CN113018443B - 治疗呼吸系统疾病的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

治疗呼吸系统疾病的药物组合物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN113018443B
CN113018443B CN201911383283.1A CN201911383283A CN113018443B CN 113018443 B CN113018443 B CN 113018443B CN 201911383283 A CN201911383283 A CN 201911383283A CN 113018443 B CN113018443 B CN 113018443B
Authority
CN
China
Prior art keywords
pharmaceutical composition
expectorant
expectorant component
stabilizer
regulator
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201911383283.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113018443A (zh
Inventor
徐志斌
张颖卓
张志强
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Star Pharmaceutical Ltd
Original Assignee
Star Pharmaceutical Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Star Pharmaceutical Ltd filed Critical Star Pharmaceutical Ltd
Priority to CN201911383283.1A priority Critical patent/CN113018443B/zh
Publication of CN113018443A publication Critical patent/CN113018443A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113018443B publication Critical patent/CN113018443B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/702—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system

Abstract

本发明公开了一种治疗呼吸系统疾病的药物组合物，由以下原料制成：祛痰组分、氨基糖苷类抗生素、pH调节剂、渗透压调节剂、分散介质和稳定剂；其中，所述祛痰组分选自乙酰半胱氨酸、盐酸溴己新和异丙托溴铵中的一种或多种。本发明的氨基糖苷类抗生素与祛痰药物的液体混合物，产品的稳定性好，货架期长，用药安全，从而更好的满足临床用药需求。

Description

治疗呼吸系统疾病的药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及呼吸系统疾病药物领域，尤其涉及一种治疗呼吸系统疾病的药物组合物及其制备方法。
背景技术
近些年来，由于大气污染、吸烟、工业理化因子、生物因子吸入以及人口老年化等因素，使呼吸系统疾病的患病率明显增加，临床用药需求量也随之巨增。其中因生物因子引发的呼吸机相关性肺炎(VAP)一直以来都是ICU感染中发病率和死亡率最高的疾病。ICU中呼吸机相关性感染不可避免，50％以上的抗生素使用与呼吸机相关性感染有关。VAP患者中因铜绿假单胞菌等革兰氏阴性菌群感染的数量正在不断增加。
氨基糖苷类抗生素(如妥布霉素、庆大霉素或哌拉西林)抗菌谱广，主要对金黄色葡萄球菌、需氧革兰阴性杆菌、铜绿假单胞菌有强大的抗菌作用。近年来，由于广谱抗生素、免疫抑制剂在临床上的广泛应用，铜绿假单胞菌对多种抗生素(如庆大霉、哌拉西林等)产生耐药性，使得临床医学对抗感染治疗的阻力越来越大。
妥布霉素是新一代氨基糖苷类抗生素，其抗菌活性与庆大霉素相似，其作用机制是与细菌核糖体30S和50S亚单位的特殊受体蛋白结合，影响肽链的延长，造成遗传密码错读，合成异常蛋白质。异常蛋白质结合进入细菌细胞膜，导致细胞膜渗漏，细菌死亡。适用于铜绿假单胞菌为主的革兰阴性杆菌所引起的全身感染。妥布霉素对革兰阴性菌特别是对绿脓杆菌具有高效，其作用比庆大霉素强2～4倍，对庆大霉素产生中度耐药的绿脓杆菌对妥布霉素仍然敏感。妥布霉素是由美国FDA批准的可用于治疗因铜绿假单胞菌引发的自发呼吸囊性纤维化疾病的药物。1997年FDA批准诺华公司研制的妥布霉素吸入溶液上市，商品名TOBI，经敏感性实验研究结果可知，妥布霉素对不同的铜绿假单胞菌属细菌均有抗菌作用。通过使用TOBI进行6周的多中心双盲安慰剂对照临床研究结果可知，妥布霉素对不同的铜绿假单胞菌属细菌均有抗菌作用，抗菌活性无明显差异。TOBI对高温敏感，需在2-8℃(36-46℉) 条件下保存，在室温下(高达25℃或77℉)最长可放置28天，随着时间的增长，药物颜色变深，吸光度增加，因此，提高妥布霉素的稳定性可改善药品贮存、运输的便捷性、便于患者使用。
