CN1857716A - 注射用盐酸万古霉素及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种注射用盐酸万古霉素，由90％～99％药物盐酸万古霉素和1％～10％的辅料组成，制剂形式为粉针剂，辅料为稳定剂和/或抗氧剂。该药物粉末的效价大于900IU/mg，用水溶解后配成50mg/mL的溶液，在465nm处的吸收度小于0.065，pH为2.0～4.0。采用冷冻干燥法制备，符合工业化生产的特点。本发明提供的注射用盐酸万古霉素的制备方法，制剂组成简单、方法实用可靠。所选取的主要辅料柠檬酸、甘氨酸、L－半胱氨酸等，均为常用药用辅料。本发明制剂常温下放置2年，药物仍保持稳定，其效价和色泽符合上述要求。
Description
技术领域
本发明属药物制备方法，涉及注射制剂及其制备方法，尤其涉及注射用盐酸万古霉素及其制备方法。
背景技术
盐酸万古霉素(Vancomycin Hydrochloride)是来自东方链霉菌(Streptomycesorientalis)或土壤丝菌属(Amycolatopsis orientalis)的糖肽类抗生素。其抗菌谱很窄，基本上局限于很小一部分革兰氏阳性菌及一些螺旋体，属中等强度的抗生素，其最低抑菌浓度(MIC)的范围较窄，为0.6～2.5μg/ml，其最低灭菌浓度(MBCS)等于或大于MIC的两倍。万古霉素可用于治疗各种严重革兰氏阳性茵感染，安全有效；是耐甲西林金葡菌(MRSA)及耐甲西林表金葡菌(MRSE)感染所致疾病的首选药物，例如败血症、心内膜炎、骨髓炎、肺炎、肺脓肿、软组织感染、创口感染、脑膜炎等。盐酸万古霉素用于人工心瓣膜、人造髋关节、脑脊液分流管、静脉插管等置留器材感染等，有的需合并用药；也用于由难辨梭状芽孢杆菌引起的相关性腹泻或伪膜性肠炎，特别是危重病人的治疗。目前，临床治疗肠球菌感染比较困难，万古霉素可抑制肠球菌生长，与氨基糖甙类抗生素合用，对肠球菌有协同治疗作用。至今，万古霉素的耐药细菌还比较少见，这可部分归因于万古霉素对其敏感菌细胞的间接作用，这种作用可能包括对细菌胞质膜渗透性的改变，以及对RNA合成的损害。万古霉素自90年代以来，一直被国际抗生素专家誉为“人类对付顽固性耐药菌株的最后一道防线”，通常不作为一线抗菌药物应用，在常用抗菌药物无效时应用。
国外万古霉素主要生产厂商有美国礼莱公司(商品名：Vancocin)和日本盐野义公司(Shionogi，从礼莱公司引进许可证技术，只生产制剂，1991年在日本上市；商品名Vancoomycin)，此外还包括丹麦阿尔法玛(Alpharm)公司和德国SKW公司等。目前所使用的万古霉素制剂主要包括注射用粉针剂和散剂两种剂型。注射给药由于起效快、生物利用度高等优点，是万古霉素临床使用的主要给药方式。
万古霉素的稳定性较差，在常温下放置，即可观察到颜色逐渐变红，原因可能是万古霉素的分子结构中存在酚基及二酚基，酚类的水溶液遇光易水合或氧化成醌而呈粉红色，这种不稳定性严重制约了万古霉素制剂的发展。美国药典XXVI版，记载万古霉素注射粉针剂需要加入适当稳定剂，其相关产品的稳定性为30℃条件下保存两年。按照美国药典的相关规定，万古霉素注射粉针剂的效价应大于900IU/mg，用水溶解后配成50mg/mL的溶液，在465nm处的吸收度应小于0.065。
因此，需要通过制剂的处方与工艺研究，筛选合适的工艺和稳定剂配方，以制备稳定的盐酸万古霉素粉针剂。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种注射用盐酸万古霉素，制剂形式为粉针剂，该药物粉末的效价大于900IU/mg，用水溶解后配成50mg/mL的溶液，在465nm处的吸收度小于0.065，pH为2.0～4.0。常温下放置2年，药物仍保持稳定，其效价和色泽符合上述要求。
