FR2460672A1 - Preparation de poudre d'acetylsalicylate pour injection - Google Patents
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Abstract
COMPOSITION PHARMACEUTIQUE INJECTABLE CONTENANT UN ACETYLSALICYLATE D'AMINOACIDE BASIQUE. ELLE EST SOUS FORME SOLIDE ET CONTIENT DU CHLORURE DE CALCIUM ANHYDRE COMME STABILISANT. APPLICATION POUR L'ADMINISTRATION PAR VOIE INTRAVEINEUSE D'ACIDE ACETYLSALICYLATE D'AMINOACIDE.
Description
La présente invention concerne une préparation
de poudre d'acétylsalicylate pour injection, et plus parti-
culièrement une préparation de poudre d'acétylsalicylate
pour injection caractérisée en ce qu'elle contient du chloru-
re de calcium comme stabilisant. L'acide acétylsalicylique (aspirine) est utilisé
depuis longtemps comme médicament analgésique, antipyréti-
que et antirhumatismal. Depuis une époque plus récente, il est largement utilisé comme anti-inflammatoire non stéro!de pour le traitement de l'arthrite, de la névralgie et de la myalgie. Etant donné sa solubilité limitée dans l'eau (environ 0,3 %), l'aspirine a jusqu'à présent été prescrite comme médicament oral. Cependant, lorsqu'elle est administrée par voie orale, elle est hydrolysée par le suc gastrique
fortement acide, en formant de l'acide salicylique qui irri-
te la muqueuse gastrique, Pour l'éviter, on a mis au point des comprimés à délitage entérique ou d'autre préparations
modifiées. Malgré ces modifications, l'acide cétylsalicyli-
que administré par voie orale n'est pas complètement absorbé, et il est inévitable que son effet pharmace tique ne se
manifeste que lentement. Par ailleurs, l'e ficacité de l'aci-
de acétylsalicylique administré par voie Tntraveineuse passé pour être quatre fois supérieure à celle d'une même quantité d'acide acétylsalicylique administrée par voie orale, Pour améliorer le procédé d'administration de l'acide acétylsalicylique, la demanderesse a essayé de préparer un dérivé se prêtant à l'injection et elle a réussi
à préparer un-sel très soluble dans l'eau (à 40 % ou davan-
tage) en faisant réagir l'acide acétylsalicylique avec un aminoacide basique dans le rapport molaire 1; 1 (demande
de brevet japonais n 56.815/1973). Du fait de son insta-
bilité en milieu aqueux, l'acétylsalicylate d'aminoacide basique (désigné ci-après pour plus de simplicité par acétylsalicylate) doit être sous forme de poudre pour assurer
sa stabilité jusqu'au moment o on l'utilise en injection.
Conformément à la demande de brevet japonais précitée, la
poudre est préparée par lyophilisation ou par cristallisa-
tion à partir d'alcool aqueux par addition d'un précipitant.
L'acétylsalicylate est également instable à la chaleur, ce qui pose un certain nombre de problèmes pour sa production industrielle, S'il est exposé à la chaleur
de la manière habituelle lors des traitements de stérilisa-
tion et de séchage nécessités par son utilisation comme produit injecté, une partie importante de l'acétylsalicylate est décomposée, La demanderesse a précédemment étudié les
conditions de réaction permettant de surmonter ces diffi-
cultés, et elle est parvenue à mettre au point un procédé de préparation de l'acétylsalicylate avec un bon rendement en choisissant de façon adéquate le solvant réactionnel et le précipitant (demande de brevet japonais n' 44.623/1976), Bien que la demanderesse ait mis au point, comme
il a été décrit ci-dessus, un procédé permettant la produc-
tion industrielle de l'acétylsalicylate pour l'injection, le sel en poudre obtenu présente toujours une stabilité au stockage insuffisante et, bien qu'il soit stable au stockage à 40C, l'acétylsalicylate devient instable lorsque la température augmente, formant de l'acide salicylique même à la température ambiante par stockage prolongé, L'acétylsalicylate pour injection a été mis au point en vue d'obtenir un début rapide de l'action dans l'organisme, par exemple, par administration intraveineuse, Il est donc important que la préparation soit conservée à l'hôpital dans un état tel qu'elle puisse servir toutes les fois qu'on en
a besoin. Ceci exige que la préparation contenant de l'acétyl-
salicylate ait une stabilité suffisante au stockage prolongé, Si, malgré cette exigence, la préparation fournie tend à former des impuretés avec le temps, elle peut provoquer des effets secondaires lors de son administration, et sa valeur commerciale est abaissée de façon importante ou même réduite
à zéro, s'agissant d'un produit commercial défectueux.
En conséquence, la demanderesse a effectué des recherches poussées en vue de trouver un moyen d'améliorer
la stabilité au stockage de la préparation de poudre conte-
nant l'acétylsalicylate. Elle a trouvé que l'on pouvait
obtenir une préparation plus stable en ajoutant un stabili-
sant, et cette découverte a conduit à la réalisation de la
présente invention.
L'invention concerne une composition pharmaceu-
tique comprenant une préparation en poudre pour injection d'un acétylsalicylate obtenu en faisant réagir un acide
acétylsalicylique et un aminoacide basique, avec incorpora-
tion de 1 % (P/P) ou davantage de chlorure de calcium par rapport à la préparation de poudre, L'acétylsalicylate utilisé dans l'invention peut être préparé par les procédés décrits- dans les demandes de
brevet japonais n 44.623/1976 et n 56.815/1973. L'aminoaci-
de basique préféré est la DL-lysine. Dans l'acétylsalicylate de DL-lysine, les deux réactifs sont combinés dans le rapport molaire 1:1, conformément à la formule développée: H
NH3+ -C-COO-
Q OCCH1+
0OC3 (C H2)4
NH3 nom chimique: acétylsalicylate de DL-lysine, formule brute: C15H2206N2 masse moléculaire: 326t35
Le sel est une poudre blanche cristalline, inodore.
Un exemple de son mode opératoire de fabrication est donné ci-dessous:
Exemple de mode opératoire de préparation.
1, Réaction, Dans 100 1 d'eau distillée sans pyrogène, on dissout ,8 kg de glycine et 23,25 kg de DL-lysine. On traite la solution par environ 600 g de charbon actif pour éliminer
les matières colorantes provenant principalement de la DL--
lysine, On mélange le filtrat à une suspension de 30 kg d'acide acétylsalicylique dans 60 litres d'acétone. Après dissolution de l'acide acétylsalicylique, qui donne une solution limpide, on stérilise le mélange par filtration
stérilisante et on l'envoie dans un réservoir de cristalli-
sation.
2. Cristallisation.
Au mélange réactionnel stérile, on ajoute 150 litres d'acétone stérilisée par filtration stérilisante,
Après agitation douce, on laisse reposer la solution obte-
nue dans une chambre de refroidissement à 0-6 C pendant environ 20 h pour former les germes cristallins, On ajoute 1 d'acétone stérile, on laisse reposer la solution dans
une chambre de refroidissement pendant 24 heures pour per-
mettre aux cristaux de se développer. Les cristaux sont recueillis aseptiquement par filtration, 3. Lavage et séchage, On lave les cristaux recueillis par addition de 1 d'une solution aqueuse d'acétone à 90 % stérilisée par filtration stérilisante. Après un lavage supplémentaire par 200 1 d'acétone, on sèche les cristaux dans un courant d'air jusqu'à une teneur en humidité de 1,0 % au moins pour obtenir environ 35 kg de cristaux stériles, Le chlorure de calcium utilisé comme stabilisant est de préférence un-chlorure de calcium anhydre, bien qu'on
puisse utiliser n'importe quelle autre qualité pharmaceuti-
quement acceptable. La proportion de stabilisant à ajouter est de 1 % (P/P) ou davantage, de préférence de 3 à 6 % (P/P) par rapport à la poudré d'acétylsalicylate stabilisée finale. Si nécessaire, on peut ajouter 1 à 10 % (P/P) d'agent anti-décoloration tel que la glycine. Pour préparer la solution finale, on ajoute d'abord une quantité déterminée de chlorure de calcium dans un récipient de préparation nettoyé, puis on la chauffe à 150-1800C pendant 4 heures et on la laisse refroidir dans un dessicateur contenant de l'anhydride phosphorique ou dans une enceinte de séchage Lorsque le chlorure de calcium a été refroidi à la tempé- rature ambiante, on ajoute 1 g d'acétylsalicylate dans le récipient contenant le chlorure de calcium et on ferme le récipient. Alternativement, on chauffe à 150'-180'C pendant 4 heures une quantité de chlorure de calcium, puis on la
laisse refroidir dans un dessicateur contenant de l'anhy-
dride phosphorique ou dans une enceinte de séchage, et on la pulvérise dans un broyeur à boulets stérile, On mélange aseptiquement et intimement la matière pulvérisée avec 99 fois ou moins, de préférence avec 30 à 20 fois son poids d'acétylsalicylate, et on l'introduit par portions dans des ampoules ou flacons que l'on scelle ensuite par la chaleur ou que l'on ferme avec un bouchon de caoutchouc, sur lequel
on sertit ensuite une capsule d'aluminium.
Expérience sur l'effet de l'addition de chlorure de calcium; Pour examiner l'effet de l'addition de chlorure de calcium, on prépare des échantillons de la manière suivante: Quantité de chlorure de calcium ajoutée; on prépare 6 groupes d'échantillons en ajoutant à chaque fois 50, 40,
20, 10, 5 et 0 mg de chlorure de calcium à 1 g de l'acétyl-
salicylate de DL-lysine préparé dans l'exemple de mode opératoire de préparation donné ci-dessus,
Température de stockage; chacun des groupes d'échantil-
lons est stocké à 3 températures différentes, 25, 32 et
45C.
Comme témoin on utilise un groupe d'échantillons stocké à 4aC. Des essais sont effectués au bout de 0,-l, 2, 4 et 10 semaines de stockage. Le paramètre mesuré est la quantité d'acide salicylique formée, qui est déterminée quantitativement par chromatographie en phase liquide à
grande vitesse.
Le tableau 1 donne les résultats obtenus.
Ce tableau montre la variation de la quantité d'acide salicylique formée avec la durée de stockage, On voit sur ce tableau 1 que la formation d'acide salicylique diminue lorsque la quantité de chlorure de calcium ajoutée augmente. Lorsque le chlorure de calcium est ajouté à raison de 5 mg/g, la formation d'acide salicylique à 320C est maitrisée pendant 4 semaines de stockage, mais devient
très marquée au bout de 10 semaines de stockage. Par addi-
tion de 10 mg/g, le chlorure de calcium présente une certai-
ne efficacité. Une augmentation de l'inhibition de la
formation d'acide acétylsalicylique est observée par addi-
tion de 20 ou 40 mg/g de chlorure de calcium. Les résultats
montrent que la formation d'acide salicylique est davanta-
ge inhibée lorsque la quantité de chlorure de calcium augmente. Lorsqu'on ajoute 40 mg/g de chlorure de calcium
ou davantage, l'augmentation de la formation d'acide salicy-
lique avec le temps à 250C est complètement inhibée, Pour l'utilisation, la préparation de l'invention est dissoute dans de l'eau distillée pour injection (5 à ml d'eau pour lg de préparation) et administrée par voie intraveineuse, La dose adulte est habituellement de
1 à 2 flacons (1 flacon contient 1.050 mg), Pour une admi-
nistration répétée, la dose quotidienne recommandée va jus-
qu'à-5 flacons. La dose quotidienne exprimée en acide sali-
cylique pour les nourrissons et les enfants est de 10 à 25
mg/kg de poids du corps, administrée en 2 ou 3 doses frac-
tionnaires, Les maladies sur lesquelles la préparation de
l'invention est efficace comprennent la douleur post-opéra-
toire et d'autres douleurs sur lesquelles l'administration
orale d'un analgésique est efficace: les maladies rhumatol-
des (elle est particulièrement efficace sur les rhumatismes évolutifs), la névralgie et la névrite; l'hyperthermie
(rhume, bronchite, fièvre centrale).
TABLEAU I, Variation de la formation d'acide salicylique en fonction de la quantité de chlorure de calcium. EIflU Temp. Teneur en acide salicylique (%) au bout de Echantillcrd de (CaC12 stockage 0 1 2 4 10 mag/g) (_ _)semaine semaine semaines semaines aes
1,25 3.28 9,01
1,28 3,32 9,04
1,53 3,90 16,46
o,42
1,80 5,57 19,58
4,83 17,61 29,22
o 13,29 27,58 -
0,49 o,81 1,05 1,68
- 0,55 0,85 1,09 1,76
o,64 0,86 1,14 2,39
32 0,42
0,52 0,87 0,98 2,96
0,52 0,96 1,29 10,09
0o 1,49 3,17 6,15 16,40
0,44 0,45 0,49 0,59
0,45 o,45 0,47 0,62
2.0 0,48 0,49 0,59 0,94
0, 42
0,48 0,51 0,66 1,02
0,49 0,53 0,81 1,17
o 0,73 1,21 1,48 3,05 o 4 0,42 0,51 0,76 0,97 1,653
Essai de toxicité aigile.
Les animaux d'essai utilisés sont des souris de
souche DD (pesant chacune 20- lg, et âgées de 4 à 5 semaines).
On dissout dans de l'eau distillée une préparation de la composition indiquée ci-après pour préparer des solutions à diverses concentrations, Chacune des solutions est administrée par voie intraveineuse, souscutanée ou orale à chaque groupe de 10 souris femelles ou de 10 souris mâles, Les symptômes d'intoxication et la mort éventuelle sont observés pendant une période de 7 jours, Tous les animaux
morts pendant la période d'observation et ceux qui ont survé-
cu au-delà de cette période sont autopsiés pour l'examen visuel des anomalies éventuelles, Les valeurs de la DL 50
pour les souris sont résumées dans le tableau 2.
Tableau 2
voie DL50 d'administration Sexe (limites de confiance
à 95 %)
intraveineuse male 1070 ( 870-1320) femelle 950 ( 740-1220) sous-cutanée mâle 1840 (1670-2020) femelle 2100 (1850-2380) orale mâle 3500 (2650-4620) femelle 3270 (2420-4420) Préparation utilisée pour l'essai acétylsalicylate de DL-lysine acide aminoacétique (JP), agent antidécoloration chlorure de calcium (anhydre), stabilisant tot de toxicité: 900 mg mg mg al 1050 mg L'ingrédient actif, 1 'acétylsalicylate de DLlysine,
(900 mg) est un sel d'acide acétylsalicylique et de DL-
lysine (402 mg),
Claims (8)
1. Préparation pharmaceutique comprenant une quantité efficace d'un acétylsalicylate d'un aminoacide basique, caractérisée en ce qu'elle est solide et contient du chlorure de calcium anhydre en quantité suffisante pour stabiliser l'acétylsalicylate,
2. Composition pharmaceutique suivant la reven-
dication i, caractérisée en ce que la proportion de chloru-
re de calcium anhydre est de 1 % en poids ou davantage par rapport au poids total de l'acétylsalicylate et du
chlorure de calcium anhydre.
3. Composition pharmaceutique suivant la reven-
dication 1, caractérisée en ce que l'aminoacide basique est
la DL-lysine.
4. Composition pharmaceutique suivant la revendi-
cation 2, caractérisée en ce que la proportion de chlorure
de calcium anhydre est de 3 à 6 % en poids.
5. Composition pharmaceutique suivant la revendi-
cation 1, caractérisée en ce qu'elle contient en outre de la glycine dans une proportion suffisante pour prévenir la
décoloration de la composition.
6. Procédé de stabilisation d'un acétylsalicylate d'un aminoacide basique, caractérisé en ce qu'on mélange l'acétylsalicylate solide avec une quantité stabilisante de
chlorure de calcium anhydre.
7. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé
en ce que l'aminoacide basique est la DL-lysine.
8. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que la quantité stabilisante est de 1 % en poids ou davantage par rapport au poids total de l'acétylsalicylate
et du chlorure de calcium anhydre.
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