KR20010013660A - 9-옥심 에리트로마이신 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이에 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1, R2, R6및 X는 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 함유하는 약학 조성물, 박테리아 및 원생동물 감염증의 치료에 화학식 I의 화합물을 사용하는 방법, 및 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 신규한 3-케토-9-옥심-11,12-카바제이트 또는 6-O-메틸-에리트로마이신 A의 카바메이트 유도체에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 인간을 포함한 포유류에서 뿐만 아니라 어류 및 조류에서 항생제로서 유용하다. 본 발명의 화합물은 특정 그램-양성 및 그램-음성 박테리아뿐만 아니라 원생동물에 의해 초래되는 감염증에 대해 효과적인, 넓은 세균 범위의 매크롤라이드(macrolide) 항생제이다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
X는 -CR7R8- 또는 -NR7-이거나; X는 R2와 함께 -N=CR4R5을 형성하거나; X 및 R2는 함께 하기 화학식 XVI의 헤테로사이클릭 고리를 형성하고,
[상기 식에서,
r 및 p는 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수이고,
X1은 -CH2-, O, S, -C(O)-, -C(S)-, -SO2-, -CH=CH-, -CH(OH)CH(OH)- 또는 -NH-이고,
고리의 (CH2)r및 (CH2)p부위는 1 내지 4개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고,
X1이 -NH-인 경우 이 질소원자는 하나의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며,
상기 선택적 치환기는 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원의 헤테로사이클릴, C1-C10알킬, -NR7R8, C6-C10아릴, -S(O)n(C1-C10알킬)(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다) 및 -SO2NR7R8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.],
R1은 H 또는 C1-C10알킬(여기서, 알킬중의 1 내지 3개의 탄소는 O, S 및 N으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 선택적으로 치환되며, 상기 알킬은 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원의 헤테로사이클릴, C1-C10알킬, -NR7R8, C6-C10아릴, -S(O)n(C1-C10알킬)(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다) 및 -SO2NR7R8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다)이고;
R2는 (i) X가 -NR7-인 경우 H, R4, -C(O)R4, -C(O)OR4또는 -(CR7R8)mR3이거나, (ii) X가 -CR7R8-인 경우 H, R4또는 -(CR7R8)mR3이고, 여기서 (i) 및 (ii) 둘다의 경우, m은 0 내지 6의 정수이고, R7및 R8은 둘다 m이 1보다 큰 경우 각각 변할 수 있고;
R6은 H, -C(O)R3또는 C1-C18알카노일(여기서, 알카노일의 알킬 부위중의 1 또는 2개의 탄소는 O, S 및 N으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 선택적으로 치환될 수 있다)이고; 이때
R3은 각각 독립적으로 C6-C10아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로사이클릴(여기서, 아릴 및 헤테로사이클릴 그룹은 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원의 헤테로사이클릴, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR7R8-, -S(O)n(C1-C10알킬)(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다) 및 -SO2NR7R8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다)이고;
R4및 R5는 각각 H 및 C1-C12알킬(여기서, 알킬중의 1 또는 2개의 탄소는 O, S 및 N으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 선택적으로 치환되고, 상기 알킬은 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, C1-C10알킬, -NR7R8, C6-C10아릴, 5 내지 10원의 헤테로사이클릴, -S(O)n(C1-C10알킬)(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다) 및 -SO2NR7R8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다)로부터 독립적으로 선택되고;
R7및 R8은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이다.
본 발명의 보다 특정한 양태는 R6이 H인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 보다 특정한 다른 양태는 X가 -NH-인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 보다 특정한 다른 양태는 R1이 H, 벤질 또는 C1-C3알킬 또는 -CH2O(CH2)2OCH3인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 보다 특정한 다른 양태는 R2가 -(CH2)mR3(여기서, m은 0 내지 6의 정수이고, R3는 5 내지 10원의 헤테로사이클릴 또는 C6-C10아릴이다)인 화학식 I의 화합물을 포함한다. R3의 특정한 양태는 퀴놀린-4-일, 4-페닐-이미다졸-1-일, 이미다조(4,5-b)피리딘-3-일, 4-피리딘-3-일이미다졸-1-일 및 피리딘-3-일을 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물의 예는 하기 화합물을 포함한다:
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
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9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(이미다조(4,5-b)피리딘-3-일)-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-퀴놀린-4-일-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-퀴놀린-4-일-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(7-메톡시-퀴놀린-4-일)-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(7-메톡시-퀴놀린-4-일)-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-퀴놀린-4-일-프로필리덴)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-퀴놀린-4-일-프로필리덴)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-퀴놀린-4-일-프로필)하이드라조-9-벤즈옥시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
19-데옥소-1-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-벤조이미다졸-1-일-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
19-데옥소-1-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-벤조이미다졸-1-일-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-인돌-1-일-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-인돌-1-일-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-인다졸-1-일-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-인다졸-1-일-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-카바졸-1-일-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-카바졸-1-일-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(5-페닐-1H-피롤-2-일)-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(5-페닐-1H-피롤-2-일)-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(3-(4-클로로페닐)-(1,2,4)옥사디졸-5-일)-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(3-(4-클로로페닐)-(1,2,4)옥사디졸-5-일)-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
19-데옥소-1-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(3-(4-메톡시페닐)-(1,2,4)옥사디졸-5-일)-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
19-데옥소-1-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(3-(4-메톡시페닐)-(1,2,4)옥사디졸-5-일)-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(3-(4-피리딘-4-일)-(1,2,4)옥사디졸-5-일)-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(3-(4-피리딘-4-일)-(1,2,4)옥사디졸-5-일)-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-나프탈렌-1-일-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-나프탈렌-1-일-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-벤조트리졸-1-일-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-벤조트리졸-1-일-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-벤조트리졸-2-일-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-벤조트리졸-2-일-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(1H-인돌-3-일)-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(1H-인돌-3-일)-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-피리딘-4-일-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-피리딘-4-일-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-피리딘-3-일-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-피리딘-3-일-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-피리딘-2-일-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-피리딘-2-일-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-페닐프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-페닐프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-비스-(3-페닐프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-비스-(3-페닐프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(4-메톡시페닐)-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(4-메톡시페닐)-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(3-메톡시페닐)-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(3-메톡시페닐)-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(2-메톡시페닐)-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(2-메톡시페닐)-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(4-하이드록시페닐)-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(4-하이드록시페닐)-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(3-메톡시페닐)-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(3-메톡시페닐)-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(2-페닐에틸)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(2-페닐에틸)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(4-페닐부틸)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(4-페닐부틸)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-푸란-2-일-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-푸란-2-일-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-티오펜-2-일-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-티오펜-2-일-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-피롤-1-일-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-피롤-1-일-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-피라졸-1-일-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-피라졸-1-일-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(2-피리딘-3-일-티아졸-4-일)-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(2-피리딘-3-일-티아졸-4-일)-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(2-페닐-티아졸-5-일)-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(2-페닐-티아졸-5-일)-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-10-에피-11-하이드라조-9-벤즈옥시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-10-에피-11-하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트; 및 이들 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염.
본 발명은 또한 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학 허용가능한 담체를 포함하는, 포유류, 어류 또는 조류에서 박테리아 감염증 또는 원생동물 감염증을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 치료 효과량으로 포유류, 어류 또는 조류에 투여함을 포함하는, 상기 포유류, 어류 또는 조류에서 박테리아 감염증 또는 원생동물 감염증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본원에 사용된 바와 같은 "치료"라는 용어는, 달리 지적이 없는 한 본 발명의 방법에 제공된 바와 같이 박테리아 감염증 또는 원생동물 감염증의 치료 또는 예방을 포함한다.
