DK157168B - Fremgangsmaade til fremstilling af farmaceutiske praeparater paa basis af cis-platin(ii)-diamindichlorid - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af farmaceutiske praeparater paa basis af cis-platin(ii)-diamindichlorid Download PDFInfo
- Publication number
- DK157168B DK157168B DK424383A DK424383A DK157168B DK 157168 B DK157168 B DK 157168B DK 424383 A DK424383 A DK 424383A DK 424383 A DK424383 A DK 424383A DK 157168 B DK157168 B DK 157168B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- cis
- platinum
- freeze
- solution
- diamine dichloride
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Description
DK 157168 B
Opfindelsen angâr en fremgangsmâde til fremstilling af farmaceutiske præparater pâ basis af cis-platin(II)-di-amindichlorid under anvendelse af en vandig-alkoholisk bærer.
Fremgangsmâden if0lge opfindelsen muliggor fremstil-5 lingen af stérile og stabile frysetdrrede former af cis-platin(II)-diamindichlorid indeholdende 10-50 mg aktivt stof, hvilke former kan fremstilles i industriel mâlestok og oploses let og hurtigt, hvilket bevirker, at de kan an-vendes pâ en mere fordelagtig og rationel mâde i anti-tu-10 mor-kemoterapi i sammenligning med de frysetdrrede former for cis-platin(II)-diaminchlorid, der for ojeblikket markeds-fores.
Disse egenskaber opnàs som résultat af særlige for-holdsregler ved sammensætningen (koncentrationen af den 15 oplesning, der skal frysetorres, indf0relse af alkoholer, indstilling af opldsningens pH-værdi til en passende værdi) og som résultat af anvendelsen af en fremstillingsteknik, der som sluttrin omfatter frysetdrring af cis-platin(II)-diamindichlorid i vandigt-alkoholisk medium.
20 Fremstillingsmetoden og især frysetorringsprocessen har vist sig at være dkonomisk fordelagtige og har gjort det muligt at l0se de meget betydelige problemer, der er forbundet med at frysetorre cis-platin(II)-diaminchlorid i vandigt medium (brud pâ beholdere, meget lave udbyttr), og 25 at opnâ præparater, der er perfekt afpasset til terapeutisk anvendelse ved intravenos indgivelse.
De uorganiske platinkomplekser udgor en meget stor klasse stoffer, der er i besiddelse af anti-tumor-aktivitet.
Den antibiotiske virkning af sâdanne komplekser blev fdrst 30 opdaget i 1965 af Rosenberg et al., der pâviste, at de in-hiberer celledeling i kulturer af Escherichia coli (B. Rosenberg et al., Nature, 205, 698-699 (1965)). Derpâ centreredes opmærksomheden pâ disse forbindelsers evne til at blokere formeringen af visse forsdgstumorer fremkaldt pâ laboratorie-35 dyr. Det blev ogsâ iagttaget, at cis-platin(II)-diamindichlorid var meget aktivt over for musesarcoma 180 og museleukæmi
DK 157168 B
2 1210 (B* Rosenberg et al., Nature, 222, 385-386 (1969)). Strukturelt kan cis-platin(II)-diaminchlorid beskrives som et kompleks, hvor centralatomet er et platinatom, der er bundet til chloratomer og aminogrupper i cis- eller trans-5 konfiguration ci/-7mz -7 C1 / Pt / / Pt / 10 / / / / CIC-/nh3 Cl ^-/NH3 cis trans 15 Cis-Isomeren er den biologisk aktive form og fâs ifolge nedenstaende raktionsskema (G.B. Kaufmann et al., Inorganic Synthesis, 293-245, McGraw-Hill Book Co. Inc., New York, 1963)i NH4C1 20 K2[PtCl4] + 2 NH3 -> Cis-[Pt(NH3)2Cl2] + 2 KCl A. Atilla Hincal og medarbejdere har i Journal of Parentéral Drug Association, bd. 33, nr. 3, side 107-116 (1979) bedomt cis-platin(II)-diamindichlorids kemiske sta-25 bilitet i vandig oplosning i nærvaer af forskellige oploste produkter (dekstrose, mannitol, natriumchlorid og natrium-bicarbonat). Disse forskere fastslog, at cis-platin(II)-diamindicblorid stabiliseres i vandig oplosning i nærvær af chloridioner. Især stabiliserer kogsaltoplosninger med 30 natriumchloridkoncentrationer fra 0,45 og 0,9% (vægt/rumfang) ved stuetemperatur og stabiliserer beskyttet mod lys de van-dige opl0sninger af cis-platin(II)-diamindichlorid i mindst 24 tinter. A. Rossef et al. beskriver i Cancer, 30, 1451-1456 (1972) de resultater, der er opnâet med cis-platin(II)-35 diamindichlorid ved behandling af 31 tilfælde af tumorer hos mennesker. Disse forskere anvendte et præparat af fryse-torret aktivt stof leveret af National Cancer Institute og
DK 157168 B
3 fremstillet af Ben Venue Laboratories, indeholdende 10 mg cis-platin(II)-diaminchlorid, 90 mg natriumchlorid og 100 mg mannitol; dette stof genopl0ses med 8-10 ml sterilt vand til injektion.
5 Yderligere oplysninger vedrorende cis-platin(II)- diamindichlorids kemiske egenskaber og en tilsvarende fryse-torret farmaceutisk doseringsform rapporteres pâ side 1-5 og 31-32 i publikationen "Clinical Brochure, Cis-Platinum (II) Diaminedichloride (MSO-119875)" af H. Handelsman et 10 al. i Section of Pharmacology and Therapy of the National Cancer Institute (version fra august 1974).
