřívána při 90 °C po dobu 18 hodin. Toluen byl odstraněn za vakua a zbytek byl rozpuštěn v MeOH (30 ml). HOAc (2,8 ml, 48,72 mmol) a NaBH^CN (1,91 g, 30,45 mmol) byly přidány a vzniklý roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 14 hodin. MeOH byl odstraněn za vakua , byl přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného ke zbytku, vodná vrstva byla extrahována methylen chloridem (třikrát), sloučené organické vrstvy byly promyty solankou, vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentrovány za vakua. Surový produkt byl vyčištěn preparativní TLC (10 % MeOH - 1 % NH3.H2O - 89 % CH2Cl2), čímž se získala nadepsaná sloučenina jako bílá tuhá látka.
’H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,35 (1H), 8,22 (1H, s), 8,02 (1H), 7,20 (1H), 7,36 (1H, s), 6,10 (1H, brt), 3,47 (3H, s), 2,62 (3H, s), 2,24 (6H, s). 1,46 (3H, s), 1,37 (3H, s). 1,30 (3H, d, J =
6,8 Hz), 1,27 (3H, d, J = 7,6 Hz), 1,22 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,12 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,99 (3H, d,
J = 7.2 Hz), a 0,84 (3H, t, J = 7,6 Hz).
MS: m/z 816 (M+H).
• · • · · « • · • ·
- 46 • · » ·· · ···· • · · · · ····
Příklad 13
11,12-Karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-(4fenylimidazol-l-yl)propyl)hydrazo-9-methoxyimino-6-0-methyl3-oxoerythronolidu A
Do roztoku 11,12-karbamatu 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-hydrazo-9-methoxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A (1,37 g, 2,09 mmol) v toluenu (14 ml) byl přidán 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propioaldehyd (583 mg, 2,92 mmol, 1,4 ekv.) a reakční směs byla zahřívána při 90 °C po dobu 18 hodin. Toluen byl odstraněn za vakua a zbytek byl rozpuštěn v MeOH (20 ml). HOAc (1,8 ml, 31,35 mmol) a NaBH-jCN (1,97 g, 31,35 mmol) byly přidány a výsledný roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 14 hodin. MeOH byl odpařen za vakua, byl přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného ke zbytku, vodná vrstva byla extrahována methylenchloridem (třikrát), sloučené organické vrstvy byly promyty solankou, vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentrovány za vakua. Surový produkt byl vyčištěn preparativní TLC (10 % MeOH -1 % ΝΗ3·Η2Ο - 89 % CH2C12), čímž se získala nadepsaná sloučenina jako bílá tuhá látka.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 8,35 (1H), 8,22 (1H, s), 8,02 (1H), 7,20 (1H), 7,36 (1H, s), 6,10 (1H, brt), 3,69 (3H, s), 2,66 (3H, s), 2,26 (6H, s). 1,46 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,32 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,27 (3H, d, J = 7,6 Hz), 1,22 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,11 (3H, d, J = 7,2 Hz), 0,98 (3H, d, J = 7,2 Hz) a 0,83 (3H, t, J = 7,2 Hz).
MS: m/z 841 (M+H).
Příklad 14
11,12-Karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-O-desosaminyl-10-epi-llhydrazo-9-benzoxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A
Do roztoku 11,12-karbamatu ll-deoxy-5-O-desosaminyll0-epi-ll-hydrazo-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A (202 mg, 0,322 mmol) v MeOH (3,0 ml) byl přidán NH2OBn.HCl (225 mg, 1,41 mmol, 4,4 ekv.) a reakční směs byla zahřívána při 72°C
- 47 φφφφ po dobu 16 hodin. MeOH byl odstraněn za vakua a zbytek byl rozpuštěn v methylenchloridu. Byl přidán nasycený roztok NaHCOg, vodná vrstva byla extrahována methylenchloridem (třikrát), sloučené organické vrstvy byly promyty solankou, vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentrovány za vakua. Surový produkt byl vyčištěn preparativní TLC (10 % MeOH - 1 % NH3.H2O - 89 % CH2C12), čímž se získala nadepsaná sloučenina jako bílá tuhá látka.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.25 (5H, m), 5.39 (4H, br s), 5.09 (1H. d, J = 12.8 Hz, AB), 4.99 (1H, d, J = 12.8 Hz, AB), 4.93 (1H, dd, J = 3.2, 9.2 Hz), 4.30 (1H, d, J = 7.2 Hz), 3.98 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.54 (1H, q, J = 6.8 Hz), 3.9-1.3 (m), 2.75 (3H, s), 227 (6H, s), 2.02 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.30 (3H, s), 1.27 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.22 (3H, s), 1.21 (3H. d, J = 6.8 Hz), 1.20 (3H, d. J = 6.8 Hz). 1.09 (3H, d, J = 72 Hz) a 0.814 (3H, t, J = 7.6 Hz).
MS: m/z 733 (M+H).
Příklad 15
11,12-Karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-10-epi-llhydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A
Do roztoku 11,12-karbamatu ll-deoxy-5-O-desosaminyl10-epi-ll-hydrazo-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A (499 mg, 0,795 mmol) v i-PrOH (7,0 ml) byl přidán NH2OH.HC1 (579 mg, 8,33 mmol, 10,5 ekv) a reakční směs byla zahřívána při 80°C po dobu 3 dnů. i-PrOH byl odstraněn za vakua a zbytek byl rozpuštěn v methylenchloridu. Byl přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, vodná vrstva byla extrahována methylenchloridem (třikrát), sloučené organické vrstvy byly promyty solankou, vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentrovány za vakua. Surový produkt byl vyčištěn preparativní TLC (10% MeOH - 1% NH^H^ - 89% CH2Cl2), čímž se získala směs 3:2 nadepsané sloučeniny jako bílá tuhá látka (157 mg, 31 %).
•· flfl·»
- 48 ········ · · ·· · · ··
NMR (400 MHz, CDCl^) hlavního isomeru, $: 2,77 (3H, s,
6-OMe), 2,26 (6H,s,NMe2>, 0,84 (3H,t,J=7,0 Hz,15-Me),
MS: m/z 610 (M+H).
^H NMR (400 MHz, CDCl^) vedlejšího isomeru, &: 2,68 (3H,s, 6-OMe), 2,25 (6H,s,NMe2), 0,81 (3H,t,J=7,O Hz, 15-Me),
MS: m/z 610 (M+H).
Příklad 16
11,12-Karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-hydrazo9-hydroxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A
Do roztoku 11,12-karbamatu ll-deoxy-5-O-desosaminylll-hydrazo-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A (20 g, 31,8 mmol) v EtOH (210 ml) byl přidán NH2OH.HC1 (33,1 g, 477 mmol, ekv) a pyridin (38,4 ml, 477 mmol, 15 ekv) a výsledný roztok byl zahříván při 80 °C po dobu 38 hodin. EtOH byl odstraněn za vakua a zbytek byl rozpuštěn v methylenchloridu.
Byl přidán nasycený roztok NaHCO^, vodná vrstva byla extrahována methylenchloridem (třikrát) a sloučené organické vrstvy byly promyty solankou, vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentrovány za vakua. Surový produkt byl vyčištěn silikagelovou mžikovou chromatografií (3 % MeOH - 0,3 % ΝΗ3·Η2Ο96,7 % CH2C12), čímž se získala nadepsaná sloučenina jako bílá tuhá látka (7,3 g).
