CN112315904B - 盐酸万古霉素溶液剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物溶液剂领域，尤其涉及盐酸万古霉素溶液剂及其制备方法。本发明盐酸万古霉素溶液剂，包括重量百分比1%~5%的盐酸万古霉素、20%~80%的共溶剂，余量为水。本发明采用共溶剂和有机酸组合来提高盐酸万古霉素溶液剂的稳定性，解决盐酸万古霉素溶液制剂稳定性问题，得到稳定的、具有较好疗效的溶液制剂处方。

Description

盐酸万古霉素溶液剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物溶液剂领域，尤其涉及盐酸万古霉素溶液剂及其制备方法。
背景技术
盐酸万古霉素化学名为：(3S-(3R*,6S*(S*),7S*,22S*,23R*,26R*,36S*,38aS*))-3-(2-Amino-2-oxoethyl)-44-((2-O-(3-amino-2,3,6-trideoxy-3-C-methyl-alpha-L-lyxo-hexopyranosyl)-beta-D-glucopyranosyl)oxy)-10,19-dichloro-2,3,4,5,6,7,23,24,25,26,36,37,38,38a-tetradecahydro-7,22,28,30,32-pentahydroxy-6-((4-methyl-2-(methylamino)-1-oxopentyl)amino)-2,5,24,38,39-pentaoxo-22H-8,11:18,21-dietheno-23,36-(iminomethano)-13,16:31,35-dimetheno-1H,16H-(1,6,9)oxadiazacyclohexadecino(4,5-m)(10,2,16)benzoxadiazacyclotetracosine-26-carboxylic acid；分子量为：1485.7；分子式为：C66H76Cl3N9O24化学结构式：
Figure BDA0002814151220000011
盐酸万古霉素是一种来自东方链霉菌或土壤丝菌属的糖肽类抗生素，临床上应用为万古霉素的盐酸盐，常温下为白色或类白色结晶性粉末。其抗菌谱较窄，仅对革兰氏阳性菌及一些螺旋体有效，其最低抑菌浓度范围(MIC)较窄为0.6-2.5μg/ml。盐酸万古霉素作用机制是以高亲和力结合到敏感细菌细胞壁前体肽聚末端的丙氨酰丙氨酸，阻断构成细菌细胞壁的高分子肽聚糖合成，导致细胞壁缺损而杀灭细菌。此外，它也可能改变细菌细胞膜渗透性，并选择性地抑制RNA的合成。盐酸万古霉素作用特点是对革兰阳性菌有较强的杀菌作用，对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌等有较强的抗菌活性；对厌氧链球菌、难辨梭状芽孢Chemicalbook杆菌、炭疽杆菌、放线菌、白喉杆菌、淋球菌、草绿色链球菌、牛链球菌、粪链球菌等也有一定抗菌作用。对多数革兰阴性菌、分枝杆菌属、立克次体属、衣原体属或真菌均无效。临床上适用于治疗由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌及其它细菌所致的感染：败血症、感染性心内膜炎、骨髓炎、关节炎、灼伤、手术创伤等浅表性继发感染、肺炎、肺脓肿、脓胸、腹膜炎、脑膜炎、伪膜性肠炎、皮肤和软组织感染等。青霉素过敏者的肠球菌心内膜炎、棒状杆菌属(类白喉杆菌属)心内膜炎治疗的首选药。
盐酸万古霉素已上市剂型包括用于静脉给药的冻干粉针(Vancocin)、口服干混剂(Firvanq)、胶囊。目前已上市的冻干粉针及口服干混剂都需要在使用前配制成溶液，且溶液效期较短，使用较繁琐且增加了产品的安全风险。
盐酸万古霉素稳定性较差，尤其是在水溶液状态下，常温下即可观察到颜色逐渐变红，这可能是万古霉素分子结构中存在的酚基及二酚基，酚类水溶液遇光易水合或氧化成醌而呈红色。万古霉素在水溶液中还易发生降解反应，其主要降解产物为CDP-1s；CDP-1s在水中不溶且易形成沉淀，给注射给药带缺口来高风险。
WO1997019690A1公开了用0.5％-30％的乙醇来制备万古霉素盐酸盐的稳定溶液的处方；WO2014085526A1公布了使用氨基酸或其衍生物来制备稳定的糖肽抗生素组合物的稳定溶液剂的方法；US2017/0204396A1采用了一定比例的色氨酸来作为稳定剂制备盐酸万古霉素水溶液制剂；以上专利都未涉及使用丙二醇和有机酸组合物来提高盐酸万古霉素溶液剂稳定性的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种稳定性好、有关物质少的盐酸万古霉素溶液剂。本发明的另一目的在于提供一种盐酸万古霉素溶液剂的制备方法。