注射用盐酸万古霉素粉针由药物盐酸万古霉素、稳定剂和/或抗氧剂组成，当由药物盐酸万古霉素、稳定剂组成时，盐酸万古霉素重量百分含量为90.0％～99％(w/w)，稳定剂重量百分含量为1％～10.0％(w/w)；当由药物盐酸万古霉素、抗氧剂组成时，盐酸万古霉素重量百分含量为95.0％～99％(w/w)，抗氧剂的重量百分含量为1％～5.0％(w/w)；当由药物盐酸万古霉素、稳定剂和抗氧剂组成时，盐酸万古霉素重量百分含量为90.0％～98％(w/w)，稳定剂重量百分含量为1.5％～8.0％(w/w)，抗氧剂的重量百分含量为0.5％～2.0％(w/w)。稳定剂选用柠檬酸或甘氨酸或谷氨酰胺，抗氧剂选用L-半胱氨酸。
本发明的第二个目的，是提供制备注射用盐酸万古霉素的方法，通过以下步骤实现：
取万古霉素盐酸盐，加入稳定剂和/或抗氧剂，加注射用水溶解后，用HCL或NaOH调节pH至2.0～4.0，加入0.05％(W/V)的活性炭，室温搅拌30分钟，粗滤除去活性炭后，用0.45μm的微孔滤膜精滤，分装于15mL的管制瓶中，每瓶5mL，置冷冻干燥机制品室板层上，-45℃预冻约6～7小时，开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后开启真空泵，当真空度读数降至10帕以下时，逐渐升高制品室温度至-20℃，保温约5～10小时，继续升高制品室温度至-5℃，保温约20～25小时，当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至约30℃并保温3小时，共冷冻干燥约36小时，充氮气、压塞，轧盖，得到注射用盐酸万古霉素。
本发明提供的注射用盐酸万古霉素的制备方法，处方组成简单、方法实用可靠。所选取的主要辅料柠檬酸、甘氨酸、L-半胱氨酸等，均为常用药用辅料。药物制剂的制造方法采用冷冻干燥法，符合工业化生产的特点。
具体实施方式
本发明结合以下实施例作进一步的说明。
实施例1：注射用盐酸万古霉素制备
参见表1，取万古霉素盐酸盐，加入稳定剂，加注射用水溶解后，加入0.05％(W/V)的活性炭，室温搅拌30分钟，粗滤除去活性炭后，用0.45μm的微孔滤膜精滤，分装于15mL的管制瓶中，每瓶5mL。置冷冻干燥机制品室板层上，-45℃预冻约6～7小时。开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后开启真空泵，当真空度读数降至10帕以下时，逐渐升高制品室温度至-20℃，保温约5～10小时，继续升高制品室温度至-5℃，保温约20～25小时。当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至约30℃并保温3小时。共冷冻干燥约36小时，充氮气压塞，轧盖，得到注射用盐酸万古霉素。
表1 注射用盐酸万古霉素稳定剂组成
| 品名 | R0 | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | R10 | R11 |
| 盐酸万古霉素(g)柠檬酸(mg)甘氨酸(mg)天冬酰胺(mg)谷氨酰胺(mg)注射用水(ml) | 100000100 | 10100------100 | 10200000100 | 10040000100 | 1020040000100 | 100400600--100 | 100010000100 | 10005000100 | 100001000100 | 10000500100 | 101002005000100 | 101002000500100 |
将制备得到的注射用盐酸万古霉素置于60℃条件下，分别于0、10、15天取样，通过微生物测定法和紫外-可见分光光度法测定万古霉素效价和溶液的颜色，结果见表2。
万古霉素效价的测定：取万古霉素冻干粉针，精密称定，用灭菌水制成每1ml中约含1000万古霉素单位的溶液，照抗生素微生物检定法(中国药典2005年版二部附录XIA)测定。1000万古霉素单位相当于1mg的C66H75Cl2N9O24。检定条件：检定菌为枯草芽孢杆菌[CMCC(B)63501]；培养基为VIII号(pH6.0)；缓冲液为pH6.0磷酸盐缓冲液；抗生素浓度范围为2.5～12.5μ/ml，培养温度为35～37℃，培养时间为14～16小时。
万古霉素溶液颜色测定：取万古霉素冻干粉针，用蒸馏水溶解，配成50mg/ml的溶液，以蒸馏水为空白对照，在465nm处的测定溶液的吸收度。
表2 不同组分的盐酸万古霉素的稳定性考察结果
上述结果说明，组合物中不含稳定剂时，在60℃条件下放置15天，万古霉素效价变化不明显，但粉末颜色逐渐加深，其水溶液在465nm处的吸收度接近0.1；在加入稳定剂后在60℃条件下放置15天，粉末外观无变化，其水溶液在465nm处的吸收度变化不明显，但稳定剂的用量增加后，受总固体量增加的影响，万古霉素效价略有减小。
| 组分 | 时间(天) | 外观 | 效价(IU/mg) | 465nm处吸收度 |
| R0 | 01015 | 微红色粉末浅红色粉末浅红色粉末 | 1020990970 | 0.0500.0850.098 |
| R1 | 01015 | 微红色粉末微红色粉末微红色粉末 | 10181010992 | 0.0510.0580.065 |
| R2 | 01015 | 微红色粉末微红色粉末微红色粉末 | 10151006994 | 0.0530.0590.061 |
| R3 | 01015 | 微红色粉末微红色粉末微红色粉末 | 10101002985 | 0.0630.0620.066 |
| R4 | 01015 | 微红色粉末微红色粉末微红色粉末 | 1005993981 | 0.0470.0530.056 |
| R5 | 01015 | 微红色粉末微红色粉末微红色粉末 | 1009991984 | 0.0480.0550.060 |
| R6 | 01015 | 微红色粉末微红色粉末微红色粉末 | 996980973 | 0.0580.0610.063 |
| R7 | 01015 | 微红色粉末微红色粉末微红色粉末 | 1008997986 | 0.0590.0640.066 |
| R8 | 01015 | 微红色粉末微红色粉末微红色粉末 | 10111001996 | 0.0560.0600.061 |
| R9 | 01015 | 微红色粉末微红色粉末微红色粉末 | 991983969 | 0.0540.0580.061 |
| R10 | 01015 | 微红色粉末微红色粉末微红色粉末 | 1001995988 | 0.0420.0520.057 |
| R11 | 01015 | 微红色粉末微红色粉末微红色粉末 | 10131002997 | 0.0450.0530.055 |
实施例2：注射用盐酸万古霉素制备
参见表3，取万古霉素盐酸盐，加入抗氧剂，加注射用水溶解后，加入0.05％(W/V)的活性炭，室温搅拌30分钟，粗滤除去活性炭后，用0.45μm的微孔滤膜精滤，分装于15mL的管制瓶中，每瓶5mL。置冷冻干燥机制品室板层上，-45℃预冻约6～7小时。开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后开启真空泵，当真空度读数降至10帕以下时，逐渐升高制品室温度至-20℃，保温约5～10小时，继续升高制品室温度至-5℃，保温约20～25小时。当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至约30℃并保温3小时。共冷冻干燥约36小时，充氮气压塞，轧盖，得到注射用盐酸万古霉素。
表3 注射用盐酸万古霉素稳定剂组成
| 品名 | R10 | R11 | R12 | R13 |
| 盐酸万古霉素(g)维生素C(mg)亚硫酸氢钠(mg)L-半胱氨酸(mg)注射用水(ml) | 105000100 | 1001000100 | 1000200100 | 1000500100 |
将制备得到的注射用盐酸万古霉素置于60℃条件下，分别于0、10、15天取样，测定万古霉素效价和溶液的吸收度，结果参见表4。
表4 盐酸万古霉素中不同组分抗氧剂的稳定性考察结果
| 组分 | 时间(天) | 外观 | 效价(IU/mg) | 465nm处吸收度 |
| R12 | 01015 | 微红色粉末微红色粉末微红色粉末 | 10261009998 | 0.0320.0780.089 |
| R13 | 01015 | 微红色粉末微红色粉末微红色粉末 | 10201007996 | 0.0420.0570.066 |
| R14 | 010 | 微红色粉末微红色粉末 | 10161003 | 0.0480.054 |
| 15 | 微红色粉末 | 997 | 0.058 | |
| R15 | 01015 | 微红色粉末微红色粉末微红色粉末 | 10121001991 | 0.0490.0550.059 |
上述结果说明，在组合物中加入抗氧剂后，于60℃条件下放置15天，万古霉素效价变化不明显，粉末外观无变化，处方13～15的水溶液在465nm处的吸收度变化不明显，以维生素C为抗氧剂的处方，其水溶液颜色加深比较明显。
实施例3：注射用盐酸万古霉素制备
参见表5，取万古霉素盐酸盐，加入稳定剂柠檬酸、甘氨酸、谷氨酰胺和抗氧剂L-半胱氨酸，加注射用水溶解后，加入0.05％(W/V)的活性炭，室温搅拌30分钟，粗滤除去活性炭后，用0.45μm的微孔滤膜精滤，分装于15mL的管制瓶中，每瓶5mL。置冷冻干燥机制品室板层上，-45℃预冻约6～7小时。开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后开启真空泵，当真空度读数降至10帕以下时，逐渐升高制品室温度至-20℃，保温约5～10小时，继续升高制品室温度至-5℃，保温约20～25小时。当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至约30℃并保温3小时。共冷冻干燥约36小时，充氮气、压塞，轧盖，得到注射用盐酸万古霉素。
表5 稳定剂与抗氧剂合用的注射用盐酸万古霉素组成
| 品名 | R16 | R17 | R18 | R19 | R20 |
| 盐酸万古霉素(g)柠檬酸(mg)甘氨酸(mg)谷氨酰胺(mg)亚硫酸氢钠(mg)L-半胱氨酸(mg)注射用水(ml) | 10300500--50--100 | 10100200500--100100 | 1050100250100--100 | 1050100250--200100 | 1050100----500100 |
将制备得到的注射用盐酸万古霉素置于60℃条件下，分别于0、15天取样，测定万古霉素效价和溶液的颜色，结果参见表6。
表6 稳定剂与抗氧剂合用的注射用盐酸万古霉素在60℃条件下的稳定性
| 组分 | 时间(天) | 外观 | 效价(IU/mg) | 465nm处吸收度 |
| R16 | 01015 | 微红色粉末微红色粉末微红色粉末 | 10121003995 | 0.0430.0520.059 |
| R17 | 01015 | 微红色粉末微红色粉末微红色粉末 | 10101001994 | 0.0400.0540.057 |
| R18 | 01015 | 微红色粉末微红色粉末微红色粉末 | 10161004996 | 0.0480.0530.056 |
| R19 | 01015 | 微红色粉末微红色粉末微红色粉末 | 10241008999 | 0.0440.0510.056 |
| R20 | 01015 | 微红色粉末微红色粉末微红色粉末 | 10211007998 | 0.0460.0550.060 |
上述结果说明，在组合物中合用稳定剂与抗氧剂后，于60℃条件下放置15天，万古霉素效价变化不明显，粉末外观无变化，处方18、19的各种稳定剂与抗氧剂的用量较少。
实施例4：注射用盐酸万古霉素制备