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 9,81 (1H, br. s), 2,67 (3H, s), 2J57 (1H, q, J = 6,8 Hz), 2,25 (6H, s). 1,47 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,32 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,25 (3H, d, J = 7^ Hz), 1,21 (3H, d. J = 6,4 Hz). 1,11 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,97 (3H, d, J = 7,2 Hz), 0,83 (3H. t, J = 7,2Hz).
nH NMR (100 MHz, CDCI3) δ: 203,81, 169,80, 165,97, 156,68, 103,91, 81,53, 79,85, 78,49, 76,74, 70,35, 69,48, 65,85, 64,33, 51,10, 49,66, 47,73, 40,24, 38,42, 33.73, 28,19, 25,55, 22,11.21,15,19,98,18,64,16,96,15,68,14,25,13,71 a ’ 10,39.
MS: m/z 643 (M+H).
• · · · v · • · · · « » « ·
- 49 ♦» ·» w · · · · «
Příklad 17
11,12-Karbamat 9-deoxo-ll-dewxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-chinolin-4-ylpropyliden)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A
Do roztoku 11,12-karbamatu 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu 1 (150 mg, 0,23 mmol) v bezvodém toluenu (2,3 ml) byl přidán 3-(4-chinolinyl)propionaldehyd (85 mg, 0,46 mmol) a výsledný roztok byl zahříván při 90 °C po dobu 18 hodin.
EtOH byl odpařen ve vakuu a surový produkt byl vyčištěn silikagelovou mžikovou chromatografií (5 % MeOH - 0,5 % NH3.H2O - 94,5 % C^C^)» čímž se získala nadepsaná sloučenina.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 2,84 (3H. s), 2,30 (6H. s), 1,58 (3H, s), 1,54 (3H, S), 1,34 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1,32 (3H, d. J = 7,2 Hz). 1,28 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,25 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,05 (3H, d, J = 7,2 Hz), 0,86 (3H, t, J = 7,2 Hz).
MS: m/z 810 (M+H).
Příklad 18
11,12-Karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-benzoimidazol-l-ylpropyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3oxoerythronolidu A
Do roztoku 11,12-karbamatu 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-hydrazo-9 -hydroxy imino-6-0-methy 1-3-oxoery thronolidu A (100 mg, 0,16 mmol) v bezvodém toluenu (1,6 ml) byl přidán 3-(beznoimidazol-l-yl)propionaldehyd (62 mg, 0,36 mmol) a výsledný roztok byl zahříván při 90 °C po dobu 18 hodin. EtOH byl odpařen za vakua a surový produkt byl rozpuštěn v methanolu (1,5 ml). Do tohoto roztoku byl přidán HOAc (137 mikrol, 2,4 mmol) a NaBH^CN (103 mg, 1,5 mmol) a výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 12 hodin.
MeOH byl odstraněn za vakua a zbytek byl rozpuštěn v methylenchloridu.
- 50 ·· ···· • ··
Byl přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, vodný roztok byl extrahován methylenchloridem (třikrát), sloučené organické vrstvy byly promyty solankou, vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentrovány za vakua. Surový produkt byl vyčištěn preparativní TLC (10 % MeOH 1 % NH^.í^O - 89 % čímž se získala nadepsaná sloučenina jako bílá tuhá látka (57 mg, 46 %).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 11, 00 (1H, br s), 2,71 (3H, s), 2,30 (6H, s), 1,49 (3H, s), 1,47 (3H. s), 1,34 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,28 (3H, d, J = 7,6 Hz), 1,23 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,11 (3H, d. J = 7,2 Hz), 0,99 (3H, d, J = 6,8 Hz). a 0,824 (3H, t, J = 7,2 Hz).
2,84 (3H. s). 2,30 (6H, s), 1,58 (3H, S), 1,54 (3H, s), 1,34 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,32 (3H, d, 7,2 Hz), 1,28 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,25 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,05 (3H, d, J = 7,2 Hz), 0,86 (3H, t, J =
7,2 Hz).
13H NMR (100 MHz, CDCI3) δ: 203/5, 169,92, 166,21, 156,74,143,31, 142,85, 133,53, 122,90, 122,12, 119,47, 110,23, 103,93, 81,33, 79,87, 78,59, 77,24, 70,29, 69,38, 65,97, 59,68. 51,09, 50,62, 47/5, 44/5, 42,34, 40,26, 38,23, 33,59, 28,49, 27,40. 25,55, 22,18, 21,15, 20,10, 19,11,17,32,15,28,14,53,14,39, a 10,51.
MS: m/z 801 (M+H).
Následující sloučeniny byly připraveny z 11,12-karbamatu 9-deoxo-ll-deaoxy-5-0-desosaminyl-ll-hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A a příslušných aldehydů za použití výše popsaných postupů.
Příklad 19
11/12-Karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3—(4— fenylimidazol-l-yl)propyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl3-oxoerythronoliduA 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 2,69 (3H, s), 2,29 (6H, s), 1/9 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,32 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,27 (3H, d, J = 7.6 Hz), 1,24 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,10 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,00 (3H, d, J = 6,8 Hz), a 0.83 (3H, t, J = 7,2 Hz).
MS: m/z 801 (M+H).
• « » · · · · · ·
- 51 Příklad 20 r12-Karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminy 1-11-(3-benzotrizol-2-ylpropyl )hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A ’H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 9,95 (1H, br. s), 1,44 (3H, s), 1,39 (3H, s), 1,25 (6H, d, J = 6,8 Hz). 1,23 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,09 (3H, d, J = 6,8 Hz). 1,03 (3H, d, J = 6,8 Hz), a 0,81 (3H, t, J = 7,6 Hz).
MS: m/z 802 (M+H).
Příklad 21
11,12-Karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-benzotrizol-l-yl-propyl) hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 9,02 (1H, br. s), 6,23 (1H, br. s), 2,58 (3H, s), 2^2 (6H, s),
I, 47 (6H, s). 1,29 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,26 (3H, d, J = 7,6 Hz), 1.23 (3H, d. J = 6,0 Hz), 1,10 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1J)1 (3H, d, J = 6,8 Hz), a· 0,81 (3H, t, J = 7,2 Hz).
MS: m/z 802 (M+H).
Příklad 22
II, 12-Karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-fenylpropyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methy 1-3-oxoerythronolidu A 1H NMR (400 MHz. CDCI3) δ: 9,59 (1H. br. s), 7,10 (5H. m). 6,55 (1H, br. s). 2,67 (3H. s). 2,24 (6H, s), 1,43 (6H, s), 1,33 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,25 (3H. d. J = 7,2 Hz), 1,21 (3H. d, J = 6,0 Hz), 1,00 (3H, d, J = 6,8 Hz). 0,92 (3H, d, J = 6,4 Hz), a o,82 (3H, t, J = 7,2 Hz).
13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ: 203,70, 169,59, 166,73, 156,24, 142,12, 128,42 (2C), 128,20 (2C). 125,62, 103,94, 81,35, 79,63, 78,56. 77,11, 70,36, 69,48, 65,87, 59,50, 51,13, 50,40, 48,02, 47,52, 40,24 (2C), 38,21, 33,60, 33,14, 29,77, 28,21, 25,57, 22,19, 21,15, 20,13, 19,05,17,13,15,41, 14/6, 14,29, a 10,49.
MS: m/z 761 (M+H).
- 52 • · · · • · · ···· · · * ·
Příklad 23
11,12-Karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-(4-hydroxyfenyl) propyl )hydrazo-9-hydroxyiraino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A ’H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 6,91 (2H), 6,68 (2H), 6,43 (1H. br. s), 2,67 (3H. s), 2,30 (6H, s), 1,44 (3H, s), 1,43 (3H. s), 1,33 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,25 (3H. d, J = 7,2 Hz), 1,21 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,01 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,92 (3H, d, J = 6,4 Hz), * J 0,80 (3H, t, J = 7,2 Hz).
