DE69426317T2 - Verwendung von Beta-Naphthochinonderivaten zur Hemmung von Blutplättchen-Aggregation - Google Patents
Verwendung von Beta-Naphthochinonderivaten zur Hemmung von Blutplättchen-AggregationInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Verwendung von beta-Naphthochinon-Derivaten sowie deren Salzen.
- Das Patent "Spécial de Médicament" 924 M beschreibt die Verwendung von beta-Naphthochinon-Derivaten als Medikamente. Gemäß diesem Patent werden diese Derivate mit blutstillenden Eigenschaften und mit Vitamineigenschaften vorgestellt.
- Man weiß, dass die Blutplättchen mit den Koagulationsfaktoren und den Bestandteilen der Gefäßwand wechselwirken, wobei sie eine entscheidende Rolle spielen, die einerseits bei der Aufrechterhaltung der Gefäßunversehrtheit [und] bei der Blutstillung günstig und andererseits bei der Entstehung von Thrombosen und bei der Entwicklung von Atherosklerose ungünstig ist.
- Unter Fortsetzung ihrer Untersuchungen an den oben angeführten beta- Naphthochinon-Derivaten hat die Anmelderin auf vollkommen unerwartete Weise gefunden, dass diese letzteren eine bemerkenswerte hemmende Aktivität auf die Blutpfättchenaggregation aufwiesen.
- Die vorliegende Anmeldung hat so eine neue Verwendung von beta-Naphthochinon-Derivaten der allgemeinen Formel (I):
- in der R eine Gruppe der Formel -NH-CO-NH&sub2; oder eine Gruppe der Formel -NH-CO-CH&sub3; oder eine Hydroxygruppe darstellt, sowie deren Additionssalzen mit den pharmazeutisch annehmbaren mineralischen oder organischen Säuren zur Herstellung eines Medikaments, das es ermöglicht, die Blutplättchenaggregation zu hemmen, zum Gegenstand.
- Die Additionssalze mit den pharmazeutisch annehmbaren mineralischen oder organischen Säuren können beispielsweise die mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Propionsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Asparginsäure, Alkansulfonsäuren, wie Methan- und Ethansulfonsäure, und Arylsulfonsäuren, wie Benzensulfonsäure, gebildeten Salze sein.
- Unter den beta-Naphthochinon-Derivaten der allgemeinen Formel (I), berücksichtigt man insbesondere:
- - das Produkt der Formel (I), in der R eine Gruppe der Formel -NH-CO-NH&sub2; darstellt, sowie dessen Additionssalze mit den pharmazeutisch annehmbaren mineralischen oder organischen Säuren,
- - das Produkt der Formel (I), in der R eine Gruppe der Formel -NH-CO-CH&sub3; darstellt, sowie dessen Additionssalze mit den pharmazeutisch annehmbaren mineralischen oder organischen Säuren,
- - das Produkt der Formel (I), in der R eine Hydroxygruppe darstellt, sowie dessen Additionssalze mit den pharmazeutisch annehmbaren mineralischen oder organischen Säuren.
- Unter den bevorzugten Produkten der Erfindung, die für die Herstellung eines Medikaments, das es ermöglicht, die Blutplättchenaggregation zu hemmen, verwendet werden, berücksichtigt man ganz besonders das 1,2-Naphthochinon-2- semicarbazon, das bekannter ist unter seiner internationalen Substanzbezeichnung Naftazon. Im experimentellen Teil tritt dieses Produkt unter seiner internationalen Substanzbezeichnung auf.
- Auf Grund ihrer bemerkenswerten hemmenden Eigenschaften auf die Blutplättchenaggregation, die weiter unten im experimentellen Teil erläutert werden, können die beta-Naphthochinon-Derivate der Formel (I), wie oben definiert, sowie ihre Additionssalze mit den pharmazeutisch annehmbaren mineralischen oder organischen Säuren bei der Behandlung und der Vorbeugung der ischämischen Anfall, bei der Behandlung der Blutplättchenstörungen verwendet werden.
- Die übliche Dosis, die je nach dem verwendeten Produkt, dem behandelten Patienten und der fraglichen Erkrankung variabel ist, kann beispielsweise 1 mg bis 100 mg pro, Tag oral oder injiziert, betragen.
- Die Erfindung hat auch die pharmazeutischen Zusammensetzungen zum Gegenstand, die als Wirkstoff wenigstens eins der oben definierten Medikamente enthalten.
- Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können beispielsweise fest oder flüssig sein und in den in der Humanmedizin üblicherweise verwendeten pharmazeutischen Formen vorliegen, wie beispielsweise einfache oder dragierte Tabletten, Gelatinekapseln, Kapseln, Granulat, Zäpfchen, injizierbare Zubereitungen; sie werden gemäß den üblichen Verfahren hergestellt. Der oder die Wirkstoffe können darin zu in diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen üblicherweise verwendeten Exzipienten zugesetzt werden, wie Talk, Gummi arabicum, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wässrige oder nicht wässrige Träger, Fette tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, verschiedene Benetzungsmittel, Dispersionsmittel oder Emulgatoren, Konservierungsstoffe.
- Verfahren zur Herstellung der beta-Naphthochinon-Derivate der Formel (I) sowie ihrer Salze wurden in der Literatur beschrieben. Man kann insbesondere die Verfahren anführen, die in dem oben angeführten Patent "Spécial de Médicament" 924M oder in dem französischen Patent 2 103 504 beschrieben sind.
- Es werden jetzt nicht beschränkend Beispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen angegeben, die bei der Durchführung der Erfindung verwendet werden können.
- Es wurden Tabletten hergestellt, die der folgenden Formel entsprechen:
- - Naftazon 10 mg
- - Exzipient q. s. für eine fertige Tablette mit 150 mg
- (detaillierte Aufstellung des Exzipienten: Laktose, Stärke, Talk, Magnesiumstearat).
- Es wurde eine injizierbare Lösung hergestellt, die der folgenden Formel entspricht:
- - Naftazon 5 mg
- - Exzipient steriles Wasser q. s. 2 ml
- Man gab 8,6 g Naftazon in 200 ml Essigsäureanhydrid. Nach 10 Stunden Erhitzen auf 140ºC, anschließendem Abkühlen, Filtrieren, Extrahieren des Niederschlags mit Chloroform, Eindampfen bis zur Trockne, Wiederaufnehmen mit Ethanol, Durchgang über Aktivkohle, Filtrieren und langsame Kristallisation erhielt man 5,1 g Produkt, das der Formel (I) mit R = -NH-CO-CH&sub3; entspricht (ockergelbes mikrokristallines Pulver, F = 137-138ºC).
- Derzeit sind zahlreiche Verbindungen in der Lage, die Blutplättchenfunktionen zu hemmen, aber nur zwei, das Aspirin und das Ticlopidin, besitzen eine anerkannte pharmakologische Wirksamkeit: die Hemmung der Blutplättcheaggregation ex vivo. Wir haben also Naftazon im Vergleich mit Ticlopidin und Aspirin ex vivo bei der Ratte und zweitens in vitro an Blutplättchen von der Ratte und vom Menschen untersucht.
- Die Aggregation der Blutplättchen vom Menschen oder von der Ratte, die aus ihrem Plasma isoliert waren und durch ADP oder Thrombin in Gegenwart von verschiedenen Konzentrationen Naftazon (10&supmin;&sup4; M bis 10&supmin;&sup8; M) stimuliert werden, wird bedeutend und signifikant vermindert. Sie liegt etwa in der Größenordnung von 70 bis 20% für die Naftazonkonzentrationen, die von 10&supmin;&sup4; M beziehungsweise 10&supmin;&sup6; M gehen.
- Der Effekt des Naftazons, verglichen mit Aspirin und Ticlopidin, bei der Ratte hat es ermöglicht, nach wiederholten Injektionen von 10 mg/kg/Tag von jedem der Produkte, eine bedeutende und signifikante Hemmung der von ADP oder Thrombin ausgelösten Blutplättchenaggregation zu zeigen (Tabelle 1).
- Die Ergebnisse der von Thrombin oder ADP erzeugten Aggregation werden ausgedrückt (Mittelwert ± Standardabweichung) in Prozent optischer Transmission. Die Zahlen in einer gleichen Spalte, die mit dem gleichen Buchstaben versehen sind, sind signifikant unterschiedlich (minimal p < 0,05) gemäß dem Newman-Keuls-Test nach Analyse der Varianz.
- Diese Ergebnisse zeigen folglich, dass unter den verwendeten experimentellen Bedingungen das Naftazon die von ADP oder Thrombin erzeugte Bluplättchenaggregation signifikant hemmt. Diese Hemmung, die in vitro an Blutplättchen vom Menschen oder von der Ratte gezeigt wurde, wurde ex vivo bei der Ratte bestätigt. Zudem ist dieser Effekt gleich dem, der mit Ticlopidin und Aspirin unter denselben Bedingungen gezeigt wurde.
Claims (5)
1. Verwendung von beta-Naphthochinon-Derivaten der allgemeinen Formel
(I):
in der R eine Gruppe der Formel -NH-CO-NH&sub2; oder eine Gruppe der Formel
-NH-CO-CH&sub3; oder eine Hydroxygruppe darstellt, sowie deren Additionssalzen mit
den pharmazeutisch annehmbaren mineralischen oder organischen Säuren zur
Herstellung eines Medikaments, das es ermöglicht, die Blutplättchenaggregation zu
hemmen, zur Behandlung oder Vorbeugung der ischämischen Anfälle bei der
Behandlung der Blutplättchenstörungen.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das beta-
Naphthochinon-Derivat ein Produkt der allgemeinen Formel (I) ist, in der R eine
Gruppe der Formel -NH-CO-NH&sub2; darstellt, sowie seiner Additionssalze mit den
pharmazeutisch annehmbaren mineralischen oder organischen Säuren.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das beta-
Naphthochinon-Derivat ein Produkt der allgemeinen Formel (I) ist, in der R eine
Gruppe der Formel -NH-CO-CH&sub3; darstellt, sowie seiner Additionssalze mit den
pharmazeutisch annehmbaren mineralischen oder organischen Säuren.
4. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das beta-
Naphthochinon-Derivat ein Produkt der allgemeinen Formel (I) ist, in der R eine
Hydroxygruppe darstellt, sowie seiner Additionssalze mit den pharmazeutisch
annehmbaren mineralischen oder organischen Säuren.
5. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das
beta-Naphthochinon-Derivat 1,2-Naphthochinon-2-semicarbazon ist.
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