CH642261A5 - Arzneipraeparat auf der basis eines salzes der acetylsalicylsaeure und einer basischen aminosaeure und verfahren zu seiner herstellung. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein pulverförmiges Arzneipräparat mit einem Gehalt an einem Acetylsalicylsäuresalz für Injektionszwecke.
Acetylsalicylsäure wird seit langem als Analgetikum, An-tipyretikum and Antirheumatikum verwendet. In jüngerer Zeit wird es häufig als entzündungshemmender Wirkstoff auf Nichtsteroidbasis zur Behandlung von Arthritis, Neuralgien und Myalgien eingesetzt.
Wegen seiner begrenzten Löslichkeit in Wasser (etwa 0,3 Prozent) wird Acetylsalicylsäure oral verabfolgt. Dabei wird sie jedoch unter dem Einfluss des stark sauren Magensaftes hydrolysiert. Die dabei gebildete Salicylsäure reizt die Magenschleimhäute. Um dies zu vermeiden, werden mit einem erst im Darm löslichen Überzug versehene Tabletten oder anderweitig modifizierte Präparate eingesetzt. Trotz derartiger Modifikationen wird auf oralem Wege verabfolgte Acetylsalicylsäure nicht vollständig absorbiert. Ausserdem lässt sich ein langsames Einsetzen der pharmakologischen Wirkung nicht verhindern. Demgegenüber weist Acetylsalicylsäure bei intravenöser Verabfolgung im Vergleich zur oralen Verabfolgung die 4fache Aktivität auf. Aus der JP-
\
OS 56 815/1973 ist es bekannt, ein für Injektionszwecke geeignetes Acetylsalicylsäurepräparat herzustellen. Dabei wird durch Umsetzung von Acetylsalicylsäure mit einer basischen Aminosäure im Molverhältnis 1 : 1 ein leicht in Wasser lösliches Salz (40 Prozent oder mehr unlösliche Bestandteile) erhalten. Aufgrund der Instabilität des Salzes der Acetylsäure mit einer basischen Aminosäure (nachstehend auch kurz als Acetylsalicylsäuresalz bezeichnet) in wässrigen Medien muss es in Pulverform vorliegen, damit seine Stabilität bis zur Verwendung bei einer Injektion gewährleistet ist. Gemäss dem Verfahren der vorgenannten JP-OS wird das Pulver durch Lyophilisation oder durch Kristallisation aus wässrigem Alkohol durch Zusatz eines Fällungsmittels hergestellt.
Aufgrund der Tatsache, dass das Acetylsalicylsäuresalz auch beim Erwärmen instabil wird, treten eine Reihe von Schwierigkeiten bei der grosstechnischen Herstellung derartiger Arzneipräparate auf. Bei üblichen Stérilisations- und Trocknungsvorgängen, die zur Herstellung von Injektionspräparaten erforderlich sind, wird ein Grossteil des Acetyl-salicylsäuresalzes zersetzt. Gemäss der JP-OS 44 623/1976 lassen sich unter teilweiser Überwindung der vorgenannten Schwierigkeiten Acetylsalicylsäuresalze in guten Ausbeuten herstellen, indem man das Reaktionslösungsmittel und das Fällungsmittel in geeigneter Weise auswählt.
Herkömmliche, pulverförmige Präparate mit einem Gehalt an Acetylsalicylsäuresalzen für Injektionszwecke erweisen sich in bezug auf ihre Lagerstabilität noch immer nicht als zufriedenstellend. Das Acetylsalicylsäuresalz ist zwar bei Lagertemperaturen von 4 °C stabil, wird aber bei höheren Temperaturen instabil und bildet nach längerer Lagerung bei Raumtemperatur Salicylsäure. Wie bereits erwähnt, zeigen Acetylsalicylsäuresalze bei der Injektion, beispielsweise auf intravenösem Wege, einen raschen Wirkungsbeginn. Daher besteht in Krankenhäusern ein Bedarf an jederzeit einsetzbaren, lagerstabilen Injektionspräparaten. Präparate, die nach längerer Lagerung Verunreinigungen bilden, rufen möglicherweise bei der Verabfolgung unerwünschte Nebenwirkungen hervor. Dies stellt eine erhebliche Wertminderung der Präparate dar oder macht sie vollständig wertlos.
Aufgabe der Erfindung ist es, lagerstabile pulverförmige Präparate mit einem Gehalt an einem Acetylsalicylsäuresalz bereitzustellen.
Erfindungsgemäss wurde festgestellt, dass diese Aufgabe durch Zusatz eines Stabilisators gelöst werden kann.
Erfindungsgemäss werden somit pulverförmige Arzneipräparate mit einem Gehalt an einem Acetylsalicylsäuresalz für Injektionszwecke zur Verfügung gestellt. Diese Präparate werden erhalten, indem man Acetylsalicylsäure mit einer basischen Aminosäure umsetzt und mindestens 1 Gewichtsprozent (Gew./Gew.), bezogen auf das pulverförmige Präparat, Calciumchlorid zusetzt.
Das erfindungsgemäss verwendete Acetylsalicylsäuresalz kann gemäss den Verfahren der JP-OSen 44 623/1976 und 56 815/1973 hergestellt werden. Als basische Aminosäure wird DL-Lysin bevorzugt. In DL-Lysin-Acetylsalicylat liegen beide Bestandteile in einem Molverhältnis von 1 : 1 vor. Das Produkt weist die folgende Formel auf:
H
♦ I
NH, - C - COO
3 I
<CH >4
I +
NH
2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
3
642 261
Die Summenformel ist C, sI^OßN,. Das Molekulargewicht beträgt 326,35.
Bei diesem Salz handelt es sich um ein weisses, kristallines, geruchloses Pulver.
Zur Stabilisierung wird wasserfreies Calciumchlorid verwendet. Es können aber auch beliebige andere, für pharmakologische Zwecke geeignete Produkte eingesetzt werden. Die Stabilisatormenge kann mindestens 1 Gewichtsprozent und vorzugsweise 3 bis 6 Gewichtsprozent, bezogen auf das pulverförmige, stabilisierte Endprodukt, betragen. Gegebenenfalls können 1 bis 10 Gewichtsprozent eines Mittels zur Verhinderung von Verfärbungen, wie Glycin, zugesetzt werden. Zur Herstellung des Endprodukts wird zunächst eine vorbestimmte Menge an Calciumchlorid in einen gereinigten Behälter gegeben, anschliessend 4 Stunden auf 150 bis 180 C erwärmt und sodann in einem Exsikkator mit einem Gehalt an Phosphorpentoxid oder in einem Trockenschrank abgekühlt. Nachdem das Calciumchlorid auf Raumtemperatur abgekühlt ist, wird der das Calciumchlorid enthaltende Behäter mit 1 g Acetylsalicylsäure versetzt und sodann verschlossen. Eine andere Möglichkeit besteht darin, das Calciumchlorid 4 Stunden auf 150 bis 180 C zu erwärmen, in einem Exsikkator über Phosphorpentoxid oder in einem Trockenschrank abzukühlen und sodann in einer sterilen Kugelmühle zu pulverisieren. Das pulverisierte Material wird sodann unter aseptischen Bedingungen mit einer höchstens 99fachen und vorzugsweise 30- bis 20fachen Gewichtsmenge des Acetylsalicylsäuresalzes gründlich vermischt und portionsweise in Ampullen oder Fläschchen gegeben, die dann abgeschmolzen oder mit einem Gummistopfen verschlossen und hierauf mit einer Aluminiumkappe versehen werden.
Nachstehend wird ein Beispiel für die Herstellung von DL-Lysin-Acetylsalicylat angegeben.
I. Umsetzung
In 100 Liter pyrogenfreiem, destilliertem Wasser werden 5,8 kg Glycin und 23,25 kg DL-Lysin gelöst. Die Lösung wird mit etwa 600 g Aktivkohle behandelt, um gefärbte Be10
15
25
30
35
standteile, die hauptsächlich aus dem DL-Lysin stammen, zu entfernen. Das Filtrat wird mit einer Suspension von 30 kg Acetylsalicylsäure in 60 Liter Aceton vermischt. Nach Lösung der Acetylsalicylsäure unter Bildung einer klaren Lösung wird das Reaktionsgemisch einer Sterilfiltration unter Verwendung eines Bakterienfilters unterzogen und sodann in einen Kristallisationsbehälter gebracht.
II. Kristallisation Das sterile Reaktionsgemisch wird mit 150 Liter Aceton, das steril filtriert worden ist, versetzt. Nach mässigem Rühren wird die erhaltene Lösung zur Ausbildung von kristallinen Keimen etwa 20 Stunden in einem Kühlraum bei 0 bis 6 °C stehengelassen. Nach Zugabe von weiteren 150 Litern sterilem Aceton wird die Lösung 24 Stunden im Kühlraum stehengelassen, wobei die Kristalle weiter wachsen. Anschliessend werden die Kristalle unter aseptischen Bedingungen abfiltriert.
III. Waschen und Trocknen Das kristalline Material wird mit 100 Liter einer 90prozentigen wässrigen Acetonlösung, die steril filtriert worden ist, versetzt. Nach weiterem Waschen mit 200 Liter Aceton wird das kristalline Material an der Luft auf einen Feuchtigkeitsgehalt von höchstens 1,0 Prozent getrocknet. Man erhält etwa 35 kg steriles, kristallines Material.
Nachstehend wird die Wirkung des Zusatzes von Calciumchlorid erläutert.
6 Probengruppen werden hergestellt, indem man 50,40, 20,10, 5 bzw. 0 mg Calciumchlorid zu jeweils 1 g DL-Lysin-Acetylsalicylat (hergestellt gemäss der vorstehenden Vorschrift) gibt. Die Proben werden bei 3 verschiedenen Temperaturen, nämlich 25, 32 und 45 °C, gelagert. Die bei 4 °C gelagerte Probengruppe dient als Kontrolle. Nach Lagerzeiten von 0,1,2,4 und 10 Wochen werden jeweils Stabilitätsprüfungen durchgeführt. Dabei wird die gebildete Menge an Salicylsäure quantitativ durch Hochgeschwindigkeits-Flüssigchromatographie ermittelt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt.
Tabelle I
Salicylsäurebildung in Abhängigkeit vom Calciumchloridgehalt
Probe
(CaCl2 mg/g)
Lagertemperatur Salicylsäuregehalt (%) nach (C)
0
1 Woche
2 Wochen
4 Wochen
10 Wochen
50
1,25
3,28
9,01
40
1,28
3,32
9,04
20
45
0,42
1,53
3,90
16,46
10
1,80
5,57
19,58
5
4,83
17,61
29,22
0
13,29
27,58
—
50
0,49
0,81
1,05
1,68
40
0,55
0,85
1,09
1,76
20
32
0,42
0,64
0,86
1,14
2,39
10
0,52
0,87
0,98
2,96
5
0,52
0,96
1,29
10,09
0
1,49
3,17
6,15
16,40
50
0,44
0,45
0,49
0,59
40
0,45
0,45
0,47
0,62
20
25 0,42
0,48
0,49
0,59
0,94
10
0,48
0,51
0,66
1,02
5
0,49
0,53
0,81
1,17
0
0,73
1,21
1,48
3,05
0,42
0,51
0,76
0,97
1,653
642 261
Aus Tabelle I ist die Änderung der Salicylsäurebildung in Abhängigkeit von der Lagerdauer ersichtlich. Es zeigt sich, dass die Salicylsäurebildung mit zunehmendem Calcium-chloridanteil abnimmt. Durch Zusatz von Calciumchlorid in einer Menge von 5 mg/g ergibt sich bei 4wöchiger Lagerung bei 32 C eine mässige Salicylsäurebildung, während nach lOwöchiger Lagerung die Salicylsäurebildung sehr ausgeprägt ist. Bei Zusatz von 10 mg/g lässt sich bereits eine ausgeprägte Wirkung des Calciumchlorids feststellen. Eine verstärkte Hemmung der Salicylsäurebildung ergibt sich durch Zusatz von 20 bzw. 40 mg/g Calciumchlorid. Die Ergebnisse zeigen, dass die Salicylsäurebildung bei steigenden Calcium-chloridmengen in vermehrtem Masse gehemmt wird. Bei Zusatz von Calciumchlorid in einer Menge von 40 mg/g oder darüber lässt sich eine erhöhte Salicylsäurebildung bei einer Temperatur von 25 °C überhaupt nicht mehr feststellen.
Vor der Verwendung wird das erfindungsgemässe Präparat in destilliertem Wasser für Injektionszwecke (5 bis 20 ml Wasser pro 1 g des Präparats) gelöst und intravenös verabfolgt. Erwachsene erhalten im allgemeinen 1 bis 2 Fläsch-chen mit einem Gehalt an 1050 mg. Bei wiederholter Verabfolgung empfiehlt sich eine tägliche Gabe bis zu 5 Fläsch-chen. Die Tagesdosis für Kleinkinder und Kinder, angegeben als Salicylsäure, beträgt 10 bis 25 mg pro kg Körpergewicht, die in 2 oder 3 Dosen verabfolgt werden.
Das erfindungsgemässe Präparat eignet sich zur Linderung von Schmerzen nach Operationen und anderen Schmerzen, bei denen die orale Verabfolgung eines Analgetikums indiziert ist. Ferner kann das Präparat zur Behandlung von rheumatoiden Erkrankungen, insbesondere bei progressivem Rheumatismus, Neuralgien, Neuritis und Hyperthermien (übliche Erkältung, Bronchitis und andere zentrale fiebrige Erkrankungen), verwendet werden.
Akute Toxizität
Als Versuchstiere werden Mäuse vom dd-Stamm (Körpergewicht jeweils 20 ± lg, 4 bis 5 Wochen alt) verwendet.
Ein Präparat der nachstehend angegebenen Zusammensetzung wird in destilliertem Wasser zu Lösungen unterschiedlicher Konzentrationen gelöst. Die Lösungen werden intravenös, subkutan oder oral an Gruppen von jeweils 10 weibli-5 chen oder 10 männlichen Mäusen verabfolgt. 7 Tage lang werden die Tiere auf Vergiftungserscheinungen und Todesfälle beobachtet. Die eingegangenen und die überlebenden Tiere werden einer Autopsie unterzogen und visuell auf mögliche Anomalien untersucht. Die LDS0-Werte für Mäuse io sind in Tabelle II zusammengestellt.
Tabelle II
Verabfolgungsweg Geschlecht
LDS0 (95% Vertrauensgrenze)
intravenös subkutan oral männlich weiblich männlich weiblich männlich weiblich
1070(870-1320) 950 (740-1220)
1840(1670-2020) 2100(1850-2380)
3500(2650-4620) 3270(2420-4420)
25 Für die Toxizitätsuntersuchung wird ein Präparat folgender Zusammensetzung verwendet:
DL-Lysin-acetylsalicylat 900 mg
Aminoessigsäure (japanische Pharmakopoe), Mittel zur 30 Verhinderung von Verfärbungen 100 mg
Calciumchlorid (wasserfrei)
Stabilisator 50 mg
Gesamt 1050 mg
35 Bei dem als Wirkstoff verwendeten DL-Lysin-acetylsalicylat (900 mg) handelt es sich um das Salz aus Acetylsalicylsäure (498 mg) und DL-Lysin (402 mg).
s
Claims (8)
1. Arzneipräparat auf der Basis eines Salzes der Acetylsalicylsäure und einer basischen Aminosäure, dadurch gekennzeichnet, dass es in fester Form vorliegt und wasserfreies Calciumchlorid in einer zur Stabilisierung des Acetyl-salicylsäuresalzes ausreichenden Menge enthält.
2. Arzneipräparat nach Ansprùch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil des wasserfreien Calciumchlorids mindestens 1 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht aus Acetylsalicylsäuresalz und wasserfreiem Calciumchlorid, beträgt.
3. Arzneipräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sich das Acetylsalicylsäuresalz von DL-Lysin als basische Aminosäure ableitet.
4. Arzneipräparat nach Anspruch 2, dadurch gekenn-zeicünet, dass der Anteil an wasserfreiem Calciumchlorid 3 bis 6 Gewichtsprozent beträgt.
5. Arzneipräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es zusätzlich Glycin in einer Menge, die ausreicht, eine Verfärbung des Präparats zu verhindern, enthält.
6. Verfahren zur Herstellung des Arzneipräparats nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das feste Acetylsalicylat mit einer stabilisierend wirkenden Menge an wasserfreiem Calciumchlorid vermischt.
7. Verfahren nach Anspurch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man ein sich von DL-Lysin als basischer Aminosäure ableitendes Acetylsalicylsäuresalz verwendet.
8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der stabilisierend wirkende Anteil an Calciumchlorid mindestens 1 Gewichtsprozent, bezogen auf die Gesamtmenge an Acetylsalicylsäuresalz und wässerfreiem Calciumchlorid, beträgt.
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Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PL | Patent ceased |