CN109922801B - 甲硝唑和巴氯芬的混悬剂和稀释剂 - Google Patents

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Abstract

公开了甲硝唑或巴氯芬和/或其盐或酯衍生物(例如甲硝唑苯甲酸酯)的混悬剂。所述混悬剂可包含甲硝唑或巴氯芬和/或其盐或酯衍生物、水胶体稳定剂、二甲硅油乳液、缓冲剂(例如柠檬酸钠(二水合物))、防腐剂、增稠剂、甜味剂和水。

Description

甲硝唑和巴氯芬的混悬剂和稀释剂
相关申请
本申请要求于2016年9月9日提交的美国临时申请No.62/385,325的权益，其全部内容通过引用并入本文。
背景技术
药物(medication)通常以许多患者不能吞咽的固体剂型开出，需要这些药物以经口液体形式被施用。不能吞咽固体剂型并且需要液体制剂的群体包括儿科患者、患有吞咽困难的年长患者、ICU患者和依靠肠内营养的患者。
发明概述
本文中公开了甲硝唑或巴氯芬和/或其盐的混悬剂。混悬剂可包含甲硝唑或巴氯芬或者其盐(例如甲硝唑苯甲酸酯)、水胶体稳定剂、二甲硅油乳液(simethiconeemulsion)、柠檬酸钠(二水合物)、防腐剂、增稠剂、甜味剂和水。在一些实施方案中，混悬剂包含甲硝唑或巴氯芬。在一些实施方案中，水胶体稳定剂是微晶纤维素和/或羧甲基纤维素钠。在一个实施方案中，水胶体稳定剂是Avicel RC591。在一些实施方案中，增稠剂是黄原胶。
多种甜味剂和矫味剂可用于改善所公开制剂的适口性。在一些实施方案中，甜味剂是甘草酸铵、三氯蔗糖和糖精钠中的一种或更多种。在一些实施方案中，制剂包含葡萄香料(flavor grape)59.266/A。在一些实施方案中，防腐剂是苯甲酸钠和/或柠檬酸。
在本发明的一些方面，制剂的pH为3.6至4.6。在本发明的另一些方面，制剂的pH为3.4和4.0、3.0至4.0、3.0至5.0、或3.0至6.0。在一些实施方案中，制剂在至少30天、至少40天、至少45天、至少60天、至少75天、至少100天，各自作为替代地多至100天、200天、1年或2年之后保持对于活性药物成分测定小于+/-5％的均匀性。在另一些实施方案中，制剂在至少30天、至少40天、至少45天、至少60天、至少75天、至少100天，各自作为替代地多至100天、200天、1年或2年之后保持对于活性药物成分测定小于+/-10％的均匀性。在一些实施方案中，评估在室温下储存的样品的均匀性。
本发明所教导的液体制剂的一个实施方案包含甘草酸铵(magnasweet 100)、Avicel RC591、柠檬酸(无水)、葡萄香料、糖精钠、二甲硅油乳液、苯甲酸钠、柠檬酸钠、三氯蔗糖、黄原胶和水。
在一个具体实施方案中，本发明的液体制剂包含：
a.0.05000％(w/v)甘草酸铵，(magnasweet 100)；
b.1.500％(w/v)Avicel RC591；
c.0.500％(w/v)柠檬酸(无水)；
d.0.0500％(w/v)葡萄香料59.266/A；
e.0.0300％(w/v)糖精钠；
f.0.2000％(w/v)二甲硅油乳液(30％)；
g.0.1500％(w/v)苯甲酸钠；
h.0.2000％(w/v)柠檬酸钠(二水合物)；
i.0.1000％(w/v)三氯蔗糖；
j.0.1000％(w/v)黄原胶；
k.纯化水。
本发明所教导的液体制剂的另一个实施方案包含柠檬酸、D&C Yellow No.10、FD&C Red No 40、葡萄香料、羟乙基纤维素、丙二醇、二甲硅油乳液、苯甲酸钠、三氯蔗糖和水。
在一个具体实施方案中，本发明的液体制剂包含：
a.0.12％(w/v)柠檬酸(无水)；
b.0.0002％(w/v)D&C Yellow No.10；
c.0.000038％(w/v)FD&C Red No.40；
d.0.0500％(w/v)葡萄香料59.266/A；
e.0.5000％(w/v)羟乙基纤维素；
f.5.000％(w/v)丙二醇；
g.0.1500％(w/v)二甲硅油乳液(30％)；
h.0.1000％(w/v)苯甲酸钠；
i.0.2000％(w/v)三氯蔗糖；
