CN105163785A - 用于治疗呼吸道疾病的方法及其制剂 - Google Patents
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Abstract
本文描述了用于治疗呼吸道疾病(包括囊性纤维化)的化合物、组合物、方法和用途。本文还描述了大环内酯类抗生素的吸入制剂。细菌感染的治疗一直是药物研发的重要努力方向。对目前可用抗生素的细菌抗药性现象始终存在,因此,需要新的改善的化合物、药物制剂、治疗方法和治疗方案。
Description
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2013年3月14日提交的美国临时申请号61/781,197的权益和优先权,其通过引用整体并入本文。
技术领域
本文描述的本发明涉及治疗呼吸道疾病,包括囊性纤维化。本文描述的本发明还涉及大环内酯类抗生素的吸入制剂。
背景和发明概述
细菌感染的治疗一直是药物研发的重要努力方向。对目前可用抗生素的细菌抗药性现象始终存在,因此,需要新的改善的化合物、药物制剂、治疗方法和治疗方案。另外,细菌感染本身存在于多种组织中,并且在许多情况下,这些组织对于成功治疗造成了特定挑战。例如,需要对呼吸系统的细菌感染(包括急性和慢性肺和支气管感染)的新的治疗。
许多抗生素不能取得有效用于治疗和/或预防急性和慢性肺和支气管疾病的充分高的肺浓度。例如,已经报道渗透到支气管分泌物中的氨基糖苷类很少,大体上仅为峰值血浆浓度的约12%(Rev.Infect.Dis.,3:67(1981))。另外,已经报道,由于高离子强度以及二价阳离子的存在,痰本身抑制氨基糖苷类的生物活性。(AdvancesinPediatricInfectionsDiseases,8:53(1993))。痰还含有与氨基糖苷类结合的粘蛋白糖蛋白和DNA。还报道,为了克服抑制活性,需要将痰中氨基糖苷类的浓度增加到特定靶病原体如铜绿假单胞杆菌(Pseudomonasaeruginosa)分离株的最小抑菌浓度的约10倍(J.Infect.Dis.,148:1069(1983))。
还已经报道,囊性纤维化(CF)的治疗特别困难,这是一种以肺组织的炎症和进行性破坏为特征的常见的遗传病。CF患者中肺的衰弱与由于病原菌如流感嗜血杆菌(H.influenzae)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureaus)和铜绿假单胞杆菌等引起的慢性支气管感染而产生的浓痰的累积相关。几乎所有患有CF的个体最终都死于呼吸衰竭。
由于某些抗生素如氨基糖苷类很难渗透到痰中以在痰中达到治疗浓度,所以需要高剂量的肠胃外施用。由于血清含有高氨基糖苷类浓度,这样的剂量方案增加了全身毒性(包括耳毒性和肾毒性)的风险。静脉内注射还可能增加患者的痛苦,并且需要住院治疗,这增加了治疗成本并且使患者暴露于潜在的其他感染。应理解的是,在感染期间,细菌可能主要存在于较小气道中,例如末端细支气管和呼吸性细支气管中,并且细菌可能主要在较大气道中繁殖。已经报道当通过吸入和其他支气管内途径施用阿奇霉素时,咽和肺中的半衰期太长,导致更高可能性产生抗性。
妥布霉素吸入性溶液剂是当前唯一经批准用于治疗CF患者中的细菌感染的气雾剂抗生素。已经报道以气雾剂施用妥布霉素降低了潜在的全身毒性。但是,还报道长期使用与多抗生素抗性铜绿假单胞杆菌菌株相关。因此,需要开发不同的治疗,包括用于治疗CF患者中的慢性肺感染的气雾剂抗生素种类。
已经出乎意料地发现,不同于阿奇霉素,本发明的含三唑的大环内酯类在咽和肺中具有最佳的半衰期,其允许治疗肺中疾病的效力并且具有低的形成抗性的潜力。还出乎意料地发现,本文所述含三唑的大环内酯类可通过吸入施用,包括鼻内吸入和经口吸入,以及其他鼻、鼻窦、呼吸道、肺和支气管途径。还出乎意料地发现,本文所述含三唑的大环内酯类表现出大的分布体积。
已经发现,本文所述大环内酯类可用于治疗呼吸道感染(RTI)。已经出乎意料的发现,在口服施用后,本文所述化合物还取得了出乎意料的高肺水平。因此,本文描述了用于治疗和/或预防急性和慢性肺和支气管疾病的方法,其中该方法包括向宿主动物施用或共施用一种或多种本文所述大环内酯类的步骤。大环内酯类可以通过多种途径施用,包括但不限于口服、肠胃外、吸入等施用途径。不受理论的约束,本文相信本文所述大环内酯类的实用性至少部分地是由于施用(包括口服施用和肠胃外施用)后出乎意料的高肺组织化合物水平。还出乎意料地发现,该化合物不需要通过吸入施用以取得有效的肺水平。
还已经发现本文所述大环内酯类可用于治疗和/或预防急性和慢性肺和支气管疾病,例如由细菌引起或加剧的疾病,该细菌包括发现于CF患者、慢性支气管炎和支气管扩张中的铜绿假单胞杆菌。已经发现本文所述大环内酯类具有强效抗炎活性,因此可用于治疗多种肺和支气管疾病如CF中的炎症部分。
还已经发现本文所述大环内酯可以与其他抗生素如氨基糖苷类、氟喹诺酮类、氨曲南、磷霉素等共施用,并且这样的共施用具有意料之外的高效力。不受理论的约束,本文相信意料之外的高效力可能是由于大环内酯类的一个或更多个特性。一个这样的特性可能在于,已经发现在共施用时大环内酯类不拮抗其抗生素如已经被报道用于其他抗菌剂的氨基糖苷类抗生素的活性。另一个这样的特性可能在于,大环内酯出人意料地对其他抗生素如氨基糖苷类抗生素的活性具有协同作用。
还已经发现本文所述大环内酯类可用于治疗至少部分地由以下细菌引起的疾病:大肠杆菌(Escherichiacoli)、肠杆菌物种(Enterobacteriaspecies)、克雷伯氏炎菌(Klebsiellapneumoniae)、产酸克雷伯氏菌(K.oxytoca)、奇异变形杆菌(Proteusmirabilis)、铜绿假单胞杆菌、粘质沙雷氏菌(Serratiamarcescens)、流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae)、洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderiacepacia)、嗜麦芽糖寡养单孢菌(Stenotrophomonasmaltophilia)、木糖氧化产碱杆菌(Alcaligenesxylosoxidans)、多重耐药性铜绿假单胞杆菌。该单环内酯类可以单独施用或者与其他抗生素如氨基糖苷类、氟喹诺酮类、氨曲南、磷霉素等组合施用。
本文描述了化合物、组合物、制剂、制备药物的用途,以及用于治疗呼吸道感染及相关疾病包括囊性纤维化(CF),至少部分地由鸟分枝杆菌复合物(MAC)或人分枝杆菌(Mycobacteriumhominus,MAH)引起的疾病,患有具HIV、AIDS和/或AIDS相关疾病的感染的患者以及其他患有感染的免疫功能低下患者的方法。不受理论的约束,本文相信治疗疾病如CF的效力至少部分地是由于所施用化合物的抗菌和抗炎活性的组合。
附图简述
图1表明利用与妥布霉素共施用的CEM-101的可实现水平观察到了对抗MRSASA2230的协同作用。
图2示出了多种大环内酯类对PMA诱导产生MMP9的影响。大环内酯类对U937细胞中佛波醇12-肉豆蔻酸13-醋酸酯(PMA)诱导的MMP9激活的影响。用CEM-101(10至100μM)或红霉素、克拉霉素、阿奇霉素或泰利霉素(33至333μM)预处理细胞1小时,然后用PMA(50ng/mL)刺激48小时。48小时后,收集上清液用于酶谱法。通过明胶酶谱法测量MMP9酶活性。数据相对于标准表示。值表示为CEM-101的四个实验以及红霉素、克拉霉素、阿奇霉素和泰利霉素各自的三个实验的平均值±SEM。##p<0.01(相比于未处理对照),*p<0.05,**p<0.019(相比于仅用PMA处理)。
图3示出了多种大环内酯类对LPS诱导产生TNFα的影响。大环内酯类对PMA分化的U937细胞中脂多糖(LPS)诱导的TNFα释放的影响。用CEM-101(10至100μM)或红霉素、克拉霉素、阿奇霉素或泰利霉素(33至333μM)预处理细胞1小时,然后用LPS(100ng/mL)刺激4小时。通过ELISA评估LPS诱导的TNFα释放。值表示为三个实验的平均值±SEM。##p<0.01(相比于未处理对照),*p<0.05,**p<0.01(相比于仅用LPS处理)。
图4示出了多种大环内酯类对LPS诱导产生IL-8的影响。大环内酯对PMA分化的U937细胞中脂多糖(LPS)诱导的CXCL8释放的影响。用CEM-101(10至100μM)或红霉素、克拉霉素、阿奇霉素或泰利霉素(33至333μM)预处理细胞1小时,然后用LPS(100ng/mL)刺激4小时。通过ELISA评估LPS诱导的CXCL8释放。值表示为三个实验的平均值±SEM。##p<0.01(相比于未处理对照),*p<0.05,**p<0.01(相比于仅用LPS处理)。
发明详述
在一个实施方案中,化合物、组合物、制剂和方法包括一种或多种本文所述大环内酯类。在另一个实施方案中,化合物、组合物和制剂适于口服施用。在另一个实施方案中,化合物、组合物和制剂适于肠胃外施用。在另一个实施方案中,化合物、组合物和制剂适于通过吸入施用。在另一个实施方案中,该方法包括口服施用。在另一个实施方案中,该方法包括肠胃外施用。在另一个实施方案中,该方法包括通过吸入施用。
本文出乎意料地发现,含三唑的酮内酯抗生素及其氟代衍生物如CEM-101和相关化合物是有效的抗炎剂并且因此有效治疗CF。特别地,本文所述含三唑的酮内酯抗生素及其氟代衍生物有效治疗CF的细菌和炎症方面。
本文还发现,本文所述化合物即使是在长期储存期间也表现出高溶液稳定性。
在另一个实施方案中,本文描述了用于治疗包括细菌和炎症方面二者的CF的化合物、组合物和方法。
以下列举的非限制性项目进一步举例说明了本文描述的本发明:
1.一种用于治疗宿主动物中的肺或支气管疾病的方法,所述方法包括向所述宿主动物施用治疗有效量的一种或多种下式的化合物或其药学上可接受的盐的步骤:
其中:
X是H;并且Y是OR7;其中R7是单糖或二糖或者其衍生物;或者X和Y与所连接的碳一起形成羰基;
Z是单糖或二糖或者其衍生物;
V是C(O)或C(=NR11),其中R11是羟基或烷氧基;
W是H、F、Cl、Br、I或OH;
A是CH2、C(O)、C(O)O、C(O)NH、S(O)2、S(O)2NH或C(O)NHS(O)2;
B是(CH2)n,其中n是0至约10的整数,或者B是C2-C10烯基或炔基;并且
C是环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基,其各自任选地被取代;
其中所述化合物通过吸入施用到所述患者的支气管内空间。
2.用于通过吸入施用的组合物,所述组合物包含一种或多种下式的化合物或其药学上可接受的盐:
其中:
X是H;并且Y是OR7;其中R7是单糖或二糖或者其衍生物;或者X和Y与所连接的碳一起形成羰基;
Z是单糖或二糖或者其衍生物;
V是C(O)或C(=NR11),其中R11是羟基或烷氧基;
W是H、F、Cl、Br、I或OH;
A是CH2、C(O)、C(O)O、C(O)NH、S(O)2、S(O)2NH或C(O)NHS(O)2;
B是(CH2)n,其中n是0至约10的整数,或者B是C2-C10烯基或炔基;并且
C是环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基,其各自任选地被取代。
3.治疗有效量的根据项目2所述的化合物或组合物的单位剂型,所述单位剂型包含预定量的适于吸入施用的所述化合物。
4.一种用于治疗宿主动物中的肺或支气管疾病的试剂盒,所述试剂盒包含:治疗有效量的根据前述项目中任一项所述的化合物或组合物的固体单位剂型,以及被调整为或配置为雾化所述药物制剂并且在口内施用后将其递送到下呼吸道和肺隔室的雾化器,以及使用说明书。应理解的是,所述固体单位剂型可以由干粉吸入器或计量剂量吸入器施用。
5.一种用于治疗宿主动物中的肺或支气管疾病的试剂盒,所述试剂盒包含:治疗有效量的根据前述项目中任一项所述的化合物或组合物的固体单位剂型,以及被调整为或配置为雾化所述药物制剂并且在鼻内施用后将其递送到鼻腔的雾化器,以及使用说明书。应理解的是,所述固体单位剂型可以作由干粉吸入器或计量剂量吸入器施用。
6.一种用于治疗宿主动物中的肺或支气管疾病的试剂盒,所述试剂盒包含:治疗有效量的根据前述项目中任一项所述的化合物或组合物的固体单位剂型,以及分开的稀释剂,以及使用说明书,所述使用说明书包含用于使用所述稀释剂重构所述固体单位剂型以制备能够被所述宿主动物吸入的液体组合物的说明。
7.根据前述项目中任一项所述的试剂盒,其包含容器。
8.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中所述组合物是适于被所述宿主动物吸入的干粉。
9.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中所述组合物是适于雾化并且被所述宿主动物吸入的溶液。
10.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中递送化合物以取得以下肺浓度,例如在上皮内衬液(ELF)、痰、内衬组织、支气管灌洗液等中测量的至少约2μg/mL、至少约4μg/mL、至少约8μg/mL或至少约16μg.mL。
11.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中X和Y与所连接的碳一起形成羰基。
12.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中Z是单糖。
13.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中Z是德糖胺或其衍生物。
14.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中Z是德糖胺。
15.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中V是C(O)。
16.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中W是H或F。
17.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中W是F。
18.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中A是CH2。
19.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中B是(CH2)n。
20.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中n是2至4的整数
21.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中n是3。
22.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中C是芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基,其各自任选地被取代。
23.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中C是芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基,其各自是被取代的。
24.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中C是芳基或杂芳基烷基,其各自任选地被取代。
25.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中C是任选被取代的芳基或被取代的芳基。
26.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中C是氨基苯基。
27.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中C是3-氨基苯基。
28.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中所述化合物是索利霉素(solithromycin)或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或前药。
29.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中所述化合物是索利霉素或者其药学上可接受的盐。
30.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中所述化合物是索利霉素。
31.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中所述施用使用雾化器进行,并且所述组合物或单位剂型能够产生MMAD为约1至约5μm的气雾剂颗粒。
32.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其还包括施用治疗有效量的氨基糖苷类的步骤。
33.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中所述氨基糖苷类选自由妥布霉素、阿米卡星及其组合组成的组。
34.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中以低于拮抗或显著拮抗所述氨基糖苷类的效力的剂量施用所述化合物。
35.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其还包括施用治疗有效量的氟喹诺酮类抗生素的步骤。
36.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中所述氟喹诺酮类是左氟沙星
37.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其还包括施用治疗有效量的氨曲南的步骤。
38.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中所述疾病包括呼吸机相关肺炎(VAP)、医院获得性肺炎(HAP)、社区获得性细菌性肺炎(CABP)或其组合。
39.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中所述疾病包括囊性纤维化、肺癌、阻塞性肺病如慢性阻塞性肺病、哮喘、慢性支气管炎、限制性肺病、肺气肿、原发性和继发性纤毛运动障碍、鼻窦炎、肺炎、间皮瘤或其组合。
40.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中所述疾病包括囊性纤维化。
41.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中所述宿主动物是免疫功能低下的。
41.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中所述疾病是至少部分地由革兰氏阴性菌引起的,例如假单胞菌属(Pseudomonasspp.)、嗜麦芽糖寡养单孢菌(Stenotrophomonasmaltophilia)、洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderiacepacia)、亲水性气单孢菌(Aeromonashydrophilia)、大肠杆菌(Escherichiacoli)、弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacterfreundii)、沙门氏菌属(Salmonellaspp.)、志贺氏菌属(Shigellaspp.)、肠杆菌属(Enterobacterspp.)、克雷伯氏菌属(Klebsiellaspp.)、粘质沙雷氏菌(Serratiamarcescens)、土拉弗朗西斯菌(Francisellatularensis)、摩氏摩根氏菌(Morganellamorganii)、变形杆菌属(Proteusspp.)、普罗维登斯菌属(Providenciaspp.)、不动杆菌属(Acinetobacterspp.)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersiniaenterocolitica)、耶尔森氏菌属(Yersiniaspp.)、博德特氏菌(Bordetellaspp.)、嗜血杆菌属(Haemophilusspp.)、巴斯德菌属(Pasteurellaspp.)、粘膜布兰汉氏菌(Branhamellacatarrhalis)、幽门螺杆菌(Helicobacterpylori)、弯曲杆菌属(Campylobacterspp.)、疏螺旋体属(Borreliaspp.)、嗜肺军团菌(Legionellapneumophila)、单核细胞增生李斯特氏菌(Listeriamonocytogenes)、淋病奈瑟氏菌(Neisseriagonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟氏菌(Neisseriameningitidis)、金氏菌属(Kingella)、莫拉氏菌属(Moraxella)、阴道加德纳氏菌(Gardnerellavaginalis)、拟杆菌属(Bacteroidesspp.)等。
42.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中所述疾病至少部分地由革兰氏阳性菌如棒状杆菌属(Corynebacteriumspp.)、链球菌属(Streptococcusspp.)、肠球菌属(Enterococcusspp.)、葡萄球菌属(Staphylococcusspp.)等引起的。
43.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中所述疾病是至少部分地由革兰氏阳性菌如梭菌属(Clostridiumspp.)引起的。
44.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中所述疾病是至少部分地由抗酸细菌如结核杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)、鸟分支感觉(Mycobacteriumavium)、胞内分枝杆菌(Mycobacteriumintracellulare)和麻风分枝杆菌(Mycobacteriumleprae)引起的。
45.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中所述疾病是至少部分地由非典型细菌如肺炎衣原体和肺炎支原体引起的。
46.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中所述疾病是至少部分地由铜绿假单胞杆菌、粘液样铜绿假单胞杆菌(mucoidPseudomonasaeruginosa)、洋葱伯克霍尔德氏菌、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)包括MRSA及其组合的一种或多种菌株引起的。
47.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中所述疾病至少部分地由铜绿假单胞杆菌、粘液样铜绿假单胞杆菌、洋葱伯克霍尔德氏菌、金黄色葡萄球菌包括MRSA及其组合的一种或多种CF菌株引起的。
48.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中所述粘液样铜绿假单胞杆菌是绿脓菌素阳性的。
49.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中所述疾病是至少部分地由金黄色葡萄球菌包括易感性菌株和耐药性菌株如MRSA、炭疽芽孢杆菌或其组合的一种或多种菌株引起的。
50.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中所述疾病是至少部分地由MRSA的一种或多种菌株引起的。
51.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中所述疾病是至少部分地由克拉霉素抗性细菌包括多重耐药性或全耐药性或其组合的一种或多种菌株引起的。
52.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中所述疾病是至少部分地由炎症引起的。
53.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中所述疾病是至少部分地由TNFα产生、CXCL8产生、IL-8产生、MMP9产生或其组合引起的炎症引起的。
54.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中所述宿主动物是哺乳动物。
55.根据前述项目中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中所述宿主动物是人。
示例性可吸入化合物、组合物和制剂包括可吸入干粉和可吸入可气雾化溶液。应理解的是,由于直接递送到感染的支气管内部位,可吸入化合物、组合物和制剂可提供额外的益处,例如与其他系统性递送相比降低毒性、降低成本以及更好的患者依从性,例如与需要住院护理或门诊访问的静脉内抗生素施用相比。
示例性可吸入化合物、组合物和制剂适于向患者的肺和支气管内空间递送,例如通过气雾化或干粉吸入。这样的化合物可以是冻干剂或可重构冻干剂,如PCT国际公开号WO2011/112864中所述,其公开内容通过引用并入本文。在另一个实施方案中,化合物制备成脂质体,包括带电脂质体和抗体涂覆的脂质体,纳米颗粒或微颗粒组合物,纳米混悬液等。可吸入化合物、组合物和制剂可包含一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂、助悬剂、稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、稳定剂、增溶剂、溶剂、分散介质、包衣、等渗剂以及其他材料。可吸入化合物、组合物和制剂可包含增效剂、络合剂、靶向剂、稳定剂、助溶剂、压缩气体或增溶缀合物。
示例性赋形剂包括:糖,例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇;纤维素制备物,例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。优选赋形剂包括乳糖、明胶、羧甲基纤维素钠和低分子量淀粉产品。
可用作加压包装吸入器系统中的阀润滑剂的示例性助悬剂包括油酸、简单羧酸衍生物和脱水山梨醇三油酸酯。
示例性稀释剂包括水、盐水、磷酸盐缓冲的柠檬酸盐或盐水溶液和粘液溶解制剂。其他示例性稀释剂包括醇、丙二醇和乙醇。其他示例性稀释剂具有与肺泡装置相容的张力和pH。其他示例性稀释剂包括等渗盐水、磷酸盐缓冲的等渗溶液,其张力已经用氯化钠或蔗糖或葡萄糖或甘露醇调节。
示例性填充剂包括液体或流体制剂中的甘油、丙二醇、乙醇。用于干粉吸入系统的示例性填充剂包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、合适的氨基酸以及乳糖衍生物。在另一个实施方案中,填充剂包括甘油、丙二醇、乳糖和氨基酸。
示例性盐包括生理上相容并且提供期望的张力调节的那些,包括强酸或弱酸的单价和二价盐。在另一个实施方案中,盐包括酒石酸盐。
示例性缓冲剂包括磷酸盐或柠檬酸盐缓冲剂或者低缓冲能力的混合的缓冲体系。在另一个实施方案中,缓冲剂包括磷酸盐。
在亲水核周围提供疏水鞘的包衣剂包括己酸和月桂酸。在脂质体的制备过程中,二磷脂酰胆碱或二磷脂酰肉豆蔻基胆碱或其合适的混合物可用于向分子或制剂提供保护。
示例性的稳定剂包括为最终制剂提供化学或物理稳定性的那些。这样的稳定剂包括抗氧化剂,例如焦亚磷酸钠、醇、聚乙二醇、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、依地酸二钠。在另一个实施方案中,稳定剂包括焦亚磷酸钠、依地酸二钠和聚乙二醇。在另一个实施方案中,稳定剂包括冷冻保护剂,例如乙二醇、糖和卡拉胶。
示例性增溶剂包括丙二醇、甘油、合适的氨基酸、络合剂如环糊精、山梨醇溶液或醇。在另一个实施方案中,增溶剂包括乙醇、丙二醇、甘油、山梨醇和环糊精。在另一个实施方案中,增溶剂包括丙二醇、山梨醇和环糊精。
应理解本文所述制剂可包含任意组合的来自上文组分列表的任何或所有选择。
在另一个实施方案中,活性成分被配制为用于利用合适的推进剂吸入,推进剂例如二氯二氟甲烷、二氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他气体。在另一个实施方案中,推进剂包括非CFC相关类型的推进剂或相关类似物。
在另一个实施方案中,通过与同本文所述化合物相容并且生物学相容的合适的佐剂混合来将活性成分干燥为可吸入干粉。用于吸入的药物材料的示例性干燥方法包括喷雾干燥、常规床干燥和/或超临界流体处理。在另一个实施方案中,使用喷雾干燥和超临界流体处理。
在另一个实施方案中,化合物、组合物和制剂适于作为所述化合物的浓溶液来气雾化,例如约100至约1,000mg、约200至约800mg、约400至约600mg、约400至约500mg、约200至约400mg、约200至约300mg、约100至约400mg、约100至约300mg、或约100至约200mg化合物的约1至约5mL溶液。
可以利用本文所述化合物、组合物、制剂和方法治疗的示例性疾病包括囊性纤维化(CF)、呼吸机相关肺炎(VAP)、医院获得性肺炎(HAP)、社区获得性细菌性肺炎(CABP)及其组合。
可以利用本文所述化合物、组合物、制剂和方法治疗的示例性疾病还包括肺癌、阻塞性肺病如慢性阻塞性肺病、哮喘、慢性支气管炎、限制性肺病、肺气肿、原发性和继发性纤毛运动障碍、鼻窦炎、肺炎、间皮瘤及其组合。
在另一个实施方案中,本文描述了化合物、组合物、制剂和方法,其用于治疗囊性纤维化。在另一个实施方案中,本文描述了的化合物、组合物、制剂和方法,其用于治疗具有细菌感染的免疫功能低下患者。
可以利用本文所述化合物、组合物、制剂和方法治疗的示例性疾病包括至少部分地由铜绿假单胞杆菌、粘液样铜绿假单胞杆菌、洋葱伯克霍尔德氏菌、金黄色葡萄球菌包括MRSA或其组合的一种或多种菌株造成疾病。
可以利用本文所述化合物、组合物、制剂和方法治疗的示例性疾病包括至少部分地由铜绿假单胞杆菌、粘液样铜绿假单胞杆菌、洋葱伯克霍尔德氏菌、金黄色葡萄球菌包括MRSA或其组合的一种或多种CF菌株造成疾病。在一种变化中,粘液样铜绿假单胞杆菌是绿脓菌素阳性。
可以利用本文所述化合物、组合物、制剂和方法治疗的示例性疾病包括至少部分地由金黄色葡萄球菌的一种或多种菌株造成的疾病,包括易感性菌株和耐药性菌株,例如MRSA,炭疽芽孢杆菌或其组合。
可以利用本文所述化合物、组合物、制剂和方法治疗的示例性疾病包括至少部分地由MRSA的一种更多种菌株造成的疾病。
可以利用本文所述化合物、组合物、制剂和方法治疗的示例性疾病包括至少部分地由克拉霉素耐药菌的一种或多种菌株造成的疾病,包括多重耐药性或全耐药性。
已经报道囊性纤维化患者以及具有慢性支气管感染的其他患者可能具有高发生率的支气管痉挛或哮喘气道。这些气道对低渗或高渗气雾剂、对永久离子特别是卤化合物如氯化物、以及对酸性或碱性气雾剂敏感。刺激气道的效果在临床上可以通过咳嗽或支气管痉挛证明。因此,应理解的是,本文所述制剂理想地具有调节的摩尔渗透压、张力、离子强度和pH。
在另一个实施方案中,可气雾化制剂具有调节到被患者良好耐受的盐度。在另一个实施方案中,制剂具有平衡的摩尔渗透压强度和氯化物浓度。在另一个实施方案中,制剂具有能够向感染部位递送有效剂量的化合物的最小合理可气雾体积。在另一个实施方案中,制剂不会不利地影响气道功能并且不造成任何不利副作用。
在另一个实施方案中,可气雾化溶液制剂是生理上可接受的溶液,例如盐水和/或缓冲的盐水溶液。示例性盐水浓度是生理性的,例如约0.9%盐水,或亚生理性的,例如约0.1%盐水至小于约0.9%盐水的范围,包括约0.225%盐水(25%生理盐水)溶液。应理解的是,制剂还可以包含溴化物和/或碘化物。在另一个实施方案中,溶液的pH为约4.2至约7.5、约4.5至约7.5、约4.5至约7、约5.5至约7、或约5.5至约6.5,或者约6.0。应理解是,前述pH可以是经缓冲的或未经缓冲的。
在另一个实施方案中,可气雾化制剂是干粉或液体,干粉或液体形成自或能够形成适合于进入支气管深处的小颗粒,例如主要为以下平均直径例如质量中位平均直径(massmediumaveragediameter,MMAD)的小颗粒:约10μm或更小,例如约1至约10μm;主要为约5μm或更小,例如约1至约5μm,或约2至约5μm。在另一个实施方案中,制剂能够气雾化,例如通过雾化,和/或能够形成适于进入支气管深处的小颗粒,例如主要为以下平均直径例如MMAD:约5μm或更小,例如约1至约5μm。本文使用的主要或大部分通常是指约70%或更多、约80%或更多、或者约90%或更多的颗粒为约10μm或更小,例如约1至约10μm;或者约5μm或更小,例如约1至约5μm,或约2至约5μm。应理解的是,在前述范围内观察到小于或等于约3μm,或者小于或等于约2μm的标准差。应理解的是,前文特别描述了每个范围内的每个和所有整数值。
在另一个实施方案中,可气雾化溶液的摩尔渗透压为约50至约1050mOsm/L、或者约50至约550mOsm/L、或者约100至约750mOsm/L、或者约200至约750mOsm/L、或者约200至约600mOsm/L、或者约300至约600mOsm/L、或者约300至约500mOsm/L、或者约150至约250mOsm/L、或者约165至约190mOsm/L。在另一个实施方案中,制剂的摩尔渗透压为约50至约550mOsm/kg、或者约165至约190mOsm/kg。
在另一个实施方案中,本文所述化合物作为气雾剂混悬剂例如脂质体或其他微观颗粒的气雾剂混悬剂施用。
在另一个实施方案中,气雾剂制剂被雾化为可以递送到肺的贯穿内皮树的所有可能存在细菌的部分的粒径,包括支气管和细支气管以及末端和呼吸性细支气管,以及肺泡。应理解的是,存在于囊性纤维化患者中的铜绿假单胞杆菌细菌或其他易感性细菌可以位于末端和呼吸性细支气管中。还应理解的是,在感染恶化期间,细菌还可能存在于肺泡中。
在另一个实施方案中,制剂或组合物是包含本文所述化合物的干粉。在一个方面,干粉分散在可吸入制剂中,可吸入制剂包含MMAD为约5μm或更小、或者约1至约5μm、或者约2至约5μm、或者约3至约5μm的颗粒或者基本上由其组成。
干粉制剂可以使用任何常规方法制备,包括但不限于研磨(包括介质研磨、喷射研磨等),冻干、喷雾干燥、沉淀成细粉等。
示例性喷雾干燥通过将本文所述化合物混悬在水中、搅拌并且冷却来实现。溶液任选地使用炭以及过滤纯化。随后,使用任何合适的喷雾干燥设备如Buchi微型喷雾干燥机B-191对溶液进行喷雾干燥。
可以使用多级级联冲击仪或其他合适的方法测定颗粒尺寸。示例性地,美国药典第601章特别引用了ThermoAndersen八阶段不能活动的级联冲击器作为用于计量剂量吸入器和干粉吸入器中的气雾剂的特性装置。八阶段级联冲击器使用8个能够将气雾剂分类为9.0微米至0.4微米(28.3L/分钟)的喷射阶段,并且允许空气颗粒冲击在不锈钢冲击表面上或多个过滤介质基材上。最终过滤器收集小于0.4的所有颗粒。
示例性地,介质研磨通过将本文所述化合物放在包括例如不锈钢或陶瓷球的磨机中并且旋转或翻转材料直到取得期望的药物粒径范围来实现。应理解的是,介质研磨的优点可能包括良好的尺寸控制、狭窄的产品尺寸范围、高回收效率和容易扩展加工。
示例性地,喷射研磨使用非常高压的空气流使颗粒彼此碰撞,从磨机中回收期望尺寸的细颗粒。应理解的是,喷射研磨的优点可以包括迅速的制造过程和研磨期间少的能量传递,导致药物生产期间较少的温度上升。喷射研磨处理通常在数秒至数分钟完成。
示例性地,通过将共溶剂添加到本文所述一种或多种化合物的溶液中来实现沉淀和/或结晶,其降低化合物的溶解度至均匀药物溶液,导致溶质沉淀和/或结晶。当添加足够共溶剂时,化合物的溶解度降至形成可以通过过滤或离心收集的固体药物颗粒的点。应理解的是,沉淀和/或结晶可能具有以下优点:高可重复性,具有高回收率以及能够在低温度条件(其会减少分解)下进行。
在另一个实施方案中,可气雾化制剂的雾化速率为至少约1μL/秒、至少约2μL/秒、至少约3μL/秒、至少约4μL/秒或至少约5μL/秒。
在另一个实施方案中,递送的单位剂量为约5mL、约4.5mL、约4mL、约3.75mL或约3.5mL。应理解的是,包装可能包含更多材料,但是其被配置以使得递送剂量为其预定部分。
能够提供本文所述制剂的气雾剂的示例性雾化器包括雾化、喷射、电子和超声波雾化器、增压的震动的多孔板或等效雾化器,或者干粉吸入器,其主要产生1至5μm的气雾剂或干粉颗粒。应理解的是,这样的粒径是对于有效递送本文所述化合物到支气管内空间以治疗细菌感染所期望的。使用能够产生颗粒的雾化器通过气雾化递送组合物和制剂,其中大部分颗粒的平均直径为约5μm或更小、或者约1至约5μm。
示例性雾化器包括干粉吸入器、计量剂量吸入器、微型雾化器、超声雾化器和喷射雾化器,包括标准和呼吸增强的(超声雾化器(Ultraneb100/99;SunriseMedicalHHG;Somerset,PA)、特殊雾化器(PariLCPlusJetNebulizer;Pari;Midlothian,VA)和压缩器(Pulmo-Aide;SunriseMedicalHHG)。
示例性喷射雾化器(包括呼吸增强的喷射雾化器)是SIDESTREAM,PARILC,PARILCPLUS(PariRespiratoryEquipment,Richmond,Va)等。
示例性超声雾化器包括AEROSONIC(来自DeVilbiss)、ULTRAAIRE(来自Omron)等。
在另一个实施方案中,以每日给药方案施用该制剂,包括但不限于:每日四次、每日两次、每日三次、每8小时1次等。在一个实施方案中,每日给药方案为每日1至4次,每日三次、每8小时1次等或每日两次。在另一个实施方案中,每日给药方案是醒时每日三次,例如以7小时间隔每日三次或者以6小时间隔每日三次。
在另一个实施方案中,本文所述化合物与氨基糖苷类共施用,其中本文所述化合物与氨基糖苷类交替给药,例如根据为了防止永久性布托霉素抗性所需的制造商标记,在用于布托霉素给药的28天强制间歇期期间。
在另一个实施方案中,制剂包含在5毫升塑料小瓶中,例如低密度聚乙烯(LDPE)小瓶。小瓶可以使用吹入-填充-密封过程来无菌填充。额外的可选示例性包装描述在美国专利号5,409,125、5,379,898、5,213,860、5,046,627、4,995,519、4,979,630、4,951,822、4,502,616和3,993,223中,其公开内容通过引用并入本文。单位剂量容器可以被设计为直接插入适于允许吸入化合物的特定装置中。示例性地,小瓶密封在箔外袋(over-pouch)中,每个外袋中6个。
大环内酯类的示例性肠胃外剂量描述在美国专利申请系列号61/312417中,其公开内容通过引用并入本文。
在另一个实施方案中,本文所述大环内酯类与一种或多种其他抗生素共施用,例如一种或多种其他氨基糖苷类、一种或更独中其他氟喹诺酮类、氨曲南和/或磷霉素。在一种变化中,可以进行这样的共施用而不拮抗氨基糖苷类的作用。在一个方面,以低于能够拮抗或显著拮抗氨基糖苷类的效力的剂量施用大环内酯类。在另一个变化中,可以进行这样的共施用以加强另一种抗生素的活性,例如氨基糖苷类、氟喹诺酮类、氨曲南和/或磷霉素。
抗生素氨基糖苷类如妥布霉素大大增加了治疗假单胞菌感染的可用治疗。铜绿假单胞杆菌在支气管空间内生长,并且发现于患有或需要缓解致病菌感染的患者的痰中。在感染加剧期间,铜绿假单胞杆菌生长还可以发生在患者的肺泡中。致病性支气管内铜绿假单胞杆菌造成的示例性疾病包括囊性纤维化。
在另一个示例性实施方案中,本文描述了用于治疗囊性纤维化(CF)的方法。在一个方面,该方法包括施用一种或多种本文所述大环内酯类的步骤。在一个变化中,该方法还包括使用一种或多种氨基糖苷类的步骤。在另一个变化中,该方法还包括施用一种或多种氟喹诺酮类的步骤。在另一个变化中,该方法还包括施用氨曲南的步骤。在另一个变化中,该方法还包括施用磷霉素的步骤。在任意前述方法的一个变化中,该方法包括通过吸入施用氟喹诺酮类如左氟沙星、氨基糖苷抗生素如妥布霉素、氨曲南和/或曲霉素的步骤。
示例性氨基糖苷类包括但不限于阿米卡星、阿普拉霉素、阿贝卡星、阿司米星、卡那霉素B、地贝卡星、新霉素B、庆大霉素、潮霉素B、异帕米星、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、巴龙霉素硫酸盐、红链霉素(rhodostreptomycin)、核糖霉素、西索米星、大观霉素、链霉素、妥布霉素、甲基姿苏霉素(verdamicin)及其组合。
在另一个实施方案中,氨基糖苷类选自庆大霉素、阿米卡星、卡那霉素、链霉素、新霉素、奈替米星和妥布霉素及其组合。
可用于本文所述方法的氨基糖苷类抗生素的示例性给药方法和方案描述在美国专利号5508269、6083922和6890907中,其公开内容通过引用并入本文。在一个变化中,该方法包括通过吸入施用氨基糖苷类抗生素如妥布霉素的步骤。
施用氨基糖苷类的任何常规剂量单位、制剂和/或方法均可以用在本文中,例如美国专利号5508269、6890907、6083922和7696178中描述的施用妥布霉素的剂量单位、制剂和/或方法,其公开内容通过引用并入本文。
示例性氟喹诺酮类抗生素包括但不限于:恶喹酸(Uroxin)、吡咯米酸(Panacid)、吡哌酸(Dolcol)、rosoxacin(Eradacil)、环丙沙星(Ciprobay、Cipro、Ciproxin)、洛美沙星(Maxaquin)、那氟沙星(Acuatim、Nadoxin、Nadixa)、诺氟沙星(Lexinor、Noroxin、Quinabic、Janacin)、氧氟沙星(Floxin、Oxaldin、Tarivid)、台氟沙星(Peflacine)、芦氟沙星(Uroflox)、巴洛沙星(Baloxin)、左氟沙星(Cravit、Levaquin)、莫西沙星(Avelox,Vigamox)、帕珠沙星(Pasil、Pazucross)、司帕沙星(Zagam)、托氟沙星(Ozex、Tosacin)、克林沙星、吉米沙星(Factive)、西他沙星(Gracevit)、普卢利沙星(Quisnon)、德拉沙星及其组合。
施用氟喹诺酮类的任何常规剂量单位、制剂和/或方法均可用于本文。
施用氨曲南的任何常规剂量单位、制剂和/或方法均可用于本文,例如美国专利号6660249和7214364中所述施用氨曲南的剂量单位、制剂和/或方法,其公开内容通过引用并入本文。
在另一个实施方案中,在抑制治疗方案中施用一种或多种本文所述大环内酯类。在另一个实施方案中,在用于肺病如CF的急性加剧的辅助治疗方案中施用一种或多种本文所述大环内酯类。在另一个实施方案中,方案能够阻止或延迟慢性铜绿假单胞菌感染和/或定殖。
在另一个实施方案中,一种或多种本文所述大环内酯类如CEM-101与妥布霉素共施用。
在另一个实施方案中,一种或多种本文所述大环内酯类如CEM-101与左氟沙星共施用。
在另一个实施方案中,一种或多种本文所述大环内酯类如CEM-101与氨曲南共施用。
在另一个实施方案中,CEM-101与妥布霉素共施用,其中CEM-101口服施用,妥布霉素通过吸入施用。在另一个实施方案中,CEM-101与氨曲南共施用,其中CEM-101口服施用,氨曲南通过吸入施用。在另一个实施方案中,CEM-101与妥布霉素共施用,其中CEM-101通过吸入施用,妥布霉素通过吸入施用。在另一个实施方案中,CEM-101与氨曲南共施用,其中CEM-101通过吸入施用,氨曲南通过吸入施用。在一个变化中,根据以下方案共施用,其中在第一施用周期施用妥布霉素或氨曲南,例如第1至28天,在第二时期施用CEM-101,例如第29至56天。交替的时期可以重复。
在另一个实施方案中,本文所述大环内酯类如CEM-101的示例性每日口服剂量为约1至约25mg/kg、约1至约10mg/kg、约2至约8mg/kg或约4至约6mg/kg患者体重。在另一个实施方案中,本文所述大环内酯类如CEM-101的示例性每日成人口服剂量为约100至约1,000mg、约200至约800mg、或约400至约600mg。在另一个实施方案中,每日剂量是单词或分开的,并且可以每日四次、每日二次、每日三次等施用。
应理解的是,理想地进行给药以取得为用于一个或更多个被感染或患病靶生物的MIC的至少约10倍的痰浓度。不受理论的约束,相信这样的示例性剂量足以取得约1μg/mL或更多、约2μg/mL或更多、约4μg/mL或更多、或约8μg/mL或更多的肺水平,其在大部分情况下可能相当于MIC的约10倍或更多的浓度。不受理论的约束,还相信这样的示例性剂量足以观察对抗肺病原体的杀菌活性。
本文使用的术语“治疗有效量”是指在研究人员、兽医、医生或其他临床医师所探寻的组织系统、动物或人中引起生物学或药学反应的活性化合物或药物制剂的量,该反应包括缓解被治疗疾病或紊乱的症状。在一个方面,治疗有效量是在适于任何医学治疗的合理利益/风险比例下治疗或减轻疾病或疾病的症状的量。但是,应理解的是,本文所述化合物和组合物的总每日使用可由主治医生在合理的医学判断内决定。用于任何热定患者的治疗有效剂量水平取决于多种因素,包括被治疗疾病和疾病的严重程度;所使用特定化合物的活性;所使用的特定组合物;患者的年龄、体重、总体健康、性别和饮食;所使用特定化合物的施用时间、施用途径和排泄速率;治疗的持续时间;与所使用的特定化合物联合或共同使用的药物等普通技术的研究人员、兽医、医生或其他临床医生周知的因素。
本文示例性应用于组合物、制剂、试剂盒、方法等所使用的术语治疗有效量包括实现靶生物的MIC的10X或更多的化合物的痰浓度的量。
应理解的是,成功的治疗可以通过任何常规方法或终点检测,包括但不限于用力呼气量(FEV)和/或肺活量(FCV)下降的减少或改善。还应理解的是,成功的治疗可以通过痰中靶细菌的菌落形成单位(CFU)的减少或生长的降低来监测。还应理解的是,成功的治疗可以通过假单胞菌属和/或伯克氏菌属的幸存菌的减少来监测。
示例性靶致病菌包括但不限于葡萄球菌,包括凝固酶阴性葡萄球菌和凝固酶阳性葡萄球菌,链球菌,包括A组β溶血链球菌、非A组β溶血链球菌和绿色组链球菌,肠球菌、奈瑟菌属、梭菌属、博德特氏菌属、芽孢杆菌属和棒状杆菌属。特别地,细菌感染是由选自以下成员组成的组的细菌引起的感染:金黄色葡萄球菌(甲氧西林耐受性和甲氧西林易感性)、表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)、溶血葡萄球菌(Staphylococcushemolyticus)、腐生葡萄球菌(Staphylococcussaprophyticus)、里昂葡萄球菌(Staphylococcuslugdunensis)、头状葡萄球菌(Staphylococcuscapitis)、山羊葡萄球菌(Staphylococcuscaprae)、解糖葡萄球菌(Staphylococcussaccharolyticus)、模拟葡萄球菌(Staphylococcussimulans)、沃氏葡萄球菌(Staphylococcuswarneri)、人葡萄球菌(Staphylococcushominis)、中间型葡萄球菌(Staphylococcusintermedius)、假中间型葡萄球菌(Staphylococcuspseudointermedius)、Staphylococcuslyricus、酿脓链球菌(Streptococcuspyogenes)、无乳链球菌(Streptococcusagalactiae)、停乳链球菌停乳亚种(Streptococcusdysgalactiaesubspeciesdysgalactiae)、咽峡炎链球菌(Streptococcusanginosus)、缓症链球菌(Streptococcusmitis)、唾液链球菌(Streptococcussalivarius)、牛链球菌(Streptococcusbovis)、变异链球菌(Streptococcusmutans)、铜绿假单胞杆菌、淋病奈瑟菌(Neisseriagonorrhoeae)、脑膜炎链球菌(Neisseriameningitidis)、炭疽杆菌(Bacillusanthracis)、百日咳杆菌(Bordetellapertussis)、洋葱伯克霍尔德氏菌、艰难梭菌(Clostridiumdifficile)、粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)、屎肠球菌(Enterococcusfaecium)和白喉杆菌(Corynebacteriumdiphtheriae)。在特定方面,细菌感染是由金黄色葡萄球菌(甲氧西林耐受性或甲氧西林易感性)造成的感染。
在另一个示例性实施方案中,本文所述大环内酯类是下式
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、酯和前药,其中:
X是H;并且Y是OR7;其中R7是单糖或二糖或者其衍生物;或者X和Y与所连接的碳一起形成羰基;
Z是单糖或二糖或者其衍生物;
V是C(O)或C(=NR11),其中R11是羟基或烷氧基;
W是H、F、Cl、Br、I或OH;
A是CH2、C(O)、C(O)O、C(O)NH、S(O)2、S(O)2NH或C(O)NHS(O)2;
B是(CH2)n,其中n是0至约10的整数,或者B是C2-C10烯基或炔基;并且
C是环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基,其各自任选地被取代。
在另一个实施方案中,X和Y与所连接的碳一起形成羰基。在另一个实施方案中,Z单糖或其衍生物。在另一个实施方案中,Z是含氨基的单糖,例如氨基葡萄糖或其衍生物、类似物或立体异构体,包括但不限于德糖胺及其衍生物、碳霉糖(mycaminose)及其衍生物、万古糖胺及其衍生物、L-万古糖胺、3-脱甲基-万古糖胺、3-表-万古糖胺、4-表-万古糖胺、acosamine、3-氨基-葡萄糖、4-脱氧-3-氨基-葡萄糖、放线糖胺(actinosamine)、道诺糖胺(daunosamine)、3-表-道诺糖胺、瑞斯托糖胺(ristosamine)、N-甲基-D-葡萄糖胺等。在另一个实施方案中,Z是德糖胺及其衍生物。在另一个实施方案中,Z是碳霉糖或其衍生物。在另一个实施方案中,Z是德糖胺。在另一个实施方案中,Z是碳霉糖。在另一个实施方案中,V是C(O)。在另一个实施方案中,W是H或F。在另一个实施方案中,W是F。在另一个实施方案中,A是CH2。在另一个实施方案中,B是(CH2)n,其中n是约2至约4的整数。在另一个实施方案中,B是(CH2)3。在另一个实施方案中,C是任选经取代的芳基。在另一个实施方案中,C是氨基取代的芳基。
应理解的是,X、Y、Z、W、A、B和n的每一前述选择可以不受限制地组合,因此本文具体描述了这样的化合物的亚类。例如,在另一个实施方案中,X和Y与所连接的碳一起形成羰基,并且Z是单糖或其衍生物;或者X和Y与所连接的碳一起形成羰基,并且V是C(O);或者X和Y与所连接的碳一起形成羰基,W是F,并且A是CH2;或者Z是德糖胺或其衍生物,V是C(O),A是CH2,并且B是(CH2)n,其中n是约2至约4的整数;等等。
在另一个实施方案中,本文所述大环内酯类是式
也称为CEM-101或索利霉素(solithromycin),或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、酯或前药。
本文所述大环内酯类可以如本文所述制备或者根据美国专利申请公开号2006/0100164和PCT国际公开号WO2009/055557制备,其公开内容通过引用整体并入本文。
本文使用的术语“烷基”包括任选地分支的碳原子链。本文使用的术语“烯基”和“炔基”包括任选地分支并且分别包含至少一个双键或三键的碳原子链。应理解的是,炔基还可以包含一个或更多个双键。还应该理解的是,在某些实施方案中,烷基有利地为有限长度,包括C1-C24、C1-C12、C1-C8、C1-C6和C1-C4。还应该理解的是,在某些实施方案中,烯基和/或炔基各自可以有利地为有限长度,包括C2-C24、C2-C12、C2-C8、C2-C6和C2-C4。应理解的是,本文较短的烷基、烯基和/或炔基可以为化合物添加较少亲油性,因此具有不同的药物代谢动力学行为。示例性烷基是但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、己基庚基、辛基等。
本文使用的术语“环烷基”包括任选地分支的碳原子链,其中链的至少一部分是环形。应理解的是,环烷基烷基是环烷基的子集。应理解的是,环烷基可以是多环的。示例性环烷基包括但不限于环丙基、环戊基、环己基、2-甲基环丙基、环戊基乙-2-基、金刚烷基等。本文使用的术语“环烯基”包括任选地分支并且包含至少一个双键的碳原子链,其中链的至少一部分是环形。应理解的是,一个或更多个双键可以在环烯基的环部分中和/或在环烯基的非环部分中。应理解的是,环烯基烷基和环烷基烯基各自是环烯基的子集。应理解的是,环烷基可以是多环的。示例性环烯基包括但不不限于:环戊烯基、环己基乙烯-2-基、环庚烯基丙烯基等。还应理解的是,形成环烷基和/或环烯基的链有利地为有限长度,包括C3-C24、C3-C12、C3-C8、C3-C6和C5-C6。应理解的是,本文较短的分别形成环烷基和/或环烯基的烷基和/或烯基链可以为化合物添加较少亲油性,因此具有不同的药物代谢动力学行为。
本文使用的术语“杂烷基”包括包含碳原子和至少一个杂原子二者并且任选地分支的原子链。示例性杂原子包括氮、氧和硫。在某些变化中,示例性杂原子还可以包括磷和硒。本文使用的术语“环杂烷基”包括杂环基和杂环,包括包含碳和至少一个杂原子(例如杂烷基)并且任选地分支的原子链,其中链的至少部分是环形。示例性杂原子包括氮、氧和硫。在某些变化中,示例性杂原子还包括磷和硒。示例性环杂烷基包括但不限于四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、奎宁环基等。
本文使用的术语“芳基”包括单环和多环芳基,包括芳族碳环和芳族杂碳环基,其各自可以任选地被取代。本文使用的术语“胺甲萘(carbaryl)”包括芳族碳环基团,其各自可任选地被取代。本文所述示例性芳族碳环基团包括但不限于苯基、萘基等。本文使用的术语“杂芳基”包括芳族杂环基团,其各自可以任选地被取代。示例性芳族杂环基团包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基等。
本文使用的术语“氨基”包括基团NH2、烷基氨基和二烷基氨基,其中二烷基氨基中的两个烷基可以是相同的或不同的,即烷基烷基氨基。示例性氨基包括甲氨基、乙氨基、二甲氨基、甲基乙基氨基等。此外,应理解的是,当氨基修饰另一术语或被另一术语修饰时,例如氨基烷基或酰氨基,术语氨基的上述变化均包含在本文中。示例性氨基烷基包括H2N-烷基、甲基氨基烷基、乙基氨基烷基、二甲基氨基烷基、甲基乙基氨基烷基等。示例性酰胺基包括酰基甲基氨基、酰基乙基氨基等。
本文使用的术语“氨基及其衍生物”包括本文所述氨基,以及烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、杂烷基氨基、杂烯基氨基、杂炔基氨基、环烷基氨基、环烯基氨基、环杂烷基氨基、环杂烯基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、芳基烯基氨基、芳基炔基氨基、酰胺基等,其各自任选地被取代。术语“氨基衍生物”包括脲、氨基甲酸盐/酯等。
本文使用的术语“任选地被取代”包括将任选地被取代的基团上的氢原子替换成其他官能团。这样的其他官能团示例性包括但不限于:氨基、羟基、卤素、硫醇基、烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、硝基、磺酸及其衍生物、羧酸及其衍生物等。示例性地,任意氨基、羟基、硫醇基、烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基和/或磺酸任选地被取代。
本文使用的术语“任选被取代的芳基”包括将任选被取代的芳基上的氢原子替换成其他官能团。这样的其他官能团示例性包括但不限于氨基、羟基、卤素、硫醇基、烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、硝基、磺酸及其衍生物、羧酸及其衍生物等。示例性地,任意氨基、羟基、硫醇基、烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基和/或磺酸任选地被取代。
示例性取代基包括但不限于基团-(CH2)xZX,其中x是0-6的整数,且ZX选自卤素、羟基、烷酰氧基(包括C1-C6烷酰氧基)、任选被取代的芳酰氧基、烷基(包括C1-C6烷基)、烷氧基(包括C1-C6烷氧基)、环烷基(包括C3-C8环烷基)、环烷氧基(包括C3-C8环烷氧基)、烯基(包括C2-C6烯基)、炔基(C2-C6炔基)、卤代烷基(包括C1-C6卤代烷基)、卤代烷氧基(包括C1-C6卤代烷氧基)、卤代环烷基(包括C3-C8卤代环烷基)、卤代环烷氧基(包括C3-C8卤代环烷氧基)、氨基、C1-C6烷基氨基、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基、烷基羰基氨基、N-(C1-C6烷基)烷基羰基氨基、氨基烷基、C1-C6烷基氨基烷基、(C1-C6烷基)(C1-C烷基)氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、N-(C1-C6烷基)烷基羰基氨基烷基、氰基和硝基;或者Zx选自-CO2R4和-CONR5R6,其中R4、R5和R6每次出现时都各自独立地选自氢、C1-C6烷基和芳基-C1-C6烷基。
本文所述化合物可以包含一个或更多个手性中心,或者另外可以以多种立体异构体存在。应理解是,在一个实施方案中,本文所述发明不限于任何特定立体化学要求,并且化合物以及包含它们的组合物、方法、用途和药物可以是光学纯的,或者可以是多种立体异构体的混合物,包括外消旋混合物以及其他对映体混合物,其他非对映体混合物等。还应理解的是,这样的立体异构体混合物可以包括一个或更多个手性中心处的单一立体异构体构型,同时包括一个或更多个其他手性中心处的立体异构体构型的混合物。
同样地,本文所述化合物可以包含几何中心,例如顺式、反式、E和Z双键。应理解的是,在另一个实施方案中,本文所描述的本发明不限于任何特定的几何异构体要求,并且化合物以及包含它们的组合物、方法、用途和药物可以是纯的,或者可以是任何多种几何异构体的混合物。还应理解的是,这样的几何异构体混合物可以包括一个或更多个双键处的单一构型,同时包括一个或更多个其他双键处的几何异构体的混合物。
本文使用的术语“组合物”一般是指包含特定量的特定成分的任何产物,以及直接或间接地来自特定量的特定成分的组合的任何产物。应理解的是,本文所述组合物可以有本文所述分离的化合物或由本文所述化合物的盐、溶液、水合物、溶剂合物和其他形式制备。还应理解的是,组合物可以由本文所述化合物的多种无定形、非无定形、部分结晶、结晶和/或其他形态形式制备。还应理解的是,组合物可以由本文所述化合物的多种水合物和/或溶剂合物制备。因此,还应理解的是,具有本文所述化合物的这样的药物组合物包含本文所述化合物的多种形态形式和/或溶剂合物或水合物形式中的任一种或任意组合。示例性地,组合物可包含一种或多种载体、稀释剂和/或赋形剂。本文所述化合物或含该化合物的组合物可以以治疗有效量配制在适合于本文所述方法的任何常规剂型中。本文所述化合物或包含该化合物的组合物(包括这样的制剂)可使用已知程序通过用于本文所述方法的多种常规途径并且以多种剂型施用。用于本文所述方法(一般参见,Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,(第21版,2005))。
本文使用的术语“前药”通常是指当施用到生物系统中时由于一种或多种自发化学反应、酶促化合物反应和/或代谢化学反应或其组合而产生生物活性化合物的任何化合物。在体内,前药通常通过酶(例如,酯酶、酰胺酶、磷酸酶等)、简单生物化学或体内的其他过程作用以释放或再生药学活性更高的药物。该激活可通过内源宿主酶或在施用前药之前、之后或同时向宿主施用的非内源酶作用。前药用途的另外的细节描述在下:美国专利号5,627,165;以及Pathalk等,Enzymicprotectinggrouptechniquesinorganicsynthesis,Stereosel.Biocatal.775-797(2000)。应理解的是,有利地一旦目标如靶向递送、安全性、稳定性等实现就将前药转化成原药,然后迅速消除形成前药之基团的残余。
前药可以由本文所述化合物通过向存在于化合物上的一个或更多个官能团(例如,-OH-、-SH、-CO2H、-NR2)上连接最终将在体内切割的官能团来制备。示例性前药包括但不限于羧酸酯,其中基团是烷基、芳基、芳烷基、酰基氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基,以及羟基的酯、硫醇和胺,其中连接的基团是酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、磷酸盐或硫酸盐。示例性酯(也称为活性酯)包括但不限于1-茚满基、N-氧基琥珀酰亚胺;酰基氧基烷基,例如乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、β-乙酰氧基乙基、β-新戊酰氧基乙基、1-(环己基羰基氧基)丙-1-基、(1–氨基乙基)氧基氧基甲基等;烷氧基羰基氧基烷基,例如乙氧基羰基氧基甲基、α-乙氧基羰基氧基乙基、β-乙氧基羰基氧基乙基等;二烷基氨基烷基基团,包括低级烷基氨基烷基基团,例如二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二乙基氨基甲基、二乙基氨基乙基等;2-(烷氧基羰基)-2-烯基基团,例如2-(异丁氧基羰基)戊-2-烯基、2-(乙氧基羰基)丁-2-烯基等;以及内酯基团,例如酞基、二甲氧基酞基等。
另一些示例性前药包含化学部分如酰胺或磷官能团以增加本文所述化合物的溶解性和/或稳定性。用于氨基的另一些示例性前药包括但不限于(C3-C20)烷酰基;卤代-(C3-C20)烷酰基;(C3-C20)烷酰基;(C4-C7)环烷酰基;(C3-C6)-环烷基(C2-C16)烷酰基;任选被取代的芳酰基,例如未被取代的芳酰基或被1至3个选自由以下成员组成的组的取代基取代的芳酰基:卤素、氰、三氟甲烷磺酰基氧基、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基,其各自任选地被1至3个卤素原子中的一个或更多个取代;任选被取代的芳基(C2-C16)烷酰基,例如未被取代的芳基或被1至3个选自由以下成员组成的组的取代基取代的芳基:卤素、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基,其各自任选地进一步被1至3个卤素原子取代;以及任选被取代的杂芳基烷酰基,其在杂芳基部分中具有选自O、S和N的1至3个杂原子的以及在烷酰基部分中具有2至10个碳原子,例如,未被取代的或被1至3个选自由以下成员组成的组的取代基取代的杂芳基:卤素、氰、三氟甲烷磺酰基氧基、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基,其各自任选地进一步被1至3个卤素原子取代。示出的基团是示例性并且非详尽的,并且可以通过常规方法制备。
应理解的是,前药本文可以不具有显著的生物活性,但是在体内施用后经历一个或更多个自发化合反应、酶促化学反应和/或代谢化学反应或其组合以产生本文所述生物活性化合物或生物活性化合物的前体。但是,应理解的是,在一些情况下,前药是生物活性的。还应理解的是,前药经常可用于通过提高口服生物利用度、药代动力学半衰期等提高药物效力或安全性。前药还指本文所述化合物的包含简单掩蔽不希望的药物特性或提高药物递送的基团的衍生物。例如,一种或多种本文所述化合物可表现出不希望的特性,该特性可以不利地阻断或最小化,可能变成临床药物应用中的药理学、制药学或药物代谢动力学障碍,例如低的口服药物吸收、缺少部位特异性、化学不稳定性、毒性以及差的患者接收(坏的味道、注射部位的疼痛等)等。应理解的是,前药或其他使用可逆衍生物的策略可用于优化药物的临床应用。
应理解的是,在本文所述方法中,共施用的单独组分或组合可通过合适的方式同时、先后、分开或在单一药物制剂中施用。当共施用的化合物或组合物以分开的剂型施用时,每种化合物每日施用的剂量数目可以相同或不同。化合物或组合物可以通过相同或不同施用途径施用。可以根据相同的或交替的方案,在治疗过程的相同时间或不同时间并且以分开的形式或单一形式施用该化合物或组合物。
示例性口服施用途径包括片剂、胶囊剂、酊剂、糖浆剂等。
示例性肠胃外施用途径包括静脉内、动脉内、覆膜内、硬膜外、尿道内、胸骨内、肌内和皮下,以及本领域中已知的任何其他肠胃外施用途径。示例性肠胃外施用方式包括针式(包括微针)注射器、无针注射器和输注技术,以及本领域已知的其他肠胃外施用方式。肠胃外制剂通常是水溶液,其可以包含赋形剂如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选约3至约9范围的pH),但是对于一些应用,其可能更适合配制成无菌无水溶液或待与合适的载体如无菌无热原水结合使用的干燥形式。无菌条件(例如,通过冻干)下肠胃外制剂的制备可以使用本领域技术人员周知的标准制药技术实现。化合物的肠胃外施用示例性地以盐水溶液或并入到脂质体化合物的形式进行。在溶解本身不充分可溶的化合物的情况下,可以使用增溶剂,例如乙醇。
实施例
实施例。可吸入制剂。将本文所述化合物如CEM-101配制成常规干粉或溶液制剂。化合物可任选地配制成药学上可接受的盐。干粉制剂可使用被动式干粉吸入器施用。溶液制剂使用加压计量剂量吸入器、雾化器或类似装置施用。示例性干粉制剂包括但不限于Pulmosphere(PS)制剂(InhaleTherapeuticSystems,SanCarlos,CA)等。PS制剂根据Dellamary等,Hollowporousparticlesinmetereddoseinhalers,PharmRes17:168-174(2000)制备。前述出版物以及本文引用的每一份另外的出版物的公开内容通过引用并入本文。
实施例。假单胞菌藻酸盐的制备。将铜绿假单胞菌如NH57388A在37℃下于50mLMueller-hinton肉汤(MHB)中震荡(170rpm)培养24至28小时。通过离心(23,000xg,30分钟,4℃)收集细菌细胞并且重悬在3至6mLMHB中。收集上清液并且放置在80℃水浴中30分钟。通过将上清液添加到150mL冰冷的99%乙醇中使藻酸盐沉淀。用无菌细菌环收集沉淀的海藻盐并且在无菌盐水中洗涤多重。然后纯化的藻酸盐重悬在10mL无菌盐水中并且强力搅拌以形成均匀混悬液。测量海藻盐浓度并且调节到2至3mg/mL的浓度。
实施例。急性小鼠肺部感染模型。将铜绿假单胞杆菌如ATCC27853在MHB中于35℃下培养过夜。通过600nm的吸光度与预定的平板计数之间的相关性将细菌悬液重新调整到约1×105至6×105CFU/mL。在第1天和第3天,通过覆膜内注射150mg/kg环磷酰胺(Baxter,Deerfield,IL)使雌性Swiss小鼠的嗜中性白细胞减少。在第4天,利用与1mL注射器连接的弯曲的口饲器尖端通过气管内滴注0.05mL接种物来感染小鼠。在感染后24小时开始抗生素治疗并且每天施用一次或两次(BID),持续24小时或48小时。抗生素利用微喷雾气雾剂装置雾化。所有感染和气雾剂治疗在小鼠处于异氟烷麻醉(氧气中5%异氟烷以4L/分钟输送)的情况下进行。未治疗小鼠组(n=8)在开始治疗之前处死以确定基线细菌计数。在施用最后一次抗生素剂量后12至16小时,通过二氧化碳窒息处死经治疗动物(n=8)。无菌切下肺并且在1mL无菌盐水中均化(Pro200均化器;ProScientific,Monroe,CT)。经均化肺的连续10倍稀释液在Mueller-Hinton琼脂上布板,并且对菌落计数。对于存活研究,在治疗结束后观察小鼠(n=10)7天或感染后总计9天。
实施例。慢性小鼠肺感染模型。将铜绿假单胞杆菌如NH57388A在50mLMHB中于37℃下震荡(170rpm)培养24至28小时。通过离心(23,000xg,30分钟,4℃)收集细菌细胞并且重悬在3至6mLMHB中。将细菌悬液在海藻盐悬液中稀释(1:10)以产生约108CFU/mL。通过在感染前4天覆膜内施用单次150-mg/kg剂量的环磷酰胺建立短暂的嗜中性白细胞减少来实现最初的感染建立。在第4天,在小鼠用异氟烷麻醉的情况下,使用与1mL注射器连接的弯曲的焊接有珠的口饲器感染小鼠。在感染后24小时开始抗生素治疗,每日两次施用,连续三天。使用多个浓度的抗生素,并且通过口服、覆膜内或利用微型喷雾装置通过气雾剂途径施用。在最后一次治疗后12至16小时,处死小鼠,并且如本文中确定肺中的菌落计数。
统计学分析。分别通过对数-秩检验法和Mann-WhitneyU检验法(GraphPadPrism,4.03版)进行存活和肺细菌计数分析。认为<0.05的P值是统计学显著的。
实施例。本文所述化合物是铜绿假胞杆菌(PA)中表达的流出泵的差的底物。在阳离子调节的Muller-Hinton肉汤(CA-MHB)或RPMI培养基(常用于真核细胞培养)中,通过微量稀释测量36个具有已知流出表型的PA临床和实验室菌株的MIC。分别使用Phe-Arg-β-萘基酰胺(PaβN,50mg/L)和EGTA5mM抑制流出泵和改变OM完整性。使用铜绿假单胞杆菌菌株ATCCPAO1作为参照。PA12是过表达4种主要流出系统(MexAB、MexCD、MexEF、MexXY)的临床菌株,PA403是缺失编码4种流出系统的基因的实验室菌株。还使用已知表达流出泵的基因的一系列参照菌株或临床分离株用于MIC测定。在MH肉汤中或在补充有10%胎牛血清的RPMI培养基(用于真核细菌培养)中或在补充有增加量的血清的MH肉汤中,通过微量稀释测量MIC。使用EGTA(5mM)作为螯合剂(破坏外膜完整性),并且使用PaβN(50mg/L)作为非特异性流出抑制剂。结果示出在表1中。
表1
表2示出了利用PAO1(野生型)、PA12(过表达4种流出泵)和PA403(编码5种流出泵的基因被破坏)获得的结果。
表2
在PaβN50mg/L或EGTA5mM的存在下,控制条件(CT)下的MIC(mg/L)。(a)野生型菌株;(b)过表达MexAB-OprM、MexCD-OprJ、MexEF-OprN,、MexXY-OprM的临床分离株;(c)Δ(MexAB-OprM)、Δ(MexCD-OprJ)、Δ(MexEF-OprN)、Δ(MexJK)、Δ(MexXY)。对于CA-MHB中的PAO1和PA12,所有分子的MIC较高,但是如果在RPMI中或在PaβN的存在下测试,MIC降低(达到接近于PA403的那些的值)。EGTA降低CA-MHB中酮内酯的MIC并且在RPMI中具有累加效果。CEM-101在流出泵抑制剂的存在性表现出较小的差异。
实施例。在啮齿类动物和非人灵长类动物中的毒理学研究中,其中CEM-101重复给药的多个体内方案表现出为峰值血浆水平的约17至约100倍的CEM-101组织水平。CEM-101在组织中积累,并且肝、脾、肺和唾液腺中的浓度最高。这种关系在使用放射性标记的CEM-101的啮齿类动物ADME研究中得到确认。当以100mg/kg口服施用时,在雄性和雌性动物中观察到约13:1的肺组织和血浆的放射性比例。在以20mg/kg静脉内给药后,观察到数据变化更大,肺/血浆比例在雄性中为17.6,雌性中为6.2。在剂量范围内,Cmax和AUC范围为0.022μg/mL和0.04μg·h/mL至19.6μg/mL和28.60μg·h/mL。在50至1600mg剂量范围,平均CEM-101tmax从1.5小时增加到6.0小时,平均最终半衰期从2.2小时增加9.9小时。
实施例。组织分布。CEM-101良好吸收并且在组织中分布。在大鼠中,在250mg/kg/天之下,CEM-101的平均肺和肝浓度为5,为血浆的约17和15倍。在猴中,在200mg/kg/天的剂量下,肺和肝浓度为血浆浓度的503和711倍。心脏中CEM-101的浓度显著低于在肺和肝中发现的水平,分别为大鼠和猴中血浆浓度的5倍和54倍的水平。
实施例。单独时以及与妥布霉素和阿米卡星组合时CEM-101抗铜绿假单胞杆菌、MRSA和洋葱伯克霍尔德氏菌的活性。囊性纤维化是美国常见的先天性遗传异常。由于这种疾病,患者(可能在成年期早期至晚期经历)经受由铜绿假单胞杆菌(通常粘液样)、洋葱伯克霍尔德氏菌和MRSA以及其他病原体造成的肺炎的反复发作。这些感染攻击反复发作的性质导致作为唯一治疗选择的联合疗法的多重抗药性和有时候的全抗性。缺少具抗一般的革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌以及特别的CF菌株之活性的新的实验药剂。
在分离在HersheyMedicalCenter的从CF菌株分离的铜绿假单胞杆菌、MRSA和洋葱伯克霍尔德氏菌菌株上测试单独的以及与阿米卡星和妥布霉素组合的CEM-101。
菌株。测试从CF诊所的患者分离的粘液样铜绿假单胞杆菌(两个均为绿脓菌素阳性)和40MRSA(仅一个菌株为金色菌落)的各自两个菌株。另外,从HersheyMedicalCenter获得2个洋葱伯克霍尔德氏菌菌株。所有菌株通过标准方法鉴定。仅测试每位患者的一个菌株。在所有菌株上进行MLVA以检查科隆性,并且确认了在一个或少数菌落不进行检查。菌株储保存在-70℃的脱脂牛奶中直到使用。
敏感性测试。通过CLSI微量稀释方法测试每一个菌株对于CEM-101和其他比较菌株的原始MIC。托盘获自Trek,Inc.,Cleveland,OH。对于所有协同性测试,通过CLSI进行时间杀灭大量肉汤MIC稀释(Time-killmacrobrothMICdilution)。
协同性测试。选择两个MRSA菌株并且与上述4种革兰氏阴性菌一起测试协同性。肉汤大量稀释形成了下述时间杀灭试验中使用的MIC的基础。通过在MIC下、高于MIC的三个稀释度下和低于MIC的三个稀释度(1/2、1/4和1/8xMIC)下的药物浓度下孵育5×105至5×106cfu/mL的初始接种物来单独测试每一种药物的杀灭动力学。在震荡水浴中于37℃孵育0、3、6、12和24小时后,通过在5%胰蛋白酶解酪蛋白大豆绵羊血琼脂平板上布板来进行存活率计数。
在进行单独化合物的初始时间杀灭之后,将CEM-101与阿米卡星和妥布霉素组合。测试每种药物的MIC下的1至2个稀释度(1/2XMIC和1/4XMIC)的组合。孵育和时间杀灭方法如上文测试单独化合物时。选择协同时间杀灭测试中的浓度,以使得两种药物中的一种产生与无药物对照类似的生长曲线,而另一种药物活性更高。
通过标准方法测试MIC。协同作用定义为3、6、12和24小时后组合与最高活性组分之间cfu/mL降低≥2log10,并且在大于≥2log10cfu/mL的组合的存在下存活生物体的数目低于初始接种物。组合中至少一种化合物以在单独使用时不显著影响生物体的生长曲线的浓度存在。拮抗作用定义为3、6、12和24小时后组合与最高活性组分之间cfu/mL的增加≥2log10,并且在大于≥2log10cfu/mL的组合的存在下存活生物体的数目大于初始接种物。
结果。测试的每个单个菌株被证明是单个菌落。表3中列出了编辑的金黄色葡萄球菌(MRSA)MIC(μg/mL)。
表3.所有化合物对抗来自CF的40个MRSA菌株的微量稀释MIC(μg/mL)。
药物 | 范围 | MIC50 | MIC90 |
CEM-101 | 0.06-≥16 | 0.25 | ≥16 |
万古霉素 | 0.5-1 | 0.5 | 1 |
替考拉宁 | 0.25-1 | 0.5 | 1 |
达托霉素 | 0.5-1 | 0.5 | 1 |
替加环素 | 0.12-0.25 | 0.12 | 0.25 |
阿奇霉素 | 1-≥32 | ≥32 | ≥32 |
克拉霉素 | 0.25-≥32 | ≥32 | ≥32 |
利奈唑胺 | 1-4 | 2 | 2 |
奎奴普丁/达福普丁 | 0.25-1 | 0.5 | 1 |
CEM-101具有对抗40个菌株中的21个(52.5%)的活性(MIC0.06-0.25),而对抗其余生物体的MIC>16μg/mL。万古霉素和替考拉宁也以MIC0.25-1具有活性,利奈唑胺MIC1-4,奎奴普丁/达福普丁MIC0.25-1。大部分菌株(40中38个)耐受(>32)阿奇霉素和万古霉素。4种革兰氏阴性杆菌的大量肉汤MIC示出在表4和5中,时间杀灭大量肉汤MIC示出在表6中。
表4.所有化合物对抗来自囊性纤维化患者的2个铜绿假单胞杆菌的大量肉汤稀释MIC(μg/mL)
药物范围 |
CEM-10164 |
阿米卡星2-8 |
妥布霉素0.25-1.0 |
表5.所有化合物对抗来自囊性纤维化患者的2个洋葱伯克霍尔德氏菌的大量肉汤稀释MIC(μg/mL)
药物 | 范围 |
CEM-101 | 8-32 |
阿米卡星 | 256 |
妥布霉素 | 128 |
表6.所有化合物对抗来自囊性纤维化患者的6个菌株的时间杀灭大量肉汤MIC(μg/mL)。
菌株 | CEM-101 | 妥布霉素 | 阿米卡星 |
SA 2230 | 0.125 | 4.0 | 32.0 |
SA 2232 | 0.125 | NTa | 64.0 |
PSAR 461 | 64.0 | 2.0 | 8.0 |
PSAR 468 | 32.0 | 1.0 | 4.0 |
BCEP 953 | 8.0 | 128 | 512 |
BCEP 954 | 32.0 | 128 | 256 |
aNT:未测试
协同时间杀灭数据示出在表7和表8中。
表7.通过时间杀灭研究的与CEM101的体外抗菌组合的结果。
a时间点(小时)
b菌株数(测试菌株)
c未测试的一个菌株(MRSA2232)(MIC>512μg/mL)
表8.通过时间杀灭研究的与CEM101的体外抗菌组合的结果。
a时间点(小时)
bIND-无差异;SYN-协同作用;ANT-拮抗作用
cNT:未测试(MIC>512μg/mL)
简单地说,在(0.03/2)浓度下24小时发现了CEM-101/妥布霉素对于一个MRSA菌株的协同作用,并且在0.06/32μg/mL下发现了CEM-101/阿米卡星对于第二MRSA菌株的协同作用。所有其他时间点和组合对于2个MRSA菌株无差异。用组合中的妥布霉素测试一个MRSA菌株的原因是其非常高的MIC(>512μg/mL)。利用CEM-101/阿米卡星组合(16/4μg/mL),两个铜绿假单胞杆菌中的一个在12小时表现出拮抗作用。所有其他时间点和其他组合对于2个铜绿假单胞杆菌株无差异。利用CEM-101/妥布霉素和CEM-101/阿米卡星组合(分别为2/64和2/256μg/mL),在12小时一个洋葱伯克霍尔德氏菌是拮抗的。在所有其他时间点和药物组合下,2个洋葱伯克霍尔德氏菌株无差异。
没有发现着色和任何MRSA结果之间的相关性。当将两个粘液样铜绿假单胞杆菌再次培养数天时,粘度消失,但是当其再次暴露于所有组合时粘度再次出现。CEM-101对约1/ 2的受试MRSA菌株表现出低MIC。在受试革兰氏阴性杆菌中未发现协同作用。对于MRSA,利用与妥布霉素组合的CEM-101观察到了对菌株SA2230的临床上可实现的协同作用。对于MRSASA2230的协同作用示出在图1中。
实施例。健康成年对象中CEM-101的肺内渗透。评估CEM-101对于患有摄取获得性细菌性肺炎的患者的治疗。在阶段1临床研究中评估了CEM-101向上皮内衬液(ELF)和肺泡巨噬细胞(AM)中的渗透。
方法:30位对象每天口服接收400mgCEM-101,持续5天。在第5天,每位对象在5个时间点(给药后3、6、9、12或24小时)中的1个经受单次支气管镜检查和支气管肺泡灌洗,以获得ELF和AM样品(6位患者/时间点)。在第1至5天给药前以及连续地第5和6天给药后收集血浆样品。使用LC/MS/MS分析收集的样品中的CEM-101。使用血浆和ELF中的尿素校正ELFCEM-101浓度。将使用每个时间点的中值浓度的肺区室药物代谢动力学(PK)分析用于计算第5天AUC0-24。另外,使用群体PK模型(PPM)确定血浆和ELF中的每位对象的第5天AUC0-24。通过第5天血浆AUC0-24分开每种基质的第5天AUC0-24,确定进入ELF和Am中的CEM-101的肺内渗透性。
结果:CEM-101良好渗透进了ELF和AM。在健康成人中施用药物后24小时的时期,与血浆浓度相比,CEM-101在ELF(>8倍)或AM(>180倍)中获得的较高的暴露。CEM-101提供了用于治疗与下呼吸道感染相关的细菌病原体的好的肺内渗透谱。
实施例。使用来自小鼠肺感染模型的数据进行CEM-101对抗肺炎链球菌的药物代谢动力学-药效学(PK-PD)分析。使用小鼠肺感染模型,鉴定与CEM-101对抗肺炎链球菌和基于这样的指数的PK-PD关系的靶标的效力最相关的上皮内衬液(ELF)和血浆PK-PD测量值。
方法:从单次施用剂量范围为0.625至40mg/kg的CEM-101的健康小鼠获得CEM-101PK数据。经过24小时(3只小鼠/时间点)收集血浆和ELF并且分析CEM-101。使用血浆和ELF中的尿素校正ELF浓度。向通过吸入感染有5个肺炎链球菌分离株中的一个的嗜中性粒细胞减少小鼠通过经口管饲法每日施用CEM-101剂量(0.156至160mg/kg)。对1个分离株进行剂量分割(Dose-fractionation);向其他4个分离株以每6小时一次或每12小时一次的方案施用CEM-101。使用S-ADAPT1.56评估PK和PK-PD。
结果:具有平行的一阶和有限能力的清理以及具有拟合的滞后时间的有限能力的首次通过效应的3隔室模型最佳描述了血浆和ELF数据(r2=0.98和0.83,分别为观察的浓度vs.拟合浓度)。ELF与总药物和游离药物(f)血浆(基于小鼠中91.8%的蛋白质结合)AUC0-24比率分别为0.22和2.7。ELF和f血浆AUC0-24:MIC比率对效力最具预测性(对于ELF和f血浆r2=0.85)。ELF和/或血浆AUC0-24:MIC比率与净细菌淤积和从基线减少1和2logl0的CFU减少分别为1.26和1.65、15.1和6.31以及59.8和12.8。AUC0-24:MIC比率是对CEM-101效力的最具预测性PK-PD指数。基于这些关系的PK-PD目标将报告用于未来临床的剂量选择。
实施例。本文所述化合物表现出强效抗炎活性。
细胞。人单核细胞系U937获自美国模式培养物保藏中心(ATCC,Rockville,MD)。来自COPD患者的PBMC获自Brompton医院并且通过AccuSPIN(Sigma-Aldrich)分离。将细胞在37℃的具有5%CO2的湿润气氛下培养在补充有10%胎牛血清(FBS)和1%L-谷氨酰胺的完全生长培养基(RPMI1640)(sigma-Aldrich)中。U937细胞在完全培养基中通过暴露于PMA(50ng/mL)48小时分化为粘附的巨噬细胞样形态。通过台盼蓝染色用显微镜评估细胞存活。根据需要通过MTT分析测定细胞毒性。该研究经过RoyalBromptonHospital伦理委员会批准,并且所有对象给出了书面的知情同意书。
细胞溶解。如以前的描述制备全细胞提取物(Kobayashi等,2011)。简单地说,使用修改的RIPA缓冲液(50mMTrisHClpH7.4,0.5%NP-40,0.25%脱氧胆酸钠,150mMNaCl,具有新加入的完全蛋白酶抑制剂混合物(Roche,Mannheim,Germany))制备细胞蛋白质提取物。使用BCAProteinAssay(ThermoFisherScientific,Waltham,MA)测定蛋白质浓度。
细胞因子ELISA。通过夹心ELISA根据制造商说明书(R&DSystemsEurope,Abingdon,UK)确定细胞培养物上清液中TNFα和IL-8的浓度。
酶谱法。通过明胶酶谱法测量MMP9酶活性。将细胞培养物上清液用等量Laemli样品缓冲液(Bio-Rad,Hertfordshire,UK)稀释并且装载到10%Zymogram(Gelatin)凝胶(InvitrogenLtd,Paisley,UK)上。电泳后,将凝胶用酶谱复性缓冲液(Invitrogen)在室温下孵育和漂洗30分钟。凝胶然后在酶谱显影缓冲液(Invitrogen)中于室温下漂洗30分钟,之后在显影缓冲液中于37℃过夜孵育。孵育后,用ColloidalBlueStainingKit(Invitrogen)对凝胶染色以显现酶原条带。
NF-κB活性。使用TransAMNF-κBp65分析试剂盒(ActiveMotif,Inc.,Carlsbad,CA)根据制造商的说明测定NF-κB的活性(NF-κB结合序列的p65结合活性)。由PMA分化的U937细胞制备全细胞提取物,在该研究中每种提取物使用20μL。结果由450nm的分光光度吸光度确定,以655nm作为参考波长。
统计分析。结果表示为平均值±SEM。使用Student’st检验或Wilcoxon符号秩检验进行两组数据的比较。通过单因子ANOVA进行多重比较,根据需要进行事后检验(Dunnett’s)。p<0.05时认为差异是显著的。使用Prism4.0(GraphPadSoftwareInc.,SanDiego,CA)计算大环内酯类对于细胞因子或MMP9之产生的IC50值(50%抑制浓度)。
CEM-101在U937细胞中的抗炎效果。LPS显著提高PMA分化的U937细胞中TNFα和IL-8的产生(TNFα,LPS中63.1±2.6倍相较于未刺激的;CXCL8,LPS中2.0±0.1倍相较于未刺激的细胞,n=3)。CEM-101在100μM显著抑制TNFα和CXCL8二者(图3和图4)。虽然克拉霉素在更高浓度(333μM)下表现出对TNFα和IL8二者的中度效果,但是红霉素和阿奇霉素并不抑制它们。泰利霉素在100μM下不抑制TNFα和CXCL8的产生。CEM-101对于TNFα和CXCL8释放的IC50分别为41.6±1.9μM和78.2±9.5μM,优于克拉霉素(IC50,对于TNFα为426.3±63.9μM,对于CXCL8为506.5±44.0μM)(表9)。
还在U937细胞中研究了大环内酯类对于MMP9活性的效果,其被PMA刺激显著提高(与未刺激相比PMA为9.9±2.0倍,n=3)。CEM-101显著降低MMP9活性,IC50为14.9±3.1μM(图2和表9)。相比之下,克拉霉素和阿奇霉素表现出为CEM-101的1/10的抑制效果,而红霉素未表现出效果(图2和表9)。泰利霉素也抑制MMP9活性,但是小于CEM-101的程度,IC50为97.9μM。
表9.单环内酯类对于U937细胞中LPS诱导的IL-8和TNFα释放和PMA诱导的MMP9活化的抑制效果。
NE:无效果
Claims (33)
1.一种用于治疗宿主动物中的肺或支气管疾病的方法,所述方法包括向所述宿主动物施用治疗有效量的一种或多种下式的化合物或其药学上可接受的盐的步骤:
其中:
X是H;并且Y是OR7;其中R7是单糖或二糖或者其衍生物;或者X和Y与所连接的碳一起形成羰基;
Z是单糖或二糖或者其衍生物;
V是C(O)或C(=NR11),其中R11是羟基或烷氧基;
W是H、F、Cl、Br、I或OH;
A是CH2、C(O)、C(O)O、C(O)NH、S(O)2、S(O)2NH或C(O)NHS(O)2;
B是(CH2)n,其中n是0至约10的整数,或者B是C2-C10烯基或炔基;并且
C是环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基,其各自任选地被取代;
其中所述化合物通过吸入施用到所述患者的支气管内空间。
2.用于通过吸入施用的组合物,所述组合物包含一种或多种下式的化合物或其药学上可接受的盐:
其中:
X是H;并且Y是OR7;其中R7是单糖或二糖或者其衍生物;或者X和Y与所连接的碳一起形成羰基;
Z是单糖或二糖或者其衍生物;
V是C(O)或C(=NR11),其中R11是羟基或烷氧基;
W是H、F、Cl、Br、I或OH;
A是CH2、C(O)、C(O)O、C(O)NH、S(O)2、S(O)2NH或C(O)NHS(O)2;
B是(CH2)n,其中n是0至约10的整数,或者B是C2-C10烯基或炔基;并且
C是环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基,其各自任选地被取代。
3.根据权利要求2所述的组合物,其中所述组合物是适于雾化并且被所述宿主动物吸入的溶液。
4.治疗有效量的根据权利要求2所述的化合物或组合物的单位剂型,所述单位剂型包含预定量的适于通过吸入施用的所述化合物。
5.一种用于治疗宿主动物中的肺或支气管疾病的试剂盒,所述试剂盒包含:治疗有效量的根据前述权利要求中任一项所述的化合物或组合物的固体单位剂型,以及分开的稀释剂,以及使用说明书,所述使用说明书包含用于使用所述稀释剂重构所述固体单位剂型以制备能够被所述宿主动物吸入的液体组合物的说明。
6.根据权利要求4所述的试剂盒,其还包含容器。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中X和Y与所连接的碳一起形成羰基。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中Z是单糖。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中Z是德糖胺或其衍生物。
10.根据权利要求1至6中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中Z是德糖胺。
11.根据权利要求1至6中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中V是C(O)。
12.根据权利要求1至6中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中W是H或F。
13.根据权利要求1至6中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中A是CH2。
14.根据权利要求1至6中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中B是(CH2)n。
15.根据权利要求1至6中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中n是2至4的整数
16.根据权利要求1至6中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中n是3。
17.根据权利要求1至6中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中C是芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基,其各自任选地被取代。
18.根据权利要求1至6中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中C是芳基或杂芳基烷基,其各自任选地被取代。
19.根据权利要求1至6中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中C是被取代的芳基。
20.根据权利要求1至6中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中C是氨基苯基。
21.根据权利要求1至6中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中C是3-氨基苯基。
22.根据权利要求1至6中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中所述化合物是索利霉素或者其药学上可接受的盐
23.根据权利要求1至6中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中所述施用使用雾化器进行,并且所述组合物或单位剂型能够产生MMAD主要为约1至约5μm的气雾剂颗粒。
24.根据权利要求1至6中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中所述宿主动物是免疫功能低下的。
25.根据权利要求1至6中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中所述疾病包括囊性纤维化。
26.根据权利要求1至6中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中所述疾病是由铜绿假单胞杆菌、粘液样铜绿假单胞杆菌、洋葱伯克霍尔德氏菌、金黄色葡萄球菌包括MRSA或其组合的一种或多种菌株引起的。
27.根据权利要求1至6中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中所述疾病是由铜绿假单胞杆菌、粘液样铜绿假单胞杆菌、洋葱伯克霍尔德氏菌、金黄色葡萄球菌包括MRSA或其组合的一种或多种CF菌株引起的。
28.根据权利要求1至6中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中所述疾病是由一种或多种克拉霉素抗性细菌引起的。
29.根据权利要求1至6中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中所述疾病是由炎症引起的。
30.根据权利要求1至6中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其还包括施用治疗有效量的氨基糖苷类的步骤。
31.根据权利要求1至6中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其中以低于能够拮抗或显著拮抗氨基糖苷类的效力的剂量施用所述化合物。
32.根据权利要求1至6中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其还包括施用治疗有效量的氟喹诺酮类抗生素的步骤。
33.根据权利要求1至6中任一项所述的方法、组合物、单位剂型或试剂盒,其还包括施用治疗有效量的氨曲南的步骤。
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