Fremgangsmâden if0lge opfindelsen er til opnâelse af de ovennævnte resultater ejendommelig ved, at man opl0ser cis-platin(ll)-diamindichlorid i vand til injektionsformâl 15 under tilsætning af NaCl og et strækkemiddel, sâsom mannitol, ved en temperatur pâ 35-45°C, indstiller opl0sningens pH-værdi med en fortyndet mineralsyre pâ en værdi mellem 3,2 og 4 og derpâ i oplpsningen indf0rer en alkohol, sâsom éthanol, isopropanol eller tert.butanol, i en koncentration pâ 20 fra 0,2 til 5% (vol./vol.) hvorefter oplosningen med en cis-platin(II)-diaminchlorid-koncentration pâ fra 1,2 til 2 mg pr. ml fyldes aseptisk pâ hætteglas, som dernæst under-kastes en frysetorring, hvorefter man med sterilt vand til injektionsformâl let og hurtigt opnâr rekonstituerbare præ-25 parafer til parentéral indgivelse.
I AT patentskrift nr. 362.052 er der beskrevet frem-stillingen af en oplesning af cis-platin (II)-diamindichlorid, der adskiller sig fra de ifolge den foreliggende opfindelse fremstillelige præparater sàvel med hensyn til bestanddelene 30 (der er ingen alkohol til stede) som med hensyn til de ke-misk-fysiske betingelser (f.eks. pH-værdi), og denne opl0s-ning fyldes pâ hætteglas, der anvendes som sàdanne. If0lge det nævnte skrift foregâr der hverken en frysetorring eller en rekonstituering. Tværtimod betragtes begge disse foran-35 staltninger som mulige problemer, der helst b0r undgâs. Da desuden oploseligheden af cis-platin(II)-diamindichloridet
DK 157168 B
' 4 i vand kun er ca. 1 ig pr. ml, betragtes omkostningerne ved fremstillingen af doseringsformer, der indeholder mere end 25 mg/ml/hætteglas, ved frysetorring som værende ait for ho je.
5 Fremgangsmâden ifolge det nævnte AT patentskrift adskiller sig sâledes ikke blot væsentligt for den ber om-handlede fremgangsmâde; fremgangsmâden ifolge AT patent-skriftet er hell'er ikke industrielt set særlig velegnet, navnlig pâ grund af vanskelighederne ved transporten af 10 produktet, opbevaringen af dette og den let forekommende krystallisation af det aktive stof i hætteglassene.
I GB patentskrift nr. 2.074.028 beskrives der lige-ledes fremstilling af oplosninger af cis-platin(II)-diamin-dichlorid, som i forhold til produkterne ifolge det nævnte 15 AT patentskrift indeholder en hoj ere koncentration af cis-platin(II)-diaminchlorid, da der sættes polyethylenglycol til oplosningerne. Jmidlertid er der heller ikke ifolge GB patentskriftet taie om nogen frysetorring, hvorfor ogsâ fremgangsmâden ifolge dette skrift adskiller sig tydeligt 20 fra fremgangsmâden ifolge den foreliggende opfindelse. Yder-mere fremkalder tilstedeværelsen af hoje koncentrationer af polyethylenglycol eller lignende oplosningsmidler toksikolo-giske problemer med" hensyn til den systemiske tâlelighed ved injektion ad endovenos vej.
25 Opfindelsen angâr sâledes en ny fremgangsmâde til fremstilling af cis-platin(II)-diamindichlorid-præparater, som i forhold til den kendte frysetorringsmetode frembyder mange fordele. Xfolge opfindelsen har det faktisk overras-kende vist sig, at indforingen af en alkohol, f .eks. éthanol, 30 isopropanol eller tert.butanol, i en vandig oplosning af cis-platin(II)diamindichlorid forer til en modificering af oplosningens eutektiske omrâde, hvilket muliggor oplosningen af en betydeligt storre andel af cis-platin(II)-diamindi-chlorid i den vandige oplosning, end det hidtil var muligt.
35 De ved tilsætningen af den nævnte alkohol, henholdsvis de med de ved den omhandlede fremgangsmâde fremstillelige cis- 5
DK 157168B
-platin(II)-diamindichloridpræparater opnâede fordele er omtalt nærmere i det f0lgende.
Opfindelsen angâr sâledes fremstillingen af stérile, frysetorrede doseringer af cis-platin(II)-diamindichlorid i 5 hætteglas, hvilke doseringer fâs ud fra vandigt-alkoholiske oplosninger, og er stabile og parenteralt anvendelige i antiblastom-kemoterapi, idet fremstillingen sker sâledes, at bestemte vanskeligheder, der hidtil har optrâdt ved fremstillingen af industrielle mængder af fryset0rret cis-pla-10 tin(II)-diamindichlorid, undgâs.
De fryset0rrede produkter, der fremstilles ved frem-gangsmâden if0lge opfindelsen, kan indeholde 10-50 mg cis-platin (II)-diamindichlorid, 45-450 mg natriumchlorid, 100-1500 mg inaktivt og ikke-toksisk strækkemiddel, sâsom 15 mannitol, samt saltsyre til indstilling af pH. De indeholder ogsâ rester af ikke-toksiske alkoholer i fuldstændig uska-delige totalkoncentrationer (0,01-0,05%), der ikke vil give anledning til kliniske komplikationer, nâr produktet ind-gives.
