DE2166355C2 - Verwendung von d,1-Sobrerol bei der Balsamtherapie der Atemwege - Google Patents

Verwendung von d,1-Sobrerol bei der Balsamtherapie der Atemwege

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DE2166355C2
DE2166355C2 DE2166355A DE2166355A DE2166355C2 DE 2166355 C2 DE2166355 C2 DE 2166355C2 DE 2166355 A DE2166355 A DE 2166355A DE 2166355 A DE2166355 A DE 2166355A DE 2166355 C2 DE2166355 C2 DE 2166355C2
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  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

CH3
ho—c; xch
Ixh I
C CH,
C-OH
H,C CH3
30
35
Sobrerol ist der Gegenstand zahlreicher Forschungsarbeiten und Patente, jedoch wurde es, soweit bekannt, bisher nie im technischen Maßstab hergestellt. Bisher wurde es im wesentlichen als Zwischenproduki bei der Herstellung von optisch aktiven Carvonen, Carvcolen und ihren Derivaten erhalten, die für die Duflstoff-, Aroma- und kosmetische Industrie usw. bestimmt sind. Für diese Zwecke waren die Verfahren zur Herstellung von Sobrerol insbesondere aufdie Gewinnung der optisch aktiven Verbindungen mit einem höheren Schmelzpunkt (1500C) und niedrigerer Löslichkeit gerichtet, wobei die Bildung des Racemats (Schmelzpunkt etwa 1300C), das verhältnismäßig löslich ist, vermieden werden sollte.
Diese Verfahren sind nie über den Laboratoriumsmaßstab hinausgekommen. Sie führen zu ungenügenden Ausbeuten und erfordern im allgemeinen zur Herstellung eines reinen Produkts umständliche Reinigungen.
Gegenstand des Stammpatentes P 2114138 ist ein großtechnisches wirtschaftlich durchführbares Verfahren zur Herstellung von Sobrerol von genügender Reinheit.
d.l-Sobrerol eignet sich nur dann (ür die Verwendung in der Therapie, wenn es als hochreines Produkt vorliegt, d.h. ein Produkt, das von verunreinigenden Aldehyden und Ketonen frei ist. die häufig in den Produkten der Oxidation von ot-Pinen aus Terpentinöl vorhanden sind und äußerst giftig sein können und sogar die pharmakologischc Aktivität von Sobrerol beeinträchtigen kön- b5 nen.
Die FR-MD 7542 beschreibt analeptische Zusammensetzungen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß man als reine Verbindung das a-Pinenoxid und/oderdas Sobrerol als Wirkstoff verwendet (s. S. 1, linke Sp.) sowie S. 7. Resume (linke Sp.). Auf S. 1, rechte Sp.. 2. Absatz wird ausgeführt, daß sich das ot-Pinenoxid in Gegenwart von Wasser teilweise in Sobrerol umwandelt und auf S. 2. 3. Absatz wird das Produkt der Hydrolyse von a-Pinenoxid, d.h. das Sobrerol, durch eine Formel dargestellt und mitgeteilt, daß der Schmelzpunkt der Verbindung 150°C nach Umkristallisation aus Ethanol beträgt. Dies ist der Schmelzpunkt einer der optisch aktiven Formen des Sobrerols.
Überraschenderweise wurde gefunden und durd; Tier-Experimente und klinische Versuche nachgewiesen, daß die d,l-Form des Sobrerols den d- bzw. 1-Formen überlegen ist.
Zubereitungen, die als Wirkstoffe Oxidationsprodukte von Terpentinöl oder anderen Terpenölen (Kiefernöl, Nialuliöl und Eukalyptusöl) enthalten, sind seit langer Zeit bekannt und im Handel erhältlich. Diese Öle sind in Wasser fast unlöslich und werden im allgemeinen in Form von Suppositorien oder wäßrigen Zubereitungen verwendet, denen oberflächenaktive Mittel für die Dispergierung in Wasser zugesetzt werden. Diese Zubereitungen enthalten zugemischte Substanzen mit Balsamwirkung, Substanzen für die Verflüssigung von Schleim und Substanzen mit stimulierender Wirkung auf das Atemzentrum und außerdem Substanzen, die eine Reizwirkung ausüben (Aldehyde), oder Substanzen, die Unverträglichkeitserscheinungen oder unangenehme Nebenwirkungen hervorrufen, z.B. Kohlenwasserstoffe, insbesondere Pinene. Ihre Unlöslichkeit in Wasser erfordert außerdem bei parenteraler Verabreichung die Verwendung spezieller Lösungsmittel oder Öle als Träger oder, in wäßrigen Injektionsflüssigkeiten, die Verwendung von oberflächenaktiven Dispergiermitteln. Trotzdem läßt ihre Eignung für die Injektion viel zu wünschen übrig.
Die Verwendung von d.l-Sobrerol bei der Balsanilherapie der Atemwege stellt eine bedeutende Verbesserung vom technischen, therapeutischen und wirtschaftlichen Standpunkt dar. Insbesondere ist es in Bezug auf seine Löslichkeit in Wasser allen balsamischen Terpenprodukten überlegen (3,3 g/100 ml Wasser bei 15 0C im Vergleich zu 0.2 g bei Eukalyptus und 0.04 ε bei Menthol; ac- und ß-Pinen, Bornylacelat und andere Verbindungen sind fast vollständig unlöslich). Die Löslichkeit des d,l-Sobrerols in Wasser reicht für die Herstellung von wäßrigen Injektionslösungen aus.
Die pharmakologischen und toxikologischen Untersuchungen von d,l-Sobrerol, hatten sehr günstige Ergebnisse hinsichtlich Toxizität und Verträglichkeit und ergaben die Möglichkeit der intravenösen Verabreichung. Untersuchungen durch Kardiographie und Pneumographie bestätigten ebenfalls die günstigen Ergebnisse.
Die akute Toxizität wurde an Albinoratten (Wistar, ausgewachsene männliche Tiere) und an Albinomäusen (ausgewachsene männliche Schweizer Mäuse) nach der Methode von Lichtfield und Wilcoxon ermittelt. Ein LD50-Wert von 580 mg/kg i.v. wurde ermittelt (Vertrauensbereich 436-77) (P=0.05) (S= 1,34). Diese Dosis entspricht etwa der 680fachen Einzeldosis, die bei der Humantherapie injiziert werden kann.
Versuche, bei denen Ratten für längere Zeit von 90 und 150 Tagen die Verbindung täglich in Dosen bis zur 370-fachcn Einzeldosis erhielten, die in der Humantherapic vorgesehen ist. halten sehr gute Ergebnisse bezüglich der Verträglichkeit von Sobrerol.
Ebenso wurden gute Ergebnisse bezüglich der Verträglichkeit von d.l-Sobrerol bei Versuchen erhalten, die
durchgeführt v/urden, um mögliche negative Auswirkungen auf den Fortpflanzungsprozeß (Fertilität, Gestation, Embryologie, Fetalentwicklung) festzustellen. Die Ergebnisse dieser Versuche schließen jede Störung des Fortpflanzungsprozesses durch Sobrerol aus.
Die Funktionstests ergaben, daß d,l-Sobrerol eine Steigerung des Atemzugvolumens und der Atemfrequenz bei den behandelten Tieren verursacht und als Antagonist der depressiven Wirkung von Morphin wirkt.
Bei den untersuchten elektrokardiographischen Parametern wurden keine Veränderungen festgestellt. Klinische Versuche wurden am Menschen (Erwachsene und Kinder) mit folgenden Indikationen durchgeführt: akute und chronische Krankheiten der Atmungswege mit erhöhter Exkretion, akute und chronische Bronchitis, Bronchiektasen, Bronchopneumonie. insbesondere in Verbindung mit respiratorischer Insuffizienz (Asthma und Emphysem), Rhinopharyngitis und Laryngotracheitis, prä- und postoperative Behandlungen des Respirationstraktes.
Mit dem Produkt in Aerosolform wurden ferner erfolgreiche Versuche auf dem otorhinolaryngologischen Gebiet durchgeführt.
Die Wirkung von d,l-Sobrerol wurde mit Hilfe eines beweglichen klinischen Systems ermittelt, wie es mit einem »Sequentialversuch« erhalten wird, wobei als Versuchspersonen Patienten dienten, die von chronischer Bronchitis, zuweilen in der Phase, in der die Krankheit in ein sehr ernstes Stadium tritt und außerdem gleichzeitig mit anderen Affektionen verbunden ist, befallen waren.
Paare von vergleichbaren Patienten wurden gewählt. Einer der Patienten des Vergleichspaares wurde mit d.l-Sobrerol behandelt und erhielt eine intramuskuläre Injektion am Morgen und ein Suppositorium am Abend. J5 Der andere Patient erhielt als Vergleichsperson kein
15
20
25
30 d,I-SoreroI. Bei einigen Paaren mußte zusätzlich eine Antibiotikumbehandlung vorgenommen werden. Die zu Paaren zusammengestellten Personen wurden mit besonderer Sorgfalt so ausgewählt, daß sie klinisch so gut wie möglich vergleichbar waren, insbesondere hinsichtlich Menge und Art der Expektoration (eitriger Schleim). (Die Paare wurden aus Patienten gebildet, die während der gleichen Zeit oder in ziemlich nahe beieinanderliegenden Zeiten in der Klinik waren.) Das wichtigste Element in der Bewertung der Wirksamkeit eines Balsamprodukts sind die Veränderungen in der Menge der Expektoration im Verlauf von 24 Stunden, da andere klinische Elemente, z.B. der objektive Thorakalbericht, Husten und Dyspnoe Elemente sind, die sehr schwierig quantitativ zu bewerten sind sowie extratherapeutischen Einflüssen unterliegen, die den wirklichen Wert veräcdern können. Bei der Bewertung der klinischen Ergebnisse wurde die Halbwertzeit der Expektorationsmenge (von 24 Stunden), bestimmt zu Beginn der Beobaehtungszeit, als entscheidend wichtig angesehen, während andererseits den anderen Krankkeitserscheinungen nur ein relativer Wert zugeordnet wurde.
Von den zahlreichen Krankengeschichten, die bei den umfangreichen klinisch-therapeutischen Versuchen, denen das d,l-Sobrerol unterworfen wurde, aufgenommen wurden, werden nachstehend einige Beispiele als Bestätigung für die außergewöhnliche Balsamwirkung auf den Respirationstrakt tabellarisch zusammengestellt. Die Versuche wurden an Erwachsenen (Tabelle I) und Kindern (Tabelle II) durchgeführt.
Die aufgeführten Fälle stellen nur wenige anschauliche Beispiele des weiten Bereichs von Versuchen dar. die die optimale Verträglichkeit der Arzneimitlelzubereilungen auf Basis von d,l-Sobrerol bestätigen, die u.a. als Injektionsflüssigkeiten und in Form von Suppositorien den Patienten immer angenehm sind.
Tabelle I
Die Diagnose bei den Versuchspersonen 1 bis 4 lautete auf chronische Bronchitis mit respiratorischer Insuffizienz. Die Diagnose bei den Personen 5 bis 8 lautete auf ulzero-fibrositische Tuberkulose. In allen Fällen wurden täglich eine Injektion und ein Suppositorium verabreicht.
Karteikarte Geschlecht Alter Dauer der Ergebnisse Verträc-
Nr. der Klinik Behandlung lich-
Nr. M Tage Zurückgehen der Symptomatologie, keit
1 212 55 8 Abnahme der Expektoration und des optimal
Hustens
W Abnahme der Expektoration.
2 311 53 12 allgemeine Besserung optimal
W Zurückgehen der Symptomatologie.
3 280 62 11 Nachlassen des Hustens, der Dyspnoe optimal
und der Expektoration
M Verringerung der Expekloration.
4 452 73 11 allgemeine Besserung optimal
M Abnahme der Dyspnoe und Expekto
5 281/65 77 30 ration optimal
M Verringerung und Verflüssigung
6 334/65 59 60 des Schleims. optimal
Nachlassen des Hustens
M Abnahme der Dyspnoe und
7 136/65 52 20 Nachlassen des Hustens optimal
M Abnahme der Dyspnoe, der Expekto
8 256/65 63 30 ration und Nachlassen des Hustens optimal
Tabelle II
Die pharmazeutischen Zubereitungen auf Basis von Sobrerol bei Dosen, die auf '/2 und ',Ίο der den Erwachsenen gegebenen Dosen verringert wurden, wurden auch für die Behandlung von Kindern verwendet. Nachstehend sind einige der vielen Fälle zusammengestell:. bei denen mit Injektionsflüssigkeiten B und Suppositorien B (Dosis '/2) und Suppositorien L (Dosis '/io) behandelt wurde.
Nr. Karteikarte Geschlecht Alter Injektion B/ Dauer der Diagnose Ergebnisse
der Klinik Monate (M) Supp. B Behandlung. Rönt.üen- Röntgen
Nr. Jahre (J) Supp. L/Tag Tage aufnahme aufnahme
vorher nachher
962
1152
1158
1140
1348
M
W
12 M
10M
4M
5J 7J
Inj. B=I
Supp. L = Supp. L =
Supp. B = Inj. B=I Bronchiolitis
Bronchitis
Bronchopneumonie
Bronchitis
Bronchitis
Akzentuier- normal tes Trauma
normal
Kongestion normal Base dx
Akzentuier- normal tes Trauma
normal
Anmerkung: In allen Fällen I bis 5 wurde gleichzeitig eine Behandjung mit Antibiotika angewandt. Die Verträglichkeil bei den pediatrischen Versuchen war selbst bei sehr jungen Kindern in allen Fällen optimal.
Fälle von Lungentuberkulose, Silikose, akuter und chronischer Bronchitis, bei denen eine bemerkenswerte katarrhalische Komponente vorlag, Bronchialasthma, Emphysem und Bronchiektasen wurden mit den besten Ergebnissen behandelt. Im Verlaufe der Versuche folgten subjektive Veränderungen der Husten- und Expektorationssymptome und objektive thorakale Veränderungen. Veränderungen des Dyspnoesymptoms und der spirographischen Indices wurden ebenfalls beobachtet. d,I-Sobrerol zeigte eine sehr gute therapeutische Wirkung im Sinne einer konstanten Milderung des Hustensymptoms, während in den meisten Fällen die Expektoration verringert wird und außerdem dünnflüssiger erscheint. Die respiratorischen Indices, insbesondere die Vitalkapazität (VK) und das maximale Atemminutenvolumen ergaben positive Änderungen sowie einen offensichtlichen Anstieg des Atemminutenvolumens, der maximalen Sekundenkapazität, der Vitalkapazitäi und des Sauerstoffverbrauchs/Minute.
Die Wirkung von dJ-Sobrerol auf die Atmung wurde ferner klinisch bewertet, wobei die Veränderungen einige spirometrischer Indices nach parenteraler Verabreichung von d,l-Sobrerol an eine Gruppe von Patienten mit respiratorischer Insuffizienz, die von chronischer Bronchitis herrührte, festgestellt wurden. Ein Anstieg der respiratorischen Basalkapazität (Luftbewegung/Minute) und eine Neigung zu einem größeren Impuls des dynamischen, maximalen Lungenvolumens (MV/m) wird beobachtet, während bezüglich des statischen Lungenvolumens eine Verbesserung in der Vitalkapazität, der maximalen Sekundenkapazität der Atmung und des Tiffeneau-Index möglicherweise durch einen bronchodilatatorischen Effekt eintritt. Als Anhaltspunkt für die balsamische Wirkung von d,l-SobreroI wurde seine Wirkung auf die Expektoration betrachtet, wobei die Halbwertzeit der Menge der Expektoration (von 24 Stunden) gemessen wurde.
Die balsamische Wirkung von d,l-Sobrerol wurde überzeugend bestätigt: Die Expektorationsmenge wird allgemein schneller und deutlicher als bei den unbehandelten Patienten reduziert, während gleichzeitig damit eine Verbesserung des objektiven thorakalen Berichts beobachtet wird. Im Verlauf der klinischen Versuche wurden unerwünschte Nebenerscheinungen oder Unverträglichkeitserscheinungen nicht beobachtet.