달리 지적이 없는 한 본원에 사용된 바와 같은 "박테리아 감염증(들)" 또는 "원생동물 감염증"이라는 용어는, 본 발명의 화합물과 같은 항생제를 투여함으로써 치료되거나 예방될 수 있는 포유류, 어류 또는 조류내에 발생하는 박테리아 감염증 및 원생동물 감염증뿐만 아니라 박테리아 감염증 및 원생동물 감염증과 관련된 질환을 포함한다. 이러한 박테리아 감염증 및 원생동물 감염증 및 이러한 감염증과 관련된 질환에는, 스타필로코쿠스 뉴모니아에(Staphylococcus pneumoniae), 해모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae), 모락셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 또는 펩토스트렙토코쿠스 종(Peptostreptococcus spp.)에 의한 감염과 관련된 폐렴, 중이염, 정맥동염, 기관지염, 편도염 및 음양돌기염; 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 그룹 C 및 G 스트렙토코쿠스(Groups C and G streptococci), 클로스트리디움 디프테리아(Clostridium diptheriae), 또는 악티노바실루스 해몰리티쿰(Actinobacillus haemolyticum)에 의한 감염과 관련된 인두염, 류마티스성 고열 및 사구체신염; 미코플라즈마 뉴모니아에(Mycoplasma pneumoniae), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 스트렙토코쿠스 뉴모니아에, 해모필루스 인플루엔자에 또는 클라미디아 뉴모니아에(Chlamydia pneumoniae)에 의한 감염과 관련된 호흡관 감염증; 스타필로코쿠스 아우레우스, 응혈제-양성 스타필로코쿠스(coagulase-positive staphilococci)(즉, 스타필로코쿠스 에피데르미디스(S. Epidermis), 스타필로코쿠스 헤모리티쿠스(S. Hemolyticus), 등), 스트렙토코쿠스 피오게네스, 스트렙토코쿠스 아갈락티아에(Streptococcus agalactiae), 연쇄상구균 그룹(Streptococcal group) C 내지 F(미니트-콜로니 스트렙토코쿠스(minute-colony streptococci)), 비리단스 스트렙토코쿠스(viridans streptococci), 코리네박테리움 미니티시뭄(Corynebacterium minutissimum), 클로스트리디움 종(Clostridium spp.) 또는 바토넬라 헨셀라에(Bartonella henselae)에 의해 감염된 비복합성 피부 및 연조직 감염증, 농양 및 골수염, 및 산욕부 열병; 스타필로코쿠스 사프로피티쿠스(Staphylococcus saprophyticus) 또는 엔테로코쿠스 종(Enterococcus spp.)에 의한 감염과 관련된 비복합성 급성 비뇨관 감염증; 요도염 및 자궁경염; 및 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 해모필루스 두클레이(Haemophilus ducreyi), 트레포네마 팔리둠(Treponema pallidum), 우레아플라즈마 우레알리티쿰(Ureaplasma urealyticum) 또는 네세리아 고노헤아(Neiserria gonorrhea)의 의한 감염과 관련된 성적 전염 질환; 스트렙토코쿠스 아우레우스(식중독 및 독성 쇼크 증후군) 또는 그룹 A, B, 및 C 스트렙토코쿠스에 의한 감염과 관련된 독소 질환; 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori)에 의한 감염과 관련된 궤양; 보렐리아 레쿠렌티스(Borrelia recurrentis)에 의한 감염과 관련된 전신성 열 증후군; 보렐리아 부조르페리(Borrelia burgdorferi)에 의한 감염과 관련된 라임병(Lyme disease); 클라미디아 트락코마티스(Chlamydia trachomatis), 네세리아 고노호에아(Neisseria gonorrhoeae), 스트렙토코쿠스 아우레우스, 스타필로코쿠스 뉴모니아에, 스트렙토코쿠스 피오게네스, 해모필루스 인플루엔자에 또는 리스테리아 종(Listeria spp.)에 의해 감염된 결막염, 각막염 및 다크로시스티티스(dacrocystitis); 미코박테리움 아비움(Mycobacterium avium) 또는 미코박테리움 인트라셀룰라레(Mycobacterium intracellulare)에 의한 감염과 관련된 파종성 미코박테리움 아비움 복합성(disseminated Mycobacterium avium complex)(MAC) 질환; 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni)에 의한 감염과 관련된 위장염; 크립토스포리디움 종(Cryptosporidium spp.)에 의한 감염과 관련된 장의 원생동물 질환; 비리단스 스트렙토코쿠스에 의한 감염과 관련된 치성 감염증; 보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis)에 의한 감염과 관련된 영구 기침; 클로스트리디움 페르프린젠스(Clostridium perfringens) 또는 박테로이데스 종(Bacteroides spp.)에 의한 감염과 관련된 가스 괴저(壞疽); 및 헬리코박터 필로리 또는 클라미디아 뉴모니아에에 의한 감염과 관련된 죽상동맥 경화증; 피 하엠(P. haem.), 피 물토시다(P. Multocida), 미코플라즈마 보비스(Mycoplasma bovis) 또는 보데텔라 종(Bordetella spp.)에 의한 감염과 관련된 소의 호흡계 질환; 이 콜라이 또는 원생동물(즉, 코시디아(coccidia), 클립토스포리디아(cryptosporidia) 등)에 의한 감염과 관련된 암소의 소장 질환; 스타필로코쿠스 아우레우스, 스트렙토코쿠스 우베리스(Strep. Uberis), 스트렙토코쿠스 아갈락티아에, 스트렙토코쿠스 디스갈라티아에(Strep. Dysgalactiae), 클레브시엘라 종(Klebsiella spp.), 코리네박테리움(Corynebacterium) 또는 엔터로코쿠스(Enterococcus spp.)에 의한 감염과 관련된 암컷 젖소의 유방염; 에이 플루로(A. Pleuro), 피 물토시다 또는 미코플라즈마 종(Mycoplasma spp.)에 의한 감염과 관련된 돼지 호흡계 질환; 이 콜라이, 라우소니아 인트라셀룰라리스(Lawsonia intracellularis), 살모넬라(Salmonella) 또는 세르풀리나 하이오디이신테리아에(Serpulina hyodyisinteriae)에 의한 감염과 관련된 돼지 소장 질환; 푸소박테리움 종(Fusobacterium spp.)에 의한 감염과 관련된 암소의 발 전염병; 이 콜라이에 의한 감염과 관련된 암소의 자궁염; 푸소박테리움 네크로포룸(Fusobacterium necrophorum) 또는 박테로이데스 노도수스(Bacteroides nodosus)에 의한 감염과 관련된 암소의 털 사마귀; 모락셀라 보비스(Moraxella bovis)에 의한 감염과 관련된 암소의 삼눈; 원생동물(즉, 네오스포리움(neosporium))에 의한 감염과 관련된 암소의 조발성 유산; 이 콜라이에 의한 감염과 관련된 개 및 고양이의 비뇨관 감염증; 스타필로코쿠스 에피데르미디스, 스타필로코쿠스 인터미디우스(Staph. Intermedius), 응혈제 네그 스타필로코쿠스(coagulase neg. Staph.) 또는 피 물토시다에 의한 감염과 관련된 개 및 고양이의 피부 및 연조직 감염증; 및 알칼리게네스 종(Alcaligenes spp.), 박테로이데스 종(Bacteroides spp.), 클로스트리디움 종(Clostridium spp.), 엔테로박터 종(Enterobacter spp.), 유박테리움(Eubacterium), 펩토스트렙토코쿠스(Peptostreptococcus), 포피로모나스(Porphyromonas) 또는 프레보텔라(Prevotella)에 의한 감염에 관련된 개 및 고양이의 치성 또는 구강 감염증을 들 수 있다. 본 발명의 방법에 따라 치료되거나 예방될 수도 있는 이러한 감염증과 관련된 그밖의 박테리아 감염증 및 원생동물 감염증 및 질환은 샌포드(J.P. Sanford) 등의 문헌 ["The Sanford Guide To Antimicrobial Thrapy", 26판; Antimicrobial Therapy, inc., 1996]에 기술되어 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물(여기서 R1, R2, R6및 X는 상기 정의된 바와 같다) 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법에 관한 것이고, 이는 극성 용매(예: 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올 알콜)내에서 산의 존재하에 식 R1ONH2·HCl 또는 R1ONH2의 화합물(여기서, R1은 화학식 I의 화합물의 정의와 같다)로 하기 화학식 III의 화합물을 처리함을 포함한다:
상기 식에서,
X 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 상기 산은 Py·HCl(Py는 피리딘이다) 또는 Et3N·HCl이다.
본원에 지적된 화학 구조에서 파상선은, 파상선이 연결된 키랄 중심에서의 입체화학이, 파상선이 탄소원자에 연결된 R 또는 S 배치구조임을 나타낸다. 화학식 I의 화합물에서, 매크롤라이드 고리의 위치 10에서의 파상선은 메틸 그룹이 상기 위치에서 R 또는 S 배치구조일 수 있음을 나타낸다. 화학식 I의 화합물에서, 매크롤라이드 고리의 위치 9에서의 옥심 질소에 연결된 파상선은 -OR1잔기가 E 또는 Z 배치구조로 존재함을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은 "할로"라는 용어는 달리 지적이 없는 한 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 바람직한 할로 그룹은 플루오로, 클로로 및 브로모이다.
본원에 사용된 바와 같은 "알킬"이라는 용어는 달리 지적이 없는 한 직쇄형 , 환형 또는 분지쇄형 잔기 또는 이들의 혼합형 잔기를 갖는 포화 일가 탄화수소 라디칼을 포함한다. 상기 알킬 그룹은 1 또는 2개의 이중 또는 삼중 결합을 포함할 수 있다. 환형 잔기중 3개 이상의 탄소원자가 상기 알킬 그룹내에 요구되는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 바와 같은 "알카노일"이라는 용어는 달리 지적이 없는 한 -C(O)-알킬 그룹("알킬"은 상기 정의된 바와 같다)을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 "아릴"이라는 용어는 달리 지적이 없는 한 방향족 탄화수소로부터 하나의 수소를 제거함으로써 유도되는 유기 라디칼을 포함하며, 이의 예로는 페닐 또는 나프틸이 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "5 내지 10원의 헤테로사이클릴"이라는 용어는 달리 지적이 없는 한 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 방향족 및 비방향족 헤테로사이클릭 그룹(헤테로사이클릭 그룹은 각각 고리 시스템내에 5 내지 10개의 원자를 갖는다)을 포함한다. 헤테로사이클릭 그룹은 벤조-융합된 고리 시스템 및 하나 이상의 옥소 잔기로 치환된 고리 시스템을 포함한다. 5원의 헤테로사이클릭 그룹의 예로는 티아졸릴이 있고, 10원의 헤테로사이클릭 그룹의 예로는 퀴놀리닐이 있다. 비방향족 헤테로사이클릭 그룹의 예로는 피롤리디닐, 피페리디노, 모폴리노, 티오모폴리노 및 피페라지닐이 있다. 방향족 헤테로사이클릭 그룹의 예로는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴 및 티아졸릴이 있다. 융합된 벤젠 고리를 갖는 헤테로사이클릭 그룹은 벤즈이미다졸릴을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 "약학적으로 허용가능한 염(들)"이라는 용어는 달리 지적이 없는 한 화학식 I의 화합물내에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 그룹의 염을 포함한다. 본래 염기성인 화학식 I의 화합물은 다양한 무기산 및 유기산을 갖는 다양한 염을 형성할 수 있다. 이러한 화학식 I의 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은, 비독성 산 부가염, 즉, 약리학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염을 형성하는 산이며, 이의 예로는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타트레이트, 판토테네이트, 비타트레이트, 아스코베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트[즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)] 염이 있다.
본래 산성인 화학식 I의 화합물은 다양한 약리학적으로 허용가능한 양이온을 갖는 기초염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염 및 구체적으로 나트륨염 및 칼륨염을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 모든 방사선-표지된 형태 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 방사선-표지는3H,11C 및14C로부터 선택된다. 이러한 방사선-표지된 화합물은 연구 또는 진단 도구로서 유용하다.
화학식 I의 특정 화합물은 비대칭 중심을 가지므로 상이한 거울상이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 모든 광학 이성체 및 부분입체이성체 및 이의 혼합물의 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 화학식 I의 매크롤라이드 고리의 C-10에서 메틸 그룹의 R 및 S 배치구조, 및 화학식 I의 매크롤라이드 고리의 C-9에서 옥심 잔기의 질소에 연결된 -OR1그룹의 E 및 Z 배치구조를 모두 포함한다. 화학식 I의 화합물은 또한 호변이성체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 호변이성체 및 이의 혼합물 모두의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물의 제조법은 하기 반응식들에 예시되어 있다:
상기 반응식에서, "Ac"는 아세틸 그룹을 지칭한다. 본 발명의 화합물은 용이하게 제조된다. 반응식 1은 본 발명의 화합물의 일반적인 합성법을 예시하고 있다. 반응식 1에서, 화학식 II의 출발 화합물은 미국 특허 제 5,543,400 호(1996년 8월 6일자로 허여됨)에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 일반적으로, 화학식 III의 중간 화합물은 미국 특허 제 5,543,400 호(상기 참고됨), 미국 특허 제 5,527,780 호(1996년 6월 18일자로 허여됨), 영국 특허출원 제 2,288,174 호(1995년 10월 11일자로 공개됨) 및 그리스그래버(G. Griesgraber) 등의 문헌 ["3-Keto-11,12-carbazate Derivatives of 6-O-Methylerythromycin A," Journal of Antibiotics, 49(5), 465-477(1996)]에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 1의 단계 1에서, X가 -CR7R8-이고 R2가 상기 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물은, 약 4 내지 10시간 동안 약 50℃ 내지 90℃의 온도에서 용매(예: 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF), 테트라하이드로푸란(THF), 디메톡시 에탄 또는 디메틸설폭사이드(DMSO))내에서 화학식 II의 화합물을 식 H2N-X-R2(여기서, X 및 R2는 화학식 III의 화합물에서 지적된 바와 같다)의 화합물로 처리함으로써 제조될 수 있다. X가 -CR7R8-인 화학식 III의 화합물의 제조법은 전술된 미국 특허 제 5,543,400 호 및 제 5,527,780 호에 또한 상세히 기술되어 있다. X가 -NH-이고 R2가 상기 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물은, 약 12시간 동안 약 40℃ 내지 90℃의 온도에서 용매(예: 아세토니트릴, 디옥산 또는 DMSO)내에서 화학식 II의 화합물을 식 H2NNHR2(여기서, R2는 상기 정의된 바와 같다)의 화합물로 처리함으로써 제조될 수 있다. X가 -NH-인 화학식 III의 화합물의 제조법은 전술된 영국 특허원 제 2,288,174 호에 또한 상세히 기술되어 있다. 반응식 1의 단계 2에서, 화학식 I의 화합물은, 약 10시간 내지 6일 동안 약 65℃ 내지 95℃의 온도에서 극성 용매, 바람직하게는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로필 알콜내의 산(예: Py·HCl(여기서 Py는 피리딘이다) 또는 Et3N·HCl)의 존재하에서 화학식 III의 화합물을 식 R1ONH2·HCl 또는 R1ONH2(여기서, R1은 상기 정의된 바와 같다)로 처리함으로써 제조될 수 있다.
반응식 2는 화학식 I(여기서, X는 -NH-이다)의 화합물의 다른 제조방법을 도시하고 있다. 반응식 2에서, 화학식 IV의 화합물은 베이커(Baker) 등의 문헌 "Journal of Organic Cheimstry, 53, 2340(1988)"에 기술된 절차에 따라 제조될 수 있다. 반응식 2의 단계 1에서, 화학식 V의 화합물은 화학식 III(여기서, X는 -NH-이다)의 화합물의 제조방법을 위해 전술된 절차에 따라 화학식 IV의 화합물을 하이드라진으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 바람직하게는, 화학식 V의 화합물은 약 12시간 동안 약 60℃ 내지 90℃의 온도에서 용매(예: MeCN 또는 DMF)내에서 화학식 IV의 화합물을 하이드라진 무수물로 처리함으로써 제조된다. 반응식 2의 단계 2에서, 화학식 VI의 화합물은 용매(예: 메탄올 또는 에탄올)내에서 화학식 V의 화합물을 산(예: 염산)으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 반응식 2의 단계 3에서, 화학식 VII의 화합물은 약 80℃ 내지 90℃의 온도에서 무수 용매(예: 무수 에탄올 또는 이소프로판올)내에서 화학식 VI의 화합물을 식 R3-(CH2)m-1-C(O)H(여기서, m은 1 내지 7이고, R3는 상기 정의된 바와 같다)의 화합물로 처리함으로써 제조될 수 있다.
반응식 2의 단계 4 및 5에서, 화학식 VII의 화합물의 위치 C-2'에서의 하이드록시 그룹은, 상기 화합물을 아세트산 무수물로 처리하여 화학식 VIII의 화합물을 형성시킨 후, 위치 3에서 하이드록시 그룹을 산화시켜 카보닐 그룹을 제공함으로써 아세테이트로서 보호된다. 바람직하게는, 주위의 온도에서 용매(예: CH2Cl2)내에서 화학식 VII의 화합물을 아세트산 무수물로 처리하여 화학식 VIII의 화합물을 제공함으로써 수행된다. 화학식 IX의 화합물은 주위 온도에서 용매(예: CH2Cl2)내의 화학식 VIII의 화합물을 DMSO, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(EDAC) 및 피리디늄 트리플루오로아세테이트(Py·TFA)로 처리함으로써 제조될 수 있다. 화학식 X의 화합물은 주위 온도에서 용매(예: 메탄올)내에서 화학식 IX의 화합물을 환원제(예: NaBH3CN)로 처리함으로써 제조될 수 있다. 화학식 XI의 화합물은 반응식 1의 단계 2를 위해 전술된 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 3은 화학식 I(여기서, X는 -NH-이다)의 화합물의 추가의 제조방법을 도시하고 있다. 반응식 3에서, 화학식 XII의 화합물은 그리스그래버 등의 문헌 "Journal of Antibiotics, 49(5), 465-477(1966)"에 기술된 절차에 따라 제조될 수 있다. 반응식 3의 단계 1에서, 화학식 XII의 화합물은, 약 10시간 내지 4일 동안 약 65℃ 내지 95℃의 온도에서 극성 용매, 바람직하게는 에탄올, 메탄올 또는 이소프로판올 알콜내의 산(예: Py·HCl(여기서 Py는 피리딘이다) 또는 Et3N·HCl)의 존재하에 화학식 XII의 화합물을 식 R1ONH2·HCl 또는 R1ONH2로 처리함으로써 제조될 수 있다. 반응식 3의 단계 2에서, 화학식 XIII의 화합물은 반응식 2의 단계 3의 절차에 따라 화학식 XIV의 화합물로 전환될 수 있다. 반응식 3의 단계 3에서, 화학식 XIV의 화합물은 반응식 2의 단계 6의 절차에 따라 화학식 XV의 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비대칭형 탄소원자들을 가질 수 있다. 이러한 부분입체이성체성 혼합물은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법, 예컨대 크로마토그래피 또는 분별 결정법에 의해 그들의 물리화학적 차이를 기초로 하여 그들의 개별적 부분입체이성체로 분리될 수 있다. 거울상이성체는 이의 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물(예: 알콜)과 반응시켜 부분입체이성체성 혼합물로 전환되고, 부분입체이성체로 분리되고, 개별적인 부분입체이성체를 이에 상응하는 순수한 거울상이성체로 전환시킴으로써(예컨대, 가수분해시킴으로써) 분리될 수 있다. 이러한 부분입체이성체성 혼합물 및 순수한 거울상이성체를 포함한 모든 이성체는 본 발명의 일부로서 간주된다.
