CN106604729A - 抗菌剂的粉末口服混悬制剂 - Google Patents

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Abstract

本文描述了抗菌化合物的粉末口服混悬制剂。另外，本文描述了抗菌化合物的可重构的粉末及其口服混悬制剂。多年来，长期需要用于治疗细菌感染的口服混悬制剂。众所周知，儿科适应症依赖此类制剂来有效治疗儿童和婴儿的细菌感染。另外，不能或不会吞咽片剂或胶囊剂(尤其是当它们超出某些尺寸限制时)的其他患者(诸如老年患者)也依赖于此类制剂来有效治疗细菌感染。

Description

抗菌剂的粉末口服混悬制剂
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2014年8月5日提交的美国临时申请第62/033,601号和2015年6月10日提交的美国临时申请第62/173,609号的利益，每一个所述美国临时申请的公开内容通过引用并入本文。
技术领域
本文所述的本发明涉及抗菌化合物的粉末口服混悬制剂。具体地，本文所述的本发明涉及抗菌化合物的可重构的粉末及其口服混悬制剂。
发明背景和概述
多年来，长期需要用于治疗细菌感染的口服混悬制剂。众所周知，儿科适应症依赖此类制剂来有效治疗儿童和婴儿的细菌感染。此外，不能或不会吞咽片剂或胶囊剂(尤其是当它们超出某些尺寸限制时)的其他患者(诸如老年患者)也依赖于此类制剂来有效治疗细菌感染。然而，由于通常与抗菌剂相关的不期望的味道特征和属性，此类制剂通常遭遇较差的患者依从性。例如，苦味是常见的不希望的味道特征。苦味不仅表现在抗菌剂的初始给药中，而且还表现在当抗菌剂分布到唾液并返回到口中时的潜在苦味作用中。此外，潜在苦味通常可比与初始给药相关的苦味更长久，并且作为在生物分布期间抗菌剂返回口腔中的味觉感受器的结果，跟踪抗菌剂的药代动力学和药效学。
已经报道红霉素和其它大环内酯化合物对于味道基本上是苦的，并且那些化合物的苦味限制或排除它们在液体口服制剂或口服混悬制剂中的用途。
此外，第二代大环内酯，诸如克拉霉素，据报道比红霉素苦多达10倍。另外，据报道第三代大环内酯(诸如喹红霉素(cethromycin))比红霉素苦多达约100倍。
不受理论的束缚，本文认为对于克拉霉素和喹红霉素观察到的增加的苦味可能与那些化合物中的每一种在C6羟基处的修饰相关。具体地，红霉素和阿奇霉素各自保留未修饰的C6羟基。相反地，克拉霉素包括呈甲基醚形式的经修饰的C6羟基，并且喹红霉素包括呈空间需要高得多的喹啉基丙烯基醚形式的经修饰的C6羟基。据报道，经修饰的C6羟基提高了大环内酯抗菌化合物的活性和稳定性。因此，尽管仍然需要开发口服液体制剂和口服混悬制剂(尤其对于儿科感染的治疗)，但由于假定的不可避免和不可接受的苦味增加，上述观察不鼓励使用此类第二代和第三代大环内酯。
仍然需要解决在口服混悬制剂中提供大环内酯抗菌剂以确保良好的儿科和其他患者依从性的问题。
意外地发现，本文所述的化合物的口服混悬制剂适用于治疗细菌感染。在本文所述的本发明的一个说明性和非限制性实施方案中，本文描述了组合物、制剂、试剂盒、用途和方法，其包含式I的一种多种化合物：
和/或其盐或水合物以及其组合，其中：
R10为氢或酰基；
X为H；并且Y为OR7；其中R7为单糖或二糖、烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、酰基或C(O)-NR8R9，其中R8和R9各自独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、烷氧基、烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、酰基、磺酰基、脲基和氨基甲酰基，或R8和R9与附接的氮一起形成杂环；或X和Y与附接的碳一起形成羰基；
V为C(O)、C(＝NR11)、CH(NR12,R13)或N(R14)CH2；其中R11为羟基或烷氧基，R12和R13各自独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、烷氧基、烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、酰基、磺酰基、脲基和氨基甲酰基；并且R14为氢、羟基、烷氧基、烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、酰基、磺酰基、脲基和氨基甲酰基；
W为H、F、Cl、Br、I或OH；
A为CH2、C(O)、C(O)O、C(O)NH、S(O)2、S(O)2NH、C(O)NHS(O)2；
B为C0-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基；以及
C为氢、羟基、酰基、酰氧基、磺酰基、脲基或氨基甲酰基，或烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其各自任选地被取代；
在另一个实施方案中，本文中还描述了含有一种或多种化合物的药物组合物。在一个方面，所述组合物包括治疗有效量的一种或多种用于治疗具有细菌感染的宿主动物的化合物。应当理解，所述组合物可包含其它组分和/或成分，包括但不限于其它治疗活性化合物，和/或一种或多种载体、稀释剂、赋形剂等，及其组合。在另一个实施方案中，本文中还描述了使用所述化合物和药物组合物治疗具有细菌感染的宿主动物的方法。在一个方面，所述方法包括向具有细菌感染的宿主动物施用一种或多种本文所述的化合物和/或组合物的步骤。在另一方面，所述方法包括施用治疗有效量的本文所述的一种或多种化合物和/或组合物，以用于治疗具有细菌感染的宿主动物。在另一个实施方案中，本文中还描述了所述化合物和组合物在制备用于治疗具有细菌感染的宿主动物的药物中的用途。在一个方面，所述药物包括治疗有效量的用于治疗具有细菌感染的宿主动物的一种或多种化合物和/或组合物。
本文中应理解，本文所述的化合物可单独使用或与用于治疗细菌感染的其它化合物组合使用，所述其它化合物包括可通过相同或不同作用方式在治疗上有效的那些化合物。另外，在本文中应理解，可将本文所述的化合物与被施用来治疗细菌感染的其它症状的其它化合物(诸如被施用来治疗疼痛的化合物等)组合使用。
附图简述
图1显示对照制剂(未调味的/未加糖的)的时间/强度分布图。风味：(a)苦味，(b)青果梗(green stemmy)味，(c)霉纸板(moldy cardboard)味和(d)单宁口感。如所显示的，对照制剂具有在后味中保持患者可察觉(≥1)至少30分钟的高强度苦味。芳香异味(off-notes)和单宁口感在后味中以患者可察觉的水平还持续约15分钟。
图2显示了POS制剂1(草莓味/二元甜味剂)的时间/强度分布图。风味：(a)苦味，(b)甜味，(c)草莓味，(d)青果梗味和(e)霉纸板味。
图3显示POS制剂2(香蕉味/二元甜味剂)的时间/强度分布图。风味：(a)苦味，(b)甜味，(c)香蕉味，(d)青果梗味和(e)发霉纸板。
图4显示POS制剂3(用乙酰磺胺酸钾(Ace-K)进行草莓调味/增甜)的时间/强度分布图。风味：(a)苦味，(b)甜味，(c)草莓味，(d)青果梗味和(e)霉纸板。
图5A显示第1天的POS制剂11(樱桃/阿斯巴甜)的时间/强度分布图。风味：(a)苦味，(b)甜味，(c)樱桃味和(d)青果梗味。如所显示的，新鲜构成的制剂11最初提供对API苦味的良好覆盖。API的苦味在总体上处于或低于患者可感知水平(≤1)。
图5B显示第7天的POS制剂11(樱桃/阿斯巴甜)的时间/强度分布图。风味：(a)苦味，(b)甜味，(c)樱桃味和(d)青果梗味。如所显示的，制剂11提供良好的苦味覆盖，但在后味中可以是患者可感知的(>1)(持续约15分钟)。
图6A显示第1天的POS制剂12(樱桃/三氯蔗糖)的时间/强度分布图。风味：(a)苦味，(b)甜味和(c)樱桃味。如所显示，新鲜构成的制剂12最初和在整个后味中提供了对API苦味的良好覆盖，其中苦味总体上处于或低于患者可感知的水平(≤1)。
图6B显示第7天的POS制剂12(樱桃/三氯蔗糖)的时间/强度分布。风味：(a)苦味，(b)甜味和(c)樱桃。如所显示的，在室温下贮存7天后，制剂12初始和在整个后味中提供了对API苦味的良好覆盖，其中苦味总体上处于或低于患者可感知的水平(≤1)。
图7A显示第1天的POS制剂14(泡泡糖/三氯蔗糖)的时间/强度分布图。风味：(a)苦味，(b)甜味和(c)泡泡糖味。如所显示的，新鲜构成的制剂14最初和在整个后味中提供了对API苦味的良好覆盖，其中苦味总体上处于或低于患者可感知的水平(≤1)。
图7B显示第7天的POS制剂14(泡泡糖/三氯蔗糖)的时间/强度分布图。风味：(a)苦味，(b)甜味和(c)泡泡糖味。如图86所示，在初始与7天的评价期之间，制剂14的风味质量没有大的差异。
详细说明
在一个说明性实施方案中，本文所述的组合物、制剂、试剂盒、用途和方法包含下式I的一种多种化合物：
和/或其盐或水合物，及其组合，其中：
R10为氢或酰基；
X为H；并且Y为OR7；其中R7为单糖或二糖、烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、酰基或C(O)-NR8R9，其中R8和R9各自独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、烷氧基、烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、酰基、磺酰基、脲基和氨基甲酰基，或R8和R9与附接的氮一起形成杂环；或X和Y与附接的碳一起形成羰基；
V为C(O)、C(＝NR11)、CH(NR12,R13)或N(R14)CH2；其中R11为羟基或烷氧基，R12和R13各自独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、烷氧基、烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、酰基、磺酰基、脲基和氨基甲酰基；并且R14为氢、羟基、烷氧基、烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、酰基、磺酰基、脲基和氨基甲酰基；
W为H、F、Cl、Br、I或OH；
A为CH2、C(O)、C(O)O、C(O)NH、S(O)2、S(O)2NH、C(O)NHS(O)2；
B为C0-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基；以及
C为氢、羟基、酰基、酰氧基、磺酰基、脲基或氨基甲酰基，或烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其各自任选地被取代。
在另一个实施方案中，举例说明性含三唑的酮内酯抗生素包括WO 2004/080391中描述的化合物和相关化合物。其它举例说明性含三唑的酮内酯抗生素包括下式的一种或多种化合物：
及其盐和水合物。
其它举例说明性含三唑的酮内酯抗生素包括氟酮内酯类化合物索利霉素(SOL)，化学文摘登记号760981-83-7，并具有以下结构：
及其盐、水合物、溶剂合物和酯。也在国际专利申请公布第WO 2004/080391号中描述了SOL。SOL也称为CEM-101和OP-1068。在WO 2009/055557中描述了SOL和相关化合物的制备。每个前述出版物和本文引用的每个另外的出版物的公开内容通过引用并入本文。
本文意外地发现本文所述的化合物苦味较少。该发现是令人惊讶的，因为本文所述的化合物还包括C6修饰的羟基。此外，当化合物生物分布至唾液时，在化合物的初始给药中和在施用后观察到的潜在苦味中观察到该相应更高的苦味阈值。
不受理论的约束，本文认为1,2,3-三唑在本文所述的化合物中的存在至少部分地引起观察到的和令人惊讶的苦味减少。本文还认为，3-酮基在本文所述的化合物的亚组中的存在至少部分地引起观察到的和令人惊讶的苦味减少。
本文所述的化合物可含有一个或多个手性中心，或者可以另外地能够作为多种立体异构体存在。应当理解，在一个实施方案中，本文所述的本发明不限于任何特定的立体化学要求，并且包括它们的化合物、组合物、方法、用途和药物可以是光学纯的，或者可以是多种立体异构混合物(包括对映异构体的外消旋和其它混合物，非对映异构体的其它混合物等)的任一种。还应当理解，立体异构体的此类混合物可在一个或多个手性中心处包括单一立体化学构型，同时在一个或多个其它手性中心处包括立体化学构型的混合物。
类似地，本文所述的化合物可以包括几何中心，诸如顺、反、E和Z双键。应当理解，在另一个实施方案中，本文所述的本发明不限于任何特定的几何异构体要求，并且包括它们的化合物、组合物、方法、用途和药物可以是纯的，或者可以是多种几何异构体混合物的任一种。还应当理解，几何异构体的此类混合物可在一个或多个双键处包括单一构型，同时在一个或多个其它双键处包括几何构型的混合物。
如本文中所用，术语“烷基”包括任选被支化的碳原子链。如本文中所用，术语“烯基”和“炔基”各自包括任选被支化的碳原子链，并且分别包括至少一个双键或三键。应当理解，炔基还可包括一个或多个双键。还应当理解，在某些实施方案中，烷基有利地具有有限的长度，包括C1-C24、C1-C12、C1-C8、C1-C6和C1-C4，以及C2-C24、C2-C12、C2-C8、C2-C6和C2-C4等。举例说明性地，此类特别地有限长度的烷基，包括C1-C8、C1-C6和C1-C4以及C2-C8、C2-C6和C2-C4等可被称为低级烷基。还应理解，在某些实施方案中，烯基和/或炔基各自可有利地具有有限长度，包括C2-C24、C2-C12、C2-C8、C2-C6和C2-C4以及C3-C24、C3-C12、C3-C8、C3-C6和C3-C4等。举例说明性地，此类特别地有限长度的烯基和/或炔基，包括C2-C8、C2-C6和C2-C4以及C3-C8、C3-C6和C3-C4等可被称为低级烯基和/或炔基。本文中应理解，较短的烷基、烯基和/或炔基可向化合物增加较少的亲脂性，因此将具有不同的药代动力学行为。在本文所述的本发明的实施方案中，应当理解，在每种情况下，烷基的引述是指如本文所定义的烷基和任选的低级烷基。在本文所述的本发明的实施方案中，应当理解，在每种情况下，烯基的引述是指如本文所定义的烯基和任选的低级烯基。在本文所述的本发明的实施方案中，应当理解，在每种情况下，炔基的引述是指如本文定义的炔基和任选的低级炔基。举例说明性的烷基、烯基和炔基是但不限于甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等，以及含有一个或多个双键和/或三键的相应基团，或其组合。
如本文中所用，术语“亚烷基”包括任选被支化的碳原子的二价链。如本文中所用，术语“亚烯基”和“亚炔基”包括任选被支化的碳原子的二价链，并且分别包括至少一个双键或三键。应当理解，亚炔基还可包括一个或多个双键。还应理解，在某些实施方案中，亚烷基有利地具有有限的长度，包括C1-C24、C1-C12、C1-C8、C1-C6和C1-C4以及C2-C24、C2-C12、C2-C8、C2-C6和C2-C4等。举例说明性地，此类特别地有限长度的亚烷基，包括C1-C8、C1-C6和C1-C4以及C2-C8、C2-C6和C2-C4等，可被称为低级亚烷基。还应理解，在某些实施方案中，亚烯基和/或亚炔基各自可有利地具有有限的长度，包括C2-C24、C2-C12、C2-C8、C2-C6和C2-C4以及C3-C24、C3-C12、C3-C8、C3-C6和C3-C4等。举例说明性地，此类特别地有限长度的亚烯基和/或亚炔基，包括C2-C8、C2-C6和C2-C4以及C3-C8、C3-C6和C3-C4等，可被称为低级亚烯基和/或亚炔基。在本文中应理解，较短的亚烷基、亚烯基和/或亚炔基可向化合物增加较少的亲脂性，因此将具有不同的药代动力学行为。在本文所述的本发明的实施方案中，应当理解，在每种情况下，亚烷基、亚烯基和亚炔基的引述是指如本文所定义的亚烷基、亚烯基和亚炔基，以及任选的低级亚烷基、亚烯基和亚炔基。举例说明性的烷基是但不限于亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚戊基、1,2-亚戊基、1,3-亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基等。
