CH655852A5

CH655852A5 - Verfahren zur herstellung einer gefriergetrockneten pharmakologischen cis-platin-zusammensetzung.

Info

Publication number: CH655852A5
Application number: CH5037/83A
Authority: CH
Inventors: Gaetano Battelli; Diego Oldani; Alessandro Rigamonti
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1982-09-23
Filing date: 1983-09-15
Publication date: 1986-05-30
Also published as: IL69752A; DE3333024A1; IT1153974B; SU1424722A3; US4670262A; FR2533439A1; IE832172L; BE897761A; GB8324380D0; IT8223396A0; AU1908983A; DK424383D0; FI833300A; DK424383A; FI78236B; NL8303211A; GB2127291B; CA1211372A; FR2533439B1; ATA326283A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer gefriergetrockneten Einheitsdosierungsform einer pharmakologischen cis-Platin-Zusammensetzung sowie ein Medikament in Einheitsdosierungsform der nach dem Verfahren hergestellten Zusammensetzung.

Die anorganischen Platinkomplexe stellen eine sehr grosse Klasse von Substanzen mit Antitumorwirksamkeit dar. Die antibiotische Aktivität derartiger Komplexe wurde zuerst 1965 von Rosenberg et al. entdeckt, die demonstrierten, dass derartige Komplexe die Zellteilung in Kulturen von Escherichia coli hemmen (B. Rosenberg et al., Nature, 205,

nh,ci

K2tPtCl4] + 2NH3 —

A. Atilla Hincal und Mitarbeiter untersuchten in Journal of the Parenteral Drug Association, Bd. 33, Nr. 3, S.

107-116 (1979), die chemische Stabilität von cis-Platin(II)-diammindichlorid in wässeriger Lösung in Anwesenheit von verschiedenen gelösten Substanzen (Dextrose, Mannit, Natriumchlorid, Natriumbicarbonat). Diese Forscher stellten fest, dass cis-Platin in wässeriger Lösung durch die Anwesenheit von Chloridionen stabilisiert wird. Insbesondere stabilisieren Kochsalzlösungen mit Natriumchloridkonzentrationen von 0,45 bis 0,9% (Masse/Volumen) bei Raumtemperatur und unter Lichtschutz die wässerigen cis-Platinlösun-gen mindestens 24 h lang. A. Rossef et al. beschreiben in Cancer 30,1451-1456 (1972), die mit cis-Platin bei der Behandlung von 31 Tumorfällen bei Menschen erhaltenen Ergebnisse. Diese Forscher verwendeten eine Formulierung einer gefriergetrockneten Aktivsubstanz, die vom National Cancer Institute geliefert und von den Ben Venue Laboratories hergestellt wird und 10 mg cis-Platin, 90 mg Natriumchlorid und 100 mg Manit enthält; diese Substanz wurde mit 8 bis 10 ml sterilem Wasser für Injektion wieder gelöst.

Weitere Informationen über die chemischen Eigenschaften von cis-Platin und eine diesbezügliche gefriergetrocknete pharmazeutische Dosierungsform sind auf den Seiten 1 bis 5 und 31 bis 32 der Veröffentlichung «Clinical Brochure, Cis-

698-699 (1965)). Danach richtete sich die Aufmerksamkeit auf die Fähigkeit dieser Verbindungen, die Proliferation von bestimmten Versuchstumoren, die bei Laboratoriumstieren induziert wurden, zu blockieren. Es wurde auch beobachtet, dass cis-Platin(II)-diammindichlorid auf das Mäusesarkom 180 und Mäuseleukämie 1210 sehr aktiv war (B. Rosenberg et al., Nature, 222, 385-386,1969). Strukturell kann cis-Platin(II)-diammindichlorid als ein Komplex beschrieben werden, in welchem das zentrale Atom ein Platinatom ist, das an Chloratome und Aminogruppen gebunden ist, welche in eis- oder trans-Konfiguration angeordnet sind.