본래 염기성인 화학식 I의 화합물은 다양한 무기산 및 유기산을 갖는 광범위한 상이한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염이 동물에게 투여하기 위해 약학적으로 허용가능해야 하지만, 실제로 종종 화학식 I의 화합물은 우선 약학적으로 허용가능하지 않은 염으로서 반응 혼합물로부터 단리시킨 후 알칼리 시약으로 처리함으로써 후자는 자유 염기 화합물로 역 전환시키고, 후속적으로 후자의 자유 염기는 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 것이 필요하다. 본 발명의 기초 화합물의 산 부가염은 수용액 매질 또는 적합한 유기 용매(예: 메탄올 또는 에탄올)내에서 기초 화합물을 실질적 동등량의 선택된 미네랄 또는 유기산으로 처리함으로써 용이하게 제조된다. 용매를 조심스럽게 증발시키면서, 목적하는 고체염이 용이하게 수득된다. 목적하는 산 염은 또한 유기 용매내에서 자유 염기의 용액으로부터 적합한 미네랄 또는 유기산을 용액에 첨가시킴으로써 침전될 수 있다.
본래 산성인 화학식 I의 화합물은 다양한 약리학적으로 허용가능한 양이온을 갖는 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염 및 구체적으로 나트륨염 및 칼륨염을 포함한다. 이들 염은 통상의 기법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염기 염을 제조하는데 시약으로 사용되는 화학 염기는, 화학식 I의 산성 화합물을 갖는 비독성 염기 염을 형성하는 염기이다. 이러한 비독성 염기 염은 상기 약리학적으로 허용가능한 양이온(예: 나트륨, 탄산칼슘 및 마그네슘 등)으로부터 유도되는 염을 포함한다. 이들 염은 이에 상응하는 산성 화합물을 목적하는 약리학적으로 허용가능한 양이온을 함유하는 수용액으로 처리한 후, 생성된 용액을 바람직하게는 감압하에 증발 건조시킴으로써 제조될 수 있다. 다르게는, 그들은 또한 산성 화합물의 저급 알칸올성 용액과 목적하는 알칼리 금속 알콕사이드를 함께 혼합시킨 후, 이전과 동일한 방식으로 생성된 용액을 증발 건조시킴으로써 제조될 수 있다. 둘중 어느 경우든, 화학량의 시약은 반응의 완결여부 및 목적하는 최종의 생성물의 최대 수율을 확인하도록 사용되는 것이 바람직하다.
박테리아 및 원생동물 병원체에 대한 본 발명의 화합물의 활성은 인간(검정 II) 또는 동물(검정 II 및 III) 병원체의 한정된 균주의 성장을 저해시키는 화합물의 능력에 의해 입증된다.
검정 I
하기에 기술되는 검정 I는 통상의 방법 및 해석 기준을 사용하며, 이는 매크롤라이드 내성의 한정된 기작을 포함하는 화합물로 유도할 수 있는 화학적 변형을 제공하도록 디자인된다. 검정 I에서, 박테리아 균주의 패널은 조합되어 특징화된 대표적인 매크롤라이드 내성 기작을 포함하는 다양한 타겟 병인성 종을 포함한다. 상기 패널을 사용하면, 효능, 활성의 스펙트럼 및 내성 기작을 제거하는데 필요할 수 있는 구조적 요소 또는 변형에 대하여 화학적 구조/활성의 관계를 측정할 수 있다. 스크리닝(screening) 패널을 포함하는 박테리아성 병원체는 하기 표에 제시되어 있다. 많은 경우에, 매크롤라이드-감수성 모 균주 및 이로부터 유도된 매크롤라이드-내성 균주 둘다는 내성 기작을 수행하는 화합물의 능력의 보다 정확한 평가를 제공하기 위해 이용될 수 있다. ermA/ermB/ermC의 표지를 갖는 유전자를 함유하는 균주는, Erm 메틸라제에 의해 23S rRNA 분자의 변형(메틸화 반응)으로 인해 매크롤라이드, 린코사미드 및 스트렙토그래민 B 항생제에 대해 내성을 갖고, 이로 인해 일반적으로 3개의 모든 구조 부류의 결합을 막는다. 2가지 유형의 매크롤라이드 유출은 하기와 같이 기술되어 있다: msrA는 매크롤라이드 및 스트렙토그래민의 유입을 방해하는 스타필로코쿠스내의 유출 시스템의 성분을 암호화하지만, mefA/E는 매크롤라이드만을 유출하는 것으로 보여지는 트랜스맴브레인 단백질을 암호화한다. 매크롤라이드 항생제의 불활성화가 발생할 수 있고, 2'-하이드록실(mph)의 인산화반응 또는 매크롤라이드성 락톤(에스테라제)의 절단에 의해 중재될 수 있다. 균주는 통상의 중합효소 연쇄반응(PCR) 기법을 사용하고/하거나 내성 결정인자를 시퀀싱함으로써 특징화될 수 있다. 상기 적용에서의 PCR 기법의 사용은 숫클리페(J. Sutcliffe) 등의 문헌 ["Detection Of Erythromycin-Resistant Determinants By PCR", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 40(11), 2562-2566(1996)]에 기술되어 있다. 검정은 마이크로적정 트레이내에서 수행되고, 더 내셔널 커미티 포 클리니컬 래버래토리 스탠다즈(The National Committee for Clinical Laboratoy Standards)(NCCLS)에 의해 출판된 문헌 "Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests-Sixth Edition; Approved Standard"에 따라 해석되고; 최소 저해 농도(MIC)는 균주를 비교하는데 사용된다. 화합물은 우선 40mg/mL의 저장 용액으로서 디메틸설폭사이드(DMSO)내에 용해된다.
| 균주 명칭 | 매크롤라이드 내성 기작(들) |
| 스타필로코쿠스 아우레우스 1116 | 감수성 모 균주 |
| 스타필로코쿠스 아우레우스 1117 | ermB |
| 스타필로코쿠스 아우레우스 0052 | 감수성 모 균주 |
| 스타필로코쿠스 아우레우스 1120 | ermC |
| 스타필로코쿠스 아우레우스 1032 | msrA, mph, 에스테라제 |
| 스타필로코쿠스 헤몰리티쿠스 1006 | msrA, mph |
| 스트렙토코쿠스 피오게네스 0203 | 감수성 모 균주 |
| 스트렙토코쿠스 피오게네스 1079 | ermB |
| 스트렙토코쿠스 피오게네스 1062 | 감수성 모 균주 |
| 스트렙토코쿠스 피오게네스 1061 | ermB |
| 스트렙토코쿠스 피오게네스 1064 | ermB |
| 스트렙토코쿠스 아갈락티아에 1024 | 감수성 모 균주 |
| 스트렙토코쿠스 아갈락티아에 1023 | ermB |
| 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 1016 | 감수성 |
| 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 1046 | ermB |
| 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 1095 | ermB |
| 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 1175 | mefE |
| 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 0085 | 감수성 |
| 해모필루스 인플루엔자에 0131 | 감수성 |
| 모락셀라 카타할리스 1055 | 감수성 |
| 모락셀라 카타할리스 0040 | 에리트로마이신 중간 내성 |
| 에스케리치아 콜리 0266 | 감수성 |
검정 II은 파스테우렐라 물토시다(Pasteurella multocida)에 대한 활성에 대해 시험하는데 이용되고, 검정 III은 파스테우렐라 해몰리티카(Pasteurella haemolytica)에 대한 활성에 대해 시험하는데 이용된다.
검정 II
상기 검정은 마이크로리터 형태의 액체 희석법을 기초로 한다. 파스테우렐라 물토시다의 단일 콜로니(균주 59A067)는 뇌-심장 침출(brain-heart infusion)(BHI) 브로쓰(broth) 5mL내에 접종된다. 시험 화합물은 디메틸 설폭사이드(DMSO) 125μL내의 화합물 1mg을 용해시킴으로써 제조된다. 시험 화합물의 희석액은 미접종된 BHI 브로쓰를 사용하여 제조된다. 사용되는 시험 화합물의 농도는 2배의 연속 희석액에 의해 200μg/mL 내지 0.098μg/mL의 범위이다. 파스테우렐라 물토시다-접종된 BHI는 200μL당 104개의 세포 현탁액이 되도록 미접종된 BHI 브로쓰로 희석된다. BHI 세포 현탁액은 시험 화합물의 각각의 연속 희석액과 혼합되고, 18시간 동안 37℃에서 배양된다. 최소 저해 농도(MIC)는 미접종된 대조군과 비교하여 측정하면 파스테우렐라 물토시다의 성장을 100% 저해하는 화합물의 농도와 동일하다.
