CN106573037A - 用于万古霉素口服液的组合物和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于口服液体制剂的稳定盐酸万古霉素粉末。本文中还提供了使用万古霉素口服液体制剂用于治疗某些疾病(例如艰难梭菌(Clostridium difficile)假膜性结肠炎和葡萄球菌性小肠结肠炎)的方法，及其药盒和相关产品。
Description
相关申请
本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求于2014年3月14日提交的美国临时申请序列号61/953,076以及于2014年5月13日提交的美国临时申请序列号61/992,414的优先权的权益，两者的标题均为“COMPOSITION AND METHOD FOR VANCOMYCIN ORAL LIQUID”，其全部内容通过引用并入本文。
背景技术
艰难梭菌(Clostridium difficile，通常称为C.diff.)是最知名的引起抗生素相关腹泻(antibiotic-associated diarrhea)的细菌。已知当使用抗生素治疗后在肠中的竞争性细菌已被消灭时，该细菌引起感染。有些感染艰难梭菌的人是无症状的，而另一些受感染者可经历严重的腹泻、腹痛、发热和特有的粪便臭味(foul stool odor)。艰难梭菌感染是假膜性结肠炎的最常见原因，在极少数情况下可以发展成危及生命的病症，例如中毒性巨结肠(toxic megacolon)。到目前为止，艰难梭菌是美国感染性腹泻和结肠炎的最普遍的原因。
在由Hall和O′Toole进行的研究中，对健康新生儿的粪便样品进行分析之后在1935年首次将艰难梭菌描述为艰难芽胞杆菌(Bacillus difficilis)。由于在分离和研究这些细菌中所涉及的困难，种名称“艰难(difficile)”仍然存在。艰难梭菌后来被描述为专性厌氧、产芽孢、革兰氏阳性杆状，属于称为梭菌属(Clostridia)的一组古老的细菌，命名为艰难梭菌。梭菌是在土壤中尤其普遍的活动性细菌，但也是人肠的共生细菌。1977年，Bartlett鉴定其是厌氧细菌、强大的人病原体和引起抗生素相关假膜性结肠炎的病原体(etiologic agent)，并认为它是抗生素相关性腹泻的主要原因。因此艰难梭菌已被公认为医院获得性感染(hospital-acquired infection，HAI)病原体，其造成由于抗生素克林霉素的广泛使用而引起的被感染个体的发病。在接下来的几年中，青霉素和头孢菌素家族中的抗生素促成艰难梭菌流行。
艰难梭菌芽孢可以长期生存于体外，并且可以容易地在医疗设施中在患者与患者之间传播。因此，由于暴露的机会提高，医院患者、护理院(nursing home)居民和服用抗生素的个体处于艰难梭菌感染(Clostridium difficile infection，CDI)的较高风险中。艰难梭菌的转移通过粪便-经口途径发生，其中芽孢通过胃并最终停止于结肠。一旦引入抗生素，正常的肠道菌群被抑制，从而造成了艰难梭菌可增殖的环境并通过毒素A(肠毒素)和毒素B(细胞毒素)产生艰难梭菌相关腹泻(Clostridium difficile-associated diarrhea，CDAD)。对于艰难梭菌，约3％的健康成年粪便测试为阳性，其中粪便携带的频率在医院患者中提高至16-35％。
当怀疑CDI时，所进行的测试在机构与机构之间不同——粪便培养、细胞毒素测定、PCR、ELISA、谷氨酸脱氢酶的乳胶凝集测定(Latexagglutination assay forglutamate dehydrogenase)或内窥镜检查。用于诊断艰难梭菌的最常见的测试是用于检测毒素A和B的ELISA。一旦诊断出CDI，则施用治疗。所开出的前三位的药物是甲硝唑、万古霉素和非达霉素(fidaxomicin)。用于轻度至中度艰难梭菌腹泻的一线治疗局限于甲硝唑。用于严重感染和/或治疗失败的二线治疗是万古霉素。静脉内施用的万古霉素不应该用于治疗艰难梭菌，因为其不能穿透结肠并通过该施用途径达到治疗浓度。然而，口服施用的万古霉素在结肠中达到非常高的浓度(通常为500-1000μg/mL)，并且不能被吸收；因此，口服万古霉素是通过限制于感染部位且随后经粪便排泄的用于治疗艰难梭菌假膜性结肠炎和葡萄球菌性小肠结肠炎的有利选择。
发明概述
在一些方面中，本发明是盐酸万古霉素复合溶液(compounded solution)的非无菌稳定液体制剂，其在环境条件和冷藏温度条件下均匀且稳定至少30天。在一些实施方案中，万古霉素的复合溶液包含不是Ora-sweet的液体溶液。在一些实施方案中，环境温度(ambient temperature)为22-28℃。在另一些实施方案中，环境温度为25±2℃。在一些实施方案中，盐酸万古霉素溶液在环境湿度下是均匀且稳定的。例如，环境湿度可以是60±5％相对湿度。在另一些实施方案中，冷藏温度为2℃-8℃。
在另一些方面中，本发明是用于复合(compouding)以产生盐酸万古霉素的复合溶液的液体制剂的稳定粉末，其中所述粉末在环境条件和冷藏温度条件下稳定至少30天。在一些实施方案中，所述粉末在环境温度下稳定至少6个月、12个月或18个月。
在一些实施方案中，所述液体溶液在加速条件下稳定长达3个月。在一些实施方案中，加速条件(accelerated condition)为35-45℃和68-78％相对湿度。在另一些实施方案中，加速条件为40℃和74％相对湿度。在另一些实施方案中，该液体溶液在环境条件下稳定长达24个月。
在一些实施方案中，所述液体溶液包含以下的一种或更多种，或在另一些实施方案中，包含以下全部：
(a)缓冲剂、
(b)水、
(c)甜味剂、
(d)矫味剂(flavoring agent)、
(e)防腐剂、以及
(f)染料。
在一些实施方案中，缓冲剂为约0.12％(w/v)的柠檬酸(无水)。在另一些实施方案中，甜味剂为约0.2％(w/v)三氯蔗糖(sucralose)。在另一些实施方案中，矫味剂为约0.05％(w/v)的人造葡萄香料(artificial grape flavor)。在一些实施方案中，防腐剂为约0.05％(w/v)的苯甲酸钠。在一些实施方案中，防腐剂为约0.1％(w/v)的苯甲酸钠。在另一些实施方案中，防腐剂为约0.1％-0.05％(w/v)的苯甲酸钠。在一些实施方案中，染料为约0.0002％(w/v)的D&C黄色10号(D&C Yellow No.10)和约0.000038％(w/v)的FD&C红色40号(FD&C Red No.40)。
所述液体制剂的复合溶液可以配制成用于治疗不同的感染原(infectiousagent)，包括艰难梭菌假膜性结肠炎和葡萄球菌性小肠结肠炎(Staphylococcalenterocolitis)。
在一些实施方案中，将所述复合溶液配制成在环境条件和冷藏温度条件下抑制细菌、霉菌和酵母生长至少30天。在另一些实施方案中，将该液体溶液配制成在室温条件下抑制霉菌和酵母(而不是细菌)的生长大于30天。
在另一些实施方案中，复合溶液中万古霉素的浓度为1-100mg/ml，20-60mg/ml或25-50mg/ml。