Cl

Pt

Cl

NH

eis

Cl

NH

Pt

Cl

NH

trans

Das cis-Isomer ist die biologisch aktive Form und wird gemäss folgendem Syntheseschema erhalten (G. B. Kaufmann et al. «Inorganic Synthesis», 293-245, McGraw-Hill Book Co. Inc., New York, 1963):

cis-[Pt(NH3)2Cl2] + 2 KCl

Platinum (II) Diamminedichloride (MSO-119875)» von H. Handelsman et al. der Sektion Pharmakologie und Therapie des National Cancer Institute (Version vom August 1974) angegeben.

Es ist bekannt, dass, da die Löslichkeit von cis-Platin in Wasser nur etwa 1 mg/ml bei Raumtemperatur beträgt, die Herstellung von gefriergetrockneten pharmazeutischen Dosierungsformen mit einem Gehalt von beispielsweise 25 oder 50 mg des aktiven Bestandteiles unbedingt einer Gefriertrocknung aus erheblichen Lösungsvolumina (25 bzw. 50 ml) bedarf, was das Gesamtverfahren sowohl ökonomisch (sehr lange Gefriertrocknungszeiten, übermässiges Brechen der Phiolen, sehr niedrige Ausbeuten) als auch technologisch (Schwierigkeit des Regulierens und Beherrschens des Gefriertrocknungsverfahrens wegen übermässiger Dicke des Produktes) etwas kritisch macht.

Die vorliegende Erfindung zielt darauf ab, die bei der Herstellung industrieller Chargen von gefriergetrockneten cis-Platin-Zusammensetzungen bisher aufgetretenen Schwierigkeiten zu überwinden und eine pharmakologische cis-Platin-Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen, die stabil und in Wasser besonders leicht löslich ist, um parenteral in der Antiblastom-Chemotherapie verwendet werden zu können.

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Das erfindungsgemässe Herstellungsverfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Einheitsdosis von cis-Platin in einer Menge von 1,2 bis 2 mg pro ml in einer wässerigen Lösung bei einer Temperatur von 35 bis 45 C gelöst wird, welche Lösung mindestens einen physiologisch verträglichen Alkohol und ferner 100 bis 1500 mg Mannit und 45 bis 450 mg Natriumchlorid enthält, und dass der pH-Wert der Lösung durch Zugabe von 1 n Salzsäure auf 3,2 bis 4,0 eingestellt und die Lösung gefriergetrocknet wird.

Das erfindungsgemässe Medikament in Einheitsdosierungsform der nach dem obigen Verfahren hergestellten cis-Platin-Zusammensetzung enthält 10 bis 50 mg cis-Platin, wobei zweckmässige Ausführungsformen des Medikamentes 10,25 oder 50 mg cis-Platin enthalten.

Einzelheiten und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der nun folgenden Beschreibung.

Die Erhöhung der Konzentration von cis-Platin in der gefrierzutrocknenden Lösung auf 1,2 bis 2 mg/ml, vorzugsweise 1,33 mg/ml, ermöglicht es, die Volumina pro einzelnen Behälter zu vermindern, wobei diese Volumina auf 5 bis 7,5 ml für die 10 mg-Dosis, auf 12,5 bis 18,75 ml für die 25 mg-Dosis und auf 25 bis 37,5 ml für die 50 mg-Dosis beschränkt sind. Die Verminderung des Volumens der Lösung führt zu weniger kritischen Verfahrensbedingungen zufolge der Abnahme des Anteils an Wasser, das während des Gefriertrocknens entfernt werden muss. Das Einbringen von unschädlichen alkoholischen Substanzen, die mit der chemischen Natur von cis-Platin verträglich sind, wie z. B. Äthylalkohol, Isopropylalkohol, tert. Butylalkohol, in Konzentrationen von 0,2 bis 5 Vol.-%, vorzugsweise von 0,5 bis 2 Vol.-%, führt zu einer Modifizierung der eutektischen Fläche der Lösung. Es ergeben sich die folgenden Vorteile:

a) Während beim Gefriertrocknen von wässrigen cis-Platin-Lösungen in den 25 und 50 mg-Dosen üblicherweise 10 bis 30% der Behälter zu Bruch gehen, sind beim erfin-dungsgemässen Verfahren Behälterbrüche während des Gefriertrocknens völlig verhütet. Die Eliminierung von Behälterbrüchen ermöglicht die Produktion in industriellem Massstab unter völlig sicheren Umgebungs- und Hygienebedingungen, wie Garantie des Schutzes des beschäftigten Personals vor einem Ausbreiten der gefriergetrockneten aktiven Substanz in die Umgebung und vor einem Kontakt mit derselben, wenn der Gefriertrockner geöffnet wird. Durch die Eliminierung von Brüchen wird auch die Notwendigkeit des häufigen Reinigens der Umgebung und der zum Gefriertrocknen verwendeten Anlage vermieden, wobei gleichzeitig das Problem der wechselseitigen Verunreinigung, die bei der nachfolgenden Behandlung anderer biologisch aktiver Produkte unvermeidbar auftritt, gelöst ist.

b) Die Gesamtgefriertrocknungszeit ist um etwa 20% in bezug auf die Zeiten, die gewöhnlich während des Gefriertrocknens ähnlicher Volumina wässriger cis-Platinlösungen erforderlich sind, herabgesetzt. Dies wird aufgrund des niedrigen Dampfdruckes der Alkohole möglich, die während des Sublimierens aus dem gefrorenen Produkt in Form von instabilen Dämpfen, die mit Wasserdampf gemischt sind, freigesetzt werden, welche an den kalten Kondensatorwänden kondensieren.

Dadurch, dass die gefrierzutrocknende Lösung konzentriert wird, wie oben angegeben (d.h. 1,2 bis 2 mg/ml cis-Platin anstelle von 1 mg/ml), wird die Gefriertrocknungszeit zusätzlich um etwa weitere 20% vermindert.

Die Kombinationen der beschriebenen Massnahmen (Anwesenheit von Alkoholen und Konzentration der Lösung) gemäss der vorliegenden Erfindung ermöglicht, die Gefriertrocknung von cis-Platin-Zusammensetzungen unter Arbeitsbedingungen und mit Herstellungszeiten durchzuführen, wie sie sonst für eine gefriergetrocknete pharmazeutische Dosierungsform üblich sind.

Die unter derartigen Bedingungen erhaltenen gefriergetrockneten Produkte besitzen eine brüchige, poröse Struk-s tur, die mit Wasser für Injektion leicht rekonstituiert wird, wobei die Lösungszeiten innerhalb einer Minute liegen.

Die mittleren Zeiten für das industrielle Gefriertrocknungsverfahren (ausschliesslich Gefrierzeit) gemäss der vorliegenden Erfindung für die 10 mg-, 25 mg- und 50 mg-io Dosen von cis-Platin sind in der folgenden Tabelle zusam-mengefasst.

cis-Platin % (V/V) Gefriertrock-

15 mg/Phiole Füllvolumen (ml) Alkohol nungszeit (h)

10 5 bis 7,5 13-18

25 12,5 bis 18,75 0,5 bis 2 18-25

50 25 bis 37,5 27-34

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Die Einstellung des pH-Wertes der gefrierzutrocknenden Lösung auf 3,2 bis 4 mit 1 n Salzsäure (ungleich anderen auf dem Markt befindliche Spezialitäten, für welche der pH-Wert auf 2,3 bis 2,7 eingestellt wird) ermöglicht es, den An-25 teil an Mineralsäure, die beim Gefriertrocknen eine korrosive Wirkung auf die Materialien, aus welchen die Anlagen hergestellt sind, herabzusetzen.

Die Verminderung des Anteils an Salzsäure berührt in keinem Fall die chemische Stabilität des Produktes nach-30 teilig und ermöglicht ausserdem die Gewinnung von gefriergetrockneten Produkten, welche nach Rekonstitution mit Wasser für Injektion cis-Platin-Lösungen mit einem pH zwischen 4 und 6,5 ergeben, welche Werte somit den physiologischen Werten näher liegen.

ss Ausgehend von den beschriebenen cis-Platinlösungen, werden gefriergetrocknete Produkte erhalten, die auf 10,25 bzw. 50 mg cis-Platin pro Phiole dosiert sind, welche stabil bleiben (das Ablaufdatum beträgt zumindest zwei Jahre) und während der gesamten Verwendungsdauer bei Raum-40 temperatur gelagert werden können. Während eines derartigen Lagerungszeitraumes behalten die gefriergetrockneten Produkte ihre Anfangseigenschaften unverändert bei, die wie folgt zusammengefasst werden können:

1) gute physikalische und chemische Stabilität der rekon-45 stituierten Lösung mit einer Konzentration von 1 mg/ml cis-Platin, sogar nach 24 h bei Raumtemperatur und Umgebungsbeleuchtung (Aussehen, Farbe, pH, Untersuchung);

b) Lösungszeit zwischen 30 s und 1 min. Das Lösen erfolgt durch Zugabe von sterilem Wasser für Injektion (10 ml so Wasser für Injektion für das gefriergetrocknete Produkt, dosiert auf 10 mg; 25 ml für das gefriergetrocknete Produkt, dosiert auf 25 mg; 50 ml für das gefriergetrocknete Produkt, dosiert auf 50 mg), um eine Lösung mit einer Konzentration von 1 mg/ml cis-Platin zu erhalten.

55 Die extreme Leichtigkeit und Schnelligkeit des Lösens der aus wässerig-alkoholischen Lösungen erhaltenen cis-Platinprodukte (Lösungszeiten zwischen 30 s und 1 min) gewährleistet eine Garantie und Sicherheit bei der Verwendung in Spitälern, wo diese Zubereitungen bei der Antiblastom-60 Chemotherapie durch intravenöse Verabreichung eingesetzt werden. Die Schnelligkeit und Leichtigkeit des Wiederauflö-sens der Präparate ermöglicht, die Gefahren, die mit der intravenösen Verabreichung von cis-Platinlösungen verbunden sind, welche Lösungen zufolge unzureichenden manuellen 65 Rührens der Phiolen, wenn das Lösungsmittel zugegeben wird, ungelöste Kristalle enthalten, zu eliminieren.

Ein Vergleich der gefriergetrockneten cis-Platin-Formen, die derzeit erhältlich sind (die Zeit, die zum Lösen erforder

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lieh ist, beträgt bis zu 3 min), und der gefriergetrockneten cis-Platin-Formen, die aus wässerig-alkoholischen Lösungen erhalten wurden und gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt wurden, zeigt eine deutliche Verbesserung der Löslichkeitscharakteristika des aktiven Bestandteiles, wobei die Rührzeiten während der Rekonstitution der Produkte aufwerte gebracht werden, die absolut innerhalb der Norm für eine gefriergetrocknete pharmazeutische Dosierungsform (30 s bis 1 min) liegen.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern:

Beispiel 1:

Gefriergetrocknetes 10 mg-cis-Platin-Produkt

Beispiel 2:

Gefriergetrocknetes 25 mg-cis-Platinprodukt

5 Formulierung pro Phiole cis-Platin(II)diammindichlorid 0,025 g

Natriumchlorid U.S.P. 0,200 g

Mannit U.S.P. 0,600 g io ausreichend In Salzsäure zur Einstellung des pH-Wertes auf 3,2

96 %iger Äthylalkohol 0,375 ml Wasser für Injektion U.S.P. ausreichend,

um zu erhalten 18,750 ml

15

Formulierung pro Phiole cis-Platin(II)diammindichlorid 0,010 g

Natriumchlorid U.S.P. 0,045 g

Mannit U.S.P. 0,300 g ausreichend In Salzsäure zur Einstellung des pH-Wertes auf 3,5

Isopropylalkohol 0,015 ml Wasser für Injektion U.S.P. ausreichend,

um zu erhalten 7,5 ml

1. In 90% des Wassers für Injektion, durch Einblasen von Stickstoff entlüftet, wurde das Natriumchlorid unter Rühren gelöst.

2. Die erhaltene Lösung wurde auf 40 bis 45 "C erhitzt und das cis-Platin(II)diammindichlorid unter Einblasen von Stickstoff und unter starkem Rühren gelöst. Bei diesem Vorgang wurde unter Lichtschutz gearbeitet. Bei den nachfolgenden Behandlungen wurde die Lösung ebenfalls vor Licht geschützt.

3. Die Lösung wurde auf28/30 C langsam abgekühlt und das Mannit gelöst.

4. Der pH-Wert der Lösung wurde mit 1 n Salzsäure auf 3,5 eingestellt.

5. Isopropylalkohol wurde unter Rühren zugegeben und es wurde auf das Endvolumen aufgefüllt.

6. Die Lösung wurde durch ein Membranfilter mit einer Porengrösse von 0,22 um aseptisch filtriert.

7. Die Lösung wurde in farblose sterile Glasfilter, Typ I, Fassungsvermögen 20 ml, auf ein Volumen von 7,5 ml pro Phiole aseptisch abgegeben.

8. Die Phiolen wurden bei —45 C gefriergetrocknet.

9. Das Gefriertrocknen wurde fortgesetzt, wobei die Hüllen des Gefriertrocknungssystems auf 40 °C erhitzt wurden. Die für das Endtrocknen des Produktes bei 25 C/35 C (vorzugsweise 30 C) angewandte Zeit wurde auf 3 bis 6 h, vorzugsweise 4h, beschränkt.

10. Die gefriergetrockneten Phiolen wurden mit sterilen Stöpseln aus elastomerem Material, vorzugsweise Halogen-butyl, zugestöpselt und mit sterilen Aluminiumkappen verschlossen.

Gefriertrocknungszeit

(ausschliesslich Gefrierzeit): 18 h

Lösungszeit des gefriergetrockneten Produktes unter Verwendung von 10 ml sterilem Wasser für Injektion: 30 s.

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Die Herstellung erfolgt auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, ausgenommen der Punkte 4,5 und 7, die wie folgt modifiziert wurden:

4. Der pH-Wert der Lösung wurde mit 1 n Salzsäure auf 3,2 eingestellt.

5. Der 96%ige Äthylalkohol wurde unter Rühren zugesetzt und es wurde auf das Endvolumen gebracht.

25 7. Die Lösung wurde in sterile, farblose Glasphiolen, Typ I, Fassungsvermögen 50 ml, auf ein Volumen von 18,75 ml pro Phiole abgegeben.

Gefriertrocknungszeit 30 (ausschliesslich Gefrierzeit): 25 h

Lösungszeit des gefriergetrockneten Produktes unter Verwendung von 25 ml sterilem Wasser für Injektion: 1 min.

35

Beispiel 3:

Gefriergetrocknetes 50 mg-cis-Platinprodukt

40 Formulireung pro Phiole cis-Platin(II)diammindichlorid 0,050 g

Natriumchlorid U.S.P. 0,225 g

Mannit U.S.P. 1,500 g

45 ausreichend In Salzsäure zur Einstellung des pH-Wertes auf 4

tert. Butylalkohol 0,375 ml Wasser für Injektion U.S.P. ausreichend,

um zu erhalten 37,500 ml

50

Die Herstellung erfolgte auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, ausgenommen der Punkte 4, 5 und 7, die wie folgt modifiziert wurden:

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4. Der pH-Wert der Lösung wurde mit 1 n Salzsäure auf 4 eingestellt.

5. Der tert. Butylalkohol wurde unter Rühren zugesetzt und es wurde auf das Endvolumen gebracht.

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7. Die Lösung wurde in sterile, farblose Glasphiolen, Typ I, Fassungsvermögen 100 ml, auf ein Volumen von 37,5 ml pro Phiole abgegeben.

Gefriertrocknungszeit

65 (ausgenommen Gefrierzeit): 33 h

Lösungszeit des gefriergetrockneten Produktes unter Verwendung von 50 ml sterilem Wasser für Injektion: 30 s.

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Beispiel 4:

Gefriergetrocknetes 10 mg-cis-Platinprodukt

Formulierung pro Phiole cis-Platin(II)diammindichlorid 0,010 g

Natriumchlorid U.S.P. 0,090 g

Mannit U.S.P. 0,150 g ausreichend In Salzsäure zur Einstellung des pH-Wertes auf 3,5

96 %iger Äthylalkohol 0,025 ml Wasser für Injektion U.S.P. ausreichend,

um zu erhalten 5,000 ml

Die Herstellung erfolgte auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, ausgenommen der Punkte 5 und 7, die wie folgt modifiziert wurden:

7. Die Lösung wurde in sterile, farblose Bernsteinglasphiolen, Typ I, Fassungsvermögen 20 ml, auf ein Volumen von 5 ml pro Phiole abgegeben.

Gefriertrocknungszeit

(ausschliesslich Gefrierzeit): 15 h

Lösungszeit des gefriergetrockneten Produktes unter Verwendung von 10 ml sterilem Wasser für Injektion: 1 min.

Beispiel 5:

Gefriergetrocknetes 25 mg-cis-Platinprodukt

5. Der 96%ige Äthylalkohol wurde unter Rühren zugegeben und es wurde auf das Endvolumen gebracht.

7. Die Lösung wurde in sterile, farblose Glasphiolen, Typ I, Fassungsvermögen 50 ml, bis zu einem Volumen von s 12,5 ml pro Phiole abgegeben und es wurden Chlorbutyl-kautschukstöpsel angebracht und dann gefroren.

10. Die gefriergetrockneten Phiolen wurden direkt in der Kammer unter Verwendung einer internen Verstöpselungs-vorrichtung verschlossen. Die Phiolen wurden entnommen io und mit sterilen Aluminiumkappen abgedichtet. Gefriertrocknungszeit

(ausgenommen Gefrierzeit): 20 h

Lösungszeit des gefriergetrockneten Produktes unter Verwendung von 25 ml sterilem Wasser 15 für Injektion: 1 min.

Beispiel 6:

Gefriergetrocknetes 50 mg-cis-Platinprodukt

20

Formulierung pro Phiole cis-Platin(II)diammindichlorid 0,050 g

25 Natriumchlorid U.S.P. 0,450 g

Mannit U.S.P. 0,500 g ausreichend In Salzsäure zur Einstellung des pH-Wertes auf 3,2

Isopropylalkohol 0,187 ml Wasser für Injektion U.S.P. ausreichend,

um zu erhalten 37,500 ml

Formulierung pro Phiole cis-Platin(II)diammindichlorid 0,025 g

Natriumchlorid U.S.P. 0,120 g

Mannit U.S.P. 0,750 g ausreichend In Salzsäure zur Einstellung des pH-Wertes auf 3,5

96 %iger Äthylalkohol 0,125 ml Wasser für Injektion U.S.P. ausreichend,

um zu erhalten 12,500 ml

Die Herstellung erfolgte auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, ausgenommen der Punkte 5,7 und 10, die wie folgt modifiziert wurden:

35 Die Herstellung erfolgte auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1, ausgenommen der Punkte 4 und 7, die wie folgt modifiziert wurden:

4. Der pH-Wert der Lösung wurde mit 1 n Salzsäure auf 3,2 eingestellt.

40 7. Die Lösung wurde in sterile, farblose Glasphiolen, Typ I, Fassungsvermögen 100 ml, bis zu einem Volumen von 37,5 ml pro Phiole abgegeben.

Gefriertrocknungszeit

(ausgenommen Gefrierzeit): 32 h

45 Lösungszeit des gefriergetrockneten Produktes unter Verwendung von 50 ml sterilem Wasser für Injektion: 30 s.

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Claims

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1. Verfahren zur Herstellung einer gefriergetrockneten Einheitsdosierungsform einer pharmakologischen cis-Platin-Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass eine Einheitsdosis von cis-Platin in einer Menge von 1,2 bis 2 mg pro ml in einer wässrigen Lösung bei einer Temperatur von 35 bis 45 °C gelöst wird, welche Lösung mindestens einen physiologisch verträglichen Alkohol und ferner 100 bis 1500 mg Mannit und 45 bis 450 mg Natriumchlorid enthält, und dass der pH-Wert der Lösung durch Zugabe von 1 n Salzsäure auf 3,2 bis 4,0 eingestellt und die Lösung gefriergetrocknet wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der wässrigen Lösung mindestens ein Alkohol aus der Gruppe Äthylalkohol, Isopropylalkohol, tert. Butylalkohol in einer Konzentration von 0,2 bis 5 Vol.-% zugegeben wird.

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PATENTANSPRÜCHE

3. Medikament in Einheitsdosierungsform, hergestellt nach dem Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es 10 bis 50 mg cis-Platin enthält.

4. Medikament nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass es 10 mg cis-Platin enthält.

5. Medikament nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass es 25 mg cis-Platin enthält.

6. Medikament nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass es 50 mg cis-Platin enthält.