MS: m/z 778 (M+H).
Příklad 24
11,12-Karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-(4methoxyf enyl) propyl) hydrazo-9-hydroxy imino-6-0-methyl-3-oxo erythronolidu A 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9,38 (1H, br. s), 7,04 (2H, d. J = 8/ Hz), 6,74 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,44 (1H, br. s), 3,74 (3H, s), 2,67 (3H, s), 2,30 (6H, s), 1,44 (6H, s), 1,33 (3H, d, J = 6,8 Hz). 1,25 (3H, d, J = 7,6 Hz). 1,22 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,01 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,93 (3H, d, J = 6,8 Hz), a 0,82 (3H, t, J = 7.2 Hz).
13H NMR (100 MHz, CDCI3) δ: 203,71, 169,58, 167,06, 157,64, 156,30, 134,23, 129,29 (2C), 113,68 (2C), 103,84, 81,33, 79,61,78,51, 77,16, 70,27, 69,34, 65,98, 59,51, 55,19, 51,12, 50,44, 47,95, 47,45, 40,26 (2C), 38,19, 33,64, 32,29, 30,06, 28,46, 25,55, 22,19, 21<12, 20,09, 19,05,17,17,15,34,14,49,14,33, a 10,49.
MS: m/z 792 (M+H).
Příklad 25
11,12-Karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll- (3-(2methoxyf enyl) propyl) hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methy 1-3-oxoerythronolidu A ’H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 8,66 (1H. br. s), 7,13 (2H), 6,82 (2H), 3,80 (3H, S), 2,68 (3H, S), 2,30 (6H, s), 1,45 (3H, S), 1,43 (3H, s). 1,32 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,26 (3H, d, J = 7,6 Hz).
1,22 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,06 (3H, d, J = 648 Hz), 0,98 (3H, d, J = 6,4 Hz), a 0,83 (3H, t, J =
7,2 Hz).
• · ·
- 53 • · · · · • · · · · «···«··· ·· ·· nH NMR (100 MHz, CDCI3) 5: 203,78, 169,59, 167,39, 157,04, 156,14, 130,36, 129,29, 126,96. 120,82, 110,49. 103,86, 81,19, 79,16, 78,42, 77,24, 70,27, 69,37. 65,94, 59,88, 55,54, 51,10, 50,56, 48,26, 47,34, 40,24 (2C), 38,22, 33,70, 28,44, 27,83, 27,45, 25,58, 22,19, 21,13, 20,01. 19,07,17,29,15,21, 14,50,14,43, a 10,37.
MS: m/z 792 (M+H).
Příklad 26
11,12-Karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(benzyl)hydrazo-9-hydroxy imino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 7,95 (1H, br. s), 6,23 (1H, br. s). 2,88 (3H. s), 2,29 (6H, s). 1,51 (3H, s), 1,44 (3H, s), 1,36 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,29 (3H, d, J = 7,6 Hz), 1,25 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,05 (3H,d, J = 6,8 Hz), 0,97 (3H, d, J = 7,2 Hz), a 0,75 (3H. t, J = 7,6 Hz).
MS: m/z 733 (M+H).
Příklad 27
11/12-Karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(pyridin4-ylmethyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 8,07 (2H), 7,25 (2H). 6,39 (1H, br. s), 2,87 (3H, s). 2,27 (6H, s), 1,54 (3H, s), 1,46 (3H. s), 1,34 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,29 (3H. d, J = 7,2 Hz), 1,24 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,13 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,01 (3H, d. J = 7.2 Hz), 0,76 (3H, t, J = 7,2 Hz).
13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ: 203,72, 169,91, 166,50, 155,76, 148,16 (2C), 147,70. 123,71 (2C), 103,99, 81,17, 79,75, 78,71,77,26, 70,34, 69,50, 65,92, 60,30, 51,69, 51,15, 50,74, 47,62, 40,26 (2C), 38,25, 33,69, 28,29, 25,54, 22,02, 21,16, 20,16, 19,14, 17,36, 15,42, 14,50. 14,29, a 10,27.
MS: m/z 733 (M+H).
Příklad 28
11,12-Karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-3-(pyridin-4-ylpropyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythro· nolidu A 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 11,62 (1H, s), 8,24 (2H), 6,91 (2H), 6,20 (1H. br. s), 2,76 (3H, s), 2,31 (6H, s), 1,51 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,33 (3H, d, J = 6,4 Hz). 1,27 (3H, d, J = 7,2 Hz).
1,23 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,10 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,00 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,83 (3H, t, J = 7,2 Hz).
- 54 13C NMR (100 MHz, CDCI3) 6:203,71, 169,78, 166,30, 156,35, 152,39, 140,45, 124,10 (2C), 124,10 (2C), 103,86, 3, 79,71, 78,59, 77,24, 70.,27, 69,34, 65,98, 59,50, 51,15, 50,44, 47,55 (2C). 40,27 (2C), 38,21, 33,60, 32,50, 28,54, 27,90, 25,51, 22,14, 21,13, 20,11, 19,11, 17,33,15,42.14,48,14,32, a 10,44.
MS: m/z 762(M+H).
Příklad 29
22,12-Karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-3-(pyridin-3-ylpropyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 10.96 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.21 (1H, s), 7.40 (1H, d. J = 8.0 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 5.2 and 7.6 Hz), 6.16 (1H, br. s). 2.70 (3H, s), 2.27 (6H, s), 1.48 (3H, s), 1.44 (3H, s), 1.31 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.25 (3H. d, J = 7.6 Hz), 1.21 (3H, d. J = 6.0 Hz), 1.06 (3H, d, J = 6.8 Hz). 0.96 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.80 (3H, t, J = 7.6 Hz).
MS: m/z 762(M+H).
Příklad 30
11,12-Karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-fenylethyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A ’H NMR (400 MHz, CDC13) 6:7.25 (5H, m), 2.59 (3H, s). 2.28 (6H, s), 1.40 (3H, s), 1.32 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.30 (3H, s), 1.25 (3H, d, J = 7.6 Hz), 1.22 (3H, d, J = 6.0 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.88 (3H, d, J = 6.8 Hz). 0.83 (3H, t, J = 7.6 Hz).
MS: m/z 747 (M+H).
Příklad 31
11,12-Karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-(4methoxyfenyl)-(1,2,4)oxadizol-5-yl)propyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 9.65 (1H, br. s). 7.87 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.92 (2H, d, J =
9.2 Hz), 6.16 (1H, br. s). 3.80 (3H, s). 2.46 (3H, s), 224 (6H, s), 1.03 (3H, d, J = 7.2 Hz), 0.96 (3H, d, J = 7.2 Hz), a o.81 (3H, t, J = 7.2 Hz).
• MS: m/z 859 (M+H).
- 55 Příklad 32
11,12-Karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-(4chlorfenyl)-(1,2,4)oxadizol-5-ylpropyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 7.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.20 (1H, br. s), 2.49 (3H, s), 2.24 (6H, s), 1.42 (3H, s), 1.03 (3H, d, J = 7.2 Hz), 0.96 (3H, d, J = 6.8 Hz), a . 0.82 (3H, t, J = 7.2 Hz).
MS: m/z 863 (M+H).
Příklad 33
11,12-Karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-indol1-ylpropyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 8,63 (1H, br. s), 8,02 (1H), 7,28 (1H). 7,12 (1H), 7,04 (1H), 6,89 (1H), 6,23 (1H, br. s), 2,60 (3H, s), 2,30 (6H, s), 1,44 (3H, s), 1,39 (3H, s), 1,34 (3H. d, J = 6,8 Hz). 1,25 (3H, d, J = 7,6 Hz), 1,22 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,02 (3H, d, J = 7,2 Hz), 0,92 (3H, d, J = 6,8 Hz) a 0,82 (3H, t, J = 7.6 Hz).
MS: m/z 800 (M+H).
Příklad 34
11,12-Karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-indazol1-ylpropyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 10,53 (1H, br. s), 7,91 (1H), 7,68 (1H), 7,44 (1H), 7,26 (1H), 7,12 (1H). 6,40 (1H, br. s), 2,54 (3H, s), 2,25 (6H, s), 1,48 (3H, s), 1,44 (3H, s), 1,08 (3H. d, J = 6,8 Hz), 1,02 (3H, d, J = 7,2 Hz) a 0,79 (3H, t, J = 7,2 Hz).
MS: m/z 801 (M+H).
Příklad 35
11,12-Karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desoaminyl-ll-(3-(5-fenyllH-pyrrol-2-y1)propyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3oxoerythronolidu A 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 9,36 (1H, br. S), 7,49 (2H), 7,30 (2H). 7,10 (1H), 6,35 (1H), 5,88 (1H), 2,66 (3H, s), 2,25 (6H. s)', 1,45 (3H, S). 1,38(3H, S), 1,32 (3H, d. J = 6,8 Hz), 1,25 (3H, d, J = 7,6 Hz), 1,18 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,05 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,93 (3H, d, J = 7,2 Hz), a 0,72 (3H, t, J = 7.2 Hz).
- 56 13
H NMR (100 MHz, CDCI3) δ: 203,54, 169,84, 167,07, 156,85, 133,90, 133*21, 130,84, 128,58, 125,11, 123,35, 106,83, 105,41, 103,89, 81,18,.79,60, 78,52, 77,17, 70,27, 69,37, 65,90, 59,84, 51,12, 50,52, 47,76, 47,49, 40,23, 38,17, 33,64, 28,56, 28,36, 25,57, 25,01, 22,22, 21,12, 20,00, 19,04,17,19,15,37,14,48,14,28, a 10,39.
MS: m/z 826 (M+H).
Příklad 36
11,12-Karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminy 1-11-(3-karbazol-9-ylpropyl )hydrazo-9-hydroxy imino-6-O-methy 1-3-oxoerythronolidu A 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 7,98 (2H), 7,46 (2H), 7,38 (2H), 7,12 (2H), 2,55 (3H, s),
2,23 (6H, S), 1,44 (3H, s), 1,40(3H, s), 1,35 (3H, d. J = 7,2 Hz), 1,03 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,94 (3H, d, J = 6,8 Hz), a 0,76 (3H, t, J = 7,2 Hz).
MS: m/z 851 (M+H).
Příklad 37
11,12-Karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-l—(3-(1Hindol-3-yl) propyl) hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,75 (1H, br. s), 7,98 (1H), 7,55 (1H), 7^5 (1H), 7,12 (1H), 7,05 (1H), 6,86 (1H), 6,21 (1H, br. s), 2,58 (3H, s), 2,26 (6H, s), 1/4 (3H, s), 1/9(3H, s), 1,34 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1,01 (3H, d. J = 6/ Hz), 0,92 (3H, d, J = 6,8 Hž a 0,81 (3H, t, J = 7,2 Hz).
MS: m/z 800 (M+H).
Příklad 38
11,12-Karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-( 3-f uran2-ylpropyl) hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3-oxoery thronolidu A 1H NMR (400 MHz. CDCI3) δ: 9,18 (1H, br. s), 7,21 (1H, s), 5,93 (1H, s), 6,42 (1H. br. s). 5,93 (1H. s), 2,68 (3H, s), 2,25 (6H, s), 1,45 (3H. s), 1,44 (3H, s), 1,32 (3H, d, J = 6/ Hz), 1,26 (3H, d, J = 7,2 Hz). 1,21 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,01 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,93 (3H, d, J = 6,8 Hz), a 0,83 (3H, t, J = 7,2 Hz).
13H NMR (100 MHz, CDCI3) δ: 203,71, 169,61, 167,70, 156,30, 155,74, 140,73, 110,02, 104,94, 103,94, 81,34, 79,65, 78,51, 77,11, 70,34, 69,51, 65,86, 59,55, 51,11, 50,44, 47,61, 47,50, 40,25 (2C), 38,20, 33,60, 28,16, 26,22, 25,58, 25,22, 22,19, 21,17, 20,14, 19,07, 17,13, 15,39,14,47,14,33,’ a 10,47.
MS: m/z 751 (M+H).
• ·
• ·
Příklad 39
11,12-Karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-pyrrol1-ylpropyl)hydrazo-9-hydrs oxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 8,51 (1H, br. s). 7,21 (1H. s), 6,64 (1H), 6,05 (1H), 2,68 (3H. s). 2,33 (6H, s). 1,45 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,32 (3H, d. J = 6,4 Hz), 1,26 (3H, d, J = 7,2 Hz),
1.23 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,01 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,93 (3H, d, J = 7,2 Hz), a 0,84 (3H. t, J =
7.2 Hz).
MS: m/z 750 (M+H).
Příklad 40
11,12-Karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-pyrazol-l-ylpropyl )hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A ’H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 10,83 (1H, br. s), 7,40 (1H), 7,28 (1H), 6,20 (1H), 6,05 (1H). 2,52 (3H, s), 2,24 (6H, s), 1,45 (3H, s), 1,43 (3H, s). 1,28 (3H. d, J = 6,4 Hz). 1,24 (3H. d, J = 7,6 Hz), 1,19 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,05 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0£9 (3H. d, J = 6,8 Hz) a. 0,80 (3H, t, J = 7,2 Hz).
MS: m/z 751 (M+H).
Příklad 41
11,12-Karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-naftalen-l-ylpropyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-raethyl-3-oxoerythronolidu A ’H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 9,32 (1H, br. s), 8,04 (1H). 7,76 (1H), 7,61 (1H), 7,40 (2H),
7.24 (2H), 2,65 (3H, s), 2,31 (6H, S). 1,44 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,34 (3H, d, J = 6,8 Hz). 1,25 (3H, d, J = 7,6 Hz). 1,23 (3H. d, J = 6,0 Hz). 1,02 (3H. d, J = 6,8 Hz), 0,94 (3H, d, J = 6,8 Hz),
a. 0,79 (3H, t, J = 7,6 Hz).
MS: m/z 811 (M+H).
Následující sloučeniny mohou být připraveny z 11,12karbamatu 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A a příslušných aldehydů za pomoci postupů výše popsaných.
···· ·<··
• ·
11.12- Karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-(4fenyl-lH-imidazol-2-yl) propyl )hydrazo-9-hydroxyimino-6-0methyl-3-oxoerythronolidu A,
11.12- karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-(2pyridin-3-ylthiazol-4-yl) propyl) hydrazo-9-hydroxyimino-60-methyl-3-oxoerythronolidu A,
11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-(2fenylthiazol-5-yl )propyl )hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl3-oxoerythronolidu A,
11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-thiofen2- yl) propyl) hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythf onolidu A,
11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-(7methoxy-chinolin-4-yl) propyl )hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl
3- oxoerythronolidu A.