按照实施例3中组分19的配比，取万古霉素盐酸盐，加入稳定剂柠檬酸、甘氨酸、谷氨酰胺和抗氧剂L-半胱氨酸，加注射用水溶解后，用HCL或NaOH调节pH至2.0～4.0，加入0.05％(W/V)的活性炭，室温搅拌30分钟，粗滤除去活性炭后，用0.45μm的微孔滤膜精滤，分装于15mL的管制瓶中，每瓶5mL。置冷冻干燥机制品室板层上，-45℃预冻约6～7小时。开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后开启真空泵，当真空度读数降至10帕以下时，逐渐升高制品室温度至-20℃，保温约5～10小时，继续升高制品室温度至-5℃，保温约20～25小时。当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至约30℃并保温3小时。共冷冻干燥约36小时，充氮气、压塞，轧盖，得到注射用盐酸万古霉素。
将制备得到的注射用盐酸万古霉素置于60℃条件下，分别于0、15天取样，测定万古霉素效价和溶液的颜色，结果参见表7。
表7 调节不同pH的注射用盐酸万古霉素在60℃条件下的稳定性
| pH | 时间(天) | 外观 | 效价(IU/mg) | 465nm处吸收度 |
| 1.5 | 015 | 微红色粉末浅红色粉末 | 1015978 | 0.0340.078 |
| 2.0 | 015 | 微红色粉末微红色粉末 | 1017981 | 0.0330.060 |
| 2.5 | 015 | 微红色粉末微红色粉末 | 1019992 | 0.0340.055 |
| 3.0 | 015 | 微红色粉末微红色粉末 | 1018997 | 0.0320.049 |
| 3.5 | 015 | 微红色粉末微红色粉末 | 1016993 | 0.0350.050 |
| 4.0 | 015 | 微红色粉末微红色粉末 | 1020987 | 0.0360.056 |
| 4.5 | 015 | 微红色粉末微红色粉末 | 1014982 | 0.0380.066 |
| 5.0 | 015 | 微红色粉末浅红色粉末 | 1011972 | 0.0400.089 |
结果说明，冻干时溶液的pH对产品的稳定性有一定的影响，溶液的pH大于4.0或小于2.0时，所制备的冻干粉末稳定性较差，因此在制备中应调节溶液的pH在2.0～4.0之间。
实施例5：注射用盐酸万古霉素长期稳定性考察
取万古霉素盐酸盐1500g，加入柠檬酸7.5g、甘氨酸15.0g、谷氨酰胺37.5g、抗氧剂L-半胱氨酸30.0g，加注射用水溶解后，用HCL或NaOH调节pH至2.0～4.0，加入0.05％(W/V)的活性炭，室温搅拌30分钟，粗滤除去活性炭后，用0.45μm的微孔滤膜精滤，分装于15mL的管制瓶中，每瓶5mL。置冷冻干燥机制品室板层上，-45℃预冻约6～7小时。开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后开启真空泵，当真空度读数降至10帕以下时，逐渐升高制品室温度至-20℃，保温约5～10小时，继续升高制品室温度至-5℃，保温约20～25小时。当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至约30℃并保温3小时。共冷冻干燥约36小时，充氮气、压塞，轧盖，得到注射用盐酸万古霉素。
将制备得到的注射用盐酸万古霉素置于25℃、相对湿度65％条件下，分别于0、3、6、9、12、18、24个月取样，测定万古霉素效价和溶液的颜色，结果参见表8。
表8 注射用盐酸万古霉素长期稳定性考察结果
| 时间(月) | 外观 | 效价(IU/mg) | 465nm处吸收度 |
| 0369121824 | 微红色粉末微红色粉末微红色粉末微红色粉末微红色粉末微红色粉末微红色粉末 | 101810091004997991984973 | 0.0290.0310.0350.0410.0450.0530.060 |
结果说明，按本发明提供的制剂组合及制备方法制备的注射用盐酸万古霉素的稳定性较好，在25℃条件下放置2年，药物仍保持稳定，其效价大于900IU/mg，用水溶解后配成50mg/mL的溶液，在465nm处的吸收度小于0.065。
Claims (12)
1.一种注射用盐酸万古霉素，其特征是：由重量百分含量为90％～99％的药物盐酸万古霉素和重量百分含量为1％～10％的辅料组成，辅料为稳定剂和/或抗氧剂。
2.根据权利要求1所述的注射用盐酸万古霉素，其特征是：当辅料为稳定剂时，盐酸万古霉素重量百分含量为90.0％～99％，稳定剂重量百分含量为1％～10.0％。
3.根据权利要求1所述的注射用盐酸万古霉素，其特征是：当辅料为抗氧剂时，盐酸万古霉素重量百分含量为95.0％～99％，抗氧剂的重量百分含量为1％～5.0％。
4.根据权利要求1所述的注射用盐酸万古霉素，其特征是：当辅料为稳定剂和抗氧剂时，盐酸万古霉素重量百分含量为90.0％～98％，稳定剂重量百分含量为1.5％～8.0％，抗氧剂的重量百分含量为0.5％～2.0％。
5.根据权利要求1或4所述的注射用盐酸万古霉素，其特征是：稳定剂选用柠檬酸、甘氨酸、谷氨酰胺中任一种或多种配合，或选自其他根据专业知识可认知的可溶于水的氨基酸。
6.根据权利要求1或3所述的注射用盐酸万古霉素，其特征是：抗氧剂选用L-半胱氨酸、亚硫酸氢钠中任一种，或选自其他根据专业知识可认知的可溶于水的抗氧剂。
7.根据权利要求1所述的注射用盐酸万古霉素，其特征是：制剂形式为粉针剂，该粉末的效价大于900IU/mg，用水溶解后配成50mg/mL的溶液，在465nm处的吸收度小于0.065，pH为2.0～4.0。
8.根据权利要求1或2所述的注射用盐酸万古霉素，其特征是：药物盐酸万古霉素重量百分含量为90％～99％，辅料中稳定剂单独使用的重量百分含量为1％～10％；稳定剂多种配合使用时，药物盐酸万古霉素重量百分含量为90％～97％，柠檬酸重量百分含量为1％～4％，甘氨酸重量百分含量为2％～5％，谷氨酰胺重量百分含量为0％～5.0％，天冬酰胺重量百分含量为0％～5.0％。
9、根据权利要求1或4所述的注射用盐酸万古霉素，其特征是：联合使用稳定剂与抗氧剂，药物盐酸万古霉素重量百分含量为90％～98％，柠檬酸重量百分含量为0.5％～3.0％，甘氨酸重量百分含量为1％～5％，谷氨酰胺重量百分含量为0％～5％，L-半胱氨酸重量百分含量为1％～5％或亚硫酸氢钠0.5％～1％。
10、根据权利要求1或4所述的注射用盐酸万古霉素，其特征是：药物盐酸万古霉素重量百分含量为94.3％，柠檬酸重量百分含量为0.5％，甘氨酸重量百分含量为0.9％，谷氨酰胺重量百分含量为2.4％，L-半胱氨酸重量百分含量为1.9％。
11、根据权利要求1所述的注射用盐酸万古霉素的制备方法，其特征是通过以下步骤实现：
取万古霉素盐酸盐，加入辅料，加注射用水溶解后，调节pH至2.0～4.0，加入0.05％(W/V)的活性炭，室温搅拌30分钟，粗滤除去活性炭后，用0.45μm的微孔滤膜精滤，分装于15mL的管制瓶中，每瓶5mL，置冷冻干燥机制品室板层上，-45℃预冻约6～7小时，开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后开启真空泵，当真空度读数降至10帕以下时，逐渐升高制品室温度至-20℃，保温约5～10小时，继续升高制品室温度至-5℃，保温约20～25小时。当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至约30℃并保温3小时，共冷冻干燥约36小时，充氮气或真空条件下压塞，轧盖，得到注射用盐酸万古霉素。
12、根据权利要求11所述的注射用盐酸万古霉素的制备方法，其特征是：pH调节剂调节盐酸万古霉素溶液的pH值范围为2.0～4.0。
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