为了实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
盐酸万古霉素溶液剂，包括重量百分比1％～5％的盐酸万古霉素、20％～80％的共溶剂，余量为水。
作为本发明的优选，所述的共溶剂是甘油、乙醇、丙二醇、PEG300。
作为本发明的优选，还包括0.1％～5％的有机酸。
作为本发明的优选，所述的有机酸是乙酸、柠檬酸、琥珀酸、硼酸、L-(+)-酒石酸或乳酸,优选是乳酸。
作为本发明的优选，所述的共溶剂是丙二醇。
本发明采用共溶剂和有机酸组合来提高盐酸万古霉素溶液剂的稳定性，解决盐酸万古霉素溶液制剂稳定性问题，得到稳定的、具有较好疗效的溶液制剂处方。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明做进一步的说明。
实施例1：盐酸万古霉素在不同浓度的丙二醇溶液稳定性研究：
处方1 处方2 处方3 处方4
组分 处方比例％ 处方比例％ 处方比例％ 处方比例％
万古霉素 5.00 5.00 5.00 5.00
丙二醇 0.00 25.00 50.00 75.00
纯化水 95.00 70.00 45.00 20.00
总计 100.00 100.00 100.00 100.00
制备步骤：
(1)于烧杯中称取处方量的纯化水，将处方量的丙二醇加入搅拌使其混合均匀；
(2)再称取处方量的盐酸万古霉素加入到上述混合液中搅拌溶解即成。
于长期条件下放置30天，后进行有关物质检测。
Figure BDA0002814151220000031
由上述放置30天的有关物质检测可知，处方2、处方3、和处方4的总杂明显低于对比例处方1。
实施例2：盐酸万古霉素在不同浓度的甘油溶液稳定性研究。
处方1 处方5 处方6 处方7
组分 处方比例％ 处方比例％ 处方比例％ 处方比例％
万古霉素 5.00 5.00 5.00 5.00
甘油 0.00 5.00 10.00 15.00
纯化水 95.00 90.00 85.00 80.00
总计 100.00 100.00 100.00 100.00
制备步骤：
(1)于烧杯中称取处方量的纯化水，将处方量的甘油加入搅拌使其混合均匀；
(2)再称取处方量的盐酸万古霉素加入到上述混合液中搅拌溶解即成。
Figure BDA0002814151220000041
置于长期条件放置30天，后进行有关物质检测。
由上述放置30天的有关物质检测可知，处方5、处方6和处方7盐酸万古霉素在不同浓度的甘油溶液的总杂要显著低于对比例的处方1。
实施例3：盐酸万古霉素在不同浓度的乙醇溶液稳定性研究。
处方1 处方8 处方9 处方10
组分 处方比例％ 处方比例％ 处方比例％ 处方比例％
万古霉素 5.00 5.00 5.00 5.00
乙醇 0.00 10.00 15.00 30.00
纯化水 95.00 85.00 80.00 65.00
总计 100.00 100.00 100.00 100.00
制备步骤：
(1)于烧杯中称取处方量的纯化水，将处方量的乙醇加入搅拌使其混合均匀；
(2)再称取处方量的盐酸万古霉素加入到上述混合液中搅拌溶解即成。
于长期条件下放置30天，后进行有关物质检测。
Figure BDA0002814151220000051
由上述放置30天的有关物质检测可知，处方8、处方9和处方10盐酸万古霉素在不同浓度的乙醇溶液的总杂要低于对比例的处方1。
实施例4：盐酸万古霉素在不同浓度的PEG300溶液稳定性研究。
处方1 处方11 处方12 处方13
组分 处方比例％ 处方比例％ 处方比例％ 处方比例％
万古霉素 5.00 5.00 5.00 5.00
PEG300 0.00 20.00 40.00 60.00
纯化水 95.00 75.00 55.00 35.00
总计 100.00 100.00 100.00 100.00
制备步骤：
(1)于烧杯中称取处方量的纯化水，将处方量的PEG300加入搅拌使其混合均匀；
(2)再称取处方量的盐酸万古霉素加入到上述混合液中搅拌溶解即成。
于长期条件下放置30天，后进行有关物质检测。
Figure BDA0002814151220000061
由上述放置30天的有关物质检测可知，处方11、处方12和处方13盐酸万古霉素在不同浓度的PEG300溶液的总杂要明显低于对比例的处方1。
实施例5：盐酸万古霉素在不同浓度的丙二醇溶液稳定性研究。
处方14 处方15 处方16 处方17 处方18
组分 处方比例％ 处方比例％ 处方比例％ 处方比例％ 处方比例％
万古霉素 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00
丙二醇 10.00 20.00 30.00 40.00 50.00
纯化水 85.00 75.00 65.00 55.00 45.00
