KR100969634B1 - 글루코사민 또는 글루코사민 유도체를 포함하는 아토피성피부염 치료용 조성물 및 이를 사용하여 아토피성 피부염을치료하는 방법 - Google Patents

글루코사민 또는 글루코사민 유도체를 포함하는 아토피성피부염 치료용 조성물 및 이를 사용하여 아토피성 피부염을치료하는 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR100969634B1
KR100969634B1 KR1020070106322A KR20070106322A KR100969634B1 KR 100969634 B1 KR100969634 B1 KR 100969634B1 KR 1020070106322 A KR1020070106322 A KR 1020070106322A KR 20070106322 A KR20070106322 A KR 20070106322A KR 100969634 B1 KR100969634 B1 KR 100969634B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
glucosamine
atopic dermatitis
derivatives
treatment
group
Prior art date
Application number
KR1020070106322A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20080035997A (ko
Inventor
김수열
이창훈
이애영
Original Assignee
김수열
동국대학교 산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 김수열, 동국대학교 산학협력단 filed Critical 김수열
Publication of KR20080035997A publication Critical patent/KR20080035997A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100969634B1 publication Critical patent/KR100969634B1/ko

Links

Images

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08Antiallergic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 글루코사민 또는 그의 유도체의 신규한 용도에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 글루코사민 또는 글루코사민 유도체를 포함하는 아토피성 피부염 치료용 약제학적 조성물 및 이를 이용한 아토피성 피부염의 치료방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 글루코사민 또는 글루코사민 유도체를 포함하는 약제학적 조성물 및 이를 이용하여 아토피성 피부염을 치료하는 방법에 의해 아토피성 피부염 질환을 가진 대상에게 기존의 항염증제가 가지는 부작용 없이 안전한 방법으로 아토피성 피부염을 치료하는 효과를 얻을 수 있다.
글루코사민, 트랜스글루타미나제, 아토피성 피부염, 염증억제

Description

글루코사민 또는 글루코사민 유도체를 포함하는 아토피성 피부염 치료용 조성물 및 이를 사용하여 아토피성 피부염을 치료하는 방법{A composition for treatment of atopic dermatitis comprising glucosamine and derivatives thereof and a method for treatment of atopic dermatitis using them}
본 발명은 아토피성 피부염의 치료에 유용한 조성물에 관한 발명으로, 보다 자세하게는 글루코사민 또는 글루코사민 유도체를 포함하는 아토피성 피부염 치료용 조성물 및 이를 사용하여 아토피성 피부염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
아토피성 피부염(Atopic dermatitis)은 공통적으로 원인 불명의 강한 소양감을 보이고 그 외에 피부의 건조, 피부 홍반과 염증이 복합적으로 동반되는 피부의 이상 증후군이다(Lancet. 1998; 351:1715-1721). 아토피성 피부염은 장기간 생활에 큰 불편을 끼치는 만성 질환으로서, 주로 영아나 유아에게서 일어난다. 이는 전체 영아, 유아의 10 내지 15%에서 발생하는데, 아토피 환자군 내의 발생 현황을 살펴보면, 1년 이하의 영아기 때 60%가, 5년 이하의 유아기 때 85%가 발생한다(Lancet. 1998; 351:1715-1721). 아토피성 피부염 어린이 환자의 40%는 성장과 함께 병세가 점점 개선되었으나 급격한 산업화로 유발된 공해, 환경오염 등으로 인해 성인의 발 생율이 전체 성인의 1 내지 3% 정도(Immunol. Allergy. Clin. North Am. 2002; 22: 1-24)로 산업화 이전에 비해 2 내지 3배로, 그 발생율이 증가되고 있다(Lancet. 2003; 361; 151-160). 이러한 이유로 많은 연구자들이 아토피성 피부염의 임상적인 증상을 감소시키는데 관심을 갖고 있다.
아토피성 피부염의 임상증상은 개인에 따라 차이는 보이지만, 대표적으로 나타나는 증세는 첫째로 극심한 가려움증을 호소하고, 둘째로 환자의 피부가 건조한 상태로 유지되어 불쾌감을 갖게 하며, 셋째로는 건조성 피부로 인해 피부 표면의 방어기능이 소실되어 외부로부터의 자극물질의 피부침입이 쉬워지고, 이러한 침입물로 인하여 피부가 거부반응을 일으켜 염증반응이 일어나는 것이다(Lancet. 1998; 351; 1715-1721, J. Pediatr. Health Care. 2002; 16; 143-145).
아토피성 피부염의 원인과 치료에 대해서는 최근까지 많은 연구가 진행되고 있으나 질환 자체의 복잡성과 서로 상충되는 연구 데이터들로 인해 정확한 병인과 유효한 치료법에 대해서 아직까지 명확한 이론이 확립되지 않은 상태이다. 따라서, 현재까지 개발되어 있는 아토피성 피부염 치료제는 스테로이드(Br. J. Dermatol. 1999; 140: 1114-1121), 타크롤리무스(Tacrolimus, J. Allergy Clin Immunol. 2002; 109: 539-546, J. Am. Acad. Dermatol. 2001; 44: S58-s64), 피메크롤리무스(Pimecrolimus, Br. J. Dermatol. 2001; 144: 788-794, J. Am Acad. Dermatol. 2002; 46: 495-504)와 같은 국소 항염증 제제, 항히스타민제(Ann. Allergy Asthma Immunol. 1997; 79: 197-211) 및 사이클로스포린과 같은 면역억제제(Lancet. 1991; 338: 137-140) 등이 이용되고 있다. 또한 보조적인 요법으로 저자극성 보습제 사 용, 자외선 A를 이용한 광화학요법(Photochemotherapy, J. Am. Acad. Dermatol. 1998; 38: 589-593, Lancet. 2001; 357: 2012-2016)도 임상에서 시행되고 있다. 그러나 이러한 치료법 또는 치료제는 근본적인 치료보다는 증상을 적절한 수준으로 조절하는데 도움을 주는 것으로서, 현재까지 아토피성 피부염 환자들의 요구를 완전히 충족시켜주지 못하고 있다.
최근까지는 국소용 스테로이드 제제가 아토피성 피부염 치료제의 주종을 차지하고 있었으나, 장기간 사용시의 쿠싱 증후군(Immunopharmacology. 1993; 25: 269-276), 장기간 투여 후 갑자기 중단한 경우의 급성 부신 기능 부전으로 인한 전신 쇠약감, 발열, 근육통, 관절통 및 식욕감퇴 등의 여러 가지 부작용이 발생하고 면역기전 장해로 인하여 감염이 악화되며, 특히 장기간 피부에 외용하는 경우 피부 저항력을 약화시키는 부작용이 발생할 뿐만 아니라, 그 사용을 중지하는 경우에는 스테로이드성 접촉성 피부염이라는 심각한 증상이 유발되는 문제점이 있다. 따라서, 이와 같은 부작용이 없는 아토피성 피부염 치료제가 요구되고 있다.
글루코사민은 천연 아미노당의 하나로서 분자식 C6H13NO6이며 탄소가 6개 있으므로 갈락토사민과 함께 헥소사민으로 총칭된다. 무색의 침상결정으로, 110℃에서 분해하며, 물에 녹는 강염기성 물질이다. 천연으로는 키틴을 비롯하여 세균의 세포벽, 동물의 연골이나 피부를 구성하는 뮤코다당 등 다당류의 성분으로 널리 분 포한다. 또한, 골관절염이나 상해로부터의 손상을 보수하기 위해 필요한 물질을 관절에 제공하며 특히 연골에서 발견되는 글리코사미노글리칸(glycosaminoglycan)이라 불리는 뮤코다당류를 만드는 물질이며, 그 외 소화기, 순환기 내의 기초점막, 관절부위의 활액, 인대 및 건을 포함한 신체조직의 대부분을 이루는 물질이다.
이러한 글루코사민은 주로 단백질 생합성을 촉진하여 연골매트릭스의 형성을 자극하고, 관절 내 윤활제인 히알루론산의 생성을 자극하는 등의 작용을 하여 일차적 골관절염, 류마티스 관절염, 신장 결석 및 사고 등으로 인한 관절 계통의 상처 치유에 널리 사용되고 있으며 편두통 예방(Russell, A. L. 등, Med. Hypotheses, 55(3) : 195~198(2000)) 및 소아만성염증내장질환의 치료(Salvatore, S. 등, Aliment Pharmacol. Ther., 14 : 1567~1579(2000))에 유용하다는 보고 등이 있으나 아토피성 피부염에 글루코사민이 유효하다는 것은 공지되지 않았다.
트랜스글루타미나제(transglutaminase)는 서로 다른 단백질의 글루타민 기와 라이신기가 엡실론-감마-글루타밀라이신(ε-γ-glutamyl-lysine) 결합하는 것을 촉매하는 효소(Methods in Enzymol. 1985; 113: 358-375)로 피부 손상을 예방하고 손상된 조직을 치유하는데 증요한 인자로 여겨지고 있었다(FASEB J. 1999; 13: 1787-1795). 그러나 비정상적으로 활성화된 트랜스글루타미나제는 뇌질환, 동맥경화, 염증성 질환, 자가면역질환과 섬유증과 같은 여러가지 질환의 발병에 기여하고 있다(Neurochem. Int. 2002; 40: 85-103).
피부 진피 내에서는 트랜스글루타미나제-1과 3의 발현이 현저하기 때문에 대 부분의 염증성 피부 질환에서의 트랜스글루타미나제의 연구는 트랜스글루타미나제-1 및 3에 초점을 두고 있다(J. Biol. Chem. 1999; 274: 30715-30721). 트랜스글루타미나제-2는 대식구(macrophage)의 활성과 관련이 있어(Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003; 100: 7812-7817), 대식구로 하여금 INF-γ 및 TNF-α과 같은 염증성 사이토카인의 분비를 촉진하게 한다. 트랜스글루타미나제-2의 이러한 기능은 섬유아세포, 표피세포와 같은 비-면역 관련 세포에도 적용되어 이들 세포로 하여금 염증성 사이토카인의 분비를 유도한다(J. Interferon & Cytokine Res. 2002; 22: 677-682). 임상적으로 이와 같은 병리학적 특성은 글루텐에 대한 자가면역질환인 소아지방변증(celiac disease) 환자의 소장 표피조직 내에서 현저하게 볼 수 있는데, 소장 표피 조직 내 과다한 대식구의 침착과 함께 대식구 내에서 트랜스글루타미나제-2의 활성이 현저히 증가됨을 볼 수 있었다(Prog. Exp. Tumor. Res. 2005; 38: 158-73). 또한 소아지방변증과 관련하여 발생되는 피부질환인 포진상피부염(dermatitis herpetiformis)의 경우, 소아지방변증과 같이 피부의 유두진피(papillary dermis)에서 과다한 대식구의 침착, 트랜스글루타미나제-2의 활성의 증가가 보고되고 있다(J. Invest. Dermatol. 1999; 113: 133-136).
한편, 아토피성 피부염과 건선(Psoriasis) 환자의 피부 샘플을 채취하여 관찰하는 경우, 표피-진피 경계부(dermoepidermal junction)에서 대식구의 활성이 고도로 증가되어 있다는 보고가 있다(Am. J. Dermatopathol. 1995; 17: 139-144).
본 발명자는 최근에 기니픽에서 꽃가루를 이용하여 유발한 눈 알레르기 모델 에서 펩티드로 만든 트란스글루타미나제 억제제를 투여해 스테로이드에 견줄 만한 효과를 거두는데 성공했다(Sohn, J., Kim, T.-I., Yoon, Y.-H., and Kim, S.-Y. Transglutaminase inhibitor: A New Anti-inflammatory Approach in Allergic Coconjunctivitis. J. Clin. Invest. 111, 121-8, 2003; Soo-Youl Kim. Transglutaminase 2 in inflammation. Front Biosci. 11, 3026-3035, 2006). 또한, 본 발명자는 이미 안전성이 인정되어 상용화되고 있는 천연물질들 중에서 트란스글루타미나제 억제제로서 유용한 물질들을 스크리닝 한 결과, 글루코사민 또는 그의 유도체로부터 트란스글루타미나제 억제제로서의 활성을 발견하고 이를 국내특허출원 제10-2006-56942호로 출원한 바 있다.
본 발명자는 트랜스글루타미나제가 아토피성 피부염과 건선 환자의 염증 발생 병변에서 높은 활성을 보일 가능성이 있을 것을 예상하고, 글루코사민 또는 글루코사민의 유도체가 트랜스글루타미나제의 활성을 억제함으로써 아토피성 피부염 환자의 피부에서의 염증 확산을 억제할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 글루코사민, 글루코사민 유도체 또는 이들의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 아토피성 피부염 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 글루코사민, 글루코사민 유도체 또는 이들의 염을 사용하여 아토피성 피부염을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 트랜스글루타미나제 억제 후보 물질을 동물을 검색하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 첫 번째 양태는 글루코사민, 글루코사민 유도체 또는 이들의 염을 포함하는 아토피성 피부염 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
글루코사민은 바닷게 껍질이나 새우 껍질의 주성분이 키토산의 분해산물이다. 바닷게 또는 새우 껍질의 주성분은 키틴과 키토산으로, 키틴은 2-아세트아미도-2-데옥시-베타-D-글루코스(N-아세틸글루코사민)로 구성되어 있으며, 키토산은 키틴의 탈아세틸화가 일어난 다당류로서 폴리(베타-(1,4)-글루코사민)이다. 글루코사민은 다음과 같은 화학식1의 구조를 가진다.
Figure 112007075516184-pat00001
본 발명에서 용어 “글루코사민 유도체”는 글루코사민의 하이드록시기의 수소가 아실 또는 알킬화합물로 치환된 것으로, 하기 화학식2의 구조를 가지는 것을 말한다.
Figure 112007075516184-pat00002
상기 식에서 R은 탄소수가 2 내지 18인 아실기 또는 1 내지 5인 직쇄 또는 측쇄 알킬로서, 바람직하게는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴(butyryl), 펜타노일(pentanoyl), 헥사노일(hexanoyl), 헵타노일(heptanoyl), 옥타노일(octanoyl), 노나노일(nonanoyl), 데카노일(decanoyl), 운데카노일(undecanoyl), 라우릴, 트리데카노일, 미리스틸(myristyl), 펜타데카노일, 팔미토일(palmitoyl), 마가 릴(margaryl) 또는 스테아릴기 등의 아실기이거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 이소프로필, 이소부틸 또는 세크부틸(secbutyl)기 등의 알킬기일 수 있다.
상기와 같이 글루코사민의 1, 3, 4, 6번 알코올기에 소수성기를 도입시킬 경우, 글루코사민의 생리활성을 그대로 가지고 있다고 믿어지는 아민기는 그대로 보유하여, 글루코사민의 생리활성을 그대로 유지하면서 천연에서 분해가 잘 되고 무독성이며, 중금속에 대한 높은 흡착력을 가지며, 항균활성이 우수한 글루코사민 유도체를 얻을 수 있다.
본 발명에 유용한 글루코사민은 글루코사민의 어느 소스로부터라도 얻을 수 있으며, 천연물질에서 분리 및 정제될 수 있고, 시판되는 것을 이용할 수도 있으며, 또는 약제학적으로 허용 가능한 글루코사민의 합성에 적합하다면 어느 방법에 의하여도 합성될 수 있다. 또한, 글루코사민은 글루코사민 또는 글루코사민의 유도체를 포함하는 키틴, 히아루론산, 헤파린 및 케라토설페이트의 가수분해 산물 및 다른 유도체로부터 글루코사민을 분리 및 정제함으로써 제공될 수 있다.
또한, 본 발명에 사용되는 글루코사민 또는 그의 유도체는 그 사용 용도 등에 따라 약제학적 허용가능한 염의 형태로 본 발명의 약제학적 조성물에 포함될 수 있다. 이러한 염의 형태는, 예를 들어 글루코사민 또는 글루코사민 유도체의 황산염, 글루코사민 또는 글루코사민 유도체의 염산염, 글루코사민 또는 글루코사민 유 도체의 아세테이트, 글루코사민 또는 글루코사민 유도체의 시트레이트 또는 글루코사민 또는 글루코사민 유도체의 말레이트 등이 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직한 염의 형태는 글루코사민 또는 글루코사민 유도체의 황산염이다.
또한, 추가적인 양태로서, 글루코사민 또는 글루코사민 유도체의 약제학적 허용가능한 염의 안정성 유지 및 아미노기의 산화 방지를 위해 공지의 항산화제를 추가적으로 포함하거나 약제학적으로 허용가능한 금속염, 바람직하게는 나트륨 또는 칼륨염과 결합 될 수도 있다.
아토피성 피부염은 만성 재발성 습진성 질환으로서 원인 및 발병기전은 확실히 밝혀져 있지 않다. 현재 아토피 피부염은 독특한 유전적 소인에 의하여 주로 발생되는 것으로 이해되고는 있으나, 그 발병원인은 단순하지 않으며 다수의 요인에 기인하며 유아 습진에서부터 소년기, 사춘기, 성인에 나타나는 전형적 태선화 피부염에까지 이르는 임상 및 조직학적 진행과정을 보여주는 임상 범주의 질환이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 그 유효성분인 글루코사민이 트랜스글루타미나제를 억제함으로써 하기 실시예에서 볼 수 있는 바와 같이 피부의 염증 반응을 억제함으로서 아토피성 피부염에 유효하다.
본 발명의 글루코사민 또는 글루코사민 유도체를 포함하는 약제학적 조성물은 단일제로도 사용할 수 있으며, 공인된 약학 조성물을 포함하여 복합제로 제조하여 사용할 수도 있다.
글루코사민 또는 글루코사민의 유도체를 포함하는 약제학적 조성물은 글루코사민 또는 글루코사민의 유도체를 포함하는 캅셀에 부형제 없이 충전하거나 미립된 고체 담체, 액체 담체 또는 그 양자와 균일하게 충분히 접촉시켜 제조될 수 있다. 그 후에 필요한 경우 생성물을 바람직한 제제로 성형하여 사용할 수 있다. 적합한 담체 부형제의 예로서, 전분, 물, 식염수, 에탄올, 글리세롤, 링거액 및 덱스트로스 용액 등을 들 수 있으며, 문헌(Remington's pharmaceutical science, 19th Ed., 1995, Mack Publishing Company, Easton PA) 등에 개시되어 있는 바에 따라 당해 기술 분야에 알려진 적합한 제제로 제제화할 수 있다.
본 발명의 글루코사민 또는 글루코사민 유도체를 포함하는 약제학적 조성물은 글루코사민 또는 글루코사민 유도체를 유효성분으로 포함하는 어떠한 제형으로도 적용가능하며, 경구용 또는 비경구용으로도 제조할 수 있다. 바람직한 비경구용 제형은 연고제, 유제, 로션 및 크림 등의 도포용 제제이며, 경구용 제형 또한 바람직하다.
본 발명의 약제학적 조성물을 포함하는 경구 투여용 제형으로는, 예를 들어 정제, 트로키제, 로렌지, 수용성 또는 유성현탁액, 조제분말 또는 과립, 에멀젼, 하드 또는 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭실제로 제제화 될 수 있다. 정제 및 캡슐 등의 제형으로 제제하기 위하여, 락토오스, 사카로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 또는 젤라틴과 같은 결합제, 디칼슘 포스페이트와 같은 부형제, 옥수수 전분 또는 고구마 전분과 같은 붕괴제, 스테아르산 마스네슘, 스테아르 산 칼슘, 스테아릴푸마르산 나트륨 또는 폴리에틸렌글리콜 왁스와 같은 윤활유를 포함할 수 있으며, 캡슐제형의 경우 상기 언급한 물질 외에도 지방유와 같은 액체 담체를 더 함유할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 포함하는 비경구 투여용 제형으로는, 예를 들어, 피하주사, 정맥주사 또는 근육내 주사 등의 주사용 형태, 좌제 주입방식 또는 호흡기를 통하여 흡입이 가능하도록 하는 에어로졸제 등 스프레이용으로 제제화 할 수 있다. 주사용 제형으로 제제화하기 위해서는 글루코사민 또는 글루코사민 유도체를 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알의 단위 투여용으로 제제한다. 좌제로 주입하기 위해서는, 코코아버터 또는 다른 글리세라이드 등 통상의 좌약 베이스를 포함하는 좌약 또는 체료 관장제와 같은 직장투여용 조성물로 제제화 할 수 있다. 에어로졸제 등의 스프레이용으로 제형화하는 경우, 수분산된 농축물 또는 습윤 분말이 분산되도록 추진제 등이 첨가제와 함께 배합될 수 있다. 상기 약제학적 조성물이 연고제인 경우에는 유지성 기제, 수용성 기제, 유제성 기제 등의 연고 기제, 산화방지제, 방부제, 보습제 및 용해보조제 등이 포함될 수 있다.
본 발명의 글루코사민 또는 글루코사민 유도체를 포함하는 약제학적 조성물의 비경구 투여는 바람직한 순도 하에 약제학적으로 허용가능한 담체, 즉 사용되는 농도와 투여량에서 수용체에게 비독성이고 다른 제제 성분과 화합할 수 있는 담체와 혼합하여 단위 투여량의 제형으로 조제하는 것이 바람직하다. 특히 제제는 산화제 및 인체에 유해한 것으로 알려진 기타 다른 화합물을 포함하지 않는 것이 바람 직하다.
본 발명의 또 다른 양태는, 글루코사민, 글루코사민 유도체 또는 이들의 염을 사용하여 아토피성 피부염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
구체적인 일 양태로서, 본 발명의 치료방법은 상기 글루코사민, 글루코사민 유도체 또는 이들의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 사용하여 아토피성 피부염을 치료하는 단계를 포함한다.
본 발명의 글루코사민, 글루코사민 유도체 또는 이들의 염은 1 종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 인간 환자에게 투여되는 경우, 본 발명의 약제학적 조성물의 총 1일 사용량은 올바른 의학적 판단범위 내에서 처치의에 의해 결정될 수 있다는 것은 당업자에게 자명한 일이다. 특정 환자에 대한 구체적인 치료적 유효량은 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 경우에 따라 다른 제제가 사용되는지의 여부를 비롯한 구체적 조성물, 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료 기간, 구체적 조성물과 함께 사용되거나 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자와 의약 분야에 잘 알려진 유사 인자에 따라 다르게 적용하는 것이 바람직하다. 당해 기술 분야에 알려진 적합한 제제는 문헌 (Remington`s Pharmaceutical Science, 19thEd., 1995, Mack Publishing Company, Easton PA) 에 기재되어 있다. 따라서 본 발명의 목적에 적합한 글루코사민 또는 글루코사민의 유도체의 유효량은 전술한 사항을 고려하여 결정하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 치료방법은 글루코사민, 글루코사민 유도체 또는 이들의 염을 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통해 통상적인 방식으로 투여하는 단계를 포함한다. 바람직하게는 비경구적으로 아토피성 피부 질환이 있는 피부 환부에 도포하여 투여하는 것이다.
본 발명의 바람직한 한 양태로서, 본 발명의 치료방법은 글루코사민, 글루코사민 유도체, 이들의 염, 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물과 함께 하나 또는 그 이상의 공지의 항염증제 또는 항염증제 등의 공지의 아토피성 피부염 약물을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
이들의 약학적 유효량은 당업계에 공지되어 있으며 증상의 정도, 글루코사민의 병용 투여 등이 제반 조건을 고려하여 처치의가 그 양을 조절할 수 있다. 이와 같이 공지의 아토피 치료제를 병용 투여함으로써, 글루코사민 또는 그 유도체에 의해 공지의 아토피 치료제, 특히 스테로이드성 항염증제의 부작용 등을 경감시킬 수 있을 뿐만 아니라, 상승적인 치료효과도 기대할 수 있다. 이들 공지의 아토피 치료제는 경우에 따라 복합제제 또는 동시에 투여되거나, 또는 본 발명의 글루코사민 또는 글루코사민 유도체와 시간의 간격을 두고 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 양태는 트랜스글루타미나제 억제 후보 물질을 검색 하는 방법에 관한 것이다.
구체적인 일 양태로서, 본 발명의 검색방법은 피부에 염증 반응을 유도한 동물 모델에 트랜스글루타미나제 억제 후보 물질을 투여하는 단계를 포함한다. 바람직하게는 동물 염증 유발 모델에 상기 트랜스글루타미나제 억제 후보 물질을 도포 또는 경구투여 하는 것을 포함한다.
이하, 본 발명을 하기 실시예를 참조하여 구체적으로 설명한다. 다만, 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되지는 않는다.
실시예
참조예 1: 마우스에서 TPA (12-O- tetradecanoylphorbol 13- acetate ) 유도 귀부종 모델 제작
시험전 12- 오르토테트라데카노일포볼 13-아세테이트(TPA; 12-O-tetradecanoylphorbol 13-acetate)를 아세톤에 2.5μg/20μl의 농도로 희석하여 준비한다. 실험에 사용할 ICR 마우스는 시험 1주일 전에 준비, 계류기간을 주어 스트레스를 최소화한다. 시험일 당시 7 주령이 된 수컷 ICR 마우스의 오른쪽 귀표면에 희석한 12- 오르토테트라데카노일포볼 13-아세테이트를 20μl씩 도포를 한다. 12- 오르토테트라데카노일포볼 13-아세테이트 도포 24시간 후, 마우스는 경추탈골로 안락사시킨다. 6mm 생검펀치로 오른쪽 귀를 천공한 후, 천공한 귀 샘플의 무게를 미세저울로 측정한다. 또한 무게를 잰 귀 샘플을 잘 분쇄하여 마이엘로 페록시데리스 어세이(Myeloperoxidase assay: MPO)를 실시한다.
실시예 1: 마우스 TPA (12-O- tetradecanoylphorbol 13- acetate ) 유도 귀부종 모델에서 국소도포한 글루코사민의 염증 억제 확인
총 35마리의 ICR마우스 수컷 (7주령, 체중 25~32g)을 각 군당 5마리로 하여 총 6군을 설정하였다. 실험에 사용할 동물은 1주일간 계류하여 수송 스트레스를 최소화하였다. 사용 약물 및 글루코사민은 멸균 증류수에 희석한 후 아세톤에 1:9의 비율로 희석하였다.
1군은 아무런 처치를 하지 않았다. 제 2군은 TPA만 오른쪽 귀 피부 표면에 도포하였고 아무런 약물 처치를 하지 않았다. 제 3군은 TPA도포 후 글루코사민을 멸균 증류수: 아세톤(1:9)에 0.5%의 농도로 하여 20μl 씩 TPA 도포 15분 이내와 6시간 후에 도포하였다. 제 4군은 위의 군과 같은 방법으로 1%의 글루코사민을 도포하였다. 제 5군은 같은 방법으로 2%의 글루코사민을 도포하였다. 제 6군은 양성 대조군으로 0.5%의 하이드로코티손(Hydrocortisone)을 도포하였다. TPA도포 24시간째에 마우스를 경추탈골 하여 안락사시킨 후, 6mm 생검 펀치로 천공하여 귀무게와 MPO를 측정하였다.
도 1 및 도 2에서 볼 수 있듯이 글루코사민은 농도와 상관없이 급성 염증을 억제함을 알 수 있었다.
실시예 2: 마우스 TPA (12-O- tetradecanoylphorbol 13- acetate ) 유도 귀부종 모델에서 경구투여한 글루코사민의 염증 억제 확인
총 35마리의 ICR마우스 수컷 (7주령, 체중 25~32g)을 각 군당 5마리로 하여 총 7군을 설정하였다. 실험에 사용할 동물은 1주일간 계류하여 수송 스트레스를 최소화하였다. 사용 약물 및 글루코사민은 멸균 생리 식염수에 희석하였다.
1군은 아무런 처치를 하지 않았다. 제 2군은 TPA만 오른쪽 귀 피부 표면에 도포하였고 아무런 약물 처치를 하지 않았다. 제 3군은 TPA도포 후 0.5ml의 멸균 생리식염수를 마우스용 존데를 이용하여 TPA 도포 15분 이내와 6시간 후에 경구 투여하였다. 제 4군은 위의 군과 같은 방법으로 5mg/kg 농도의 글루코사민을 0.5ml씩 경구투여하였다. 제 5군은 위와 같은 방법으로 10mg/kg 농도의 글루코사민을 0.5ml씩 경구투여하였다. 제 6군은 위와 같은 방법으로 20mg/kg 농도의 글루코사민을 0.5ml씩 경구투여하였다. 제 7군은 위와 같은 방법으로 10mg/kg 농도의 덱사메타손 (Dexamethasone)을 0.5ml씩 경구투여 하였다. TPA도포 24시간째에 마우스를 경추탈골하여 안락사시킨 후, 6mm 생검 펀치로 천공하여 귀무게와 MPO를 측정하였다.
도 3 및 도 4에서 볼 수 있듯이 경구투여 한 글루코사민은 농도와 상관없이 급성 염증을 억제함을 알 수 있었다.
실시예 3 : 글루코사민의 아토피 치료 효과에 대한 임상 시험
글루코사민이 실제로 아토피에 대한 치료 효과가 있는지의 여부를 확인하기 위하여 아토피 환자 20명을 대상으로 임상시험을 실시하였다. 동국대학병원 피부과(담당 의사 : 이애영 교수, 동국대병원의 IRB 승인 받음)에서 아토피 환자 20명을 대상으로 글루코사민을 1) 정제 또는 2) 크림제형으로 만들어 아토피 환자에게 투여하였다. 구체적인 투여방법은 다음과 같다. 경구 투여의 경우 글루코사민 500mg/일 로 투여하고, 2주간 복용하게 하였다. 외용의 경우는 크림을 5%로 만들어 환부에 하루 두 번 도포, 4주간 투여하였다. 그 결과를 도 5에 나타내었다. 도 5에서 나타낸 바와 같이, 경구 투여 및 외용 모두에서 유의적인 아토피 치료 효과가 있음을 알 수 있다. 이는 글루코사민이 경구 및 비경구 투여 모두에서 아토피에 대한 치료효과가 있음을 입증하는 것이라 할 수 있다.
이상에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 글루코사민, 글루코사민 유도체또는 이들의 염은 아토피성 피부염에 우수한 치료효과를 나타내며, 기존의 스테로이드 제제에서 문제되는 부작용이 유발되지 않는 안전한 소염제로서 사용 가능하다.
도 1은 마우스 TPA(12-O-tetradecanoylphorbol 13-acetate)유도 귀부종 모델에서의 글루코사민 도포시의 귀 무게 변화를 나타낸 그래프이다. Normal은 아무런 처리를 하지 않은 마우스, TPA-only는 TPA만을 처리한 마우스, G는 글루코사민을 처리한 마우스, HC는 하이드로코티손을 처리한 마우스를 의미한다.
도 2는 마우스 TPA유도 귀부종 모델에서의 글루코사민 도포시의 MPO(Myeloperoxidase assay : MPO)에 대한 그래프이다.
도 3은 마우스 TPA 유도 귀부종 모델에서 글루코사민 경구투여시의 귀 무게 변화를 나타낸 그래프이다. Normal은 아무런 처리를 하지 않은 마우스, 양성은 양성대조군, Vehicle은 담체만 사용한 마우스, G는 글루코사민(숫자는 글루코사민의 농도를 의미한다)을 사용한 마우스, Dexamethasone은 덱사메타손을 처리한 마우스이다.
도 4는 마우스 TPA유도 귀부종 모델에서의 글루코사민 경구투여시의 MPO에 대한 그래프이다.
도 5는 글루코사민의 아토피에 대한 효과를 임상 시험으로 확인한 그래프이다. 청색은 글루코사민 치료 전, 황색은 글루코사민 치료 1주 후, 주황색은 글루코사민 치료 2주 후의 결과를 나타낸다. 이때, 외용제의 경우 막대그래프의 오차 범위는 10% 이내이다.

Claims (7)

  1. 글루코사민 단독, 하기 화학식 2로 표시되는 글루코사민 유도체 단독 또는 이들의 염을 포함하는 아토피성 피부염 치료용 약제학적 조성물.
    <화학식 2>
    Figure 712010001382612-pat00003
    상기 식에서, R은 탄소수가 2 내지 18인 아실기이거나 또는 탄소수가 1 내지 5인 직쇄 또는 측쇄의 알킬기이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, 상기 염은 황산염인 것을 특징으로 하는 아토피성 피부염 치료용 약제학적 조성물.
  6. 삭제
  7. 삭제
KR1020070106322A 2006-10-20 2007-10-22 글루코사민 또는 글루코사민 유도체를 포함하는 아토피성피부염 치료용 조성물 및 이를 사용하여 아토피성 피부염을치료하는 방법 KR100969634B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020060102461 2006-10-20
KR20060102461 2006-10-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20080035997A KR20080035997A (ko) 2008-04-24
KR100969634B1 true KR100969634B1 (ko) 2010-07-14

Family

ID=39314244

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020070106322A KR100969634B1 (ko) 2006-10-20 2007-10-22 글루코사민 또는 글루코사민 유도체를 포함하는 아토피성피부염 치료용 조성물 및 이를 사용하여 아토피성 피부염을치료하는 방법

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20120156137A1 (ko)
EP (1) EP2094277A4 (ko)
JP (1) JP2010506908A (ko)
KR (1) KR100969634B1 (ko)
WO (1) WO2008048076A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013077617A1 (ko) * 2011-11-22 2013-05-30 동국대학교 산학협력단 면역억제제 및 트랜스글루타미나제 2 억제제를 포함하는 아토피 피부염의 예방, 치료 또는 개선용 조성물

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011130646A1 (en) 2010-04-15 2011-10-20 Marine Polymer Technologies, Inc. Anti-bacterial applications of poly -n-acetylglucosamine nanofibers
US20170007668A1 (en) * 2010-08-23 2017-01-12 Kang Stem Biotech Co., Ltd Pharmaceutical Composition Comprising Stem Cells Treated with NOD2 Agonist or Culture Thereof for Prevention and Treatment of Immune Disorders and Inflammatory Diseases
CN107362171A (zh) * 2011-04-15 2017-11-21 海洋聚合物技术公司 用聚‑n‑乙酰基葡糖胺纳米纤维治疗疾病
ITMI20121076A1 (it) * 2012-06-20 2013-12-21 Giellepi S P A Composizione per uso locale nel trattamento del danno tissutale
KR20160066724A (ko) 2014-12-03 2016-06-13 숙명여자대학교산학협력단 글루코사민을 함유하는 장 기능 개선용 식품 조성물
JP6550656B2 (ja) * 2015-02-23 2019-07-31 株式会社ナールスコーポレーション 炎症性皮膚疾患の予防または治療用製剤
IT201800003912A1 (it) * 2018-03-26 2019-09-26 Innovet Italia Srl N-palmitoil-d-glucosamina in forma micronizzata
CN113952372B (zh) * 2021-11-17 2023-01-10 宁夏大学 一种用于治疗特应性皮炎的组合物及其用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001083031A2 (en) * 2000-05-01 2001-11-08 Bioderm, Inc. Topical composition for the treatment of psoriasis and related skin disorders
US20050239749A1 (en) * 2002-07-25 2005-10-27 Lion Corporation External preparation

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6236306A (ja) * 1985-08-12 1987-02-17 Taiyo Kagaku Kk 色白化粧料
GB9413935D0 (en) 1994-07-11 1994-08-31 Peptech Uk Ltd Use of maramyl peptide compounds
US6350457B1 (en) * 1999-06-02 2002-02-26 Genesis Research & Development Corporation Limited Methods and compounds for the treatment of immunologically-mediated diseases using mycobacterium vaccae
DE10054687A1 (de) * 2000-11-03 2002-05-16 N Zyme Biotec Gmbh Inhibitoren von Transglutaminasen
KR100465229B1 (ko) * 2001-04-09 2005-01-13 주식회사 안지오랩 2-아미노-2-데옥시-d-글루코피라노오즈 또는 그의약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 혈관신생억제용 약학적 조성물
DE10126396A1 (de) * 2001-05-31 2002-12-05 Beiersdorf Ag Verwendung von Glucosamin zur Herstellung von kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen zur Prophylaxe und Behandlung von entzündlichen Hautzuständen und/oder zum Hautschutz bei empfindlich determinierter und trockener Haut
US20030105034A1 (en) * 2001-07-05 2003-06-05 Astion Deveopment A/S Pyridine carboxy derivatives and an aminosugar
US20050004057A1 (en) * 2001-12-14 2005-01-06 Isabelle Boucher Chitosan oligosaccharides and uses thereof
JP4377117B2 (ja) * 2002-09-03 2009-12-02 株式会社エイ・エル・エイ 炎症性疾患の改善用組成物
US20070092469A1 (en) * 2005-10-26 2007-04-26 Eric Jacobs Topically applied Glucosamine Sulfate and all its related, precursor, and derivative compounds significantly increases the skin's natural produciton of hyaluronic acid for the rejuvenation of healthier younger-looking skin; while PhosphatidylCholine is required to replace its deficiency caused by topical Dimethylaminoethanol (DMAE)

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001083031A2 (en) * 2000-05-01 2001-11-08 Bioderm, Inc. Topical composition for the treatment of psoriasis and related skin disorders
US20050239749A1 (en) * 2002-07-25 2005-10-27 Lion Corporation External preparation

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013077617A1 (ko) * 2011-11-22 2013-05-30 동국대학교 산학협력단 면역억제제 및 트랜스글루타미나제 2 억제제를 포함하는 아토피 피부염의 예방, 치료 또는 개선용 조성물
US9642870B2 (en) 2011-11-22 2017-05-09 Dongguk University Industry-Academic Cooperation Foundation Composition for preventing or alleviating atopic dermatitis comprising immunosuppressant and transglutaminase 2 inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
JP2010506908A (ja) 2010-03-04
US20120156137A1 (en) 2012-06-21
EP2094277A4 (en) 2010-01-20
EP2094277A1 (en) 2009-09-02
KR20080035997A (ko) 2008-04-24
WO2008048076A1 (en) 2008-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100969634B1 (ko) 글루코사민 또는 글루코사민 유도체를 포함하는 아토피성피부염 치료용 조성물 및 이를 사용하여 아토피성 피부염을치료하는 방법
ES2363019T3 (es) Utilización de pirlindol para el tratamiento de las enfermedades que están caracterizadas por una proliferación de los linfocitos t y/o una hiperproliferación de queratinocitos en particular la dermatitis atópica y la psoriasis.
EP1844784A1 (en) A pharmaceutical composition for the treatment of pathologies caused by the general response of the immune system
KR101390144B1 (ko) 염증성 장질환 치료제
KR20050007460A (ko) 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 아미노당의배합물 및 면역조정 장애의 치료에 있어서의 이들의 용도
US20220062226A1 (en) Urolithin a and a composition containing same for external use in inflammations of various etiologies
KR20100099849A (ko) 면역억제제와 트랜스글루타미나제 2의 억제제를 함유한 아토피 피부염 치료용 조성물
JP5457675B2 (ja) アトピー性皮膚炎の治療薬又は予防薬
Nagler et al. Tissue levels of acetyl choline and acetyl cholinesterase in weanling rats subjected to acute choline deficiency
EP3842046A1 (en) Mixture of hyaluronic acid for treating and preventing inflammatory bowel disease
JP2012077084A (ja) 腎疾患の治療におけるモノおよびジカルボン酸のアミドの使用
US20030162732A1 (en) Combination of aminosugars and cysteine or cysteine derivatives
JP6194322B2 (ja) 乳酸脱水素酵素阻害剤およびそれを含有する医薬品
JP5025045B2 (ja) 多硫酸化多糖類によるtimp産生の亢進
KR20010083123A (ko) 알레르기 질환 치료제
EP3362085B1 (en) Compositions for the treatment of diseases involving mucin
EP4288053A1 (en) Small molecule inhibitors of cd38 as immunosuppressants
CA3194825A1 (en) Administration of antipurinergic compositions for treating nervous system disorders
US9642870B2 (en) Composition for preventing or alleviating atopic dermatitis comprising immunosuppressant and transglutaminase 2 inhibitor
JP2017014205A (ja) トリプターゼ阻害剤組成物
US20030105034A1 (en) Pyridine carboxy derivatives and an aminosugar
CA3093373A1 (en) N-acylated hyaluronic acid for hyperuricemia and gouty arthritis
JP2008255008A (ja) 滑膜細胞増殖抑制剤
JP2008530224A (ja) 粘膜組織の異常の治療のための方法及び組成物
WO2003002117A2 (en) Niaciamide and derivatives in combination with aminosugar

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
N231 Notification of change of applicant
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
J201 Request for trial against refusal decision
AMND Amendment
B601 Maintenance of original decision after re-examination before a trial
J301 Trial decision

Free format text: TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20100302

Effective date: 20100625

Free format text: TRIAL NUMBER: 2010101001587; TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20100302

Effective date: 20100625

GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130702

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140611

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150630

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160628

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180613

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190626

Year of fee payment: 10