KR20050063771A

KR20050063771A - 켈로이드 형성 억제 외용제

Info

Publication number: KR20050063771A
Application number: KR1020057005345A
Authority: KR
Inventors: 다께시 가와조에; 시게히코 스즈끼; 유끼코 이나노토; 미쯔히로 가와다
Original assignee: 데이고꾸세이약꾸가부시끼가이샤
Priority date: 2002-09-30
Filing date: 2003-08-26
Publication date: 2005-06-28
Also published as: NO20052125D0; JP4868687B2; JP2004123551A; CA2499620C; BR0314944A; US20050239755A1; NO20052125L; CN100364543C; CN1684692A; CA2499620A1; EP1547602A4; NZ539158A; WO2004030676A1; NO335116B1; ZA200502356B; EP1547602A1; AU2003257700A1; AU2003257700B2; KR101149985B1

Abstract

활성성분으로서 아세틸살리실산 또는 그것의 염을 함유하고 켈로이드 및/또는 비대성 반흔 형성 억제 작용 뿐만 아니라 진통 및 항소양 작용을 갖는 외용제.

Description

켈로이드 형성 억제 외용제{EXTERNAL PREPARATION FOR INHIBITING KELOID FORMATION}

본 발명은 켈로이드 및/또는 비대성 반흔의 형성(반흔화)의 억제 작용 뿐만 아니라 상기 환부에 진통 및 항소양 작용을 갖는 외용제에 관한 것이다.

더욱 상세히는, 본 발명은 활성성분으로서 아세틸살리실산 또는 그것의 약제학적 염을 함유하고 켈로이드 및/또는 비대성 반흔 형성을 억제하는 우수한 작용뿐만 아니라 상기 환부에 진통 및 항소양 작용을 갖는 외용제, 및 그것을 사용하는 국부적 치료 시스템에 관한 것이다.

지금까지, 약제에 의한 켈로이드의 치료로써, 스테로이드를 바르거나 또는 켈로이드 병변에 스테로이드를 주입하는 것이 실시되어져왔다. 그러나, 전자는 어느 명확한 작용을 나타내지 않았고, 후자는 비록 어느정도 작용을 보였지만, 수회의 주입을 반복적으로 요구하였고 주입시 환자에게 큰 고통을 주었다. 다량의 스테로이드를 한번에 주입하는 것은 어렵고 그러므로, 후자는 큰 규모의 켈로이드에는 거의 적용되지 않았다. 알려져 있는 치료법에는 이와 같은 단점이 있다.

한편, 스폰지로 켈로이드를 직접 누르는 것과 같은 압박 치료법이 사용되고 있다. 그러나, 이것은 오랜시간이 걸리고, 이 치료법에 수개월 내지 수년이 걸린다. 더우기, 상처의 치료과정 중 열상 등에 의해 형성된 켈로이드는 환자에게 물리적 또는 정신적 후유증의 형성 및 치료 후 환자의 사회활동에 큰 영향을 준다.

켈로이드는, 켈로이드가 나쁜 외관을 형성하는 것 뿐만 아니라, 켈로이드에 특별한, 심한 가려움증, 강한 통증, 수축감, 강직감 등 때문에 환자에게 고통을 준다. 그러므로, 상처 또는 피부 손상의 치료중에 켈로이드의 형성을 예방한다면, 환자의 삶의 질은 크게 개선될 것이다.

그러나, 상처 및 피부 손상의 치료과정에서, 치료가 지연됨 없이 켈로이드 형성 및/또는 비대성 반흔 형성을 억제하는 작용을 갖는 외용약제는 증명되지 않았고 그러므로 켈로이드 형성 및/또는 비대성 반흔 형성 억제에 효과적인 약제가 요구되고 있다.

한편, 아세틸살리실산이 안정성과 약간의 부작용을 갖는 해열 및 진통제로서 사용되고 있는 것이 잘 알려져 있다.

켈로이드 형성 및/또는 비대성 반흔 형성의 억제가 상처 및 피부 손상의 치료를 위한 활성물질로서 아세틸살리실산 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 외용제의 사용에 의해 확인되었다고 보고된 바는 없다. 그밖에, 켈로이드 형성 및/또는 비대성 반흔 형성에 대한 억제 작용과 함께 켈로이드 및/또는 비대성 반흔의 병변에 진통 및 항소양 작용을 갖는 외용제는 없고, 아세틸살리실산 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이 이와 같은 병태에 효과적이라는 보고도 없다.

켈로이드는 화상과 같은 온도 교란(열상), 화상, 동상 등에 의한 궤양, 골절, 찰상, 절개된 상처, 교상, 좌상, 교합 등과 같은 외상, 버거병, 림프종, 하각(crus) 궤양 등과 같은 혈관 또는 림프관 상해, 수체(donor) 부위, 봉합 등과 같은 수술후 상처, 욕창, 압박성 궤양, 당뇨성 궤양, 궤저, 스토마, 방사성 상해, 화학적 상해 등과, 예를들면 포진, 미란 등의 피부 손상과 같은 피부병 등에 의해 생기며, 켈로이드는 발생 코스 또는 병태에 따라 오르쏘-켈로이드, 반흔 켈로이드, 비대성 반흔으로 분류된다.

본 발명은 상기 문제를 해결하는 것에 관한 것이며, 본 발명의 목적은 약간의 부작용이 있는 켈로이드 및/또는 비대성 반흔 형성을 억제하는 우수한 작용 뿐만 아니라 상기 감염 부분에 진통 및 항소양 작용을 갖는 외용제를 제공하는 것이다.

본 발명자들은 상기 문제를 해결하기 위해 광범위한 연구를 실시하여 아세틸살리실산 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염을 활성성분으로 함유하는 외용제가 약간의 부작용과 함께 켈로이드 및/또는 비대성 반흔 형성을 억제하는 우수한 작용을 갖고 추가로, 켈로이드에 특별한 큰 통증 및 가려움증에 치료적 효과를 갖는다는 것을 발견하였다.

즉, 활성 성분으로서 아세틸살리실산을 함유하는 외용제를 상처 모델 동물 또는 켈로이드 및/또는 비대성 반흔을 갖는 인간에게 적용했을 때, 평가 결과로서 상기 제제가 상처 회복의 지연없이 상피화 후 상처 병변의 수축(anastole)의 억제를 나타내었고, 더우기 켈로이드에 특별한 통증 또는 가려움증과 같은 주관적인 증상에 대한 뛰어난 억제 작용을 나타낸다는 것을 발견하였다. 상기 외용제는 켈로이드 및/또는 비대성 반흔의 치료제로서 매우 유용하다는 것을 발견하였다. 이와 같이하여 본 발명이 완성되었다.

제제의 상기 활성 및 작용은 제제 중의 아세틸살리실산의 양에 의존하지만, 약제학적 활성은 약제의 일정량 이상에는 영향을 거의 받지 않는다.

본 발명은 켈로이드 및/또는 비대성 반흔 생성의 억제 작용을 갖는 활성성분으로서 아세틸살리실산 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 외용제에 관한 것으로, 상기 약제는 진통 및 항소양 활성을 함께 갖는다.

본 발명은 켈로이드 및/또는 비대성 반흔의 병변에 진통 및 항소양 활성을 갖는 활성 물질로서 아세틸살리실산 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 외용제에 관한 것이다.

본 발명은 환자의 병변에 유효량의 아세틸살리실산 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약제를 투여함에 의해, 켈로이드 및/또는 비대성 반흔 형성을 억제하고, 켈로이드 및/또는 비대성 반흔의 병변상의 통증 또는 가려움증을 억제하는 방법에 관한 것이다.

더우기, 본 발명은 환자의 병변에 유효량의 아세틸살리실산 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약제를 투여함에 의해, 켈로이드 및/또는 비대성 반흔의 병변상의 통증 또는 가려움증을 억제하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 약제에서 활성성분으로 사용되는 아세틸살리실산은 일본 약전에 기재되어 있고, 상기 외용제에서 아세틸살리실산의 함량은 형태에 따라 다르다. 약제의 유효량은 총중량 당 0.005~80 중량%, 바람직하기는 0.01~70 중량%, 더욱 바람직하기는 0.01~50 중량%이다. 아세틸살리실산의 양이 0.005 중량%보다 작으면, 아세틸살리실산의 작용은 완전히 나타나지 않고 이것은 바람직하지 않다. 아세틸살리실산의 양이 80 중량%를 넘으면, 제제의 제조가 어려워진다.

켈로이드 및/또는 비대성 반흔 형성의 억제를 나타내는데 필요한 조직에서의 아세틸살리실산의 농도는 조직 중량 당 0.01~15000㎍, 바람직하기는 0.005~1000㎍, 더욱 바람직하기는 0.01~800㎍이다.

본 발명의 외용제에 함유된 활성 성분은 아세틸살리실산 뿐만 아니라, 예를 들면 DL-라이신 염인 아미노산염, 또는 예를 들면 나트륨염인 유기염과 같은 그것의 염을 포함한다.

본 발명의 외용제는 연고제, 크림제, 젤제, 연고 패치제, 액제(현탁제, 에멀젼제, 로션제 등), 습포제, 테이프제, 외용산제, 에어로졸제 등과 같은 피부 병변의 표면에 직접 적용될 수 있다.

아세틸살리실산을 제외한 본 발명의 제제에 사용되는 성분은 그들이 통상의 외용제에 사용되는 성분인 한 제한되지 않는다.

연고제, 크림제, 겔제 및 로션제는 백색 바셀린, 황색 바셀린, 라놀린, 백색 밀랍, 세타놀, 스테아릴 알콜, 스테아릴산, 경화유, 탄화수소유, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 파라핀, 스쿠알란 등과 같은 기재; 올레산, 이소프로필 미리스테이트, 글리세릴 트리이소옥타노에이트, 크로타미톤, 디에틸 세바세이트, 디이소프로필 아디페이트, 헥실 라우레이트 등과 같은 용매 또는 용해제; 토코페롤 유도체, L-아르코르브산, 디부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔 등과 같은 항산화제; 파라히드록시벤조에이트 등과 같은 살균제; 글리세린, 프로필렌글리콜, 히알우론산 나트륨 등과 같은 습윤제; 폴리옥시에틸렌 유도체, 글리세릴 지방산 에스테르, 슈크로스 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 프로필렌글리콜 지방산 에스테르, 레시틴 등과 같은 계면활성제; 카르복시비닐폴리머, 크산검, 카르복시메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스염, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 등과 같은 증점제; 안정화제; 보존제; 흡수촉진제 등; 또는 알맞는 첨가제를 함유할 수 있다.

습포제의 경우, 폴리아크릴산, 폴리아크릴산 공중합체 등과 같은 점착제; 알루미늄 설페이트, 알루미늄 포타슘 설페이트, 알루미늄 클로라이드, 마그네슘 알루미노메타실리케이트, 디히드록시알루미늄 아세테이트 등과 같은 가교제; 소듐 폴리아크릴레이트, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 소듐 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시 메틸셀룰로스 등과 같은 증점제; 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜(마크로골), 프로필렌 글리콜, 1,3-부탄디올 등과 같은 다가알콜; 폴리옥시에틸렌 유도체 등과 같은 게면활성제; 1-메탄올 등과 같은 향미제; 파라히드록시벤조에이트 등과 같은 방부제; 정제수; 또는 알맞는 첨가제를 함유할 수 있다.

테이프제는 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 아크릴 수지 등과 같은 점착제, 알리실릭 포화 탄화수소 수지, 로신, 테르펜 수지 등과 같은 연화제; 디부틸히드록시톨루엔과 같은 항산화제; 프로필렌글리콜과 같은 다가알콜; 올레산 등과 같은 흡수촉진제; 폴리에틸렌 유도체 등과 같은 계면활성제; 또는 알맞는 첨가제를 함유할 수 있다. 수성 테이프는 폴리아크릴산 나트륨 또는 폴리비닐알콜과 같은 수성 고분자 화합물을 소량의 정제수와 혼합하여 제조될 수 있다.

외용산제는 감자전분, 쌀전분, 옥수수전분, 탈크, 산화아연 등과 같은 부형제 또는 알맞은 첨가제를 함유할 수 있다.

에어로졸제는 연고제, 크림제, 겔제, 현탁제, 에멀션제, 액제, 로션제 및 외용산제에 사용되는 성분들, 즉 백색 바셀린, 황색 바셀린, 라놀린, 백색 밀랍, 세타놀, 스테아릴 알콜, 스테아릴산, 경화유, 탄화수소유, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 파라핀, 스쿠알란 등과 같은 기재; 올레산, 이소프로필 미리스테이트, 디이소프로필 아디페이트, 이소프로필 세바케이트, 글리세릴 트리이소옥타노에니트, 크로타미톤, 디에틸 세바케이트, 헥실 라우레이트, 지방산, 지방산 에스테르, 지방족 알콜, 식물성 유 등과 같은 용매 또는 용해제; 토코페롤 유도체, L-아르코르브산, 디부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔 등과 같은 항산화제; 파라히드록시벤조에이트 등과 같은 살균제; 글리세린, 프로필렌글리콜, 히알우로산 나트륨 등과 같은 습윤제; 폴리옥시에틸렌 유도체, 폴리옥시에틸렌 유도체, 글리세릴 지방산 에스테르, 슈크로스 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 프로필렌글리콜 지방산 에스테르, 레시틴 등과 같은 계면활성제; 카르복시비닐중합체, 크산검, 카르복시메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 등과 같은 증점제; 안정화제; 감자전분, 쌀전분, 옥수수전분, 탈크, 산화아연 등과 같은 부형제; 액화석유가스, 액화이산화탄소, 디메틸 에테르, 질소, 케로신, 이산화탄소 등과 같은 분사제; 완충제; 감미제; 현탁제; 에멀젼화제; 향미제; 보존제; 용매보조제; 또는 알맞은 첨가제를 함유할 수 있다.

본 발명의 외용제는 각 성분들을, 필요에 따라, 편리한 방법에 의해 기재와 잘 반죽하여 제조되고, 상기 제제는 상처 병변상에 직접 적용되거나 또는 천에 바르거나 또는 천에 함침시키고 그것을 통상의 적용법에 따라 적용하는 것으로 사용된다.

연고제는 출발물질로서 지방, 지방유, 라놀린, 왁스, 수지, 플라스틱, 글리콜, 고분자 알콜, 글리세린, 물, 에멀젼화제, 현탁제 또는 다른 알맞는 부형제를 사용하고 이것을 활성 성분과 반죽하여 제조되거나, 또는 이들 성분들을 기재 성분으로 사용하고 이들을 활성 성분들과 균질하게 반죽하여 제조된다. 기재 성분들은 가열하에 용융시키고 균질하게 교반하고 필요에 따라, 흡수촉진제, 항산화제, 보존제, 계면활성제, 정제수 등을 첨가시키고 추가로 이 혼합물에 교반하면서 아세틸살리실산의 미세분말을 첨가하여 연고제 또는 크림제를 제조한다.

예를 들면, 유성 연고제는 가온하에 기재 물질을 용해시키고 잘 혼합시킨 후, 부드럽게 냉각시켜 제조된다. 그리고 나서 용융되거나 또는 미세하게 분쇄된 약제를 기재의 일부와 혼합하고, 여기에 나머지 기재를 첨가한다. 혼합물을 균질하게 반죽하여 유성 연고제를 제조한다.

예를 들면, 에멀젼형 연고제 또는 수성 연고제는 다음과 같이 제조된다: 고체 기제를 수조에서 녹이고, 약 75℃로 유지시킨다. 여기에 동일한 온도 또는 약간 더 높은 온도로 가온된 물에 수성 기재를 용해시켜 제조한 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 균질하게 반죽한다. 다른 약제가 여기에 첨가되는 경우, 기재의 종류에 따라, 수용성 또는 유용성 약제가 기재의 일부와 혼합되고, 그리고 나서 여기에 나머지 기재를 첨가하고 혼합물을 균질하게 반죽한다.

습포제는 다음과 같이 제조된다: 약제는 젤라틴, 칼멜로스 소듐, 메틸세룰로스, 소듐 폴리아크릴레이트 등과 같은 수 보존성이 우수한 수성 고분자를 주로 함유하는 연고 기재와 미리 반죽되고, 상기 혼합물을 직조 직물와 같은 안감에 바른다. 연고제 표면을 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌 등과 같은 플라스틱 필름으로 덮고 원하는 크기로 자른다.

테이프제는 다음과 같이 제조된다: 아크릴 수지등 또는 스티렌-이소프렌-스티렌 블럭 공중합체와 같은 점착제에 지방족 포화탄화수소 수지, 로신, 테르펜수지 등과 같은 증점제 수지, 액체고무, 액체 파라핀등과 같은 연화제, 흡수촉진제 및 항산화제등을 첨가하고, 혼합물을 톨루엔과 같은 유기 용매에 용해시키거나 가열하여 녹인 후, 교반한다. 그리고 나서, 용액 또는 분말 상태의 약제를 첨가하고, 혼합물을 블랜드하고 방출지에 바르고, 가용성인 경우에는, 방출지에 바르고 건조시킨다. 이것은 폴리우레탄 필름, 폴리에틸렌 필름, 폴리염화비닐 필름, 직조 직물, 부직포 등과 같은 안감에 적층된 후, 원하는 크기로 절단된다.

로션제는 다음과 같이 제조된다: 약제와 용매, 에멀젼화제 또는 현탁액제를 수용액에 첨가하여 균질한 용액을 제조한다. 현탁액형-로션은 약제를 미세하게 분쇄하고, 이것을 글리세린 또는 에탄올에 적시고 그리고 나서 여기에 현탁액제 또는 로션용 기재를 점진적으로 첨가하여 제조한다. 혼합물을 균질하게 혼합하여 현택액-로션제를 제조한다. 이에 더하여, 에멀젼형-로션제는 다음과 같이 제조한다: 유용성 약제 및 유상을 용기에 붓고, 수상을 다른 용기에 붓는다. 두 용기를 가온한다. O/W형-에멀젼을 제조하는 경우, 유상을 수상에 점진적으로 첨가하고, W/O형-에멀젼을 제조하는 경우, 반대로, 수상을 유상에 점진적으로 첨가하고, 혼합물을 계속 교반하여 균질한 약제를 제조한다.

외용산제는 아세틸살리실산과 첨가제를, 감자전분, 쌀 전분, 옥수수 전분 탈크, 산화아연 등과 같은 부형제에 균질하게 분산시켜 제조된다.

에어로졸은 상기와 같은 방법으로 약제-함유 액제, 연고제, 크림제, 겔제, 현택액제, 에멀젼제, 액제, 로션제 또는 외용산제를 제조하고, 이들은 밀봉된 용기에 있는 액화가스 또는 가압가스와 함께 충진된다.

켈로이드 및/또는 비대성 반흔 형성을 억제하는 작용을 갖는 외용제의 투여량은 특별히 제한적이지 않고, 투여 형태, 환자의 연령, 질병의 상태, 질병의 빈도 및 환자 체중에 따라 알맞게 선택된다.

이하, 본 발명의 아세틸살리실산을 함유하는 외용제를 실시예와 시험에서 설명하였지만, 본 발명이 이것으로 제한되는 것은 아니다.

실시예 1~7(연고제)

표 1에 나타낸 성분에 따라, 기재와 용매를 혼합하고, 여기에 아세틸살리실산을 첨가하였다. 혼합물을 교반하에 잘 반죽하여 연고제를 얻었다

아세틸살리실산을 함유하는 연고제의 성분

실시예	1	2	3	4	5	6	7
성분	중량%
아세틸살리실산	0.05	0.25	2.0	4.0	10.0	5.0	5.0
참기름						5.0
디이소프로필 아디페이트	5.0	5.0	5.0	5.0	5.0		5.0
이소프로필 미리스테이트							5.0
백색바셀린						90.0	90.0
탄화수소 겔	94.95	94.75	93.0	91.0	85.0

실시예 8 (액제)

표 2에 나타낸 성분에 따라, 아세틸살리실산을 용매에 용해시키거나 또는 분산시켰고, 그 혼합물을 다른 성분들이 용해되어 있는 가온된 정제수에 교반시키면서 격렬하게 첨가하였고, 혼합물을 완전히 균질한 액체가 되도록 계속 교반하여 액제를 제조하였다.

아세틸살리실산을 함유하는 액제의 성분

실시예	8
성분	중량%
아세틸살리실산	0.5
크로타미톤	1.0
스쿠알렌	3.0
세타놀	3.0
소르비탄 세스퀴올레이트	0.5
폴리옥시(20)세틸 에테르	1.5
프로필렌 글리콜	5.0
트리에탄올아민	0.4
정세수	85.1

실시예 9 및 10(겔제)

표 3에 나타낸 성분에 따라, 수성 고분자 화합물을 가온하여 용해시킨 후, 아세틸살리실산을 용매에 분산 또는 용해시키고, 혼합물을 나머지 기재와 반죽하여 균질한 겔을 제조하였다.

아세틸살리실산을 함유하는 겔제의 성분

실시예	9	10
성분	중량%
아세틸살리실산	0.1	5.0
크로타미톤	5.0	3.0
이소프로판올		3.0
프로필렌글리콜	45.0	45.0
폴리아크릴산	25.0	25.0
트리에탄올아민	0.7	0.7
정제수	24.2	8.3

실시예 11(크림제)

표 4에 나타낸 성분들에 따라, 오일 기재를 수조에서 녹인 후, 용매에 분산 또는 용해된 아세틸살리실산을 혼합하였다. 수성 염기가 용해되어 있는 가온수를 여기에 첨가하고 혼합믈을 반죽하여 균질한 크림제를 제조하였다.

아세틸살리실산을 함유하는 크림제의 성분

실시예	11
성분	중량%
아세틸살리실산	1.0
참깨	5.0
세타놀	9.0
백색 바셀린	8.0
헥실데카놀	1.0
폴리에틸렌글리콜 모노스테아레이트	2.0
폴리옥시(9) 라우릴에테르	2.8
폴리옥시(23) 세틸에테르	2.0
프로필렌 글리콜	12.0
메틸파라벤	0.1
프로필파라벤	0.1
정제수	57.0

실시예 12(테이프제)

표 5에 나타낸 성분들에 따라, 점착제에 증점제, 연화제, 용매, 흡수촉진제, 항산화제 등을 첨가하고, 혼합물을 톨루엔과 같은 유기 용매에 용해시켰다. 혼합물을 교반하에 혼합하거나 또는 가열하에 녹이고, 여기에 아세틸살리실산을 첨가한 후 교반시켰다. 혼합물은 방출지에 바르고, 가용성 타입인 경우에는 바르고 건조시켰다. 혼합물을 가요성 안감에 적층시키고 원하는 크기로 절단하여 테이프제를 제조하였다.

아세틸살리실산을 함유하는 테이프제의 성분

실시예	12
성분	중량%
아세틸살리실산	20.0
디이소프로필 아디페이트	5.0
크로타미톤	1.0
스티렌-이소프렌-스티렌 블럭 공중합체	16.7
알리시클릭 포화 탄화수소 수지	32.8
폴리부텐	13.3
액체 파라핀	10.2
디부틸히드록시톨루엔	1.0

비교예 1과 2

비교예 1과 2는 각각 표 6에 나타난 성분들을 갖는다

비교예의 연고제의 성분

비교예	1	2
성분	중량%
트리암시놀론 아세토나이드	0.1
살리실산		2.0
에탄올	10.	1.0
백색 바셀린	99.4	98.8

비교예 3과 4

비교예 3과 4는 각각 표 7에 나타난 성분들을 갖는다.

비교예 3과 4의 연고제의 성분

비교예	3	4
표시된 약제	A	B
활성성분(중량%)	디메틸이소프로필 아줄렌(0.03)	부클라데신 소듐 (3.0)

시험

켈로이드 및/또는 비대성 반흔 형성의 억제 시험을 인비트로 콜라겐 겔 주름 억제 시험에 의한, 열상 상처 모델 동물에 대한 투여법에 의해 및 환자(지원자)의 켈로이드/비대성 반흔 병변에 투여하고, 진통 및 항소양 작용에 대하여 확인함에 의해 실시하였다.

시험 1

2형 당뇨병 모델 마이스를 사용한 열상 모델에 대한 투여시험

2형 당뇨병 모델 마이스(수컷; 10주령; 혈당치 100~800 mg/dL; n=3)의 등의 털을 깎고 그리고 나서 가열한 철(15mm×15mm, 100℃, 5초)을 등에 누르지 않고 갖다 대어 열상 모델 마이스를 얻었다. 그리고 나서, 각 약제를 한번 적용하고, 적용 3주 후 상처 병변을 육안으로 및 조직적으로 관찰하고 평가하였다.

그 결과를 표 8에 나타내었다.

열상 모델 마이스의 상피화 후 상처 병변의 변화

군	아세틸살리실산	영역(mm²)
연고 기재	0	84.0
실시예 2	0.25	126.7
실시예 3	2.0	150.1
실시예 4	4.0	177.1

표 8의 결과로부터, 연고제 기재-투여군과 비교하여, 아세틸살리실산을 함유하는 실시예 2, 3 및 4의 군에서, 상피화 후 열상에 대한 반흔 구축(contracture)의 뛰어난 예방 작용이 확인되었다.

시험 2

콜라겐 겔제의 수축 억제 시험

콜라겐 용액(1.5mg/mL)(1mL)와 인간 정상 섬유아세포 또는 켈로이드로부터 유도된 인간 섬유아세포의 현탁액(1×10⁵세포)(1mL)을 페트리 접시(직경;35mm)에 첨가하고 혼합하였다. 혼합물을 인큐베이터(37℃, 5% CO₂)에서 10분동안 가온하여 콜라겐 겔제를 제조하였다. 추가 배지(1mL)를 그 위에 첨가하고 인큐베이터(37℃, 5% CO₂)에 약 3시간 동안 두었다. 콜라겐을 페르리 접시에서 방출하엿고, 여기에 아세틸살리실산(그것의 최종 농도는 각각 0, 0.05, 0.5, 5 및 50μM이었다)을 함유하는 용액을 첨가하였다. 현탁액을 인큐베이터(37℃, 5% CO₂)에서 배양하고 24시간 후 수축률을 평가하였다.

그 결과를 표 9와 표 10에 나타내었다.

콜라겐의 수축률(인간 정상 섬유아세포)

아세틸살리실산(μM)	수축률(%)
0	26
0.05	23
0.5	12
5	10
50	14

아세틸살리실산(μM)	수축률(%)
0	30
0.05	21
0.5	19
5	24
50	20

표 9와 10에 나타낸 바와 같이, 콜라겐의 수축은 아세틸살리실산을 함유하는 군에서 억제되었다.

시험 3

열상 모델 래트에 대한 투여 시험

위스터 수컷 래트(10주령; n=6)의 등의 털을 깎고, 가열한 철(직경:12mm, 200℃, 5초)을 피부에 갖다 대어 열상 모델 래트를 얻었다. 약제를 하루에 한번 0.2g/상처 병변으로 상처 병변에 적용하였고, 치료에 필요한 일수를 측정하였다.

그 결과를 표 11에 나타내었다.

열상 모델 래트에서 치료에 걸리는 일수

군	약제(중량%)	치료일수(일)
비처리	-	28.5
연고 기재	-	29.3
실시예 7	아세틸살리실산 5.0	23.6
실시예 8	아세틸살리실산 0.5	23.1
실시예 11	아세틸살리실산 1.0	23.5
비교예 2	살리실산 2.0	29.6
비교예 3	디메틸이소프로필 아줄렌 0.03	24.8
비교예 4	부클라데신 소듐 3.0	23.9

표 11에 나타낸 바와 같이, 아세틸살리실산을 함유하는 실시예 7, 8 및 11의 군에서는 열상 치료의 지연이 관찰되지 않았다.

시험 4

절상 모델 래트에 대한 투여 시험

위스터 수컷 래트(7주령; n=15)의 등의 털을 깎고, 모든 층이 절개된 상처를 만들고 봉합하였다. 절상 모델 래트의 절상 영역에 약제를 1일 1회 0.2g씩을 7일 동안 투여하였다. 절상 모델 래트를 제작한지 7일 후 절상 영역에서 피부조직을 분리하는데 필요한 장력을 인장압축시험기로 측정하고 평가하였다(Imada Company).

그 결과를 표 12에 나타내었다.

절상 모델 래트에서의 장력

군	약제(중량%)	장력(kgf)
비처리	-	1.01
연고 기재	-	1.05
실시예 1	아세킬살리실산 0.05	1.15
실시예 6	아세틸살리실산 5.0	1.29
실시예 9	아세틸살리실산 0.1	1.22
비교예 4	부클라데신 소듐	1.23

표 12에 나타낸 바와 같이, 아세틸살리실산을 함유하는 실시예 1, 6 및 9의 군에서의 장력은 상처 치료용 시판 약제의 비교예 4 군의 장력에 대해 손색이 없었고, 그러므로 실시예의 군이 상처 치료를 지연시키지 않는다고 간주되었다.

시험 5

켈로이드에 의한 통증 또는 가려움증 정도의 개선

켈로이드에 의한 통증 또는 가려움증을 겪는 환자(총 19명)에게, 병변에 아세틸살리실산을 함유하는 외용제를 투여하고, 개선 정도를 평가하였다.

통증 또는 가려움증의 개선 정도를 다음과 같은 5단계로 평가하였다; A: 현저한 작용, B: 작용, C: 경미한 작용; D:보통, E:악화. 개선정도가 경미한 작용보다 클때, 효과적이라고 판단하였고, 유효율을 산출하였다.

그 결과를 표 13에 나타내었다.

켈로이드 환자(열상 환자)의 통증 또는 가려움증의 개선정도

군	약제(중량%)	환자수(명)	평가					유효율(%)
군	약제(중량%)	환자수(명)	A	B	C	D	E	유효율(%)
연고 기재	-	2	0	0	0	1	1	0
실시예 3	아세틸살리실산 2.0	3	0	2	1	0	0	100
실시예 5	아세틸살리실산 10.0	4	0	2	1	1	0	75
실시예 10	아세틸살리실산 5.0	3	1	1	1	0	0	100
실시예 12	아세틸살리실산 20.0	3	1	1	0	1	0	67
비교예 1	트리암시놀론 0.1	4	0	1	1	2	0	50

표 13에 나타낸 바와 같이, 아세틸살리실산을 함유하는 실시예 3, 5, 10 및 12의 군이, 연고기재 군과 비교예 1의 군과 비교하여 켈로이드 환자의 통증 또는 가려움증에 대한 더 나은 억제 작용을 갖는다는 것이 확인되었다.

본 발명에 따라서, 활성 성분으로서 아세틸살리실산 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약제를 제조함으로써 켈로이드 및/또는 비대성 반흔 형성 억제용 외용제 및 켈로이드 및/또는 비대성 반흔 병변에 대한 진통 및 항소양제 그리고 그것을 위한 방법이 제공될 수 있다.

Claims

진통 및 항소양 작용을 함께 갖고, 활성성분으로서 아세틸살리실산 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 켈로이드 및/또는 비대성 반흔 형성 억제외용제.
활성성분으로서 아세틸살리실산 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 켈로이드 및/또는 비대성 반흔 병변상의 진통 및 항소양 외용제.
아세틸살리실산 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약제를유효한 양으로 환자의 병변에 투여함에 의한, 켈로이드 및/또는 비대성 반흔 형성 억제 및 켈로이드 및/또는 비대성 반흔 병변상의 통증 또는 가려움증의 억제 방법.
아세틸살리실산 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약제를 유효한 양으로 환자의 병변에 투여함에 의한, 켈로이드 및/또는 비대성 반흔 병변상에서의 통증 및 가려움증의 억제 방법.