总计 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00
制备步骤：
(1)于烧杯中称取处方量的纯化水，将处方量的丙二醇加入搅拌使其混合均匀；
(2)再称取处方量的盐酸万古霉素加入到上述混合液中搅拌溶解即成。
于长期条件下放置30天，后进行有关物质检测。
结果如下表所示：
Figure BDA0002814151220000062
Figure BDA0002814151220000071
由上述放置30天的有关物质检测可知，处方14、处方15、处方16、处方17、处方18盐酸万古霉素在不同浓度的丙二醇溶液的总杂要明显低于对比例的处方1。
实施例6：盐酸万古霉素在不同有机酸溶液中稳定性研究。
处方19 处方20 处方21 处方22 处方23 处方24
组分 处方比例％ 处方比例％ 处方比例％ 处方比例％ 处方比例％ 处方比例％
万古霉素 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00
丙二醇 40.00 40.00 40.00 40.00 40.00 40.00
乙酸 0.15 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
柠檬酸 0.00 0.45 0.00 0.00 0.00 0.00
琥珀酸 0.00 0.00 0.30 0.00 0.00 0.00
硼酸 0.00 0.00 0.00 0.15 0.00 0.00
L-(+)-酒石酸 0.00 0.00 0.00 0.00 0.38 0.00
乳酸 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.38
纯化水 54.85 54.55 54.70 54.85 54.62 54.62
总计 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00
制备步骤：
(1)于烧杯中称取处方量的纯化水，将处方量的不同有机酸加入搅拌使其混合均匀，用氢氧化钠和盐酸调pH至4.35；
(2)称取处方量的丙二醇加入到有机酸溶液中搅拌混合均匀；
(3)再称取处方量的盐酸万古霉素加入到上述混合液中搅拌溶解即成。
于长期条件下放置30天，后进行有关物质检测。
Figure BDA0002814151220000072
Figure BDA0002814151220000081
由上述放置30天的有关物质检测可知，处方19、处方20、处方21、处方22、处方23、处方24盐酸万古霉素在不同有机酸的丙二醇溶液的总杂要明显低于对比例的处方1。
实施例7：盐酸万古霉素在不同浓度乳酸溶液中稳定性研究。
处方25 处方26 处方27 处方28 处方29
组分 处方比例％ 处方比例％ 处方比例％ 处方比例％ 处方比例％
万古霉素 5.00 5.00 5.00 2.00 10.00
丙二醇 40.00 40.00 40.00 40.00 40.00
乳酸 0.10 3.00 5.00 3.00 3.00
纯化水 54.90 52.00 50.00 55.00 47.00
总计 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00
制备步骤：
(1)于烧杯中称取处方量的纯水，将处方量的不同量乳酸加入搅拌使其混合均匀，并调PH至4.35；
(2)称取处方量的丙二醇加入到乳酸溶液中搅拌混合均匀；
(3)再称取处方量的盐酸万古霉素加入到上述混合液中搅拌溶解即成。
再于长期条件下放置30天，后进行有关物质检测。
Figure BDA0002814151220000082
Figure BDA0002814151220000091
当乳酸用量3％及5％处方，室温放置30天后，总杂低于0.1％的处方，乳酸用量与万古霉素总杂之间，显示出较好的相关性。
处方26、处方28和处方29分别含有5％、2％及10％的万古霉素。室温放置30天后，3个处方的总杂水平相当。

Claims (5)

1.盐酸万古霉素溶液剂，其特征在于包括重量百分比2％～10％的盐酸万古霉素、75％的丙二醇、余量为水。
2.根据权利要求1所述的盐酸万古霉素溶液剂，其特征在于还包括0.1％～5％的有机酸。
3.根据权利要求2所述的盐酸万古霉素溶液剂，其特征所述的有机酸是乙酸、柠檬酸、琥珀酸、硼酸、L-(+)-酒石酸或乳酸。
4.根据权利要求1所述的盐酸万古霉素溶液剂，其特征在于所述的盐酸万古霉素的重量百分比含量是5％。
5.根据权利要求3所述的盐酸万古霉素溶液剂，其特征在于所述的有机酸是乳酸。
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