KR20080025900A - 글루코사민 또는 글루코사민 유도체를 포함하는 알레르기성결막염 치료용 조성물 및 이를 사용하여 알레르기성결막염을 치료하는 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 글루코사민 또는 그의 유도체의 신규한 용도에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 글루코사민 또는 글루코사민 유도체를 포함하는 알레르기성 결막염 치료용 약제학적 조성물 및 이를 이용한 알레르기성 결막염 치료방법에 관한 것이다.

글루코사민, 알레르기성 결막염, 항염증, 글루코코르티코이드

Description

글루코사민 또는 글루코사민 유도체를 포함하는 알레르기성 결막염 치료용 조성물 및 이를 사용하여 알레르기성 결막염을 치료하는 방법{A composition and a method for treatment of conjunctivitis comprising glucosamine and derivatives thereof}

도1은 짧은 돼지풀 꽃가루의 주입 후 글루코사민 및 공지의 항염증제를 적용한 뒤 결막의 부종 및 발적 정도의 임상적 등급화 스코어를 나타낸 그래프이다.

도2는 글루코사민 및 각 항염증제가 처리된 기니아픽 조직의 조직학적 관찰에 의한 호산구 침투 정도를 나타낸 그래프이다. 글루코사민IP는 글루코사민을 복강 내로 투여한 것을 말한다.

본 발명은 글루코사민의 신규한 용도에 관한 것이다.

알레르기성 결막염은 결막에 알레르기 반응이 일어나는 질병으로서 알레르기로 인한 질병인 고초열이나 알레르기성 비염이 있는 경우에 자주 동반되는 질병이다. 대표적인 계절병으로 봄에 증상이 심했다가 가을이나 겨울에 좋아진다. 주로 알레르기 체질인 사람에게 많이 나타나고, 사춘기 전에 시작되어 5 내지 10년간 재 발하다가 그 이후에는 발병횟수가 줄어들고 증상이 가벼워지는 것이 일반적이었다. 그러나 요즘은 이상고온이 계속되면서 계절이나 체질과 상관없이 남녀노소 누구에게나 발병하는 것으로 알려져 있으며 주원인은 짐승의 털, 먼지, 꽃가루, 집먼지 진드기 등으로, 요즘에는 차량의 배기가스나 화학분진과 같은 공해물질도 큰 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 일반적인 증상은 눈이 매우 가렵고, 심한 충혈 및 안검 부종이 있으면서 눈물이 많이 나오고, 눈을 비비는 경우 더 심해질 수 있다. 또한 할퀴거나 타는 듯한 통증이 있고, 이물감, 눈곱, 결막하출혈이 나타날 수 있다.

이러한 알레르기성 결막염은 고초열성 결막염, 춘계 각결막염, 아토피성 각결막염 등의 즉시형 과민반응과 플릭텐성 각결막염(Phlyctenulosis) 및 접촉성 안검염에 의한 결막염 등의 지연형 과민반응이 있다. 알레르기성 결막염의 치료는 과민성 체질을 변화시키는 방법(면역요법)이 가장 이상적이나, 실제로는 어려운 경우가 많으며, 현재로서는 항히스타민제, 글루코코르티코이드 등의 스테로이드제 또는 알레르기 예방, 차단제 등을 사용하고 있다.

알레르기성 결막염의 대표적인 치료제인 글루코코르티코이드 계통의 스테로이드성 항염증 약물은 항염증 약물로 통상 사용되며 류마티스성 관절염 등에 우수한 효과를 나타내며, 방사성, 기계적, 화학적, 감염성 및 면역자극을 포함한 여러 가지 염증 반응을 억제 또는 예방한다.

상기 스테로이드성 항염증 약물이 널리 사용됨에 따라 두 가지 범주의 부작 용이 생기는데, 첫째는 장기간 사용 후 갑자기 투약을 중지할 때와, 둘째는 장기간 과잉 사용으로 나타나는 증상이다. 부신 피질 호르몬을 장기간 투여하다가 갑자기 중단하면 급성 부신 기능 부전으로 전신 쇠약감, 발열, 근육통, 관절통 및 식욕감퇴 등의 증상이 나타나며, 세균, 바이러스 등에 대한 감염의 위험성이 증가하고, 체중이 늘고 체형이 변하며, 불면증이 잘 동반된다. 특히, 글루코코르티코이드의 점안제 또는 연고는 나름대로의 판단으로 장기적으로 사용하면 안압상승으로 인한 녹내장, 백내장 또는 세균성 감염 등의 부작용을 유발하기 쉽다. 이와 같은 부작용 때문에 글루코코르티코이드류의 사용상 문제점이 많으며, 따라서 이 같은 문제점이 없는 항염증제가 요구되고 있다.

글루코사민은 천연 아미노당의 하나로서 분자식 C₆H₁₃NO₆이며 탄소가 6개 있으므로 갈락토사민과 함께 헥소사민으로 총칭된다. 무색의 침상결정으로, 110℃에서 분해하며, 물에 녹는 강염기성 물질이다. 천연으로는 키틴을 비롯하여 세균의 세포벽, 동물의 연골이나 피부를 구성하는 뮤코다당 등 다당류의 성분으로 널리 분포한다. 또한, 골관절염이나 상해로부터의 손상을 보수하기 위해 필요한 물질을 관절에 제공하며 특히 연골에서 발견되는 글리코사미노글리칸(glycosaminoglycan)이라 불리는 뮤코다당류를 만드는 물질이며, 그 외 소화기, 순환기 내의 기초점막, 관절부위의 활액, 인대 및 건을 포함한 신체조직의 대부분을 이루는 물질이다.

이러한 글루코사민은 주로 단백질 생합성을 촉진하여 연골매트릭스의 형성을 자극하고, 관절 내 윤활제인 히알루론산의 생성을 자극하는 등의 작용을 하여 일차 적 골관절염, 류마티스 관절염, 신장 결석 및 사고 등으로 인한 관절 계통의 상처 치유에 널리 사용되고 있으며 편두통 예방(Russell, A. L. 등, Med. Hypotheses, 55(3) : 195~198(2000)) 및 소아만성염증내장질환의 치료(Salvatore, S. 등, Aliment Pharmacol. Ther., 14 : 1567~1579(2000))에 유용하다는 보고 등이 있다. 또한, 국내등록특허 제10-465229호에는 글루코사민이 혈관신생에 의한 안과질환에 사용될 수 있음을 개시하고 있으나, 상기 특허에서 혈관신생에 의한 안과질환으로 예시하고 있는 과립성 결막염(트라코마)는 알레르기성 또는 자극성 결막염과는 다른 일종의 바이러스에 의해 생기는 감염성 결막염으로서 본원 발명과는 상이하다. 이와 같이, 종래에는 글루코사민이 염증 반응을 억제하여 알레르기성 또는 자극성 결막염의 치료에 유효하다는 것은 알려진 바가 없었다.

비록 과거 몇 년 동안 결막염 및 다른 염증관련장애에 의해 야기되는 염증의 치료 및 예방이 매우 많이 진보되었지만, 여전히 알레르기성 또는 자극성 결막염을 예방 및/또는 치료하는 향상된 방법 및 조성물에 대한 필요성이 남아있다.

본 발명자는 최근에 기니픽에서 꽃가루를 이용하여 유발한 눈 알레르기 모델에서 펩티드로 만든 트란스글루타미나제 억제제를 투여해 스테로이드에 견줄 만한 효과를 거두는데 성공했다(Sohn, J., Kim, T.-I., Yoon, Y.-H., and Kim, S.-Y. Transglutaminase inhibitor: A New Anti-inflammatory Approach in Allergic Coconjunctivitis. J. Clin. Invest. 111, 121-8, 2003; Soo-Youl Kim. Transglutaminase 2 in inflammation. Front Biosci. 11, 3026-3035, 2006). 또한, 본 발명자는 이미 안전성이 인정되어 상용화되고 있는 천연물질들 중에서 트란스글 루타미나제 억제제로서 유용한 물질들을 스크리닝 한 결과, 글루코사민 또는 그의 유도체로부터 트란스글루타미나제 억제제로서의 활성을 발견하고 이를 국내특허출원 제10-2006-56942호로 출원한 바 있다.

이에 기초하여 본 발명자는 글루코사민 또는 그의 유도체가 알레르기성 결막염의 치료에 매우 유효함을 발견하여 본 발명에 이르게 되었다.

본 발명의 목적은 글루코사민 또는 글루코사민 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는 알레르기성 결막염 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 글루코사민 또는 글루코사민 유도체를 사용하여 알레르기성 결막염을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 첫 번째 양태는 글루코사민 또는 글루코사민 유도체를 포함하는 알레르기성 결막염 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.

글루코사민은 바닷게 껍질이나 새우 껍질의 주성분이 키토산의 분해산물이다. 바닷게 또는 새우 껍질의 주성분은 키틴과 키토산으로, 키틴은 2-아세트아미도-2-데옥시-베타-D-글루코스(N-아세틸글루코사민)로 구성되어 있으며, 키토산은 키틴의 탈아세틸화가 일어난 다당류로서 폴리(베타-(1,4)-글루코사민)이다. 글루코사민은 다음과 같은 화학식1의 구조를 가진다.

본 발명에서 용어 “글루코사민 유도체”는 글루코사민의 하이드록시기의 수소가 아실 또는 알킬화합물로 치환된 것으로, 하기 화학식2의 구조를 가지는 것을 말한다.

상기 식에서 R은 탄소수가 2 내지 18인 아실기 또는 1 내지 5인 직쇄 또는 측쇄 알킬로서, 바람직하게는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴(butyryl), 펜타노일(pentanoyl), 헥사노일(hexanoyl), 헵타노일(heptanoyl), 옥타노일(octanoyl), 노나노일(nonanoyl), 데카노일(decanoyl), 운데카노일(undecanoyl), 라우릴, 트리데카노일, 미리스틸(myristyl), 펜타데카노일, 팔미토일(palmitoyl), 마가 릴(margaryl) 또는 스테아릴기 등의 아실기이거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 이소프로필, 이소부틸 또는 세크부틸(secbutyl)기 등의 알킬기일 수 있다.

상기와 같이 글루코사민의 1, 3, 4, 6번 알코올기에 소수성기를 도입시킬 경우, 글루코사민의 생리활성을 그대로 가지고 있다고 믿어지는 아민기는 그대로 보유하여, 글루코사민의 생리활성을 그대로 유지하면서 천연에서 분해가 잘 되고 무독성이며, 중금속에 대한 높은 흡착력을 가지며, 항균활성이 우수한 글루코사민 유도체를 얻을 수 있다.

본 발명에 유용한 글루코사민은 글루코사민의 어느 소스로부터라도 얻을 수 있으며, 천연물질에서 분리 및 정제될 수 있고, 시판되는 것을 이용할 수도 있으며, 또는 약제학적으로 허용 가능한 글루코사민의 합성에 적합하다면 어느 방법에 의하여도 합성될 수 있다. 또한, 글루코사민은 글루코사민 또는 글루코사민의 유도체를 포함하는 키틴, 히아루론산, 헤파린 및 케라토설페이트의 가수분해 산물 및 다른 유도체로부터 글루코사민을 분리 및 정제함으로써 제공될 수 있다.

알레르기성 결막염은 결막에 알레르기 반응이 일어나는 질병이며, 알레르기로 인한 질병인 고초열이나 알레르기성 비염이 있는 경우에 자주 동반되는 질병으로서 일반적인 증상은 심한 눈의 소양증, 심한 출혈 및 안검 부종 등이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 하기의 실시예에서 알 수 있는 바와 같이 결막염이 유도된 동물모델에서 기존의 항염증제, 특히 스테로이드제인 덱사메타손과 동등하거나 그 이상의 효과를 나타내었으므로 결막염의 치료에 유효할 뿐만 아니라 기존의 스테로이드제가 가지는 쿠싱 증후군, 골다공증, 감염의 위험성, 녹내장 및 백내장 등의 심각한 부작용을 유발하지 않는다.

본 발명의 글루코사민 또는 글루코사민 유도체를 포함하는 약제학적 조성물은 단일제로도 사용할 수 있으며, 공인된 약학 조성물을 포함하여 복합제로 제조하여 사용할 수도 있다.

글루코사민 또는 글루코사민의 유도체를 포함하는 약제학적 조성물은 글루코사민 또는 글루코사민의 유도체를 포함하는 캅셀에 부형제 없이 충전하거나 미립된 고체 담체, 액체 담체 또는 그 양자와 균일하게 충분히 접촉시켜 제조될 수 있다. 그 후에 필요한 경우 생성물을 바람직한 제제로 성형하여 사용할 수 있다. 적합한 담체 부형제의 예로서, 전분, 물, 식염수, 에탄올, 글리세롤, 링거액 및 덱스트로스 용액 등을 들 수 있으며, 문헌(Remington's pharmaceutical science, 19th Ed., 1995, Mack Publishing Company, Easton PA) 등에 개시되어 있는 바에 따라 당해 기술 분야에 알려진 적합한 제제로 제제화할 수 있다.

본 발명의 글루코사민 또는 글루코사민 유도체를 포함하는 약제학적 조성물은 글루코사민 또는 글루코사민 유도체를 유효성분으로 포함하는 어떠한 제형으로도 적용가능하며, 경구용 또는 비경구용으로도 제조할 수 있다. 바람직하게는 점안제 또는 안연고제이다. 본 발명의 글루코사민 또는 글루코사민 유도체를 포함하는 약제학적 조성물은 바람직한 순도 하에 약제학적으로 허용가능한 담체, 즉 사용되는 농도와 투여량에서 수용체에게 비독성이고 다른 제제 성분과 화합할 수 있는 담체와 혼합하여 단위 투여량의 제형으로 조제하는 것이 바람직하다. 특히 제제는 산화제 및 인체에 유해한 것으로 알려진 기타 다른 화합물을 포함하지 않는 것이 바람직하다. 또한 본 발명의 글루코사민 또는 글루코사민 유도체는 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 바람직하게 상기 약제학적 조성물이 점안제인 경우, 적절한 완충액, 등장화제, 점조제 및 보존제를 포함하여 투여될 수 있으며, 안연고제인 경우에는 바셀린 또는 플라스티베이스(Plastibase) 등의 유지성 겔 기제 등의 안연고 기제를 포함하여 투여될 수 있다.

본 발명의 또 다른 양태는, 글루코사민 또는 글루코사민 유도체를 사용하여 알레르기성 결막염을 치료하는 방법에 관한 것이다.

구체적인 일 양태로서, 본 발명의 치료방법은 상기 글루코사민 또는 글루코사민 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 사용하여 알레르기성 결막염을 치료하는 단계를 포함한다.

본 발명의 치료방법은 글루코사민 또는 글루코사민 유도체를 약학적 유효량으로 투여하는 것을 포함한다. 적합한 총 1일 사용량은 올바른 의학적 판단범위 내에서 처치의에 의해 결정될 수 있다는 것은 당업자에게 자명한 일이다. 특정 환자에 대한 구체적인 치료적 유효량은 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 경우에 따라 다른 제제가 사용되는지의 여부를 비롯한 구체적 조성물, 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료 기간, 구체적 조성물과 함께 사용되거나 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자와 의약 분야에 잘 알려진 유사 인자에 따라 다르게 적용하는 것이 바람직하다.

또한, 본 발명의 치료방법은 글루코사민 또는 글루코사민 유도체를 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통해 통상적인 방식으로 투여할 수 있다. 바람직하게는 안구에 국소적으로 투여하는 것이다.

본 발명의 바람직한 한 양태로서, 본 발명의 치료방법은 글루코사민 또는 글루코사민 유도체, 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물과 함께 하나 또는 그 이상의 공지의 항염증제를 투여하는 것을 포함할 수 있다.

공지의 항염증제로는 프레드니솔론 등의 스테로이드성 제제 및 비스테로이드성 제제 등이 있으며, 이들의 약학적 유효량은 당업계에 공지되어있으며 증상의 정도, 글루코사민과의 병용 투여 등의 제반 조건을 고려하여 처치의가 그 양을 조절할 수 있다. 이와 같이 공지의 항염증제를 병용 투여함으로써, 글루코사민 또는 그 유도체에 의해 공지의 항염증제의 부작용 등을 경감시킬 수 있을 뿐만 아니라, 상승적인 치료효과도 기대할 수 있다. 이들 공지의 항염증제는 경우에 따라 복합제제 또는 동시에 투여되거나, 또는 본 발명의 글루코사민 또는 글루코사민 유도체와 시간의 간격을 두고 투여될 수 있다.

이하, 본 발명을 하기 실시예를 참조하여 구체적으로 설명한다. 다만, 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것으로, 이에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.

실시예

동물

체중이 250 내지 300 그램의 암컷 하틀리(Hartley) 기니아픽을 먹이와 물을 자유롭게 공급하고 표준적인 온도, 상대습도 및 빛 조건 하에서 유지시켰다. 첫 번째 감작은 구입 후 1 내지 2 주 후에 시작하였다.

감작 및 처치

짧은 돼지풀 꽃가루(Short ragweed pollen, RW)은 Polyscience, Inc(Warrington, PA)로부터 구입하였다. 감작은 주당 연속 5일의 두 기간으로 수행되어졌다.

꽃가루는 하루에 한 번, 25마리에게 콧구멍 및 하부 결막 포니스(inferior conjuntival fornices) 내로 마이크로피펫으로 10㎕(Merayo-Lloves, J., Calonge, M, and Foster, C.S. 1995. Experimental model of allergic conjunctivitis to ragweed in guinea pig. Curr. Eye Res. 14:487-494) 주입하였고, 양성 대조군으로서, 5마리 기니아픽은 감작시키지 않았다. 15일째에, 면역화된 기니아픽을 각각 5마리씩 5개의 그룹으로 나누었다. 모든 면역화된 기니아픽은 하부 결막 포니스에 10㎕의 짧은 돼지풀-꽃가루 분말을 주입하였다. 세 그룹에 대해 꽃가루 적용 후 30 분 및 하루에 4번 100nM의 글루코사민 점안제 및 덱사메타손 점안제(Maridex, 0.1% 덱사메타손; Alcon-Couvreur, Puurs, Belgium), 및 항-알러지 점안제(Patanol, 0.1% 올로파타딘 Alcon Laboratories, Inc., Fort Worth, TX)를 적용시켰다. 글루코사민 펩타이드를 멸균 식염수(100μM/ml 농도)에 용해시켰다. 0.2ml 글루코사민 펩타이드 용액을 하루에 두 번 복강 내로 주입한다. 하나의 그룹에 대해서는 음성 대조군으로, 아무런 처치를 하지 않았다.

Clinical grading score

결막의 부종 및 발적(redness)의 임상적 등급화(clinical grading)를 포터블 슬릿 램프(portable slit lamp, Cail Zeiss, Oberkochen, Germany)를 사용하여, 꽃가루의 주입 후 24시간에 수행하였다. 평가는 알레르겐(allergen) 주입 후 2시간에 맹검 방식으로(blinded fashion)에서 수행되었다. 각각의 임상적 파라미터는 Merayo-Lloves, J., Calonge, M, and Foster, C.S. 1995. Experimental model of allergic conjunctivitis to ragweed in guinea pig. Curr. Eye Res. 14:487-494에서 설명한 것처럼 0 내지 4+(0 부재(absent), 1+ 최소, 2+ 경미함, 3+ 보통, 4+ 심함)의 범위에서 기록하였다. 각각의 임상 점수를 분석하였고, 이를 도1에 나타내었다.

도1에서 알 수 있듯이, 처치된 그룹 모두가 음성 대조군에 비해 덜 심각한 임상적 소견을 나타내었다. 그러나, 덱사메타손 처리된 그룹과 글루코사민 처리된 그룹 사이에는 차이점이 없었다. 이는 본 발명의 글루코사민 또는 글루코사민 유도 체가 덱사메타손과 유사한 항염증 효과를 나타냄을 보여준다.

조직학적 관찰

하부 포니스의 결막을 포함하는 아래 눈꺼풀을 상기 동물들을 CO2 질식시켜 죽인 후에 수득하였고, 이후 10% 완충된 포르말린에 고정하였다. 각각의 조직은 광-현미경 관찰을 위해 준비되었다. 각각의 시료 중심부는 화살촉 모양(sagitally)으로 절개하고 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하였다. 결막 상피조직, 하부 상피조직 및 스트로마의 표준화된 필드에서 호산구의 수를 각 실험에서의 각각의 처리(treatment)에 대한 세 연속적인 필드에서 측정되었다(200 배율; 양성대조군, 음성대조군, 덱사메타손, 파타놀, 나박(공지의 결막염 치료제), 글루코사민 및 글루코사민 IP의 각 그룹 당 5개의 눈). 이에 의한 호산구의 침투를 도2에 나타내었다.

도2에서 알 수 있는 바와 같이, 음성 대조군에 비해 모든 처리된 그룹이 통계적으로 중대하게 더 낮은 호산구 침투를 나타내었다. 그러나, 글루코사민 점안제 및 글루코사민 IP 그룹은 덱사메타손 점안제 그룹에 비해 호산구 주화성(chemotaxis) 저해에 유사한 영향을 미치는 것으로 나타났다. 글루코사민 IP 그룹은 호산구 주화성의 감소에 가장 강력한 효과를 나타내었으며, 특히 덱사메타손 및 글루코사민 IP 그룹의 편차는 통계적으로 중대하게 나타났다(P=value 0.02). 또한 글루코사민 및 글루코사민IP 점안제 그룹은 양성대조군과 비교하여 중대한 통계적 차이를 보이지 않았음을 알 수 있다. 이를 표1에 나타내었다. 하기 표1에서 1은 양성대조군, 2는 음성대조군, 3은 덱사메타손, 4는 파타놀, 5는 나박, 6은 글루코 사민 및 7은 글루코사민IP를 나타낸다. 도2 및 표1에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 글루코사민은 기존의 항염증제, 특히 스테로이드인 덱사메타손보다 강력한 효과를 나타냄을 알 수 있다.

(상기 표1에서, mean difference는 표준편차, std. error는 표본오차, lower bound는 하계, uppper bound는 상계이며, VAR(I)와 VAR(J)의 sig. 수치가 0.05이하이면 통계학적으로 차이가 있다는 것을 의미한다.)

이상에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 글루코사민 또는 글루코사민 유도체는 알레르기성 결막염에 우수한 치료효과를 나타내며, 기존의 스테로이드 제제에서 문제되는 부작용이 유발되지 않는 소염제로서 사용 가능하다.

Claims (4)

1. 글루코사민 또는 글루코사민 유도체를 포함하는 알레르기성 결막염 치료용 약제학적 조성물.
2. 제1항에 있어서, 글루코사민 유도체는 하기 화학식2로 표시되는 것인 알레르기성 결막염 치료용 약제학적 조성물.

   [화학식 2]

   

   상기 식에서, R은 탄소수가 2 내지 18인 아실기이거나 또는 탄소수가 1 내지 5인 직쇄 또는 측쇄의 알킬기이다.
3. 글루코사민 또는 글루코사민 유도체를 투여하는 것을 포함하는 알레르기성 결막염의 치료방법.
4. 제3항에 있어서, 글루코사민 유도체는 하기 화학식2로 표시되는 것인 알레르 기성 결막염 치료방법.

   [화학식 2]

   

   상기 식에서, R은 탄소수가 2 내지 18인 아실기이거나 또는 탄소수가 1 내지 5인 직쇄 또는 측쇄의 알킬기이다.

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