在本发明的另一些方面提供了药盒(kit)。所述药盒包含第一容器，其包含预先测量为相应使用量单元(unit of use amount)的非无菌的100％(w/w)盐酸万古霉素粉末；第二容器，其包含预先测量为相应使用量单元的口服液体溶液；以及使用说明(insturctionfor use)，其中所述第一和第二容器的尺寸使得所述盐酸万古霉素粉末和口服液体溶液可以在所述第一或第二容器中组合以产生盐酸万古霉素的复合溶液，并且其中所述盐酸万古霉素的复合溶液在环境条件和冷藏温度条件下均匀且稳定至少30天。
在一些实施方案中，所述第一或第二容器为容纳25mg/mL或50mg/mL万古霉素口服液体溶液的尺寸。在另一些实施方案中，所述第一容器容纳3.84g、7.69g、10.76g或15.38g盐酸万古霉素(分别相当于3.75g、7.5g、10.5g或15g万古霉素)。所述第一或第二容器可以是容纳适于治疗艰难梭菌假膜性结肠炎和/或葡萄球菌性小肠结肠炎之治疗体积的尺寸；5oz.(150mL，如所分配的)、7oz.(210mL，如所分配的)和10oz.(300mL，如所分配的)。
在某些实施方案中，在给定储存期结束时，粉末包含约900μg/mg或约1100μg/mg的微生物测定值的盐酸万古霉素、具有约85％的万古霉素B和约5％或更少的任何其他杂质或其他物质的组合物和约4.7％的单脱氯万古霉素。在一些实施方案中，粉末不含有任何另外的赋形剂，例如助流剂、甜味剂或矫味剂。
本文中还提供了用于制备万古霉素口服液体制剂的方法。在一个方面中，所述方法包括以下步骤：(i)在瓶中提供包含100％(w/w)盐酸万古霉素的均匀粉末；(ii)加入整瓶水、甜味剂、矫味剂、防腐剂和液体形式的染料(溶液组分)；(iii)摇动所述液体制剂约30秒；和(iv)指导患者在每次使用前充分摇动瓶。
在本发明的另一些方面中提供了盐酸万古霉素复合溶液的非无菌稳定液体制剂，其在环境条件和冷藏温度条件下均匀且稳定至少30天，其中所述复合溶液具有在水中的高溶解性和约2.5-4.5的pH。在一些实施方案中，所述复合溶液为琥珀色。在另一些实施方案中，所述复合溶液包含甜味剂。
在另一些方面中，本发明是非无菌稳定液体制剂，其包含已溶解于包含防腐剂的液体溶液中的盐酸万古霉素的复合溶液，其中所述复合溶液在环境条件和冷藏温度条件下稳定至少30天，并且其中所述防腐剂以0.8-0.2％(w/v)的浓度范围存在于所述液体溶液中。
在另一方面中，本发明是包含以下的液体溶液：(a)0.1-0.4％(w/v)的柠檬酸(无水)、(b)水、(c)0.1-0.3％(w/v)的三氯蔗糖、(d)0.01-0.1(w/v)的矫味剂、(e)0.08-0.02％(w/v)的苯甲酸钠、以及(f)0.0001-0.0003％(w/v)的染料。在一些实施方案中，所述柠檬酸为所述溶液的0.12％(w/v)。在另一些实施方案中，所述三氯蔗糖为所述溶液的0.2％(w/v)，所述矫味剂是0.05％(w/v)的人造葡萄香料，所述苯甲酸钠为所述溶液的约0.05％(w/v)和/或所述染料包含约0.0002％(w/v)的D&C黄色10号和约0.000038％(w/v)的FD&C红色40号。
本发明的每个限制可以包括本发明的多个实施方案。因此，预期涉及任何一个要素或要素组合的本发明的每个限制可以包括在本发明的每个方面中。本发明在其应用上不限于在以下描述中阐述或在附图中示出的构造的细节和部件的排布。本发明能够具有其他实施方案并且能够以多种方式实践或执行。此外，本文中使用的措辞和术语是为了描述的目的，并且不应被视为限制。本文中使用的“包括”、“包含”或“具有”、“含有”、“涉及”及其变化形式意指包括其后列出的项目及其等同物以及附加项目。
附图简述
附图仅是举例说明性的，并且不是实现本文中公开的本发明所必需的。
图1示出了本发明的药盒的示例性组件。
图2是描绘30天测试期内三种制剂的平均MIC值的条形图。
图3是三种市售万古霉素产品在水中的溶出曲线(dissolution profile)图。
图4是三种市售万古霉素产品在pH 4.5缓冲液中的溶出曲线图。
图5是三种市售万古霉素产品在pH 6.8缓冲液中的溶出曲线图。
图6是三种市售万古霉素产品在0.1N HCI中的溶出曲线图。
发明详述
本发明包括盐酸万古霉素粉末的液体复合制剂以及相关的复合药盒。所述液体制剂相对于可用的液体制剂具有增强的稳定性。如本领域中公知的，该复合制剂包括重构制剂(reconstituted formulation)。
本文中还提供了治疗艰难梭菌假膜性结肠炎和葡萄球菌性小肠结肠炎的方法，其包括向患者(例如儿童或老年患者)施用由本文中所述的盐酸万古霉素粉末复合的口服液体制剂。
通常来说，儿科和老年人群难以施用固体口服剂型(例如胶囊)。这可导致不依从使用固体口服剂型的推荐的药物治疗，并且可能导致使治疗无效。由于窒息的潜在风险，固体口服剂型通常不适于儿科和老年人群。另外，由于药物通过包衣或药物递送机制释放，因此不能简单地通过压碎(例如，需要多种类型的饲管(feeding tube)的患者)来施用某些固体口服剂型的药物。或者，注射用盐酸万古霉素粉末通常与注射用无菌水混合，作为与口服胶囊相比的对于儿童、老年人和使用饲管的患者的更具成本效益和更易使用的选择。对于大多数社区药房(零售/连锁的、独立的，等)，用于注射的盐酸万古霉素粉末以及注射用无菌水并不总是容易获得的，并且通常发放(dispense)昂贵的盐酸万古霉素口服胶囊剂。
克服盐酸万古霉素的固体口服剂型的上述缺点的当前方法是将多个小瓶的盐酸万古霉素粉末与多个小瓶的注射用无菌水混合以达到规定的浓度。这种制备方法对于现今繁忙的药店中的药剂师来说是麻烦且耗时的。通常来说，该制剂未被调味以掩盖盐酸万古霉素的令人不愉快的苦味；因此，这可以显著导致患者依从性的降低。此外，目前的万古霉素口服溶液与许多化合物的复合方法的另一个缺点是污染的可能性。如上所述，注射用无菌水通常是用于配制该制剂的载剂，并且其缺少防腐剂。在由Mallet等(1982)进行的研究中，在也缺乏防腐剂的与蒸馏水混合的万古霉素口服溶液中在室温下第6天的观察已经记录到沉淀。对于已经患有葡萄球菌或艰难梭菌感染的患者，由于被污染产品导致的治疗的缩短和/或施用，任何其他类型的病原体(例如细菌、病毒、真菌/酵母和/或霉菌孢子)都可能潜在地恶化其预期的治疗结果。
本发明的方法和产品克服了施用盐酸万古霉素的现有技术方法所产生的困难。所述组合物提供了优于常规口服盐酸万古霉素胶囊以及与注射用无菌水混合的注射用盐酸万古霉素粉末小瓶的许多优点。例如，增强的稳定性允许制备用于长期施用方案的复合溶液。所述复合溶液还具有增强的对儿童和老年人的可及性、提高的患者对用药的依从性，以及抵抗意外引入的酵母和/或霉菌的生长的增强的保护。本发明的复合溶液允许安全且有效地口服施用盐酸万古霉素，用于治疗艰难梭菌假膜性结肠炎和葡萄球菌性小肠结肠炎的严重和/或复发的感染。
盐酸万古霉素可以以口服胶囊(例如以及通用名)和用于注射的冻干粉末的形式商购获得。用于注射的盐酸万古霉素粉末(例如以及通用名)(无菌粉末)通常与注射用无菌水混合，并且偶尔与其他成分(例如甜味剂和/或矫味剂)混合以作为复合口服溶液施用。目前，没有市售的用于口服液体制剂的盐酸万古霉素粉末以提供可用于所有群体和多种适应症的多重和弹性(MultiFlexTM)给药。本发明提供了这样的复合溶液。
本文中施用的“万古霉素”是指万古霉素碱、其盐，或者其溶剂合物或衍生物或异构体或多晶型物(polymorph)。合适的化合物包括游离碱、有机或无机盐、异构体、异构体盐、溶剂合物、多晶型物、复合物(complex)等。美国专利号4,670,258公开了万古霉素口服液的制备、稳定性和储存中的示例性方法。在一些实施方案中，在本文中描述的组合物中使用的万古霉素是万古霉素盐(盐酸万古霉素)。
