JPH04500797A - スクラルファートの用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 スクラルファートの用途 聚艶ｑ公黙 この発明は、スクラルファート（５ｕｃｒａｌｆａＬｅ）の、組織再生剤、抗ア レルギー剤、抗感染剤、抗ウィルス剤、免疫調節剤、抗悪性腫瘍剤および抗炎症 剤としての用途に関する。

技術の背景 損傷した組織の潜在的な細胞事象によって炎症の現象を適切に説明することは困 難であるが、そのプロセスには一般に時打なものであると認められているいくつ かの特徴がある。これらの特徴としては、微小血管系の穿孔、血液成分の介在空 間への漏洩、および白血球の炎症組織への移行がある。これらの特徴の外に、黙 視できる特徴として、よく知られている臨床上の徴候の紅斑、浮腫、圧痛および 疼痛が一般に付随して起こる。この度雑な反応中、ヒスタミン、セロトニン、ロ イコトリエン類、プロスタグランジン類、各種の走化性因子類、ブラジキニン、 リンホカイン類、キニンと相補系、リソソーム酵素類および環式ヌクレオチドの ような化学的媒介物（ａｅｄｉａｔｏｒ）が局所的に遊離され毛。食細胞が損傷 領域に移行し、細胞のリゾソーム膜が破壊されて溶菌酵素を放出する。これらの 現象はすべて炎症反応に関惇している。

いくつらの薬剤が、炎症の発現を抑制するのに利用されているが、これらの薬剤 としては、副腎皮質ステロイド、いわゆる非ステロイド抗炎症薬剤すなわちＮ５ ＡＥＤからなる大きな一鼾の薬剤、および免疫抑制剤、クロロキン、ペニシラミ ンおよび金塩のような薬剤がある。

Ｎ５ＡＩＤは、化学的に異種の医薬群であり、主として芳呑族の置換カルボン酸 で構成されている。この薬剤は、薬理的に、抗炎症、解熱および鎮痛の効果を有 し、そしてプロスタグランジンの合成を明害し、血小板の凝集を低下させる。Ｎ ５ＡＩＤの作用モードはまだ充分に理解されていないが、Ｎ５ＡＩＤは１つ以上 の炎症媒介物質を阻害することが知られている。しかし、プロスタグラン合成の 阻害と抗炎症効果には十分な相関関係はない。Ｎ５ＡＩ　Ｄに対する主な適応症 は、リウマチ症であるが、特に支持組織中の炎症作用が疼痛と関節強直を起こす 場合である。さらにその鎮痛効果は、月経困難症、尿石症などのような、プロス タグランジン阻害効果を利用できる患者の徴候的な疼痛を軽減するのに利用する ことができる。またインドメタシンを含むいくつかの薬剤は、各種の皮膚病を治 療するために皮膚に局所的に使用され、また眼に局所的に用いる抗炎症剤として も使用されている。

Ｎ５ＡＩＤを使用すると広いスペクトルの副作用が起こる。

重篤でしばしば致命的な血液疾患が見られる場合が多く、特にフェニルブタシン を使用すると起こり、またフェニルブタシン、サリチル酸塩およびインドメタシ ンを用いると、共通して胃腸に副作用が起こる。アレルギー反応はありふれたこ とであるが、いくらかの患者については、ロイコトリエンのレベルが２次的に増 加することによるプロスタグランジンの阻害が原因である。

また肝臓毒性と腎臓毒性および中枢神経系の副作用もこれら薬剤に共通のもので ある。

副腎皮質ステロイド類と特にグルココルチコイド類は薬理的投与量で用いると強 い抗炎症効果を有する。これらの薬剤は、血管の透過性を減少させ、その結果顆 粒球の移行を減少させることによって、炎症作用初期血管相の炎症作用を特異的 に阻害する。グルココルチコイド類も、間葉細胞の増殖と、プロテオグリカン類 とコラーゲンを含む細１間巨大分子の産生とを阻害して、後期の炎症作用と修復 作用を阻害する。グルココルチコイドは、例えばマクロファージの機能、液素性 抗体の産生、細胞の免疫性、および時にはリゾソーム酵素放出を阻害することは 実験によって判明している。グルココルチコイドを全身的に使用する適応症は、 副作用のために、補充療法は別として、非常に駆足され、重篤な炎症リウマチ疾 患と、気管及喘息と無力ｐ１体質のよ・さなアレルギー性疾患の重篤な患者と、 血液と腎臓と胃腸の免疫疾患の患者に制限しなければならない。局所の用途には 副作用の危険は非常に少ないのでグルココルチコイドは、喘息の吸入治療法、皮 膚病のほとんどすべての患者の皮膚へ、の局所塗布、関節、滑液包、％／ｊどへ の注射、ならびに眼、耳および鼻の局所の抗炎症治療に広く用いられている。こ の局所使用に伴う最も重大な劇作用は、皮膚と粘膜の萎縮、ざ癒および微生物の 重；■感染である。眼において、角膜の潰瘍化、緑内障、およびウィルスの重複 感染はおそれられている重篤な副作用であるので、ステロイド類は実際に多くの 患者には禁忌されでいる。

その外の抗炎症薬剤には、ペニシラミン１．クロロキン、金塩、および細胞増殖 抑制剤がある。これらの薬剤の主な適応症は、重篤なリウマチ性関節炎である。

これらの薬剤はすべて、全身的に投与され、多くの重篤な副作用を起こす。

したがって、炎症反応を抑制もしくは修正するために局所的および全身的に用い る別の薬剤が必要のようである。硫酸化糖類の、まず第一にスクラルファートは 、胃と十二指腸の潰瘍の治療（米国特許第３，４３２，４８９号、ヨーロッパ特 許第１６１８１６号および同第１９２６４０号参照）とイヌとネコの嘔吐と下痢 の治療（ヨーロッパ特許第１３３８８０号参照）とに従来適用されている。また 放射能の標識をつけた杉聾のスクラルファートは、胃腸粘膜を影像化するための 診断剤として用いられている。その理由は、その物質が、胃や上方の小腸中の潰 瘍化領域に選択的に結合するからである（ヨーロッパ特許第１０７２０９号参照 ）。

ＡＩＩ＋ｅｒｉｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ＧａｓＬｒｏｅｎＬｅｒｏｌｏ ｇｙ、　ｇｏ（３）＠、　２０６〜２０９頁、１９８５年の”５ｕｅｒａｌｆａ Ｌｅ　：　Ｎｅｗ　Ａｓｐｅｃｔｓ　Ｌｎ　Ｔｈｅｒａｐｙ　ｏｆＵｌｃｅｒｓ 　ａｎｄ　Ｌｅｓｉｏｎｓ”と、ストックホルムにおける５ｅｃｏｎｄＩｎｔｃ ｒｎａＬｉｏｎａｌ　５ｕｃｒａｌｆａｔｅ　Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　Ｔｏｇｅｔ ｈｅｒ　Ｗｉｔｈ　Ｌｈｅｆｏｒ閉Ｃｏｎｇｒｅｓｓ　ｏｆ　Ｇａｓｔｒｏｅｎ ｔｅｒｏｌｏｇｙとが、口内炎、後硬化潰瘍、反岡性食道炎および胆汁反部性食 道炎の治療と、アスピリンの潰瘍誘発効果を妨害する治療を含む各種の非潰瘍向 用途にスクラルファートを使用することを示唆している。

意外なことであるが、スクラルファートが、皮膚や粘膜の表面に局所的に塗布す ると抗炎症効果を発揮し、および消化器官の外側の−１−皮面に局所的に塗布す ると傷に対して有利な効果を発揮することが見出されたのである。

ｊ５たがって１つの態様において、この発明は、炎症もしくは感染症の発現の予 防らしくは治療１組織再生作用の修復もしくは促進、免疫反応の調節、非膀胱の 前癌性もしくは癌性疾病の治療もしくは予防、または皮膚、結合組織らしくは非 胃腸と非口腔の粘膜の刺激、火傷もしくは潰瘍化の予防もしくは治療に用いる、 体腔のライニングを含む動物らしくはヒトの皮膚、非胃腸粘膜面もしくは非口腔 粘膜面に局所塗布する医薬；または皮膚、結合組織もしくは非口腔粘膜の裂傷、 病変もしくは外科手術の傷の治療、もしくは皮膚、結合組織もしくは非口腔粘膜 の老化の防止もしくは治療に用いる、動物もしくはヒトの皮膚もしくは非口腔粘 膜表面に局所塗布する医薬を：製造するためのスクラルファートの用途に関する 。

従来の皮膚の診療で一般に用いられている手段は、皮膚に刺激物を再々接触させ ることによって起こる湿疹、発疹および火傷のような刺激と炎症の治療には不十 分である。火傷の患者は、別のしかたで感染しがちなので、迅速に直すことが望 ましい。

このことは、オストミイを有する患者にもあてはまり、この場合炎症を起こすこ とが多く、恐らく体の分泌物に長期間接触しているためと思われるが時には潰瘍 を起こす。というのは現在用いられているオストミイの器具は完全に液密的では なく、皮膚に対してシールされている場所に水分がしばしば形成されるからであ る。また持続性の潰瘍らしくは炎症によって、疼痛、かゆみ、ひりひりする痛み などの不快感が中廁の程度からひどくなることがある。皮膚と粘膜の疾患と上記 のような症状の治療に伴う問題を解決するために強力な研究がなされているにも かかわらず、充分に成功した治療法や予防法はまだ発明されていない。

抗炎症作用をもっているというスクラルファートの効力は、既刊の文献には、胃 腸器官において、主として消化性潰瘍の治療にスクラルファ−１・を使用するこ とが開示されているにすぎない。

さらに、創傷の治癒を促進するための硫酸化糖の用途に関するヨーロッパ特許＠ ２３００２３号には、スクラルファートを創傷に適用した時、炎症反応を起こす と記載されている。また、創傷部の局所的な出血もしくは炎症を避けるには、０ ．１＝　１　ｓｇ／ｇ＋１の低レベルのポリ硫酸化糖が好ましいと記載されてい る。このこととは反対に、この発明によって、スクラルファートを皮膚と粘膜に 局所的に用いることによって、優れた創傷治癒効果と抗炎症効果が得られたので ある。

上記の特許願（ＥＰ２３００２３号）には、スクラルファートが創傷治癒に対し ては望ましくない性質を示したので、硫酸化糖に認ぬられた創傷治癒効果は意外 であると述べられている。この特許願は、血管新生と、（マクロファージではな くて）線維非細胞の遁走による創傷の治癒がスクラルファートには認められなか ったと結論した。この結論とは逆に、本願発明者らは、スクラルファートを肥厚 した皮膚の創傷に局所的に適用したときに、創傷の治癒が加速されるのを観察し た。小林による動物実験では、創傷の端縁領域で炎症反応が非常に少ないことが 明確に観察された（実施例８）。生体外のモデルにおいて、スクラルファートの 抗炎症効果を研究した。その結果、スクラルファートの水性懸濁液が、これを投 与すると、ヒトの正常な単核細胞からの、ザイトキイン類、インターフェロンγ およびインターロイキン２のＩ’　ＨＡ活性化産生を阻害するということが分か った。

これはスクラルファートの抗炎症効果を示している。光によって誘発される紅斑 にたいして保護するために、スクラルファートを、皮膚に局所的に投与すると、 インドメタシンに匹敵する抗炎症効果を発揮することが動物実験で示すことがで きた（実施例１０）。

ヒトの臨床試験（実施例９）において、５０％のスクラルファ−１・を含有する 粉末を、結腸切除した結果短い腸をもって（４子供の重篤なおしめによる発疹の 治療に用い、その後、その粉末を回腸フィステル形成を行った場所のまわりの潰 瘍性の皮膚炎症の治療に用いた。すべての轡１者に、その効果は劇的でスクラル ファートの強い抗炎症作用を示唆した。次の段階とし°Ｃ１スクラルファートを 含有する創傷用？＜スタを、足の＋１１瘍を処置するのに試験した。動脈硬化と 静脈血行静止の病因の慢性ｆｔ瘍を研究の対象に選んだ。患者の約半数が、著い ）創傷治癒を示した。しかし、もつともかがやかしい効果は、全患者ｈ（、痛み が軽減したことをすぐに報告したことと、組織の浮腫と皮膚の炎症反応が創傷の 周辺で減少したことである。

スクラルファートの考えられる抗炎症効果の観察に基づいて、３種の皮膚病にク リーム剤もしくは軟膏剤として局所的に投与する薬剤の試験が行われた。アトピ ー性皮膚炎、乾癖および中毒性手湿疹の処置をした際に著しい臨床効果が認めら れた。得られた効果は、ステロイドが反応する皮膚病の処置をする際にスクラル ファートが、コルチコステロイドの効果に少なくとも匹敵する抗炎症効果を引き おこすことを示している（実施例９）。

スクラルファートは、抗炎症活性と、創傷治癒効果もしくは組織刺激効果の活性 との独特の組み合わせによって（ステロイドとＮ５ＡｒＤのような公知の抗炎症 薬剤とは逆に）、従来の抗炎症薬剤に代わるものとしで使用されるべき興味ある 化合物になった。さらに消化性潰瘍の治療に用いた後の副作用が全くないことが 報告されているよ・）に、スクラルファートが極めて高い耐性を有すること、お よび皮膚と粘膜に局所的に使う時にスクラルファートが非常に高い耐性を￥ｆす ることによって、スクラルファ−１・は通常の抗炎症薬剤の代替品として非常に 魅力あるものになった。

さらに、スクラルファートは炎症反応を修正しもしくは阻止し、および／または 組織再生工程を他の工程を通って刺激することが期待される。しかし機構は充分 分かっていない。

スクラルファートは、消化性潰瘍を治療する際に、内用されると、潰瘍の表面に 優先的に結合することが観察された。これは、硫酸化糖に共通の性質であり、上 記の結合は、硫酸化糖の、プロテオグリカンとヒアルロン酸とに結合する性質の 結果であると現在信じられている。これらの構造体は、多くの細胞の表面の成分 であり、細胞を保護し、安定化して外細胞の表面をそのままに保持する。他の場 合には、例えば真皮と支持組織中において、プロテオグリカンとヒアルロン酸が 細胞が埋包されている保護マトリックスを杉成している。さらにいくつかの硫酸 化糖、例えば硫酸ヘパラン、硫酸デキストランおよび硫酸キシロースはヒアルロ ニダーゼ阻害剤である。

ヒアルロニダーゼは、ヒアルロン酸とグリコサミノグリカンのグリコシド結合を 触媒的に切断する酵素である。それ故、ヒアルロニダーゼによって、ヒアルロン 酸とグリコサミノグリカンが分解することによって、細胞表面もしくは支持マト リックス物質が崩壊して、細胞は、暴露され、病原体、炎症媒介物質、炎症剤、 および腐蝕剤のような種々の薬剤によって損傷されるようになる。したがって、 ヒアルロニダーゼを阻害することによって、硫酸化糖が、細胞表面と保護接続組 織のマトリックスの再生を促進し、その結果抗炎症作用と組織再生作用を行うと 考えられる。

ヒアルロン酸とグリコサミノグリカンの分解生成物も、炎症自体の媒介物質とし て作用し、上記の分解反応の阻害もしくは修正によって、スクラルファートは、 炎症反応を阻害もしくは修正し、組織の再生を容易にしかつ修正する。

したがって、スクラルファートの上記の薬理効果は、上皮と粘膜のライニングを “強化する”ことになると考えられる。抗炎症作用を行うのとは別に、細胞の外 表面と結合組織マトリックスの上記の強化によって、細菌とウィルスが細胞と組 織を透過しコロニーになるのが一層困難になる。直接の抗微生物効果の代わりに 、間接的な効果が、スクラルファートを粘膜と上皮の表面に塗布することによっ て得られる。したがってスクラルファートは、皮膚と粘膜の細菌、ウィルスもし くは真菌による感染症の治療において局所的に用いることができる。この抗微生 物効果は、スクラルファートを外科処理と関連して、支持組織に直接塗布するこ とによって利用することができる。多くの感染は、病原体自体によって産生され るかまたは誘発されたヒアルロニダーゼによって組織内に広がる。スクラルファ ートのヒアルロニダーゼ阻害効果は、かような感染が広がるのを防止すると考え られる。

かような抗炎症作用と抗感染作用は、さらに、医療装置を体内に移植もしくは挿 入する時にさらに利用することができる。

スクラルファートを、装置の表面コーティングまたは装置自体の材料に組み込む ことによって、装置のまわりで起こる、感染と血栓静脈炎反応を含む炎症組織反 応が少なくなる（実施例１３）。かような技術を用いることができる装置の例は 、尿道カテーテル、腹膜透析カテーテル、例えば硬膜のを椎カテーテル、静脈カ テーテルと動脈カテーテル、電極、乳房補綴具、ペースメーカー、中耳管、接眼 レンズ、血管補綴具、股関節補綴具などである。その外の用途には、アトミープ レート、外部補綴具などのような長期間皮膚もしくは粘膜上におかれる材料のコ ーティングがある。

さらにスクラルファートの細胞表面に対する“強化／修飾”効果は悪性の疾病の 処置に利用できると考えられる。その例は、基底紬胞癌、頚部異形成と頚部癌な どのような表在する皮膚および粘膜の悪性腫瘍の、病変部へのスクラルファート または他の硫酸化糖の局所塗布、および時には悪性疾病に対する外科処置を行− た周囲の組織にスクラルファートを放出する蓄積製剤を置くことによる治療であ る。さらに、スクラルファートは、細胞前修飾作用をもっているので、生体外で の細胞培養物への添加物としてａ川である。

ごの発明は、さらに、医薬製剤、特に上記のどの用途にも用いろ医薬製剤に関し 、この製剤は、スクラルファート単独、もＬ＜はスクラルファ＝１・と医薬とし て許容される賦形剤とで構成されている。この発明はさらに、皮膚の裂傷もしく は病変部の予防らしくは治療に用いる局所製剤に関し、その製剤は、スクラルフ ァートと、医薬として許容される担体らしくは賦形剤とで構成されている。

さらに別の態様として、この発明は、組織再生作用の修復もしくは促進：免疫反 応の調節、非膀胱の前癌性もしくは癌性疾病の予防もしくは治療；皮膚、結合組 織、非胃腸粘膜または非【−」腔枯模の刺激、火傷もしくは潰瘍化の予防もしく は治療；皮膚、結合組織もしくは非口腔粘膜の裂傷、病変もしくは外科手術の傷 の治療：または皮膚、結合組織らしくは粘膜の老化の予防もしくは治療を行い； 皮膚、粘膜もしくは組織に対して治療上もしくは予防上有効な量のスクラルファ ートを塗布することからなる、体腔のライニングを含む動物もしくはヒトの皮膚 、非胃腸粘膜面または非口腔粘膜面の炎症もしくは感染症の発現を予防もしくは 治療する方法に関する。

この発明の用途、製剤および方法の重要な態様は特許請求の範囲から明らかであ る。

解の詳細な説明 いくらかの患者の場合、スクラルファートは、非硫酸化多糖類の例えばヒアルロ ン酸のような他の創傷治療物質と組合わせて用いると有利な場合がある（実施例 ７参照）。

スクラルファートは下記式で表される。

ＲＩ−８Ｏ３［Ａｌ１（ＯＨＩ　５’ この物質は、例えば米国特許３，４３２，４８９号に開示されているように、ス クロースオクタスルフアートまたはそのアルカリ金属塩らしくはアルカリ土類金 属塩の１〜ｌＯ％水溶液と、アルミニウムイオン、好ましくはＡ　Ｉ　ＣＩ　（ ＯＨ）ｔを含有するＩ　−１０％水溶液と、室温にてｐ］１４〜４．５で反応さ せることによって製造することができる。スクロースオクタスルフアートは、ス クロースをＣＩ　Ｓ　Ｏｓ＋−１，１，Ｉ、Ｓ　Ｏ，らしくはｌ−１ｔｓ０４− ＣｓＨ８Ｎと反応させることによって製造できる。

スクラルファートは、スクロースオクタキス（ノヅドロジエンスファート）アル ミニウム錯塩とも呼称されている。そのＣＡＳ番号は５４１Ｂ２、−５８−０で ある。市販製品は、水とほとんどの有機溶媒には事実上不溶の白色粉末であるが 、酸とアルカリには可溶である。実際には、化学的組成にわずかに変動がある。

例えば、硫酸化がわずかに不完全なために、生成物が、例えばオクタ硫酸化（過 硫酸化）されておらず、硫酸化が△、ブタ硫酸化のように硫酸化が低い分子がい くらかの比率で含有して０るためである。市販製品のこのような小さな変動はよ く知られており、例えば市販製品のアルミニウム含！１７！Ｊ’１７〜２１％で 硫黄力（９，５〜１２゜５％であるということに反映されている。本願におＬ） て、゛スクラルファー１−’という用語には、かような一般に容認される小さな 変動ら含まれる。スクラルファートはそのまま投与４゛る場合があるが、一般に １以上の医薬的に容認される担体らしくは賦形剤と組合わせて、局所塗布に適切 な形態で１是供される。換言すれば、粉剤、ペースト剤、軟膏、ローション剤、 ゲル剤、クリーム剤、塗剤（ｓａｌｖｅ）　、乳濁液剤、溶液剤、懸濁液剤、ス プレー剤、スポンジ、ストリップ、プラスター、ノクツド、トレッシングもしく はオストミイブレートの上うｌ工液体、半固体もしくは固体の局所製剤の形態で ある。

局所塗布用に、製剤は、以下に示すような局所塗布に通常用いられる医薬用賦形 剤を用いて、通常の医薬プラクティス１こしたがって製造することができる。す なわち、賦形剤として；よ、ベクヂン、ゼラチンとその誘導体、ポリ乳酸らしく はポリグリコール酸のポリマーらしくはそのコポリマー、メチルセルロースもし くはカルボキンメチルセルロースもしくは酸化セルロースのようなセルロース誘 導体、グアーガム、アラビアゴム、カラヤゴム、トラガカントゴム、ベントナイ ト、寒天、カーボマー、ブラダ−ラック、セラトニア、デキストランとその誘導 体、ガテイゴム、＾・りドライド、イスパグラ・フスク、ポリビニルピロリドン 、シリカとその誘導体、キサンタンゴム、カオリン、タルク、澱粉とその誘導体 、パラフィン、水、植物油と動物油、ポリエチレン、ポリエチレンオキシド、ポ リエチレングリコール、ポリプロピリングリコール、グリセロール、エタノール 、プロパツール、プロピレングリコール（グリコール類、アルコール類）、固定 油、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、マグネシウムもしくはカルシウムの 塩（例えば塩化物、炭酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、酢 酸塩、グルセプタン酸塩もしくは酒石酸塩）が挙げられる。

またこの発明の製剤は、乳濁剤、安定化剤、保存剤などのような他の添加物を使 ってもよい。

プラスター、スポンジ、ストリップ、パッドなどのドレッシングは、脱脂綿もし くはガーゼらしくはポリマー物質に、スクラルファートの懸濁液を含浸させ次い で乾燥させることによって製造できる。あるいは、スクラルファートを含有する ペースト、ローション、クリームまたはゲルは、使用の直前に、簡便にドレッシ ング材上に広げることができる。

軟膏、ペースト剤、ローション剤、クリーム剤、懸濁液剤、またはゲルの製剤用 に適切な出発物質は、スクラルファートのポリエチレングリコール中で微粉砕さ れた懸濁液である。スクラルファート粉末は、３０−ルミルによって、液体のポ リエチレングリコール例えばＰＥＧ４００とともに粉砕され、得られた製剤は、 約５〜１０μｍ以下のかなり均一な粒子径を有するスクラルファート粒子を最高 ６０〜７５重量％まで含ａする、ポリエチレングリコールによる均一な懸濁液で ある。適切なポリエチレングリコールは、分子量が ２００〜６０００の範囲のらのである。かよ・うなペーストは、次いで公知の医 薬的方法を用いて、適切な医薬製剤に壁温させることができる。

例えば、腟、鼻および眼の粘膜のような粘膜の治療用に、この発明の膣剤は、例 えば膣坐剤、算用の層剤もしくは挿入剤または眼用の層剤もしくは塗剤の形態で 作製される。かような製剤は、−１記のうちのいくつかの通常の賦影剤を用いる 通常の医薬プラクティスにしたがって製造することができる。

一般に、この発明の医薬製剤は、スクラルファートを、全製剤の００００１〜９ ９重憑％、一般に０．０１〜７５重量％、さらに一般的ｌＪＯ、１〜２０重量％ 、特に１〜１０重鍛％含何している。特に、硫酸化糖がスクラルファートの場合 、製剤中の好ましい濃度は、０．５〜５０％のごとが多く、特に例えば１〜ｌＯ ％ような０．５〜２５％である。治療す゛べき症状の種駒と重篤度によるが、１ 日に１〜１０回塗布するのが適切である。

特定のｆＳＳ若者用いられるスクラルファートの濃度は、勿論、製剤のＮ類と目 的とする用途に左右されるが製剤の粒子径と形態にら左右される。また粒子径が 小さい程スクラルファートの分配が速い。スクラルファートは、たとえば、粒子 径が２００μ園以下、さらに１００μ−以下の微細粉末の形態で用いるのが好ま しいことが多い。いくつかの目的のたぬに望ましい非常に小さい粒子径の例は、 ５０　（ｔ　ｍ以下、さらに２０Ｉｆａ以下であり、いくつかの場合は、ｌｌｌ ｌｕｍ以下さらには５μ−以下である。

この発明の製剤は、スクラルファート以外に次のような活性薬剤を含有していて もよい。すなわち、抗菌剤、抗ウィルス剤、抗真菌剤、駆虫剤、日除は剤、ビタ ミンとビタミン誘導体らしくはその類似体、抗新生物剤、抗線維素溶解剤、血液 凝固改質剤、防腐剤、鎮痛剤、局所麻酔剤または抗炎症剤である。

−１，記のように、スクラルファート（、Ｊ′、刺激、炎症らしくは火傷を含む 皮膚、粘膜、もしくは組織の症状に関連する用途、または皮膚の潰瘍化の予防に ＹＩ用である。さらに外部の化学薬剤（例えばア１フルゲンもしくは刺激薬、ま たは酸もしくは塩基のような腐蝕性物質）、または尿、汗らしくは胃腸の分泌物 のよ・）な体の分泌物との接触と、外圧、熱、電離放射線もしくは光（本馳の明 細書と特許請求の範囲では紫外線を含む）とによって起こる皮膚の症状をスクラ ルファート・で治療するか：または］−記の薬剤らしくは分泌物によっｔらたら される皮膚の損傷を防止するために予防手段としてスクラルファ−１・を添加す ることが特にａ（りであることが分かった。

スクラルファートを使用することが治療上もしくは予防上必要な特定の疾病の例 は次のとおりである。

皮膚病（くちびる、膣粘膜および肛門領域）１１・疹：例えば粘着プラスターの 貼布もしくは過剰の＾熱（日焼け、おしめ、運動）のような、余り危険でない皮 膚刺激によって起こることが多い遮断された汗腺によってもたらされる急性の炎 症性痒疹の生成と定義する。

間擦疹：紅斑、剥離、浸軟およびいくつかの患者では、表在性の亀裂を特徴とす る対向する皮膚面の急性の表在性炎症と定義する。

痒疹：患者が、かくことによって本能的に苦痛からのがれようとする、全般的も しくは局部的なそう痒感覚と定義する。

ざ癒と酒さ：脂漏性皮膚炎、膿胞、丘疹および小節を特徴とする皮脂腺の炎症と 定義する。

紅色陰型のような表在性の細菌皮膚感染症；輪重とカンジダのような表在性の真 菌感染症：単純庖疹、帯状庖疹、麻疹、水痘、床、尖影湿圧；非特異的な、また はマイクプラズマ、クラミジア、カンジダ、トリコモナス族（Ｔｒｉｃｏｓｏｎ ａｓ）の真菌などによっておこるバギノーシス（Ｖａｇｉｎｏｓｉｓ）。

皮膚炎：紅斑、滲出液、かさぶた、スケーリングを特徴とし時には小胞を特徴と する、微生物の感染のあるなしにかかわらない、急性もしくは慢性の皮膚の表在 性炎症と定義する。接触皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、神経皮膚炎、 単純性苔癖、薬剤発疹、結節性紅斑、多形性紅疹、批糠性酒さ、扁平苔１・、乾 鼾、魚鱗病、うっ血性皮膚炎、および手足の慢性皮膚炎が含まれる。

急性日焼けなどの表在性火傷と日焼けに対する保護剤。

補綴装置、おしめ、オストミ−パッドもしくは類似物、包帯、プラスター、電極 、カテーテルなどを皮膚上に直接おくことによる二次的な皮膚刺激。

圧刃傷に対する予防。

睡眼、庁、よう、汗腺炎および廖。

痔疾、肛門周辺のそう痒症および外陰炎。しわおよび老化皮膚および頭ふけに対 する積極的かつ予防的な美容上の治療。

呼吸４疾ｔ−，− アレルギー性鼻炎二季節的もしくは多年性のくしゃみ、鼻漏、鼻充血、および結 膜炎および咽頭炎が多いことが特徴。

急性鼻炎：鼻粘膜の浮腫、鼻の排泄および鼻づまり、はとんどの場合かぜウィル スで起こる。

肺疾患：内因性もしくは外因性の気管支喘息、慢性気管支炎に対して二次的な肺 の炎症反応、肺塵埃症、肺線維症、グッドパスチュア症候群など。

耳、鼻および咽喉の疾病 急性外耳炎、外耳のフルンケル症および耳真菌症。

外傷性および感染性の鼓膜炎。

急性エウスターキオ耳管炎。

急性漿液性耳炎。

急性および慢性の副鼻腔炎。

眼の疾患 外傷らしくは異物または手術後の炎症によって起こる眼の領域の浮腫。

眼瞼アレルギーと眼瞼炎；麦粒腫と叢粒腫。

微生物が病因の急性と慢性のカタル性結膜炎。

アレルギー性（春季）結膜炎。

トラコーマ。

強膜炎、上強膜炎。

表在性斑点性角膜炎、樹枝状（ヘルペス性）角膜炎、円板状角膜炎および角膜の 創傷。

虹彩炎、虹彩毛様体炎。

基底細胞癌、ｃａｎｃｅｒ　ｉｎ　５ｉｔｕ　ｃｏｌｌｉ　ｕｔｅｒｉのような 癌性および前癌性疾患。

この発明を、下記実施例によって説明するがこの発明を限定するものではない。

実施例１ 局所用粉末製剤を次の成分で作製した。

スクラルファート※　３０ｇ カルボキシメチルセルロース　ｌｏｇ ※微粉末で＾ｂｉｃ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ　（イスラエル）が提供。

微粉砕したスクラルファート（粒径２〜１００ｕ＠）を、微粉末（粒径＜　２５ ｈｍ）の他の成分と充分に混合して粉末を作製した。

実施例２ 局所用軟膏製剤を下記の成分で作製した。

スクラルファート　３０ｇ カルボキシメチルセルロース　ｌｏｇ 分画やし油　６０ｇ 微粉砕したスクラルファート（粒子径２〜１００μ−）と、微粉末の他の成分と 充分に混合した。得られた粉末に分画やし油を添加して適切なコンシスチンシイ にし、粒子成分がほぼ均一な分散液を得た。

実施例３ 局所用軟膏製剤を下記成分で作製した。

スクラルファート　３０ｇ ヒアルロン酸　０．６ｇ ＣＭ０　１０ｇ 分画やし油　６０ｇ 微粉末のスクラルファート（粒子径２〜＋ＯＯｕｍ）を、微粉末の他の成分と徹 底的に混合した。得られた粉末に分画やし油を添加し、適切なコンシスチンシイ にして、粒子成分がほぼ均一の分散液を得た。

実施例４ 局所用眼科用製剤を次の成分で作製した。

スクラルファート※　２％ カーボボール９３４　０．５ マンニトール　５％ ベンザルコニウムクロリド　０．０１％Ｅ　Ｄ　”ｌ’　Ａナトリウム　００５ ％水酸化ナトリウム　ｐＦＩ６まで添加 減菌水　添加して１００％とする ※微粉砕スクラルファート（粒径１０μｍ）は西独のＧｕｉｌｉｎｉＣｈｅｍｉ ｅ社提供。

実施例５ 眼科用製剤 次の成分で眼科用製剤を作製した。

スクラルファート※　２％ プロピルメチルセルロース　０，３５％ヘンザルコニウムクロリド　０．０１％ ＥＤＴＡナトリウム　０．０５％ 塩化ナトリウム　０．８％ 滅菌水　添加して１００％ ※微粉末（１０μ霧）スクラルファート、西独、ルードビッヒシャッフェンのＧ ｕｉｌｉｎｉ　Ｃｈｅｍｉｅ社提供。

実施例６ 皮膚および粘膜用の局所製剤を、５重量％のスクラルファート粉末（粒径５０〜 １０ｈａ、西独Ｇｕｉｌｉｎｉ　Ｃｈｅｍｉｅ社提供）と、セフノール、羊毛脂 精製品、ミリスヂン酸イソプロピル、ツイーン６０、スパン６０、ジメチコン、 グリセロール、ソルビン酸および滅菌水の混合物とを混合することによって製造 した。

実施例７ Ａ）粘膜と皮膚用の局所製剤を、下記の成分で作製した。

スクラルファート粉末※　５％ パラフィン油、グリセリン、セチルアルコール　５５％第四級アンモニウム化合 物０．７％ ステアリルアルコール　３％ ユーカリ油　充分量 Ｂ）水性懸濁液の局所眼科用層剤を下記の成分を含有させて製造した。

スクラルファート※　２％ オキシプロピルメチルセルロース４０００　０．３５％（Ｐｈｅｎｙｌｈｙｄｒ ａｇｙｒｉ　−ｎ１Ｌｒａｓで保存）※微粉末スクラルファート（≦ｌｏμｓ） は西独のＧｕｉｌｉｎｉ　Ｃｈｅｍｉｅ社援供。

実施例８ ※動物実験におけるスクラルファートの創傷治癒効果この実施例では、スクラル ファートの創傷治癒効果とスクラルファ−］・の驚くべき抗炎症作用とを例証す る。

２頭の異種支配ＳＰＦ豚（デンマークランドレースＸヨークンアＬＹＹ、体重２ ５〜３０ｋｇ　；デンマーク、Ｄ　Ｋ　−４２６１、ダルモース、ソロ・ランデ ベイのＥｌｌｅｇｏａａｒｄ　Ｆｏｒｓｄｇｓｇｒｉｓｅ社から人丁）を試験に 用いた。

０ｓＬｓｊａｃｌｌａｎｄｓ　Ａｎｄｅｌ　ａ、ｓ、ｂ、ａ社の標準の顆粒膝用 飼料φ＾Ｂａｃｏｎｂｌａｎｄｉｎｇ　２０を、−日に２回、豚に与えた。週末 には１回だけ与えられたが２倍の餌を−りえた。各施餌時間にはｌ１ｂｉ［ｕｌ で水道水を与えた。

豚は、別々にワイヤメ＝ノソユの金属かご内に収容した。室温を１９℃に、相対 鷹度を５５％１こ設定１９．た。先はＳ６時間へ一１８時間あてた。

※試験物質 試験物質（スクラルファート）を、実施例３に記載した軟膏として投与した。対 照はＤｕｏＤｅｒｌ（米国Ｃｏｎｖａｔｅｃ社の市販品）で処置した。

※創傷を付ける方法 豚を、５ｅｄａｐｅｒｏｎｅ　（ｉ、ｍ、　）と１ｌｙｐｎｏｄｉｌ　（ｉ、ｐ 、　）で麻酔をかけＬ−０Ａｌｒｎｐｉｎ　（ｉ、ｍ、　）を同時に投与して、 唾液分泌を阻止した。

背中のしを電気バリカンで除いてから石ケンと水で洗い次いで７０％エタノール で殺菌した。手術４る前に、背中の皮膚を滅菌した０、９％食塩水で４゛オいだ 。

メスと型板を用いて、１２　Ｘ　２５ａｍの面積の創傷を外科手術で作製しｊ、 −０ その全皮膚（表皮と真皮）を通じて切開した後、真皮にできるだけ逓くで皮下の 組織をゆっくり切断してこの面積の皮膚を除去した。各豚の創傷は、各側に４個 である。

※治療 創傷をつけた後、直ちに、半数の創傷を軟膏で治療したが、残りの創傷は対照と してＤｕｏＤｅｒＩｌで治療した。試験創傷は、軟膏で治療し、Ｔｅｇａｄｅｒ ｉで覆い、対照創傷は、閉塞性ドレッシングであるＤｕｏＤｅｒ＊帖着ドレブシ ングで処置した。このドレッシングは、５ｃａｎｐｏｒｔチーブて固定したガー ゼバックで覆った。

老研究期間を通１．て、豚は、創傷ドレッシングの移動を防止１′、ｙ、ために ナイロン製メッシｊ′）ヤケットを着用させた。

創傷をフけてから２．４．６．８および１０日後に、豚を鎮静させて次いでｄｏ ｓｅ　した。ドレッシングを外して、各創傷を乾燥ガーゼパケットでリンスした 。０，２，４．６，８．ＩＱおよび１２日１に透明の滅菌プラスデックフィルム を、傷領域に線をひくために、皮膚に適用した。再び上皮が形成されると直ちに 、創傷の端縁と、再び上皮が形成された領域の端縁の両方に線をひいた。

ｄｏｓｉｎｇの前に創傷の写真をとった。　ｄｏｓｉｎｇの後に創傷を上記した のと同様に覆った。

※組織病理学 ８日目に微小軒により生検用試料をすべての創傷の中心から採取した。得られた 生検用飼料を、４％の緩衝ホルムアルデヒド沿で固定して顕微鏡試験に供した。

１２日１に、豚は、麻酔をかけ、鎖骨上動脈を切断して全採血して殺した。創傷 を切取り、収縮を防止するために１枚の厚紙に固定して４％緩衝ホルムアルデヒ ド溶液で固定した。

■−，記生検試料と創傷のバラフィンセクノコンを、ヘマトキノリンとエオシン で染色して顕微鏡検査を行った。

４×１０倍率で顕微鏡検査によって、上皮に覆われなかった創傷表面の面積の半 定量的測定を行った。

※創傷面積の測定 前記のプラスチックフィルムを４０％倍率でコピーした。コピー紙の創傷面積を はさみで切り取った後、重量を測定することによって、各創傷の面積を測定した 。

結果を第１表と２表に示す。

第　１　表 Ｎｏ、Ｕ−１の豚の創傷の面積 創傷を付け　Ｏ日日の創傷の％　試験物質の傷のた後の口　対照　試験物質　対 照に対する％０　１００　ｔｏｏ　８７．６ ２　＋０８．＋　１０２．０　８２．６４　１５１．０　１＋６．８　８９．０ ６７ａ、４　７２．０　ｇｏ、４ ８　ｅ、１．　１ｇ、６　２６．６　１２５Ｊ８　豐　ｅ、　５８，５　４５． ４　６７．９１０　ｅ、１．　６．８　１３．４　１７１．９１０　ｖ、ｅ、　 ５６，４　４１．２　６４．０１２　ｅ、１．　５．３　６．１　９２．６１２ 　ｗ、ｅ、　４９．９　２８．５　５２．２ｎ二４ ｅ、１．＝、、Ｌ皮の線以内の面積 ｗｅ、−創傷の端縁以内の面積 第　２　表 Ｎｏ、Ｕ−２の豚の創傷の面積 創傷を付け　ＯＵ目の創傷の％　試験物質の創傷のた後の日　対照　試験物質　 対照に対する％０　１００　ｔｏｏ　９６．８ ２　１１１．２　１１１．６　９７．１４　１２３．７　１１６．５　９１．１ ６　９８．５　９０，２　８８．６ ８　ｅ、１．　３０，０　２４．９　８０．６８　ｔｅ、　７８，０　５７，２ 　７１．０１０　ｅ、１．　２２．８　１２．０　５０．９１０　ｗ、ｅ、　６ ２．７　５２，１　８０．４１２　ｅ、１．　１２．５　１．８　１３．８１２ 　ｗ、ｅ、　５４．４　３８．３　６６．９ｎ＝４ ｅ、１．−上皮の線以内の面積 ｖｃ−創傷の端縁以内の面積 試験物質で治療した創傷には、試験物質の著しい抗炎症効果が、対照品で治療し た創傷に比べ、創傷の端縁と周囲の組織に認♂）らぺｔた。

実施例９ ※ヒトの臨床試験 Ａ）先天的巨大結腸症（ヒルンスプルノグ病）を直すために手術を行った２名の 幼児（男性と女性）が、紅斑、炎症および膿厄を伴う重篤な皮疹が発生した（腸 が短くなったために、消化酵素と時には酸が接触したために起こったと考えられ る）。実施例１の製剤を、おしめを交換する度毎に患部の皮膚に塗布した。治療 して１日後に症状は劇的に改善され、治療後２〜３日で皮疹が完全に消失した。

この治療を６ケ月間続けた。手術後のはじめの４ケ月間は、スクラルファート含 有粉末の毎日の塗布が中断すると皮疹が再発生した。しかし６ケ月後は、治療は 停市４゛ることが可能になり、例えば下痢の後に時々再発する程度であった。

Ｂ）イレオストミイ（１ｌｅｏｓｔｏｓｙ）の周囲に潰瘍を発生したイレオスト ミイを有する腫瘍患者を実施例１の製剤で治療した。イレオストミイのまわりに 潰瘍を同様に発生した１０名の他の患者からなる対照群を、同量のペクチン、ゼ ラチンおよびカルボキンメヂルセルロースを含有する粉末製剤（すなわちスクラ ルファートなしの実施例１の製剤）で治療した。各患者に、２週間にわたって、 オストミイバッグを変える度に粉末を塗布した。

治療を始めてから３日後、スクラルファート含有粉末で治療した群の患者には、 イレオストミイの周囲に潰瘍化は全く認められなかったが、一方、対照群の患者 のうち７名は大なり小なりイレオストミイまわりに潰瘍を示した。２週間の治療 の後、スクラルファート含有粉末で治療した群の患者の１人は続く３日間の２つ の期間に潰瘍化を生し、患者の１人は死亡し、残りは全期間を通じてａｍを生じ なかった。対照群中、２名の患者は全期間、潰瘍を生しなかったが、他のすべて の患者は、続く２日間以上、潰瘍化と重篤な刺激が起こった。患者のうち２名は 、全期間にわたってイレオストミイまわりに潰瘍を生じた。

これらの試験に基づいて、この発明の製剤は、胃腸の分泌物によって起こる皮膚 の、潰瘍と、類似の症状との治療に用いて成功すると結論した。試験Ｂ）はスク ラルファートが、組成中の他の成分よりも、改善に関与していることを示してい る。

Ｃ）虚血性もしくは静脈うっ血性の慢性の脚部潰瘍がある１４名の高齢者の患者 （４９〜８６歳、平均７０歳）を実施例２の製剤で治療した。治療開始時に、壊 死組織切除手術を行った。次いで創傷にペーストを充填し、周囲の皮膚の性質に よって、創傷の領域をプラスデックフィルムもしくはパーチメント紙で覆った。

−週間毎に取替える時に、過剰ペーストが存在する場合、肉芽組織を壊さないよ うに過剰のペーストを注意深く除去して、その治療を繰返した。すなわち創傷は 新しいペーストで充填し創傷領域を覆った。７人の患者は、治療の２＝３ケ月後 に完全に治癒したか、またはほとんど完全治癒に近い状態であった。創傷治癒効 果は、各対照の創傷の大きさを測定することによって評価した。治療の最初の１ ケ月間で、９名の患者の創傷の大きさが減少し、最初の傷の大きさは９人の患者 について平均７６％まで減少した。３人の患者では創傷の大きさについては全く 効果がなく、最後の２名の患者は測定しなかった。創傷の痛みは、〇−痛みなし 〜３−強いの尺度で評価した。全患者について、一般に、創傷にペーストを塗布 した後、数時間以内に痛みが著しく軽減した。周囲の組織の浮腫が減少し、創傷 周辺の浸軟し炎症を起こした皮膚が治癒するのが観察された。はとんどの創傷は 、最初、フィブリン、膿および黄色の壊死部をもっていた。

これらは、すべての患者において、治療後、感染していない、きれいな赤い肉芽 組織を有する“赤い創傷”に変わった。ベースラインと、続く４週間の治療期間 における痛みと焼かの平均スコアを第３表に示す。

第　３　表 平均スコア（０＝なし〜３＝強い） ベースライン　１週間後　２週間後　３週間後　４週間後痛み　２．２１　ｉ、 ｓｏ　ｔ、ａｔ　ｔ、ｔｇ　ｔ、ｏ。

焼か　１．９２　１．３８　１．１９　０．６７　０．６０慢性の脚部の潰瘍に 局所的に用いたスクラルファートは、明確な創傷治癒効果をおこすようである。

同時に、スクラルファートの創傷ペーストの顕著な抗炎症効果があった。すなわ ち、組織中の浮腫が減少し、創傷まわりの炎症をおこし浸軟した皮膚が治癒した 。

Ｄ）各種の皮膚病に対するスクラルファートの抗炎症効果を、アトピー性皮膚病 、乾癖、中毒性の手湿疹および毛色炎の成人患者について評価した。５重量％の スクラルファート粉末を含有する製剤を、カミツレ（６％）とアルニカ（４％） の草エキスを含有する脂肪媒体に混合した。得られた軟膏を朝と夕方に塗布した 。第４表に、試験に含まれる患者の治療についての人口統計学的データと診断の 結果を示す。

第４表 診　断　患者の敵　性　別　年　齢　薬剤試験期間（月）アトピー性皮膚炎　８ 　Ｆ　１ｇ−４４１−８〃８　Ｍ　２１−３３　１−５ 乾１１１（汎発性）３　Ｍ　！３−３９　１−４〃〃５　Ｆ　１９−２８１　２ ４ 乾１１（局部性）　６　Ｍ　１ト３１　ドロア　Ｆ　２２−３３　１−１１ 中毒性手湿疹　５　Ｆ　’Ａｓ−４８５−１１毛包炎（あごひげ）７　Ｍ　３Ｇ −１１（１！−３肛門・外陰部そう痒症　４　Ｆ　４ｇ−７１４スクラルフアー トの軟骨を１日に２回局所塗布したところ、５１名の患者全体が改善もしくは完 全治癒した。局所乾癖を有する２名の女性以外の全患者とあごひげ毛包炎の７名 の男性は、以前に、ステロイドで広範囲の局所治療を受けていた。アトピー皮膚 炎の患者には、１０〜２０年間の病歴があり、全ハがステロイドの使用後反撥現 象を起こしていた。スクラルファートの軟膏による治療１０日後には著しく改善 され、アトピー皮膚炎の患者１４名中ＩＯ名が、最高８ケ月間の治療期間中、皮 膚炎の症状が全くなくなったという意味で治癒した。乾癖の患者は、２〜４週間 の治療後改善が認められ、その改善は、すべての患者にって、全治療期間中、維 持された。中毒性湿疹の患者は１週間後改善を示し、３人の患者が完全に治癒し た。あごひげのｔ包炎に９いても、２〜３ケ月間の治療期間で良好な効果を示し 、外陰部膣炎の症状の女性は、そのそう痒症がなくなった。１５６患者月の全期 間にわノ、・るスクラルファート軟膏での治療中副作用は全くみられｒｊかった 。

焼入からの臨床患者において、スクラルファ＝１・を皮膚と粘着に局所塗布４る と、者・１．い抗微生物効果が１龜された。

■−，）表α性の真菌皮膚感染症（輪重）の２名の患者に、実施例６のスクラル ファート製剤が塗布された。１［（後に著しい改善あ−・た。スクラル”〕ｙ　 ＝−１−製剤の１０に２回３日間塗布１．ねと、−ろ、皮膚には真菌感染症の臨 床＋？、＋微蚊は全部なくなった。

Ｆ）感染症の疑いのある重篤ｊ、ｊ長期間にわたる非特異的な膣炎にかかっ又い る２名の女性に実施例６のスクラルフγ−）ＩＥ剤を投与し１．；。その軟膏を １１（に２回膣粘膜に塗布（。た。２遇間の治療後、両方の徹名が臨床上完全に 治令した。内患考４〜に、ステ１ノイ（・とわ゛１４微生物剤を含むあらゆる種 類の局所治療を以前に受１肇１゛−いたが、何年らの間効果がンｊか、−・た。

Ｇ）実施例７のスクラルファート軟膏をＬｌｌ唇ヘルペス症に局所（ｑ、・用し ノー。軟膏を１［］に６回塗ｒｌｉ　Ｌ−１沼療はｌ＼ルベン、が発疹したらで きろ／、：　ｌＪ緊＜開始した。４名の若い女性ｔこ−）いて評価シアノ１−０ ４名の全、患者に−）いで治療は成功１７て、痛みが減少し、庖疹の発生が減少 した。皮膚は、治療開始後、２〜４［１間以内で完全に洛疹した。

ｌ（）実施例７のスクラルファート軟膏を尋常性ざ癒の治療で試験１．ノニ。１ ６〜２（［歳の３名の女性に、朝と晩に局所に軟膏を塗布した。治療の１１後皮 膚の炎症反応が著しく減少（２，１週間後、小胞の数が減少した。３名の患者全 部が、ビタミンＡと全身的抗生物質を含む多種類の抗ざ癒治療を以前に試みてい た。スクラルファ−トは、より永続的な効果があった。そｊ、て、最高３ケ月間 の治療期間中反撥現象は全くなが−）た。

１）実施例９１））に記載ｊ、２だスクラルファ−１・軟膏を、駅のまわりの顔 面の１．わに試験しｔコ。３８〜・４５歳のし・名の女性／シ（この軟骨を１ト １２回使用１．ただ、１−・２週間の治療後ａ益ｌ“、ｉ効果が報告されＩご。

実施例ＩＯ ＊モルモ℃・トによる紫り１線１］焼１＋（紅斑）の試験１２頭の若い成熟Ｓ１ １月−”ｙルビ、７モルモー！ト（雄七雌、ｉ。

４合、体ｊｕｔ　３５０−４００　ｙ　；　）４ａｅｌｌｅｇａａｒｄ　Ｂｒｅ ｅｄｉｎｇ　Ｃｅｎｔｒｅ　Ｌｔ（Ｌ　社から入手したＤｕ＊ｋｉｎ　Ｉ！ａｒ ｔｉｅｙ系統）を、正の試験グループ（８頭）と賦形〜ｊの対照試験グループ（ ４頭）に分けた。

動物を、不透明のＩＩＰＬ（ＩＶ型）かごミこ２〜３頭づ−）、雄と雌を分ＩＪ て収納した５、また二′のかごｊ」ベレプト餌“３１１３フルトＣ７ミン（３１ １３＾１　ｔ　ｒｏＩＡｉ　ｎ　）”とビタミンＣで強化した水道水には自由に 近づけるよ・）に１７ノ、−０室温は２１３＝　２℃に！１１対な問は５［ト鼾 １５％に設定した。空議は１時間ｉ＝″６回変え１、光くよ６へ１８時間照射し 刀こ４．＠応期間は１週間であ３９た。

対照物質は１０％のイ４ノドメタ・冗）で、試験物質ｉｊスクラルファ−１・５ ％で、両方ともに賦形剤はパラフィン油、ｉ’ｈ、　Ｎ。

花゛あ・に。

ｔ〆；療の６１０に、動物の両横腹のＬをかりとり、電気かみそりでそり−Ｌげ た。次のＤに、麻酔をかけていない動物を、光（ごさらされている側と対向する 側に固定した。直洋４ｃｓの２−）の開［」をＲするゴムノート（各々約１７． ．５ｃ＋ｊ”）を各動物の毛をかりとってそり上げた横腹−１−に置いて、体の （ト１の部分は、２つの治療部位以外は紫外線から動物を保護４るために覆った 。次いで一度に２頭のモルモットに、紫外線灯（ＴＩ　２０／１２゜ＪＶＢ、　 Ｐｈｌｌｉｐｓ社）からの光を６ｃ−の距離で：２０分間照射ｊ、た。

２つ傘１斑治療部位（名々約Ｐｉｃ＋＊”）の中心に、０，０５ｘ（の試験物質 、対照物質もしくはＶ形削をそれぞれ塗布した。塗布した後、約３０秒間、指先 で物質を皮膚に−４りこんだ。予防効果を測定４゛るために、塗布は紫外線反鎮 オる′３θ分前に行っｊ＝。

正の試験グループ中の８頭の動物の１６の横腹の谷ｋを、５゜％スクラルフｙ− ト試験物質と、正の対照物質としての１０％・ｆンドメチノンとの両方で治療１ ．た。動物を２等分し７で、治療部位の前部全試験物質で治療ｊ２、治療部位の 後部を正の対照物質で治療し７、ならびにその逆の方法で治療した。賦形剤対照 グループの４頭の動物には、正の対照物質をパラフィン油で取り替えることを除 いて、方法は上記と同じに１．たつ紫外線暴鱈を停止しでから、２．４．６およ び２４時間後に、治療部位を読み取り、以下の尺１ｔ　’ｉ、Ｔ評価した。

紅斑ＣＥ　Ｒ，）の減少　スコア １り［（の目視しうる徴候なＩＯ わずかに識別できろＥＲ ｈ・４−かな非融合性Ｅｌｊ　２ 顕茗な非融合性Ｅ　Ｒ３ 塗布領域を越える、顕暮な 非融合性もしくは融合性の←ＣＲ４ 均一　なＥ　ｆｌ　５ 塗布領域を越える均一なＥ　Ｒ６ 動物は無作為に読取り、各物質についての紅斑減少スコアを平均した。賦形剤対 照の平均値を、正対照の平均値と試験物質の平均値のそれぞれから引算し１、正 味の紅斑減少活性を得た。

以−トのような紅斑減少活性が見出された。

パラフィン油中１０％インドメタンン；予防的に７２％パラフィン油中５％スク ラルフ７’−１予防的ｉ、二６８％スンラルフｒ−トは、紫外線１、″暴露−す る２時間前に、モルモットの皮膚に局所塗布した場合、光で跣発される紅斑の発 生に対しＣインドメタンンと同じ保護作用を（−１つと結論６−ることかできる 。

実施例１１ ＊犬と猫の眼と鼻へのスクラルファートの１剤実施例７Ｂ）の製剤を、恐らく感 染とアレルギー反応が原因と思わイする慢性の赤い眼を１７た２０頭の犬で評価 した。眼の滴剤を円蓋部の下に、朝と夕方に適用した。２０頭の動物のうち璽４ 頭が治療に反応したが、そのうちの５頭は、クロラムフェニコールとフシジンを 含む眼の局所用抗生物質による以前の治療には反応していなかった。効果は１〜 ５日後に見られ、治療期間は殆どの患者について２〜３週間であった。同じ製剤 を、純血種の猫の涙腺慢性うっ血の治療に用いた。１０頭の猫について試験した が１０頭の猫全部が、治療の２〜３日以内に涙の流出がなくなり完全に治癒した 。この治療効果はステロイドによる治療で得たのと少なくとも同等に良好であっ た。最後に、同じ製剤を、上部空気流路の慢性再発性感染症の３頭の猫に対して 鼻の層剤として使用した。１滴を外界孔に朝と夕方に用い、他の治療は全く行わ なかった。、３頭の猫全部が、治療を初めて２〜３日後、空気流路感染症の徴候 がなくなった。

実施例１２ ＊スクラルファートの眼用層剤のラビットの眼の耐性テスト実施例７Ｂ）のスク ラルファート眼用層剤の一次の眼の刺激効果をラビットで試験した。この試験は ４頭のＳＰＦアルピノ種の雌のラビットについて行った。左眼だけを治療し、右 眼は非治療の対照とした。眼の下側のまぶたをおだやかに引っ張って眼球からは なれさせ、中に試験物質を入れるカップを形成させて、約０．１１の試験製剤を 入れた。次に両まぶたを約１秒問おだやかに合わせた。眼を検査し眼の反応のグ レードを１時間後に記録した。２４時間後に、ｏｃｏｌｕｇｕＬＬａｅ　ｆｌｕ ｏｒｅｓｃｅｉｎｉを点眼する前後に検査を行った。検査を行った後、眼を２０ ｚＱの０．９％塩化ナトリウム溶液ですすいだ。眼は治療してから４８時間後と ７２時間後に検査した。角膜虹彩および結膜（分泌物を含む）を検査し、反応と 変化を観察してスコアをつけた。結膜のわずかな分泌物が最初の検査で、２頭の ラビット−にみとめられた。結膜、虹彩または角膜の反応は、２４．４８および ７２時間後の検査時のいずれのラビットにもみとめられなかった。

角膜の不透明度、虹彩の病変、結膜の赤いことおよび結膜の浮ｌｌ（結膜浮［ｉ ）について、各種の異なる標準の判定基準によって決定された平均スコア値はす べて０．０であった。

０ｆｆｉｃｉａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｒ　ｔｈｅ　Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｃｏｍ ｍｕｎｉｔｉｅｓ、Ｌ２５７゜１９８３の判定基準、　ｔｈｅ　ｄｉｒｅｃｔｉ ｖｅ　ｏｒ　ｔｈｅ　ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ、　８３／４６７／ＥＥＣ１１９８ ３年７月２９日と、上記平均値によれば、２％水性懸壁温中の試験スクラルファ ートは、眼の刺激剤には分類されないと結論される。

実施例Ｉ３ ＊スクラルファートでコーティングした中心静脈カテーテルによる、血栓形成の 防止 中心静脈シリコーン樹脂カテーテルによる血栓の形成について、モルモットモデ ルで、スクラルファートのコーティングのあるなしで試験した。筋肉組織内にう えこんだこのカテーテルに対する局所組成反応も試験した。８本のシリコーン樹 脂カテーテル（７Ｆｒｅｎｃｈ　５ｉｌｉｃｏｎｅ％Ｄｕｒａｓｃａｕ　Ｍｅｄ ｉｃａｌ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ＾／Ｓ、オーデンスから人手）を用いた。各カテー テルは長さが約＋５ｃ＋ｅであった。４本のカテーテルは、浸漬コーチインク法 を用いて、スクラルファートの微結晶懸濁液（４０重量％）でコートし、放射線 で滅菌した。

シリコーン樹脂カテーテル（２ｘｍ）を、外科手術で頚静脈に挿入して、先端を ｂｉｊｕｇｕｌａｒ　ｊｕｎｃｔｉｏｎのレベルまで到達させた。

カテーテルの外方端を曲げて静脈に近い筋肉組織に固定した。

皮膚を常法によって閉じた。２本の他のカテーテルを最長背筋の腰の部分に横方 向に挿入した。各カテーテルは、小さな中間皮膚の傷を通じて挿入し、別の小さ な皮膚を通じて外に出して、次いで最初の皮膚の傷から引出して皮下をくぐらせ る。第１号のモルモットには、コートしたカテーテルを右側に挿入し、コードン ていない対照のカテーテルを左側に挿入し、第２号のモルモットには、カテーテ ルの位置を逆にした。

両方のモルモットは外科処理をしてから１週間後に麻酔をかけて、全採血を行っ た。血管内のカテーテルまわりと静脈の血栓の塊の量を記録した。筋肉内に挿入 したカテーテルを取出し、カテーテルカナルまわりの筋肉組織片と皮下組織片を 分離し、固定して顕微鏡検査を行った。

外科処置から全採血までの１週間の間に、カテーテルに対する明らかな反応の徴 候は全くみとめられなかった。カテーテルの前方端に発見された血栓の重量は次 のとおりである。

（以下余白） モルモットの番号　カテーテル　血栓の重Ｉ’ｍ　（ｆ）１　右（コートしたも の）　０．４９ １　左　１．７１ ２　右　０．２８ ２　左（コートしたもの）　０．０５ 皮下組織において、どのカテーテルキャナルのまわりにも反応はみとめられなか った。右側と左側の両方からの筋肉組織において、非常にうすい灰色の部分がカ テーテルキャナルまわりにみとめられた。この点について、左右の側の間に差は なかった。顕微鏡検査の結果、単核細胞が多い皮下膜と小さな液胞がカテーテル キャナルにそって見出され、周辺の結合組織には、異物の巨大細胞がみとめられ た。これらの点については、コートした部位と、対照の部位とでは、有意差は全 くなかった。

（以下余白） 国際調査報告 １ｍｅ＋１１噌ｗａｌｌａＩ五ｅｅｍ＋ｂｅ内ｓ・ＰＣＴ／ＤＫ８８１００２１ ６１ｍｗ＋ｖ１１＠＋’１１１＾ｍｍ［ｍｘ＊、ｐｃｒ１０ｘ８８１０ａ２１６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、炎症もしくは感染症の発現の予防もしくは治療，組織再生作用の修復もしく は促進，免疫反応の調節，非膀胱の前癌性もしくは癌性疾病の治療もしくは予防 ，または皮膚、結合組織もしくは非胃腸と非口腔の粘膜の刺激、火傷もしくは潰 瘍化の予防もしくは治療に用いる、体腔のライニングを含む動物らしくはヒトの 皮膚、非胃腸粘膜面もしくは非口腔粘膜面に局所塗布する医薬；または皮膚、結 合組織もしくは非口腔粘膜の裂傷、病変もしくは外科手術の傷の治療，もしくは 皮膚、結合組織もしくは非口腔粘膜の老化の防止もしくは治療に用いる、動物も しくはヒトの皮膚もしくは非口腔粘膜表面に局所塗布する医薬を： 製造するためのスクラルフアートの用途。 ２．医薬が、皮膚もしくは粘膜に局所塗布するのに適切な形態、例えば粉剤、ペ ースト剤、軟膏、ローション剤、ゲル剤、クリーム剤、塗剤、乳濁液剤、懸濁液 剤、スプレー剤、スポンジ、ストリップ、プラスター、パッド、ドレッシングま たはオストミーブレートの形態である請求項１記載の用途。 ３．医薬が、スクラルフアートを、製剤に対して、０．００１〜９９重量％一般 に０．０１〜７５重量％、さらに一般的に０．１〜２０重量％、特に１〜１０重 量％、または２〜６重量％で含有する局所投与剤の形態である請求項１または２ 記載の用途。 ４．スクラルフアートは、粒径が、約２００μｍ以下、１００μｍ以下例えば５ ０μｍ以下、２０μｍ以下例えば１０μｍ以下、または約１〜５μｍ以下の粒子 の形態である請求項１〜３のいずれか１つに記載の用途。 ５．局所投与製剤が、１日に１〜１０回塗布されるようになっている請求項１〜 ４のいずれか１つに記載の用途。 ６．粘膜が、腟、鼻もしくは眼の粘膜である請求項１記載の用途。 ７．スクラルフアートが、非硫酸化多糖類、例えばヒアルロン酸と組合わされる 請求項５記載の用途。 ８．医薬が、製剤の重量に対して計算してスクラルフアートを、０．１〜９９重 量％、好ましくは１〜７５重量％、より好ましくは１〜３０重量％含有する局所 投与製剤の形態である請求項６もしくは７に記載の用途。 ９．医薬が、製剤の重量に対して計算してスクラルフアートを、１〜１０重量％ 含有する局所投与製剤の形態である請求項８記載の用途。 １０．医薬が、腟坐薬、タンポン、腟洗浄に用いる懸濁液、腟用錠剤もしくはト ローチ、腟用クリーム、ゲルもしくは軟膏、鼻用挿入剤、鼻用滴剤もしくはスプ レー剤、鼻用軟膏もしくはゲル剤、または眼用滴剤、眼用塗剤、眼用ゲル剤もし くは眼用挿入荊のような、膣、鼻もしくは眼への塗布に用いるのに適した形態で ある請求項８もしくは９に記載の用途。 １１．スクラルフアートを、医薬として許容される担体もしくは賦形剤とともに 含有する、特に、皮膚、非膀胱粘膜面、非胃腸粘膜面または非口腔粘膜面に局所 塗布するための医薬製剤。 １２．鼻、呼吸器官、眼、耳、膣、外陰部の粘膜；くちびると肛門周辺領域のよ うな境界領域；および皮膚に局所塗布する上う設計されている請求項１１記載の 医薬表割。 １３．粉剤、ペースト剤、軟膏、ローション剤、ゲル剤、クリーム剤、塗剤、孔 濁液剤、懸濁液剤、スプレー剤、スポンジ、ストリップ、プラスター、パッド、 ドレッシングまたはオストミーブレートの形態である請求項三１らしくは１２記 載の医薬製剤。 １４．スクラルフアートを、製剤に対して、０．００１〜９９重量％、一般に０ ．０１〜７５重量％、さらに一般に０．１〜２０重量％、特にｌ〜１０重量％の 量で含有する請求項１１〜１３のいずれかｌっに記載の医薬製剤。 １５．スクラルフアートは、粒径が、約２００μｍ以下、１００μｍ以下の例え ば５０μｍ以下、２０μｍ以下の例えば１０μｍ以下、または約１〜５μｍ以下 の粒子の形態である請求項１１〜１４のいずれか１つに記載の医薬製剤。 １６．組織再生作用の修復もしくは促進；免疫反応の調節；非膀胱の前癌性もし くは癌性疾病の予防もしくは治療；皮膚、結合組織、非胃腸粘膜または非口腔粘 膜の刺激、火傷もしくは潰瘍化の予防もしくは治療：皮膚、結合組織もしくは非 口腔粘膜の裂傷、病変もしくは外科手術の傷の治療；または皮膚、結合組織もし くは粘膜の老化の予防もしくは治療を行い；皮膚、粘膜もしくは組織に対して治 療上らしくは予防上有効な量のスクラルフアートを塗布することからなる、体腔 のライニングを含む動物もしくはヒトの皮膚、非胃腸粘膜面または非口腔粘膜の 炎症もしくは感染症の発現を予防もしくは治療する方法。 ！７．スクラルフアートが硫酸化されていない多糖類の例えばヒアルロン酸と組 合わされる請求項１６記載の方法。 １８．スクラルフアートが、粉剤、ペースト剤、軟膏、ローション剤、ゲル剤、 クリーム剤、塗剤、乳濁液剤、濁液液剤、スプレー剤、スポンジ、ストリップ、 プラスター、パッド、ドレッシングまたはオストミープレートとして適用される 請求項１６または１７に記載の方法。 １９．スクラルフアートが１日に１〜１０回塗布される請求項１６〜１８のいず れか１つに記載の方法。