ES2290120T3 - Procedimientos para mejorar la dimension y el aspecto de una herida. - Google Patents
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Abstract
Uso de al menos un inhibidor de la ciclooxigenasa para la fabricación de un medicamento para reducir la dimensión y mejorar el aspecto de una herida cerrada, en la cual la herida cerrada es producida por la aparición de una cicatriz hipertrófica o queloide sobre una herida que está cerrada después de la reepitalización de una herida abierta; y en el cual la herida se selecciona en el grupo constituido por: una herida producida por una laceración, una herida producida por una avulsión, una herida producida por una quemadura, una herida producida por una operación quirúrgica, una herida producida por una exfoliación facial química; y una herida producida por un accidente.
Description
Procedimientos para mejorar la dimensión y el
aspecto de una herida.
Aunque la formación y remodelación de cicatrices
son procesos esenciales en la cicatrización de las heridas de la
piel, los trastornos de una formación excesiva de cicatrices, tales
como las cicatrices hipertróficas, sigue siendo un problema clínico
habitual. Una cicatriz hipertrófica es una cicatriz de herida
excesiva que es gruesa y elevada, que ha crecido en tamaño más allá
de lo necesario para una cicatrización normal. Una cicatriz
hipertrófica se encuentra esencialmente dentro de los límites de la
lesión original. Un queloide es una cicatriz elevada que sobrepasa
los límites de la lesión inicial, y que raramente se corrige
mediante intervención quirúrgica.
Los patrones cambiantes de la matriz de tejidos
conectivos durante la reparación posterior a la lesión requieren un
equilibrio delicado entre la síntesis y la degradación de colágeno y
proteoglicanos. En circunstancias normales, este equilibrio se
mantiene, mientras que en muchos estados patológicos se altera,
conduciendo a una deposición excesiva de colágeno, a una pérdida de
tejido funcional o a una desfiguración. Con las cicatrices
hipertróficas y los queloides, la base biosintética sigue siendo más
larga de lo necesario para la reparación de la herida. Para
mantener el suministro de nutrientes en las cicatrices
hipertróficas y las cicatrices queloides, se produce un aumento
vascular, dando como resultado grandes cicatrices muy vascularizadas
que son feas y que se pueden invalidantes.
La terapia existente para las cicatrices
hipertróficas y los queloides incluye cirugía, presión mecánica,
esteroides, irradiación por radios X y crioterapia. Hay muchas
desventajas asociadas con cada uno de estos procedimientos. La
eliminación quirúrgica de los tejidos cicatriciales es a menudo
incompleta y puede dar como resultado otro desarrollo de cicatrices
hipertróficas y queloides en la incisión y los puntos de sutura.
Los tratamientos por esteroides son impredecibles y a menudo dan
como resultado una despigmentación de la piel. La terapia por rayos
X es el único tratamiento predecible eficaz a la fecha.; sin
embargo, debido a su potencial para causar cáncer, en general no es
recomendando o aceptado. El enfoque más común para controlar la
formación de cicatrices hipertróficas y queloides es aplicar
presión, lo cual parece ser algo eficaz en algunos casos. Sin
embargo, este tratamiento tiene una aplicación limitada,
generalmente basada en la dimensión y la ubicación del tejido
cicatricial sobre el cuerpo. Otros tratamientos comúnmente usados
son la aplicación de vitamina E y de corticosteroides. Cada uno de
estos agentes puede interferir con síntesis de colágeno y promover
la degradación de colágeno.
Existe la necesidad de procedimientos mejorados
para tratar heridas cicatrizadas tales como las cicatrices.
Las características esenciales y opcionales de
la presente invención se exponen en las reivindicaciones
independientes y las reivindicaciones dependientes anexas,
respectivamente.
Las realizaciones de la presente invención se
refiere a las composiciones y a los usos de las mismas para la
fabricación de un medicamento para mejorar la dimensión y el aspecto
de una herida cicatrizada, que puede ser una cicatriz tal como por
ejemplo, una cicatriz hipertrófica, un queloide. Las contracturas de
Dupuytren, las cicatrices del acné, las cicatrices fibróticas y las
cicatrices reactivas. La invención, entre otras, comprende lo
siguiente, solo o en combinación. Por consiguiente, la presente
invención se refiere a un uso que incluye administrar a un
individuo con una herida cicatrizada o cicatriz una cantidad
terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la ciclooxigenasa, y
puede incluir la administración simultánea de una sustancia tal
como un anti-irritante, por ejemplo difenhidramina,
para reducir la irritación de la piel.
En una realización, el uso incluye poner en
contacto una herida cicatrizada con un material termoaislante que
eleva la temperatura superficial de la herida cicatrizada, y que
incluye una cantidad eficaz de al menos un inhibidor de la
ciclooxigenasa. El material termoaislante puede incluir también un
agente desodorante para reducir la formación de bacterias
superficiales y de olor. El material termoaislante permite ser
mantenido en contacto con la herida cicatrizada durante un
periodo de tiempo suficiente para permitir una mejora significativa
en su dimensión y aspecto.
Las realizaciones de la presente invención se
refieren también a un uso para mejorar la dimensión y el aspecto
de una herida cicatrizada que incluye administrar a un individuo que
tiene una herida cicatrizada una cantidad eficaz de al menos un
inhibidor NF-kB.
En otra realización, un uso para mejorar la
dimensión y el aspecto de una herida cicatrizada comprende poner en
contacto la herida cicatrizada con un material termoaislante que
eleva la temperatura superficial de la herida cicatrizada y que
incluye una cantidad eficaz de al menos un inhibidor
NF-kB, y que permite que el material termoaislante
siga en contacto con la herida. El material termoaislante incluye un
inhibidor de NF-kB que se deja que siga en
contacto con la herida cicatrizada durante un periodo de tiempo
suficiente para permitir una mejora significativa en su dimensión y
su aspecto.
Las realizaciones de la presente invención se
refieren también a un uso para mejorar la dimensión y el aspecto de
una herida cicatrizada que comprende poner en contacto la herida
cicatrizada con un material termoaislante que eleva la temperatura
superficial de la herida cicatrizada, incluyendo el material
termoaislante al menos un compuesto anti-irritante;
y permitir que el material termoaislante siga en contacto con la
herida cicatrizada.
En otra realización, un uso para mejorar la
dimensión y el aspecto de la herida cicatrizada incluye poner en
contacto la herida cicatrizada con un hidrogel que eleva la
temperatura superficial de la herida cicatrizada, conteniendo el
hidrogel una cantidad eficaz de ácido acetilsalicílico. Se deja que
el hidrogel siga en contacto con la herida cicatrizada durante un
periodo de tiempo suficiente para provocar una mejora en la herida
cicatrizada, en particular una mejora en su dimensión y su
aspecto.
Otra realización de la invención es una
composición que comprende hasta aproximadamente el 35% de cada uno
de los siguientes: ácido salicílico o un derivado del mismo; ácido
acetilsalicílico o un derivado del mismo; un compuesto seleccionado
a partir del hidróxido de aluminio, triclorohidrex de
aluminio-zirconio, y otros antimicrobianos
metálicos; un compuesto seleccionado a partir de difenhidramina y
otros agentes antipruríticos; un compuesto seleccionado a partir de
ibuprofeno y otros agentes no-esteroideos que
inhiben específicamente la prostaglandina E2; y un compuesto
seleccionado a partir de agentes no-esteroideos que
inhiben específicamente la ciclooxigenasa 2.
En una realización particular, la composición
comprende entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 5% de
ácido salicílico o un derivado del mismo; entre aproximadamente el
2% y aproximadamente el 5% de ácido acetilsalicílico o un derivado
del mismo; entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 5% de
un compuesto seleccionado a partir del hidróxido de aluminio,
triclorohidrex de aluminio-zirconio, y otros
antimicrobianos metálicos; entre aproximadamente el 2% y el 5% de
un compuesto seleccionado a partir de difenhidramina y otros
agentes antipruríticos; entre aproximadamente el 2% y
aproximadamente el 5% de un compuesto seleccionado a partir de
ibuprofeno y otros agentes no-esteroideos que
inhiben específicamente la prostaglandina E2; y entre
aproximadamente el 2% y aproximadamente el 5% de un compuesto
seleccionado a partir de agentes no-esteroideos que
inhiben específicamente la ciclooxigenasa 2, y las mezclas de los
mismos. En una realización, la composición incluye una cantidad
terapéuticamente eficaz de un inhibidor de ciclooxigenasa tal como
el ácido salicílico o el ácido acetilsalicílico. La realización
puede, además, incluir un material termoaislante. La presente
invención comprende también un procedimiento para mejorar la
dimensión y el aspecto de una herida cicatrizada que comprende
administrar estas composiciones a un individuo que lo requiere.
Otra realización de la invención es un uso que
mejora la dimensión y el aspecto de una herida cicatrizada que
comprende administrar a un individuo una composición que comprende
hasta aproximadamente el 35% de cada uno de los siguientes: ácido
salicílico o un derivado del mismo; ácido acetilsalicílico o un
derivado del mismo; un compuesto seleccionado a partir del
hidróxido de aluminio, triclorohidrex de
aluminio-zirconio, y otros antimicrobianos
metálicos; un compuesto seleccionado a partir de difenhidramina y
otros agentes antipruríticos; un compuesto seleccionado a partir de
ibuprofeno y otros agentes no-esteroideos que
inhiben específicamente la prostaglandina E2; y un compuesto
seleccionado a partir de agentes no-esteroideos que
inhiben específicamente la ciclooxigenasa 2.
En una realización particular, el uso comprende
administrar a un individuo una composición que comprende entre
aproximadamente el 2% y aproximadamente el 5% de ácido salicílico
o un derivado del mismo; entre aproximadamente el 2% y
aproximadamente el 5% de ácido acetilsalicílico o un derivado del
mismo; entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 5% de un
compuesto seleccionado a partir del hidróxido de aluminio,
triclorohidrex de aluminio-zirconio, y otros
antimicrobianos metálicos; entre aproximadamente el 2% y el 5% de un
compuesto seleccionado a partir de difenhidramina y otros agentes
antipruríticos; entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el
5% de un compuesto seleccionado a partir de ibuprofeno y otros
agentes no-esteroideos que inhiben específicamente
la prostaglandina E2; y entre aproximadamente el 2% y
aproximadamente el 5% de un compuesto seleccionado a partir de
agentes no-esteroideos que inhiben específicamente
la ciclooxigenasa 2, y las mezclas de los mismos. Otra realización
de la invención incluye administrar la composición en un material
termoaislante.