Die vorstehend beschriebenen Ergebnisse zeigen eindeutig, daß d.l-Sobrerol einen überraschenden und wichtigen Beitrag zur Balsamtherapie leistet, bedingt durch seine hervorragenden Eigenschaften, d.h. hohe Reinheit und demzufolge Beständigkeit mnd Möglichkeit genauer Dosierung, vernachlässigbare Toxizität, ausreichende Wasserlöslichkeit für die gut verträgliche Verabreichung als wäßrige Injektionsflüssigkeiten ohne Zusatz von oberflächenaktiven Mitteln sowie der starke Balsameffekt zusammen mit einer stimulierenden Wirkung auf die Atmung ohne unerwünschte Nebenwirkungen.
In der praktischen Therapie ermöglicht d,l-Sobrerol ferner eine vorteilhafte Kombination mit zahlreichen anderen Arzneimittelzubereitungen wie Antipyretika (z. B. Acetaminophenol, Acetylsalicylsäure, Pyramidon), Analeptika mit Wirkung auf das Atemzentrum (Metaraminol. 3-Äthoxy-4-hydroxybenzoesäurediäthy!amid (Anacardiol). Nicotinsäurediäthylamid, hustenstillende Mit· tel (l-Phenyl-l-o-chlorphenyl-3-dimethylaminopropan(l)-ol-hydrochlorid (Clofedianol), Natrium-2,6-di-tert.-butylnaphthalinsulfonat und Dextromethorphanhydrobromid). Antibiotika (Telracyclinhydrochlorid, Penicillin. Streptomycin), bronchodilatatorische Mittel (Isoproterenolbitartrat, a(3,4-Dioxyphenyl)-ß[2(3,4-methylendioxyphenylisopropylamino]äthanol, 2-Amino-1-phenyl-1-propanolhydrochlorid).
Die pharmazeutischen Zubereitungen einschließlich der oben genannten Kombinationen mit anderen Wirkstoffen können mit üblichen Zusatzstoffen, Hilfsstoffen usw. gemischt und in üblicher Weise zu Granulat. Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Sirupen und Injektionslösungen verarbeitet werden. Beispiele rür pharmazeutische Zubereitungen, die die verschiedenen Kombinationsmöglichkeiten und Darreichungsformen von d,l-Sobrerol gemäß der Erfindung veranschaulichen, werden nachstehend genannt.
Beispiel 1
Kombination mit Antipyretikum
1. Tabletten: d.l-Sobrerol 100 g
Acetaminophenol 200 g
Maisstärke 105 g
Lactose 72 g
Magnesiumstearat 3 g
Die Granulierung wird unter Verwendungvon 10%iger Stärkepaste vorgenommen. Das Granulat wird bei 50C
getrocknet. Das Gemisch wird zu Tabletten verarbeitet, die ein Gewicht von je 0,480 g haben und 100 mg d.l-Sobrerol und 200 mg Acetaminophenol enthalten.
2. Kapseln: d.l-Sobrerol 100 g
Acetaminophenol 200 g
Maisstärke 105 g
Lactose 72 g
Magnesiumstearat 3 g
Das Gemisch wird in verschlossene Kapseln gefüllt. Jede Kapsel enthält 0,480 g des Gemisches entsprechend 100 mg d.l-Sobrerol und 200 g Acetaminophenol.
3. Sirup: d.l-Sobrerol 8 g
Acetaminophenol 12,8g
Zucker 400 g
Natriumbenzoat 3 g
Geschmacksstoff 5 g
Karamel 5 g
Destilliertes Wasser ad 1000 ml
Die durch Auflösen der Bestandteile in destilliertem Wasser bei 60' C erhaltene Lösung wird nach Abkühlung auf 1000 ml aufgefüllt und dann filtriert. Der Sirup enthält 8 mg d.l-Sobrerol und 12,8 mg Acetaminophenol pro ml.
4. Suppositorien: d.l-Sobrerol 200 g
Acetaminophenol 500 g
Glyceride von
gesättigten Fettsäuren ad 2500 g Die Bestandteile werden bei 40 C geschmolzen. Das geschmolzene Gemisch wird in Formen gegossen. Jedes Suppositorium, das 2.5 g wiegt, enthält 200 mg d.l-Sobrerol und 500 mg Acetaminophenol.
Beispiel 2
Antitussiva
d.l-Sobrerol 16g
Chiophedianol 4g
Zucker 500 g
Natriumbenzoat 3g
Geschmacksstoff 5s
Destilliertes Wasser ad 1000 ml
Die Bestandteile werden in destilliertem Wasser bei 60"C gelöst. Die gekühlte Lösung wird filtriert und auf 1000 ml aufgefüllt. Der Sirup enthält 16 mg d.l-Sobrerol und 4 mg Chiophedianol pro mi;
Beispiel 3
Antibiotische Zubereitungen
I.d.l-Sobrerol 100 g
Tetracyclinhydroehlorid 250 g
Träger ad 500 g
Die Bestandteile werden gemischt und in Kapseln gefüllt, die verschlossen werden. Jede Kapsel enthält 5(X) mg Gemisch entsprechend 100 mg d,l-Sobrerol und 250 mg Tel racycl i η h yd roch I orid.
2. Sterile Ampullen und Injektionslösung
a) Sterile Ampullen Tetracyclinphosphatkom-
plex als Äquivalent von
Tetracyclinhydroehlorid 250 g Magnesiumchlorid 46 g
Ascorbinsäure 50 g
Lidocainhydrochlorid 40 g
Das in einem Gasautoklaven sterilisierte Pulver wird in kleine Ampullen mit durchstechbarem Stopfen abgefüllt. Jede Ampulle enthält 386 mg des Gemisches und den Tetracycünphosphatkomplex in einer Menge, die 250 mg Tetracyclinhydroehlorid äquivalent ist.
b) Injektionslösung:
d.l-Sobrerol 60 g
Zweifach destilliertes Wasser ad 30(X) ml
Das d.l-Sobrerol wird in zweifach destilliertem Wasser bei 60''1C gelöst. Die Lösung wird gekühlt, filtriert, auf das Volumen aufgefüllt und in Ampullenflaschen abgefüllt, die anschließend in einem Autoklaven 30 Minuten bei 120 C sterilisiert werden. ■
Beispiel 4
Bronchodilatatorische Zubereitung
Aerosol: d.l-Sobrerol 15 g
Isoproterenolbitartrat 7,5 g
Natriummetabisulfit 2,0 g
Methyl-p-hydroxybenzoat 1,5 g
Destilliertes Wasser ad 1000 ml
d.l-Sobrerol und Methyl-p-hydroxybenzoat werden in heißem destilliertem Wasser gelöst und gekühlt, worauf das Natriummetabisulfit und das Isoproterenol unter Rühren zugesetzt werden. Das Gemisch wird auf 1000 ml aufgefüllt und filtriert. Die Lösung wird in dunkle FIasehen abgefüllt. Sie enthält 15 mg d.l-Sobrerol und 7,5 mg Isoproterenolbitartrat pro ml.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verwendung von d.l-Sobrerol bei der Balsamtherapie der Atemwege.
    10
    Die Erfindung betrifft den Gegenstand des Patentanspruches.
    Sobrerol, das seit 1797 bekannt ist und bereits 1851 in reiner Form von Sobrero isoliert wurde, von dem es seinen Namen erhielt, ist die chemische Verbindung 1-Methyl^fa-hydroxyisopropyO-cyclohex-l-en-o-ol oder i-l-p-Menthen-6,8-diol, auch als Pinolhydrat oder Pinenoxydhydrat bekannt, in der racemischen Form (d,l) und in der optisch aktiven Form sowie in allen möglichen Stereoformen (cis-trans). Es hat ein Molekulargewicht von 170 und einen Schmelzpunkt von 150 "C in den aktiven Formen und von 130 bis 131,5 "C in der d.l-Form und die folgende Formel:
    25
DE2166355A 1970-04-17 1971-03-24 Verwendung von d,1-Sobrerol bei der Balsamtherapie der Atemwege Expired DE2166355C2 (de)

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