검정 III
상기 검정은 스티어즈 레플리케이터(Steers Replicator)를 사용하는 한천 희석법을 기초로 한다. 한천판으로부터 단리된 2 내지 5개의 콜로니는 BHI 브로쓰내에 접종되고, 진탕하면서(200rpm) 37℃에서 밤새도록 배양된다. 다음날 아침에 완전히 성장한 파스테우렐라 해몰리티카 이전-배양액 300μL은 새로운 BHI 브로쓰 3mL내로 배양되고, 진탕하면서(200rpm) 37℃에서 배양된다. 적정량의 시험 화합물은 에탄올내에 용해되고, 일련의 2배의 연속 희석액이 제조된다. 각각의 연속 희석액 2mL는 용융된 BHI 한천 18mL와 혼합되고 고형화된다. 접종된 파스테우렐라 해몰리티카 배양액이 0.5맥파랜드(McFarland) 표준 밀도에 도달하는 경우, 파스테우렐라 햄로리티카 배양액 약 5μL는 스티어즈 레플리케이터를 사용하여 다양한 농도의 시험 화합물을 함유하는 BHI 한천판상에 접종되고 37℃에서 18시간 동안 배양된다. 시험 화합물의 초기 농도는 100 내지 200μg/mL의 범위이다. MIC는 미접종된 대조군과 비교하여 측정하면 파스테우렐라 해몰리티카의 성장을 100% 저해하는 화합물의 농도와 동일하다.
화학식 I의 화합물의 생체내 활성은 통상적으로 마우스에서 수행되는 당해 분야의 숙련자에게 잘 공지된 통상의 동물 예방 연구에 의해 측정될 수 있다.
마우스는 그들의 도착했을 때 우리(1개의 우리당 10마리)에 할당되고, 사용되기 전 최소 48시간 동안 환경에 순화된다. 동물은 복강내로 3 × 103CFU/mL의 박테리아성 현탁액(파스테우렐라 물토시다 균주 59A006) 0.5mL가 접종된다. 각각의 실험은 0.1배의 항원투여(challenge) 투여량으로 감염된 한마리 및 1배의 항원투여 투여량으로 감염된 2마리를 포함한 3마리 이상의 비중재된 대조군을 갖고; 10배의 항원투여량으로 감염된 데이터 군이 또한 사용될 수 있다. 일반적으로, 소정의 연구내에서 모든 마우스는, 특별히 주사기(예컨대, 콘월(등록상표, Cornwall) 주사기)가 항원투여 투여하는데 사용되는 경우 30 내지 90분내에 항원투여될 수 있다. 항원투여를 시작한지 30분 후, 제 1 화합물로 처리된다. 모든 동물이 30분이 끝났을 때 항원투여되지 않는다면 제 2의 대상에게 화합물 투여를 시작할 필요가 없다. 투여의 경로는 피하 또는 경구투여이다. 피하 투여는 목의 뒷부분의 늘어진 피부내에 투여되지만, 경구 투여는 공급용 침(feeding needle)을 사용하여 제공된다. 둘다의 경우에, 마우스 한마리당 0.2mL의 부피가 사용된다. 화합물은 항원투여 후 30분, 4시간 및 24시간째 투여된다. 동일한 경로에 의해 투여된 공지된 효능의 대조 화합물은 각각의 시험에 포함된다. 동물은 매일 관찰되고, 각각의 군내의 생존 동물의 수가 기록된다. 파스테우렐라 물토시다 모델의 모니터링은 항원투여 후 96시간(4일) 동안 계속적으로 수행된다.
PD50은 시험된 화합물이 약물 치료의 부재로 치사하는 박테리아 감염증으로 인해 치사율로부터 마우스의 군의 50%를 예방하는 계산된 투여량이다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염(이후 본원에서 "활성 화합물")은 박테리아 감염증 또는 원생동물 감염증의 치료 또는 예방에서 경구, 비경구, 국부 또는 직장 경로를 통해 투여될 수 있다. 일반적으로, 이들 화합물은 단일 또는 분리된 투여(일일 1 내지 4회 투여)로 약 0.2mg/kg(체중)/일 내지 약 200mg/kg/일 범위의 투여량으로 투여되는 것이 가장 바람직하지만, 이의 변형된 형태는 치료되는 대상의 종, 체중 및 상태, 및 특히 선택된 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 그러나, 약 4mg/kg/일 내지 약 50mg/kg/일 범위인 투여 수준이 사용되는 것이 가장 바람직하다. 그럼에도 불구하고, 이러한 변형된 형태는 치료되는 포유류, 어류 또는 조류의 종류에 따라 달라지며, 상기 약제에 대한 개별적 반응에 따라 달라질뿐만 아니라, 선택된 약학 제형 및 투여되는 기간 및 간격에 따라 달라질 수 있다. 몇몇 경우에, 상기 언급된 범위의 하한선 미만의 투여 수준은 어느 정도 충분할 것이지만, 다른 경우에는 여전히 보다 많은 투여량이 우선 하루 투여를 위해 소량의 투여량으로 나누어 특정의 해로운 부작용을 초래하지 않고 사용될 수 있다.
활성 화합물은 미리 지정된 경로에 의해 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석액과 혼합하여 투여될 수 있고, 이러한 투여는 단일 투여 또는 다중 투여로 수행될 수 있다. 보다 구체적으로, 활성 화합물은 광범위하게 상이한 투여 형태로 투여될 수 있으며, 이는 즉 정제, 캡슐, 로젠지, 트로키, 경질 캔디, 분말, 스프레이, 크림, 살브스(salves), 좌제, 젤리, 겔, 페이스트, 로션, 연고, 수성 현탁액, 주사용 용액, 엘릭시르제, 시럽 등의 형태로 다양한 약학적으로 허용가능한 불활성 담체와 혼합될 수 있다. 이러한 담체는 고형 희석액, 충전재, 멸균 수성 매질 및 다양한 비독성 유기 용매 등을 포함한다. 더구나, 경구용 약학 조성물은 감미제 및/또는 풍미제와 적절히 혼합될 수 있다. 일반적으로, 활성 화합물은 약 5.0중량% 내지 약 70중량%의 농도 수준에서 상기와 같은 투여 형태로 존재한다.
경구 투여를 위해, 다양한 부형제(예: 미세결정질 셀룰로즈, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 인산이칼슘 및 글리신)를 함유하는 정제는, 폴리비닐피롤리돈, 수크로즈, 젤라틴 및 아카시아 등과 같은 그래뉼화 결합제와 함께 다양한 붕해제, 예컨대 전분(및 바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 알긴산 및 특정 복합 실리케이트와 함께 사용될 수 있다. 추가로, 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트 및 활석)는 종종 정제화의 목적에 매우 유용하다. 이와 유사한 유형의 고형 조성물은 또한 젤라틴 캡슐내의 충전재로서 사용될 수 있고, 이와 관련하는 바람직한 물질은 또한 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜뿐만 아니라 락토즈 또는 유당을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르제가 경구 투여에 필요로 하는 경우, 활성 화합물은 다양한 감미제 또는 풍미제, 착색 물질 또는 염료와 혼합되고, 필요하다면 희석액(예: 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 다양한 조합물)과 함께 유화제 및/또는 현탁제와 혼합될 수 있다.
비경구 투여를 위해, 참깨유 또는 땅콩유내의 또는 수성 프로필렌 글리콜내의 활성 화합물의 용액이 사용될 수 있다. 수용액은 필요하다면 적합하게 (바람직하게는 pH 8 이상으로) 완충되어야 하고, 액체 희석액은 우선 등장성으로 조정한다. 이들 수용액은 정맥내 주사용에 적합하다. 유성 용액은 동맥내, 근육내 및 피하 주사용에 적합하다. 표준 약학 기법에 의해 용이하게 달성되는 멸균 조건하에서의 이들 모든 용액의 제조법은 당해 분야의 숙련자에게 공지될 것이다.
추가로, 본 발명의 활성 화합물은 경구적으로 투여할 수 있고, 이는 표준 약제 관행에 따라 크림, 젤리, 겔, 페이스트, 팻치(patch), 연고 등에 의해 수행될 수 있다.
인간 이외의 동물(예: 소 또는 가축)에 투여하기 위해, 활성 화합물은 동물의 사료로 또는 물약(drench) 조성물로서 경구로 투여될 수 있다.
활성 화합물은 또한 리포솜 전달 시스템, 예컨대 작은 단층 소포, 큰 단층 소포 및 다층 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질(예: 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린)로부터 형성될 수 있다.
활성 화합물은 또한 타겟을 정할 수 있는(targetable) 약물 담체로서 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드 페닐, 폴리하이드록시에틸아스파트아미드-페놀 또는 팔미토일-잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드-폴리리신을 포함할 수 있다. 추가로, 활성 화합물은 약물의 방출을 조절하는데 유용한 생분해성 중합체의 부류(예: 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프롤락톤, 폴리하이드록시 부틸르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 하이드로겔의 가교결합된 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.
하기 제시된 실시예는 본 발명의 특정 양태를 예시하지만, 본 발명은 특정 예시된 실시예에 이의 범주에 한정되지 않는다.