Otra realización de la invención incluye el uso,
para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar una
afección causada por el aspecto de una cicatriz hipertrófica o
queloide sobre una herida cicatrizada, de una cantidad eficaz de un
inhibidor NF-kB, o un inhibidor de la ciclooxigenasa
en combinación con una sustancia que alivia la irritación de la
piel, un agente antimicrobiano, y un material termoaislante.
En otra realización, la invención comprende un
kit par ser usado en mejorar la dimensión y el aspecto de una
herida cicatrizada. Un kit según una realización de la invención
puede incluir un inhibidor de la ciclooxigenasa o un inhibidor
NF-kB y un hidrogel. En otra realización, un kit
puede comprende un hidrogel que incluye un inhibidor de
ciclooxigenasa o un inhibidor de HF-kB.
Otra realización comprende un kit que incluye
una composición que comprende hasta aproximadamente el 35% de cada
uno de los siguientes: ácido salicílico o un derivado del mismo;
ácido acetilsalicílico o un derivado del mismo; un compuesto
seleccionado a partir del hidróxido de aluminio, triclorohidrex de
aluminio-zirconio, y otros antimicrobianos
metálicos; un compuesto seleccionado a partir de difenhidramina y
otros agentes antipruríticos; un compuesto seleccionado a partir de
ibuprofeno y otros agentes no-esteroideos que
inhiben específicamente la prostaglandina E2; y un compuesto
seleccionado a partir de agentes no-esteroideos que
inhiben específicamente la ciclooxigenasa 2.
En una realización particular, un kit incluye un
hidrogel y una composición que comprende entre aproximadamente el
2% y aproximadamente el 5% de ácido salicílico o un derivado del
mismo; entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 5% de ácido
acetilsalicílico o un derivado del mismo; entre aproximadamente el
2% y aproximadamente el 5% de un compuesto seleccionado a partir
del hidróxido de aluminio, triclorohidrex de
aluminio-zirconio, y otros antimicrobianos
metálicos; entre aproximadamente el 2% y el 5% de un compuesto
seleccionado a partir de difenhidramina y otros agentes
antipruríticos; entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el
5% de un compuesto seleccionado a partir de ibuprofeno y otros
agentes no-esteroideos que inhiben específicamente
la prostaglandina E2; y entre aproximadamente el 2% y
aproximadamente el 5% de un compuesto seleccionado a partir de
agentes no-esteroideos que inhiben específicamente
la ciclooxigenasa 2, y las mezclas de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se describen realizaciones
preferidas de la invención.
Las realizaciones de la presente invención se
refieren a las composiciones y usos de las mismas para la
fabricación de un medicamento para mejorar la dimensión y el
aspecto de una herida cicatrizada o una cicatriz, y para reducir la
irritación de las cicatrices. En una realización, la presente
invención proporciona procedimientos y composiciones para la
inhibición específica de una ruta distinta en la regulación de
ciclooxigenasa, inhibiendo de este modo la expresión de la
irritación de la piel y los síntomas de cicatriz excesiva en una
herida cicatrizada, aunque desequilibrándose en otros aspectos de
la modulación de la ciclooxigenasa.
El documento
EP-A-0 146 847 presenta el uso de
ácido salicílico para prevenir la formación de queloides aplicada a
las quemaduras para promover la reepitelización.
El documento
US-A-4 346 108 enseña que el
ibuprofeno se puede usar para la prevención del tejido cicatricial.
El documento US-A-4 346 108 enseña
la administración sistémica de ibuprofeno antes de la cirugía.
El documento DE 2707537 se refiere al uso de
ácido salicílico para el tratamiento local o el control de la
cicatrización hipertrófica en el acné.
El documento
WO-A-98/07425 enseña que el TNF
desempeña una función de mediar o exacerbar la formación de
queloides o cicatrices y que la aplicación de un imidazol 4,5
sustituido puede inhibir la producción de TNF.
El documento
WO-A-94/17839 presenta el uso de
materiales termoaislantes para el tratamiento de fibromatosis,
queloides, heridas hipertróficas, etc.
Las composiciones y los usos mencionados
anteriormente según las realizaciones de la invención se pueden usar
sobre cualquier vertebrado con piel. Los ejemplos de tales
vertebrados incluyen los mamíferos (por ejemplo, los humanos,
bovinos, porcinos, caninos, felinos) y las aves.
Tal como se usa en el presente documento, los
términos "herida cicatrizada" o "cicatriz" significa una
herida cicatrizada, tal como una superficie de herida que se cierra
por el recrecimiento de una barrera epitelial. Una herida se
"cierra" después deque una herida abierta haya sido
reepitalizada. Las heridas cicatrizadas pueden dar como resultado
la formación de una cicatriz, que nunca es una sustitución exacta de
los tejidos originales. El tejido cicatricial es menos elástico que
el tejido dañado y tiene irregularidades superficiales y de
contorno. Tal como se usa en el presente documento, el
término"área afectada de la piel" también se puede usar para
referirse bien a uno de "herida cicatrizada" o
"cicatriz".
En una realización, una herida cicatrizada es un
área de piel que tiene dolor, hormigueo, quemazón, y/o picazón. En
otra realización, una herida cicatrizada es una cicatriz. En otra
realización, una cicatriz es un área de piel que tiene dolor,
hormigueo, quemazón, picazón, decoloración, irregularidades
superficiales, y/o una acumulación errática de tejido fibroso.
Una herida se puede derivar de cualesquiera de
los tipos de traumatismos de la piel tales como la laceración,
avulsión, quemadura, cirugía, infección, acné, exfoliación química
facial y accidente. Una abertura abierta se cierra por
recrecimiento de una barrera epitelial, sustituyendo el
recrecimiento algo del tejido normal que ha sido destruido por
traumatismo. Algunas veces, en la herida cicatrizada o cicatriz se
producen depósitos excesivos o desfigurantes de tejido fibroso con
una acumulación errática de colágeno.
Tal cicatriz que se puede derivar de una
sobreproducción de colágeno y una deposición excesiva de tejido
cicatricial es una cicatriz hipertrófica. Tal como se usa en el
presente documento, el término "cicatriz hipertrófica" incluye
una cicatriz caracterizada por tejido cicatricial grueso elevado
que permanece esencialmente dentro de los límites de la lesión
original. Las cicatrices hipertróficas contienen nódulos
características, y se derivan de una lesión de espesor total, tal
como una incisión quirúrgica sobre la piel. Estas cicatrices pueden
causar problemas tales como deformidad estética y limitación grave
de movimiento. Por ejemplo, una cicatriz postoperatoria excesiva
puede desarrollarse como resultado de "sobrecicatrización" o
cicatrización hipertrófica de un sitio postoperatorio.
Otro tipo de cicatriz en el cual hay una
deposición excesiva de tejido cicatricial se denomina "cicatriz
reactiva". Puesto que el término se usa en el presente
documento, una cicatriz reactiva es una cicatriz curada normal que,
a través de disrupción mecánica tal como el rascado u otra
irritación, está produciendo activamente una respuesta de tejido
hipertrófica.
La deposición de cicatriz excesiva también se
produce en una "cicatriz fibrótica". Puesto que el término se
usa en el presente documento, una cicatriz fibrótica es una
acumulación de tejido fibrótico irritado en el sitio de una lesión
cicatrizada que puede o no tener haber implicado una herida
observable.
Otro tipo de cicatriz de cicatriz derivada de
una deposición excesiva de tejido cicatricial es un queloide. Tal
como se usa en el presente documento, el término "queloide"
incluye una cicatriz caracterizada por tejido cicatricial espeso y
levado que sobrepasa los límites iniciales del traumatismo y que
carece de nódulos. En contraste con las cicatrices hipertróficas,
los queloides que proliferan más allá de los bordes de la herida,
pueden derivarse de lesiones superficiales, y son raramente tratados
con éxito por la cirugía. Los queloides se desarrollan a menudo
después de quemaduras, particularmente donde la piel está bajo
tensión, tal como el esternón.
Otro tipo de tejido cicatricial que puede ser
tratado por las realizaciones del procedimiento y las composiciones
de la presente invención es la contractura de Dupuytren. La
contractura de Dupuytren surge a partir de causas desconocidas y es
encogimiento y espesamiento de tipo cicatriz progresiva de la
contractura de flexión de la aponeurosis palmar extendida de tipo
cúspide en la palma de la mano, con lo cual, puesto que la curvatura
de los dedos aumenta, especialmente el del cuarto y quinto dedo, el
estiramiento de los dedos se restringe aun más: Esta afección, que
ataca a los hombres más frecuentemente que a las mujeres y que se
produce en una o ambas manos, empieza con una huella de tipo
hoyuelo en la palma de la mano y de manera gradual pero crece casi
sin dolor dentro de los nódulos y los fascículos. Los tendones
flexores de los dedos en cuestión no están en si enfermos pero su
movimiento está afectado por los fascículos cicatriciales de la
aponeurosis palmar. Se conoce una contractura similar relativa a
los dedos de los pies.
Puesto que la enfermedad ni remite
espontáneamente ni responde en ningún grado de éxito a largo plazo a
formas convencionales de tratamiento (sin cirugía) tal como masaje,
tratamiento con calor y similar, solamente se puede tratar
quirúrgicamente, a saber, cortando el tejido atrofiado proliferante.
Además, de los riesgos ordinarios y de la sensación desagradable
asociada a cualquier operación quirúrgica, existe otro riesgo de
que las cicatrices derivadas de la operación puedan convertirse más
tarde en una recurrencia incluso peor de la afección.
Una realización de la presente invención se
pasa, en parte, en el descubrimiento de que la dimensión y el
aspecto de una herida cicatrizada (por ejemplo una cicatriz) se
puede mejorar, y que se puede aliviar la incomodidad, la picazón,
el dolor y/o otros síntomas causados por el crecimiento excesivo de
tejido en una herida cicatrizada (parcial o totalmente) por la
administración de al menos un compuesto que inhibe (parcial o
totalmente) la ciclooxigenasa, (por ejemplo,
ciclooxigenasa-1, ciclooxigenasa-2)
directa o indirectamente. Por ejemplo, se puede inhibir la función
y/o la expresión de la ciclooxigenasa.
Por inhibición directa o indirecta de la
ciclooxigenasa'' se entiende que algunos compuestos usados según una
realización actúan directamente sobre la ciclooxigenasa, mientras
que algunos compuestos actúan indirectamente sobre la
ciclooxigenasa actuando sobre un objetivo corriente arriba o
corriente abajo sobre la ruta de la ciclooxigenasa. Por ejemplo, se
puede inhibir la ciclooxigenasa-2 indirectamente
inhibiendo, por ejemplo NF-kapa B
(NF-k B) o adenosina. Además, hay algunos compuestos
que inhiben la función de la ciclooxigenasa tanto directa como
indirectamente, y por lo tanto son más potentes o eficaces para
tratar la dimensión y el aspecto de una herida cicatrizada que los
compuestos que sólo tienen un modo de acción.
La ciclooxigenasa-2 promueve el
dolor, la irritación, el sobrecrecimiento de tejido cicatricial y
otros síntomas de cicatriz que pueden conducir a cicatrices
hipertróficas o queloides. Tanto la ciclooxigenasa-1
como la ciclooxigenasa-2 son enzimas que ayudan a
producir hormonas denominadas prostaglandinas. Es evidente que las
prostaglandinas realizadas por ciclooxigenasa-2
conducen a dolor, irritación y crecimiento cicatricial excesivo o
anormal.
De este modo, en una realización de la
invención, se cree que las composiciones y procedimientos descritos
en el presente documento para inhibir ciclooxigenasa directamente,
actúan específicamente sobre la propia ciclooxigenasa. Los
ejemplos de los compuestos que inhiben directamente ciclooxigenasa
incluyen compuestos tales como ácido salicílico; ácido
acetilsalicílico; ésteres de arilo, aralquilo sustituido o no
sustituido, alilo, y ésteres de alquilo sustituidos o no
sustituidos, lineales, ramificados o cíclicos de ácido salicílico;
ésteres de arilo, aralquilo sustituido o no sustituido, alilo, y
ésteres de alquilo sustituidos o no sustituidos, lineales,
ramificados o cíclicos de ácido acetilsalicílico; ibuprofeno;
celocoxib; rofecoxib; ácido flufenámico; indometacina; nabumetona;
naproxen; sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y
mezclas de los mismos. Celecoxib se designa químicamente como
4-(5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida,
y es un pirazol diaril sustituido, con un peso molecular de 381,38.
Rofecoxib se designa químicamente
4-(4-metilsulfonil)fenil)-3-fenil-2(5H)-furanona,
y tiene un peso molecular de 314,36.
El ácido flufenámico se designa químicamente
como ácido
N-(\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-m-tolil)antranílico,
y tiene un peso molecular de 281,23.
La indometacina se designa químicamente como
ácido
1-(p-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metilindol-3-acético,
y tiene un peso molecular de 357,8.
La nabumetona es una naftilalcanona designada
químicamente como
4-(6-metoxi-2-naftalenil)-2-butanona,
y tiene un peso molecular de 228,3.
El naproxen se designa químicamente como ácido
(S)-(+)-6-metoxi-\alpha-metil-2-naftalenoacético.
Y tiene un peso molecular de 230,27.
En una realización preferida, se usa un ester de
ácido acetilsalicílico tal como metilacetilsalicilato,
etilacetilsalicilato, alilacetilsalicilato y bencilacetilsalicilato
para inhibir la ciclooxigenasa.
En otra realización preferida, se usa salicilato
de sodio.
En otra realización, las composiciones y los
procedimientos descritos en el presente documento inhiben
ciclooxigenasa indirectamente y pueden funcionar sobre un compuesto
corriente arriba o corriente debajo de la ruta ciclooxigenasa.
Puesto que esta ruta molecular está clara, la presente invención
proporciona una intervención apropiada en la cascada de reacciones
que conduce al crecimiento cicatricial excesivo y a los síntomas
relacionados. En una realización particular, la composición que
inhibe directamente corriente abajo de la ruta ciclooxigenasa es
un inhibidor
NF-kB.
NF-kB.
NF-kB es una molécula de
señalización que se detecta en el cuerpo a través de técnicas de
biotecnología. Los resultados del trabajo descrito en el presente
documento indican que NF-kB desempeña una función
crítica en un mecanismo bioquímico que promueve irritación en las
heridas cicatrizadas y conduce al complejo sintomático de
crecimiento cicatricial excesivo, dolor y pruritis.
NF-kB es un factor de trascripción, una proteína
eucariótica que promueve ARN polimerasa para reconocer promotores.
La estructura de NF-kB es la de un complejo
heteromérico, es decir, una molécula constituida por subunidades.
Cuando las subunidades permanecen intactas, NF-kB
reside en el citoplasma, donde existe en forma inactiva, unido a
I-kB, una proteína inhibitoria. Un estimulante
puede activar la liberación de NF-kB donde
I-kB, sobre el cual el NF-kB se
desplaza desde el citoplasma hasta el núcleo, se une al ADN, y
regula la trascripción de genes específicos. Los sitios de unión a
NF-kB están presentes sobre genes que dirigen la
expresión de proteínas que incluyen citoquinas y moléculas de
adhesión. Se cree que NF-kB activa una serie de
genes implicados en respuestas inmunes y de irritación
Cuando se libera, se cree que el
NF-kB señala la inducción de ciclooxigenasa, que
conduce a la irritación de una herida cicatrizada o cicatriz, y el
crecimiento excesivo de la cicatriz. De este modo, parece que
NF-kB proporciona el mecanismo primario que
promueve mayor ARNr2, prostaglandina E2 y el complejo sintomática
que incluye crecimiento cicatricial excesivo, irritación, dolor y
pruritis.
Aunque los mecanismos exactos de inhibición
farmacológica de ciclooxigenasa y de NF-kB no se
entienden en su totalidad, parece que una ruta molecular, por
ejemplo, es la inhibición, por ácido acetilsalicílico, de
translocación de NF-kB al núcleo. Otro mecanismo
posible incluye la inhibición por ácido acetilsalicílico o
fosforilación de IkB y catabolismo. Debido a que la fosforilación y
la degradación de IkB permite la translocación de
NF-kB al núcleo, la inhibición de estos procesos
interfiere con el movimiento de NF-kB desde el
citoplasma al núcleo, y finalmente, la activación de genes
implicados en respuestas inmunes y en respuestas a irritantes. En
otro posible mecanismo, el ácido salicílico y otros salicilatos
pueden hacer que las células liberen pequeñas cantidades de
adenosina, un
anti-irritante.
anti-irritante.
De este modo, en una realización particular, la
invención incluye un inhibidor directo de ciclooxigenasa que es un
inhibidor de NF-kB. Los ejemplos de los inhibidores
de NF-kB que se pueden usar según esta realización
de la invención, incluyen los siguientes compuestos: ácido
salicílico; ácido acetilsalicílico; ésteres de arilo, aralquilo
sustituido o no sustituido, alilo, y ésteres de alquilo sustituidos
o no sustituidos, lineales, ramificados o cíclicos de ácido
salicílico; ésteres de arilo, aralquilo sustituido o no sustituido,
alilo, y ésteres de alquilo sustituidos o no sustituidos, lineales,
ramificados o cíclicos de ácido acetilsalicílico, nabumetona;
sulfuro de sulindac, sulfona de suldindac; sulfasalazina; y las
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y las mezclas de
los mismos. En otra realización, se puede usa un profármaco.
La sulfasalzina se designa químicamente como
ácido
5-(4-(2-piridilsulfamoil)fenilazo)sacilílico.
Y tiene un peso molecular de 398,40
En una realización preferida, el inhibidor
NF-kB es un éster de ácido acetilsalicílico tal como
acetilsalicilato de metilo, acetilsalicilato de etilo,
acetilsalicilato de alilo o acetilsalicilato de bencilo.
En otra realización preferida el inhibidor
NF-kB es salicilato de sodio.
Por "mejorar" la dimensión y el aspecto de
una herida cicatrizada o cicatriz según una realización de la
invención se entiende aliviar, bien parcial o completamente,
síntomas tales como dolor, hormigueo, picazón, quemazón,
decoloración; reducir la dimensión de una cicatriz; reducir las
irregularidades superficiales; reducir la acumulación de tejido
fibroso; y/o eliminar parcial o totalmente la cicatriz.
En una realización de la invención, se usa la
composición para aliviar una afección de irritación de cicatriz en
particular en un caso en el cual la irritación de cicatriz conduce
a síntomas que incluyen picazón, y a una acción mecánica
autoinfligida por el paciente, que puede dar como resultad otra
irritación de cicatriz, y una posible contaminación e invasión de
la cicatriz con organismos nativos de la piel.
Para conseguir las mejoras descritas en el
presente documento, la presente invención proporciona una vía de
administración del inhibidor de la ciclooxigenasa o el inhibidor
NF-kB que es la administración tópica o la
administración transdérmica, una administración oral, una
administración por inyección, una administración por inhalación, o
una combinación de dos o más de estas vías de administración.
Aunque se puede administrar una composición para
su uso en mejorar la dimensión y el aspecto de una herida
cicatrizada o cicatriz en forma de un compuesto químico en bruto que
incluye una sal fisiológicamente aceptable del ingrediente activo,
se prefiere introducir el ingrediente activo en una composición
farmacéutica junto con uno o más adyuvantes, vehículos, excipientes
y/o diluyentes.
Por lo tanto, en otra realización, la presente
invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que
incluyen un vehículo farmacéutico apropiado y al menos uno de los
siguientes: un inhibidor de la ciclooxigenasa, una sustancia
anti-irritante, un agente desodorante, hidróxido de
aluminio, y una sustancia antimicrobiana tal como triclorohidrex
de aluminio-zirconio, u otros antimicrobianos
metálicos. Cualquiera de las composiciones de la presente invención
descritas en el presente documento se puede administrar con un
vehículo farmacéutico apropiado, de cuya elección depende la vía
de administración y la dimensión de la cicatriz. Los términos
"vehículo farmacéutico apropiado", "farmacéuticamente
aceptable", y variaciones gramaticales de los mismos, al
referirse a composiciones, vehículos, diluyentes y reactivos, se
usan en el presente documento de manera intercambiable. Tal como se
usan los términos en el presente documento, "vehículo farmacéutico
apropiado" y "farmacéuticamente apropiado" se refieren a
materiales no tóxicos que no interfieren con la eficacia de la
actividad biológica de los ingredientes activos, y representan que
los materiales son capaces de ser administrados a o sobre un
vertebrado con un mínimo de efectos fisiológicos indeseables tales
como náusea, mareo, malestar gástrico, y similares. Las
características del vehículo dependerán de la vía de
administración.
La preparación de una composición farmacológica
que contiene ingredientes activos disueltos o dispersos en la misma
es bien entendida en la técnica y no necesita limitarse a la
formulación. Las preparaciones líquidas incluyen soluciones,
suspensiones coloides, hidrogeles y emulsiones, por ejemplo, agua o
mezclas de agua y propilenglicol. Tales composiciones se pueden
prepara como inyectables, bien como soluciones líquidas o
suspensiones. También se pueden preparar formas sólidas apropiadas
para disolver en un hidrogel o una solución líquida, o para
suspender en líquido antes de su uso. La preparación también se
puede emulsificar. El ingrediente activo se puede mezclar con
vehículos que son farmacéuticamente aceptables y compatibles con el
ingrediente activo y en cantidades apropiadas para su uso en los
procedimientos terapéuticos descritos en el presente documento. Los
vehículos apropiados incluyen, por ejemplo, agua, solución salina,
dextrosa, glicerol, etanol o similares y las combinaciones de los
mismos. Además, si se desea, la composición puede contener
cantidades menores de sustancias auxiliares tales como agentes
humectantes o emulsionantes, agentes de taponamiento de pH y
similares que refuerzan la eficacia del ingrediente activo. Se
pueden encontrar detalles sobre técnicas para la formulación la
administración en la última edición de Remington's Sciences
(Maack Publishing Co., Easton, Pa.).
Al menos un inhibidor de ciclooxigenasa, o al
menos un inhibidor NF-kB, o las combinaciones de
los mismos, se pueden administrar tópicamente, oralmente, por
inyección, por inhalación o por cualquier combinación apropiada de
estos procedimientos de administración.
Para la administración tópica o transdérmica,
una realización de la invención comprende poner el inhibidor de la
ciclooxigenasa o el inhibidor NF-kB directamente
sobre la superficie de la cicatriz o herida cicatrizada. Una
composición según una realización de la invención no está destinada
para su uso sobre la piel infectada o sobre heridas abiertas. En
una realización particular, el inhibidor de la ciclooxigenasa o el
inhibidor NF-kB se mezclan con un vehículo
farmacéutico apropiado y a continuación se pone directamente sobre
la superficie del área de piel afectada. En otra realización, se
pone en contacto con el área de piel afectada una composición para
su uso para mejorar la dimensión y el aspecto de una herida
cicatrizada o cicatriz; la composición se cubre entonces con un
material termoaislante para permanecer en posición durante un
periodo de tiempo suficiente que provoca una mejora en la dimensión
y el aspecto de la herida cicatrizada o cicatriz.
Aunque no hay un tiempo mínimo requerido para la
duración de empleo, la duración de empleo de una composición de la
presente invención se puede extender, por ejemplo, desde
aproximadamente 1/2 hora a aproximadamente 24 horas, o desde
aproximadamente 1 hora a aproximadamente 1 mes, o desde
aproximadamente 8 horas a aproximadamente 12 meses o desde
aproximadamente 24 horas a aproximadamente 24 meses. En una
realización de la invención, la duración de uso se extiende
típicamente desde aproximadamente 12 horas a aproximadamente 12
meses, durante periodos de tiempo separados. La composición se
puede usar continua o intermitentemente durante un periodo de
tiempo particular y a continuación se retira o se vuelve a aplicar.
Por ejemplo, la composición se puede usar intermitentemente desde
aproximadamente 1 hora a aproximadamente 72 horas, desde
aproximadamente 8 horas a aproximadamente 48 horas, desde
aproximadamente 12 horas a aproximadamente 72 horas, o desde
aproximadamente 18 horas a aproximadamente 24 horas. El intervalo
de tiempo entre cada uno uso puede ser desde aproximadamente 1 hora
a aproximadamente 72 horas, desde aproximadamente 8 horas a
aproximadamente 48 horas, desde aproximadamente 12 horas a
aproximadamente 24 horas, o desde aproximadamente 18 horas a
aproximadamente 24 horas. En una realización particular, cada
periodo de tiempo es de aproximadamente 18 horas durante un día con
un mínimo de aproximadamente 4 horas entre periodos de tiempo.
En una realización en la cual se usa la
administración tópica para administrar una composición según una
realización de la invención, se evita el uso de una cinta adhesiva
porque los adhesivos pueden producir la irritación de una cicatriz
y agravar la afección de la cicatriz. Se recomiendo que medios tales
como el uso de vendas flexibles, prendas elásticas, mallas,
vendajes Ace, mangas de spandex o prendas a usar para depositar
una composición según la invención en el área de piel
afectada.
En otra realización, la invención comprende
incluir un inhibidor de ciclooxigenasa o un inhibidor de
NF-kB en un material termoaislante. Tal como se usa
en el presente documento, el término "material termoaislante"
incluye materiales que, cuando se colocan en contacto con o cerca de
la piel, pueden retener suficiente calor para elevar la temperatura
superficial del área afectada de la piel.
En una realización de la invención, el material
termoaislante cuando se usa para cubrir el área afectada, causa una
elevación en la temperatura superficial de la herida cicatrizada o
cicatriz de entre aproximadamente 0,5º y entre aproximadamente 5ºC.
En otra realización, el material aislante térmico, cuando se usa
para cubrir el área afectada, causa una elevación en la temperatura
superficial de la herida cicatrizada o cicatriz de entre
aproximadamente 1ºC y aproximadamente 4ºC. En una realización
preferida, el material termoaislante, cuando se usa para cubrir el
área afectada, causa una elevación en la temperatura superficial de
la herida cicatrizada o cicatriz de entre aproximadamente 2ºC y
aproximadamente 3ºC.
En una realización, el material termoaislante
puede ser una esponja. Los ejemplos de materiales esponjosos
apropiados para su uso como material termoaislante en la presente
invención incluyen colágeno y colágeno reticulado.- el término
"reticulado" tal como se usa en el presente documento, se
refiere a enlaces covalentes formados entre cadenas poliméricas y a
una estructura interconectada en la cual se forman enlaces cruzados
entre las moléculas hidrófobas, entre las moléculas hidrófilas y
entre las moléculas hidrófobas y las moléculas hidrófilas.
En otra realización, el material termoaislante
puede ser un gel, un hidrogel, o un hidrogel biodegradable. Los
geles y los hidrogeles contienen generalmente una concentración de
agua muy elevada, por ejemplo aproximadamente entre el 60% y
aproximadamente el 98% de agua y se mantienen juntos mediante una
variedad de grupos celulares. El agua se puede unir en forma de
diversos hidratos, o desunir, atrapar en bolsas celulares formadas
por los grupos de redes poliméricas
El término "hidrogel" se usa en el presente
documento para indicar un material polimérico que puede incluir
una red macromolecular reticulada, que exhibe la capacidad de
hincharse en agua y retener una parte significativa de agua dentro
de estructura sin disolver.
Un "hidrogel biodegradable", tal como se
usa el término en el presente documento, es una hidrogel formado a
partir de un sistema formador de hidrogel que contiene al menos un
componente biodegradable, es decir un componente que se degrada por
agua y/o por enzimas que se encuentran en la naturaleza.
Hay una serie de compuestos poliméricos
hidrófilos bien conocidos que se producen tanto de manera natural
como de manera sintética, que forman redes, creando un gel en
presencia de agua. Por ejemplo, la gelatina se puede obtener a
partir de la hidrólisis del colágeno hirviendo piel, ligamentos,
tendones, etc. Una red de solamente gelatina al 2% en agua formará
un gel rígido. Un ejemplo de un gel apropiado para su uso en una
realización de la invención es Elastogel®, disponible en Southwest
Technologies, Kansas city, MO.
Se puede formar un hidrogel formado añadiendo un
soluto tal como gelatina al agua a una temperatura elevada para
disolver gelatina. La solución a continuación se enfría y el (los)
soluto(s) (por ejemplo, los componentes sólidos de gelatina)
forman grupos de partículas cristalinas submicroscópicas que
retienen una mucho agua en los intersticios (denominados estructura
"en forma de cepillo") Los procedimientos para realizar
hidrogeles apropiados para su uso en la presente invención son
bien conocidos por el experto en la técnica. Véase, por ejemplo,
las descripciones de las patentes de los Estados Unidos Nº 4.646.730
de Schonfeld et al.,; 5,013.769 de Murray et al.,
4.659.700 de Jackson et al.; y 4.902.244 de Quarfoot et
al., Un ejemplo de un hidrogel apropiado para su uso en una
realización de la invención es AVOGEL®, disponible en Avocet Polymer
Techonolgies, Inc., Chicago, IL.
Además, de aumentar la temperatura superficial
de la herida cicatrizada, el material termoaislante también se
puede usar para suministrar una sustancia terapéuticamente eficaz a
la herida cicatrizada. Tal como se usa en el presente documento,
los términos "sustancia terapéuticamente eficaz" o "sustancia
terapéutica" incluyen:
- (i)
- compuestos y composiciones reconocidos por la Farmacopea Oficial de los Estados Unidos, la Farmacopea homeopática oficial de los Estados Unidos, o el Formulario Nacional oficial, o cualquier complemento de cualquiera de ellos;
- (ii)
- Los compuestos y composiciones destinados a ser usados en diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento o prevención de la enfermedad en el hombre u otros animales; y
- (iii)
- Compuestos y composiciones (distintas de la comida) destinados a afectar a la estructura o cualquier función del cuerpo del hombre u otros animales.
Los ejemplos de sustancias terapéuticamente
eficaces incluyen inhibidores de la ciclooxigenasa; inhibidores de
NF-kB; sustancias que alivian la irritación de la
piel, tal como monooleato de glicerilo, difenhidramina, calamina, y
dioles C_{3}-C_{4}; agentes desodorantes tales
como triclorohidrex de aluminio-zirconio y acetato
de zinc, hidróxido de aluminio y antimicrobianos metálicos; e
ibuprofeno y otros agentes no-esteroideos que
inhiben específicamente la prostaglandina E2;
En una realización, uno o más sustancias
terapéuticamente eficaces se pueden aplicar a una superficie del
material termoaislante. El material termoaislante se aplica entonces
a la herida cicatrizada de tal manera que la sustancia
terapéuticamente eficaz se pone en contacto con la herida
cicatrizada.
En otra realización, la sustancia
terapéuticamente eficaz se dispersa dentro de un hidrogel, un gel
hidroinsoluble, o una esponja. El hidrogel, el gel hidroinsoluble o
la esponja dentro del cual la sustancia terapéuticamente eficaz
se dispersa, a continuación se pone en contacto con la superficie
afectada de la piel, y se deja que permanezca en su posición
durante un periodo de tiempo suficiente para provocar una mejora en
la dimensión y el aspecto de la herida cicatrizada.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "dispersado" incluye interacciones iónicas, covalentes,
hidrófilas o hidrófobas entre la sustancia terapéuticamente eficaz
y el hidrogel, gel hidroinsoluble o esponja.
Por ejemplo, una sustancia terapéuticamente
eficaz que contiene un resto catiónico se puede inmovilizar sobre
una cadena polimérica de hidrogel. Como lo reconocerán los expertos
en la técnica, este sitio catiónico puede servir como sitio de
unión iónico no-covalente para sustancias aniónicas,
tal como algunos fármacos no-esteroideos.
En otro ejemplo, se puede elegir un hidrogel o
una esponja que se unen covalentemente a la sustancia terapéutica
usada según una realización.
A través de las interacciones hidrófilas con
agua en hidrogel, cualquier fármaco hidrosoluble se disolverá en el
hidrogel.
Se puede producir una interacción hidrófoba
entre una sustancia terapéutica no hidrosoluble y un hidrogel
cuando el hidrogel seleccionado incluye una entidad hidrófoba que es
receptiva a otra interacción con una sustancia terapéutica que
tiene un resto hidrófobo.
Un experto en la técnica sabrá, o podrá asegurar
con solamente la experimentación rutinaria, que los hidrogeles son
apropiados para dispersar una sustancia terapéutica particular.
Una sustancia terapéutica que se une
terapéuticamente al hidrogel o la esponja puede formar una
sustancia de suministro de fármacos con liberación controlada o
sostenida. Si se usa un hidrogel biodegradable o una esponja, el
suministro de la sustancia terapéutica a la herida cicatrizada o
cicatriz se relaciona también con la velocidad de degradación del
hidrogel o la esponja. La velocidad de degradación del hidrogel o la
esponja es normalmente inferior a la velocidad de difusión de la
sustancia terapéutica. Como los expertos en la técnica lo saben
bien, eligiendo una concentración particular de cada sustancia
terapéutica usada en una realización particular, y un hidrogel o
esponja particular, se puede controlar la velocidad de degradación o
la velocidad de difusión, y de este modo, la velocidad de
suministro de la sustancia terapéutica.
El hidrogel u otro material termoaislante que
contiene la sustancia terapéuticamente efectiva puede permanecer en
contacto con la superficie del área de piel afectada durante
aproximadamente entre 1/hora y aproximadamente una hora al día,
entre aproximadamente una hora y aproximadamente 8 horas al día,
entre aproximadamente 12 horas y aproximadamente 15 horas al día,
entre aproximadamente 12 horas y aproximadamente 18 horas al día,
entre aproximadamente 18 horas y aproximadamente 24 horas al día, o
durante una serie de días, durante un número suficiente de días
para provocar una mejora en la dimensión y el aspecto de la herida
cicatrizada o cicatriz. El material termoaislante se puede retirar
periódicamente para limpiar la superficie cicatricial y aplicar una
muestra fresca de sustancia terapéuticamente eficaz y el material
termoaislante.
En una realización, al menos un inhibidor de la
ciclooxigenasa, o al menos un inhibidor NF-kB, o
combinaciones de los mismos, se administran tópicamente con un
vehículo farmacéuticamente apropiado, que incluye una o más
sustancias que alivian la irritación de la piel. En una realización
particular de la invención en la cual el procedimiento de
administración es tópica, la sustancia que alivia la irritación de
la piel incluye al menos una de las siguientes sustancias:
monooleato de glicerilo, difenhidramina, calamina y diol
C_{3}-C_{4}.
En una realización, una herida cicatrizada, tal
como una cicatriz, se pone en contacto con un hidrogel que
comprende al menos un inhibidor de la ciclooxigenasa, por ejemplo,
ibuprofeno, indometacina, salicilato de sodio, o al menos, un
inhibidor NF-kB, por ejemplo, ácido
acetilsalicílico, sulfasalacina o combinaciones de los mismos, y un
agente desodorante para reducir la formación de bacterias
superficiales y olor.
En una realización, se trata una herida
cicatrizada poniendo en contacto la herida cicatrizada con un
hidrogel que eleva la temperatura superficial del área de piel
afectada, incluyendo el hidrogel una cantidad eficaz de ácido
acetilsalicílico en un vehículo farmacéuticamente apropiado. Se deja
que el hidrogel permanezca en contacto con el área de piel afectada
durante un periodo de tiempo suficiente para dar como resultado una
mejora en la herida cicatrizada.
Los ejemplos de patrones apropiados de uso según
una realización de la invención incluyen, entre otros: el uso de
diversas combinaciones de hidrogel en secuencia; el uso de diversas
combinaciones de hidrogel simultáneamente; el uso de diversas
combinaciones de hidrogel en coadministración sistémica y tópica,
tal como la administración oral simultáneamente con administración
tópica; el uso de combinaciones de ingredientes activos mezclados
por un farmacéutico según una prescripción; y el uso de
combinaciones de ingredientes activos separados disponibles en
forma de kit, mezclados por el paciente y autoadministrarse según
las instrucciones del médico o los preceptos proporcionados por el
kit
Los ejemplos de diversas combinaciones de
hidrogel, que es, hidrogel combinado con uno o más ingredientes que
se pueden usar según una realización de la invención figuran en la
siguiente Tabla. Muchas otras combinaciones son posibles, y los
ejemplos no han de elaborarse limitando el alcance de la
invención.
Clave para la Tabla:
- AL - triclorohidrex de aluminio-zirconio
- NM - nabumetona
- ASA - ácido acetilsalicílico
- NaSal - salicilato de sodio
- C - calamina
- Nx - naproxen
- D - difenhidramina
- Sul - sulfuro de sulindac
- FA - ácido flufenámico
- Ssne - sulfona de sulindac
- Ibu - ibuprofeno
- Ssz - sufasalacina
- IN - indometacina
- Zn - acetato de zinc
- \quad
- \ding{51} - Indica el uso de ingrediente
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Además de las composiciones apropiadas para
administración tópica o transdérmica al área de piel afectada, en
otra realización de la invención, las composiciones pueden ser las
apropiadas para la administración oral o parenteral (incluyendo
intramuscular, subcutánea e intravenosa), o lasque están en forma
apropiada para la administración por inhalación.
La sustancia terapéuticamente eficaz de la
invención, junto con un adyuvantes, vehículo o diluyente
convencional, pueden de este modo poner en forma de composiciones
farmacéuticas y dosificaciones unitarias de las mismas y de esta
forma se pueden emplear como sólidos, tales como comprimidos o
cápsulas rellenas, o líquidos tales como soluciones, suspensiones,
emulsiones, elixires o cápsulas rellenas con los mismos. Todos para
su uso oral, o en forma de soluciones inyectables estériles para
uso parenteral (incluyendo subcutáneo).
En una realización de la invención las
soluciones acuosas para uso oral se pueden prepara disolviendo los
componentes activos en agua y añadiendo agentes colorantes,
saborizantes, estabilizantes y espesantes convencionales, deseados.
Las suspensiones acuosas apropiadas para su uso oral se pueden
realizar dispersando el componente activo finamente dividido en
agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas,
resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, u otros
agentes de suspensión bien conocidos.
También se incluyen preparaciones de forma
sólida que están destinadas para ser convertidas, poco antes de su
uso, en preparaciones de forma líquida para la administración oral.
Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y
emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del
componente activo, agentes colorantes, saborizantes,
estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales,
dispersantes, espesantes, solubilizantes, y similares. Las
preparaciones de forma sólida incluyen, entre otros, polvos,
comprimidos, píldoras, cápsulas y gránulos dispersables. Un
vehículo sólido puede ser uno o más sustancias que pueden también
actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes,
lubricantes, agentes de suspensión, aglomerantes, conservantes,
agentes de desintegración de comprimidos, o un material de
encapsulación. En los polvos, el vehículo es un sólido finamente
dividido que está mezclado con el componente activo finamente
dividido. En los comprimidos, el componente activo se mezcla con
el vehículo que tiene la capacidad de unión necesaria en
proporciones apropiadas y de forma y dimensión compactas
deseadas.
Según una realización de la invención, los
polvos y los comprimidos contienen preferiblemente de entre el 5 o
el 10% y aproximadamente el 70% del compuesto activo. Los vehículos
apropiados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio,
azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto,
metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de baja
fusión, tampón cacao, y similares El término "preparación" está
destinado a incluir la formulación del compuesto activo con
material de encapsulación como vehículo que proporciona una cápsula
en la cual el componente activo, con o sin vehículos, va rodeado por
un vehículo, que de este modo está en asociación con éste.
Igualmente se incluyen pastillas para chupar. Se pueden usar
comprimidos, polvos, cápsulas píldoras y pastillas para chupar como
formas sólidas apropiadas para administración oral.
Según una realización de la invención, las
preparaciones líquidas incluyen soluciones, suspensiones y
emulsiones por ejemplo, agua estéril o soluciones de
agua-propilenglicol. Por ejemplo se pueden formular
preparaciones líquidas de inyección parenteral con polietilenglicol
en solución acuosa. Otros vehículos farmacéuticamente apropiados
para administración parenteral incluyen, por ejemplo, solución
salina fisiológica, solución salina bacteriostática (solución
salina que contiene aproximadamente alcohol de bencilo al 0,9%
mg/ml), solución salina de tapón fosfato, solución de Hank,
lactato de Ringer y similares. Una realización de una sustancia
terapéuticamente eficaz según la presente invención se puede, de
este modo, formular para administración parenteral. (por inyección,
por ejemplo, por inyección de bolo o infusión continua) y se puede
presentar en forma de dosis unitaria en ampollas, jeringas
precargadas, infusión de pequeño volumen en recipientes multidosis
con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar tales
formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos
aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales
como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes.
Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de
polvo, obtenido por aislamiento aséptico de sólido estéril o por
liofilización a partir de solución, para la constitución con un
vehículo apropiado, por ejemplo agua libre de pirógenos, antes de su
uso.
Según una realización de la invención la
administración también se realiza en el aparato respiratorio
mediante una formulación de aerosol en el cual se proporciona el
ingrediente activo en un envase presurizado con un propulsor
apropiado tal como clorofluorocarbono/CFC), por ejemplo
diclorodifluorometano, triclorofluorometano o
diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otros gases
apropiados. El aerosol también puede contener apropiadamente un
tensioactivo tal como lecitina. La dosificación de la sustancia
terapéutica se puede controlar proporcionando una válvula
dosificadora. En las composiciones destinadas para la administración
al aparato respiratorio, que incluyen composiciones intra nasales,
los compuestos usados en una realización tendrán generalmente una
pequeña dimensión de partículas, por ejemplo del orden de 5
micrómetros o menos. Tal dimensión de partículas se puede obtener
por medios conocidos en la técnica, por ejemplo por
micronización.
Tal como se usa en el presente documento, los
términos "cantidad terapéuticamente eficaz" y "dosis
terapéuticamente eficaz") se refieren a la cantidad de un agente
activo, por ejemplo, una sustancia terapéuticamente eficaz, tal
como un inhibidor de ciclooxigenasa, un inhibidor
NF-kB, o un anti-irritante,
requerido para su administración para inducir un resultado deseado
en el paciente. Este resultado puede ser el alivio o la mejora
(completa o parcial) de los síntomas o afección de irritación,
dolor, picazón, rojez u otra decoloración de una herida
cicatrizada, una mejora en la dimensión y aspecto de la herida
cicatrizada, o cualquier otra mejora deseada en el área de piel
afectada.
\newpage
Tal como se usa en el presente documento, el
término "cantidad terapéuticamente eficaz" también se puede
referir a la cantidad de agente activo o sustancia terapéuticamente
eficaz cuya administración da como resultado una mejora en la
dimensión, el aspecto, o afección de una herida cicatrizada, donde
se produce una pequeña o nula mejora en ausencia del agente
activo. Típicamente, se administra el agente activo durante un
periodo de tiempo suficiente para conseguir el efecto terapéutico
deseado.
La eficacia terapéutica se puede determinar tal
como se describe en el presente documento y usando procedimientos
farmacológicos estándar en animales experimentales.
El ingrediente activo de una realización de la
invención, junto con un adyuvante, vehículo o diluyente
convencional, se puede poner de este modo en forma de composiciones
farmacéuticas y dosificaciones unitarias de los mismos, y en tal
forma se pueden emplear como sólidos, tales como comprimidos o
cápsulas rellenas, o líquidos tales como soluciones, suspensiones,
emulsiones, elixires, o cápsulas cargas con los mismos, todos para
uso oral, o en forma de soluciones inyectables estériles para uso
parenteral (incluyendo subcutáneo), o en forma de formulaciones de
aerosol para terapia de inhalación. Tales composiciones
farmacéuticas y las formas de dosificación unitaria de las mismas
pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones
convencionales, con o sin compuestos o principios activos
adicionales, y tales formas de dosificación unitaria pueden contener
cualquier cantidad eficaz apropiada del ingrediente activo en
proporción al intervalo de dosificación diaria deseada a emplear.
Se pueden encontrar detalles sobre técnicas para la formulación la
administración en la última edición de Remington's Sciences
(Maack Publishing Co., Easton, Pa.).
Cuando se desea, se pueden emplear composiciones
adaptadas para proporcionar la liberación sostenida del ingrediente
activo.
La dosis administrada se ajusta a la dimensión y
la severidad de la herida cicatrizada o el área de piel afectada,
la edad, el peso y la afección del individuo que se está tratando,
así como la vía de administración, la forma y régimen de
dosificación y el resultado deseado. La dosificación exacta la
debería, por supuesto, determinar el médico.
El ingrediente activo se puede administrar en
una o varias dosis diaria. En una realización, se contempla
actualmente que, para tratamientos terapéuticos, se puede
administrar al menos una composición de la presente invención, tal
como un inhibidor de ciclooxigenasa o un
anti-irritante, en una cantidad que comprende entre
aproximadamente 1 microgramo y aproximadamente 3000 microgramos,
entre aproximadamente 40 microgramos y aproximadamente 400
microgramos por centímetro cuadrado de tejido tratado.
En otra realización, para tratamientos
terapéuticos, se administra al menos un inhibidor
NF-kB, en una cantidad que comprende entre
aproximadamente 1 microgramo y aproximadamente 2000 microgramos,
entre aproximadamente 10 microgramos y aproximadamente 1000
microgramos, o entre aproximadamente 40 microgramos y
aproximadamente 400 microgramos por centímetro cuadrado. La
cantidad de composición de la presente invención se puede
administrar cualquier procedimiento de administración, incluyendo,
pero no limitándose a, aplicación tópica, administración
subcutánea o parenteral, administración oral, administración por
inhalación y por combinaciones de estos procedimientos.
En una realización, se puede incluir la cantidad
de composición de la presente invención en una cantidad entre
aproximadamente el 1% en peso y aproximadamente el 75% en peso,
entre aproximadamente el 5% en peso y aproximadamente el 50% en
peso, o entre aproximadamente el 10% y aproximadamente el 40% en
peso, en un material termoaislante. En una realización particular,
se incluye la composición de la presente invención en una cantidad
de entre aproximadamente el 40% en peso en un material
termoaislante. Se puede administrar la composición tópicamente para
suministrar una cantidad que comprende entre aproximadamente 1
microgramo y aproximadamente 3.000 microgramos, entre
aproximadamente 10 microgramos y aproximadamente 2.000 microgramos,
entre aproximadamente 20 microgramos y aproximadamente 1.000
microgramos, o entre aproximadamente 40 microgramos y
aproximadamente 400 de ácido acetilsalicílico por centímetro
cuadrado de tejido tratado; y la temperatura superficial de la
herida cicatrizada se eleva por hidrogel entre aproximadamente
0,5ºC y aproximadamente 5ºC.
En otra realización, la composición de la
presente invención se puede administrar como una composición que
comprende entre aproximadamente el 0,01% y aproximadamente el 80%,
entre aproximadamente el 0,05% y aproximadamente el 50%, o entre
aproximadamente el 0,1% y aproximadamente el 10% de dicha
composición mezclada con un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
En otra realización, se trata una herida
cicatrizada poniendo en contacto la herida cicatrizada con un
material termoaislante que incluye una cantidad eficaz de al menos
un compuesto anti-irritante en un vehículo
farmacéutico aceptable. El material termoaislante puede incluir un
hidrogel. Los ejemplos de un compuesto o sustancia
anti-irritante que alivia la irritación de la piel
que se puede usar según esta realización de la invención, incluye:
monooleato de glicerilo, difenidramina, calamina y un diol
C_{3}-C_{4}. La cantidad de compuesto
anti-irritante usada en esta realización comprende
entre aproximadamente 1 microgramo y aproximadamente 2.000
microgramos, o entre aproximadamente 40 microgramos y
aproximadamente 400 microgramos de compuesto
anti-irritante por centímetro cuadrado de tejido
tratado. El material termoaislante eleva la temperatura superficial
de la herida cicatrizada. Y se deja que siga en contacto con el
área de piel afectada.
\newpage
La cantidad de inhibidor de la ciclooxigenasa,
inhibidor NF-kB, anti-irritante, o
la combinación de los mismos que se administra, y el régimen de
dosificación usado, dependerá, por supuesto, del fármaco particular
seleccionado, la vía o las vías de administración empleados, la edad
y la afección general del sujeto que se está tratando, la gravedad
de la afección del sujeto y el juicio del medico tratante. Por lo
general, se determinará la dosificación diaria cuando se administra
tópicamente o por inyección mediante, entre otros, la dosificación
que puede ser proporcionada por algún otro modo de administración,
tal como la administración oral. Alternativamente, se puede usar
una gran dosis de carga inicial para llevar a cabo niveles eficaces
del agente, y puede ir seguida por dosis más pequeñas para mantener
estos niveles.
En otra realización, la invención comprende un
kit, o conjunto envasado, en forma de un envase de consumo o un
envase con receta que proporciona los ingredientes necesarios
descritos en el presente documento junto con las instrucciones de
cómo se han de combinar los ingredientes para hacer un hidrogel para
su uso en el tratamiento de una herida cicatrizada (por ejemplo una
afección de irritación de cicatriz, o para reducir la cicatrización
hipertrófica). En una realización, un kit puede incluir ingredientes
que se pueden coadministrar con un hidrogel mezclando uno o más
ingredientes con el hidrogel para aplicación tópica, o para otro
modo de administración tal como el oral.
En una realización, un kit para mejorar la
dimensión y el aspecto de una herida cicatrizada puede incluir una
composición de la presente invención, tal como un inhibidor de la
ciclooxigenasa, un inhibidor NF-kB, o un
anti-irritante y un hidrogel. Tal kit puede incluir,
además, una solución estéril (por ejemplo solución salina, agua)
para mezclar con la composición de la presente invención. La
composición se puede aplicar a la herida cicatrizada y cubrir con
el hidrogel. En otra realización, un kit puede incluir un hidrogel
que incluye una composición de la presente invención tal como un
inhibidor de la ciclooxigenasa o un inhibidor
NF-kB.
En otra realización, un kit puede incluir un
hidrogel y una composición que comprende hasta aproximadamente el
35% de cada uno de los siguientes: ácido salicílico o un derivado
del mismo, ácido acetilsalicílico o un derivado del mismo; un
compuesto seleccionado a partir del hidróxido de aluminio,
triclorohidrex de aluminio-zirconio, y otros
antimicrobianos metálicos; un compuesto seleccionado a partir de
difenhidramina y otros agentes antipruríticos; un compuesto
seleccionado a partir de ibuprofeno y otros agentes
no-esteroideos que inhiben específicamente la
prostaglandina E2; y un compuesto seleccionado a partir de agentes
no-esteroideos que inhiben específicamente la
ciclooxigenasa 2.
En una realización particular, un kit puede
incluir un hidrogel y una composición que comprende entre
aproximadamente el 2% y aproximadamente el 5% de ácido salicílico
o un derivado del mismo; entre aproximadamente el 2% y
aproximadamente el 5% de ácido acetilsalicílico o un derivado del
mismo; entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 5% de un
compuesto seleccionado a partir del hidróxido de aluminio,
triclorohidrex de aluminio-zirconio, y otros
antimicrobianos metálicos; entre aproximadamente el 2% y el 5% de un
compuesto seleccionado a partir de difenhidramina y otros agentes
antipruríticos; entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el
5% de un compuesto seleccionado a partir de ibuprofeno y otros
agentes no-esteroideos que inhiben específicamente
la prostaglandina E2; y entre aproximadamente el 2% y
aproximadamente el 5% de un compuesto seleccionado a partir de
agentes no-esteroideos que inhiben específicamente
la ciclooxigenasa 2, y las mezclas de los mismos.
En otra realización el kit puede incluir, además
de ingredientes activos y otros materiales para administración
tópica, un inhibidor de la ciclooxigenasa y/o un
anti-irritante tal como difenihidramina para
administración oral.
En una realización, un kit puede incluir una
composición de hidrogel que incluye hasta el 20% en peso de
propilenglicol (PEG) con hasta el 95% en peso de agua estéril.
Debido a que el PEG se esteriliza más eficazmente cuando está en
forma de polvo, la preparación de hidrogel por el consumidor o el
paciente aumenta la calidad de geles disponibles y reduce el coste
de la terapia de control de la cicatriz dejando la adición de agua
al polvo de PEG hasta el instante inmediatamente anterior a su
uso.
Además, una preparación basada en un kit de
hidrogel que incluye, en una realización, un ingrediente
antiprurítico y/o un inhibidor de ciclooxigenasa y/o un inhibidor
de NF-kB, y/o antimicrobianos tópicos, permite que
un consumidor o paciente acceda a una terapia hecha personalmente a
la medida o diseñada respecto de la dimensión y la gravedad de la
afección de la cicatriz irritada. Los componentes pueden ser
prescritos por un médico tratante o pueden ser autoseleccionados
basándose en la actual evaluación del paciente de la afección de la
cicatriz.
Un kit de control de herida cicatrizada según
una realización puede incluir dispositivos tales como bragas
"Control top" u otras prendas para su uso con cicatrices de la
piel de los abdominales inferiores, vendajes elásticos (por
ejemplos vendas deportivas de tipo elástico o vendajes Ace) y
guantes para mantener el hidrogel depositado sobre el área de piel
afectada.
Los materiales en un kit también pueden incluir:
guantes protectores para que el usuario los lleve durante la
preparación del hidrogel; temporizador en miniatura para permitir
que el usuario temporice la preparación del hidrogel; una espátula
en miniatura para untar o agitar ingredientes del hidrogel; la
"bandeja" o "molde" de hidrogel no sobrepasa una
profundidad de 0,5 cm, y la longitud y el ancho varían en función
de la cantidad de hidrogel a preparar por el usuario; una regla en
forma de papel, plástico o cinta para permitir que el usuario mida
la piel afectada a tratar y elija correctamente la dimensión y la
cantidad de hidrogel a preparar.
Un ejemplo de un procedimiento según una
realización de uso de un kit puede incluir leer instrucciones antes
del uso del kit; usar la regla incluida para medir el área de piel
afectada; comparar la dimensión de la cicatriz con la tabla de
preparación de hidrogel para los ingredientes y la receta o con la
prescripción o la recomendación del médico; usar una espátula para
mezclar la cantidad recomendad de agua con el ingrediente PEG en
una cantidad específica para la dimensión de la cicatriz; poner una
mezcla de PEG y agua en un molde o bandeja y temporizar; añadir
ingredientes activos según la prescripción o recomendados por el
médico o por preferencia personal; aplicar el hidrogel resultante
al área de piel afectada y asegurar el hidrogel a la piel. Un
procedimiento según una realización puede incluir también
coadministrar otras composiciones dependientes de prescripción,
recomendadas por el médico o según preferencia personal.
La principal queja del paciente fue la
irritación local con el uso de ropa y picazón a partir de las
cicatrices situadas sobre el pecho anterior superior. Al paciente
se le realizo un historial médico y un examen físico. El examen fue
significativo para la cicatriz hipertrófica de acné de
aproximadamente 1 cm por 0,5 cm (eje largo por eje corto) sobre el
pecho anterior, La cicatriz se distingue por rojez, dolor a palpar.
Los materiales y el procedimiento: Después de revisar las opciones
médicas, se le prescribió al paciente la combinación de nabumetona
(dosis oral que varía entre 250-500 mg al menos 30
minutos antes de las comidas una vez al día) y difenhidramina
(dosis oral de 25 a 50 mg) antes de irse a la cama. Estos fármacos
se tomaron inicialmente a la dosis mas baja anotada y se incrementó
6 semanas más tarde. Se coadministro hidrogel (AVOGEL®) o un gel
(Elastogel®) con los fármacos y se aplicó tópicamente en forma de
lámina de gel que varía entre 0,15 y 0,25 cm de espesor
extendiéndose aproximadamente 2 cm por encima de los contornos de la
cicatriz tratada. Para evitar el uso de adhesivos, el hidrogel se
mantuvo en su sitio con una prenda de pecho superior de Spandex.
El tratamiento continuó cada día durante un periodo
15-18 horas durante un periodo de tiempo de 13
meses. Se siguió el progreso clínico usando documentación
fotográfica, el autoinforme del paciente y el examen físico. El
instrumento del auto informe del paciente que incorpora una escala
de picazón se completo para evaluar el progreso del tratamiento
usando una escala de 10 puntos. RESULTADOS: La escala de picazón
mostró una reducción en la experimentación de irritación de la
cicatriz que conduce a picazón a través del periodo terapéutico
desde un autoinforme inicial de una evaluación de 8 en Noviembre de
1998 a una evaluación de 0 en Diciembre de 1999. El seguimiento
fotográfico mostró que la reducción de irritación fue acompañada
por una reducción de aproximadamente el 50% en el grado de rojez.
En la serie de fotografías, los contornos de la cicatriz tratada
cambiaron desde una textura rugosa, elevada e irregular a una
textura suave, más plana y más regular. El examen médico reveló una
cicatriz en fase de aplanamiento con mejor rojez y menos dolor.
La principal queja del paciente fue la
irritación con limpieza diaria y picazón de las cicatrices situadas
en la cara. Al paciente se le realizó un historial médico y un
examen físico. El examen reveló una cicatriz tierna hipertrófica de
forma oval de 1,5 de largo situada en medio de la cara del lado
izquierdo al lado del pliegue nasolabial, la cicatriz se elevaba a
partir de la superficie plana de la piel circundante aproximadamente
2 mm.
Los materiales y los procedimientos: después de
una revisión de las opciones clínicas, se prescribió al paciente la
combinación de nabumetona ye hidrogel coadministrada durante un
mínimo de 15-18 horas cada día durante un periodo de
tiempo de 7 semanas. Se inició con nabumetona (dosis oral que varía
entre 250-500 mg al menos 30 minutos antes de las
comidas una vez al día) en la dosis más baja y se aumentó a 6
semanas. La lámina de hidrogel (AVOGEL®) que varía entre 0,15 cm y
0,25 cm de espesor se aplicó tópicamente, extendiéndose
aproximadamente 2 cm más allá del contorno de la cicatriz y se
mantuvo en su sito con una venda facial de mentón. Se siguió el
progreso físico usando la formación de imágenes fotográficas o por
ultrasonidos así como un autoinforme del paciente. RESULTADOS: al
examinar, la cicatriz tratada se observo una reducción de dimensión
del 50% y que el color pasó a tener un tono más coincidente con la
piel adyacente, con menos rojez y dolor durante el examen. Los
cambios de color fueron documentados por fotografías. Las imágenes
por ultrasonidos documentaron el cambio de dimensión de la cicatriz.
El autoinforme del paciente indicó un mayor confort.
La principal queja del paciente fue una cicatriz
irritada del antebrazo durante más de dos años. Al paciente se le
realizó un historial médico y un examen físico. Al examinársele, se
observó una cicatriz hipertrófica eritematosa de contorno
irregular.
Materiales y Procedimientos: Después de la
revisión de las opciones clínicas, se prescribió al paciente
nabumetona durante 4 semanas. Se comenzó con nabumetona oral a una
dosis de 250 mg al menos 30 minutos antes de las comidas una vez
cada día. Después de 4 semanas, mientras siguió el nabumetona oral,
se coadministro tópicamente una lámina de hidrogel (AVOGEL®) que
varía entre 0,15 y 0,25 cm de espesor, extendiéndose aproximadamente
2 cm más allá del contorno de la cicatriz y se mantuvo en su sitio
con una simple gasa. La combinación de nabumetona e hidrogel se usó
durante 15-18 horas cada día durante un periodo de 8
semanas. Se siguió el progreso clínico usando imágenes
fotográficas así como el autoinforme del paciente. RESULTADOS: En el
examen. La cicatriz tratada se volvió más plana y revirtió en color
a tonos de piel que coinciden más con la piel adyacente. Los
contorno irregulares se difuminaron. En la documentación
fotográfica, la cicatriz ya no se observaba después de un
tratamiento de 60 días. El autoinforme del paciente indicó mayor
confort.
La principal queja del paciente fue que dormía o
descansaba con dificultad a causa de una cicatriz postoperatoria en
la pierna derecha ortopédica que se irritaba y se elevaba. Al
paciente se le realizó un historial médico y un examen físico. El
uso de medicación se distinguió por que fue de un comprimido de 325
mg de ácido acetilsalicílico administrado oralmente para prevenir
complicaciones postoperatorias tromboembólicas. Al examínale se noto
una cicatriz postoperatoria eritematosa elevada 145 centímetros
con una longitud de 15 cm y aproximadamente 3 mm de ancho. Con una
exquisita sensibilidad al examen y una evidencia de excoriación.
Durante el examen, el paciente no sintió picazón.
Materiales y procedimientos: Después de la
revisión de las opciones clínicas, al paciente se le prescribió la
combinación de ácido salicílico al 2% aplicado tópicamente usando un
aplicador roll-on bajo hidrogel (AVOGEL®)
15-18 horas cada día durante una duración de 12
semanas. Para evitar el uso de adhesivos, se uso un vendaje Ace para
mantener la combinación de gel - ácido salicílico en su sitio. La
coadministración de gel y ácido salicílico se vigilo mediante un
informe diario del paciente. Las fotografía y el autoinforme del
paciente se usaron para evaluar los resultados del tratamiento. Las
quejas de picazón fueron seguidas usando una escala de picazón de
10 puntos. La escala de picazón de pretratamiento se introdujo como
0, reflejando el principio del uso de aspirina antes de la terapia.
RESULTADOS: Se documento diariamente el cumplimiento del régimen de
tratamiento. Las fotografías revelaron una reducción de la cicatriz
consistente en una contractura de la cicatriz del 25%. Al
examinarse, los contornos de la cicatriz parecían haberse aplanado y
el color de la cicatriz parecía ser más claro que en el
pretratamiento. No se notó ninguna evidencia de picazón ni
irritación. Los síntomas de picazón se anotaron con un 0. El
paciente informó que dormía mejor con reducción de irritación de
la cicatriz.
La principal queja del paciente fue una
sensación de picazón y quemazón en una cicatriz postoperatoria de
la sección cesariana. Al paciente se le realizó un historial
médico y un examen físico. Al examinarle, se notó una incisión
cicatrizada vertical abdominal inferior, con evidencia de
excoriación.
Procedimientos y Materiales: Después de revisar
las opciones clínicas, se prescribió al paciente la combinación de
ácido salicílico al 2% aplicado tópicamente usando un aplicador
roll-on bajo hidrogel (AVOGEL®)
15-18 horas cada día durante una duración de 12
semanas. Para evitar el uso de adhesivos, se uso una braga
extensible "Control Top" para mantener combinación de gel -
ácido salicílico en su sitio. La coadministración de gel y ácido
salicílico se vigilo mediante un informe diario del paciente. Las
fotografía y el autoinforme del paciente se usaron para evaluar los
resultados del tratamiento. Las quejas de picazón fueron seguidas
usando una escala de picazón de 10 puntos. La escala de picazón de
pretratamiento se introdujo como 6, con el comentario de que la
picazón molestaba al paciente "severamente, gravemente".
RESULTADOS: Se documento diariamente el cumplimiento del régimen de
tratamiento. Las fotografías revelaron una reducción de la rojez y
de la irritación local en el lugar de la cicatriz. Al examinarse,
los contornos de la cicatriz parecían ser más regulares y el color
de la cicatriz se había difuminado. No se notó ninguna evidencia
de picazón ni irritación. Se informó de síntomas de picazón en la
tercera y la cuarta semana cuando el paciente noto que "ya no
sentía picazón en la piel". La irritación y la pruritis de la
piel se redujeron hasta ser infrecuente al final del tratamiento
después de 20 semanas.
Claims (28)
1. Uso de al menos un inhibidor de la
ciclooxigenasa para la fabricación de un medicamento para reducir la
dimensión y mejorar el aspecto de una herida cerrada, en la cual la
herida cerrada es producida por la aparición de una cicatriz
hipertrófica o queloide sobre una herida que está cerrada después de
la reepitalización de una herida abierta; y en el cual la herida se
selecciona en el grupo constituido por: una herida producida por
una laceración, una herida producida por una avulsión, una herida
producida por una quemadura, una herida producida por una operación
quirúrgica, una herida producida por una exfoliación facial
química; y una herida producida por un accidente.
2. Uso según la reivindicación 1, en el cual al
menos un inhibidor de la ciclooxigenasa se selecciona entre ácido
salicílico y las sales del mismo, ácido acetilsalicílico y las
sales del mismo, esteres de aralquilo sustituido o no sustituido,
de alilo y ésteres de alquilo lineales, ramificados o cíclicos
sustituidos o no sustituido o no sustituido de ácido
acetilsalicílico, ibuprofeno, celecoxib, rofecoxif, ácido
flufenámico, indometacina, nabumetona, naproxen, las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos y las mezclas de los
mismos.
3. Uso según la reivindicación 1, en el cual el
éster de ácido acetilsalicílico se selecciona entre el
acetilsalicilato de metilo, acetilsalicilato de etilo y
acetilsalicilato de bencilo,
4. Uso según de un inhibidor de la
ciclooxigenasa para la fabricación de un medicamento para reducir la
dimensión y mejorar el aspecto de una herida cerrada, en el cual el
inhibidor de la ciclooxigenasa está presente en un hidrogel.
5. Uso de al menos un inhibidor
NF-kB para la fabricación de un medicamento para
reducir la dimensión y mejorar el aspecto de una herida
cerrada.
6. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2 y 5, en el cual el inhibidor de la
ciclooxigenasa o el inhibidor NF-kB está presente
en un material termoaislante.
7. Uso según la reivindicación 5 o la
reivindicación 6, en el cual el inhibidor de la ciclooxigenasa o el
inhibidor
NF-kB se selecciona entre ácido salicílico, las sales de ácido salicílico; esteres de arilo, aralquilo sustituido o no sustituido, alilo, y ésteres de alquilo sustituidos o no sustituidos, lineales, ramificados o cíclicos de ácido salicílico; sulfuro de sulindac, sulfona de sulindac, sulfasalazina; las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y las mezclas de los mismos.
NF-kB se selecciona entre ácido salicílico, las sales de ácido salicílico; esteres de arilo, aralquilo sustituido o no sustituido, alilo, y ésteres de alquilo sustituidos o no sustituidos, lineales, ramificados o cíclicos de ácido salicílico; sulfuro de sulindac, sulfona de sulindac, sulfasalazina; las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y las mezclas de los mismos.
8. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1,2,3,5,6 y 7, en el cual el inhibidor de la
ciclooxigenasa o el inhibidor NF-kB se administra
usando una vía de administración seleccionada entre la aplicación
tópica sobre la herida cerrada, la administración oral, la
inyección y las combinaciones de las mismas.
9. Uso según la reivindicación 1 o la
reivindicación 5, en el cual el medicamento comprende un vehículo
farmacéutico que comprende una o más sustancias que alivian la
irritación de la piel cuando el inhibidor de la ciclooxigenasa o
el inhibidor NF-kB se administra por vía tópica
sobre la herida cerrada.
10. Uso según la reivindicación 6, en el cual
(a) el inhibidor de la ciclooxigenasa o el inhibidor
NF-kB está presente en una cantidad de hasta el 40%
en peso del material termoaislante; o (b) el material termoaislante
comprende una esponja, o (c) el inhibidor de la ciclooxigenasa o el
inhibidor NF-kB se administra en forma de una
composición que comprende entre el 0,1 al 10% en peso de dicho
inhibidor mezclado con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. Uso según un inhibidor NF-kB
para la fabricación de un medicamento para reducir la dimensión y
mejorar el aspecto de una herida cerrada, en el cual el inhibidor
NF-kB está presente en un hidrogel.
12. Uso de un material termoaislante que
comprende al menos un compuesto anti-irritante y al
menos un inhibidor de la ciclooxigenasa o un inhibidor
NF-kB para la fabricación de un medicamento para
reducir la dimensión y mejorar el aspecto de una herida
cerrada.
13. Uso según la reivindicación 9 o la
reivindicación 12, en el cual el material
anti-irritante comprende al menos una sustancia
seleccionada entre la difenidramina, la calamina y un diol
C_{3}-C_{4}.
14. Uso de un hidrogel que comprende ácido
acetilsalicílico para la fabricación de un medicamento para reducir
la dimensión y mejorar el aspecto de una herida cerrada, siendo el
hidrogel eficaz para aumentar la temperatura superficial de la
herida cerrada.
15. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el cual el inhibidor de la
ciclooxigenasa, el inhibidor NF-kB, el material
anti-irritante o el ácido acetilsalicílico se
administra un vehículo farmacéuticamente apropiado.
\newpage
16. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en el cual la cantidad de inhibidor de
la ciclooxigenasa, de inhibidor NF-kB, de material
anti-irritante o de ácido acetilsalicílico que se
administra comprende entre 40 microgramos y 400 microgramos de
material inhibidor o de ácido acetilsalicílico por centímetro
cuadrado de tejido tratado.
17. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el cual la temperatura de superficie
de la herida cerrada aumenta entre 0,5ºC y 5ºC
18. Uso según la reivindicación 16 en el cual el
ácido acetilsalicílico está presente en una cantidad de hasta el
40% en peso del hidrogel.
19. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el cual la herida cerrada es una
cicatriz hipertrófica, una cicatriz queloide, la contractura de
Dupuytren, una cicatriz reactiva, una cicatriz postoperatoria
excesiva o una cicatriz fibrótica.
20. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el cual se incluye un agente
desodorante en el medicamento.
21. Uso según la reivindicación 20, en el cual
se selecciona el agente desodorante entre el triclorohidrex de
aluminio-zirconio y el acetato de zinc.
22. Uso de un inhibidor de la ciclooxigenasa o
de un inhibidor NF-kB para la fabricación de un
medicamento para prevenir o tratar una afección producida por la
aparición de una cicatriz hipertrófica o de una cicatriz queloide
sobre una herida cerrada, en combinación con una sustancia que
alivia las irritaciones de la piel, un agente antimicrobiano y un
material termoaislante.
23. Un kit para reducir la dimensión y mejorar
el aspecto de una herida cerrada que comprende (a) un inhibidor de
la ciclooxigenasa o (b) un inhibidor NF-kB y un
hidrogel.
24. Un kit para reducir la dimensión y mejorar
el aspecto de una herida cerrada que comprende un hidrogel que
comprende (a) un inhibidor de la ciclooxigenasa o (b) un inhibidor
NF-kB.
25. Un kit según la reivindicación 23, que
comprende, además, una solución estéril para una mezcla con el
inhibidor de la ciclooxigenasa o el inhibidor
NF-kB.
26. Un kit para reducir la dimensión y mejorar
el aspecto de una herida cerrada que comprende un hidrogel y una
composición que comprende:
- i)
- entre el 2% y el 5% de ácido salicílico o un derivado del mismo;
- ii)
- entre el 2% y el 5% de ácido acetilsalicílico o un derivado del mismo;
- iii)
- entre el 2% y el 5% de un compuesto seleccionado a partir de ibuprofeno y otros agentes no-esteroideos que inhiben específicamente la prostaglandina E2; y
- iv)
- entre el 2% y el 5% de un compuesto seleccionado a partir de agentes no-esteroideos que inhiben específicamente la ciclooxigenasa 2,
- v)
- entre el 2% y el 5% de un compuesto elegido entre el hidróxido de aluminio, triclorohidrex de aluminio-zirconio, y otros antimicrobianos metálicos;
- vi)
- entre el 2% y el 5% de un compuesto seleccionado a partir de difenhidramina y otros agentes antipruríticos; y
- vii)
- las mezclas de los mismos.
27. Un kit según la reivindicación 23, que
comprende, además, (a) un compuesto antiprurítico y un agente
antimicrobiano; o (b) al menos un dispositivo de fijación del
hidrogel a una zona de piel afectada.
28. Un kit según la reivindicación 24, que
comprende (a) un inhibidor de la ciclooxigenasa para administración
oral o (b) difenhidramina para administración oral.
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