如本文中所用，术语“环烷基”包括任选被支化的碳原子链，其中至少一部分链为环状。应当理解，环烷基烷基是环烷基的亚组。应当理解，环烷基可以是多环的。举例说明性环烷基包括但不限于环丙基、环戊基、环己基、2-甲基环丙基、环戊基乙-2-基、金刚烷基等。如本文中所用，术语“环烯基”包括任选被支化的碳原子链，并且包括至少一个双键，其中至少一部分链是环状的。应当理解，一个或多个双键可在环烯基的环状部分和/或环烯基的非环状部分中。应当理解，环烯基烷基和环烷基烯基各自是环烯基的亚组。应当理解，环烷基可以是多环的。举例说明性环烯基包括但不限于环戊烯基、环己基乙烯-2-基、环庚烯基丙烯基等。还应当理解，形成环烷基和/或环烯基的链有利地具有有限的长度，包括C3-C24、C3-C12、C3-C8、C3-C6和C5-C6。在本文中应理解，分别形成环烷基和/或环烯基的较短的烷基和/或烯基链可向化合物增加较少的亲脂性，因此将具有不同的药代动力学行为。
如本文中所用，术语“杂烷基”包括包含碳和至少一个杂原子，并且任选被支化的原子链。举例说明性杂原子包括氮、氧和硫。在某些变化形式中，举例说明性杂原子还包括磷和硒。如本文中所用，术语“环杂烷基”包括杂环基和杂环，包括包含碳和至少一个杂原子(诸如杂烷基)并且任选被支化的原子链，其中至少一部分链是环状的。举例说明性杂原子包括氮、氧和硫。在某些变化形式中，举例说明性杂原子还包括磷和硒。举例说明性环杂烷基包括但不限于四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、奎宁环基等。
如本文中所用，术语“芳基”包括单环和多环芳族碳环基团，其各自可以任选地被取代。本文所述的举例说明性芳族碳环基团包括但不限于苯基、萘基等。如本文中所用，术语“杂芳基”包括芳族杂环基团，其各自可任选地被取代。举例说明性芳香杂环基团包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基等。
如本文中所用，术语“氨基”包括基团NH2、烷基氨基和二烷基氨基，其中二烷基氨基中的两个烷基可以相同或不同，即烷基烷基氨基。举例说明性地，氨基包括甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、甲基乙基氨基等。另外，应当理解，当氨基修饰或被另一个术语修饰(诸如氨基烷基或酰基氨基)时，术语氨基的上述变化形式包括在其中。举例说明性地，氨基烷基包括H2N-烷基、甲基氨基烷基、乙基氨基烷基、二甲基氨基烷基、甲基乙基氨基烷基等。举例说明性地，酰基氨基包括酰基甲基氨基、酰基乙基氨基等。
如本文中所用，术语“酰基”包括甲酰基、以及烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、杂烷基羰基、杂烯基羰基、杂炔基羰基、环烷基羰基、环烯基羰基、环杂烷基羰基、环杂烯基羰基、芳基羰基、芳基烷基羰基、芳基烯基羰基、芳基炔基羰基、杂芳基羰基、杂芳基烷基羰基、杂芳基烯基羰基、杂芳基炔基羰基、酰基羰基等，其各自任选地被取代。
如本文中所用，术语“任选取代的”包括在任选地被取代的自由基上用其它官能团对氢原子的取代。此类其它官能团举例说明性地包括但不限于氨基、羟基、卤素、硫醇、烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基杂烷基、硝基、磺酸及其衍生物、羧酸及其衍生物等。举例说明性地，氨基、羟基、硫醇、烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基杂烷基和/或磺酸的任一种任选地被取代。
如本文所用，术语“任选取代的芳基”和“任选取代的杂芳基”包括在任选地被取代的芳基或杂芳基上用其它官能团对氢原子的取代。此类其它官能团举例说明性地包括但不限于氨基、羟基、卤素、硫代、烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基杂烷基、硝基、磺酸及其衍生物、羧酸及其衍生物等。举例说明性地，氨基、羟基、硫代、烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基杂烷基和/或磺酸的任一种任选地被取代。
举例说明性取代基包括但不限于自由基-(CH2)xZX，其中x为0-6的整数，并且ZX选自卤素、羟基、烷酰基氧基，包括C1-C6烷酰基氧基，任选取代的芳酰氧基、烷基，包括C1-C6烷基、烷氧基，包括C1-C6烷氧基、环烷基，包括C3-C8环烷基、环烷氧基，包括C3-C8环烷氧基、烯基，包括C2-C6烯基、炔基，包括C2-C6炔基、卤代烷基，包括C1-C6卤代烷基、卤代烷氧基，包括C1-C6卤代烷氧基、卤代环烷基，包括C3-C8卤代环烷基、卤代环烷氧基，包括C3-C8卤代环烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基、烷基羰基氨基、N-(C1-C6烷基)烷基羰基氨基、氨基烷基、C1-C6烷基氨基烷基、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、N-(C1-C6烷基)烷基羰基氨基烷基、氰基和硝基；或ZX选自-CO2R4和-CONR5R6，其中R4、R5和R6在每次出现时各自独立地选自氢、C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基和杂芳基-C1-C6烷基。
如本文中所用，术语“溶剂合物”是指与溶剂分子复合的本文所述的化合物。应当理解，本文所述的化合物可以通过简单地将化合物与溶剂混合或将化合物溶解在溶剂中来与溶剂形成此类复合物。应当理解，当化合物用作药物时，此类溶剂是药学上可接受的溶剂。还应当理解，当所述化合物用作药物时，形成溶剂合物的溶剂的相对量应当小于用于此类药物用途的已建立的指南，诸如小于国际协调会议(ICH)指南。应当理解，溶剂合物可通过蒸发、沉淀和/或结晶从过量溶剂中分离。在一些实施方案中，溶剂合物是无定形的，并且在其它实施方案中，溶剂合物是结晶的。
应当理解，在本文公开的每种情况下，对于任何变量的整数范围的引述描述了该引述的范围、该范围中的每个单独成员以及该变量的每个可能的子范围。例如，n为0至8的整数的引述描述了该范围，0、1、2、3、4、5、6、7和8的单个和可选的值，诸如n为0，或n为1，或n为2等。另外，n为0至8的整数的引述还描述了每个和每一个子范围，其中的每一个子范围可作为另一个实施方案的基础，例如n为1至8，1至7，1至6，2至8，2至7，1至3，2至4等的整数。
如本文中所用，术语“组合物”通常是指以指定的量包含指定成分的任何产品，以及直接或间接由指定量的指定成分的组合产生的任何产品。应当理解，本文所述的组合物可由本文所述的分离的化合物或由本文所述的化合物的盐、溶液、水合物、溶剂合物和其它形式制备。还应当理解，组合物可由本文所述的化合物的各种无定形的、非无定形的、部分结晶的、结晶的和/或其它形态的形式制备。还应当理解，组合物可由本文所述的化合物的各种水合物和/或溶剂合物制备。因此，应理解，引述本文所述化合物的此类药物组合物包括本文所述化合物的各种形态的形式和/或溶剂合物或水合物形式中的每一种或任何组合。此外，应当理解，组合物可由本文所述的化合物的各种共晶制备。