j.纯化水。
在一些实施方案中，本发明的液体制剂包含0.12％至0.6％(w/v)柠檬酸；0.1500％至0.250％(w/v)二甲硅油乳液；0.1000％至0.1550％(w/v)苯甲酸钠；甜味剂和水。
本文中公开了用于重构(reconstituting)甲硝唑或巴氯芬或者其盐的稀释剂。在一些实施方案中，液体稀释剂包含0.03％至0.08％(w/v)甘草酸铵；1.0％至2.0％(w/v)Avicel RC591；0.1％至0.9％(w/v)柠檬酸；0.01％至0.10％(w/v)矫味剂；0.01％至0.05％(w/v)糖精钠；0.1％至0.3％(w/v)二甲硅油乳液；0.1％至0.2％(w/v)苯甲酸钠；0.1％至0.3％(w/v)柠檬酸钠(二水合物)；0.05％至0.2％(w/v)三氯蔗糖；0.05％至0.2％(w/v)黄原胶；以及纯化水。
在一个具体实施方案中，液体稀释剂包含0.05％(w/v)甘草酸铵，(magnasweet100)；1.50％(w/v)Avicel RC591；0.50％(w/v)柠檬酸(无水)；0.05％(w/v)葡萄香料59.266/A；0.03％(w/v)糖精钠；0.2％(w/v)二甲硅油乳液(30％)；0.15％(w/v)苯甲酸钠；0.20％(w/v)柠檬酸钠(二水合物)；0.10％(w/v)三氯蔗糖；0.10％(w/v)黄原胶；以及纯化水。
本文中还公开了甲硝唑或巴氯芬或者其盐的混悬剂，其包含甲硝唑或巴氯芬或者甲硝唑或巴氯芬的盐；二甲硅油乳液；碳酸氢钠；以及柠檬酸钠(二水合物)，其中当在2至8或15至30摄氏度下储存时，所述混悬剂稳定至少30天。在一些实施方案中，当在38至42摄氏度下储存时，混悬剂稳定至少30天。在一些实施方案中，混悬剂的pH不大于pH4.6、5.5或6.5。在一些实施方案中，混悬剂的pH为4。
在一些实施方案中，本文中所述的制剂在至少30天、60天或90天之后保持对于活性药物成分测定小于+/-2％、+/-5％或+/-10％的均匀性。在一些实施方案中，本文中所述的制剂在重构之后在室温下维持活性药物成分的均匀性至少30天、至少40天、至少45天、至少60天、至少75天、至少100天，各自作为替代地多至100天、200天、1年或2年。在一些实施方案中，本文中所述的制剂维持活性药物成分的均匀性30天至两年、40天至两年、90天至两年、1至2年、1年半至2年或多至2年。
在本文中所述的任何甲硝唑混悬剂中，混悬剂可用微粉化的甲硝唑制备。
在一些方面，本发明是巴氯芬或其盐的混悬剂，其包含巴氯芬或其盐；水胶体稳定剂、二甲硅油乳液；柠檬酸钠(二水合物)；防腐剂、增稠剂、甜味剂和水。在一些实施方案中，水胶体稳定剂是微晶纤维素和/或羧甲基纤维素钠。在另一些实施方案中，增稠剂是黄原胶。在另一些实施方案中，制剂的pH为3.6至4.6。在另一些实施方案中，制剂在至少30天之后保持对于活性药物成分测定小于+/-5％或小于+/-10％或其间的任何百分比的均匀性。
在一个具体实施方案中，本发明的液体制剂包含巴氯芬、以及：
·0.05000％(w/v)甘草酸铵，(magnasweet 100)；
·1.500％(w/v)Avicel RC591；
·0.500％(w/v)柠檬酸(无水)；
·0.0500％(w/v)葡萄香料59.266/A；
·0.0300％(w/v)糖精钠；
·0.2000％(w/v)二甲硅油乳液(30％)；
·0.1500％(w/v)苯甲酸钠；
·0.2000％(w/v)柠檬酸钠(二水合物)；
·0.1000％(w/v)三氯蔗糖；
·0.1000％(w/v)黄原胶；
·纯化水。
在本发明的另一些方面中，提供了巴氯芬的混悬剂，其包含巴氯芬的盐；二甲硅油乳液；碳酸氢钠；以及柠檬酸钠(二水合物)，其中当在2至8摄氏度下储存时，所述混悬剂稳定至少30天。
在一些实施方案中，混悬剂的pH不大于pH 4.6。在另一些实施方案中，制剂在至少60天之后保持对于活性药物成分测定小于+/-5％的均匀性。
本发明的每个实施方案可涵盖本文中所做的多个记载。因此，预期涉及任何一种要素或要素组合的本发明的每个记载可任选地包括在本发明的每个方面中。
发明详述
本发明涵盖甲硝唑或巴氯芬及其盐或酯衍生物(例如甲硝唑苯甲酸酯)的液体调剂制剂(compounded formulation)、可由药剂师用于重构甲硝唑或巴氯芬或者其盐或酯衍生物的稀释剂、以及相关的调剂药盒(compounding kit)。在一些实施方案中，本发明涵盖甲硝唑或巴氯芬的液体调剂制剂、可由药剂师用于重构甲硝唑或巴氯芬的稀释剂、以及相关的调剂药盒。
通常来说，儿童和老年群体难以施用固体经口剂型(例如胶囊剂和片剂)，这可导致对使用固体经口剂型的推荐的药物疗法不依从，并且可能导致使治疗无效。由于呛噎(choking)的潜在风险，固体经口剂型通常不利于儿童和老年群体。此外，由于药物通过包衣或药物递送机制释放，因此不能简单地通过压碎(例如，需要多种类型的饲管(feedingtube)的患者)施用药物的某些固体经口剂型。
对于大多数社区药房(零售/连锁的和独立的)，药典甲硝唑经口制剂不提供易用性、矫味、灵活给药或均匀的制剂。市售的剂型包括许多凝胶、洗剂、片剂、胶囊剂和注射用溶液剂，包括美国国家医学图书馆(U.S.National Library of Medicine)目前在美国认可的170种营销授权(DailyMed列表)，但这些都不是用于经口给药的液体。
本发明的液体制剂在室温储存条件下稳定至少30天、至少40天、至少45天、至少60天、至少75天、至少100天，各自作为替代地多至100天、200天、1年或两年，或者30天至两年、40天至两年、90天至两年、1至2年、1年半至2年或多至2年。与药典制剂相比，以及当与前述经口制剂或调剂制剂相比时，本发明的液体制剂具有改善的适口性。当与市售的液体制剂相比时，本文中所公开的液体制剂具有改善的均匀性。
甲硝唑是具有广泛适应症的抗生素和抗原虫药物，其中许多适应症需要或受益于经口给药，包括骨和关节感染、心内膜炎、多种妇科感染、腹内感染、脑脊膜炎和其他CNS感染、呼吸道感染、败血病、皮肤和皮肤结构感染、阿米巴病、细菌性阴道病、小袋纤毛虫病(Balantiadiasis)、人芽囊原虫(Blastocystis hominis)感染、艰难梭菌(Clostridiumdifficile)相关性腹泻(CDAD)及相关病症、克罗恩病(包括难治性肛周克罗恩病)、脆弱双核阿米巴(Dientameoba fragilis)感染、麦地那龙线虫(Dracunculus medinensis)(几内亚蠕虫(Guinea Worm))感染、贾第虫病(giardiasis)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)感染及相关的十二指肠溃疡病、非淋菌性尿道炎、盆腔炎性疾病、酒渣鼻(Rosacea)、梭菌属细菌(尤其是破伤风梭菌(C.tetani))感染，以及滴虫病(trichomoniasis)。
另外，甲硝唑可用作其中存在厌氧细菌感染风险(例如在结直肠手术或阑尾切除术中)的围手术期预防。此外，甲硝唑被用作性侵犯受害者中的抗感染、暴露后预防的组分。在许多这些情况下，由于病症的原因或共病(comorbidity)的原因，患者可能难以服用药物，或者不愿意或不能服用以片剂或胶囊剂呈现的药物。所公开的液体制剂为临床医师和患者提供方便和适口的替代给药形式，其允许精确调节剂量，并增强患者对临床医师医嘱的依从性。
在特定患者群体(例如具有肝损伤的那些群体)中，临床医师可需要调整甲硝唑的剂量并监测血清浓度以平衡具有降低的肝功能的对象中的抗风险治疗益处。本文中所公开的液体制剂为临床医师提供了对在这样的患者中的经口给药进行微调的工具。类似地，在老年患者中，甲硝唑药代动力学中的年龄相关变化可需要临床医师调整剂量。本文中所公开的液体制剂为临床医师提供了对在这样的患者中的经口给药进行微调的工具，以便使治疗益处最大化，同时以通过分开的片剂或胶囊剂给药不能高效实现的方式管理患者风险。
巴氯芬(β-(4-氯苯基)-GABA)是肌肉松弛剂和解痉挛剂，其通常用于治疗由多发性硬化引起的肌肉症状，包括痉挛、疼痛和僵硬。巴氯芬作用于中枢神经系统以缓解痉挛、痛性痉挛和由痉挛状态引起的肌肉紧张。它是GABA受体激动剂(γ-氨基丁酸(GABA)衍生物)，其特异性地作用于GABA-B受体。认为巴氯芬通过作为抑制性神经递质阻断兴奋性递质的释放来阻断单突触和多突触反射。
本文中所公开的液体制剂维持稳定性和均匀性至少30天。关于稳定性，在配制液体之后30天，当在符合甲硝唑苯甲酸酯测定的测定中测量时，所公开的制剂样品显示出大于甲硝唑的标称浓度或起始浓度的90％、或大于95％、或大于97.5％。或者，当在配制液体之后30天进行测定时，样品平均浓度大于甲硝唑或巴氯芬的标称浓度或起始浓度的90％、或大于95％、或大于97.5％、或大于98％，或大于99％。关于均匀性，在配制液体之后30天，当在符合甲硝唑或巴氯芬测定的测定中测量时，从配制药物的容器的顶部、中间和底部取得的所公开制剂的样品显示出大于甲硝唑的标称浓度或起始浓度的90％、或大于95％、或大于97.5％。或者，当在配制液体之后30天进行测定时，从配制药物的容器的顶部、中间和底部取得的样品显示出彼此之间或者与配制之后30天测量的平均浓度或者与甲硝唑或巴氯芬的标称浓度的变化小于10％、小于5％、小于2％、小于1％或者小于1％但大于0.5％。
本发明的一个优点是可由医师开出的剂量的灵活性。在一天的晚些时候、在数天的过程中、在一周的过程中或在数周的过程中使甲硝唑或巴氯芬或者其盐或酯衍生物在待经口给药至患者的液体制剂中重构的能力对于调剂药剂师、医师和患者提供了易用性。这提供了在药店中为单个患者产生多个药物剂量的省时且成本有效的方法。此外，由于所描述的方法使用原料API(bulkAPI)而不是回收利用经许可的药物产品的最终剂型(即从药物胶囊中回收药物颗粒)，因此与替代调剂配制方法相比，本发明提供了额外的一致性。在一些实施方案中，所述制剂和所公开的制备方法从多于一种来源的原料API产生同等地稳定和均匀的液体制剂，表明了所公开方法的广泛适用性。
使用本发明的液体制剂的能力也为医师提供了益处，因为其提供了对于一系列具有挑战性和以其他方式易受伤害的患者更灵活地开处方的能力。所公开的制剂的适口性改善了患者依从性并且使患者的痛苦最小化。所公开的制剂的液体性质允许将甲硝唑或巴氯芬及其盐或酯衍生物给药至不能可靠地吞咽胶囊的儿童。此外，所公开的制剂的液体性质允许将甲硝唑或巴氯芬及其盐或酯衍生物给药至不能可靠地吞咽胶囊的老年患者。此外，所公开制剂的液体性质允许将将甲硝唑或巴氯芬给药至由于插管或其他损伤、病理状况、或抑制接受或服用固体形式药物之能力的干预而以其他方式不能吞咽胶囊的危重患者。
所公开的液体制剂提供了用于递送在包含以下的稀释剂中的甲硝唑或巴氯芬或者其盐或酯衍生物的混悬剂的载剂：微晶纤维素、二甲硅油乳液、缓冲体系(例如碳酸氢钠和/或柠檬酸钠)、一种或更多种防腐剂、一种或更多种增稠剂、一种或更多种甜味剂和/或矫味剂、以及水。虽然不排除其他成分有助于制剂稳定性的可能性，但包含微晶纤维素和/或羧甲基纤维素钠以稳定活性成分。类似地，二甲硅油乳液的使用通过在配制期间或顺带地在运输、使用和储存期间，使混合或搅拌时泡沫的形成最小化从而有助于稳定性。泡沫的形成可与使API变性的条件或将降低患者测量准确剂量之能力的条件相关。碳酸氢钠和/或柠檬酸钠可用于提供缓冲的稀释剂，其促进在配制之后在液体储存期间维持恒定的pH。包含增稠剂和甜味剂以改善最终剂量的处理、外观和适口性。
可用于本文中所述的混悬剂和稀释剂的另一些缓冲剂包括选自钠、钾、镁、钙和铝的阳离子以及选自碳酸氢根、氢氧根、葡糖酸根、甘氨酸根和其他合适的氨基酸盐的阴离子的药理学上可接受的组合。另外的缓冲剂可包括其他形式的柠檬酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、碳酸盐、磷酸盐、偏磷酸盐、甘油磷酸盐、多磷酸盐、焦磷酸盐以及本领域中已知的提供缓冲能力的阴离子和阳离子的药理学上可接受的和可药用的组合中的某些氧化物。
可用于本文中所公开制剂的防腐剂包括抗微生物剂、抗氧化剂和提供杀生物活性(biocidal activity)或生物抑制活性的试剂，以使得从制备到储存、以及在患者和临床医师的常规使用期间，在本发明的制剂中维持低的生物负载。示例性防腐剂包括苯甲醇或其他可药用的醇、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯或其他可药用的抗坏血酸盐、BHA、BHT、柠檬酸或其他柠檬酸盐、苯甲酸钠、苯甲酸或其他可药用的苯甲酸盐、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、对羟基苯甲酸酯、山梨酸钾或其他可药用的山梨酸盐、或香草醛。
甜味剂(Sweetener或sweetening agent)可包括提供甜味以增强制剂适口性的任何化合物，包括天然和合成的糖以及天然和合成的甜味剂(即，非糖甜味剂)。这些可包括葡萄糖、果糖、蔗糖或其他可药用的单糖和二糖或糖醇，例如木糖醇。此外，甜味剂可包括麦芽糖糊精、聚葡萄糖等。另一些甜味剂可包括甘油、菊糖、麦芽酚、乙酰舒泛盐(salts ofacesulfame)、阿力甜、阿斯帕坦、纽甜、环己氨基磺酸盐(cyclamate salt)、糖精及其盐，以及其他单独或组合提供甜味的人造和天然存在的试剂。
在另一些实施方案中，液体制剂包含矫味剂(flavoring agent或flavorant)以增强剂量的风味或香味，并改善剂量的一般适口性，从而帮助掩盖患者可觉得不愉快的甲硝唑或巴氯芬或者其盐或酯衍生物活性成分的味道。这提供了改善的患者体验，以及对临床医师所期望的药物方案更好的依从性。合适的天然或人造香料可选自如在本领域技术人员已知的标准药学参考文献中描述的可药用的选择。在一个特别的实施方案中，使用葡萄香料。已发现葡萄香料的使用有效地帮助掩盖甲硝唑或巴氯芬及其盐或酯衍生物令人不愉快的味道。可针对多样的患者群体的口味(包括但不限于年龄和文化相关的风味偏好(例如对于儿童患者的泡泡糖风味))使用和调整天然和合成的香料。
在另一些实施方案中，液体制剂可包含可药用的着色剂。许多这样的试剂被美国食品和药品管理局批准使用，并且是调剂药学(compounding pharmacy)领域的技术人员公知的。颜色的使用可增强剂量的美学外观，以及在制备、储存、运输或使用多于一种经口制剂的情况下提供药物身份的确定。使剂量的美学外观增强提高了剂量的总体适口性，这在改善的患者体验和改善的对药物方案的依从性方面为患者和临床医师提供了益处。在药房、临床和患者背景中明确地识别药物的能力通过降低在药物的制备、储存、处理、运输和使用中的误差的范围来为患者提供益处。此外，在制剂中颜色的使用可在缺少另外的着色剂的制剂中掩盖颜色变化。例如，由于在储存期间发生的化学变化，未着色的制剂可能会改变颜色，这不影响药物的安全性、效力或功效，但这可能会使患者或临床医师感到困惑，或者可能导致缺乏对所开出药物方案的依从性。
在设计实用、安全并且有效地制备和使用的经口液体制剂中的一个关键问题一方面是剂型的适口性与处理要求之间所需的平衡，另一方面是制剂的稳定性与剂量的均匀性之间所需的平衡。其中，如在本发明中那样，期望产生用于以随时间展开的一系列剂量的用于经口递送的液体药物，重要的是提供在其中API的效力在制剂待被使用的时间内保持可接受的常数的制剂，以使得从第一剂量至最后剂量，给药至患者的每单位体积的制剂递送相同剂量的活性药物。此外，如在其中API作为液体制剂中的混悬剂存在的本发明的情况下，制剂必须能够提供均匀的剂量。也就是说，API不结块、不沉降至底部、不漂浮至顶部、或者不以引起从制备获得的单位体积的剂量中包含的API的剂量不可接受地改变的方式黏到容器或任何给药或制备装置的侧面。通常期望制剂对于患者足够令人愉快以进行服用并且确保对临床医师所开出方案的依从性，其中所述剂量是经口递送的。通常期望液体制剂的黏度足够低从而以以下方式在制备、储存和给药中促进制剂的处理：使得没有药物不可接受的损失，即材料黏附至用于制备和储存的容器或设备，或通过在药物递送装置(例如鼻胃饲管)内黏附或结块。如果过多的药物黏附至用于制备、储存和递送剂量的设备和容器并且在其上结块，则向患者递送API变得不可靠，这破坏了治疗的一致性、效力和安全性。
以下提供了可药用制剂的一些具体实例，其以有用、实用和适口的呈现方式实现合适的均匀性和稳定性。