Claims (14)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Sloučenina vzorce I nebo její farmaceutickyX je -CR7R8- nebo -NR7 nebo je vzat dohromady 2 nebo X a R jsou vzaty kruhu vzorce XVI akceptovatelné soli, kde t
- 2 4 5 s R , čímž se vytvoří -N=CR K3, společně k vytvoření heterocyklického (CH2>p (XVI) kde v uvedeném kruhu vzorce XVI, rap jsou každý nezávisle celé číslo v rozmezí od 1 do 3, q je 0 nebo 1 a X je -CH2-, 0, S, -C(0)-, -C(S)-, -S02-, -CH=CH-, CH(OH)CH(OH) nebo -NH-, a kde jsou (CH2)r a (CH2)p části tohoto kruhu- 60 vzorce XVI, případně substituovány 1 až 4 substituenty, a atom dusíku, kde X^ je -NH-, je případně substituován 1 substituentem, uvedené případné substituenty jsou případně vybrány ze skupiny zahrnující -C(O)O-((C^-C^gjalkyl), alkoxy, (C^-C^gjalkanoyl, halogen, nitro, kyan, 5-10členný heterocyklyl, )alkyl, -NR7R8 , (Cg-C^gjaryl, je celé číslo v rozmezí od-S(O) ((C.-C.gjalkyl), kde 0 do 2, a -SO2NR7R8, r! je H nebo (C^-C^g)alkyl, kde 1 až 3 uhlíky tohoto alkylu jsou případně nahrazeny heteroatomem vybraným z O, S a N, a uvedený alkyl je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující -C(O)O((C^-C^g)alkyl), (C^-C^q)alkoxy, (C^-C^g)alkanoyl, halogen, nitro, kyan, 5-10členný heterocyklyl, (C^-C^g)alkyl, -NR7R8, (Cg-C^g)aryl, -S(O) ((C.-C.-)alkyl), kde n je celé číslo v rozmezí od 0 do 2, a -SO2NR7R8,R2 je (i) H, R4, -C(O)R4, -C(O)OR4 nebo -(CR7R8) R3 , kdy 9 *7 A *7 P 3Xz je -NR -, nebo (ii) H, R* nebo -(CR/R°) R , kdy X je 7 8 m ,-CR R -, přičemž pro obě varianty (i) a (ii) ra je celé7 8 číslo v rozmezí od 0 do 6 a oba substituenty R a R se mohou měnit pro každou iterapi , kde je větší než 1, každý RJ je nezávisle (Cg-C^gíaryl nebo 5-10členný heterocyklyl, kde uvedené arylové a heterocyklylové skupiny jsou případně substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující -C(0)0((C^-C^g)alkyl), (C^-C^g)alkoxy, (C^-C^g)alkanoyl, halogen, nitro, kyan, 5-10členný heterocyklyl, (C6-C10)aryl, (<£-0^)alkyl, -NR?R8, -S(O)n((C^-C1Q)7 8 alkyl, kde n je celé číslo v rozmezí od 0 do 2, a -SO^NR R , a4 5 každý R a R je nezávisle vybrán z H a (C^-C^2)alkylu, kde 1 nebo 2 uhlíky tohoto alkylu jsou případně nahrazeny heteroatomem vybraným ze 0, S a N, a kde uvedený alkyl je případně substituován 1 až 3 substitutenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující -C(O)O((C^-C^g)alkyl), (C^-C^g)alkoxy, (CiC.g)alkanoyl, halogen, nitro, kyan, (C^-C^g)alkyl,-NR7R , (Cg-C10)aryl, 5-10členný heterocyklyl, -S(O)n((C^-C^g)alkyl), kde n je celé číslo v rozmezí od 0 do 2, a -SO2NR R , • · • · * ·- 61 6 3R je H, -C(O)R nebo (C^-C^g)alkanoyl, kde v alkylové části uvedeného alkanoylu 1 nebo 2 uhlíky mohou být případně nahrazeny heteroatomem vybraným ze 0, S a N, a každý R a R je nezávisle H nebo (C^-Cg)alkyl.2. Sloučenina podle nároku 1, kde R^ je
- 3. Sloučenina podle nároku 1, kde X je -NH
- 4. Sloučenina podle nároku 3, kde R je
- 5. Sloučenina podle nároku 1, kde je alkyl nebo -CHjOÍCHp^CHg.
- 6. Sloučenina podle nároku 3, kde R je 3 m a R jsou definovány v nároku 1.H.H.H, benzyl,(C^-Cg) —(CH„) R3, kde z m
- 7. Sloučenina podle terocyklyl.
- 8. Sloučenina podle 4-fenyl-l-imidazol-l-yl din-3-ylimidazol-l-yl a nároku 6, kde R3 je 5-10členný he, 3 nároku 7, kde R je chinolin-4-yl, , imidazo)4,5-b|pyridin-3-yl, 4-pyripyridin-3-yl.
- 9. Sloučenina podle nároku 1, kde tato sloučenina je vybrána ze skupiny zahrnující11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-(4pyridin-3-ylimidazol-l-yl)propyl)hydrazo-9-hydroxyimino-60-methyl-3-oxoerythronolidu A,11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminy1-11-(3 - (4pyridin-3-ylimidazol-l-yl)propyl)hydrazo-9-methoxyimino-60-methyl-3-oxoerythronolidu A,11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminy1-11-(3-(imidazo [4,5-bjpyridin-3-yl)propyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0methyl-3-oxoerythronolidu A,- 62 11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-imidazolI4,5-b]pyridin-3-yl)propyl)hydrazo-9-methoxyimino-60-methyl-3-oxoerythronolidu A,11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-chino1in-4-ylpropy1)hydrazo-9-hydroxyiraino-6-O-methy1-3-oxoerythronolidu A,11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-chinolin-4-ylpropyl)hydrazo-9-methoxyimino-6-O-methy1-3-oxoerythronolidu A,11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-(7methoxychinolin-4-y1)propyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A,11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-(7methoxychinolin-4-yl)propyl)hydrazo-9-methoxyimino-6-O-methyl-3-oxoerythronolidu A,11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-chino1in-4-ylpropy1iden)hydrazo-9-hydroxyimino-6-O-methy1-3-oxoerythronolidu A, lili ,12-karbamat 9-deoxo-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-chinolin-4-ylpropy1iden)hydrazo-9-methoxyimino-6-O-methy1-3-oxoerythronolidu A,11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-chinolin-4-ylpropyl)hydrazo-9-benzoxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythro nolidu A,11,12-karbamat 19-deoxo-l-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-benzoimidazol-l-ylpropyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-O-methy1-3-οχοerythronolidu A,11,12-karbamat 19-deoxo-l-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-benzoimidazol-l-ylpropyl)hydrazo-9-methoxyimino-6-0-methy1-3-oxoerythronolidu A,11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-indol1-ylpropy1)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A,11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-indol1-ylpropyl)hydrazo-9-methoxyimino-6-O-methy1-3-oxoerythronolidu A,11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-indazol1-ylpropyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A,11.12- karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-indazol1-ylpropyl)hydrazo-9-methoxyimino-6-O-methy1-3-oxoerythronolidu A,11.12- karbamat-9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-karbazol-l-ylpropyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methy1-3-oxoerythronolidu A,H/12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-karbazol-l-ylpropyl)hydrazo-9-methoxyimino-6-O-methy1-3-oxoerythro nolidu A,- 64 11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll - (3-(5-feny1-lH-pyrrol-2-yl)propyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0methyl-3-oxoerythronolidu A,11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminy1-11-(3-(5feny1-lH-pyrrol-2-yl)propyl)hydrazo-9-methoxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A,11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminy1-11-(3—(4— fenylimidazol-l-yl)propyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl3-oxoerythronolidu A,11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-(4fenylimidazol-l-yl)propyl)hydrazo-9-methoxyimino-6-0-met hyl-3-oxoerythronolidu A,11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-česosaminyl-ll-(3—(3— (4-chlorfenyl)-(1,2,4)oxadizol-5-yl)propyl)hydrazo-9-methoxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A,11,12-karbamat 19-deoxo-l-deoxy-5-0-desosaminy1-11-(3 - (3(4-methoxyfenyl)-(1,2,4)oxadizol-5-yl)propyl)hydrazo-9-hydroxyimino-S-O-methyl-3-oxoerythronolidu A,11,12-karbamat 19-deoxo-l-deoxy-5-0-desosaminy1-11-(3-(3(4-methoxyfenyl)-(1,2,4)oxadizol-5-yl)propyl)hydrazo-9-methoxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A,11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-(3(4-pyridin-4-yl)-(1,2,4)oxadizol-5-yl)propyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A,11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-(3(4-pyridin-4-yl)-(1,2,4)oxadizol-5-yl)propyl)hydrazo-9-methoxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A,11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-naftalen-l-ylpropyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-O-methy1-3-oxoerythronolidu A,- 65 11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-O-desosaminy1-11-(3-naftalen1-ylpropyl)hydrazo-9-methoxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A/11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-benzotrizol-l-y1-propy1)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methy1-3-oxoerythronolidu A,11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-benzotrizol-l-ylpropyl)hydrazo-9-methoxyimino-6-O-methy1-3-oxoerythronolidu A,11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-benzotrizol-2-ylpropyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A,11/12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-benzotrizol-2-ylpropyl)hydrazo-9-methoxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A,11/12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-(1Hindol-3-yl)-propyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A,11/12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-(1Hindol-3-yl)-propyl)hydrazo-9-methoxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A,11/12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-pyridin4-yl-propyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A,11/12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-pyridin-4-y1-propy1)hydrazo-9-methoxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythro nolidu A,11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-pyridin3-yl-propyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A,11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-pyridin3-yl-propyl)hydrazo-9-methoxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A/ • ·- 66 11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-O-desosaminy1-11-(3-(pyridin-2-ylpropyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A,11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-(pyridin-2-yl propyl)hydrazo-9-methoxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A,11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-fenylpropyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A,11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-fenylpropyl ) hydrazo-9-methoxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A,11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-bis-(3fenylpropyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A,11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-bis(3fenylpropyl)hydrazo-9-methoxyimino-6-0-methy1-3-oxoerythronolidu A,11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-(4methoxyfenyl)-propyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3oxoerythronolidu A,11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-(4methoxyfenyl)-propyl)hydrazo-9-methoxyimino-6-0-methyl-3oxoerythronolidu A,11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminy1-11-(3-(3methoxyfenyl)-propyl)hydrazo-9-hydroxyiraino-6-0-methyl-3oxoerythronolidu A,11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-(3methoxyfenyl)-propyl)hydrazo-9-methoxyimino-6-0-methyl-3oxoerythronolidu A,11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-(2methoxyfenyl)-propyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3oxoerythronolidu A, • · • · · · · • * · ·- 67 11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-(2methoxyfenyl)-propyl)hydrazo-9-methoxyimino-6-0-methyl-3oxoerythronolidu A,11>12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-(4hydroxyfenyl)-propyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-oxoerythronolidu A,11/12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-(4hydroxyfenyl)-propyl)hydrazo-9-methoxyimino-6-0-methyl-3oxoerythronolidu A,11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-(3methoxyfenyl)-propyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3oxoerythronolidu A,11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminy1-11-(3-(3methoxyfenyl)-propyl)hydrazo-9-methoxyimino-6-O-methy1-3oxoerythronolidu A,11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(2-fenylethyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A,11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(2-fenylethyl)hydrazo-9-methoxyimino-6-0-methyl-3-oxoeryhtonolidu A,11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(4-fenylbutyl-9-hydraaoxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A,11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminy1-11-(4-fenylbutyl)hydrazo-9-methoxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A,11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll(3-furan2-ylpropyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A/11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-furan2-ylpropyl)hydrazo-9-methoxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A,11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-thiofen-2-ylpropyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythro nolidu A/11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-thiofen-2-ylpropyl)hydrazo-9-methoxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythro nolidu A/- 68 11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll- (3-pyrrol1-ylpropyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A,11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-pyrrol1-ylpropyl)hydrazo-9-methoxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A,11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-pyrazol 1-ylpropyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A,11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll- (3-pyrazol-l-ylpropyl)hydrazo-9-methoxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythro nolidu A,11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-(2pyridin-3-ylthiazol-4-yl)-propyl)hydrazo-9-hydroxyimino-60-methyl-3-osorythronolidu A,11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-(2pyridin-3-ylthiazol-4-yl)propyl)hydrazo-9-methoxyimino-60-methyl-3-oxoerythronolidu A,11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminy1-11(3-(2-fenyl thiazol-5-yl)propy1)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methy1-3-oxoerythronolidu A,11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminy1-11-(3-( 2fenyl thiazol-5-yl)-propyl)hydrazo-9-methoxyimino-6-0-methyl-3oxoerythronolidu A,11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll- (3- ( 4fenyl-lH-imidazol-2-yl)propyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0methyl-3-oxoerythronolidu A,11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-O-desosaminy1-11-( 3-(4fenyl-lH-imidazol-2-yl)-propyl)hydrazo-9-methoxyimino-6-0methyl-3-oxoerythronolidu A,11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-epi-llhydrazo-9-benzoxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A,11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-10-epi-llhydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A- 69 • · ·» · · ···· ···· ·· · ···· • · · · · ····11,12-karbamat 9-deoxo-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-(3-(3(4-chlorfenyl)-(1,2,4-oxadizol-5-yl)propyl)hydrazo-9-hydroxyimino-6-0-methy1-3-oxoerythronolidu A a farmaceuticky akceptovatelné soli předcházejících sloučenin
- 10. Farmaceutická kompozice pro léčení bakteriální infekce nebo protozoické infekce u savců, ryb nebo ptáků vyznačená tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny z nároku 1 a farmaceuticky akceptovatelný nosič.
- 11. Způsob léčení bakteriální infekce nebo protozoické infekce u savců, ryb nebo ptáků vyznačený tím, že se podává uvedenému savci, rybě nebo ptáku, terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
- 12. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I a její farmaceuticky akceptovatelné soli, kdeX je -CR7R8- nebo -NR7-,2 , 4 5 nebo X je vzat dohromady s R , čímž se vytvoří -N=CR R t 2 nebo X a R jsou vzaty společně k vytvoření heterocyklického kruhu vzorce XVI • « • · • · · k « * · ♦ • · * · * · · · • · · ·- 70 Ν (CH2)< X(CH2)p ΊΧ’), (XVI) kde v uvedeném kruhu vzorce XVI, rap jsou každý nezávisle celé číslo v rozmezí od 1 do 3, q je 0 nebo 1 a je -ch2~, o, s, -c(o)-, -c(s)-, -so2~, -CH=CH-, CH(OH)CH(OH)nebo -NH-, a kde jsou (CH„) a (CH„) části tohoto kruhu J 2 r 2 p vzorce XVI, případně substituovány 1 až 4 substituenty, a atom dusíku, kde X^ je -NH-, je případně substituován 1 substituentem, uvedené případné substituenty jsou případně vybrány ze skupiny zahrnující -C(0)0-( (C^-C^Jalkyl), (CjL-c10) alkoxy, (C^-C^g)alkanoyl, halogen, nitro, kyan, 5-10členný heterocyklyl, (C^-C-^alkyl, -NR7R8, (Cg-C10 )aryl,-S(O) ((C.-C.QJalkyl), kde n je celé číslo v rozmezí od 0 do 2, a -SO2NR7R8, r! je H nebo (C^-C^g)alkyl, kde 1 až 3 uhlíky tohoto alkylu jsou případně nahraženy heteroatomem vybraným z O, S a N, a uvedený alkyl je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující -C(O)O((C^-C^g)alkyl), (C^-C^o)alkoxy, (C^-C^g)alkanoyl, halogen, nitro, kyan, 5-10členný heterocyklyl, (C^-C^g)alkyl, -NR7R8, (Cg-C^g)aryl, -S(O)n((ci“c10)alkyl), kde n je celé číslo v rozmezí od 0 do 2, a -SO2NR7R8,R2 je (i) H, R4, -C(O)R4, kdyC(O)OR4 nebo -(CR7R8)mR3,X2 je -NR7-, nebo (ii) H, R4 nebo -(CR7R8) R3, kdy X je 7 8 m-CR R -, přičemž pro obě varianty (i) a (ii) m je ‘celé , 7 8 číslo v rozmezí od 0 do 6 a oba substituenty R a R se mohou měnit, kde m .. je větší než 1, každý RJ je nezávisle (Cg-C^g)aryl nebo 5-10členný hetero- 71 <t· · cykly1, kde uvedené arylové a heterocyklylové skupiny jsou případně substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující -C(0)0((^-0^) alkyl), (C^-C^g) alkoxy (Cl-C10 )alkanoyl, halogen, nitro, kyan, 5-10členný heterocyklyl, (C6-C10)aryl, (C^-C^ )alkyl, -NR?R8, -S(0)n< (CpC^g)7 8 alkyl, kde n je celé číslo v rozmezí od 0 do 2, a -SOjNR R , a každý R a R je nezávisle vybrán z H a (0^-0^2)alkylu, kde 1 nebo 2 uhlíky tohoto alkylu jsou případně nahraženy heteroatomem vybraným ze 0, S aN, a kde uvedený alkyl je případně substituován 1 až 3 substitutenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující -C(O)O((C^-C^g)alkyl), (Cj-C^g)alkoxy, (Ci“C. θ)alkanoyl, halogen, nitro, kyan, (C-^-C^gJalkyl,-NR7R , (Cg-Cjg)aryl, 5-10členný heterocyklyl, -S(O)n((C^-C. g) alkyl), kde n je celé číslo v rozmezí od 0 do 2, a -SO2NR7R°6 3R je H, -C(O)R nebo (C^-C^g)alkanoyl, kde v alkylové části uvedeného alkanoylu 1 nebo 2 uhlíky mohou být případně nahrazeny heteroatomem vybraným z O, S a N, a7 8 každý R a R je nezávisle H nebo (C^-Cg)alkyl, vyznačený tím, že se zpracuje sloučenina vzorce III • · ♦ · · ·«······ ♦· · · kde X a R mají význam jako pro sloučeninu vzorce 1/ „ 1 11 se sloučeninou vzorce R ONH2.HC1 nebo R ONH2, kde R má význam jako pro sloučeninu vzorce I, v přítomnosti kyseliny v polárním rozpouštědle.
- 13. Způsob podle nároku 12 vyznačený tím, že rozpouštědlem je methanol, ethanol nebo isoporopylalkohol.
- 14. Způsob podle nároku 12 vyznačený tím, že kyselinou je Py.HCl, kde Py je pyridin, nebo Et^N.HCl, kde Et je ethyl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US4934997P | 1997-06-11 | 1997-06-11 | |
| PCT/IB1998/000741 WO1998056800A1 (en) | 1997-06-11 | 1998-05-15 | 9-oxime erythromycin derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ9904388A3 true CZ9904388A3 (cs) | 2002-10-16 |
Family
ID=21959341
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19994388A CZ9904388A3 (cs) | 1997-06-11 | 1998-05-15 | 9-Oximové deriváty erythromycinu |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0988308A1 (cs) |
| JP (1) | JP2000513026A (cs) |
| KR (1) | KR20010013660A (cs) |
| CN (1) | CN1259135A (cs) |
| AP (1) | AP9801253A0 (cs) |
| AR (1) | AR012244A1 (cs) |
| AU (1) | AU7226798A (cs) |
| BG (1) | BG103947A (cs) |
| BR (1) | BR9810021A (cs) |
| CA (1) | CA2293335A1 (cs) |
| CO (1) | CO4940506A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ9904388A3 (cs) |
| EA (1) | EA199901016A1 (cs) |
| GT (1) | GT199800074A (cs) |
| HN (1) | HN1998000073A (cs) |
| HR (1) | HRP980316A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0002252A3 (cs) |
| ID (1) | ID24529A (cs) |
| IL (1) | IL132767A0 (cs) |
| IS (1) | IS5251A (cs) |
| MA (1) | MA26505A1 (cs) |
| NO (1) | NO996108L (cs) |
| OA (1) | OA11225A (cs) |
| PA (1) | PA8451801A1 (cs) |
| PE (1) | PE79899A1 (cs) |
| PL (1) | PL337606A1 (cs) |
| TN (1) | TNSN98083A1 (cs) |
| TR (1) | TR199902995T2 (cs) |
| TW (1) | TW448174B (cs) |
| WO (1) | WO1998056800A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA985018B (cs) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HN1998000159A (es) * | 1997-10-29 | 1999-02-09 | Monsanto Co | Derivados de 9- amino - 3 ceto eritromicina |
| WO2000017218A1 (en) | 1998-09-22 | 2000-03-30 | Pfizer Products Inc. | Carbamate and carbazate ketolide antibiotics |
| FR2786188B1 (fr) * | 1998-11-24 | 2002-10-31 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur applicaion comme medicaments |
| US6258785B1 (en) | 1998-12-02 | 2001-07-10 | Pfizer Inc. | Crystalline 9-E-(O-methyl)oxime of 11, 12-dideoxy-3-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-α-L-ribohexopyranosyloxy)-6-O-methyl-12,11-(iminocarbonyl-(2-(3-(4-(3-pyridinyl)1H-imadazol-1-yl)propyl)hydrazono))-3-oxoerythromycin |
| EP1298138B1 (en) * | 1998-12-10 | 2006-11-02 | Pfizer Products Inc. | Carbamate and Carbazate Ketolide Antibiotics |
| US6284732B1 (en) * | 1998-12-18 | 2001-09-04 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Peptides and peptide analogues designed from HFE protein and their uses in the treatment of iron overload diseases |
| AU773678B2 (en) * | 1999-04-16 | 2004-06-03 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolide antiinfective agents |
| CA2373117C (en) | 1999-05-24 | 2006-02-28 | Pfizer Products Inc. | 13-methyl-erythromycin derivatives |
| MXPA01012661A (es) * | 1999-06-07 | 2002-07-22 | Abbott Lab | Derivados de 6-o-carbamato quetolida. |
| ID27331A (id) * | 1999-09-29 | 2001-03-29 | Pfizer Prod Inc | Pembuatan antibiotik-antibiotik ketolida karbamat |
| EP1114826A3 (en) * | 1999-12-29 | 2001-10-31 | Pfizer Products Inc. | Novel antibacterial and prokinetic macrolides |
| EP1439186A3 (en) * | 1999-12-29 | 2004-11-03 | Pfizer Products Inc. | Intermediates for novel antibacterial and prokinetic macrolides |
| US6946446B2 (en) | 2000-02-24 | 2005-09-20 | Abbott Laboratories | Anti-infective agents useful against multidrug-resistant strains of bacteria |
| US6403776B1 (en) | 2000-07-05 | 2002-06-11 | Pfizer Inc. | Synthesis of carbamate ketolide antibiotics |
| WO2003090761A1 (en) * | 2002-04-25 | 2003-11-06 | Abbott Laboratories | 9-oxime macrolide antibacterials |
| US7091196B2 (en) | 2002-09-26 | 2006-08-15 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Bifunctional heterocyclic compounds and methods of making and using same |
| CA2801100A1 (en) * | 2003-03-10 | 2004-09-23 | Optimer Pharmaceuticals, Inc. | Macrolides and processes for their preparation |
| US8202843B2 (en) | 2004-02-27 | 2012-06-19 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic compounds and methods of making and using the same |
| CN101917850B (zh) | 2007-10-25 | 2016-01-13 | 森普拉制药公司 | 大环内酯类抗菌剂的制备方法 |
| JP5602748B2 (ja) | 2008-10-24 | 2014-10-08 | センプラ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | トリアゾール含有マクロライドを用いた生体防御 |
| US9937194B1 (en) | 2009-06-12 | 2018-04-10 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treating inflammatory diseases |
| CN102724874B (zh) | 2009-09-10 | 2018-06-01 | 森普拉制药公司 | 治疗疟疾、结核病和mac疾病的方法 |
| CN102146085B (zh) * | 2010-02-09 | 2014-03-26 | 北京理工大学 | 一种9-肟醚酮内酯衍生物、制备方法及其药物组合物 |
| HRP20160168T1 (hr) | 2010-03-22 | 2016-03-25 | Cempra Pharmaceuticals Inc | Kristalne forme makrolida i njihova uporaba |
| CN102917708B (zh) | 2010-05-20 | 2015-11-25 | 森普拉制药公司 | 制备大环内酯和酮内酯及其中间体的方法 |
| JP6042334B2 (ja) | 2010-09-10 | 2016-12-14 | センプラ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 疾患治療のための水素結合形成フルオロケトライド |
| CA2868262A1 (en) | 2012-03-27 | 2013-10-03 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Parenteral formulations for administering macrolide antibiotics |
| WO2014152326A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating respiratory diseases and formulations therefor |
| AU2014233240B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-08-09 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Convergent processes for preparing macrolide antibacterial agents |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL99995A (en) * | 1990-11-21 | 1997-11-20 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5527780A (en) * | 1992-11-05 | 1996-06-18 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives |
| FR2718450B1 (fr) * | 1994-04-08 | 1997-01-10 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
-
1998
- 1998-05-15 EA EA199901016A patent/EA199901016A1/ru unknown
- 1998-05-15 CZ CZ19994388A patent/CZ9904388A3/cs unknown
- 1998-05-15 KR KR1019997011672A patent/KR20010013660A/ko not_active Ceased
- 1998-05-15 JP JP11501928A patent/JP2000513026A/ja active Pending
- 1998-05-15 AU AU72267/98A patent/AU7226798A/en not_active Abandoned
- 1998-05-15 CN CN98805848A patent/CN1259135A/zh active Pending
- 1998-05-15 WO PCT/IB1998/000741 patent/WO1998056800A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-05-15 ID IDW991570A patent/ID24529A/id unknown
- 1998-05-15 CA CA002293335A patent/CA2293335A1/en not_active Abandoned
- 1998-05-15 EP EP98919394A patent/EP0988308A1/en not_active Withdrawn
- 1998-05-15 IL IL13276798A patent/IL132767A0/xx unknown
- 1998-05-15 HU HU0002252A patent/HUP0002252A3/hu unknown
- 1998-05-15 PL PL98337606A patent/PL337606A1/xx unknown
- 1998-05-15 TR TR1999/02995T patent/TR199902995T2/xx unknown
- 1998-05-15 BR BR9810021-1A patent/BR9810021A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-05-19 HN HN1998000073A patent/HN1998000073A/es unknown
- 1998-05-21 PA PA19988451801A patent/PA8451801A1/es unknown
- 1998-06-04 AP APAP/P/1998/001253A patent/AP9801253A0/en unknown
- 1998-06-05 GT GT199800074A patent/GT199800074A/es unknown
- 1998-06-08 TW TW087109086A patent/TW448174B/zh active
- 1998-06-08 PE PE1998000470A patent/PE79899A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-09 AR ARP980102703A patent/AR012244A1/es unknown
- 1998-06-10 TN TNTNSN98083A patent/TNSN98083A1/fr unknown
- 1998-06-10 ZA ZA9805018A patent/ZA985018B/xx unknown
- 1998-06-10 MA MA25105A patent/MA26505A1/fr unknown
- 1998-06-11 HR HR60/049,349A patent/HRP980316A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-06-11 CO CO98033538A patent/CO4940506A1/es unknown
-
1999
- 1999-11-16 IS IS5251A patent/IS5251A/is unknown
- 1999-12-03 OA OA9900269A patent/OA11225A/en unknown
- 1999-12-03 BG BG103947A patent/BG103947A/xx unknown
- 1999-12-10 NO NO996108A patent/NO996108L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BG103947A (en) | 2000-07-31 |
| JP2000513026A (ja) | 2000-10-03 |
| WO1998056800A1 (en) | 1998-12-17 |
| BR9810021A (pt) | 2000-09-19 |
| MA26505A1 (fr) | 2004-12-20 |
| TW448174B (en) | 2001-08-01 |
| GT199800074A (es) | 1999-11-27 |
| TR199902995T2 (xx) | 2000-02-21 |
| HUP0002252A3 (en) | 2002-01-28 |
| AR012244A1 (es) | 2000-09-27 |
| ZA985018B (en) | 1999-12-10 |
| PL337606A1 (en) | 2000-08-28 |
| PA8451801A1 (es) | 2000-05-24 |
| HUP0002252A2 (hu) | 2000-12-28 |
| HN1998000073A (es) | 1999-01-08 |
| PE79899A1 (es) | 1999-08-25 |
| EA199901016A1 (ru) | 2000-06-26 |
| EP0988308A1 (en) | 2000-03-29 |
| HRP980316A2 (en) | 1999-04-30 |
| IS5251A (is) | 1999-11-16 |
| CN1259135A (zh) | 2000-07-05 |
| ID24529A (id) | 2000-07-20 |
| CO4940506A1 (es) | 2000-07-24 |
| NO996108L (no) | 2000-02-10 |
| NO996108D0 (no) | 1999-12-10 |
| TNSN98083A1 (fr) | 2005-03-15 |
| CA2293335A1 (en) | 1998-12-17 |
| AU7226798A (en) | 1998-12-30 |
| OA11225A (en) | 2003-07-17 |
| KR20010013660A (ko) | 2001-02-26 |
| IL132767A0 (en) | 2001-03-19 |
| AP9801253A0 (en) | 1999-12-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ9904388A3 (cs) | 9-Oximové deriváty erythromycinu | |
| US6420536B1 (en) | 4″-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a derivatives | |
| EP0988309B1 (en) | C-4''-substituted macrolide derivatives | |
| EP0941998B1 (en) | 3,6-ketal macrolide antibiotics | |
| US6664238B1 (en) | Carbamate and carbazate ketolide antibiotics | |
| EP1131331B1 (en) | 13-membered azalides and their use as antibiotic agents | |
| EP0895999A1 (en) | C-4" substituted macrolide antibiotics | |
| EP0984019B1 (en) | C11 carbamates of macrolide antibacterials | |
| KR20010083944A (ko) | 신규 마크롤라이드 항생물질 | |
| US6162794A (en) | Erythromycin derivatives | |
| US20020025937A1 (en) | 9-oxime erythromycin derivatives | |
| EP1115732B1 (en) | Carbamate and carbazate ketolide antibiotics | |
| WO1999062920A1 (en) | Tricyclic 3-keto derivatives of 6-o-methylerythromycin | |
| EP1298138B1 (en) | Carbamate and Carbazate Ketolide Antibiotics | |
| MXPA99011494A (en) | 9-oxime erythromycin derivatives | |
| CZ438999A3 (cs) | C-4"- substituované makrolidové deriváty | |
| MXPA99011495A (en) | 4"-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a derivatives | |
| EP1749832A2 (en) | Carbamate and carbazate ketolide antibiotics |