실시예 1
4"-아세틸-11-데옥시-11-하이드라조-6-O-메틸에리트로마이신 A, 11,12-카바메이트
MeCN내의 10,11-언하이드로-2',4'-디-O-아세틸-12-O-이미다졸릴카보닐-6-O-메틸에리트로마이신 A(460mg, 0.51밀리몰)의 용액(베이커 등의 문헌 "J. Org. Chem., 1988, 53, 2340"의 절차에 따라 제조하였음)에 실온에서 무수 NH2NH2(0.16mL, 5.1밀리몰)를 첨가하고, 생성된 용액을 12시간 동안 60℃에서 가열하였다. MeCN를 진공하에 제거시키고, 염수 및 EtOAc를 첨가하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다(3회). 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피(1.5%의 Et3N-1.5%의 MeOH-97%의 MeOBu-t)에 의해 정제시켜 백색 고형물로서 표제 화합물(261mg, 62%) 및 백색 고형물로서 4"-아세틸-10-에피-11-데옥시-11-하이드라조-6-O-메틸에리트로마이신 A, 11,12-카바메이트(38mg, 10%)를 수득하였다.
4"-아세틸-10-에피-11-데옥시-11-하이드라조-6-O-메틸에리트로마이신 A, 11,12-카바메이트:
실시예 2
11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-하이드라조-6-O-메틸에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트
EtOH-2N HCl(1:2)내의 4"-아세틸-11-데옥시-11-하이드라조-6-O-메틸에리트로마이신 A, 11,12-카바메이트(40mg, 0.048밀리몰)의 용액을 실온에서 밤새도록 교반하고, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3의 차가운 용액내에 부었다. 수성층을 CHCl3로 추출하였다(3회). 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피(5%의 MeOH-0.5%의 NH3·H2O-94.5%의 CH2Cl2)에 의해 정제시켜 백색 고형물로서 표제 화합물(26.1mg, 86%)을 수득하였다:
실시예 3
11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-퀴놀린-4-일-프로필리덴)하이드라조-6-O-메틸에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트
무수 EtOH(20mL)내의 11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-하이드라조-6-O-메틸에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트(1.35g, 21.7밀리몰)의 용액에 3-(4-퀴놀리닐)프로피온알데히드(0.57g, 3.08밀리몰)를 첨가하고, 생성된 용액을 2일 동안 86℃에서 가열하였다. EtOH를 진공하에 증발시켜 백색 고형물로서 표제 화합물(1.84g, 97%)을 수득하였다.
실시예 4
2'-아세틸-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-퀴놀린-4-일-프로필리덴)하이드라조-6-O-메틸에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트
CH2Cl2(10mL)내의 11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-퀴놀린-4-일-프로필리덴)하이드라조-6-O-메틸에리트로마이신 A, 11,12-카바메이트(2.07g, 2.60밀리몰)의 용액에 아세트산 무수물(0.49mL, 5.20밀리몰)을 첨가하고, 생성된 용액을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화 NaHCO3를 첨가하고, 수성층을 CH2Cl2로 추출하고, 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에 건조시키고, 진공하에 농축시켜 백색 고형물로서 표제 화합물(1.79g, 82%)을 수득하였다.
실시예 5
2'-아세틸-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-퀴놀린-4-일-프로필리덴)하이드라조-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트
CH2Cl2(16mL)내의 2'-아세틸-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-퀴놀린-4-일-프로필리덴)하이드라조-6-O-메틸에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트(1.69g, 2.02밀리몰)의 용액에 DMSO(1.85mL, 8.06밀리몰, 10당량), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(EDAC)(1.55g, 8.06밀리몰, 3.1당량) 및 Py·TFA(1.56g, 8.06밀리몰, 3.1당량)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화 NaHCO3를 첨가하고, 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다(3회). 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피(5%의 MeOH-0.5%의 NH3·H2O-94.5%의 CH2Cl2)에 의해 정제시켜 백색 고형물로서 표제 화합물(1.59g, 94%)을 수득하였다.
실시예 6
11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-퀴놀린-4-일-프로필)하이드라조-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트
실온에서 MeOH(25mL)내의 2'-아세틸-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-퀴놀린-4-일-프로필리덴)하이드라조-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트(1.59g, 1.90밀리몰)의 용액에 NaBH3CN(359mg, 5.70밀리몰, 3당량)을 첨가한 후 HOAc(0.65mL, 11.4밀리몰, 6당량)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. MeOH를 진공하에 제거하고, 잔여물을 CH2Cl2내에 용해시켰다. 포화 NaHCO3를 첨가하고, 수성층을 CH2Cl2로 추출하고(3회), 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 MeOH(50mL)내에 용해시키고, 용액을 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 이어, MeOH를 진공하에 제거하고, 조생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피(5%의 MeOH-0.5%의 NH3·H2O-94.5%의 CH2Cl2)에 의해 정제시켜 백색 고형물로서 표제 화합물(1.13g, 75%)을 수득하였다.
실시예 7
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-퀴놀린-4-일-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트
방법 I
i-PrOH(8.0mL)내의 11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-퀴놀린-4-일-프로필)하이드라조-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트(654mg, 0.82밀리몰)의 용액에 NH2OH·HCl(855mg, 12.3밀리몰, 15당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 6일 동안 90℃에서 가열하였다. i-PrOH를 진공하에 제거하고, 잔여물을 CH2Cl2내에 용해시켰다. 포화 NaHCO3를 첨가하고, 수성층을 CH2Cl2로 추출하고(3회), 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조생성물을 준비된 TLC(10%의 MeOH-1%의 NH3·H2O-89%의 CH2Cl2)에 의해 정제시켜 백색 고형물로서 표제 화합물(224mg, 34%) 및 회수된 출발 물질(107mg, 16%)을 수득하였다.
방법 II
메탄올내의 9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-퀴놀린-4-일-프로필리덴)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트(186mg, 0.23밀리몰)의 용액(이는 실시예 17에 기술된 절차에 따라 제조됨)에 HOAc(212μL, 3.7밀리몰) 및 NaBH3CN(158mg, 2.3밀리몰)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. MeOH를 진공하에 제거하고, 잔여물을 CH2Cl2내에 용해시켰다. 포화 NaHCO3를 첨가하고, 수성층을 CH2Cl2로 추출하고(3회), 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피(5%의 MeOH-0.5%의 NH3·H2O-94.5%의 CH2Cl2)에 의해 정제시켜 백색 고형물로서 표제 화합물(114mg, 61%)을 수득하였다.
실시예 8
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-퀴놀린-4-일-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트
방법 I
i-PrOH(1.0mL)내의 11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-퀴놀린-4-일-프로필)하이드라조-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트(50mg, 0.063밀리몰)의 용액에 NH2OMe·HCl(26mg, 0.31밀리몰, 5당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3일 동안 90℃에서 가열하였다. i-PrOH를 진공하에 제거하고, 잔여물을 CH2Cl2내에 용해시켰다. 포화 NaHCO3를 첨가하고, 수성층을 CH2Cl2로 추출하고(3회), 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조생성물을 준비된 TLC(10%의 MeOH-1%의 NH3·H2O-89%의 CH2Cl2)에 의해 정제시켜 백색 고형물로서 표제 화합물(27mg, 52%) 및 몇몇 회수된 출발 물질을 수득하였다.
방법 II
표제 화합물을 9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트 및 3-퀴놀린-4-일-프로필알데히드로부터 실시예 11에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 9
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-퀴놀린-4-일-프로필)하이드라조-9-벤즈옥시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트
i-PrOH(1.0mL)내의 11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-퀴놀린-4-일-프로필)하이드라조-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트(40mg, 0.050밀리몰)의 용액에 NH2OBn·HCl(32mg, 0.20밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3일 동안 90℃에서 가열하였다. i-PrOH를 진공하에 제거하고, 잔여물을 CH2Cl2내에 용해시켰다. 포화 NaHCO3를 첨가하고, 수성층을 CH2Cl2로 추출하고(3회), 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조생성물을 준비된 TLC(10%의 MeOH-1%의 NH3·H2O-89%의 CH2Cl2)에 의해 정제시켜 백색 고형물로서 표제 화합물(10mg, 22%) 및 몇몇 회수된 출발 물질을 수득하였다.
실시예 10
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트
EtOH(9.0mL)내의 11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-하이드라조-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트(600mg, 0.96밀리몰)의 용액에 NH2OMe·HCl(319mg, 3.83밀리몰, 4.0당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 48시간 동안 80℃에서 가열하였다. EtOH를 진공하에 제거하고, 잔여물을 CH2Cl2내에 용해시켰다. 포화 NaHCO3를 첨가하고, 수성층을 CH2Cl2로 추출하고(3회), 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에 건조시키고, 진공하에 농축시켜 백색 고형물로서 표제 화합물(602mg)을 수득하였다.
실시예 11
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트
톨루엔(4.0mL)내의 9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트(300mg, 0.45밀리몰)의 용액에 3-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-프로피오알데히드(100mg, 0.50밀리몰, 1.1당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 90℃에서 가열하였다. 톨루엔을 진공하에 제거하고, 잔여물을 MeOH(40mL)내에 용해시켰다. HOAc(0.39mL, 6.8밀리몰) 및 NaBH3CN(427mg, 6.8밀리몰)을 첨가하고, 생성된 용액을 14시간 동안 실온에서 교반하였다. MeOH을 진공하에 증발시키고, 포화 NaHCO3를 잔여물에 첨가하고, 수성층을 CH2Cl2로 추출하고(3회), 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조생성물을 준비된 TLC(10%의 MeOH-1%의 NH3·H2O-89%의 CH2Cl2)에 의해 정제시켜 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 12
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(이미다조(4,5-b)피리딘-3-일)-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트
톨루엔(30mL)내의 9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트(2.0g, 3.05밀리몰)의 용액에 3-(이미다조(4,5-b)피리딘-3-일)-프로피오알데히드(910mg, 4.26밀리몰, 1.4당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 90℃에서 가열하였다. 톨루엔을 진공하에 제거하고, 잔여물을 MeOH(30mL)내에 용해시켰다. HOAc(2.8mL, 48.72밀리몰) 및 NaBH3CN(1.91g, 30.45밀리몰)을 첨가하고, 생성된 용액을 14시간 동안 실온에서 교반하였다. MeOH을 진공하에 증발시키고, 포화 NaHCO3를 잔여물에 첨가하고, 수성층을 CH2Cl2로 추출하고(3회), 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조생성물을 준비된 TLC(10%의 MeOH-1%의 NH3·H2O-89%의 CH2Cl2)에 의해 정제시켜 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 13
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트
톨루엔(14mL)내의 9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트(1.37g, 2.09밀리몰)의 용액에 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로피오알데히드(583mg, 2.92밀리몰, 1.4당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 90℃에서 가열하였다. 톨루엔을 진공하에 제거하고, 잔여물을 MeOH(20mL)내에 용해시켰다. HOAc(1.8mL, 31.35밀리몰) 및 NaBH3CN(1.97g, 31.35밀리몰)을 첨가하고, 생성된 용액을 14시간 동안 실온에서 교반하였다. MeOH을 진공하에 증발시키고, 포화 NaHCO3를 잔여물에 첨가하고, 수성층을 CH2Cl2로 추출하고(3회), 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조생성물을 준비된 TLC(10%의 MeOH-1%의 NH3·H2O-89%의 CH2Cl2)에 의해 정제시켜 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 14
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-10-에피-11-하이드라조-9-벤즈옥시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트
MeOH(3.0mL)내의 11-데옥시-5-O-데소스아미닐-10-에피-11-하이드라조-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트(202mg, 0.322밀리몰)의 용액에 NH2OBn·HCl(225mg, 1.41밀리몰, 4.4당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 72℃에서 가열하였다. MeOH을 진공하에 증발시키고, 잔여물을 CH2Cl2내에 용해시켰다. 포화 NaHCO3를 첨가하고, 수성층을 CH2Cl2로 추출하고(3회), 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조생성물을 준비된 TLC(10%의 MeOH-1%의 NH3·H2O-89%의 CH2Cl2)에 의해 정제시켜 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 15
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-10-에피-11-하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트
i-PrOH(7.0mL)내의 11-데옥시-5-O-데소스아미닐-10-에피-11-하이드라조-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트(499mg, 0.795밀리몰)의 용액에 NH2OH·HCl(579mg, 8.33밀리몰, 10.5당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3일 동안 80℃에서 가열하였다. i-PrOH를 진공하에 제거하고, 잔여물을 CH2Cl2내에 용해시켰다. 포화 NaHCO3를 첨가하고, 수성층을 CH2Cl2로 추출하고(3회), 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조생성물을 준비된 TLC(10%의 MeOH-1%의 NH3·H2O-89%의 CH2Cl2)에 의해 정제시켜 백색 고형물로서 표제 화합물의 3:2 혼합물(157mg, 31%)을 수득하였다.
실시예 16
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트
EtOH(210mL)내의 11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-하이드라조-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트(20g, 31.8밀리몰)의 용액에 NH2OH·HCl(33.1g, 477밀리몰, 15당량) 및 피리딘(38.4mL, 477밀리몰, 15당량)을 첨가하고, 생성된 용액을 38시간 동안 80℃에서 가열하였다. EtOH를 진공하에 제거하고, 잔여물을 CH2Cl2내에 용해시켰다. 포화 NaHCO3를 첨가하고, 수성층을 CH2Cl2로 추출하고(3회), 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조생성물을 준비된 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피(3%의 MeOH-0.3%의 NH3·H2O-96.7%의 CH2Cl2)에 의해 정제시켜 백색 고형물로서 표제 화합물(7.3g)을 수득하였다.
실시예 17
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-퀴놀린-4-일-프로필리덴)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트
무수 톨루엔(2.3mL)내의 9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트(150mg, 0.23밀리몰)의 용액에 3-(4-퀴놀리닐)프로피온알데히드(85mg, 0.46밀리몰)를 첨가하고, 생성된 용액을 18시간 동안 90℃에서 가열하였다. EtOH를 진공하에 제거하고, 조생성물을 준비된 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피(5%의 MeOH-0.5%의 NH3·H2O-94.5%의 CH2Cl2)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 18
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-벤조이미다졸-1-일-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트
무수 톨루엔(1.6mL)내의 9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트(100mg, 0.16밀리몰)의 용액에 3-(벤조이미다졸-1-일)프로피온알데히드(62mg, 0.36밀리몰)를 첨가하고, 생성된 용액을 18시간 동안 90℃에서 가열하였다. EtOH를 진공하에 제거하고, 잔여물을 메탄올(1.5mL)내에 용해시켰다. 상기 용액에 HOAc(137μL, 2.4밀리몰) 및 NaBH3CN(103mg, 1.5밀리몰)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. MeOH를 진공하에 제거하고, 잔여물을 CH2Cl2내에 용해시켰다. 포화 NaHCO3를 첨가하고, 수성층을 CH2Cl2로 추출하고(3회), 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조생성물을 준비된 TLC(10%의 MeOH-1%의 NH3·H2O-89%의 CH2Cl2)에 의해 정제시켜 백색 고형물로서 표제 화합물(57mg, 46%)을 수득하였다.
하기 화합물을 9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트 및 적절한 알데히드로부터 전술된 바와 같은 절차를 사용하여 제조하였다.
실시예 19
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트
실시예 20
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-벤조트리아졸-2-일-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트
실시예 21
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-벤조트리아졸-1-일-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트
실시예 22
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-페닐프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트
실시예 23
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(4-하이드록시페닐)-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트
실시예 24
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(4-메톡시페닐)-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트
실시예 25
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(2-메톡시페닐)-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트
실시예 26
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(벤질)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트
실시예 27
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(피리딘-4-일-메틸)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트
실시예 28
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-3-(피리딘-4-일-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트
실시예 29
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-3-(피리딘-3-일-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트
실시예 30
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(페닐에틸)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트
실시예 31
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(4-메톡시페닐)-(1,2,4)옥사디졸-5-일)-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트
실시예 32
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(4-클로로페닐)-(1,2,4)옥사디졸-5-일)-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트
실시예 33
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-인돌-1-일-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트
실시예 34
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-인다졸-1-일-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트
실시예 35
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(5-페닐-1H-피롤-2-일)-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트
실시예 36
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-카바졸-9-일-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트
실시예 37
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(1H-인돌-3-일)-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트
실시예 38
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-푸란-2-일)-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트
실시예 39
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-피롤-1-일-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트
실시예 40
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-피라졸-1-일-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트
실시예 41
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-나프탈렌-1-일-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트
하기 화합물을 전술된 바와 같은 절차를 사용함으로써 9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트 및 적절한 알데히드로부터 제조할 수 있다.
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(2-피리딘-3-일-티아졸-4-일)-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(2-페닐-티아졸-5-일)-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-티오펜-2-일-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;
9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(7-메톡시-퀴놀린-4-일)-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트.