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本领域技术人员通常理解的相同的含义。尽管与本文中描述的那些类似或等同的任何方法和材料可用于本文中描述的一些实施方案的测试的实践中，但现在描述了某些优选的方法、装置和材料。
本文中使用的活性药物成分(或“API”)是指甲硝唑或巴氯芬和/或其盐或酯衍生物，例如甲硝唑苯甲酸酯。
除非上下文另有明确指示，否则本文中和所附权利要求书中使用的没有数量词修饰的名词包括一个/种或更多个/种。因此，例如，提及“赋形剂”是指本领域技术人员已知的一种或更多种赋形剂及其等同物，等。
术语“约”用于表示值包括用于确定所述值的装置或方法之误差的标准水平。虽然本公开内容支持指仅替代物和“和/或”的定义，但是在权利要求书中使用的术语“或/或者”用于意指“和/或”，除非明确地表明仅指替代物或替代物是相互排斥的。术语“包含”、“具有”和“包括”是开放式连接动词。这些动词中一个或更多个的任何形式或时态，“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“具有(has)”、“具有(having)”、“包括(includes)”和“包括(including)”也是开放式的。例如，“包含”、“具有”或“包括”一个或更多个步骤的任何方法不限于仅具有该一个或更多个步骤并且还包括其他未列出的步骤。
“任选的”或“任选地”可被认为是意指随后描述的结构、事件或情况可以发生或可以不发生，并且该描述包括事件发生的情况和事件不发生的情况。
本文中使用的术语“治疗剂”意指用于治疗、对抗、改进、预防或改善患者所不希望的病症或疾病的药剂。在一些实施方案中，治疗剂是杀菌剂、杀阿米巴剂或杀毛滴虫剂。在一些实施方案中，治疗剂指导抗炎作用、对中性粒细胞运动性的作用、对淋巴细胞转化的作用和对细胞介导的免疫功能的作用。在一些实施方案中，治疗剂对革兰氏阳性厌氧菌和革兰氏阴性厌氧菌具有杀菌或抑菌作用。在一些实施方案中，治疗剂对幽门螺杆菌、溶组织内阿米巴(entamoeba hystolytica)、阴道毛滴虫、兰氏贾第虫(Giardia lambalia)或结肠小袋纤毛虫(Balantidium coli)有活性。
本文中使用的术语“患者”、“对象”和“个体”旨在包括其中可发生本文中描述的某些病症的活生物体。实例包括人、猴、牛、绵羊、山羊、狗、猫、小鼠、大鼠及其转基因物种。在一个优选实施方案中，患者是灵长类动物。在某些实施方案中，灵长类动物或对象是人。在某些情况下，人是成人。在某些情况下，人是儿童。在某些情况下，人是老年人。对象的另一些实例包括实验动物，例如小鼠、大鼠、狗、猫、山羊、绵羊、猪和牛。
“可药用”意指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其他成分相容并且对其接受者无害。
术语“药物组合物”应意指包含至少一种活性成分的组合物，其中所述组合物适于在哺乳动物(例如但不限于人)中研究具体的有效结果。本领域普通技术人员将理解和领会适于基于技术人员的需要确定活性成分是否具有期望的有效结果的技术。
本文中使用的“治疗有效量”或“有效量”是指在组织、系统、动物、个体或人中引起研究者、兽医、医师或其他临床医师所寻求的生物或药物响应的活性化合物或药剂的量，所述响应包括以下的一种或更多种：(1)预防疾病；例如预防可倾向于患疾病、病症或紊乱但尚未经历或显示疾病的病理状况或症状的个体中的疾病、病症或紊乱，(2)抑制疾病；例如，抑制正在经历或显示出疾病、病症或紊乱的病理状况或症状的个体中的疾病、病症或紊乱(即，阻止病理状况和/或症状的进一步发展)，以及(3)改善疾病；例如改善正经历或显示出疾病、病症或紊乱的病理状况或症状的个体中的疾病、病症或紊乱(即，逆转病理状况和/或症状)。因此，本公开内容的组合物的“治疗有效量”或“有效量”的一个非限制性实例可用于抑制、阻断或逆转胃酸分泌的激活。
本文中使用的术语“治疗”是指在一些实施方案中的治疗性治疗和在另一些实施方案中的预防性或防止性措施二者，其中目的是预防或减缓(减轻)不期望的生理状况、病症或疾病，或获得有益的或期望的临床结果。为了本文中描述的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于：症状的缓解；减轻病症、紊乱或疾病的程度；稳定(即不恶化)病症、紊乱或疾病的状态；延迟病症、紊乱或疾病的发作或减缓其进展；改善病症、紊乱或疾病状态；以及缓解(无论部分或完全)，无论是可检出的或不可检出的，或者增强或改善病症、紊乱或疾病。治疗包括引起临床上显著的应答而没有过度水平的副作用。治疗还包括与如果不接受治疗的预期存活相比延长存活。治疗的预防性益处包括预防病症、延缓病症的进展、稳定病症或降低病症发生的可能性。在一些实施方案中，本文中使用的“治疗”包括预防。
上述实施方案的多个方面可单独使用、组合使用或以未在前述实施方案中具体讨论的多种布置使用。例如，一个实施方案中描述的一些方面可以以任何方式与另一些实施方案中描述的一些方面组合。
通过以下实施例进一步举例说明本发明，所述实施例绝不应被解释为进一步的限制。本申请全文中引用的所有参考文献(包括著作文献、授权专利、公开的专利申请和共同未决的专利申请)的全部内容在此通过引用明确地并入。
实施例
实施例1：
制备了本发明的液体稀释剂的一个示例性制剂。为了在批量大小为2升的制备物中制备具有约255cP黏度的相对高黏度制剂，成功使用了以下方法。出于参考目的，在一些实施方案中，该制剂在本文中称为配方6。
1.将1700mL的纯化水添加至合适的容器。
2.在混合制备物的同时添加30.0克的Avicel RC-591。
3.在继续混合的同时将2.00克的黄原胶添加至制备物。
4.将制备物混合30至60分钟。
5.在继续混合的同时将1.00克的甘草酸铵(也称为magnasweet 100)添加至制备物。
6.在继续混合的同时将0.600克的糖精钠添加至制备物。
7.在继续混合的同时将4.00克的柠檬酸钠(二水合物)添加至制备物。
8.在继续混合的同时将3.00克的苯甲酸钠添加至制备物。
9.在继续混合的同时将2.00克的三氯蔗糖添加至制备物。
10.继续混合10至20分钟。
11.在继续混合的同时将10.0克的柠檬酸(无水)添加至制备物。
12.在继续混合的同时将4.00克的二甲硅油乳液(30％)添加至制备物。
13.在继续混合的同时将1.00克的葡萄香料59.266/A添加至制备物。
14.继续混合10至20分钟。
15.停止混合并添加足够的纯化水使最终体积达2000mL。
16.将稀释剂再混合10至15分钟。
17.使用瓶B325-38-BLA-WHT和盖8040-A将批料转移至容器。
确定稀释剂(具有葡萄气味的灰白色液体)的特性。在25.1℃下，实测动态黏度(在25℃下30RPM)为255cP，实测密度为1.01g/mL，并且pH为3.72。
实施例2：
确定表征在如上描述为配方6的液体稀释剂中配制成50mg/ml和100mg/mL的甲硝唑之稳定性和均匀性的物理化学特性和数据。比较了用微粉化与非微粉化的甲硝唑产生的混悬剂。在40℃和75％RH下使用混悬剂药盒制备甲硝唑混悬剂。然后将混悬剂在25℃和60％RH下长时间储存。在储存15和30天之后测试样品的稳定性。对从包含配制的药物的容器的顶部、中间(意指液体表面与容器底部之间的中间位置)和底部获得的样品中API(甲硝唑苯甲酸酯)的浓度进行测量。甲硝唑测定在HPLC上运行，样品为5.00μL，持续18分钟。由微粉化的甲硝唑产生的50mg/ml混悬剂的数据示于表1中，并且由微粉化的甲硝唑产生的100mg/ml混悬剂的数据示于表2中。
表1
表2
与微粉化的甲硝唑相比，以下示出了由非微粉化的甲硝唑产生的50mg/ml混悬剂的数据。非微粉化的甲硝唑苯甲酸酯仍显示出从顶部到底部的梯度。将混悬剂储存在25±2℃/60±5％RH下。
使用非微粉化的甲硝唑的甲硝唑苯甲酸酯混悬剂测定结果
实施例3：
确定表征在如上描述为配方6的液体稀释剂中配制成1mg/ml和5mg/mL的巴氯芬之稳定性和均匀性的物理化学特性和数据。使用数个巴氯芬批次以2oz(盎司)或4oz的样品量产生混悬剂，并比较了随着储存时间的相对稳定性。在40℃和75％RH下使用混悬剂药盒制备巴氯芬混悬剂。然后将混悬剂在25℃和60％RH下长时间储存。在储存15、30和60天之后测试样品的稳定性。对从包含配制的药物的容器顶部、中间(意指液体表面与容器底部之间的中间位置)和底部获得的样品中API的浓度进行测量。巴氯芬测定在HPLC上运行，样品为5.00μL，持续18分钟。使用不同批次的巴氯芬以4oz样品产生的1mg/ml混悬剂的数据分别示于表3和4中，并且以4oz或2oz样品产生的5mg/ml混悬剂的数据分别示于表5和6中。
表3
表4
表5
表6
本发明的稀释剂产生了具有高度优异稳定性的甲硝唑和巴氯芬混悬剂。
认为上述书面说明书足以使本领域技术人员能够实施本发明。本发明不限于所提供的实施例的范围，因为所述实施例旨在作为本发明的一个方面的单个举例说明，并且其他功能上等同的实施方案也在本发明的范围内。除了本文中所示和所述的那些之外，根据前面的描述，本发明的多种修改对于本领域技术人员来说将是明显的，并且落入所附权利要求书的范围内。本发明的优点和目的不一定涵盖在本发明的每个实施方案中。
实施例4：
制备了本发明的一个示例性液体制剂。出于参考目的，在一些实施方案中，该制剂在本文中称为配方R9990。可在下面找到用于制备该制剂的方法：
1.在合适的容器中制备5L的着色剂溶液。
2.在合适的容器中制备400.0克的三氯蔗糖。
3.在继续混合的同时将200.0克的苯甲酸钠添加至制备物。
4.在继续混合的同时将240.0克的柠檬酸添加至制备物。
5.在继续混合的同时将1000.0克的巴氯芬添加至制备物。
6.将10000.0克的丙二醇转移到合适的容器中，并添加1000.0克的羟乙基纤维素。然后在继续混合的同时将混合物添加至制备物。
7.在继续混合的同时将300.0克的二甲硅油乳液添加至制备物。
8.将制备物混合30至60分钟。
9.在继续混合的同时将着色剂溶液添加至制备物。
10.在继续混合的同时将100.0克的葡萄香料59.266/A添加至制备物。
确定表征使用上述配方R9990的巴氯芬溶液1mg/ml和巴氯芬混悬剂5mg/ml的稳定性的物理化学特性和数据。以4oz或10oz的样品量产生混悬剂，并比较了随着储存时间的相对稳定性。在38至42摄氏度下以10oz样品产生的1mg/ml溶液的稳定性数据示于表7中，并且在38至42摄氏度下以4oz样品产生的5mg/ml混悬剂的数据示于表8中。
表7
表8
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Claims (7)

1.巴氯芬的混悬剂，其包含：
a.5mg/mL巴氯芬；
b.0.12％w/v无水柠檬酸；
c.0.0002％w/v D&C Yellow No.10；
d.0.000038％w/v FD&C Red No.40；
e.0.0500％w/v葡萄香料59.266/A；
f.0.5000％w/v羟乙基纤维素；
g.5.000％w/v丙二醇；
h.0.1500％w/v30％二甲硅油乳液；
i.0.1000％w/v苯甲酸钠；
j.0.2000％w/v三氯蔗糖；和
k.纯化水。
2.巴氯芬的混悬剂在制备用于在有需要的对象中治疗痉挛状态的药物中的用途，其中所述巴氯芬的混悬剂包含：
a.5mg/mL巴氯芬；
b.0.12％w/v无水柠檬酸；
c.0.0002％w/v D&C Yellow No.10；
d.0.000038％w/v FD&C Red No.40；
e.0.0500％w/v葡萄香料59.266/A；
f.0.5000％w/v羟乙基纤维素；
g.5.000％w/v丙二醇；
h.0.1500％w/v 30％二甲硅油乳液；
i.0.1000％w/v苯甲酸钠；
j.0.2000％w/v三氯蔗糖；和
k.纯化水。
3.权利要求2所述的用途，其中治疗痉挛状态包括缓解选自以下的一种或更多种症状：疼痛、僵硬、紧张和痛性痉挛。
4.权利要求3所述的用途，其中所述一种或更多种症状由多发性硬化引起。
5.权利要求2所述的用途，其中所述对象是儿童。
6.权利要求2所述的用途，其中所述对象是成人。
7.权利要求2所述的用途，其中所述对象患有多发性硬化。
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