20 Disse produkter anvendes, efter f0rst at være opl0st i sterilt vand til injektion (fra 10 til 50 ml), idet oplos-ningstiderne er under 1 minut, hvorefter der opnâs klare opl0sninger med en koncentration pâ 1 mg cis-platin(II)-diamindichlorid pr. ml vand til injektion.
25 Det er kendt, at fordi cis-platin(II)-diamindichlorids opl0selighed i vand kun er ca. 1 mg/ml ved stuetemperatur, kræver fremstillingen af frysetorrede farmaceutiske dose-ringsformer, der f.eks. indeholder 25 eller 50 mg aktivt stof, nedvendigvis fryset0rring ud fra betydelige mængder 30 oplesning (hhv. 25 og 50 ml), hvilket g0r hele fremgangsmâden noget kritisk bâde ekonomisk (meget lange fryse10rringstider, omfattende brud pâ hætteglas, meget lave udbytter) og tek-nologisk (vanskeligheder med at regulere og styre fryse-torringsprocessen pâ grund af produktets h0je densitet).
35 Det er sâledes den foreliggende opfindelses formai at tilvejebringe betingelser med hensyn til teknologi og
DK 157168B
- 6 sammensætning, der kan give stérile og stabile frysetorrede former af cis-platin(H)-diamindichlorid i doser pâ op til 50 mg aktivt stof under ait i ait normale industrielle op-arbejdningsbetingelser, idet sâdanne former er egnet til 5 til terapeutisk anvendelse ved intravenos indgivelse efter rekonstituering med sterilt vand til injektion. Ovennævnte formai er opnâet ved folgende forbedringer: 1) fordgelse af koncentrationen af cis-platin (II) -di-amindichlorid i oplesningen, der skal fryset0rres, ved an- 10 vendelse af et vandig-alkoholisk bærestof samt behandling af oplosningen ved en temperatur mellem 35 og 45’C, for-trinsvis 40°C, sâledes at temperaturen i hvert fald er for-ligelig med det aktive stofs kemiske stabilitet. Ovennævnte har gjort det muligt at opnâ koncentrationer af st0rrelses-15 ordenen 1,2-2 mg/ml og fortrinsvis 1,33 mg/ml, 2) indforelse i præparatet af alkoholer, f.eks. éthanol, isopropanol eller tert.butanol, i koncentrationer mellem 0,2 og 5% (vol/vol) og fortrinsvis fra 0,5 til 2% (vol/vol), 3) indstilling af pH i den oplosning, der skal fryse-20 terres, til værdier mellem 3,2 og 4, fortrinsvis 3,5, med fortyndede mineralsyrer, f.eks. IN saltsyre.
Forogelsen af koncentrationen af cis-platin(II)-di-amindichlorid i den oplesning, der skal fryseterres, har gjort det muligt at reducere voluminerne pr. enkeltbeholder, 25 idet voluminerne er begrænset til 5-7,5 ml for en dosis pâ 10 mg, til 12,5-18,75 ml for en dosis pâ 25 mg og til 25-37,5 ml for en dosis pâ 50 mg. Reduktionen af opldsningens volumen har folgelig fert til mindre kritiske fremgangsmâdebetingel-ser som folge af den reducerede mængde vand, der skal fjemes 30 under fryseterringen. Indfdrelsen af udskadelige alkoholiske stoffer, der er forligelige med cis-platin(II)-diamindichlo-rids kemiske natur, har tilladt en modifikation af opl0s-ningens eutektiske omrâde. Denne indforelse har gjort f0l-gende muligt: 35 7
DK 157168B
a) at undgâ brud pà hætteglassene under frysetdrrin-gen. Bruddene Jean nâ 10 og 30% under frysetorring af vandige oplosninger af cis-platin(II)-diamindichlorid i doser pâ 25 og 50 mg. Den fuldstændige eliminering af brud pâ beholdere 5 har gjort, at produktet Jean oparbejdes i industriel mâlestok under fuldstændige sikre milj0- og hygiej nebetingelser, sâ at der garanteres beskyttelse af det anvendte personnel mod spredning i omgivelserne af fryset0rret aktivt stof og sam-tidig mod kontakt hermed, nâr frysetorreren âbnes. Elimine-10 ring af brud har ogsâ overfl0diggjort hyppig reng0ring af omgivelser og udstyr, der anvendes til frysetorring og har samtidig l0st problemet med krydsforurening, der uundgâeligt opstâr ved den efterfolgende oparbejdning af andre biologisk aktive produkter.
15 b) at reducere de samlede fryset0rringstïder med ca.
20% i forhold til det tidsrum, der normalt anvendes ved frysetorring af lignende mængder vandige opl0sninger af cis-platin(II)-diamindichlorid. Denne reduktion er gjort mulig ved hjælp af det lave damptryk, ved hvilket alkoholerne 20 frigores under sublimeringen ud fra det frosne produkt i form af ustabile dampe blandet med vanddamp, der kondenserer pâ kondensatorens kolde vægge.
Hvis det yderligere overvejes at koncentrere opl0s-ningen, der skal fryset0rres, som tidligere anfort (dvs.
25 1,2-2 mg/ml i stedet for 1 mg/ml) reduceres fryset0rrings- tider yderligere med 20%.
Kombinationen af disse forbedringer (tilstedeværelse af alkoholer og oplesningens koncentration) if0lge den fore-liggende opfindelse har gjort, at frysetorringsprocessen 30 kan foregâ ved arbejdsbetingelser og med fremstillingstider, der er helt normale for en fryset0rret farmaceutisk dose-ringsform.
De fryset0rrede produkter, der fâs under sâdanne betingelser, har en skor por0s struktur, der let kan rekon-35 stitueres med vand til injektion med opl0sningstider inden for ét minut.
DK 157168 B
8
Gennemsnitstiderne for fryset0rringsprocessen i industriel mâlestok (eksl. frysetid) ifolge den foreliggende opfindelse er anfort for doser pâ 10 mgf 25 mg og 50 mg i nedenstâende tabel: 5
Cis-Plat in ( II ) -di- Fryset0rringstid amindichlorid Fyldnings- %(vol/vol) timer mg/hætteglas_volumen, mg alkohol_ 10 10 5-7,5 13-18 25 12,5-18,75 0,5-2 18-25 _50_25-37.5_27-34_ 15 Indstillingen af pH af den oplosning, der skal fryse- terres, til mellem 3,2 og 4 med IN saltsyre (i modsætning til et pH-omrâde pâ 2-3 for kendte præparater sâsom ifolge AT patentskrift nr. 362.052) gor det muligt at nedsætte mængden af mineralsyre, der ved fryset0rring har en korro-20 derende virkning pâ de materialer, hvoraf anlæggene er frem-stillet.
Reduktionen af saltsyremængden pâvirker ikke pâ nogen mâde produktets kemiske stabilitet negativt og tillader opnâelse af fryseterrede produkter, der efter rekonstituering 25 med vand til injektion giver cis-platin(II)-diamindichlorid-opl0sninger med pH mellem 4 og 6,5, hvilket ligger nærmere ved de fysiologiske værdier.
Nâr man gâr ud fra oplosninger af cis-platin(II)-di-amindichlorid fremstillet if0lge de her beskrevne udf0rel-30 sesformer for fremgangsmâden ifelge den foreliggende opfin-delse, fâs fryset0rrede produkter i doser pâ hhv. 10, 25 og 50 mg cis-platin(II)-diamindichlorid pr. hætteglas, der forbliver stabile over et tidsrum (den anf0rte udlobsdato ligger mindst to âr senere), og som kan lagres ved stue-35 temperatur i hele gyldighedsperioden. Under en sâdan op-bevaringstid bibeholder de fryset0rrede produkter deres begyndelsesegenskaber uforandret, og disse er anfort neden-for.
9
DK 157168 B
1) God fysisk og kemisk stabilitet af den rekonsti-tuerede oplosning med en koncentration pâ 1 mg/kg cis-pla-tin(II)-diamindichlorid, selv efter 24 timer ved stuetem-peratur og omgivelsernes lys (udseende, farve, pH, analyse).
5 2) Oplosningstid mellem 30 sekunder og ét minut.
Oplosningen sker ved tilsætning af sterilt vand til injektion (10 ml vand til injektion af det frysetorrede produkt doseret til 10 mg, 25 ml til det fryset0rrede produkt doseret til 25 mg, og 50 ml til det fryset0rrede produkt doseret til 50 10 mg), sâ at der fâs en opl0sning med en koncentration pâ 1 mg/ml cis-platin(II)-diamindichlorid.
Den usædvanlige lette og hurtige oplosning af de frysetorrede p1atinprodukter, der fâs ud fra vandige-alko-holiske oplosninger (oplosningstider mellem 30 sekunder og 15 l minut), yder en garanti og en sikkerhed ved anvendelse pâ hospitaler, hvor disse præparater anvendes ad intravenos vej ved antiblastcellekemoterapi. Den hurtige og lette gen-oplosning af præparaterne sorger for eliminering af de risi-komomenter, der er forbundet med intravenos indgivelse af 20 cis-platin(II)-diamindichlorid-opl0sninger, der indeholder uoploste krystaller som fdlge af utilstrækkelig manuel om-rystning af hætteglassene, nâr der tilsættes opldsnings-middel.
En ved sammenligning af de frysetorrede former af 25 cis-platin(II)-diamindichlorid, der Jiidtil har været til râdighed (nodvendig tid til oplosning op til tre minutter) og de frysetorrede former af cis-platin(II)-diamindichlorid, der fâs ud fra vandige-alkoholiske oplosninger og er frem-stillet ved fremgangsmâden ifolge opfindelsen, viser en 30 klar forbedring af det aktive stofs oploselighedsdata, idet omrystningstiderne under rekonstituering af produkterne nedbringes til værdier, der absolut ligger inden for normeme for en frysetorres farmaceutisk doseringsform (fra 30 sekunder til et minut).
35 Fremgangsmâden ifolge opfindelsen vil i det folgende blive nærmere forklaret ved hjælp af eksempler.
Eksempel 1
DK 157168 B
10
Fremstillina af frvsetorret cis-platin f ΓΠ-diamindichlorid-produkt. 10 mq 5 Saromensætninq pr. hætteglas
Cis-platin(II)-diamindichlorid 0,010 g
Natriumchlorid, ÜSP 0,045 g
Mannitol, USP 0,300 g IN saltsyre til indstilling af pH 10 til 3,5
Isopropanol 0,015 ml
Vand til injektion (USP) op til 7,500 ml I 90% af vandet til injektion, der er afluftet ved 15 gennembobling af nitrogen, oplpses natriumchloridet under omroring. Den fremkomne oplosning opvarmes til 40-45°C, og cis-platin(II)-diamindichlorid oplpses under gennembobling af nitrogen og kraftig omroring, idet der beskyttes mod lys. Denne beskyttelse opretholdes under de folgende opera-20 tioner.
Oplpsningen afkples langsomt til 28-30°C, medens mannitolen oplpses, og oplosningens pH indstilles pâ 3,5 med IN saltsyre. Isopropanolen tilsættes under omroring, og der fyldes efter til det endelige volumen. Oplosningen fil-25 treres aseptisk gennem et membranfilter med porestorrelse pâ 0,22 /un, hvorefter den aseptisk fyldes i farvelose stérile hætteglas, type I, volumen 20 ml, med et volumen pâ 7,5 ml pr. hætteglas. Hætteglassene fryses ved -45°C. Herefter frysetorres der, idet hyldeme i frysetprrersystemet opvarmes 30 til 40eC. Den tid, der anvendes til den endelige tprring af produktet ved 25-35eC (fortrinsvis 30°C) begrænses til 3-6 timer, fortrinsvis 4 timer. Derefter tilproppes de fryse-torrede hætteglas med stérile propper fremstillet af ela-stomert materiale, fortrinsvis halogenbutylkautsjuk, og 35 glassene forsegles med aluminiumkapsler.
Frysetprretid (ekskl. frysetid ved -45 eC som ovenfor 11
DK 157168 B
angivet): 18 timer.
Oplosningstid for det frysetorrede produkt ved hjælp af 10 ml sterilt vand til injektion: 30 sekunder.
5 Eksempel 2
Fremstillinq af frvsetorret cis-platin fII)-diamindichlorid-produkt. 12 mq 10 Sammensætninq pr. haetteqlas
Cis-platin(II)-diamindichlorid 0,025 g
Natriumchlorid (USP) 0,200 g
Mannitol (USP) 0,600 g IN saltsyre til indstilling af 15 pH til 3,2 96%'s éthanol 0,375 ml
Vand til injektion (USP) op til 18,750 ml
Fremgangsmâden er som beskrevet i eksempel 1, idet 20 dog oplpsningens pH indstilles pâ 3,2 med IN saltsyre, og der tilsættes den 96%'s éthanol under omroring og efterfyldes til slutvoluminet. Endelig fyldes oplosningen i stérile farvelose glashætteglas, type I, kapacitet 50 ml, op til et volumen pâ 18,75 ml pr. hætteglas.
25 Frysetorringstid (ekskl. frysetid ved -45°C som oven- for angivet): 25 timer.
Oplosningstid for det frysetorrede produkt med 25 ml sterilt vand til injektion: 1 minut.
30
Eksempel 3 35 12
DK 157168 B
Fremstillinq af frvsetorret cis-platin(ΙΙΪ -diamindichlorid-produkt. 50 mq
Saxnmensætninq pr. hætteqlas 5 Cis-platin(ÏI)-diamindichlorid 0,050 g
Natriumchlorid (USP) . 0,025 g
Mannitol (USP) 1,500g IN saltsyre til indstilling af pH pâ 4 10 tert.butanol 0,375 ml
Vand til injektion (USP) op til 37,500 ml
Fremstillingen foregâr som beskrevet i eksempel 1 med undtagelse af, at oplpsningens pH indstilles pâ 4 med 15 IN saltsyre, og at derpâ tert.butanolen tilsaettes under omrpring, og der efterfyldes til slutvoluminet. Endelig fyldes oplosningen aseptisk i stérile farvelpse glashætte-glas, type I, kapacitet 100 ml, til et volumen pâ 37,5 ml.
Frysetorretid (ekskl. frysetid ved -45“C som ovenfor 20 angivet): 33 timer.
Oplosningstid for det frysetorrede produkt med 50 ml sterilt vand til injektion: 30 sekunder.
25 30 35
Eksempel 4 13
DK 157168 B
Fremstillincr af frvsetorret cis-platinfll)-diamlndlchlorld» produkt. 10 ma
Sammensætnina r>r. hættealas 5 Cis-platin(II)“diamindichlorid 0,010 g
Natriumchlorid (USP) 0,090 g
Mannitoi (USP) 0,150 g IN saltsyre til indstilling af pH pâ 3,5 10 96%’s éthanol 0,025 ml
Vand til irijektion (USP) op til 5,000 ml
Fremstillingen foregâr i lighed med, hvad der er beskrevet i eksempel 1, med undtagelse af, at der under 15 omrpring tilsættes den 96%’s éthanol og efterfyldes til slutvoluminet, og at oplosningen fyldes aseptisk i stérile, ravfarvede glashætteglas, type I, kapacitet 20 ml, indtil et volumen pâ 5 ml pr^ hætteglas.
Frysetorretider (ekskl. frysetid ved -45eC som ovenfor 20 angivet): 15 timer.
Opldsningstid for frysetprret produkt med 10 ml ste-rilt vand til injektion: 1 minut.
25 30 35
DK 157168B
14
Eksempel 5
Fremstilling af frvsetarret cis-platïnfll)-diamindichlorid--produkt. 25 mg 5
Sammensætning pr. hætteglas
Cis-platin(II)-diamindichlorid 0,025 g
Natriumchlorid (ÜSP) 0,120 g
Mannitol (USP) 0,750 g 10 IN saltsyre til indstilling af pH pâ 3,5 96%’s éthanol 0,125 ml
Vand til injektion (USP) op til 12,500 ml 15 Fremstillingen foregàr i lighed med, hvad der er beskrevet i eksempel 1, med undtagelse af, at der under omrpring tilsættes den 96%'s éthanol og efterfyldes til det endelige volumen. Oplpsningen fyldes aseptisk i stérile farvelpse glashætteglas, type X, kapacitet 50 ml, til et 20 volumen pâ 12,5 ml pr. hætteglas, hvorpâ der isættes chlor-butylgummipropper og fryses. De frysetprrede hætteglas lukkes direkte i kammeret ved hjælp af et internt tilpropnings-apparat. Hætteglassene udtages og forsegles med stérile aluminiumkapsler.
25 Frysetorretid (ekskl. frysetid ved -45eC som ovenfor beskrevet): 20 timer.
Oplosningstid for det frysetprrede produkt med 25 ml sterilt vand til injektion: 1 minut.
30 35
Eksempel 6 15
DK 157168 B
Fremstilling af frvsetorret cis-Platin(II)-diamindichlorid--produkt. 50 mq 5 Sammensætninq pr. hætteqlas
Cis-platin(IX)-diamindichlorid 0,050 g
Natriumchlorid (USP) 0,450 g
Mannitol (USP) 0,500 g IN Saltsyre til indstilling af pH 10 pâ 3,2
Isopropanol 0,187 ml
Vand til injektion (USP) op til 37,500 ml
Fremstillingen foregâr i lighed med, hvad der er 15 beskrevet for eksempel 1, med undtagelse af, at oplpsningens pH indstilles pâ 3,2 med IN saltsyre. Endvidere fyldes op-lesningen i stérile, farvelese glashætteglas, type I, kapa-citet 100 ml, til et volumen pâ 37,5 ml pr. hætteglas.
Fryset0rretid (ekskl. frysetid ved -45°C som ovenfor 20 angivet): 32 timer.
Opl0sningstid for det fryset0rrede produkt med 50 ml sterilt vand til injektionï 30 sekunder.
Claims (1)
- DK 157168 B PATENTKRAV. Fremgangsmâde til fremstilling af farmaceutiske præ-parater pâ basis af cis-platin(II)-diamindichlorid under anvendelse af en vandig-alkoholisk bærer, kendeteg-5 net ved, at man opl0ser cis-platin(II)-diamindichlorid i vand til injektionsformai under tilsætning af NaCl og et strækkemiddel, sâsom mannitol, ved en temperatur pà 35-45°C, indstiller oplosningens pH-værdi med en fortyndet mineralsyre pâ en værdi mellem 3,2 og 4 og derpâ i oplosningen indfcrer 10 en alkohol, sâsom éthanol, isopropanol eller tert.butanol, i en koncentration pâ fra 0,2 til 5% (vol/vol), hvorefter opiosningen med en cis-platin(II)-diamindichlorid-koncen-tration pâ fra 1,2 til 2 mg pr. ml fyldes aseptisk pâ hæt-teglas, som dernæst underkastes en fryset0rring, hvorefter 15 man med sterilt vand til inj ektionsformâl let og hurtigt opnâr rekonstituerbare præparater til parentéral indgivelse.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2339682 | 1982-09-23 | ||
| IT23396/82A IT1153974B (it) | 1982-09-23 | 1982-09-23 | Composizioni farmacologiche a base di cisplatino e metodo per il loro ottenimento |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK424383D0 DK424383D0 (da) | 1983-09-16 |
| DK424383A DK424383A (da) | 1984-03-24 |
| DK157168B true DK157168B (da) | 1989-11-20 |
| DK157168C DK157168C (da) | 1990-04-09 |
Family
ID=11206716
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK424383A DK157168C (da) | 1982-09-23 | 1983-09-16 | Fremgangsmaade til fremstilling af farmaceutiske praeparater paa basis af cis-platin(ii)-diamindichlorid |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4670262A (da) |
| JP (1) | JPS5978117A (da) |
| AT (1) | AT382077B (da) |
| AU (1) | AU559499B2 (da) |
| BE (1) | BE897761A (da) |
| CA (1) | CA1211372A (da) |
| CH (1) | CH655852A5 (da) |
| DE (1) | DE3333024A1 (da) |
| DK (1) | DK157168C (da) |
| FI (1) | FI78236C (da) |
| FR (1) | FR2533439B1 (da) |
| GB (1) | GB2127291B (da) |
| GR (1) | GR79055B (da) |
| IE (1) | IE56173B1 (da) |
| IL (1) | IL69752A (da) |
| IT (1) | IT1153974B (da) |
| NL (1) | NL8303211A (da) |
| SE (1) | SE464061B (da) |
| SU (1) | SU1424722A3 (da) |
| ZA (1) | ZA836904B (da) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL8303657A (nl) * | 1983-10-24 | 1985-05-17 | Pharmachemie Bv | Voor injectie geschikte, stabiele, waterige, zoutzuur bevattende oplossing van cisplatine, alsmede werkwijze ter bereiding daarvan. |
| DK500185A (da) * | 1984-11-02 | 1986-05-03 | Johnson Matthey Plc | Oploeseliggjort platinforbindelse |
| JPH0665648B2 (ja) * | 1985-09-25 | 1994-08-24 | 塩野義製薬株式会社 | 白金系抗癌物質の安定な凍結真空乾燥製剤 |
| JP2524217B2 (ja) * | 1988-04-18 | 1996-08-14 | マルハ株式会社 | 脳機能改善組成物、学習能力増強剤、記憶力増強剤、痴呆予防剤または痴呆治療剤 |
| FI895340A0 (fi) * | 1988-11-14 | 1989-11-09 | Bristol Myers Squibb Co | Hypertonisk cisplatin-loesning. |
| US20030148933A1 (en) * | 1990-10-01 | 2003-08-07 | Pharma Mar S.A. | Derivatives of dehydrodidemnin B |
| CA2122342A1 (en) * | 1992-09-04 | 1994-03-17 | Hironori Kawabata | Pharmaceutical composition |
| FR2759293B1 (fr) * | 1997-02-11 | 1999-04-30 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Microgranules contenant du cisplatine, procede de fabrication, preparation pharmaceutique et utilisation en polychimiotherapie ou en association avec une radiotherapie |
| GB9803448D0 (en) | 1998-02-18 | 1998-04-15 | Pharma Mar Sa | Pharmaceutical formulation |
| JP2003514025A (ja) * | 1999-11-15 | 2003-04-15 | ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ | ガンのアプリジン治療 |
| UA76718C2 (uk) * | 2000-06-30 | 2006-09-15 | Фарма Мар, С.А. | Протипухлинні похідні аплідину |
| CN1479622A (zh) * | 2000-10-12 | 2004-03-03 | 联合使用阿普里汀和肌肉保护剂来治疗癌症 | |
| EP1360189A1 (en) | 2001-01-25 | 2003-11-12 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Formulation of boronic acid compounds |
| KR100962105B1 (ko) * | 2001-09-21 | 2010-06-10 | 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 동결 건조 제제 |
| EP1435991B1 (en) * | 2001-10-19 | 2008-10-15 | Pharma Mar, S.A. | Use of aplidine for the treatment of pancreatic cancer |
| SI1603584T1 (sl) * | 2003-03-12 | 2009-02-28 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Aplidin za zdravljenje multiple mieloma |
| AU2004220451B2 (en) * | 2003-03-12 | 2010-01-21 | Pharma Mar, S.A. | Improved antitumoral treatments |
| DE50305909D1 (de) * | 2003-10-13 | 2007-01-18 | Salama Zoser B | Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Oxoplatin und dessen Salze |
| US8436190B2 (en) | 2005-01-14 | 2013-05-07 | Cephalon, Inc. | Bendamustine pharmaceutical compositions |
| DK2029155T3 (da) * | 2006-02-28 | 2016-08-01 | Pharma Mar Sa | Forbedret behandling af myelomatose |
| JP2011500650A (ja) * | 2007-10-19 | 2011-01-06 | ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ | 改良された抗腫瘍治療 |
| JP2011513429A (ja) * | 2008-03-07 | 2011-04-28 | ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ | 改善された抗癌治療法 |
| AR072777A1 (es) | 2008-03-26 | 2010-09-22 | Cephalon Inc | Formas solidas de clorhidrato de bendamustina |
| MX2011002936A (es) | 2008-09-25 | 2011-04-11 | Cephalon Inc | Formulaciones liquidas de bendamustina. |
| CN107773538B (zh) * | 2016-08-27 | 2022-09-13 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 稳定的甲啶铂无菌冻干粉末及其制备工艺 |
| JOP20190254A1 (ar) | 2017-04-27 | 2019-10-27 | Pharma Mar Sa | مركبات مضادة للأورام |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1432563A (en) * | 1972-04-10 | 1976-04-22 | Rustenburg Platinum Mines Ltd | Platinum- co-ordination compounds |
| GB1432562A (en) * | 1972-04-10 | 1976-04-22 | Rustenburg Platinum Mines Ltd | Platinum co-ordination compounds |
| US4053587A (en) * | 1973-04-13 | 1977-10-11 | Research Corporation | Method of treating viral infections |
| US4255417A (en) * | 1976-08-04 | 1981-03-10 | Johnson Matthey, Inc. | Platinum compounds for the irradication of skin blemishes |
| SE445172B (sv) * | 1978-05-30 | 1986-06-09 | Bristol Myers Co | Stabil, steril vattenlosning av cisplatin i enhetsdoseringsform |
| US4273755A (en) * | 1979-08-16 | 1981-06-16 | Mpd Technology Corporation | Preparation of platinum complexes |
| US4302446A (en) * | 1979-10-02 | 1981-11-24 | Bristol-Myers Company | Pharmaceutical compositions |
| AU541056B2 (en) * | 1980-03-31 | 1984-12-13 | Bristol-Myers Company | Pharmaceuticals formulations |
| US4451447A (en) * | 1980-03-31 | 1984-05-29 | Bristol-Myers Company | Pharmaceutical formulations |
-
1982
- 1982-09-23 IT IT23396/82A patent/IT1153974B/it active
-
1983
- 1983-09-12 GB GB08324380A patent/GB2127291B/en not_active Expired
- 1983-09-13 DE DE3333024A patent/DE3333024A1/de not_active Withdrawn
- 1983-09-13 SE SE8304920A patent/SE464061B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-09-13 AT AT0326283A patent/AT382077B/de active
- 1983-09-13 AU AU19089/83A patent/AU559499B2/en not_active Ceased
- 1983-09-14 JP JP58168513A patent/JPS5978117A/ja active Pending
- 1983-09-15 SU SU833643499A patent/SU1424722A3/ru active