举例说明性地，组合物可包括一种或多种载体、稀释剂和/或赋形剂。可以以适于本文所述方法的任何常规剂型，以治疗有效量来配制本文所述的化合物或包含它们的组合物。本文所述的化合物或含有它们的组合物(包括此类制剂)可利用已知方法(通常参见，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,(第21版，2005))，通过用于本文所述方法的多种常规途径以及多种剂量形式来施用。
如本文中所用，术语“治疗有效量”是指在组织系统、动物或人中引发研究人员、兽医、医生或其他临床医生所寻求的生物或药物反应的活性化合物或药剂的量，所述生物或药物反应包括所治疗的疾病或病症的症状的减轻。在一个方面，所述治疗有效量是可以以适用于任何医学治疗的合理的效益/风险比治疗或缓解疾病或疾病的症状的量。然而，应当理解，本文所述的化合物和组合物的总日用量可以由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何特定患者的特定治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所用具体化合物的活性；所使用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食：所用具体化合物的施用时间、施用途径和排泄速率；治疗持续时间；与所使用的具体化合物组合或同时使用的药物；以及研究者、兽医、医生或其他普通技术临床医生熟知的类似因素。
还应当理解的是，无论是指单一疗法还是联合治疗，治疗有效量均参照在施用本文所述的一种或多种化合物期间可能发生的任何毒性或其它不期望的副作用来有利地选择。另外，应当理解，本文所述的联合治疗可允许施用较低剂量的显示此类毒性或其它不期望的副作用的化合物，其中那些较低的剂量低于毒性阈值或在治疗窗口中低于另外在联合治疗不存在的情况下施用的剂量。
除了本文所述的举例说明性剂量和给药方案以外，应当理解，本文所述化合物中的任何一种或其混合物的有效量可由主治诊断医生或医生通过使用已知技术和/或通过观察在类似情况下获得的结果来容易地确定。在确定有效量或剂量中，主治诊断医生或医生考虑许多因素，包括但不限于哺乳动物的物种(包括人类)、其大小、年龄和一般健康状况、所涉及的具体疾病或病症、疾病或病症的程度或累及或严重性、个体患者的反应、所施用的具体化合物、施用模式、施用的制剂的生物利用度特征、选择的剂量方案、伴随药物的使用以及其它相关情况。
所要求保护的组合的每种化合物的剂量取决于几个因素，包括：施用方法、要治疗的病状、病状的严重性、所述病状将被治疗还是预防，以及受治疗者的年龄、体重和健康。另外，关于特定患者的药物基因组学(基因型对治疗的药代动力学、药效学或功效谱的作用)信息可能影响所用的剂量。
应当理解，在本文所述的方法中，可通过任何合适的方式将共施用或组合的单个组分同时、同步、相继地、单独地或在单一药物制剂中施用。当共同施用的化合物或组合物以分开的剂型施用时，每种化合物每天施用的剂量数可以相同或不同。化合物或组合物可以通过相同或不同的施用途径施用。可根据同时或交替方案，在治疗过程中的相同或不同时间，同时以分开的或单一的形式施用化合物或组合物。
本文涵盖宽范围的许可剂量，包括落在约1μg/kg至约1g/kg范围内的剂量。剂量可以是单一的或分开的，并且可根据多种方案施用，包括每日一次(q.d.)、每日两次(b.i.d.)、每日三次(t.i.d.)或甚至每隔一日一次、每周一次、每月一次、每季度一次等。在这些情况中的每一种情况下，应理解本文所述的治疗有效量对应于施用的情况，或可选择地对应于如通过给药方案确定的总的每日、每周、每月或每季度剂量。
本发明的几个举例说明性实施方案由以下条款描述：
呈用于口服混悬剂的可重构的粉末形式的组合物，所述组合物包含下式的一种或多种化合物：
或其盐或其水合物或其组合，其中：
R10为氢或酰基；
X是H；并且Y是OR7；其中R7为单糖或二糖、烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、酰基或C(O)-NR8R9，其中R8和R9各自独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、烷氧基、烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、酰基、磺酰基、脲基和氨基甲酰基，或R8和R9与附接的氮一起形成杂环；或X和Y与附接的碳一起形成羰基；
V为C(O)、C(＝NR11)、CH(NR12,R13)或N(R14)CH2；其中R11为羟基或烷氧基，R12和R13各自独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、烷氧基、烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、酰基、磺酰基、脲基和氨基甲酰基；并且R14为氢、羟基、烷氧基、烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、酰基、磺酰基、脲基和氨基甲酰基；
W为H、F、Cl、Br、I或OH；
A为CH2、C(O)、C(O)O、C(O)NH、S(O)2、S(O)2NH、C(O)NHS(O)2；
B为C0-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基；以及
C为氢、羟基、酰基、酰氧基、磺酰基、脲基或氨基甲酰基，或烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其各自任选地被取代。
前述条款的组合物，其中R10为氢。
前述条款中任一项的组合物，其中X和Y与附接的碳一起形成羰基。
前述条款中任一项的组合物，其中V为C(O)。
前述条款中任一项的组合物，其中所述化合物具有下式
或其盐或水合物。
前述条款中任一项的组合物，其中W为H或F。
前述条款中任一项的组合物，其中W为F。
前述条款中任一项的组合物，其中A为CH2。
前述条款中任一项的组合物，其中B为(CH2)n其中n为0-10范围的整数，或其中n为2-6范围的整数，或其中n为2-4范围的整数，或其中n为3。
前述条款中任一项的组合物，其中C为氢或烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其各自任选地被取代。
前述条款中任一项的组合物，其中C为烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其各自任选地被取代。
前述条款中任一项的组合物，其中C为芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其各自任选地被取代。
前述条款中任一项的组合物，其中C为芳基或杂芳基烷基，其各自任选地被取代。
前述条款中任一项的组合物，其中C为任选取代的芳基。前述条款中任一项的组合物，其中C为氨基芳基。
前述条款中任一项的组合物，其中C为氨基苯基。
上述条款中任一项的组合物，其中C是3-氨基苯基。
前述条款中任一项的组合物，其中所述化合物具有下式
或其盐或水合物。
前述条款中任一项的组合物，其中所述化合物具有下式
其中HX是药学上可接受的酸。
前述条款中任一项的组合物，其中所述化合物具有下式
包含前述条款中任一项的组合物和用于重构所述组合物以制备口服混悬制剂的说明书；和任选的用于重构的容器的试剂盒。
包含描述组合物的前述条款中任一项的组合物的药物制剂。
前述制剂条款中任一项的制剂，其还包含液体载体。
前述制剂条款中任一项的制剂，其还包含水。
前述制剂条款中任一项的制剂，其被配置来用于口服施用。
前述制剂条款中任一项的制剂，其呈混悬剂形式。
前述制剂条款中任一项的制剂，其中苦味的阈值指数为约2或更小，约1.5或更小，或约1或更小。
前述制剂条款中任一项的制剂，其中所述化合物以约1mg/mL或更低，约0.8mg/mL或更低，约0.5mg/mL或更低，约0.3mg/mL或更低，约0.1mg/mL或更低，或约0.05mg/mL或更低的水平溶于制剂中。
前述制剂条款中任一项的制剂，其中所述化合物基本上不溶于制剂中。
前述条款中任一项的组合物、试剂盒或制剂，其还包含能够降低苦味阈值、突破性苦味和/或苦味风味感觉的赋形剂。
前述条款中任一项的组合物或试剂盒，其能够在约15秒或更短，或约10秒或更短时间内被重构。
前述条款中任一项的组合物、试剂盒或制剂，其不含或基本上不含还原糖。
前述条款中任一项的组合物、试剂盒或制剂，其中以约800mg的剂量递送所述化合物。
前述条款中任一项的组合物，试剂盒或制剂，其中以约600mg的剂量递送所述化合物。
前述条款中任一项的组合物、试剂盒或制剂，其中以约400mg的剂量递送所述化合物。
前述条款中任一项的组合物、试剂盒或制剂，其中以约200mg的剂量递送所述化合物。
前述条款中任一项的组合物、试剂盒或制剂，其还包含一种或多种药学上可接受的成分，其选自由以下组成的组：混悬剂、甜味剂、防腐剂、表面活性剂、调味剂及其组合。
前述条款中任一项的组合物、试剂盒或制剂，其还包含二元甜味剂。
前述条款中任一项的组合物、试剂盒或制剂，其还包含含有填充型甜味剂(bulksweetener)和高强度甜味剂的二元甜味剂。
前述条款中任一项的组合物、试剂盒或制剂，其中所述甜味剂包含蔗糖和阿斯巴甜。
前述条款中任一项的组合物、试剂盒或制剂，其中所述甜味剂包括甘草酸单铵或其盐。
本文已经发现，本文所述的化合物的溶解度通常随着pH升高而降低。例如，SOL在pH 5.7下的溶解度为68mg/mL，在pH 6.2下的溶解度为0.86mg/mL以及在pH 7.5下的溶解度为0.07mg/mL。本文还发现，在某些pH水平下，可制备化合物的稳定的水性混悬剂。还可从用于口服混悬剂(POS)的可重构粉末制备该混悬剂。然而，还已经发现，在某些极限pH水平下，阈值量的本文所述化合物在溶液中，从而此类口服混悬剂可具有削弱其功效(诸如因差的患者依从性而引起的)的苦味。
在另一个实施方案中，本文描述了用于口服混悬剂(POS)制剂的可重构粉末和相应的混悬制剂，所述制剂在溶液中提供低于苦味阈值量的活性化合物。在另一个实施方案中，本文描述了可重构的POS制剂和相应的混悬制剂，其包含调味剂或其它苦味掩蔽剂。
举例说明性地，本文所述的POS和混悬制剂包括缓冲剂，诸如但不限于磷酸三钠、无水磷酸三钠、磷酸三钾、无水磷酸三钾、碱性硼酸盐、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾等。
在另一个实施方案中，本文所述的重构的POS制剂具有在约7至约10、约7至约9.5、约7至约9、约7至约8.5、约7至约8范围内的pH。
在另一个实施方案中，本文所述的重构的POS制剂具有在约7.5至约10、约7.5至约9.5、约7.5至约9、约7.5至约8.5、约7.5至约8范围内的pH。
在另一个实施方案中，本文所述的重构的POS制剂具有在约7.8至约10、约7.8至约9.5、约7.8至约9、或约7.8至约8.5范围内的pH。
在另一个实施方案中，本文所述的重构的POS制剂具有在约8至约10、约8至约9.5、或约8至约9范围内的pH。
在另一个实施方案中，本文所述的重构的POS制剂具有在约8.5至约10、约8.5至约9.5、或约8.5至约9范围内的pH。
在另一个实施方案中，本文所述的POS制剂包含能够维持高于约7、高于约7.5、高于约7.8、高于约8或高于约8.5的重构混悬制剂的pH的缓冲剂。
意外地发现，本文所述的重构混悬制剂表现出缓慢的平衡缓冲动力学。应当理解，一旦重构，混悬制剂通常在约5-10天和/或5-14天的时间内使用。已观察到混悬制剂的pH在给药时间内降低。还应当理解，通常，用于体内使用的药物制剂的缓冲能力基本上不大于接受所述制剂的宿主动物的缓冲能力。另外，还应当理解，通常，用于体内使用的药物制剂的缓冲剂的pH基本上不大于接受所述制剂的宿主动物的pH。否则，药物制剂的缓冲剂可能超载和/或压倒宿主动物的pH稳态。然而，本文已经发现，当本文所述的混悬制剂包括更高pH、更高强度和/或更高容量的缓冲剂时，其性能得以改善。此类改善可包括提高的稳定性和较低的突破性苦味阈值。
在另一个实施方案中，本文所述的POS制剂包含能够在整个给药期(诸如10天)中将pH维持在约7至约10、约7至约9.5、约7至约9、约7至约8.5、约7至约8范围内的缓冲剂。
在另一个实施方案中，本文所述的POS制剂包含能够在整个给药期(诸如10天)中将pH维持在约7.5至约10、约7.5至约9.5、约7.5至约9、约7.5至约8.5、约7.5至约8范围内的缓冲剂。
在另一个实施方案中，本文所述的POS制剂包含能够在整个给药期(诸如10天)中将pH维持在约7.8至约10、约7.8至约9.5、约7.8至约9、或约7.8至约8.5范围内的缓冲剂。
在另一个实施方案中，本文所述的POS制剂包含能够在整个给药期(诸如10天)中将pH维持在约8至约10、约8至约9.5、或约8至约9范围内的缓冲剂。
在另一个实施方案中，本文所述的POS制剂包含能够在整个给药期(诸如10天)中将pH维持在约8.5至约10、约8.5至约9.5、或约8.5至约9范围内的缓冲剂。
在另一个实施方案中，本文所述的POS制剂包含能够在整个给药期(诸如10天)中维持高于约7、高于约7.5、高于约7.8、高于约8或高于约8.5的重构混悬制剂的pH的缓冲剂。
在另一个实施方案中，API/缓冲剂的重量/重量比小于约70、小于约50、小于约30、小于约20或小于约15。
在另一个实施方案中，API/缓冲剂的重量/重量比小于约12、小于约10、小于约9、小于约8、小于约7、小于约6或小于约5。
本文已意外地发现，本文所述的化合物需要多维味道掩蔽，其不仅包括模拟苦味的掩蔽，而且还包括潜苦味和后苦味、芳香异味，包括肥皂、青果梗、发霉和/或纸板味道，以及口感效果，包括肥皂、单宁、舌头刺痛和干燥感觉。本文描述了针对每个前述风味掩蔽维度的问题的解决方案。
本文还意外地发现，各种增甜剂和增甜剂的各种组合在所有情况下可能不提供本文所述的化合物的制剂的残余苦味的充分所需的减少。还意外地发现，当与一种或多种预定的另外的风味调节组分组合时，各种增甜剂和增甜剂的各种组合提供了改善的苦味减少。
在举例说明性实施方案中，添加用于咸味的氯化钠和酸味剂产生了口服混悬剂的改善的风味特性，特别是对于含有甜味剂的组合，诸如蔗糖和三氯蔗糖、蔗糖和阿斯巴甜，以及蔗糖、阿斯巴甜和麦力甜(Magnasweet)的制剂。盐、酸和甜的组合意外地降低了本文所述化合物的不期望的风味属性的强度(包括苦味、芳香异味和口感)，低于典型患者的感觉水平(小于1)。
在另一个实施方案中，用于口服混悬剂(POS)制剂的可重构粉末和相应的混悬制剂包含一种或多种甜味剂或增甜剂。举例说明性甜味剂和增甜剂包括高强度甜味剂和填充型甜味剂及其组合。举例说明性高强度甜味剂包括但不限于乙酰磺胺酸钾(Ace-K)、糖精钠、纽甜、阿斯巴甜、三氯蔗糖等及其组合。举例说明性填充型甜味剂包括但不限于蔗糖、木糖醇、赤藓醇、甘露醇、山梨糖醇、海藻糖、粉末氢化麦芽糖淀粉糖浆等，及其组合。在另一个实施方案中，可重构的POS制剂和相应的混悬制剂包括一种或多种味道改变剂，诸如但不限于甘草酸单铵盐(MagnasweetTM)、奇异果甜蛋白(TalinTM)等。
在另一个实施方案中，总甜味剂/API的重量/重量比大于约5、大于约6、大于约7、大于约8或大于约9。
在另一个实施方案中，高强度甜味剂在一定范围内存在。已意外地发现，高强度甜味剂掩蔽不期望的味道属性(诸如苦味)的能力降低至低于和高于预定范围。在一个实施方案中，甜味剂Ace-K以约0.2％至约0.6％，或约0.3％至约0.5％的重构口服混悬剂的范围存在。在另一个实施方案中，甜味剂糖精钠以约0.2％至约0.6％，或约0.3％至约0.5％的重构口服混悬剂的范围存在。在另一个实施方案中，甜味剂纽甜以约0.01％至约0.03％，或约0.15％至约0.25％的重构口服混悬剂的范围存在。在另一个实施方案中，甜味剂阿斯巴甜以约0.5％至约0.9％，或约0.6％至约0.8％的重构口服混悬剂的范围存在。在另一个实施方案中，甜味剂三氯蔗糖以约0.4％至约0.8％，或约0.5％至约0.7％的重构口服混悬剂的范围存在。
在另一个实施方案中，高强度甜味剂以一定范围存在。已意外地发现，高强度甜味剂掩蔽不期望的味道属性(诸如苦味)的能力降低至低于和高于预定的范围。在一个实施方案中，API对甜味剂Ace-K的比率在约4至约8，或约5至约7的范围内。在另一个实施方案中，API对甜味剂糖精钠的比率在约4至约8，或约5至约7的范围内。在另一个实施方案中，API对甜味剂纽甜的比率在约80至约160，或约100至约140的范围内。在另一个实施方案中，API对甜味剂阿斯巴甜的比率在约2至约6，或约3至约5的范围内。在另一个实施方案中，API对甜味剂三氯蔗糖的比率在约6至约10，或约7至约9的范围内。
在另一个实施方案中，填充型甜味剂是蔗糖。在另一个实施方案中，蔗糖以约30至约90g/100mL的重构口服混悬剂、约30至约80g/100mL的重构口服混悬剂、约50至约90g/100mL的重构口服混悬剂、约50至约80g/100mL的重构口服混悬剂、或约60至约80g/100mL的重构口服混悬剂的浓度存在。
已意外地发现，增甜剂的组合比单一试剂(诸如单独的蔗糖、单独的阿斯巴甜、单独的Ace-K和/或三氯蔗糖)更有效地减少苦味。已意外地发现，增甜剂的三元组合在减少苦味方面(低于典型患者的感觉水平(小于约1 1/2))并不比二元组合显著更有效。在举例说明性实施方案中，本文描述了口服混悬剂，其包括增甜剂的混合物，诸如蔗糖和三氯蔗糖、蔗糖和阿斯巴甜，以及阿斯巴甜和三氯蔗糖，以及一种或多种另外的风味调节组分，诸如味道改变剂、盐渍剂诸如氯化钠和/或酸味剂。
在举例说明性实施方案中，本文描述了包含含有蔗糖和阿斯巴甜的增甜剂的二元混合物的口服混悬剂。在举例说明性实施方案中，本文描述了包含含有蔗糖和三氯蔗糖的甜味剂的二元混合物的口服混悬剂。
已意外地发现，与单独的单一试剂或本文所述的其它甜味剂组合相比，盐渍剂，诸如氯化钠和酸味剂为二元甜味剂蔗糖和三氯蔗糖提供了改善的作用。改善的作用包括苦味的各个方面的减少，芳香异味的各个方面的减少，以及低于典型患者感觉水平(小于约1 1/2)的口感特性的各个方面的减少。在举例说明性实施方案中，本文描述了口服混悬剂，其包含蔗糖和三氯蔗糖，或蔗糖和阿斯巴甜，以及盐渍剂诸如氯化钠，和/或酸味剂。
已意外地发现，与单独的单一试剂或本文所述的其它甜味剂组合相比，味道改变剂诸如麦力甜为二元甜味剂阿斯巴甜和三氯蔗糖提供了改善的作用。改善的作用包括苦味的各个方面的减少，芳香异味的各个方面的减少，以及低于典型患者感觉水平(小于约1 1/2)的口感特性的各个方面的减少。在举例说明性实施方案中，本文描述了口服混悬剂，其包含蔗糖和阿斯巴甜，或蔗糖和三氯蔗糖，以及麦力甜。在另一个实施方案中，本文描述了口服混悬剂，其包含在约0.005％至约0.05％，或约0.008％至约0.02％的总的重构口服混悬制剂的范围内的麦力甜。意外地观察到麦力甜延长和支持甜味剂的能力在预定范围的任一侧减弱。
本文还发现，本文所述的混悬制剂中的某些赋形剂(诸如蔗糖)的量影响本文所述化合物的悬浮性。不受理论的束缚，本文认为由那些赋形剂引起的混悬制剂的密度变化至少部分促成化合物的悬浮性。
已意外地发现，本文所述的化合物，诸如SOL，在高相对量的三氯蔗糖存在的情况下不稳定。在另一个实施方案中，API(诸如SOL)对三氯蔗糖的重量/重量比大于约3、大于约4、大于约5、大于约6、大于约7、大于约8、大于约9或大于约10。
举例说明性地，本文所述的POS和混悬制剂包含咸味剂诸如但不限于NaCl等。
举例说明性地，本文所述的POS和混悬制剂包含一种或多种酸味剂。已意外地发现，本文所述的化合物，诸如SOL，在高相对量的柠檬酸存在下不稳定。在另一个实施方案中，API诸如SOL对柠檬酸的重量/重量比大于约50、大于约60、大于约70、大于约80或大于约90。在另一个实施方案中，本文所述的POS和混悬制剂基本上不含或不含柠檬酸。
在另一个实施方案中，用于口服混悬剂(POS)制剂的可重构粉末和相应的混悬制剂包含一种或多种风味剂或调味剂。举例说明性的风味剂和调味剂包括但不限于橙子、柠檬、柠檬-酸橙(lemon-lime)、柑橘、樱桃、泡泡糖、草莓、树莓、樱桃、混合浆果、葡萄、香草、西瓜、菠萝、桃、芒果、香蕉、热带水果、水果酒(fruit punch)、什锦水果(tutti-frutti)等。
举例说明性地，用于口服混悬剂(POS)制剂的可重构粉末和相应的混悬制剂包含一种或多种助悬剂、消泡剂、助流剂和/或防腐剂。
举例说明性地，本文所述的POS和混悬制剂包含一种或多种赋形剂，诸如但不限于蔗糖、木糖醇、赤藓糖醇、甘露醇、山梨醇、粉末状氢化淀粉水解产物、海藻糖、羟基丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、阿斯巴甜、三氯蔗糖、乙酰磺胺酸钾、奇异果甜蛋白、氨基甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸铵共聚物A型、蔗糖硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯、水合二氧化硅、胶体二氧化硅、对羟基苯甲酸甲酯、山梨酸钾、黄原胶、羧甲基纤维素钠等。
举例说明性地，用于口服混悬剂(POS)制剂的可重构粉末和相应的混悬制剂包含一种或多种助悬剂、消泡剂和/或防腐剂。
举例说明性地，本文所述的POS和混悬制剂包含粘度改性剂，诸如但不限于黄原胶等。应当理解，粘度改性剂诸如但不限于黄原胶等也可用作助悬剂和/或悬浮稳定剂。
举例说明性地，本文所述的POS和混悬制剂包含发泡成型改性剂诸如但不限于二甲基硅油等。
举例说明性地，本文所述的POS和混悬制剂包含助流剂诸如但不限于胶体二氧化硅、Aerosol 200等。
举例说明性地，本文所述的POS和混悬制剂包含防腐剂诸如但不限于山梨酸钾等。
本文还发现，混悬剂的粒度影响口感和砂砾性。已发现小的粒度改善了口感和砂砾性组分。本文还发现小的粒度改善了混悬剂的稳定性。还已经发现小的粒度改善了混悬剂的均匀性。然而，应当理解，如果粒度太小，则可导致突破性苦味。因此，本文描述了使口感最大化，使砂砾性最小化，使混悬剂的稳定性和均匀性最大化，以及使由本文所述的化合物在混悬制剂中的部分溶解所导致的突破性苦味的可能性最小化的优化的粒度。不受理论的束缚，本文认为低于预定下限的粒度提供了意想不到的高表面积增加，这可引起化合物的过度溶解。
在一个实施方案中，本文所述的化合物的D90粒度小于约300μm、小于约275μm、小于约250μm、小于约225μm、小于约200μm或小于约190μm。在另一个实施方案中，本文所述的化合物的D90粒度小于约150μm、小于约135μm、小于约125μm、小于约120μm、小于约115μm、小于约110μm、小于约105μm或小于约100μm。应当理解，在其它实施方案中，本文所述的化合物的D90粒度在通过选择本文所述的任何上限设置的范围内，诸如在约190μm至约300μm、约190μm至约275μm、约190μm至约250μm、约190μm至约225μm、约190μm至约200μm、约200μm至约300μm、约200μm至约275μm、约200μm至约250μm以及所有其它可能的组合的范围内。
在另一个实施方案中，本文所述的化合物的D50粒度为约90μm、约80μm、约70μm、约60μm、约50μm、约40μm或约30μm。在另一个实施方案中，本文所述的化合物的D50粒度为约45μm、约40μm、约35μm、约30μm、约25μm、约20μm或约15μm。
在另一个实施方案中，本文所述的化合物的D10粒度大于约3μm、大于约4μm、大于约5μm、大于约6μm、大于约7μm、大于约8μm或大于约9μm。在另一个实施方案中，本文所述的化合物的D10粒度大于约2μm、大于约3μm、大于约4μm、大于约5μm、大于约6μm或大于约7μm。
本文所述的化合物、组合物和方法用于使用本文所述的一种或多种化合物、组合物、试剂盒或制剂治疗或改善由致病生物引起的一种或多种疾病的有效用途可基于动物模型，诸如疾病的鼠、犬、猪和非人灵长类动物模型。例如，应当理解，人的细菌感染的特征可在于功能丧失和/或症状的发展，其各自可在动物诸如小鼠和其它替代测试动物(诸如本文所述的那些动物)中引发。
以下实施例进一步举例说明本发明的具体实施方案；然而，以下举例说明性实施例不应以任何方式解释为限制本发明。
实施例
实施例。本文描述了可重构的POS制剂，其包含本文所述的化合物、蔗糖、三氯蔗糖、氯化钠、无水磷酸三钠、黄原胶、胶体二氧化硅、二甲基硅油、山梨酸钾和风味剂。
实施例。本文描述了可重构的POS制剂，其包含本文所述的化合物、蔗糖、阿斯巴甜、麦力甜、无水磷酸三钠、黄原胶、胶体二氧化硅、二甲基硅油、山梨酸钾和风味剂。
实施例。本文描述了可重构的POS制剂，其包含本文所述的化合物、蔗糖、阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾、无水磷酸三钠、黄原胶、胶体二氧化硅、二甲基硅油、山梨酸钾和风味剂。
实施例。本文描述了可重构的制剂，其包含60.5g用于口服混悬剂的可重构粉末，所述粉末包含6.4g SOL和选自以下的赋形剂：蔗糖、阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾、无水磷酸三钠、黄原胶、胶体二氧化硅、二甲基硅油、山梨酸钾和天然草莓风味剂。如下重构该制剂：
实施例。本文根据以下描述可重构的POS制剂试剂盒。
使用本文所述的任何POS制剂制备类似的试剂盒。
实施例。本文根据以下描述可重构的POS制剂。
成分 功能 配方(％w/v)
SOL 活性药物成分 6.4
蔗糖 掩味/甜味剂 45
阿斯巴甜 掩味/甜味剂 0-1.5
乙酰磺胺酸钾 掩味/甜味剂 0.8
无水磷酸三钠 pH调节剂 0.1
黄原胶 粘度改性剂 0.15
胶体二氧化硅 助流剂 0.5
二甲基硅油 消泡剂 0-0.15
山梨酸钾 防腐剂 0.2
风味剂 风味剂 0.5
实施例。本文根据以下描述可重构的POS制剂。
实施例。本文描述包含以下物质的可重构的POS制剂。
实施例。本文描述包含以下物质的可重构的POS制剂。
实施例。本文描述包含以下物质的可重构的POS制剂。
实施例。描述了用于制备320mg/5mL剂量的以下制剂
实施例。重构口服混悬制剂。用水在瓶中重构具有本文所述组合物的SOL POS至100ML的总体积。
实施例。重构口服混悬制剂。将本文所述的组合物分配至HDPE瓶中，每个小瓶含有20g可重构的POS。每20g可重构的POS用40mL水重构以提供具有指定浓度的API的口服混悬制剂。例如，6.4％w/v POS制剂提供64mg/mL的口服混悬剂，而3.2％w/v POS制剂提供32mg/mL的口服混悬剂。
实施例。本文描述了可重构制剂的制备，并且包括以下步骤：
步骤1：使用量筒或注射器测量70mL纯化水。
步骤2：摇动一瓶用于口服混悬剂的粉末(60.5g)以松动粉末，打开瓶子，然后取出感应密封衬垫。
步骤3：向粉末中加入约45mL的水。紧紧关闭HDPE瓶，用手剧烈连续摇动2分钟。
步骤4：使瓶子静置约1分钟。
步骤5：取出盖子并加入剩余的水(25mL)。关闭瓶子，用手剧烈摇晃2分钟。
步骤6：使用前将混悬剂静置至少12小时
步骤7：重构后，8.25mL的混悬剂中含有400mg SOL。在分配剂量之前涡漩(轻轻摇动)。
实施例。可重构的POS制剂稳定性测试。将本文所述的可重构POS制剂和相应的混悬制剂在40℃/75％RH下于开放容器中以及在60℃下于密闭容器中贮存4周。举例说明性地，化合物对赋形剂的比率为1:4，并且化合物以约32mg/mL(例如40mg/1.25mL)的浓度且在pH 8下存在于混悬制剂中。贮存后，评价测试样品的化合物测定、杂质、外观和气味。本文所述的POS制剂和相应的混悬制剂通常是稳定的，并且导致小于约4％的总杂质水平。
实施例。重构口服混悬剂稳定性试验。通过加入水重构本文所述的可重构的POS制剂。6.4％w/v POS制剂和3.2％w/v POS制剂导致粘稠的、粉红色的不透明的混悬剂，其中白色斑点散布在整个均匀的、无可见污染物的混悬剂中。将重构口服混悬制剂在环境温度(RT)或5℃下贮存。定期测量pH和含量测定。示例性制剂2A的稳定性结果如下。
未观察到外观或颜色的显著变化。
实施例。重构口服混悬剂pH范围测试。通过加入水重构本文所述的可重构的POS制剂。定期测量pH。对于具有不同量的缓冲剂并且在3.2％和6.4％强度下的示例性制剂2A的pH范围结果如下。
实施例。使用常规方法测量本文所述的口服混悬制剂的粘度。不受理论的约束，本文认为口服混悬剂的粘度可以是剂量依从性和剂量量一致性中的重要因素。
实施例。例如根据USP 36，以及任选地使用不同的评价时帧测试本文所述的口服混悬制剂的抗微生物效力。测试本文所述的口服混悬制剂的抗微生物效力，持续5天、10天和/或14天。例如，所评估的制剂含有与赋形剂(例如约10％和约60％的蔗糖浓度，和例如约0.01％和约0.2％的山梨酸钾浓度)组合的固定SOL浓度(例如，3.2％)。本文所述的口服混悬制剂不支持细菌、霉菌或酵母的生长。
实施例。评价本文所述的口服混悬制剂的溶液/混悬剂在不同pH水平下的稳定性。例如，将在不同pH水平(pH 2-10)下的SOL在30℃下孵育14天。在第7天和第14天拉取样品用于分析。总杂质的限度小于约4％。
实施例。阈值苦味。以5μg/mL、10μg/mL、20μg/mL、40μg/mL和60μg/mL的浓度(在pH6.0磷酸盐缓冲剂中)向人测试受试者施用本文所述的化合物。将化合物与当量浓度的阿奇霉素和克拉霉素进行比较。将10mL pH6.0的磷酸盐缓冲剂置于测试受试者的口中10秒，然后吐出。将10mL的SOL、阿奇霉素或克拉霉素的每种溶液/混悬剂置于测试受试者的口中10秒，然后吐出。用pH 6.0的磷酸盐缓冲剂冲洗测试受试者的口腔。测试受试者报告SOL、阿奇霉素或克拉霉素的溶液/混悬剂是否比单独的磷酸盐缓冲剂苦。阈值或突破性苦味是SOL、阿奇霉素或克拉霉素的溶液/混悬剂比单独的磷酸盐缓冲剂苦时的浓度。SOL表现出的阈值或突破性苦味为阿奇霉素的两倍(苦味是阿奇霉素的两倍)，但为克拉霉素的一半(苦味是克拉霉素的一半)。
实施例。本文所述的重构口服混悬剂的风味特性可使用常规方法测量。(参见例如Keane,P.The Flavor Profile Method.In C.Hootman(编辑)Manual on DescriptiveTesting for Sensory Evaluation.ASTM Manual Series:MNL 13.Baltimore,MD.(1992)，其整体通过引用并入本文)。
实施例。风味表征方法。在举例说明性实施方案中，使用描述性感觉分析的风味表征方法评价样品，以鉴定、表征和定量重构口服混悬剂的感觉属性。风味表征方法由Keane，“The Flavor profile Method”In C.Hootman(编辑)Manual on Descriptive Testingfor Sensory Evaluation.ASTM Manual Series:MNL 13.Baltimore,MD.(1992)说明性描述。该方法可提供混悬剂的感觉属性的详细描述，例如质地、香味、味道、口感。该方法包括用于以可再现的方式描述和评估产品的香味(如果适宜的话)和风味的正规程序。
风味特性包括在吞咽之后的指定时间间隔内的强度或烈度的测量(其上出现文字注记)、文字注记出现的顺序、所有感觉(基本味道、芳香剂和感觉因素)的描述。风味特性用于鉴定产品风味的各个属性，包括：
幅度：调味产品的平衡和丰满度的初始总体感觉，包括考虑存在的香味和风味香调(flavor notes)的适当性，它们的混合和强度以及异味的存在。幅度量表(以1/2增量表示)：0-无，1-低，2-中，3-高。通常在给药后的前10-20秒内评估初始风味属性。通常希望约为1 1/2的幅度。
文字注记：芳香剂(青果梗味、霉味，霉纸板味、白垩味)、基本味道和感觉因素，每种按外观和强度的顺序列出。强度量表(以1/2增量表示)：0-无，1-轻微，2-中，3-强。通常期望为约1的强度。
芳香剂：由嗅觉系统通过鼻咽通道(鼻后的)感知的挥发性组分
基本味道：甜、酸、咸和苦
感觉因素：麻木、冷却、变暖、燃烧、干燥、油性、收敛、舌刺、咽喉灼伤、三叉神经刺激等。
质地属性：垩白、砂砾性和其它。
后味：在选择的时间间隔上的剩余的所有感觉的测量。通常在给药后30分钟内在多个时间点评估后味。
人志愿者小组成员评价重构样品。小组成员用泉水和无盐的薄脆饼干清除他们的口味。使用渐进式口腔注射器将5mL测试样品分配至单个1盎司塑料杯中并分配给每个小组成员。小组成员同时开始将样品直接倒入其口中，在口中回味口腔周围的内容物10秒钟并吐出。小组成员独立地评价和记录初始风味特性，然后只要风味持续存在，以达30分钟的周期性间隔独立地评价并记录后味特征。每个样品任选测试两次。
实施例。风味领导标准(Flavor Leadership Criteria)。在另一个实施方案中，如Sjostrom&Cairncross,“What Makes Flavor Leadership？.”Food Technology 2(7):56-58(1953)中所述，使用风味领导标准评价本文所述的制剂。风味领导标准包括具有可快速识别的鉴定风味，发展与活性和基本特征快速混合并覆盖其的完整风味，没有令人不快的感觉因素，在早期印象或后味中没有异味，并且具有短的(或适当的)回味。
实施例。风味特性结果。评价可重构的POS制剂1、2和3，并将其与对照制剂(6.40gSOL，0.10g磷酸三钠，适量至100mL水)进行比较。在处方瓶中获得可重构的POS制剂1、2和3，并转移至100mL量筒中。向量筒中加水以使体积达到约90mL，搅拌量筒并检查以确保粉末是湿的和悬浮的。将体积升至100mL，并将混悬剂返回处方瓶，将其重新盖上并用手搅拌3分钟。人志愿者小组成员以一式两份评价重构的样品。
参考图1、图2、图3和图4，观察到从每种可重构的POS制剂1、2和3制备的口服混悬制剂在不期望的味道属性(包括苦味和芳香剂(青果梗和发霉纸板)味道属性)的每个标准方面优于对照制剂。还观察到二元甜味剂(POS制剂1和2)在不同浓度下意外地优于单一甜味剂(POS制剂3)。在每种情况下，相较于对照制剂，对于每种POS制剂1、2和3，不期望的味道属性都降低至低于约1 1/2(典型患者的感觉水平)。
参考图5A，观察到蔗糖、阿斯巴甜和麦力甜可重构的POS制剂11和13(数据未显示)相较于对照制剂进一步减少了苦味。另外，观察到风味在整个7天的观察期内是稳定的，如图5B所示。
参考图6A和图7A，观察到蔗糖、三氯蔗糖和NaCl可重构的POS制剂12和14相较于对照制剂进一步减少了苦味。此外，观察到风味在整个7天的观察期内是稳定的，如图6B和图7B所示。
实施例。口服混悬制剂的生物利用度和药代动力学。以递送400mg的SOL的剂量每日一次向人施用本文所述的口服混悬制剂。测量Cmax、Tmax和总的暴露(曲线下面积，AUC)，并将其与SOL的400mg胶囊剂或400mg片剂的每日一次口服施用进行比较。给药持续5天、10天和/或14天。本文所述的口服混悬制剂的Cmax、Tmax和AUC与片剂和胶囊剂相当。

Claims (21)

1.一种呈用于口服混悬剂的可重构的粉末形式的组合物，所述组合物包含下式的一种或多种化合物
或其盐，或其水合物，或其组合，其中：
R10为氢或酰基；
X为H；并且Y为OR7；其中R7为单糖或二糖、烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、酰基或C(O)-NR8R9，其中R8和R9各自独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、烷氧基、烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、酰基、磺酰基、脲基和氨基甲酰基，或R8和R9与附接的氮一起形成杂环；或X和Y与附接的碳一起形成羰基；
V为C(O)、C(＝NR11)、CH(NR12,R13)或N(R14)CH2；其中R11为羟基或烷氧基，R12和R13各自独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、烷氧基、烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、酰基、磺酰基、脲基和氨基甲酰基；并且R14为氢、羟基、烷氧基、烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、酰基、磺酰基、脲基和氨基甲酰基；
W为H、F、Cl、Br、I或OH；
A为CH2、C(O)、C(O)O、C(O)NH、S(O)2、S(O)2NH、C(O)NHS(O)2；
B为C0-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基；以及
C为氢、羟基、酰基、酰氧基、磺酰基、脲基或氨基甲酰基，或烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其各自任选地被取代。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中R10为氢。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中X和Y与附接的碳一起形成羰基。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中V为C(O)。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述化合物具有下式
或其盐或水合物。
6.根据权利要求1或5所述的组合物，其中W为H或F。
7.根据权利要求1或5所述的组合物，其中A为CH2。
8.根据权利要求1或5所述的组合物，其中B为(CH2)n其中n为在0-10范围内的整数；以及
9.根据权利要求1所述的组合物，其中C为芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其各自任选地被取代。
10.根据权利要求1所述的组合物，其中所述化合物具有下式
或其盐或水合物。
11.根据权利要求1所述的组合物，其中所述化合物具有下式
其中HX是药学上可接受的酸。
12.根据权利要求1所述的组合物，其中所述化合物具有下式
13.一种试剂盒，其包含权利要求1的组合物和用于重构所述组合物以制备口服混悬制剂的说明书；和任选地用于重构的容器。
14.一种药物制剂，其包含权利要求1、5或10-12中任一项的组合物。
15.根据权利要求14所述的制剂，其还包含水。
16.根据权利要求14所述的制剂，其呈混悬剂的形式。
17.根据权利要求14所述的制剂，其中所述苦味的阈值指数为约1.5或更小。
18.根据权利要求14所述的制剂，其中所述化合物以约1mg/mL或更低的水平溶于所述制剂中。
19.根据权利要求1、5或10-12中任一项所述的组合物，所述组合物还包含一种或多种药学上可接受的成分，所述成分选自由以下组成的组：助悬剂、甜味剂、防腐剂、表面活性剂、调味剂及其组合。
20.根据权利要求1、5或10-12中任一项所述的组合物，所述组合物还包含二元甜味剂。
21.根据权利要求1、5或10-12中任一项所述的组合物，所述组合物还包含蔗糖和阿斯巴甜。
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