本文中描述的液体制剂和/或药盒可包含另外的成分。例如，这些另外的组分可包括但不限于：缓冲剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、着色剂。其他赋形剂例如张力剂(tonicityagent)和螯合剂也在实施方案的范围内。本发明的复合溶液通过将粉末形式的盐酸万古霉素与液体溶液(也称为稀释剂)混合来制备。本发明的液体溶液或稀释剂赋予该复合溶液改进的特性。非常出人意料地发现，最优的液体溶液可以赋予复合溶液在室温下增强的稳定性，而不干扰盐酸万古霉素的活性。最优液体溶液的实例如下所示：
(a)0.1-0.4％(w/v)的柠檬酸(无水)、
(b)水、
(c)0.1-0.3％(w/v)的三氯蔗糖、
(d)0.01-0.1(w/v)的矫味剂、
(e)0.08-0.2％(w/v)的苯甲酸钠、以及
(f)0.0001-0.0003％(w/v)的染料。
缓冲剂在盐酸万古霉素粉末复合成液体形式时保持pH。缓冲剂的非限制性实例包括但不限于：碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化镁、乳酸镁、葡糖酸镁、氢氧化铝、氢氧化铝/碳酸氢钠沉淀、氨基酸与缓冲剂的混合物、甘氨酸铝与缓冲剂的混合物、酸式盐和氨基酸与缓冲剂的混合物，以及氨基酸的碱式盐与缓冲剂的混合物。另外一些缓冲剂包括柠檬酸、柠檬酸钠、酒石酸钠、乙酸钠、碳酸钠、多磷酸钠、多磷酸钾、焦磷酸钠、焦磷酸钾、磷酸氢二钠、磷酸三钠、磷酸三钾、乙酸钠、偏磷酸钾、氧化镁、碳酸镁、硅酸镁、乙酸钙、甘油磷酸钙、氯化钙、氢氧化钙、乳酸钙、碳酸钙、碳酸氢钙、以及其他钙盐。当将粉末复合到液体中时，一些缓冲剂也赋予泡腾性质。在一些实施方案中，当复合成液体形式时，本文中描述的盐酸万古霉素粉末包含缓冲剂。
防腐剂包括抗微生物剂、抗氧化剂和增强无菌性的试剂。示例性防腐剂包括：抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、苄醇、BHA、BHT、柠檬酸、异抗坏血酸(erythorbic acid)、富马酸、苹果酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、苯甲酸钠、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、对羟基苯甲酸酯(甲酯、乙酯、丁酯-)、苯甲酸、山梨酸钾和香草醛。在一些实施方案中，当复合成液体形式时，本文中描述的盐酸万古霉素粉末包含防腐剂。
甜味剂(sweetener或sweetening agent)包括提供甜味以使产品更可口的任何化合物。这包括天然和合成糖、天然和人工甜味剂(例如三氯蔗糖)、天然提取物和在对象中引发甜味感觉的任何材料。在一些实施方案中，当复合成液体形式时，本文中描述的盐酸万古霉素粉末包含甜味剂。在另一些实施方案中，液体形式的甜味剂用于溶剂化或溶解本文中描述的盐酸万古霉素粉末。
糖示例性地包括：葡萄糖、果糖、蔗糖、木糖醇、塔格糖、麦芽糖醇、异麦芽酮糖、乳糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇、赤藓糖醇、海藻糖、麦芽糖糊精、聚右旋糖等。其他甜味剂包括：甘油、菊糖(inulin)、麦芽酚、乙酰舒泛(acesulfame)及其盐(例如乙酰舒泛钾)、阿力甜(alitame)、阿司帕坦(aspartame)、纽甜(neotame)、环己氨基磺酸钠(sodium cyclamate)、糖精及其盐(例如糖精钠或糖精钙)、新橙皮苷二氢查耳酮(neohesperidindihydrochalcone)、甜菊苷(stevioside)、索马甜(thaumatin)等。甜味剂可以以粗制或精制产品的形式使用，例如氢化淀粉水解物、麦芽糖醇糖浆、高果糖玉米糖浆，以及作为品牌专有的混合产品。甜味剂可以单独使用或者两种或更多种组合使用。可以基于公开的信息、制造商的数据表和通过常规测试来选择不同甜味剂的合适浓度。在某些情况下，上述调味溶液组分用于溶剂化或溶解本文中描述的盐酸万古霉素粉末。
在另一个实施方案中，该液体形式包含矫味剂(flavoring agent或flavorant)以增强用于溶剂化或溶解本文中描述的盐酸万古霉素粉末的溶液组分的味道或香气。合适的天然或合成矫味剂可以选自标准参考书，例如Remington；The Science and Practice ofPharmacy(2000)和Fenaroli’sHandbook of Flavor Ingredients(1994)。合适的天然矫味剂的非限制性实例包括：杏仁、茴香、苹果、杏、香蕉、黑莓、黑醋栗、蓝莓、焦糖、樱桃、巧克力、肉桂、蔓越莓、葡萄、柠檬、酸橙、橙、薄荷、菠萝、树莓、留兰香(spearmint)、草莓、香草等，其中一些可以容易地用合成试剂或其组合模拟。特别是当组合物主要预期用于儿科时，什锦水果(tutti-frutti)味或泡泡糖香料，基于水果香料的复合矫味剂也是有用的。目前，优选的矫味剂包括泡泡糖、草莓、樱桃、葡萄、橙、薄荷和香草。在一些实施方案中，本文中描述的盐酸万古霉素粉末的所得液体形式包含葡萄(特别是白葡萄)矫味剂。根据已经进行的药剂师调查，葡萄属于用于口服万古霉素液体复合的最受欢迎的矫味剂(VancomycinSurvey Results，2013；Pharmacist Compounding Study，2012)。矫味剂可以单独使用或者两种或更多种组合使用。
在另一些实施方案中，本文中描述的盐酸万古霉素粉末的所得液体形式包含用于同一性和/或美学目的的着色剂。由美国食品和药物管理局(U.S.Food and DrugAdministration，FDA)批准的合适的着色剂包括FD&C红色3号、FD&C红色20号、FD&C红色40号、FD&C黄色6号、FD&C蓝色2号、D&C绿色5号、D&C橙色5号、D&C黄色10号、焦糖、氧化铁及其混合物。本文中描述的盐酸万古霉素粉末的所得液体形式显示出与白葡萄风味相关的琥珀色外观，用于同一性和美学目的。
本文中描述的盐酸万古霉素粉末在多种储存条件(包括冷藏条件、环境条件和加速条件)下是稳定的。本文中使用的稳定是指在给定储存期结束后，盐酸万古霉素粉末具有大于900或在一些实施方案中约1100μg/mg的微生物测定值，组合物具有约85％万古霉素B和约5％或更少任何其他杂质或其他物质和约4.7％的单脱氯万古霉素。稳定性可以通过柱板测定(cylinder-plate assay)(柱板测定依赖于抗生素从直立圆柱通过培养皿或板中的固化琼脂层的扩散。在包含抗生素溶液的圆柱周围的圆形区或区域中阻止了接种到琼脂中的特定微生物的生长)、HPLC或任何其他已知的测试方法来评估。在一些实施方案中，稳定的盐酸万古霉素粉末具有大于900、约1100μg/mg、约1050μg/mg或约1000μg/mg的微生物测定值。在一些实施方案中，稳定的盐酸万古霉素具有约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、或约99％万古霉素B的组合物。在一些实施方案中，稳定的盐酸万古霉素粉末具有约5％、约4％、约3％、约2.5％、约2％和1.5％、约1％或约0.5％的个别杂质或物质。在另一些实施方案中，在给定储存期结束时，稳定的盐酸万古霉素粉末具有约4.7％、约4.5％、约4.0％、约3.5％、约3.0％、约2.5％、约2.0％、约1.5％、约1.0％或约0.5％的单脱氯万古霉素。