Claims (14)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:화학식 I상기 식에서,X는 -CR7R8- 또는 -NR7-이거나; X는 R2와 함께 -N=CR4R5을 형성하거나; X 및 R2는 함께 하기 화학식 XVI의 헤테로사이클릭 고리를 형성하고,화학식 XVI[상기 식에서,r 및 p는 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수이고,X1은 -CH2-, O, S, -C(O)-, -C(S)-, -SO2-, -CH=CH-, -CH(OH)CH(OH)- 또는 -NH-이고,고리의 (CH2)r및 (CH2)p부위는 1 내지 4개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고,X1이 -NH-인 경우 이 질소원자는 하나의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며,상기 선택적 치환기는 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원의 헤테로사이클릴, C1-C10알킬, -NR7R8, C6-C10아릴, -S(O)n(C1-C10알킬)(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다) 및 -SO2NR7R8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.],R1은 H 또는 C1-C10알킬(여기서, 알킬중의 1 내지 3개의 탄소는 O, S 및 N으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 선택적으로 치환되며, 상기 알킬은 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원의 헤테로사이클릴, C1-C10알킬, -NR7R8, C6-C10아릴, -S(O)n(C1-C10알킬)(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다) 및 -SO2NR7R8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다)이고;R2는 (i) X가 -NR7-인 경우 H, R4, -C(O)R4, -C(O)OR4또는 -(CR7R8)mR3이거나, (ii) X가 -CR7R8-인 경우 H, R4또는 -(CR7R8)mR3이고, 여기서 (i) 및 (ii) 둘다의 경우, m은 0 내지 6의 정수이고, R7및 R8은 둘다 m이 1보다 큰 경우 각각 변할 수 있고;R6은 H, -C(O)R3또는 C1-C18알카노일(여기서, 알카노일의 알킬 부위중의 1 또는 2개의 탄소는 O, S 및 N으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 선택적으로 치환될 수 있다)이고; 이때R3은 각각 독립적으로 C6-C10아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로사이클릴(여기서, 아릴 및 헤테로사이클릴 그룹은 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원의 헤테로사이클릴, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR7R8-, -S(O)n(C1-C10알킬)(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다) 및 -SO2NR7R8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다)이고;R4및 R5는 각각 H 및 C1-C12알킬(여기서, 알킬중의 1 또는 2개의 탄소는 O, S 및 N으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 선택적으로 치환되고, 상기 알킬은 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, C1-C10알킬, -NR7R8, C6-C10아릴, 5 내지 10원의 헤테로사이클릴, -S(O)n(C1-C10알킬)(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다) 및 -SO2NR7R8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다)로부터 독립적으로 선택되고;R7및 R8은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이다.
- 제 1 항에 있어서,R6이 H인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,X가 -NH-인 화합물.
- 제 3 항에 있어서,R2가 H인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,R1이 H, 벤질, C1-C3알킬 또는 -CH2O(CH2)2OCH3인 화합물.
- 제 3 항에 있어서,R2가 -(CH2)mR3이고, 이때 m 및 R3가 제 1 항에 정의된 바와 같은 화합물.
- 제 6 항에 있어서,R3가 5 내지 10원의 헤테로사이클릴인 화합물.
- 제 7 항에 있어서,R3가 퀴놀린-4-일, 4-페닐-1-이미다졸-1-일, 이미다조(4,5-b)피리딘-3-일, 4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일 및 피리딘-3-일인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(이미다조(4,5-b)피리딘-3-일)-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(이미다조(4,5-b)피리딘-3-일)-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-퀴놀린-4-일-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-퀴놀린-4-일-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(7-메톡시-퀴놀린-4-일)-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(7-메톡시-퀴놀린-4-일)-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-퀴놀린-4-일-프로필리덴)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-퀴놀린-4-일-프로필리덴)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-퀴놀린-4-일-프로필)하이드라조-9-벤즈옥시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;19-데옥소-1-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-벤조이미다졸-1-일-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;19-데옥소-1-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-벤조이미다졸-1-일-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-인돌-1-일-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-인돌-1-일-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-인다졸-1-일-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-인다졸-1-일-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-카바졸-1-일-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-카바졸-1-일-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(5-페닐-1H-피롤-2-일)-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(5-페닐-1H-피롤-2-일)-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(3-(4-클로로페닐)-(1,2,4)옥사디졸-5-일)-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(3-(4-클로로페닐)-(1,2,4)옥사디졸-5-일)-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;19-데옥소-1-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(3-(4-메톡시페닐)-(1,2,4)옥사디졸-5-일)-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;19-데옥소-1-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(3-(4-메톡시페닐)-(1,2,4)옥사디졸-5-일)-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(3-(4-피리딘-4-일)-(1,2,4)옥사디졸-5-일)-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(3-(4-피리딘-4-일)-(1,2,4)옥사디졸-5-일)-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-나프탈렌-1-일-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-나프탈렌-1-일-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-벤조트리졸-1-일-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-벤조트리졸-1-일-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-벤조트리졸-2-일-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-벤조트리졸-2-일-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(1H-인돌-3-일)-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(1H-인돌-3-일)-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-피리딘-4-일-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-피리딘-4-일-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-피리딘-3-일-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-피리딘-3-일-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-피리딘-2-일-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-피리딘-2-일-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-페닐프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-페닐프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-비스-(3-페닐프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-비스-(3-페닐프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(4-메톡시페닐)-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(4-메톡시페닐)-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(3-메톡시페닐)-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(3-메톡시페닐)-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(2-메톡시페닐)-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(2-메톡시페닐)-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(4-하이드록시페닐)-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(4-하이드록시페닐)-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(3-메톡시페닐)-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(3-메톡시페닐)-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(2-페닐에틸)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(2-페닐에틸)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(4-페닐부틸)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(4-페닐부틸)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-푸란-2-일-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-푸란-2-일-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-티오펜-2-일-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-티오펜-2-일-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-피롤-1-일-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-피롤-1-일-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-피라졸-1-일-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-피라졸-1-일-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(2-피리딘-3-일-티아졸-4-일)-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(2-피리딘-3-일-티아졸-4-일)-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(2-페닐-티아졸-5-일)-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(2-페닐-티아졸-5-일)-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-프로필)하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-(3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-프로필)하이드라조-9-메톡시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-10-에피-11-하이드라조-9-벤즈옥시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트;9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-10-에피-11-하이드라조-9-하이드록시이미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트; 및 이들 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
- 치료 효과량의 제 1 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유류, 어류 또는 조류에서 박테리아 감염증 또는 원생동물 감염증을 치료하기 위한 약학 조성물.
- 치료 효과량의 제 1 항의 화합물을 포유류, 어류 또는 조류에 투여함을 포함하는, 상기 포유류, 어류 또는 조류에서 박테리아 감염증 또는 원생동물 감염증을 치료하는 방법.
- 하기 화학식 III의 화합물을 극성 용매내에서 산의 존재하에 식 R1ONH2·HCl 또는 R1ONH2(여기서, R1은 하기 화학식 I의 화합물에 대해 정의되는 바와 같다)의 화합물로 처리함을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법:화학식 I화학식 III상기 식에서,X는 -CR7R8- 또는 -NR7-이거나; X는 R2와 함께 -N=CR4R5을 형성하거나; X 및 R2는 함께 하기 화학식 XVI의 헤테로사이클릭 고리를 형성하고,화학식 XVI[상기 식에서,r 및 p는 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수이고,X1은 -CH2-, O, S, -C(O)-, -C(S)-, -SO2-, -CH=CH-, -CH(OH)CH(OH)- 또는 -NH-이고,고리의 (CH2)r및 (CH2)p부위는 1 내지 4개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고,X1이 -NH-인 경우 이 질소원자는 하나의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며,상기 선택적 치환기는 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원의 헤테로사이클릴, C1-C10알킬, -NR7R8, C6-C10아릴, -S(O)n(C1-C10알킬)(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다) 및 -SO2NR7R8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.],R1은 H 또는 C1-C10알킬(여기서, 알킬중의 1 내지 3개의 탄소는 O, S 및 N으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 선택적으로 치환되며, 상기 알킬은 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원의 헤테로사이클릴, C1-C10알킬, -NR7R8, C6-C10아릴, -S(O)n(C1-C10알킬)(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다) 및 -SO2NR7R8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다)이고;R2는 (i) X가 -NR7-인 경우 H, R4, -C(O)R4, -C(O)OR4또는 -(CR7R8)mR3이거나, (ii) X가 -CR7R8-인 경우 H, R4또는 -(CR7R8)mR3이고, 여기서 (i) 및 (ii) 둘다의 경우, m은 0 내지 6의 정수이고, R7및 R8은 둘다 m이 1보다 큰 경우 각각 변할 수 있고;R6은 H, -C(O)R3또는 C1-C18알카노일(여기서, 알카노일의 알킬 부위중의 1 또는 2개의 탄소는 O, S 및 N으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 선택적으로 치환될 수 있다)이고; 이때R3은 각각 독립적으로 C6-C10아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로사이클릴(여기서, 아릴 및 헤테로사이클릴 그룹은 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, 5 내지 10원의 헤테로사이클릴, C6-C10아릴, C1-C10알킬, -NR7R8-, -S(O)n(C1-C10알킬)(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다) 및 -SO2NR7R8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다)이고;R4및 R5는 각각 H 및 C1-C12알킬(여기서, 알킬중의 1 또는 2개의 탄소는 O, S 및 N으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 선택적으로 치환되고, 상기 알킬은 -C(O)O(C1-C10알킬), C1-C10알콕시, C1-C10알카노일, 할로, 니트로, 시아노, C1-C10알킬, -NR7R8, C6-C10아릴, 5 내지 10원의 헤테로사이클릴, -S(O)n(C1-C10알킬)(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다) 및 -SO2NR7R8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다)로부터 독립적으로 선택되고;R7및 R8은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이다):
- 제 12 항에 있어서,용매가 메탄올, 에탄올 또는 이소프로필 알콜인 방법.
- 제 12 항에 있어서,산이 Py·HCl(여기서, Py는 피리딘이다) 또는 Et3N·HCl(여기서, Et는 에틸이다)인 방법.
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