DE69003575T2 - Formulierung, ein Imidazo[4,5-c]Quinolin-Derivat enthaltend. - Google Patents
Formulierung, ein Imidazo[4,5-c]Quinolin-Derivat enthaltend.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft für die parenterale Verabreichung von Arzneimitteln geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen. Insbesondere betrifft sie für die parenterale Verabreichung geeignete Lösungen, die 1-isobutyl-1H- imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin oder 1-(2-Hydroxy-2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin enthalten.
- Die Verbindung 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4- amin und pharmazeutisch zulässige saure Additionssalze, wie beispielsweise das Hydrochloridsalz, wurden in der US-P-4 689 338 offenbart und darin als ein antivirales Mittel und ein Interferon-Induktor beschrieben. Es wird eine Reihe von Zusammensetzungen für die topische Verabreichung beschrieben, jedoch wurde keine für die parenterale Verabreichung dieser Verbindung geeignete Zusammensetzung offenbart. Die US-P-4 689 338 offenbart in ähnlicher Weise die Verbindung 1-(2-Hydroxy-2-methylpropyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4- amin.
- Die US-P-4 640 930, 4 652 561 und 4 808 580 beschreiben parenterale Lösungen, die (+/-)-cis-3-(Acetyloxy)-2,3- dihydro-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-(4-methoxyphenyl]naphtho[1,8-bc]-1,5-thiazepin-4(5H)-eins-Hydrochlorid, (+/-)-cis -3-(Acetyloxy)-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]naptho[1,2-b]-1-4-thiazepin-4(5H)-eins- Hydrochlorid bzw. cis-rac-2,3-Dihydro-3-hydroxy-5-[2- (dimethylamino)ethyl]2-(4-methoxyphenyl)-naphtho[2,1-2b] [1,4]thiazepin-4(5H)-eins-Hydrochlorid in Benzylalkohol, Sorbitol, Salzsäure, Natriumhydroxid und Wasser enthalten.
- Die aufgrund von Artikel 54(3) EPÜ ausschließlich zum Zwecke der absoluten mündlichen Übermittlung zugängliche EP-A-0 376 534 offenbart pharmazeutische Zusammensetzungen und Kleberbeschichtete Folienmaterialien für die topische und/oder transdermale Zuführung von 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin. Die offenbarten pharmazeutischen Zusammensetzungen unterscheiden sich jedoch sowohl in der chemischen Zusammensetzung als auch in den entsprechenden physikalischen Eigenschaften, so daß sie für die Verabreichung durch Injektion ungeeignet sind.
- Die vorliegende Erfindung schafft eine für die parenterale Verabreichung geeignete Lösung, umfassend 1- Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin oder 1-(2-Hydroxy- 2-methylpropyl) -1H-imidazo[4,5 -c]chinolin-4-amin, die in einer wäßrigen Säure aufgelöst ist und wobei die Säure ausgewählt wird aus Salzsäure, Milchsäure, Essigsäure, Asparaginsäure und einer Mischung von zwei oder mehreren der vorgenannten, und ferner umfassend, ausgewählt aus Glycerin, Sorbitol und Dextrose in einer Menge, in der die Osmolalität der Lösung zwischen 235 und 335 mOsm/kg liegt und die Lösung ferner dadurch gekennzeichnet ist, daß sie einen pH-Wert zwischen 2 und 6 aufweist.
- Eine erfindungsgemäße Lösung kann für die parenterale Verabreichung von 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4- amin oder 1-(2-Hydroxy-2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5- c]chinolin-4-amin verwendet werden. Die Lösung kann durch intramuskuläre Injektion, intradermale Injektion, subkutane Injektion oder intravenöse Injektion verabreicht werden.
- Die vorliegende Erfindung gewährt zur parenteralen Verabreichung geeignete wäßrige Lösungen, die 1-Isobutyl-1H- imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin oder 1-(2-Hydroxy-2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin enthalten, die in einer wäßrigen Säure, wie beispielsweise Salzsäure, Milchsäure, Essigsäure, Asparaginsäure, oder deren Mischungen aufgelöst sind.
- Die Verbindungen 1-Isobutyl-IH-imidazo[4,5-c]chinolin- 4-amin und 1-(2-Hydroxy-2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5 c]chinolin-4-amin sind bekannte antivirale Mittel, von denen ebenfalls bekannt ist, daß sie die Biosynthese von Interferon auslösen. Sie können unter Anwendung des in der US-P-4 689 338 offenbarten Verfahrens hergestellt werden. Die Verbindungen können zur Behandlung viraler Infektionen verwendet werden, wie beispielsweise Herpes Simplex-Infektionen vom Typ I oder Typ II und genitaler Warzen. Die Tatsache, daß die Verbindungen Interferon-Induktoren sind, legt darüber hinaus nahe, daß die sie enthaltenden Lösungen bei der Behandlung zahlreicher anderer Erkrankungen verwendbar sein könnten, wie beispielsweise rheumatische Artritis, Warzen, Ekzeme, Hepatitis B, Psoriasis, Multiple Sklerose, essentielle Thrombozythämie und Krebs, wie beispielsweise Basalzellenkarzinome und andere neoplastische Erkrankungen. Die in einer erfindungsgemäßen Lösung vorliegende Menge von 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin oder 1-(2-Hydroxy-2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5 c]chinolin- 4-amin ist wirksam, um den vorgesehenen Krankheitszustand zu behandeln und das Wiederauftreten einer solchen Erkrankung zu verhindern oder die Immunität gegen eine solche Erkrankung zu verbessern. Die Menge beträgt vorzugsweise von 0,01 mg bis 15 mg, besonders bevorzugt von 4 mg bis 12 mg, pro Milliliter der Lösung.
- In eine erfindungsgemäße Lösung wird eine Säure zudosiert, die aus der Gruppe ausgewählt wird, bestehend aus Salzsäure, Milchsäure, Essigsäure, Asparaginsäure oder deren Mischungen. Die gegenwärtig bevorzugte Säure ist Salzsäure. Die Säure liegt in einer ausreichenden Menge vor, um das 1- Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin oder 1-(2-Hydroxy- 2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin in Lösung zu halten. Die Säure liegt im allgemeinen in einer Menge zwischen 0,5 Molen und 20 Molen Säure pro Mol von 1- Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin oder 1-(2-Hydroxy- 2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin vor. Vorzugsweise liegt das Molverhältnis von Säure zu 1-Isobutyl- 1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin oder 1-(2-Hydroxy-2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin zwischen 1:1 und 4:1. Die Säure kann über die Anwesenheit des jeweiligen Säureadditionssalzes von 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin oder 1-(2-Hydroxy-2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5- c]chinolin-4-amin bereitgestellt werden. Beispielsweise kann eine wäßrige Salzsäurelösung durch Verwendung von 1- Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin-Hydrochlorid anstelle der freien Base erhalten werden. Selbst wenn ein Säureadditionssalz von 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin- 4-amin oder 1-(2-Hydroxy-2-methyl-propyl)-1H-imidazo[4,5- c]chinolin-4-amin eingesetzt wird, kann zusätzliche Säure verwendet werden, wie beispielsweise Salzsäure.
- Um den Schmerz bei der Injektion und die Irritation des Gewebes auf ein Minimum herabzusetzen, wird angestrebt, daß der pH-Wert der erfindungsgemäßen Lösungen nicht unterhalb von 2 liegt. Der pH-Wert der Lösung liegt normalerweise zwischen 2 und 6. Wahlweise kann eine erfindungsgemäße Lösung ferner eine Base umfassen, um den angestrebten pH- Wert zu schaffen. Vorzugsweise liegt der pH-Wert zwischen 2,5 und 4,5. Die gegenwärtig bevorzugte Base ist Natriumhydroxid. Bei der Einstellung des pH-Werts der Lösungen ist darauf zu achten, daß das 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5- c]chinolin-4-amin oder 1-(2-Hydroxy-2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin nicht ausfällen.
- Ein zusätzlicher, den Schmerz bei der Injektion und die Irritation des Gewebes an der Injektionsstelle beeinflussender Faktor ist das osmotische Verhalten der Lösung. Vorzugsweise ist die Lösung mit dem Serum isotonisch oder mit 0,9 % Natriumchlorid isoosmotisch. Ein zur Angabe der osmotischen Eigenschaften verwendeter quantitativer Ausdruck ist das Osmol. Ein Osmol wird als das Gewicht in Gramm eines gelösten Stoffes definiert, der in einer Lösung in Form von Molekülen (und/oder Ionen, Makromolekülen, Aggregaten, usw.) vorliegt, die osmotisch einem Mol eines sich ideal verhaltenden Nichtelektrolyten äquivalent ist. Ein Milliosmol, abgekürzt mOsm, ist das in Milligramm angegebene Gewicht. Eine Lösung verfügt über eine osmolale Konzentration von eins, wenn sie ein Osmol gelösten Stoff pro Kilogramm Wasser enthält. Eine Lösung hat eine Osmolalität von n, wenn sie n Osmole pro Kilogramm Wasser enthält. Eine eingehende Diskussion von Tonus, osmotischem Verhalten und Isomolalität findet sich in Kapitel 80 der 17. Ausgabe von Remington's Pharmaceutical Sciences. Für die Osmolalität des Serums wird ein Wertebereich von 275 mOsm/kg bis 305 mOsm/kg genannt. Dem entsprechend können bevorzugte erfindungsgemäße Lösungen ferner einen Tonusregulierer aufweisen, der in einer solchen Menge vorliegt, daß die Osmolalität der Lösung zwischen 235 mOsm/kg und 335 mOsm/kg und am meisten bevorzugt zwischen 270 mOsm/kg und 310 mOsm/kg liegt. Die Osmolalität einer Lösung wird unter Verwendung des nachfolgend beschriebenen Prüfverfahrens bestimmt. Bei der Wahl der Tonusregulierer ist darauf zu achten, daß 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5- c]chinolin-4-amin oder 1-(2-Hydroxy-2-methylpropyl)-1H- imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin in Lösung bleiben. Die gegenwärtig bevorzugten Tonusregulierer sind Sorbitol und Glycerin. Wenn Sorbitol verwendet wird, liegt dieses normalerweise in einer Menge von etwa 40 Milligramm pro Milliliter Lösung vor.
- Eine bevorzugte erfindungsgemäße Lösung kann durch Mischen der Säure mit einem größeren Teil des in der Zusammensetzung zu verwendenden Wassers, Zusetzen des 1- Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin oder 1-(2-Hydroxy- 2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin zu dieser Lösung vor der Zugabe von Sorbitol und Rühren hergestellt werden, bis das gesamte Material in Lösung ist, wonach mit dem Rühren bis zur vollständigen Auflösung fortgefahren wird. Sodann wird der pH-Wert der Lösung gemessen und eventuell auf Wunsch eine Base zur Einstellung des pH-Werts zugesetzt. Eine ausreichende Menge ("qs") Wasser wird sodann zugesetzt, um die Lösung auf das gewünschte Gesamtvolumen zu bringen. Die Gesamtheit der Lösung wird sodann durch ein 0,2 Mikrometer-Filter filtriert, in Glasampullen vom USP-Typ I versiegelt und sterilisiert.
- Bevorzugte erfindungsgemäße Lösungen können bei Raumtemperatur über eine Dauer von mindestens 30 Tagen gelagert werden, ohne daß die aktiven Bestandteile ausfällen oder sich zersetzen. Die am meisten bevorzugten Lösungen zeigen eine solche Stabilität über eine Dauer von mindestens einem Jahr.
- Bei den nachfolgenden Beispielen wurden die folgenden Prüfverfahren eingesetzt.
- Die Osmolalität wurde unter Anwendung einer Vorrichtung "Molecular Weight Apparatus", Model 233, verfügbar bei Wescan Instruments, bestimmt. Es wurden eine Reihe von 5 Standardlösungen von Natriumchlorid in Wasser mit bekannten Osmolalitätswerten zubereitet. Die Ablesungen in Mikrovolt für den jeweiligen Standard erfolgten an der Vorrichtung "Molecular Weight Apparatus". Unter Anwendung der linearen Regressionsanalyse wurden die Ablesungen zusammen mit den bekannten Werten für die Osmolalität zur Ermittlung der Werte von "m" und "b" in der nachfolgenden Gleichung verwendet:
- Instrumentenablesung = m (Osmolalität in mOsm/kg) + b
- Die Werte von m und b ermöglichen gemeinsam mit den Instrumentenablesungen für die erfindungsgemäßen Lösungen die Berechnung der Osmolalitätswerte der Lösungen. Zur Gewährleistung der Sicherheit erfolgten die Ablesungen der Standards und der erfindungsgemäßen Lösungen vorzugsweise am gleichen Tag. Für jeden Standard und Lösung wurden mindestens drei Ablesungen genommen und für die vorgenannten Berechnungen der Mittelwert verwendet.
- Das vorgenannte Verfahren wurde für die Zwecke des Aufbaus der Ansprüche verwendet, wobei die Zahl der genommenen Ablesungen fünf betrug.
- Die bei der Untersuchung der Stabilität verwendeten Lösungen wurden folgendermaßen mit Hilfe der herkömmlichen Hochleistungsflüssigkeitschromatographie auf den Gehalt an 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin analysiert:
- Es wurde eine Zorbax C&sub8; (ein Octylsilan, erhältlich bei E. I. DuPont de Nemours & Company) mit einer Teilchengröße von 5 Mikrometern enthaltende Säule von 15 cm x 4 mm verwendet. Die mobile Phase bestand zu 35 % aus Acetonitril und 65 % Wasser (Volumen/Volumen) und enthielt 0,2 % Tetramethylammoniumhydroxid und 0,2 % Natrium-1- dodecansulfonat, wobei der pH-Wert der mobilen Phase mit Hilfe von Phosphorsäure auf 2,0 eingestellt wurde. Die Durchflußrate betrug 2,5 Milliliter pro Minute. Es wurde ein UV-Nachweis bei 254 Nanometern verwendet.
- Die folgenden Beispiele werden zur Veranschaulichung der Erfindung gewährt, dienen jedoch nicht zu ihrer Beschränkung.
- Es wurde eine Mischung von 0,20 g 1-Isobutyl-1H- imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin, 0,20 g 85%ige Milchsäure, 0,344 g Glycerin und 19,256 g Wasser in eine Glasampulle gegeben und solange geschüttelt, bis sämtliches Material aufgelöst war. Die resultierende erfindungsgemäße Lösung hatte einen pH-Wert von 3,59, wobei die Osmolalität 279 mOsm/kg betrug. Bei Lagerung bei Raumtemperatur über 30 Tage zeigte sich keine Ausfällung des Arzneimittels.
- Es wurde eine Mischung von 0,20 g von 1-Isobutyl-1H- imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin, 0,20 g 85%ige Milchsäure, 1,10 g 50%iges Sorbitol (hergestellt durch Mischen von 29 ml Wasser und 71 ml 70%iges Sorbitol) und 18,50 g Wasser in eine Glasampulle gegeben und solange geschüttelt, bis sämtliches Material aufgelöst war. Die resultierende erfindungsgemäße Lösung hatte einen pH-Wert von 3,58 und eine Osmolalität von 271 mOsm/kg. Bei Lagerung bei Raumtemperatur über 30 Tage zeigte sich keine Ausfällung des Arzneimittels.
- Es wurde eine Mischung von 0,050 g 1-Isobutyl-1H- imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin, 22 ml 0,1n HCl und 15 ml Wasser in ein Becherglas gegeben und solange gerührt, bis sich sämtliches Material in Lösung befand. Zu dieser Lösung wurden 2,0 g Sorbitol zugesetzt und mit dem Rühren solange fortgefahren, bis das Sorbitol aufgelöst war. Die Lösung wurde in einen Meßkolben von 50 ml übertragen. Der pH-Wert der Lösung wurde mit 2n Natriumhydroxid eingestellt und der Kolben bis zur Markierung mit Wasser aufgefüllt. Die Zusammensetzung der endgültigen erfindungsgemäßen Zubereitung ist in Tabelle 1 dargestellt.
- Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens nach Beispiel 3 wurden die in Tabelle 1 dargestellten erfindungsgemäßen Zubereitungen hergestellt. Tabelle 1 Beispiele 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c ]chinolin-4-amin (mg/ml) Sorbitol (mg/ml) 0,1n HCl (ml/ml) 2n NaOH in ausreichender Menge für den pH Wasser in ausreichender Menge für 1 ml Osmolalität (mOsm/kg)
- In einen Meßkolben von 500 ml wurden 5.000 g 1- Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin, 200 ml 0,1n Salzsäure und 230 ml steriles Wasser gegeben. Der Kolben wurde für 50 Minuten beschallt und sodann weitere 20 ml 0,1n Salzsäure zugesetzt und für 20 Minuten mit der Schallbehandlung fortgefahren. Der Kolben wurde auf einem Dampfbad auf 62 ºC erhitzt und sodann für 30 Minuten beschallt. Es blieb eine kleine Menge unlöslicher Substanz zurück, die während des nachfolgenden Filtrationsschrittes entfernt wurde. Den Kolben ließ man auf 25 ºC abkühlen, wonach 20,0 g Sorbitol zugesetzt wurden. Das Sorbitol wurde durch Kippen des Kolben von Hand solange gemischt, bis das Sorbitol aufgelöst war. Der pH-Wert wurde durch Zusatz von 1,35 ml 2n Natriumhydroxid eingestellt. Sodann wurde eine Menge sterilen Wassers zugesetzt, die zum abschließenden Auffüllen auf ein Volumen von 500 ml ausreichend war. Die Zubereitung wurde durch ein 0,2 Mikrometer-Filter filtriert und in 2 ml- Klarglasampullen vom Typ I versiegelt. Die Ampullen wurden bei 121 ºC für 30 Minuten sterilisiert. Die Ampullen wurden in Gruppen unterteilt und unter verschiedenen Bedingungen gelagert. In vorbestimmten Zeitpunkten wurden die Ampullen auf Farbe und Durchsichtigkeit der Lösung, pH-Wert und Gehalt an 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin ausgewertet. Die Ergebnisse im Zusammenhang mit dieser erfindungsgemäßen Zubereitung sind in Tabelle 2 zusammengefaßt. Tabelle 2 Lagerungsbedingung Dauer Gehalt an (**) in mg/ml Anfang Gefrier/Auftauzyklen Wochen Monate * ... bei Kerzenlicht mit 30,5 m (100 foot) ** ... 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
- In der gesamten Untersuchung enthielten sämtliche Ampullen klare, farblose Lösungen.
- In einer Glassäureflache wurden 0,15 g 1-Isobutyl-1H- imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin, 220 ml 1n Salzsäure und 4.200 ml steriles Wasser gegeben. Die Glassäureflasche wurde solange gemischt, bis sämtliches Material aufgelöst war, wonach 200 g Sorbitol zugesetzt und bis zur Auflösung geschwenkt wurden. Der pH-Wert wurde durch Zusatz von 112,1 ml 2n Natriumhydroxid eingestellt. Eine ausreichende Menge von sterilem Wasser wurde zugesetzt, um das Gesamtvolumen der Zubereitung auf 5.000 ml aufzufüllen. Die Zubereitung wurde mit einem Magnetrührstab gemischt und danach durch zwei 0,22 Mikrometer-Filter filtriert. Das Filtrat wurde in Klarglasampullen vom Typ I mit 10 ml versiegelt. Die Ampullen wurden bei 121 ºC für 30 Minuten sterilisiert. Die Zusammensetzung der endgültigen erfindungsgemäßen Zubereitung ist in Tabelle 3 dargestellt. Die Stabilitätsangaben sind in Tabelle 4 gezeigt.
- Unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens nach Beispiel 8 wurden Zubereitungen mit den in Tabelle 3 dargestellten Zusammensetzungen hergestellt. Die Stabilitätsangaben sind in Tabelle 4 gezeigt. Tabelle 3 Beispiele 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (mg/ml) Sorbitol NF (mg/ml) 2n NaOH in ausreichender Menge für den pH Steriles Wasser in ausreichender Menge für 1 ml Osmolalität (mOsm/kg) Tabelle 4 Lagerungsbedingung Dauer pH Beisp. Gehalt Anfang Wochen Monate Gehalt: Menge von 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (mg/ml) * ... mit Kerzenlicht bei 30,5 m (100 foot) ** ... mit Kerzenlicht bei 305 m (1.000 foot) *** ... nicht verfügbar
- Ein 6 l-Kolben wurde mit 220,0 ml 1,0n Salzsäure und etwa 4.200 ml sterilen Wassers beschickt und sodann 25,0 g 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin zugesetzt und die resultierende Mischung mit einem Magnetstabrührer bis zum Auflösen des gesamten Materials gerührt. Zu dieser Lösung wurden 200,0 g Sorbitol zugegeben und mit dem Rühren bis zum Auflösen des Sorbitols fortgefahren. Der pH-Wert der Lösung wurde durch Zusatz von 62,3 ml 2n Natriumhydroxid auf 3,32 eingestellt. Das Gesamtvolumen wurde durch Zugabe einer ausreichenden Menge sterilen Wassers auf 5,0 l aufgefüllt. Die Lösung wurde durch ein 0,22 Mikrometer-Filter filtriert und danach in 2 ml-Glasampullen vom Typ I versiegelt. Die Ampullen wurden bei 121 ºC für 30 Minuten sterilisiert. Die Zusammensetzung der endgültigen erfindungsgemäßen Zubereitung ist in Tabelle 5 dargestellt. Die Stabilitätsangaben sind in Tabelle 6 gezeigt.
- Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 12 wurde die in Tabelle 5 gezeigte erfindungsgemäße Zubereitung hergestellt. Die Stabilitätsangaben sind in Tabelle 6 gezeigt. Tabelle 5 Beispiel 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (mg/ml) Sorbitol NF (mg/ml) 2n NaOH ausreichend für den pH Steriles Wasser ausreichend für 1 ml Tabelle 6 Beispiel Lagerungsbedingungen Dauer pH Gehalt Anfang Wochen Gehalt: Menge von 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (mg/ml) * ... bei Kerzenlicht mit 30,5 m (100 foot) ** ... bei Kerzenlicht mit 305 m (1.000 foot)
- Es wurde eine Mischung von 0,23 g 1-Isobutyl-1H- imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin-Hydrochlorid, 0,40 g Glycerin und 19,34 g steriles Wasser in ein Glasfläschchen gegeben und bis zum Auflösen des gesamten Materials geschüttelt. Die resultierende erfindungsgemäße Lösung hatte einen pH-Wert von 4,11, wobei die Osmolalität 280 mOsm/kg betrug.
- Es wurde eine Mischung von 0,32 g 1-Isobutyl-1H- imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin-Hydrochlorid, 1,50 g 50%iges Sorbitol (hergestellt durch Mischen von 29 ml Wasser und 71 ml 70%iges Sorbitol) und 18,27 g sterilisiertes Wasser in ein Glasfläschchen gegeben und bis zum Auflösen des gesamten Materials geschüttelt. Die resultierende erfindungsgemäße Lösung hatte einen pH-Wert von 4,08, wobei die Osmolalität 298 mOsm/kg betrug.
- Aus den folgenden Bestandteilen wurde eine wäßrige Lösung zubereitet:
- 1-(2-Hydroxy-2-methylpropyl)-1H- imidazo[4,5 -c]chinolin-4-amin 0,2 g
- Milchsäure (85%ig in Wasser) 0,19 g
- Steriles Wasser in ausreichender Menge für 25 ml
- Der pH-Wert der vorgenannten Lösung betrug 3,3.
- Es wird davon ausgegangen, daß der Tonus der Lösung durch Einbeziehung von beispielsweise Sorbitol in geeigneter Menge modifiziert werden kann, um eine erfindungsgemäße Lösung zu gewähren.
Claims (14)
1. Für die parenterale Verabreichung geeignete
wäßrige Lösung von 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-
amin oder 1-(2-Hydroxy-2-methylporpyl)-1H-imidazo[4,5
c]chinolin-4-amin, umfassend 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-
c]chinolin-4-amin oder
1-(2-Hydroxy-2-methylporpyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin, aufgelöst in einer wäßrigen
Säure, wobei die Säure ausgewählt wird aus Salzsäure,
Milchsäure, Essigsäure, Asparaginsäure, und einer Mischung
von zwei oder mehreren der Vorgenannten, und ferner
umfassend einen Tonusregulierer, ausgewählt aus Glycerin,
Sorbitol und Dextrose in einer solchen Menge, daß die
Osmolalität der Lösung zwischen 235 und 335 mOsm/kg liegt,
wobei die Lösung ferner dadurch gekennzeichnet ist, daß sie
einen pH-Wert zwischen 2 und 6 aufweist.
2. Lösung nach Anspruch 1, in der 1-Isobutyl-1H-
imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin oder
1-(2-Hydroxy-2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin in einer für den
beabsichtigten therapeutischen Zweck wirksamen Menge
vorliegen.
3. Lösung nach Anspruch 1 oder 2, in der die Säure
Salzsäure ist.
4. Lösung nach Anspruch 3, umfassend 1-Isobutyl-1H-
imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin und bei der die Salzsäure
mindestens zum Teil durch Salzsäure vorgesehen wird, die in
1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin-Hydrochlorid
vorliegt.
5. Lösung nach Anspruch 1 oder 2, in der die Säure
Milchsäure ist.
6. Lösung nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei
der der pH-Wert zwischen 2,5 und 4,5 liegt.
7. Lösung nach einem der vorstehenden Ansprüche,
umfassend das 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
oder 1-(2-Hydroxy-2-methylporpyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-
4-amin in einer Menge von 0,01 bis 15 mg/ml der Lösung.
8. Lösung nach Anspruch 7, bei der 1-Isobutyl-1H-
imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin oder
1-(2-Hydroxy-2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin in einer Menge von 4
bis 12 mg/ml der Lösung vorliegen.
9. Lösung nach einem der vorstehenden Ansprüche,
ferner umfassend eine Base.
10. Lösung nach Anspruch 9, bei der die Base
Natriumhydroxid ist.
11. Lösung nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei
der der Tonusregulierer Sorbitol ist.
12. Lösung nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei
das Molverhältnis der Säure zum 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-
c]chinolin-4-amin oder 1-(2-Hydroxy-2-methylporpyl)-1H-
imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin zwischen 0,5:1 und 20:1 liegt.
13. Lösung nach Anspruch 12, bei der das Molverhältnis
der Säure zum 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
oder 1-(2-Hydroxy-2-methylporpyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-
4-amin zwischen 1:1 und 4:1 liegt.
14. Lösung nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei
der die Osmolalität der Lösung zwischen 270 und 310 mOsm/kg
liegt.
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|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |