DE3000743A1 - Arzneipraeparat auf der basis eines salzes der acetylsalicylsaeure und einer basischen aminosaeure und verfahren zu seiner herstellung - Google Patents
Arzneipraeparat auf der basis eines salzes der acetylsalicylsaeure und einer basischen aminosaeure und verfahren zu seiner herstellungInfo
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Description
Γ Π
u.Z.: P 474 (Vo/Mü)
Case: A 4140 - 02
THE GREEN CROSS CORPORATION
Osaka, Japan
Case: A 4140 - 02
THE GREEN CROSS CORPORATION
Osaka, Japan
"Arzneipräparat auf der Basis eines Salzes der Acetylsalicylsaure
und einer basischen Aminosäure und Verfahren zu seiner Herstellung"
Die Erfindung betrifft ein pulverförmiges Arzneipräparat
mit einem Gehalt an einem Acetylsalicylsäuresalz für Injektionszwecke.
Acetylsalicylsäure wird seit langem als Analgetikum, Antipyretikum
und Antirheumatikum verwendet. In jüngerer Zeit wird es häufig als entzündungshemmender Wirkstoff auf Nichtsteroidbasis
zur Behandlung von Arthritis, Neuralgien und Myalgien eingesetzt.
Wegen seiner begrenzten Löslichkeit in Wasser (etwa 0,3 Prozent) wird Acetylsalicylsäure oral verabfolgt. Dabei wird
sie jedoch unter dem Einfluss des stark sauren Magensaftes hydrolysiert. Die dabei gebildete Salicylsäure reizt die
Magenschleimhäute. Um dies zu vermeiden, werden mit einem erst im Darm löslichen überzug versehene Tabletten oder anderweitig
modifizierte Präparate eingesetzt. Trotz der-
030062/0606 _j
artiger Modifikationen wird auf oralem Wege verabfolgte
Acetylsalicylsäure nicht vollständig absorbiert. Ausserdem lässt sich ein langsames Einsetzen der pharmakologischen
Wirkung nicht verhindern. Demgegenüber weist Acetylsalicylsäure bei intravenöser Verabfolgung im Vergleich zur oralen
Verabfolgung die 4-fache Aktivität auf. Aus der JP-OS 56 815/1973 ist es bekannt, ein für Injektionszwecke geeignetes
Acetylsalicylsäurepräparat herzustellen. Dabei wird durch Umsetzung von Acetylsalicylsäure mit einer basischen
Aminosäure im Molverhältnis 1 : 1 ein leicht in Wasser lösliches Salz (40 Prozent oder mehr unlösliche Bestandteile)
erhalten. Aufgrund der Instabilität- des Salzes der Acetylsäure mit einer basischen Aminosäure (nachstehend auch
kurz als Acetylsalicylsäuresalz bezeichnet) in wässrigen Medien, muss es in Pulverform vorliegen, damit seine Stabilität
bis zur Verwendung bei einer Injektion, gewährleistet ist. Gemäss dem Verfahren der vorgenannten JP-OS wird das
Pulver durch Lyophilisation oder durch Kristallisation aus wässrigem Alkohol durch Zusatz eines Fällungsmittels hergestellt.
Aufgrund der Tatsache, dass das Acetylsalicylsäuresalz auch beim Erwärmen instabil wird, treten eine Reihe von
Schwierigkeiten bei der grosstechnischen Herstellung derartiger Arzneipräparate auf. Bei üblichen Sterilisationsund
Trocknungsvorgängen, die zur Herstellung von Injektionspräparaten erforderlich sind, wird ein Grossteil des Acetylsalicylsäuresalzes
zersetzt. Gemäss der JE-OS 44 623/1976 lassen sich unter teilweiser Überwindung der vorgenannten
Schwierigkeiten Acetylsalicylsäuresalze in guten Ausbeuten herstellen, indem man das Reaktionslösungsmittel und das
Fällungsmittel in geeigneter Weise auswählt.
Herkömmliche, pulverförmige Präparate mit einem Gehalt an
Acetylsalicylsäuresalzen für Injektionszwecke erweisen sich
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Γ
in bezug auf ihre Lagerstabilität noch immer nicht als
zufriedenstellend. Das Acetylsalicylsäuresalz ist zwar bei
Lagertemperaturen von 4°C stabil, wird aber bei höheren Temperaturen instabil und bildet nach längerer Lagerung bei
Raumtemperatur Salicylsäure. Wie bereits erwähnt, zeigen Acetylsalicylsäuresalze bei der Injektion, beispielsweise
auf intravenösem Wege, einen raschen Wirkungsbeginn. Daher besteht in Krankenhäusern ein Bedarf an jederzeit einsetzbaren,
lagerstabilen Injektionspräparaten. Präparate, die nach längerer Lagerung Verunreinigungen bilden, rufen möglicherweise
bei der Verabfolgung unerwünschte Nebenwirkungen hervor. Dies stellt eine erhebliche Wertminderung der Präparate
dar oder macht sie vollständig wertlos.
Aufgabe der Erfindung ist es, lagerstabile pulverförmige Präparate mit einem Gehalt an einem Acetylsalicylsäuresalz
bereitzustellen.
Erfindungsgemäss wurde festgestellt, dass diese Aufgabe
durch Zusatz eines Stabilisators gelöst werden kann.
Erfindungsgemäss werden somit pulverförmige Arzneipräparate
mit einem Gehalt an einem Acetylsalicylsäuresalz für Injektionszwecke
zur Verfügung gestellt. Diese Präparate werden erhalten, indem man Acetylsalicylsäure mit einer
basischen Aminosäure umsetzt und mindestens 1 Gewichtsprozent (Gew./Gew.), bezogen auf das pulverförmige Präparat,
Calciumchlorid zusetzt.
Das erfindungsgemäss verwendete Acetylsalicylsäuresalz kann
gemäss den Verfahren der JP-OSen 44 623/1976 und 56 815/
1973 hergestellt werden. Als basische Aminosäure wird DL-Lysin bevorzugt. In DL-Lysin-Acetylsalicylat liegen beide
Bestandteile in einem Molverhältnis von 1 : 1 vor. Das Produkt weist die folgende Formel auf:
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Γ
H COO ,
NH., - C - COO
00CCH.
\
\
Die Summenformel ist C.j-HppOßNp. Das Molekulargewicht
beträgt 326,35.
Bei diesem Salz handelt es sich um ein weisses, kristallines,
geruchloses Pulver.
Zur Stabilisierung wird vorzugsweise wasserfreies Calciumchlorid verwendet. Es können aber auch beliebige andere,
für pharmakologische Zwecke geeignete Produkte eingesetzt werden. Die Stabilisatormenge beträgt mindestens 1 Gewichtsprozent
und vorzugsweise 3 bis 6 Gewichtsprozent, bezogen auf das pulverförmige, stabilisierte Endprodukt. Gegebenenfalls
können 1 bis 10 Gewichtsprozent eines Mittels zur Verhinderung von Verfärbungen, wie Glycin, zugesetzt werden.
Zur Herstellung des Endprodukts wird zunächst eine vorbestimmte Menge an Calciumchlorid in einen gereinigten
Behälter gegeben, anschliessend 4 Stunden auf 150 bis 18O0C
erwärmt und sodann in einem Exsikkator mit einem Gehalt
an Phosphorpentoxid oder in einem Trockenschrank abgekühlt. Nachdem das Calciumchlorid auf Raumtemperatur abgekühlt
ist, wird der das Calciumchlorid enthaltende Behälter mit 1 g Acetylsalicylsäure versetzt und sodann verschlossen.
Eine andere Möglichkeit besteht darin, das Calciumchlorid 4 Stunden auf 150 bis 18O°C zu erwärmen, in einem Exsikkator
über Phosphorpentoxid oder in einem Trockenschrank abzukühlen und sodann in einer sterilen Kugelmühle zu pulverisieren.
Das pulverisierte Material wird sodann unter asep-
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Γ -7 -
tischen Bedingungen mit einer höchstens 99-fachen und vorzugsweise
30- bis 20-fachen Gewichtsmenge des Acetylsalicylsäuresalzes gründlich vermischt und portionsweise in
Ampullen oder Fläschchen gegeben, die dann abgeschmolzen
5 oder mit einem Gummistopfen verschlossen und hierauf mit einer Aluminiumkappe versehen werden.
Nachstehend wird ein Beispiel für die Herstellung von DL-Lysin-Acetylsalicylat
angegeben.
10
10
In 100 Liter pyrogenfreiem, destilliertem Wasser werden 5,8
kg Glycin und 23,25 kg DL-Lysin gelöst. Die Lösung wird mit etwa 600 g Aktivkohle behandelt, um gefärbte Bestandteile,
die hauptsächlich aus dem DL-Lysin stammen, zu entfernen.
Das Filtrat wird mit einer Suspension von 30 kg Acetylsalicylsäure
in 60 Liter Aceton vermischt. Nach Lösung der Acetylsalicylsäure unter Bildung einer klaren Lösung wird
das Reaktionsgemisch einer Sterilfiltration unter Verwen-
dung eines Bakterienfilters unterzogen und sodann in einen Kristallisationsbehälter gebracht.
Das sterile Reaktionsgemisch wird mit 150 Liter Aceton,das
steril filtriert worden ist, versetzt. Nach massigem Rühren wird die erhaltene Lösung zur Ausbildung von kristallinen
Keimen etwa 20 Stunden in einem Kühlraum bei 0 bis 6°C stehengelassen. Nach Zugabe von weiteren 150 Litern sterilern
Aceton wird die Lösung 24 Stunden im Kühlraum stehengelassen, wobei die Kristalle weiter wachsen. Anschliessend
werden die Kristalle unter aseptischen Bedingungen abfiltriert.
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Das kristalline Material wird mit 100 Liter einer 90-prozentigen wässrigen Acetonlösung, die steril filtriert worden
ist, versetzt. Nach weiterem Waschen mit 200 Liter Aceton wird das kristalline Material an der Luft auf einen Feuchtigkeitsgehalt
von höchstens 1,0 Prozent getrocknet. Man erhält etwa 35 kg steriles, kristallines Material.
Nachstehend wird die Wirkung des Zusatzes von Calciumchlorid erläutert.
6 Probengruppen werden hergestellt, indem man 50, 40, 20, 10, 5 bzw. 0 mg Calciumchlorid zu jeweils 1 g DL-Lysin-Acetylsalicylat
(hergestellt gemäss der vorstehenden Vorschrift)
gibt. Die Proben werdenbei 3 verschiedenen Temperaturen, nämlich 25, 32 und 45°C, gelagert. Die bei 40C gelagerte
Probengruppe dient als Kontrolle. Nach Lagerzeiten von 0, 1, 2, 4 und 10 Wochen werden jeweils Stabilitätsprüfungen
durchgeführt. Dabei wird die gebildete Menge an Salicylsäure quantitativ durch Hochgeschwindigkeits-Flüssigchromatographie
ermittelt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt .
030062/0606
Salicylsäurebildung in Abhängigkeit vom Calciumchloridgehalt
__ _ _____
Probe (CaCl2 mg/g) |
Lager- tempera tur (0C) |
0 | Salicylsäuregehalt ( | 0 | • | ,42 | 1 Woche |
2 Wochen |
,28 | %) »ach | ,01 | 10 Wochen. |
68 |
50 | 1,25 | 3 | ,32 | 4 Wochen |
,04 | 76 | |||||||
40 | 1,28 | 3 | ,57 | 9 | ,46 ,58 |
39 96 |
|||||||
•20 10 |
45 | ,42 | 1,53 1,80 |
OO LO | ,61 | 9 | ,22 | 09 | |||||
5 | 4,83 | 17 | ,58 | 16 19 |
40 | ||||||||
0 | 0 | 13,29 | 27 | ,81 | 29 | ,05 | 59 | ||||||
50 | 0,49 | 0 | ,85 | ,09 | 62 | ||||||||
40 | 0,55 | 0 | ,86 ,87 |
1 | ,98 | 94 02 |
|||||||
20 10 |
32 | .42 | 0,64 0,52 |
0 0 |
,96 | 1 | ,29 | 2. 2, |
17 | ||||
5 | 0,52 | 0 | ,17 | 1 0 |
,15 | 10, | 05 | ||||||
0 | 0 | 1,49 | 3 | ,45 | 1 | ,49 | •16, | 653 | |||||
50 | 0,44 | 0 | 45 | 6. | ,47 | o, | |||||||
40 | 0,45 | 0J | •49 51 |
0 | ,59 66 |
0, | |||||||
• 20 10 |
25 | 0 | ,42 | 0,48 0,48 |
0 0 |
.53 | 0 | 81 | o, | ||||
5 | 0,49 | 0. | 21 | ο 0 |
48 | 1, | |||||||
0 | 0,73 | 1. | 76 | 0, | 97 | 3, | |||||||
0 | 4 | 0,51 | o, | 1, | |||||||||
0, | |||||||||||||
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Aus Tabelle I ist die änderung der Salicylsäurebildung in Abhängigkeit von der Lagerdauer ersichtlich. Es zeigt
sich, dass die Salicylsäurebildung mit zunehmendem CaI-ciumchloridanteil
abnimmt. Durch Zusatz von Calciumchlorid in einer Menge von 5 mg/g ergibt sich bei 4-wöchiger Lagerung
bei 32 C eine massige Salicylsäurebildung, während nach 10-wöchiger Lagerung die Salicylsäurebildung sehr ausgeprägt
ist. Bei Zusatz von 10 mg/g lässt sich bereits eine ausgeprägte Wirkung des Calciumchlorids feststellen. Eine
verstärkte Hemmung der Salicylsäurebildung ergibt sich durch Zusatz von 20 bzw. 40 mg/g Calciumchlorid. Die Ergebnisse
zeigen, dass die Salicylsäurebildung bei steigenden Calciumchloridmengen in; vermehrtem Masse gehemmt wird. Bei
Zusatz von Calciumchlorid in einer Menge von 40 mg/g oder
darüber lässt sich eine erhöhte Salicylsäurebildung bei einer Temperatur von 25°C überhaupt nicht mehr feststellen.
Vor der Verwendung wird das erfindungsgemässe Präparat
in destilliertem Wasser für Injektionszwecke (5 bis 20 ml
Wasser pro 1 g des Präparats) gelöst und intravenös verabfolgt. Erwachsene erhalten im allgemeinen 1 bis 2 Fläschchen
mit einem Gehalt an 1050 mg. Bei wiederholter Verabfolgung empfiehlt sich eine tägliche Gabe bis zu 5 Fläsch-
chen. Die Tagesdosis für Kleinkinder und Kinder, angegeben 25
als Salicylsäure, beträgt 10 bis 25 mg pro kg Körpergewicht, die in 2 oder 3 Dosen verabfolgt werden..
Das erfindungsgemässe Präparat eignet sich zur Linderung
von Schmerzen nach Operationen und anderen Schmerzen, bei
30
denen die orale Verabfolgung eines Analgetikums indiziert
ist. Ferner kann das Präparat zur Behandlung von rheumatoiden Erkrankungen, insbesondere bei progressivem Rheumatismus,
Neuralgien, Neuritis und Hyperthermien (übliche Erkältung, Bronchitis und andere zentrale fiebrige Erkrankungen),
35
verwendet werden.
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Akute Toxizität
Als Versuchstiere werden Mäuse vom dd-Stamm (Körpergewicht
jeweils 20 + 1 g, 4 bis 5 Wochen alt) verwendet. Ein Präparat der nachstehend angegebenen Zusammensetzung wird in
5
destilliertem Wasser zu Lösungen unterschiedlicher Konzentrationen
gelöst. Die Lösungen werden intravenös, subkutan oder oral an Gruppen von jeweils 10 weiblichen oder 10 männlichen
Mäusen verabfolgt. 7 Tage lang werden die Tiere auf Vergiftungserscheinungen und Todesfälle beobachtet. Die
eingegangenen und die überlebenden Tiere werden einer Autopsie unterzogen und visuell auf mögliche Anomalien untersucht.
Die LDcn-Werte für Mäuse sind in Tabelle II zubü
sammengesteilt.
Verabfolgungsweg Geschlecht LD™(95% Vertrauensgrenze
intravenös männlich 1070 (870-1320) weiblich 950 (740-1220)
subkutan männlich 1840 (1670-2020)
weiblich 2100 (1850-2380)
oral männlich 3500 (2650-4620)
weiblich 3270 (2420-4420)
Für die Toxizitätsuntersuchung wird ein Präparat folgender Zusammensetzung verwendet:
DL-Lysin-acetylsalicylat 900 mg
Aminoessigsäure (japanische Pharmakopoe), Mittel zur Verhinderung
von Verfärbungen 100 mg
Calciumchlorid (wasserfrei) Stabilisator 50 mg
Gesamt 1050 mg
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1 Bei dem als Wirkstoff verwendeten DL-Lysin-acetylsalicylat
(900 rag) handelt es sich um das Salz aus Acetylsalicylsäure (498 mg) und DL-Lysin (402 mg).
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Claims (8)
1. Arzneipräparat auf der Basis eines Salzes der Acetylsalicylsäure
und einer basischen Aminosäure, dadurch gekennzeichnet, dass es in fester Form vorliegt und
wasserfreies Calciumchlorid in einer zur Stabilisierung des Acetylsalicylsäuresalzes ausreichenden Menge
enthält.
yj
2. Arzneipräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass der Anteil des wasserfreien Calciumchlorids mindestens 1 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht
aus Acetylsalicylsäuresalz und wasserfreiem Calciumchlorid, beträgt.
030062/0606
r ■ -ι
3· Arzneipräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass sich das Acetylsalicylsäuresalz von DL-Lysin als basischer Aminosäure ableitet.
4. Arzneipräparat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil an wasserfreiem Calciumchlorid 3 bis 6
Gewichtsprozent beträgt.
5- Arzneipräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass es zusätzlich Glycin in einer Menge, die ausreicht, eine Verfärbung des Präparats zu verhindern, enthält.
6. Verfahren zur Herstellung des Arzneipräparats nach Annspruch
1, dadurch gekennzeichnet, dass man das feste Acetylsalicylat mit einer stabilisierend wirkenden Menge
an wasserfreiem Calciumchlorid vermischt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet,
dass man ein sich von DL-Lysin als basischer Aminosäure ableitendes Acetylsalicylsäuresalz verwendet.
8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der stabilisierend wirkende Anteil an Calciumchlorid
mindestens 1 Gewichtsprozent, bezogen auf die Gesamtmenge an Acetylsalicylsäuresalz und wasserfreiem Calciumchlorid,
beträgt.
030062/0606
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