在一些实施方案中，在环境条件下，本文中描述的盐酸万古霉素粉末稳定至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少6个月、至少9个月、至少12个月、至少15个月、至少18个月或至少24个月。在另一些实施方案中，在加速条件下，本文中描述的盐酸万古霉素粉末稳定至少1个月、至少2个月或至少3个月。加速条件包括高于环境水平(例如25±5℃；55±10％RH)的温度和/或相对湿度(relative humidity，RH)。在一些情况下，加速条件为约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃或约60℃。在另一些情况下，加速条件为高于65％RH、约70％RH、约75％RH或约80％RH。在另一些情况下，加速条件为在环境湿度下约40℃或60℃。在另一些情况下，加速条件为在75±5％RH湿度下约40℃。环境条件包括在环境水平(例如25±5℃；55±10％RH)的温度和/或相对湿度(RH)。在一些情况下，环境条件为约20℃、约21℃、约22℃、约23℃、约24℃、约25℃、约26℃、约27℃、约28℃、约29℃和约30℃。在另一些情况下，环境条件为约45％RH、约50％RH、约55％RH、约60％RH或约65％RH。冷藏条件包括典型制冷单元(例如5±3℃)中的温度和/或相对湿度(RH)。在一些情况下，冷藏条件为约2℃、约3℃、约4℃、约5℃、约6℃、约7℃或约8℃。
本文中描述的盐酸万古霉素粉末可用于制备或复合万古霉素口服液。如在美国药典(United States Pharmacopoeia，USP)中所提供的，口服液包括但不限于水性和非水性溶液剂、混悬剂、糖浆剂、乳剂、酏剂等。可以考虑，当本文中描述的万古霉素口服液体组合物的某些组分在溶液或混悬液中时，其也包括溶液剂。例如，当盐酸万古霉素粉末与水性溶液组分的非活性成分复合时，盐酸万古霉素粉末颗粒分散为液体形式(例如溶液、混悬液等)。当摇动含有最终产品的瓶时，盐酸万古霉素粉末颗粒分散在整个液体形式中，以提供用于对患者进行一致、准确的给药的均匀溶液。在一些实施方案中，液体形式是混悬剂。可以添加增稠剂或助悬剂以从溶液制备混悬剂。混悬剂由通常含有活性成分的絮凝颗粒组成，其在搅拌、摇动、旋转、搅动、颠倒或其组合时分散在整个介质中。然而，混悬剂可能导致活性成分在静置一段时间后沉降在其容器的底部。因此，如果不适当地摇动、搅拌等，可能发生对患者不准确的给药。此外，需要饲管的患者在施用期间可能经历堵塞，这也显著促成药物治疗无效。溶液剂是均匀的混合物，其中溶质(例如，固体、液体或气体)的粒子和/或分子溶解并均匀地分散在整个溶剂中。尽管混悬剂和溶液剂具有其各自的优点，但是溶液剂的均一性确保了施用时的准确剂量；因此，这是更优选的剂型，并且当通过饲管施用时造成问题的可能性更低。
针对特定的口服液体组合物(例如溶液剂、混悬剂等)以及其他性质(例如澄清度、黏度、与赋形剂的相容性、化学惰性、可口性、气味和颜色)来选择适用于本文中描述的盐酸万古霉素粉末的液体载剂。示例性的液体载剂包括水、乙醇、甘油、丙二醇、糖浆(例如，基于糖或其他甜味剂，例如SF无糖矫味糖浆)、果汁(例如，苹果、橙子、蔓越莓、樱桃、番茄等)、其他饮料(例如，茶、咖啡、软饮料、乳等)、油类(例如，橄榄油、大豆油、玉米油、矿物油、蓖麻油等)，及其组合或混合物。某些液体载剂(例如油和水)可以组合在一起以形成乳剂。在一些实施方案中，水用作万古霉素口服液的载剂。在另一些实施方案中，糖浆用作万古霉素口服液的载剂。对于本文中描述的盐酸万古霉素粉末，溶液组分用作万古霉素口服液的载剂。
混合方法包括导致产生均匀的万古霉素液体组合物的任何类型的混合。在一些实施方案中，将一定量的盐酸万古霉素粉末添加至液体载剂中，然后通过搅拌、摇动、旋转、搅动、颠倒或其组合进行混合。在某些情况下，将液体载剂添加至容器(例如，瓶、小瓶、袋、烧杯、注射器等)中的一定量的盐酸万古霉素粉末中。然后通过搅拌、摇动、旋转、搅动、颠倒或其组合来将容器混合。在某些情况下，将部分体积的液体载剂(例如，一半、三分之一、四分之一体积等)添加至盐酸万古霉素粉末中，通过搅拌、摇动、旋转、搅动、颠倒或其组合进行混合；且添加随后的液体部分并混合。在某些情况下，将一半体积的液体添加至容器中的盐酸万古霉素粉末中并通过摇动混合；然后添加另一半部分体积的液体载剂并混合。在任何上述实施方案中，混合(例如，搅拌、摇动、旋转、搅拌、颠倒或其组合)以特定的时间间隔发生，例如约10秒、约20秒、约30秒、约45秒、约60秒、约90秒、约120秒、约2.5分钟、约3分钟、约3.5分钟、约4分钟或约5分钟。在有两个或更多个混合步骤的一些实施方案中，每次混合的时间间隔可以相同(例如2×60秒)或不同(例如，对于第一次混合为60秒，对于第二次混合为30秒)。
本文中描述的万古霉素口服液体组合物在多种储存条件(包括冷藏和环境条件)下是稳定的。本文使用的稳定组合物是指在给定储存期结束时具有至少98％万古霉素的万古霉素口服液体组合物。在一些实施方案中，稳定的组合物在给定储存期结束时具有至少85％、90％、93％、95％、96％、97％或99％的万古霉素。稳定性可以通过功能性微生物测定或任何其他已知的测试方法来评估。在一些实施方案中，稳定的万古霉素口服液体组合物在给定的储存期结束时使用功能性微生物测定具有至少约98％、至少约99％、至少约100％、至少约101％、至少约102％、至少约103％、至少约104％、至少约105％、至少约106％、至少约107％、至少约108％、至少约109％、至少约110％、至少约111％、至少约112％、至少约113％、至少约114％、至少约115％的万古霉素。由于该测定评估实际相对于理论的微生物计数，在溶液中测量的活性万古霉素的百分比可超过100％。如实施例4中所示，结果表明万古霉素口服液体组合物在冷藏(2-8℃)条件下储存时稳定至少30天。在一些实施方案中，稳定的万古霉素口服液体组合物在给定的储存期结束时使用化学测定法具有至少约96.9％的万古霉素。
在一些实施方案中，在冷藏和环境条件下，本文中描述的万古霉素口服液复合组合物稳定至少1周、2周、3周、4周、5周或至少6周。环境条件包括处于环境水平(例如25±5℃；55±10％RH)的温度和/或相对湿度(RH)。在一些情况下，环境条件为约20℃、约21℃、约22℃、约23℃、约24℃、约25℃、约26℃、约27℃、约28℃、约29℃和约30℃。在另一些情况下，环境条件为约45％RH、约50％RH、约55％RH、约60％RH或约65％RH。冷藏条件包括典型制冷装置(例如5±3℃)中的温度和/或相对湿度(RH)。在某些情况下，冷藏条件为约2℃、约3℃、约4℃、约5℃、约6℃、约7℃或约8℃。在另一些实施方案中，液体溶液在环境条件和冷藏条件下稳定若干月。
对于本文中描述的盐酸万古霉素粉末和液体组合物，还描述了药盒和制品。
药盒可以包括相当于1mg至100mg/mL万古霉素，更优选5mg至20mg/mL万古霉素，更优选10mg至75mg/mL，更优选20mg至60mg/mL，且最优选25mg/mL和50mg/mL的盐酸万古霉素粉末。
可将药盒包装以制备为适于所需治疗的体积，也称其为使用单位容器(unit ofuse container)。示例性体积包括1盎司(30mL)至20盎司(600mL)，更优选3盎司(60mL)至15盎司(450mL)，最优选5盎司(150mL)、7盎司(210mL)和10盎司(300mL)。根据药剂师中在多种实践环境下的调查研究(Vancomycin Volume Study，2013年4月)，针对复发性感染的艰难梭菌假膜性结肠炎和/或葡萄球菌性小肠结肠炎的典型治疗可以是1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天和/或更长。
示例性药盒示于图1中。这样的药盒可以包含在包装内或包装上包含的第一容器(1)、第二容器(2)、包装材料(3)和使用说明(4)。包装可以被分隔以收纳一个或更多个瓶等，每个容器包含在本文中描述的方法中使用的单独元件之一，其包括盐酸万古霉素粉末或溶液组分。合适的容器可以由包括塑料材料的多种材料形成。
药盒通常包含一个或更多个额外的容器，每个容器有多种材料中的一种或更多种(例如盐酸万古霉素粉末和含有非活性成分的溶液组分)，其从商业和用户角度来看是对于本文中的盐酸万古霉素粉末或溶液组分所期望的。此类材料的非限制性实例包括但不限于：缓冲液、稀释剂、工具；载体、包装、容器和/或列出内容物的瓶标签，并且包含具有一组用于复合的说明书的包装插页。
标签可以在容器上或与容器相关联。当构成标签的字母、数字或字符贴附或压印在容器本身上时，标签可以在容器上；当标签存在于也容纳该容器的盛器或载体内时，例如作为包装插页，标签可以与容器相关联。
万古霉素口服液体组合物可用于治疗本文中描述的疾病和病症。另外，在需要此类治疗的对象中治疗本文中描述的任何疾病或病症的方法涉及向所述对象施用治疗有效量的万古霉素口服液体组合物。在一些实施方案中，对应于这样的量的给定万古霉素口服液体组合物的量根据例如特定万古霉素盐或形式、病症及其严重性、需要治疗的对象或患者的特点(年龄、体重、性别)等因素而变化，但是仍然可以根据有关该情况的具体环境来确定，包括例如所施用的具体药剂、液体组合物类型、所治疗的病症，以及所治疗的对象或患者。
在另一些实施方案中，适用于本文中描述的万古霉素口服液体组合物的每日剂量为约40mg/kg体重。在一个实施方案中，适用于万古霉素液体组合物的每日剂量为约500mg至2g。
在一些实施方案中，本文中描述的万古霉素口服液体组合物用于治疗艰难梭菌假膜性结肠炎的严重和/或复发的感染。
在一些实施方案中，用本文中描述的万古霉素口服液体组合物治疗患者或对象中的某些疾病或病症(例如艰难梭菌假膜性结肠炎、葡萄球菌性小肠结肠炎等)包括另外的治疗和治疗剂。此类另外的治疗和治疗方案包括另一种治疗(例如另外的抗生素)，用于在一些实施方案中治疗特定疾病。
除非另有定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同的含义。尽管与本文中描述的那些类似或等同的任何方法和材料可以用于本文中描述的一些实施方案的测试的实践中，现在描述某些优选的方法、装置和材料。
除非上下文另有明确指示，本文中和所附权利要求中使用的没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种。因此，例如，提及“赋形剂”是指本领域技术人员已知的一种或更多种赋形剂及其等同物，等。
术语“约”用于表示这样的值，其包括用于确定该值的设备或方法的误差标准水平。权利要求中术语“或”的使用用于表示“和/或”，除非明确指出仅指替代物或替代物是相互排斥的，尽管本公开内容支持仅指替代物和指“和/或”的定义。术语“包含”、“具有”和“包括”是开放式连接动词。这些动词中的一个或更多个的任何形式或时态(“包含”，“包含的”、“具有”、“具有的”、“包括”和“包括的”)也是开放式的。例如，“包含”、“具有”或“包括”一个或更多个步骤的任何方法不限于仅具有那些一个或更多个步骤，并且还涵盖其他未列出的步骤。
“任选的”或“任选地”可以被认为是指随后描述的结构、事件或情况可以发生或可以不发生，并且该描述包括事件发生的情况和不发生的情况。
本文中使用的术语“治疗剂”是指用于治疗、对抗、改善、预防或改进患者所不希望的病症或疾病的药剂。在一些实施方案中，治疗剂(例如口服万古霉素)涉及本文中描述的艰难梭菌假膜性结肠炎和/或葡萄球菌性小肠结肠炎的症状的治疗和/或改善、逆转或稳定。
当与治疗剂联合使用时，“施用”意指全身性或局部地施用治疗剂，例如直接施用于靶组织中或靶组织上，或对患者施用治疗剂，由此该治疗剂积极地影响其所靶向的组织。因此，如本文所使用，当与万古霉素口服组合物联合使用时，术语“施用”可以包括但不限于向目标组织中或目标组织上提供口服万古霉素组合物；通过例如口服施用向患者全身地提供口服万古霉素组合物，由此该治疗剂到达靶组织或细胞。“施用”组合物可以通过注射、表面施用和口服施用或通过单独的或与其他已知技术组合的其他方法完成。
本文中使用的术语“容器”可以指瓶、小瓶、罐(jar)、小袋等。
本文中使用的术语“患者”、“对象”和“个体”旨在包括其中可发生本文中描述的某些病症的活生物。实例包括人、猴、牛、绵羊、山羊、狗、猫、小鼠、大鼠及其转基因种。在一个优选的实施方案中，患者是灵长类动物。在某些实施方案中，灵长类动物或对象是人。在某些情况下，人是成人。在某些情况下，人是儿童。在某些情况下，人是老年人。在另一些情况下，人为65岁或更年长。对象的其他实例包括实验动物，例如小鼠、大鼠、狗、猫、山羊、绵羊、猪和牛。实验动物可以是病症的动物模型，例如具有艰难梭菌假膜性结肠炎和葡萄球菌性小肠结肠炎病理状况的转基因小鼠。患者可以是患有艰难梭菌假膜性结肠炎、葡萄球菌性小肠结肠炎或其变体或病原学形式的人。
“可药用”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其他成分相容并且对其接受者无害。
术语“药物组合物”应意指包含至少一种活性成分的组合物，其中所述组合物适于在哺乳动物(例如但不限于人)中研究具体的有效结果。本领域普通技术人员将理解和领会适于基于技术人员的需要确定活性成分是否具有期望的有效结果的技术。
本文中使用的“治疗有效量”或“有效量”是指在组织、系统、动物、个体或人体中引起研究者、兽医、医生或其他临床医师所寻求的生物或药物响应的活性化合物或药剂的量，所述响应包括以下的一种或更多种：(1)预防疾病；例如预防可倾向于患疾病、病症或紊乱但尚未经历或显示疾病的病理学或症状学的个体中的疾病、病症或紊乱，(2)抑制疾病；例如，抑制正在经历或表现出疾病、病症或紊乱的病理学或症状学的个体中的疾病、病症或紊乱(即，阻止病理学和/或症状学的进一步发展)，以及(3)改善疾病；例如改善正经历或表现出疾病、病症或紊乱的病理学或症状学的个体中的疾病、病症或紊乱(即，逆转病理学和/或症状学)。因此，本公开内容中的组合物的“治疗有效量”或“有效量”的非限制性实例可用于抑制、阻断或逆转细胞的活化、迁移或增殖，或有效地治疗艰难梭菌假膜性结肠炎和/或葡萄球菌性小肠结肠炎或改善艰难梭菌假膜性结肠炎和/或葡萄球菌性小肠结肠炎的症状。
本文中使用的术语“治疗”是指在一些实施方案中的治疗性治疗和在另一些实施方案中的预防性或防止性措施，其中目的是预防或减缓(减轻)不期望的生理状况、病症或疾病，或获得有益的或期望的临床结果。为了本文中描述的目的，有益或期望的临床结果包括但不限于：症状的缓解；减轻病症、紊乱或疾病的程度；稳定(即不恶化)病症、紊乱或疾病的状态；延迟病症、紊乱或疾病的发作或减缓其进展；改善病症、紊乱或疾病状态；以及缓解(无论部分或完全)，无论是可检出的或不可检出的，或增强或改善病症、紊乱或疾病。治疗包括引起临床上显著的应答而没有过度水平的副作用。治疗还包括与如果不接受治疗的预期存活相比延长存活。治疗的预防益处包括预防病症、延缓病症的进展、稳定病症或降低病症发生的可能性。在一些实施方案中，本文中使用的“治疗”包括预防。
已经描述了在电路(circuitry)和/或计算机可执行指令中实现该技术的实施方案。应当理解，一些实施例可以是方法的形式，其中已经提供了至少一个示例。作为方法的一部分执行的动作可以以任何合适的方式排序。因此，可以构造其中以不同于所示的顺序执行动作的一些实施方案，其可以包括同时执行一些动作，即使其在举例说明性实施例中表示为顺序动作。
上述实施例的多个方面可以单独使用、组合使用或以未在前述实施例中具体讨论的多种布置使用，并且因此不将其应用限于在上文中描述中阐述的或附图中举例说明的组件的细节和布置。例如，在一个实施方案中描述的一些方面可以以任何方式与在另一些实施方案中描述的一些方面组合。
通过以下实施例进一步举例说明本发明，这些实施例决不应解释为进一步的限制。在本申请全文中引用的所有参考文献(包括参考文献、授权专利、公开的专利申请和共同未决的专利申请)的全部内容通过引用明确地并入本文。
实施例
实施例1：盐酸万古霉素粉末的稳定性
评价盐酸万古霉素粉末的稳定性。将10g粉末置于325mL HDPE(high densitypoly ethylene，高密度聚乙烯)瓶中并在25℃/60％相对湿度(RH)和40℃/75％RH下储存。在多个时间点，通过HPLC或柱板分析，分析瓶中的粉末的盐酸万古霉素、万古霉素B、其他杂质、以及单脱氯万古霉素。下表描述了在多种储存条件下盐酸万古霉素在瓶中的稳定性。
基于在环境条件和加速条件(25℃/60％RH和40℃/75％RH)下的粉末在瓶中的稳定性，确定盐酸万古霉素粉末是稳定的。
实施例2：制备的万古霉素口服液的稳定性
由添加溶液组分制成的盐酸万古霉素制备50mg/mL万古霉素口服液，并置于冷藏和25℃/60％RH(环境条件)下。下表描述了万古霉素口服液在多种储存条件下的稳定性。
在所制备的液体中，万古霉素口服液在冷藏和25℃/60％RH条件下最稳定。
实施例3：重构方法
评价总混合效率和溶液药物浓度。
将289mL的溶液组分添加至含有15.38g盐酸万古霉素粉末的325mL瓶中，并将瓶剧烈摇动30秒。
所得液体是澄清琥珀色溶液。(琥珀色是由于溶液组分中的颜色添加剂。)盐酸万古霉素粉末易溶于溶液组分中。
实施例4：另外的稳定性研究
在稳定性研究中进一步研究盐酸万古霉素。在25±2℃/60±5％RH下检测在325mL白色塑料瓶中的15.38g盐酸万古霉素粉末的稳定性长达3个月并在40±2℃/75±5％RH(加速)条件下进行相同测定长达3个月。在每个给定的时间点，通过HPLC测定盐酸万古霉素、万古霉素B、其他杂质、以及单脱氯万古霉素，或通过柱板分析评估总微生物活性。下表描述了在多种条件下粉末的稳定性。
盐酸万古霉素粉末在加速稳定性条件下保持稳定3个月且在环境条件(25±2℃/60±5％RH)下保持稳定3个月，万古霉素B的水平略有降低。然而，其他杂质没有超过5.0％，单脱氯万古霉素也没有超过4.7％。还针对另外三批较低浓度/较小瓶尺寸的盐酸万古霉素粉末检测其在环境条件下的稳定性。对于万古霉素B的水平观察到类似的结果。
重构液体稳定性：根据混合方法(30秒振荡)将盐酸万古霉素粉末在325mL瓶中重构，并在冷藏和环境25±2℃/60±5％RH条件下储存。在研究期间的选定时间点取等分试样(aliquot)。下表描述了在多种条件下重构液体的稳定性。
在重构后，万古霉素口服液在冷藏条件和环境条件下是稳定的，在其研究期结束(30天)时其特性的值基本上没有变化。
对溶液组分的性状(description)、pH、密度、苯甲酸钠测定、容器/封闭和微生物限度进行测试。该测试也以指定的稳定性间隔进行。所有测试均反映直到保质期结束时，属性值不变。
实施例5：以抗微生物有效性测试稳定性
根据混合方法(30秒摇动)将盐酸万古霉素粉末在325mL瓶中重构，并在冷藏和环境25±2℃/60±5％RH条件下储存。在研究期间的选定时间点取等分试样。下表描述了抗微生物有效性测试。
*％降低
*％降低
实施例6：以抗微生物有效性测试临时复合的稳定性
万古霉素口服液的最常见的临时复合方法是用无菌水重构冻干的注射用万古霉素HCL粉末。将冻干的注射用盐酸万古霉素粉末在325mL瓶中重构，并在冷藏和环境25±2℃/60±5％RH条件下储存。在研究期间的选定时间点取等分试样。下表描述了抗微生物有效性测试。测试要求是确保在整个接种过程中没有观察到酵母或霉菌的生长。临时复合方法无法满足这些标准。如果发生污染，则临时复合方法无法防止霉菌或酵母。
＊％降低
＊＊未达到标准类别3(酵母和霉菌)：14和28天初始计算的计数无提高
实施例7：长期稳定性分析
将本发明的盐酸万古霉素溶液的稳定性与由通常用于制备可注射溶液的无菌冻干粉末制成的盐酸万古霉素溶液的稳定性直接比较。结果展示于下表。
1＝无颗粒
2＝可见少量颗粒
3＝可见大量颗粒
4＝完全析出溶液外
在第43天，对于冻干粉末的万古霉素溶液，可以看到少量的颗粒。在第49天，颗粒丰富，并且观察到完全在溶液外。
相反，本发明的溶液经过至少第58天时是无颗粒的，此时可见少量颗粒。直到第60天其保持于溶液中。
实施例8：在环境和冷藏温度下储存长达30天的万古霉素的三种不同制剂的长期稳定性分析
将本发明的盐酸万古霉素溶液的稳定性与由通常用于制备可注射溶液的无菌冻干粉末和研磨成粉末并重构的万古霉素胶囊制成的盐酸万古霉素溶液的稳定性直接比较。为了确定储存对万古霉素效力的影响，在制备时、在环境和冷藏温度下储存14和30天后，通过测量25种艰难梭菌菌株的MIC测试不同制剂。对照是万古霉素参考标准粉末，其已被重构以制备储备溶液(stock solution)，之后储存在-70℃。将本发明的盐酸万古霉素溶液和IV溶液重构至25mg/ml的浓度。通用的“胶囊”是片剂，其溶于水之前必须研磨成细粉末。通过参考琼脂稀释法(CLSI M11-A8)测定MIC。在同一天制备所有的连续两倍稀释液，并添加至熔融琼脂中以制备平板。
在该研究中使用了以下材料：
万古霉素，其来自Cutis Pharma Inc.批号E836，重构成25mg/ml用于IV的万古霉素，重构成25mg/ml，Hospira Inc.批号322578EO4万古霉素胶囊，Prasco批号453019，研磨成粉状并重构成25mg/ml万古霉素实验室标准粉末，Sigma，批号SLBD44270
Brucella厚层琼脂(deeps)，厌氧菌系统(Morgan Hill，CA)批号3551809
Hemostat山羊血液，批号199032-15
Brucella血液琼脂板，Hardy Diagnostics(Santa Maria，CA)批号14064
测试新鲜重构并在环境和冷藏温度下储存的万古霉素的三种不同制剂的体外活性。选择艰难梭菌菌株以代表最常遇见的核糖核酸型(ribotype)。根据CSI M11-A8文件中的方法，通过琼脂稀释测量制剂的MIC(Clinical and Laboratory StandardsInstitute.2012.Methods for antimicrobial susceptibility testing of anaerobicbacteria；批准标准-第八版。CLSI文件M11-A8.CLSI，Wayne，Pa)。质量控制菌株包括艰难梭菌ATCC 700057和金黄色葡萄球菌ATCC 29213。
从临床样品中回收生物，通过标准方法(Jousimies-Somer，H.R。，等2002.Wadsworth-KTL Anaerobic Bacteriology Manual.Star Publishing，Belmont，CA.)鉴定并在-70℃下储存在20％脱脂乳中。将其从冷冻箱中取出并在经补充的Brucella琼脂上进行至少两次传代培养，并于测试前在37℃下在厌氧条件下孵育24小时。通过将菌落直接混悬于Brucella培养基中来制备接种物以使其等于0.5麦克法兰(McFarland)标准的浊度。
通过将1ml裂解的绵羊血液和2ml万古霉素制剂的两倍稀释液加入到熔融琼脂中来制备培养平板。将平板混合，倾倒并使其硬化。使用递送约105cfu/点的转向复制装置将生物的混悬液施加到平板上。每种制剂一式三份进行测试。将平板在37℃下孵育48小时。
检查培养板的生长。将MIC定义为与无药物对照平板相比完全抑制生长或导致钮(button)状外观显著降低的浓度。
结果展示于下表中。表1将结果显示为一式三份的最高频率。表2显示了三个MIC的平均值。
对每种生物一式三份的MIC(μg/m1)进行平均，并计算所有25种菌株、制备物和时间段的几何平均值。在环境/冰箱中的T(0)、14天和30天的每种制剂的MIC分别如下：本发明的万古霉素溶液1.9、1.5/1.4、2.2/1.8；IV溶液2.2、1.5/1.5、2.2/2.1；压碎的片剂2.2、1.5/1.5、2.3/2.0。参考方法为1.5μg/ml。所有值的差异小于一个稀释度，并且被认为是不显著的。在研究期间，MIC显示出在所有制剂中的最小变化。然而，如下表3和图2所示，本发明的万古霉素溶液的平均MIC在数种情况下显示为低于其他制剂。图2是显示每种溶液在每个时间点的平均MIC值的条形图。无论储存条件如何，万古霉素在制剂中显著地稳定长达30天。
表1.一式三份测试中艰难梭菌的万古霉素MIC。结果展示为3个值中的最佳值
表2.艰难梭菌的万古霉素敏感性-一式三份的MIC值的平均值
表3.平均MIC
实施例9：万古霉素的两种不同制剂(Sigma，Cutis)抵抗具有已知核糖核酸型的艰难梭菌的活性的体外研究
引言：该研究的目的是将以本发明的万古霉素HCL的制剂(Cutis)获得的MIC与使用获自Sigma的万古霉素HCL参考标准粉末获得的制剂进行比较。该实施例还涉及分析溶液或稀释剂以确定其存在于琼脂稀释检测中的浓度是否具有抗微生物活性。
材料
Brucella厚层琼脂-厌氧菌系统，批号3551809
万古霉素HCl，Sigma，批号SLBG4650V
万古霉素，Cutis，批号E951
柠檬酸钠，Baker，批号423343
苯甲酸钠，Emerald，批号KASBD46212
方法：根据Clinical and Laboratory Standards Institute.2012.Methods forantimicrobial susceptibility testing of anaerobic bacteria(批准标准-第七版)的方法，通过琼脂稀释测试艰难梭菌。
其他厌氧生物包括青春双歧杆菌(Bifidobacterium adolescentis)和脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)的临床分离物。包括艰难梭菌ATCC 700057作为质量对照菌株。
从过去两年中的CDI患者中回收艰难梭菌分离物，并在-70℃下储存于20％脱脂乳中。由另一个参考实验室进行核糖核酸分型。从冰箱中取出菌株并传代培养至少两次以确保纯度和良好的生长。
在测试当天，将它们混悬于Brucella培养基中至0.5麦克法兰标准的浊度以用于测试。
制备在水中的Sigma万古霉素的储备溶液并储存在-70℃。在测试当天，将其解冻并进一步在水中稀释，以获得16-0.125μg/ml的期望范围。在测试当天重构Cutis万古霉素(25mg/ml)，并在测试中进一步稀释至16-0.125μg/ml的最终范围。将抗微生物剂添加至补充有维生素K和氯化高铁血红素(hemin)的熔化的Brucella琼脂中以制备平板。包括无药物生长对照以用于在每组平板之前和之后测试。所有测试一式三份地进行。
将生物移液到Steers复制器头的孔中，并以多头复制器(multi-prongedreplicator)施加于平板。生物的最终浓度为约105CFU/点。
将板在厌氧室培养箱中孵育44小时，并检查生长。MIC定义为与无药物生长对照相比完全抑制生长或导致生长显著减少的药物浓度。
万古霉素MIC以及苯甲酸钠、柠檬酸钠和Cutis稀释剂的结果展示于表4和5中。Cutis稀释剂包含：水、约0.12％(w/v)的柠檬酸(无水)、0.2％(w/v)的三氯蔗糖、约0.05％(w/v)的人造葡萄香料、0.1％(w/v)的苯甲酸钠、约0.0002％(w/v)的D&C黄色10号和约0.000038％(w/v)的FD&C红色40号。
结果
表4
通过琼脂稀释法测试的不同万古霉素制剂(Sigma，Cutis)抵抗艰难梭菌和其他肠生物的体外活性(ug/ml)
AV，平均
表5.通过琼脂稀释法测试的稀释剂、苯甲酸钠和柠檬酸钠以及抵抗艰难梭菌和其他肠生物的体外活性
gc，生长控制
ng，无生长
gr，生长
讨论：两种制剂的万古霉素MIC非常相似，两者主要产生1或2μtg/ml的MIC以及4μg/ml的少量分离物。将一式三份的MIC进行平均并显示在单独的列中。测试中存在之浓度(约0.01％)的稀释剂不显示抑制，当在高得多的10％或20％浓度下测试时，其对任何菌株也没有显示任何生长抑制。由于稀释剂中的两种成分是苯甲酸钠和柠檬酸钠，我们对其进行单独测试，并且在超过稀释剂中存在的浓度下没有观察到抑制。
通过琼脂稀释法测量的Cutis万古霉素溶液与标准万古霉素相当。在比稀释系列中存在的浓度高得多的浓度(100X-200X)下测试的稀释剂没有显示出抗微生物活性。
实施例10：万古霉素、苯甲酸钠和稀释剂的不同制剂抵抗金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和其他肠生物的体外活性。
稀释液与MH培养基以50：50混合；额外的生长对照是MH培养基与水以50：50混合。虽然肺炎克雷伯杆菌(Klebsiella pneumonia)和大肠杆菌(E.coli)在50％稀释剂中生长，但是钮状物约为生长对照的直径的约50％，表明发生了一些抑制。
出人意料地，Cutis稀释剂或本发明的液体溶液能够在室温下有效地长期抑制霉菌和酵母生长，而不影响艰难梭菌的生长。
实施例11：稳定性研究表明当储存在口服注射器中时万古霉素HCl溶液是稳定的。该研究在25mg/mL万古霉素溶液中在透明和琥珀色的口服注射器中进行。该测试包括外观、pH和微生物测定(USP<81>)。结果表明，当在冷藏(2-8℃)和环境(25℃/60％RH)条件下储存时，万古霉素HCl溶液稳定至少3天。
万古霉素HCl在口服注射器中稳定性的结果
实施例12：30天的化学分析：稳定性研究表明，当使用化学分析测定万古霉素含量时，万古霉素HCl溶液当储存在HDPE容器-封闭系统中时稳定至少30天。该研究在25mg/mL溶液中进行。结果表明，当在冷藏(2-8℃)条件下储存时，万古霉素HCl溶液稳定至少30天。
万古霉素HCl稳定性(化学分析以测定万古霉素含量)
实施例13：三种市售产品的溶出研究：万古霉素(即本发明的万古霉素口服液、注射用盐酸万古霉素粉末和胶囊)
研究表明，本发明的万古霉素口服液和注射用盐酸万古霉素粉末显示相同的溶出曲线，并且两者都被认为是迅速溶出(即在15分钟内至少85％溶出；见图3至6)。与两种溶液形式相比，胶囊显示较缓的溶出曲线(见图3至6)。使用四种介质(水、缓冲液pH 4.5、缓冲液pH 6.8和0.1N HCl)，用装置II(旋转桨，100rpm)进行溶出测试，并在10、15、20、30、45和60分钟取样。溶出曲线显示，与所有四种介质中的胶囊相比，本发明的万古霉素口服液和注射用盐酸万古霉素粉末更容利用。
实施例14：在环境和冷藏温度下，与本发明的万古霉素口服液相比，冻干盐酸万古霉素粉末在无菌注射水中的外观。
实施例15：Caco-2渗透性研究
将Caco-2细胞用作人肠上皮的体外模型并且允许评估潜在药物的肠通透性。将万古霉素添加至汇合单层的Caco-2细胞的顶侧或基底外侧，并通过使用LC-MS/MS监测单层相对侧上的万古霉素的出现来测量通透性。当进行双向测定时，流出比(efflux ratio，ER)由B-＞A和A-＞B通透性的比值计算。
进行万古霉素在顶端至基底外侧(A-＞B)和基底外侧至顶端(B-＞A)方向穿过Caco-2细胞的通透性测量，并确定流出比。在pH5.7、6.5和7.4下测试万古霉素的三种不同的市售产品：本发明的万古霉素口服液、冻干的以溶液注射用盐酸万古霉素粉末以及盐酸万古霉素胶囊。下表中列出了这些受试制品的Papp速率系数的初步数据(在指示的pH值下)。
参考文献：
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认为上述书面说明书足以使本领域技术人员能够实施本发明。本发明不限于所提供的实施例的范围，因为这些实施例旨在作为本发明的一个方面的单一说明，并且其他功能等同的一些实施方案也在本发明的范围内。根据前面的描述，除了本文所示和所述的那些之外，本发明的多种修改对于本领域技术人员将是显而易见的，并且落入所附权利要求的范围内。本发明的优点和目的不一定包括在本发明的每个实施例中。
Claims (29)
1.非无菌稳定液体制剂，其包含盐酸万古霉素的复合溶液，其在环境条件和冷藏温度条件下均匀且稳定至少30天，其中所述复合溶液由盐酸万古霉素和不是Ora-Sweet的液体溶液制备。
2.权利要求1所述的液体制剂，其中所述液体溶液在加速条件下稳定长达3个月。
3.权利要求1所述的液体制剂，其中所述液体溶液在环境条件下稳定长达24个月。
4.权利要求1所述的液体制剂，其中所述液体溶液包含：
(a)缓冲剂、
(b)水、
(c)甜味剂、
(d)矫味剂、
(e)防腐剂、以及
(f)染料。
5.权利要求4所述的液体制剂，其中所述缓冲剂为约0.12％(w/v)的柠檬酸(无水)。
6.权利要求4所述的液体制剂，其中所述甜味剂为约0.2％(w/v)的三氯蔗糖。
7.权利要求4所述的液体制剂，其中所述矫味剂为约0.05％(w/v)的人造葡萄香料。
8.权利要求4所述的液体制剂，其中所述防腐剂为约0.1％(w/v)的苯甲酸钠。
9.权利要求4所述的液体制剂，其中所述染料包含约0.0002％(w/v)的D&C黄色10号和约0.000038％(w/v)的FD&C红色40号。
10.权利要求1所述的液体制剂，其中所述复合溶液配制成用于治疗艰难梭菌(C.difficile)假膜性结肠炎和葡萄球菌性小肠结肠炎。
11.权利要求1至10中任一项所述的液体制剂，其中所述复合溶液配制成在环境条件和冷藏温度条件下抑制细菌、霉菌和酵母的生长至少30天。
12.权利要求1至10中任一项所述的液体制剂，其中所述液体溶液配制成在室温条件下抑制霉菌和酵母的生长大于30天。
13.权利要求1至12中任一项所述的液体制剂，其中所述复合溶液中万古霉素的浓度为1至100mg/ml。
14.权利要求1至12中任一项所述的液体制剂，其中所述复合溶液中万古霉素的浓度为20至60mg/ml。
15.权利要求1至12中任一项所述的液体制剂，其中所述复合溶液中万古霉素的浓度为25至50mg/ml。
16.药盒，其包含
第一容器，其包含预先测量为相应使用量单元的非无菌的100％(w/w)盐酸万古霉素粉末，
第二容器，其包含预先测量为相应使用量单元的口服液体溶液，以及
使用说明，
其中所述第一和第二容器的尺寸使得所述盐酸万古霉素粉末和口服液体溶液可以在所述第一或第二容器中组合以产生盐酸万古霉素的复合溶液，并且其中所述盐酸万古霉素的复合溶液在环境条件和冷藏温度条件下均匀且稳定至少30天。
17.权利要求16所述的药盒，其中所述第一或第二容器为容纳25mg/mL或50mg/mL万古霉素口服液体溶液的尺寸。
18.权利要求16所述的药盒，其中所述第一容器容纳3.84g、7.69g、10.76g或15.38g盐酸万古霉素。
19.权利要求16所述的药盒，其中所述第一或第二容器为容纳适于治疗艰难梭菌假膜性结肠炎和/或葡萄球菌性小肠结肠炎之治疗体积的尺寸；5oz.(150mL，如所分配的)、7oz.(210mL，如所分配的)和10oz.(300mL，如所分配的)。
20.包含盐酸万古霉素复合溶液的非无菌稳定液体制剂，其在环境条件和冷藏温度条件下均匀且稳定至少30天，其中所述复合溶液具有在水中的高溶解性和约2.5至4.5的pH。
21.权利要求20所述的液体制剂，其中所述复合溶液为琥珀色。
22.权利要求20所述的液体制剂，其中所述复合溶液包含甜味剂。
23.非无菌稳定液体制剂，其包含已溶解于包含防腐剂的液体溶液中的盐酸万古霉素的复合溶液，其中所述复合溶液在环境条件和冷藏温度条件下稳定至少30天，并且其中所述防腐剂以0.08至0.2％(w/v)的浓度范围存在于所述液体溶液中。
24.液体溶液，其包含：
(a)0.1至0.4％(w/v)的柠檬酸(无水)、
(b)水、
(c)0.1至0.3％(w/v)的三氯蔗糖、
(d)0.01至0.1(w/v)的矫味剂、
(e)0.08至0.2％(w/v)的苯甲酸钠、以及
(f)0.0001至0.0003％(w/v)的染料。
25.权利要求24所述的液体溶液，其中所述柠檬酸为所述溶液的0.12％(w/v)。
26.权利要求24所述的液体溶液，其中所述三氯蔗糖为所述溶液的0.2％(w/v)。
27.权利要求24所述的液体溶液，其中所述矫味剂为0.05％(w/v)的人造葡萄香料。
28.权利要求24所述的液体溶液，其中所述苯甲酸钠为所述溶液的约0.1％(w/v)。
29.权利要求24所述的液体溶液，其中所述染料包含约0.0002％(w/v)的D&C黄色10号和约0.000038％(w/v)的FD&C红色40号。
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