氨基糖苷类抗生素，比如妥布霉素，在与别的药物组成的混合物中的稳定性，也是亟待解决的问题。
发明内容
为了克服氨基糖苷类抗生素与祛痰药物稳定性的技术难点，便于临床使用，提高用药的便捷性，与患者的用药顺应性，本发明提供一种治疗呼吸系统疾病的药物组合物及制备方法。本发明针对药物组合物进行了处方工艺的研究。
本发明的第一方面在于提供一种治疗呼吸系统疾病的药物组合物，其特征在于，由以下原料制成：
祛痰组分、氨基糖苷类抗生素、pH调节剂、渗透压调节剂、分散介质和稳定剂；
其中，所述祛痰组分选自乙酰半胱氨酸、盐酸溴己新和异丙托溴铵中的一种或多种。
在本发明的一些实施方式中，所述祛痰组分和氨基糖苷类抗生素的重量比为1：20-80：1，优选为1:10-40:1。
在本发明的一些实施方式中，所述稳定剂为焦亚硫酸钠。
在本发明的一些实施方式中，以w/v计，所述稳定剂的浓度为0.01％-1.0％，优选为 0.1％-0.4％。
在本发明的一些实施方式中，以w/v计，所述稳定剂的浓度为0.01％-1.0％％，优选为 0.05％-0.1％。
在本发明的一些实施方式中，以w/v计，所述稳定剂的浓度为0.01％-1.0％％，优选为 0.1％-0.2％。
在本发明的一些实施方式中，所述氨基糖苷类抗生素选自妥布霉素、庆大霉素或哌拉西林，或其硫酸盐、盐酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、羟萘酸盐或酒石酸盐中的一种或多种。
在本发明的一些实施方式中，所述渗透压调节剂选自氯化钾、山梨醇、葡萄糖、甘油、 PEG、丙二醇、氯化钠其中一种或多种，优选为氯化钠。
在本发明的一些实施方式中，以w/v计，所述渗透压调节剂的浓度为0.70％-0.80％。
在本发明的一些实施方式中，所述pH调节剂选自盐酸、柠檬酸、磷酸、酒石酸、乳酸、氢氧化钠、碳酸氢钠和磷酸氢二钠中的一种或多种。
在本发明的一些实施方式中，所述药物组合物的pH值为4.0-6.0，所述祛痰组分为乙酰半胱氨酸时优选为4.4-5.3。
在本发明的一些实施方式中，所述药物组合物的pH值为4.0-6.0，所述祛痰组分为盐酸溴己新时优选为4.7-5.6。
在本发明的一些实施方式中，所述药物组合物的pH值为4.0-6.0，所述祛痰组分为异丙托溴铵时优选为4.5-5.3。
在本发明的一些实施方式中，所述分散介质为注射用水。
在本发明的一些实施方式中，所述药物组合物为复方溶液制剂。
本发明的第二方面在于提供一种制备第一方面所述的药物组合物的方法，包括以下步骤：
S1，将分散介质依次与稳定剂、渗透压调节剂、氨基糖苷类抗生素和祛痰组分混合，得到混合液A；
S2，用pH调节剂调节所述混合液A的pH值，得到混合液B；
S3，将所述混合液B除菌，和可选的，进行无菌灌装。
在本发明的一些实施方式中，调节pH至4.0-6.0，所述祛痰组分为乙酰半胱氨酸时优选为4.4-5.3，所述祛痰组分为盐酸溴己新时优选为4.7-5.6，所述祛痰组分为异丙托溴铵时优选为4.5-5.3。
在本发明的一些实施方式中，混合过程中，温度控制在40℃以下，优选为20-30℃。
在本发明的一些实施方式中，所述除菌为过滤除菌。
在本发明的一些实施方式中，所述除菌为湿热灭菌。
本发明所述的复方吸入溶液制剂的关键工艺步骤为配液，无菌保证。配液过程中，原辅料加入顺序、配液温度的变化可能影响产品的稳定性，因此在配液过程中需依次加入分散介质、稳定剂、渗透压调节剂，氨基糖苷类抗生素和祛痰组分和pH调节剂。
本发明中某些原料药高温不稳定，不适合采用最终灭菌工艺的方法对产品进行无菌处理。依据国家药品监督管理局发布的《灭菌/无菌工艺验证指导原则》中所述，无菌药品应首选采用终端灭菌工艺。如不能耐受终端灭菌工艺条件，应尽量优化处方工艺，以改善其耐热性。如确实无法耐受终端灭菌工艺，则可采用无菌生产工艺。
本发明的有益效果在于：
本发明的氨基糖苷类抗生素与祛痰药物的液体混合物，产品的稳定性好，产品的货架期长，产品用药安全，从而更好的满足临床用药需求。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
在进一步描述本发明具体实施方式之前，应理解，本发明的保护范围不局限于下述特定的具体实施方案；还应当理解，本发明实施例中使用的术语是为了描述特定的具体实施方案，而不是为了限制本发明的保护范围。
当实施例给出数值范围时，应理解，除非本发明另有说明，每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用。除非另外定义，本发明中使用的所有技术和科学术语与本技术领域技术人员通常理解的意义相同。除实施例中使用的具体方法、设备、材料外，根据本技术领域的技术人员对现有技术的掌握及本发明的记载，还可以使用与本发明实施例中所述的方法、设备、材料相似或等同的现有技术的任何方法、设备和材料来实现本发明。
以下实施例中，长期稳定性实验条件是指：温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％。过度灭杀法是指湿热灭菌，除非特别声明，过度灭杀法是指在121℃下灭菌10min。本实施例中涉及到的数据，均采用HPLC对其进行检测。
实施例1a：
Figure BDA0002342815490000041
依据处方量，依次在配液罐中加入注射用水、焦亚硫酸钠、氯化钠、妥布霉素、pH调节剂、乙酰半胱氨酸，其中注射用水的温度为20℃，制备过程中采用除菌过滤生产工艺对产品进行无菌处理。
对比例1a
Figure BDA0002342815490000042
Figure BDA0002342815490000051
依据处方量，依次在配液罐中加入注射用水、焦亚硫酸钠、氯化钠、pH调节剂、妥布霉素、乙酰半胱氨酸，其中注射用水的温度为20℃，制备过程中采用除菌过滤生产工艺对产品进行无菌处理。
对比例2a
Figure BDA0002342815490000052
依据对比例2a处方量，依次在配液罐中加入注射用水、抗坏血酸、氯化钠、妥布霉素、 pH调节剂、乙酰半胱氨酸，其中注射用水的温度为20℃，制备过程中采用除菌过滤生产工艺对产品进行无菌处理。
实施例2a
Figure BDA0002342815490000053
依据处方量，依次在配液罐中加入注射用水、焦亚硫酸钠、氯化钠、妥布霉素、pH调节剂、乙酰半胱氨酸，其中注射用水的温度为25℃，制备过程中采用除菌过滤生产工艺对产品进行无菌处理。
实施例3a
Figure BDA0002342815490000054
Figure BDA0002342815490000061
依据处方量，依次在配液罐中加入注射用水、焦亚硫酸钠、氯化钠、妥布霉素、pH调节剂、乙酰半胱氨酸，其中注射用水的温度为30℃，制备过程中采用除菌过滤生产工艺对产品进行无菌处理。
实施例4a
将实施例1a、2a、3a中制备的药物组合物放置在长期稳定性实验条件下12个月，结果如下：
表1a稳定性实验
Figure BDA0002342815490000062
依据表1a中数据可知，实施例1a-3a制得的药物组合物在长期稳定性试验条件下放置12个月，产品的pH、有关物质均无显著变化，说明此药物组合物稳定性较强，质量可控。
研究发现，调节pH的步骤的顺序对稳定性影响显著。比如，对比例1a，在加入妥布霉素、乙酰半胱氨酸后对溶液的pH进行调整(即改变调节pH值得顺序)，在长期条件下放置12个月后，发现该药物组合物的有关物质明显增加。终产品的pH在一定范围内，对稳定性影响不大，比如，在实施例1a、2a、3a的不同的4.3、4.8、5.3下，均有比较好的稳定性。
研究发现，同一浓度下，不同的稳定剂对稳定性影响显著。比如对比例2a，将处方组成中的焦亚硫酸钠替换为抗环血酸后，在长期条件下放置12个月后，发现该药物组合物的有关物质明显增加。
实施例5a
按照实施例1a的处方和工艺，考察焦亚硫酸钠的不同用量对产品稳定性的影响，结果如表2a所示。
表2a焦亚硫酸钠的用量对产品稳定性的影响
Figure BDA0002342815490000071
依据表2a中数据可知，当焦亚硫酸钠的用量为0.1w/v％-0.4w/v％时，药物组合物在长期实验条件下存放12个月后，有关物质检测结果与0天产品有关物质检测结果相似，说明药物组合物的物理化学状态较稳定。
实施例6a
按照实施例1a的处方工艺，依次在配液罐中加入注射用水、焦亚硫酸钠、氯化钠、妥布霉素、pH调节剂、乙酰半胱氨酸，混合均匀。考察不同温度的注射用水对药物组合物稳定性的影响。
表3a不同温度的注射用水对产品稳定性的影响
Figure BDA0002342815490000081
依据表3a中数据可知，注射用水的温度直接影响产品的稳定性，当注射用水的温度在50℃时，妥布霉素的降解杂质明显增加。
实施例7a
Figure BDA0002342815490000082
依处方量，依次在配液罐中加入20℃的注射用水、焦亚硫酸钠、氯化钠、妥布霉素、乙酰半胱氨酸、pH调节剂，混合均匀。采用除菌过滤生产工艺对中间体进行无菌处理，生产前后需检查滤器完整性。长期稳定性试验研究结果如表4a所示：
表4a实施例7a产品的长期稳定性试验
Figure BDA0002342815490000091
依据表4a中数据可知，药品组合物的pH、有关物质无显著变化，说明产品稳定性良好。
实施例1b：
Figure BDA0002342815490000092
依据处方量，依次在配液罐中加入注射用水(20℃)、焦亚硫酸钠、氯化钠、pH调节剂、妥布霉素、盐酸溴己新，制备过程中采用除菌过滤生产工艺对产品进行无菌处理。
对比例1b
Figure BDA0002342815490000093
依据处方量，依次在配液罐中加入注射用水(20℃)、焦亚硫酸钠、氯化钠、pH调节剂、妥布霉素、盐酸溴己新，制备过程中采用除菌过滤生产工艺对产品进行无菌处理。
对比例2b
Figure BDA0002342815490000094
Figure BDA0002342815490000101
依据处方量，依次在配液罐中加入注射用水(20℃)、依地酸钠、氯化钠、pH调节剂、妥布霉素、盐酸溴己新，制备过程中采用除菌过滤生产工艺对产品进行无菌处理。
实施例2b
Figure BDA0002342815490000102
依据处方量，依次在配液罐中加入注射用水(25℃)，焦亚硫酸钠、氯化钠、pH调节剂、妥布霉素、盐酸溴己新，制备过程中采用除菌过滤生产工艺对产品进行无菌处理。
实施例3b
Figure BDA0002342815490000103
依据处方量，依次在配液罐中加入注射用水(30℃)、焦亚硫酸钠、氯化钠、妥布霉素、 pH调节剂、盐酸溴己新，在制备过程中采用除菌过滤生产工艺对产品进行无菌处理。
实施例4b
将实施例1b、2b、3b中制备的药物组合物放置在长期稳定性实验条件下12个月，结果如下：
表1b稳定性实验
Figure BDA0002342815490000111
依据表1b中数据可知，实施例1b-3b制得的药物组合物在长期稳定性试验条件下放置12个月，产品的pH、有关物质0天产品的检测数据分别与12个月的检测数据相比，无显著变化，说明此药物组合物稳定性较强，质量可控。
研究发现，调节pH的步骤的顺序对稳定性影响显著。比如，对比例1b，对溶液的pH进行调整，在长期条件下放置12个月后，发现该药物组合物的有关物质明显增加。终产品的pH在一定范围内，对稳定性影响不大，比如，在实施例1b、2b、3b的不同的4.7、5.5、5.4下，均有比较好的稳定性。
研究发现，同一浓度下，不同的稳定剂对稳定性影响显著。比如，对比例2b，将处方组成中的稳定剂焦亚硫酸钠替换为依地酸钠后，在长期条件下放置12个月后，发现该药物组合物的有关物质明显增加。
实施例5b
按照实施例1b的处方和工艺，考察焦亚硫酸钠 的用量对产品稳定性的影响，结果如表2b所示。
表2b焦亚硫酸钠的用量对产品稳定性的影响
Figure RE-561590DEST_PATH_IMAGE006
依据表2b中数据可知，当焦亚硫酸钠的用量为0.050w/v％～0.100w/v％时，药物组合物在长期实验条件下存放12个月的过程中，有关物质检测结果与0天产品有关物质检测结果相似，说明药物组合物的物理化学状态较稳定。
实施例6b
按照实施例1b的处方工艺，依次在配液罐中加入不同温度的注射用水、焦亚硫酸钠 、氯化钠、妥布霉素、pH调节剂、盐酸溴己新，混合均匀。考察不同温度的注射用水对药物组合物稳定性的影响。
表3b不同温度的注射用水对产品稳定性的影响
Figure BDA0002342815490000122
Figure BDA0002342815490000131
依据表3b中数据可知，注射用水的温度直接影响产品的稳定性，当注射用水的温度在50℃时，盐酸溴己新与妥布霉素的杂质均有明显增长。
实施例7b
Figure BDA0002342815490000132
依据处方量，依次在配液罐中加入的注射用水(20℃)、焦亚硫酸钠、氯化钠、妥布霉素、pH调节剂、盐酸溴己新，混合均匀。采用除菌过滤生产工艺对中间体进行无菌处理，生产前后需检查滤器完整性。长期稳定性试验研究结果如表4b所示：
表4b实施例7b产品的长期稳定性试验
Figure BDA0002342815490000133
依据表4b中数据可知，药品组合物的pH、有关物质无显著变化，产品稳定性良好。
实施例1c：
Figure BDA0002342815490000134
Figure BDA0002342815490000141
依据处方量，依次在配液罐中加入注射用水、焦亚硫酸钠、氯化钠、妥布霉素、pH调节剂、异丙托溴铵，其中注射用水的温度为20℃，制备过程中采用过度杀灭法的生产工艺对产品进行无菌处理。
对比例1c
Figure BDA0002342815490000142
依据处方量，依次在配液罐中加入注射用水、焦亚硫酸钠、氯化钠、pH调节剂、妥布霉素、异丙托溴铵，其中注射用水的温度为20℃，制备过程中采用过度杀灭法的生产工艺对产品进行无菌处理。
对比例2c
Figure BDA0002342815490000143
依据处方量，依次在配液罐中加入注射用水、乙二胺四乙酸钠、氯化钠、妥布霉素、pH 调节剂、异丙托溴铵，其中注射用水的温度为20℃，制备过程中采用过度杀灭法的生产工艺对产品进行无菌处理。
实施例2c
Figure BDA0002342815490000151
依据处方量，依次在配液罐中加入注射用水、焦亚硫酸钠、氯化钠、妥布霉素、pH调节剂、异丙托溴铵，其中注射用水的温度为25℃，制备过程中采用过度杀灭法的生产工艺对产品进行无菌处理。
实施例3c
Figure BDA0002342815490000152
依据处方量，依次在配液罐中加入注射用水、焦亚硫酸钠、氯化钠、妥布霉素、pH调节剂、异丙托溴铵，其中注射用水的温度为30℃，制备过程中采用过度杀灭法的生产工艺对产品进行无菌处理。
实施例4c
将实施例1c、2c、3c中制备的药物组合物放置在长期稳定性实验条件下12个月，结果如下：
表1c稳定性实验
Figure BDA0002342815490000161
依据表1c中数据可知，实施例1c-3c制得的药物组合物在长期稳定性试验条件下放置12个月后，产品的pH、有关物质均无显著变化，说明此药物组合物稳定性较好。
研究发现，调节pH的步骤的顺序对稳定性影响显著。比如，对比例1c，对溶液的pH进行调整，在长期条件下放置12个月后，发现该药物组合物的有关物质明显增加。终产品的pH在一定范围内，对稳定性影响不大，比如，在实施例1c、2c、3c的不同的4.5、5.0、5.3下，均有比较好的稳定性。
研究发现，同一浓度下，不同的稳定剂对稳定性影响显著。比如对比例2c，将处方组成中的焦亚硫酸钠替换为乙二胺四乙酸钠后，在长期条件下放置12个月后，发现该药物组合物的有关物质明显增加。
实施例5c
按照实施例1c的处方和工艺，考察焦亚硫酸钠 的不同用量对产品稳定性的影响，结果如表2c 所示。
表2c焦亚硫酸钠的不同用量对产品稳定性的影响
Figure RE-283241DEST_PATH_IMAGE010
依据表2c中数据可知，当焦亚硫酸钠 的用量为0.10w/v％-0.20w/v％时，药物组合物在长期实验条件下存放12个月后，有关物质检测结果与0天产品有关物质检测结果相似，说明药物组合物的物理化学状态较稳定。
实施例6c
按照实施例1c的处方工艺，依次在配液罐中加入注射用水、焦亚硫酸钠 、氯化钠、妥布霉素、pH调节剂、异丙托溴铵，混合均匀。考察不同温度的注射用水对药物组合物稳定性的影响。
表3c不同温度的注射用水对产品稳定性的影响
Figure BDA0002342815490000172
Figure BDA0002342815490000181
依据表3c中数据可知，注射用水的温度直接影响产品的稳定性，当注射用水的温度在50℃时，异丙托溴铵与妥布霉素的降解杂质均明显增加。
实施例7c
Figure BDA0002342815490000182
依据处方量，依次在配液罐中加入20℃的注射用水、焦亚硫酸钠、氯化钠、妥布霉素、 pH调节剂、异丙托溴铵，混合均匀。在制备过程中采用过度杀灭法(121℃)的生产工艺对产品进行无菌处理，考察不同的灭菌时间对产品质量的影响。研究结果如表4c所示：
表4c实施例7c产品的长期稳定性试验
Figure BDA0002342815490000183
依据表4c中数据可知，当药物组合物在过度杀灭法的生产条件下灭菌5min-15min时，异丙托溴铵与妥布霉素的有关物质有缓慢增长的趋势，但均符合要求。
以上对本发明优选的具体实施方式和实施例作了详细说明，但是本发明并不限于上述实施方式和实施例，在本领域技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明构思的前提下作出各种变化。

Claims (20)

1.治疗呼吸系统疾病的药物组合物，其特征在于，由以下原料制成：
祛痰组分、氨基糖苷类抗生素、pH调节剂、渗透压调节剂、分散介质和稳定剂；
其中，所述祛痰组分选自乙酰半胱氨酸、盐酸溴己新和异丙托溴铵中的一种；
所述氨基糖苷类抗生素为妥布霉素，所述稳定剂为焦亚硫酸钠；
所述药物组合物的pH值在所述祛痰组分为乙酰半胱氨酸时为4.4-5.3；
所述药物组合物的pH值在所述祛痰组分为盐酸溴己新时为4.7-5.6；
所述药物组合物的pH值在所述祛痰组分为异丙托溴铵时为4.5-5.3。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述祛痰组分和氨基糖苷类抗生素的重量比为1：20-80：1。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述祛痰组分和氨基糖苷类抗生素的重量比为1:10-40:1。
4.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，以w/v计，所述稳定剂的浓度为0.01%-1.0%。
5.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，以w/v计，所述稳定剂的浓度为0.10%-0.40%。
6.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，以w/v计，所述稳定剂的浓度0.05%-0.10%。
7.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，以w/v计，所述稳定剂的浓度为0.10%-0.20%。
8.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述渗透压调节剂选自氯化钾、山梨醇、葡萄糖、甘油、PEG、丙二醇、氯化钠其中一种或多种；
和/或，以w/v计，所述渗透压调节剂的浓度为0.70%-0.80%。
9.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述渗透压调节剂为氯化钠。
10.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述pH调节剂选自盐酸、柠檬酸、磷酸、酒石酸、乳酸、氢氧化钠、碳酸氢钠和磷酸氢二钠中的一种或多种。
11.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述分散介质为注射用水。
12.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为复方溶液制剂。
13.一种制备根据权利要求1-12任一所述的药物组合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1，将分散介质依次与稳定剂、渗透压调节剂、氨基糖苷类抗生素和祛痰组分混合，得到混合液A；
S2，用pH调节剂调节所述混合液A的pH值，得到混合液B；
S3，将所述混合液B除菌。
14.根据权利要求13 所述方法，其特征在于，S3还包括进行无菌灌装。
15.根据权利要求13所述方法，其特征在于，所述祛痰组分为乙酰半胱氨酸时调节pH至4.4-5.3。
16.根据权利要求13所述方法，其特征在于，所述祛痰组分为盐酸溴己新时调节pH至4.7-5.6。
17.根据权利要求13所述方法，其特征在于，所述祛痰组分为异丙托溴铵时调节pH至4.5-5.3。
18.根据权利要求13所述方法，其特征在于，混合过程中，温度控制在40℃以下。
19.根据权利要求13所述方法，其特征在于，混合过程中，温度控制为20-30℃。
20.根据权利要求13所述方法，其特征在于，所述除菌为过滤除菌。
CN201911383283.1A 2019-12-27 2019-12-27 治疗呼吸系统疾病的药物组合物及其制备方法 Active CN113018443B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911383283.1A CN113018443B (zh) 2019-12-27 2019-12-27 治疗呼吸系统疾病的药物组合物及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911383283.1A CN113018443B (zh) 2019-12-27 2019-12-27 治疗呼吸系统疾病的药物组合物及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113018443A CN113018443A (zh) 2021-06-25
CN113018443B true CN113018443B (zh) 2022-09-13

Family

ID=76458537

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201911383283.1A Active CN113018443B (zh) 2019-12-27 2019-12-27 治疗呼吸系统疾病的药物组合物及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113018443B (zh)

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5061729A (en) * 1988-06-08 1991-10-29 Biogal Gyogyszergyar Pharmaceutical composition and process for preparing the same
US20020061281A1 (en) * 1999-07-06 2002-05-23 Osbakken Robert S. Aerosolized anti-infectives, anti-inflammatories, and decongestants for the treatment of sinusitis
DE60103527T2 (de) * 2001-07-02 2005-06-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Optimierte Tobramycin-Formulierung zur Aerosolbildung
CA2361345A1 (en) * 2001-10-19 2003-04-19 Maurice Levy Topical solutions for the treatment of nasal symptoms in the common cold for newborn infants, children and adults
DE10347994A1 (de) * 2003-10-15 2005-06-16 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Wässrige Aerosol-Zubereitung
US8268347B1 (en) * 2006-10-24 2012-09-18 Aradigm Corporation Dual action, inhaled formulations providing both an immediate and sustained release profile
GB201021186D0 (en) * 2010-12-14 2011-01-26 Novabiotics Ltd Composition
GB201208080D0 (en) * 2012-05-09 2012-06-20 Norton Healthcare Ltd Tobramycin formulation
US20160166505A1 (en) * 2014-12-10 2016-06-16 Cmpd Licensing, Llc Methods And Compositions For Treatment Of Respiratory Tract Infections
CN109602910A (zh) * 2019-02-19 2019-04-12 上海方予健康医药科技有限公司 一种治疗呼吸系统疾病的药物组合物及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Inhalation solutions - which one are allowed to be mixed? Physico-chemical compatibility of drug solutions in nebulizers;Kamin Wolfgang，等;《JOURNAL OF CYSTIC FIBROSIS》;20061231;第205-213页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN113018443A (zh) 2021-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3556372A1 (en) Stable povidone-iodine compositions
CN107913246A (zh) 局部给药的眼用药物组合物
DK157168B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af farmaceutiske praeparater paa basis af cis-platin(ii)-diamindichlorid
US11696905B2 (en) Ready-to-use tranexamic acid intravenous solution
EP0337231A2 (de) i.m. Injektionsformen von Gyrase-Inhibitoren
EP3200827B1 (en) Compositions
EP3530289B1 (en) Oral pharmaceutical solutions comprising melatonin
CN113018443B (zh) 治疗呼吸系统疾病的药物组合物及其制备方法
CN112315904B (zh) 盐酸万古霉素溶液剂及其制备方法
CN111110627A (zh) 一种硫酸阿米卡星注射液及其制备方法
CN106667924A (zh) 一种稳定的磷酸左奥硝唑酯二钠冻干制剂及其制备方法
WO2015071299A2 (en) Stable pharmaceutical compositions
CN111374942B (zh) 一种甾体类肌松药注射液及其制备方法
CN117337182A (zh) 一种水通道蛋白抑制剂的药物组合物及其制备方法
CN111789827A (zh) 一种硫酸依替米星雾化吸入用制剂及其制备方法
CN113304107A (zh) 一种乳酸左氧氟沙星注射液及其制备方法
CN112569211A (zh) 一种吸入用加替沙星溶液及其制备方法
KR20200121835A (ko) 다회-사용 토라세미드 조성물
CN115282116B (zh) 一种阿米卡星注射液及其制备方法
RU2733269C1 (ru) Способ производства ингаляционной лекарственной формы гексапептида
AU2018437600B2 (en) Novel pentosan polysulfate sodium preparation
WO2023165050A1 (zh) 一种稳定的酯肽类药物组合物
WO2023173615A1 (zh) 一种稳定的酯肽类药物水溶液
EP1121935B1 (en) Pharmaceutical composition containing a small or medium size peptide
CN110787126A (zh) 一种盐酸莫西沙星眼用凝胶及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant