JP4868687B2

JP4868687B2 - ケロイド等の形成抑制外用剤

Info

Publication number: JP4868687B2
Application number: JP2002285650A
Authority: JP
Inventors: 剛川添; 茂彦鈴木; 千子稲本; 光裕川田
Original assignee: Teikoku Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Teikoku Seiyaku Co Ltd
Priority date: 2002-09-30
Filing date: 2002-09-30
Publication date: 2012-02-01
Anticipated expiration: 2022-09-30
Also published as: US20050239755A1; CN100364543C; NZ539158A; NO335116B1; CN1684692A; NO20052125L; WO2004030676A1; KR101149985B1; CA2499620A1; BR0314944A; KR20050063771A; NO20052125D0; EP1547602A1; CA2499620C; ZA200502356B; AU2003257700B2; JP2004123551A; EP1547602A4; AU2003257700A1

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ケロイド形成および／または肥厚性瘢痕形成の抑制作用および該患部における鎮痛・鎮痒作用を有する外用剤に関する。
更に詳しくは、有効成分としてアセチルサリチル酸またはその薬理学的に許容される塩を配合し、ケロイド形成および／または肥厚性瘢痕形成の抑制作用と該患部における鎮痛、鎮痒作用を併せ持つ優れた外用剤およびそれを用いた局所治療システム等に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、ケロイドの薬物療法として、ステロイド剤の塗布あるいはステロイド剤のケロイド内注入が行われている。しかしながら、前者には明らかな効果が認められず、後者には一定の効果は認められるものの、数十回注入を繰り返す必要があり、注入時に患者に多大の苦痛を与える。また、１回の注入で多量のステロイド剤を注入することは困難であるので、大きなケロイドには適用され得ないという欠点がある。
一方、ホームラバーのようなスポンジで直接ケロイドを圧迫する圧迫療法も行われているが、治療期間が数ヶ月から数年と長期間を要する。
更に、熱傷などの創傷治療の過程において形成されるケロイドも、身体的あるいは精神的な後遺症として大きな影響が残り、また治療後の社会的活動においても大きな影響がある。
【０００３】
ケロイドは容貌を醜悪にするのみならず、ケロイド特有の強い痒み、痛み、突っ張り感および引き連れ感などにより患者は大いに悩まされている。そのため創傷および皮膚傷害の治療過程においてケロイドの形成を抑制できれば、患者のクオリティ・オブ・ライフを高めることができる。
しかしながら、創傷および皮膚傷害の治療過程において治癒を遅延させず、ケロイド形成および／または肥厚性瘢痕形成の抑制作用を有する外用剤はいまだ認められておらず、そのため有効なケロイドおよび／または肥厚性瘢痕の形成抑制剤が望まれている。
ところで、アセチルサリチル酸は古くから利用されている解熱鎮痛薬であり、副作用も少なく、安全性の高い薬剤であることは周知である。
一方、アセチルサリチル酸またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とした外用剤を創傷および皮膚傷害の治療に用いることにより、ケロイド形成および／または肥厚性瘢痕形成の抑制作用が認められたという報告はなく、また、ケロイド形成および／または肥厚性瘢痕形成部の鎮痛、鎮痒作用を併せ持つ外用剤はなく、これらの症状に対するアセチルサリチル酸またはその薬理学的に許容される塩の作用についても何ら開示されていない。
ケロイドの分類としては、火傷、熱傷、熱傷性潰瘍、凍傷などの温度障害、裂創、擦過創、切創、刺創、挫創、咬創、などの外傷、バージャー病、リンパ浮腫、下腿潰瘍などの血管およびリンパ管障害、採皮創、縫合創などの術後創、褥瘡、圧迫性潰瘍、糖尿病性潰瘍・脱疽、ストーマ、放射性障害、化学的障害などの皮膚創傷並びに水疱、糜爛など皮膚傷害を有する皮膚疾患などに起因して発生し、その原因および症状などにより真性ケロイド、瘢痕ケロイド、肥厚性瘢痕などがある。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は上記問題点を解決するものであり、その目的とするところは、副作用が少なく、ケロイド形成および／または肥厚性瘢痕形成に対する抑制作用と該患部の鎮痛、鎮痒作用を併せ持つ優れた外用剤を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、アセチルサリチル酸またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする外用剤が、副作用を軽減し、ケロイドおよび／または肥厚性瘢痕の形成に対して強い抑制効果を示すことを見出し、更にケロイド特有の強い痛み、痒みに対する良好な治療効果を示すことも見出した。
すなわち、アセチルサリチル酸を有効成分として含有する外用剤を作製し、創傷モデル動物やケロイドおよび／または肥厚性瘢痕を有する患者等に投与、検討したところ、創傷治癒を遅延させず、上皮化後の創傷部の収縮抑制作用等を示し、更にはケロイド特有の痛み、痒み等の自覚症状に対する高い抑制効果も認められ、ケロイドおよび／または肥厚性瘢痕に対する外用剤として極めて有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
これらの作用、効果は、製剤中のアセチルサリチル酸濃度に依存しているが、ある一定以上のアセチルサリチル酸濃度においては薬効薬理作用がほとんど変化しなくなる。
本発明は、アセチルサリチル酸またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とするケロイドおよび／または肥厚性瘢痕の形成抑制作用と鎮痛および鎮痒作用を併せ持つ外用剤に関する。
本発明は、アセチルサリチル酸またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とするケロイドおよび／または肥厚性瘢痕部位の鎮痛および鎮痒外用剤にも関する。
本発明は、アセチルサリチル酸またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする薬剤の有効量を、患者に投与し、該患者のケロイドおよび／または肥厚性瘢痕の形成を抑制し、併せて該患部における痛と痒を抑制する方法にも関する。
更には、本発明は、アセチルサリチル酸またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする薬剤の有効量を、患者のケロイドおよび／または肥厚性瘢痕の形成部位に投与し、該患部における痛と痒を抑制する方法にも関する。
【０００７】
本発明の外用剤に有効成分として用いられるアセチルサリチル酸は、日本薬局方に収載されており、該外用剤中のアセチルサリチル酸含有量は剤型によって異なるが、製剤全重量に対して、十分な効果の得られる０．００５〜８０重量％であり、好ましくは０．０１〜７０重量％、より好ましくは０．０１〜５０重量％である。アセチルサリチル酸含有量が０．００５重量％未満では、アセチルサリチル酸の持つ作用が十分に発揮されないために好ましくない。また、アセチルサリチル酸含有量が８０重量％以上では製剤の作製が困難となる。
【０００８】
ケロイドおよび／または肥厚性瘢痕の形成に対して強い抑制効果が発揮されるアセチルサリチル酸の組織中濃度は、０．００１〜１５００μg/g組織重量であり、好ましくは０．００５〜１０００μg/g組織重量、より好ましくは０．０１〜８００μg/g組織重量である。
本発明の外用剤に含有される有効成分はアセチルサリチル酸の他、アセチルサリチル酸の薬理学的に許容されるＤＬ−リジン塩等のアミノ酸との塩およびナトリウム塩等の無機塩基との塩を形成したものでもよい。
【０００９】
本発明の外用剤は、皮膚の局所表面に有効成分を直接投与できる剤形であれば特に限定されず、例えば軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、軟膏貼付剤、液剤（懸濁剤、乳剤、ローション剤等）、パップ剤、テープ剤、外用散剤およびエアゾール剤等の製剤を用いることができる。
本発明のアセチルサリチル酸含有の外用剤に用いられる他の配合成分としては、通常の外用剤に用いられる配合成分であれば何れも使用可能である。
【００１０】
軟膏剤・クリーム剤・ゲル剤・ローション剤の場合には、白色ワセリン、黄色ワセリン、ラノリン、サラシミツロウ、セタノール、ステアリルアルコール、ステアリン酸、硬化油、ゲル化炭化水素、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、スクワラン等の基剤、オレイン酸、ミリスチン酸イソプロピル、トリイソオクタン酸グリセリン、クロタミトン、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪族アルコール、植物油等の溶剤および溶解補助剤、トコフェロール誘導体、Ｌ−アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等の酸化防止剤、パラヒドロキシ安息香酸エステル等の防腐剤、グリセリン、プロピレングリコール、ヒアルロン酸ナトリウム等の保湿剤、ポリオキシエチレン誘導体、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、レシチン等の界面活性剤、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の増粘剤、安定剤、保存剤、吸収促進剤等または、その他の適当な添加剤を配合することができる。
【００１１】
パップ剤の場合には、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸共重合体等の粘着付与剤、硫酸アルミニウム、硫酸カリウムアルミニウム、塩化アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウムアセテート等の架橋剤、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の増粘剤、グリセリン、ポリエチレングリコール（マクロゴール）、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール等の多価アルコール類、ポリオキシエチレン誘導体等の界面活性剤、l−メントール等の香料、パラヒドロキシ安息香酸エステル等の防腐剤、精製水等または、その他の適当な添加剤を配合することができる。
【００１２】
テープ剤の場合には、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体やアクリル樹脂等の粘着剤、脂環族飽和炭化水素系樹脂、ロジン系樹脂、テルペン系樹脂等の粘着付与樹脂、液状ゴム、流動パラフィン等の軟化剤、ジブチルヒドロキシトルエン等の酸化防止剤、プロピレングリコール等の多価アルコール、オレイン酸等の吸収促進剤、ポリオキシエチレン誘導体等の界面活性剤等または、その他の適当な添加剤を配合することができる。また、ポリアクリル酸ナトリウムやポリビニルアルコールのような含水可能な高分子と少量の精製水を加えて含水テープ剤となすこともできる。
外用散剤の場合には、バレンショデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、タルク、酸化亜鉛等の賦形剤またはその他の適当な添加剤を配合することができる。
【００１３】
エアゾール剤の場合には、軟膏剤・クリーム剤・ゲル剤・懸濁剤・乳剤・液剤・ローション剤および外用散剤等に用いられる、白色ワセリン、黄色ワセリン、ラノリン、サラシミツロウ、セタノール、ステアリルアルコール、ステアリン酸、硬化油、ゲル化炭化水素、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、スクワラン等の基剤、オレイン酸、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸イソプロピル、トリイソオクタン酸グリセリン、クロタミトン、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸ヘキシル、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪族アルコール、植物油等の溶剤および溶解補助剤、、トコフェロール誘導体、Ｌ−アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等の酸化防止剤、パラヒドロキシ安息香酸エステル等の防腐剤、グリセリン、プロピレングリコール、ヒアルロン酸ナトリウム等の保湿剤、ポリオキシエチレン誘導体、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、レシチン等の界面活性剤、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の増粘剤等の安定剤、バレンショデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、タルク、酸化亜鉛等の賦形剤、液化石油ガス、液化二酸化炭素、ジメチルエーテル、窒素、灯油、二酸化炭素等の噴射剤、緩衝剤、矯味剤、懸濁化剤、乳化剤、芳香剤、保存剤、溶解補助剤または、その他の適当な添加剤を配合することができる。
【００１４】
本発明の外用剤は、各成分および必要に応じた基剤をよく混練するなどの通常の外用剤を製造する方法を用いて製造され、患部に直接適用したり、布等に塗布および含浸させて適用するなどの通常の使用方法により用いられる。
軟膏剤を製するには、脂肪、脂肪油、ラノリン、ろう、樹脂、プラスチック、グリコール類、高級アルコール、グリセリン、水、乳化剤、懸濁化剤若しくはその他の適当な添加剤を原料とするか、またはこれらを基剤とし、有効成分を加え、混和して全質を均等にする。基剤成分を加温溶融して均一に撹拌し、所望により吸収促進剤、酸化防止剤、防腐剤、界面活性剤、精製水等の添加物を加え、更に撹拌下アセチルサリチル酸の微粉末を投入混和し、軟膏或いはクリーム剤となすことができる。
【００１５】
例えば、油脂性軟膏を製するには、原料基剤を加温して融解し、混和し、半ば冷却した後、基剤以外の医薬品を液状または細末にして基剤の一部と混和し、残りの基剤を加えて全質均等になるまでかき混ぜて練り合わせる。
例えば、乳剤性および水溶性軟膏を製するには、固形の基剤は水浴上で溶かした後、約７５℃に保ち、これに水溶性の基剤を水に溶かして同温度または若干高い温度に加温したものを加え、かき混ぜて全質均等とする。これに他薬を配合するときは、基剤の種類に応じて水溶性または油溶性医薬品は基剤の一部と混和した後、残りの基剤を加えて全質均等となるまでかき混ぜて練り合わせる。
【００１６】
パップ剤を製するには、予め薬物を、ゼラチン、カルメロースナトリウム、メチルセルロース、ポリアクリル酸ナトリウム等の保水性に富む水溶性高分子を主体とした膏体基剤と混和して、不織布等の支持体に展延し、膏体表面をポリエチレンあるいはポリプロピレン等のプラスチックフイルムで被覆し、所望の大きさに裁断する。
テープ剤を製するには、アクリル樹脂等の粘着剤あるいはスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体に脂環族飽和炭化水素系樹脂、ロジン系樹脂、テルペン系樹脂等の粘着付与樹脂、液状ゴム、流動パラフィン等の軟化剤、吸収促進剤、酸化防止剤等を加え、トルエン等の有機溶媒に溶解させ混合撹拌した、あるいは加熱融解させ混合攪拌した混合物に溶液または粉末状の薬物を投入混合し、この混合物を剥離紙上に展延し、溶解型の場合は展延、乾燥した後、ポリウレタンフィルム、ポリエチレンフィルム、ポリ塩化ビニルフィルム、織布、不織布等の柔軟な支持体と張り合わせ、所望の大きさに裁断する。
【００１７】
ローション剤を製するには、医薬品と溶剤、乳化剤、懸濁化剤等を水性の液体に加え、全質を均等にする。懸濁性ローションは、医薬品を微細化し、グリセリンあるいはエタノール等で水にぬれやすくした後、これに懸濁化剤の溶液またはローション基剤を徐々に加えて混和し、全質均等にする。更に、乳剤性ローションは、油溶性医薬品と油相とを一方の容器に入れ、また別の容器には水相を入れてそれぞれ加温し、Ｏ／Ｗ型乳剤を作るときは、水相中に油相を徐々に注加し、Ｗ／Ｏ型乳剤を作るときには、反対に油相に水相を徐々に注加して、乳化が完全に行われ均質な液状となるまで混和し続ける。
【００１８】
外用散剤を製するには、バレンショデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、タルク、酸化亜鉛等の賦形剤にアセチルサリチル酸および添加剤を均一に分散する。
エアゾール剤を製するには、医薬品の溶液、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、ローション剤および外用散剤等を上記記載の方法等により製し、密閉容器に液化ガスまたは圧縮ガス等と共に充填する。
【００１９】
本発明のケロイドおよび／または肥厚性瘢痕の形成抑制外用剤の投与量は特に制限されず、投与形態や患者の年齢、症状の程度や発生頻度、体重などの条件に応じて適宜選択することができる。
【００２０】
【発明の実施の形態】
以下、実施例および試験例により本発明のアセチルサリチル酸含有の外用剤につき説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００２１】
【実施例】
実施例１〜７（軟膏剤）
表１に示す処方に従い、基剤と溶剤を混合し、これにアセチルサリチル酸を加えて十分に攪拌して混合し、軟膏剤を得た。
【００２２】
【表１】

【００２３】
実施例８（液剤）
表２に示す処方に従って、溶剤にアセチルサリチル酸を加えて溶解または分散し、他の成分を溶かし、加温した精製水中に激しく攪拌しながらこの中に加え、完全に均質な液状となるまで混和し、液剤を得た。
【表２】

【００２４】
実施例９および１０（ゲル剤）
表３に示す処方に従って、水溶性高分子物質を加温溶解した後、アセチルサリチル酸を溶剤に分散または溶解し、残りの基剤と共に全質均等となるまでかき混ぜてゲル剤を得た。
【表３】

【００２５】
実施例１１（クリーム剤）
表４に示す処方に従って、油性基剤を水浴上で溶かした後、溶剤を加えて溶解または分散したアセチルサリチル酸を混合した。これに水溶性基剤を水に溶かして加温したものを加え、全質均等となるまでかき混ぜて練り合わせ、クリーム剤を得た。
【表４】

【００２６】
実施例１２（テープ剤）
表５に示す処方に従って、粘着剤に粘着付与樹脂、軟化剤、溶剤、吸収促進剤、酸化防止剤等を加え、トルエン等の有機溶媒に溶解させ混合撹拌あるいは加熱融解させ、混合攪拌した混合物にアセチルサリチル酸を投入混合し、この混合物を剥離紙上に展延し、溶解型の場合は展延、乾燥した後、柔軟な支持体と張り合わせ、所望の大きさに裁断してテープ剤を得た。
【表５】

【００２７】
比較例１および２
表６に示すように比較例として比較例１および２を用いた。
【表６】

【００２８】
比較例３及び４
表７に示すように比較例として比較例３および４を用いた。
【表７】

【００２９】
試験例
本発明のケロイドおよび／または肥厚性瘢痕の形成抑制作用について、動物を用いた熱傷モデルに対する投与試験およびin vitro試験によるコラーゲンゲル萎縮抑制試験を実施し、更に患部の鎮痛、鎮痒作用についてケロイド／肥厚性瘢痕を有する患者（被験者；ボランティア）での投与試験を行った。
【００３０】
試験例１
２型糖尿病モデルマウスを用いた熱傷モデルに対する投与試験
雄性の２型糖尿病モデルマウス（１０週齢；血糖値 400〜800mg/dL；n=3）の背部を除毛後、焼灼(15mm×15mm、100℃、5sec)を皮膚にあて、熱傷モデルを作製し、各薬剤を熱傷作製後１回投与し、３週間後の創傷部を肉眼的および組織学的に観察し、評価した。
その結果を表８に示す。
【００３１】
【表８】

表８の結果よりアセチルサリチル酸含有の実施例２、３および４投与群で軟膏基剤投与群と比較し、上皮化後創傷部の優れた収縮抑制効果(瘢痕拘縮抑制効果)が認められた。
【００３２】
試験例２
コラーゲンゲル収縮抑制試験
コラーゲン液(1.5mg/mL)１mLおよびヒト正常繊維芽細胞またはヒトケロイド由来繊維芽細胞の細胞浮遊液(1×10⁵ cells)１mLを直径３５mmのシャーレに加えて混合し、恒温槽(37℃,5%CO₂)中で約１０分間加温してコラーゲンゲルを作製した。更に培地１mLを重層し、恒温槽(37℃,5%CO₂)中で約３時間静置後、コラーゲンゲルをシャーレからはがしとり、アセチルサリチル酸溶液(最終濃度はそれぞれ0, 0.05, 0.5, 5, 50μM)を添加し、浮遊状態にて恒温槽(37℃,5%CO₂)中で培養し、２４時間後のコラーゲンゲルの収縮率を検討した。

その結果を表９および表１０に示す。
【００３３】
【表９】

【００３４】
【表１０】
コラーゲンゲルの収縮率（ヒトケロイド由来繊維芽細胞）

表９および表１０の結果よりアセチルサリチル酸を添加した群ではコラーゲンゲルの収縮が抑制された。
【００３５】
試験例３
ラット熱傷モデルに対する投与試験
ウイスター系の雄性ラット（１０週齢；n=6）の背部を除毛後、焼灼(直径12mm、200℃、5sec)を皮膚にあて、熱傷モデルを作製し、薬剤を１日１回、０．２g/熱傷部を投与し、治癒に要する日数を測定した。
その結果を表１１に示す。
【００３６】
【表１１】

表１１の結果よりアセチルサリチル酸含有の実施例７、８および１１投与群では、熱傷の治癒の遅延は認められなかった。
【００３７】
試験例４
ラット切創モデルに対する投与試験
ウイスター系の雄性ラット（7週齢；n=15）の背部を除毛後、全層切開創を作製し、縫合した。ラット切創モデルの切創部に１日１回、薬剤(0.2g)を７日間投与し、切創作製の７日後に切創部の皮膚片が引き離されるのに要する張力(創耐張力)を引張圧縮試験器((株)今田製作所)で測定し、評価した。
その結果を表１２に示す。
【００３８】
【表１２】

表１２の結果よりアセチルサリチル酸含有の実施例１、６および９投与群は、市販されている創傷治療薬である比較例４と比べ創耐張力に遜色がないことから、創傷の治癒を遅延させていないことが窺える。
【００３９】
試験例５
ケロイドの痛みまたは痒みに対する改善度
痛みまたは痒みを伴うケロイド患者１９名（延べ人数）に、アセチルサリチル酸含有外用剤を患部に投与し、痛みまたは痒みの改善度に関する検討を行った。
痛みまたは痒みの改善度は、Ａ：著効、Ｂ：有効、Ｃ：やや有効、Ｄ：普遍、Ｅ：悪化の５段階で評価し、やや有効以上を効果が認められたと判断して、有効率を求めた。
その結果を表１３に示す。
【００４０】
【表１３】

表１３の結果よりアセチルサリチル酸含有の実施例３、５、１０および１２は、軟膏基剤あるいは比較例１に比べて、ケロイド患者の痛みまたは痒みを抑制していることが確認された。
【００４１】
【発明の効果】
本発明によれば、アセチルサリチル酸またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有せしめることにより、ケロイドおよび／または肥厚性瘢痕の形成の抑制、更にはケロイドおよび／または肥厚性瘢痕部位の鎮痛並びに鎮痒剤として極めて有用である外用剤およびその治療方法を提供することができる。

Claims

アセチルサリチル酸を有効成分とする、鎮痛および鎮痒作用を併せ持つ、創傷および皮膚傷害の治癒過程で形成されるケロイドや肥厚性瘢痕により引き起こされる収縮・拘縮の抑制用外用剤。
アセチルサリチル酸の含有量が０．５〜５．０重量％である請求項１記載のケロイドや肥厚性瘢痕により引き起こされる収縮・拘縮の抑制用外用剤。