- 1983-09-15 CH CH5037/83A patent/CH655852A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-09-15 BE BE0/211538A patent/BE897761A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-09-15 FI FI833300A patent/FI78236C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-09-15 GR GR72452A patent/GR79055B/el unknown
- 1983-09-16 FR FR8314772A patent/FR2533439B1/fr not_active Expired
- 1983-09-16 DK DK424383A patent/DK157168C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-09-16 IL IL69752A patent/IL69752A/xx unknown
- 1983-09-16 NL NL8303211A patent/NL8303211A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-09-16 IE IE2172/83A patent/IE56173B1/en unknown
- 1983-09-16 ZA ZA836904A patent/ZA836904B/xx unknown
- 1983-09-20 CA CA000437117A patent/CA1211372A/en not_active Expired
-
1985
- 1985-05-28 US US06/738,436 patent/US4670262A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1153974B (it) | 1987-01-21 |
| FI833300A (fi) | 1984-03-24 |
| IE832172L (en) | 1984-03-23 |
| JPS5978117A (ja) | 1984-05-04 |
| CH655852A5 (de) | 1986-05-30 |
| GB2127291B (en) | 1986-01-15 |
| FI78236B (fi) | 1989-03-31 |
| IE56173B1 (en) | 1991-05-08 |
| AU1908983A (en) | 1984-03-29 |
| DK424383A (da) | 1984-03-24 |
| ZA836904B (en) | 1984-10-31 |
| DK157168C (da) | 1990-04-09 |
| AU559499B2 (en) | 1987-03-12 |
| GB2127291A (en) | 1984-04-11 |
| NL8303211A (nl) | 1984-04-16 |
| BE897761A (fr) | 1984-01-02 |
| IL69752A0 (en) | 1983-12-30 |
| FR2533439B1 (fr) | 1986-08-14 |
| GB8324380D0 (en) | 1983-10-12 |
| CA1211372A (en) | 1986-09-16 |
| ATA326283A (de) | 1986-06-15 |
| FR2533439A1 (fr) | 1984-03-30 |
| SE8304920D0 (sv) | 1983-09-13 |
| SE464061B (sv) | 1991-03-04 |
| GR79055B (da) | 1984-10-02 |
| DK424383D0 (da) | 1983-09-16 |
| FI833300A0 (fi) | 1983-09-15 |
| IL69752A (en) | 1986-07-31 |
| DE3333024A1 (de) | 1984-03-29 |
| SE8304920L (sv) | 1984-03-24 |
| FI78236C (fi) | 1989-07-10 |
| AT382077B (de) | 1987-01-12 |
| IT8223396A0 (it) | 1982-09-23 |
| SU1424722A3 (ru) | 1988-09-15 |
| US4670262A (en) | 1987-06-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK157168B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af farmaceutiske praeparater paa basis af cis-platin(ii)-diamindichlorid | |
| CN102670497A (zh) | 一种稳定的s-奥拉西坦注射用制剂及其制备方法 | |
| CN105434373B (zh) | 一种注射用奥拉西坦冻干制剂及其制备方法 | |
| US5731291A (en) | Partially lyophilized fructose-1,6-diphosphate (FDP) for injection into humans | |
| NO335045B1 (no) | Farmasøytiske formuleringer av temozolomid, fremgangsmåter for fremstilling av disse, lyofilisert pulver av formuleringene, fremstilt artikkel inneholdende det lyofiliserte pulveret, og anvendelse av formuleringene som medikament | |
| NO332937B1 (no) | Frysetorket pantoprazol-preparat og fremgangs-mate ved fremstilling av det samme samt pantoprazol-injeksjonspreparat» slik at den omfatter en omtale av de ulike aspektene ved oppfinnelsen | |
| NO336427B1 (no) | Farmasøytisk sammensetning av vinflunin som er ment for parenteral administrering, fremstillingsmåte og anvendelse derav | |
| CN106659711A (zh) | 呈现长期稳定性的褪黑素注射剂的持久制剂 | |
| TW203557B (da) | ||
| EP3200827B1 (en) | Compositions | |
| JPH07502544A (ja) | 眼内組織潅注用および眼内外科処置中の瞳孔散大維持用組成物 | |
| US20100249413A1 (en) | Stabilized pharmaceutical composition | |
| CN104208020A (zh) | 一种盐酸罗哌卡因注射液及其制备方法 | |
| WO2007143895A1 (fr) | Solution supersaturée de chlorhydrate de gemcitabine et son procédé de préparation | |
| KR860000841B1 (ko) | 시스프라틴의 안정화된 농축용액의 제조방법 | |
| WO2015071299A2 (en) | Stable pharmaceutical compositions | |
| WO1994025032A1 (en) | Stabilized injection and method of stabilizing injection | |
| CN102258507A (zh) | 含有布洛芬的药物组合物及其制备方法和应用 | |
| RU2096043C1 (ru) | Антигипоксическое средство и способ его получения | |
| KR101487953B1 (ko) | 유기용매 무함유 젬시타빈 수용액 조성물 | |
| WO1993007873A1 (en) | Lyophilized composition containing s(+)-4,4'-(1-methyl-1,2-ethanediyl)-bis(2,6-piperazinedione) | |
| WO2023209731A1 (en) | Injectable liquid or lyophilized powder dosage forms of selexipag and their method of preparation | |
| EP0814087A2 (en) | Partially lyophilized fructose-1,6-diphosphate (FDP) for injection into humans | |
| EP1663106A2 (en) | Pharmaceutical composition, method of manufacturing and therapeutic use thereof | |
| AU735359B2 (en) | Partially lyophilized fructose-1,6-diphosphate (FDP) for injection into humans |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |