KR20050007460A - 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 아미노당의배합물 및 면역조정 장애의 치료에 있어서의 이들의 용도 - Google Patents

베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 아미노당의배합물 및 면역조정 장애의 치료에 있어서의 이들의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 과민증 및 염증과 관련된 질환, 특히 과민성 피부 질환을 치료하기 위한 아미노당 및 살부타몰 등의 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트의 배합물에 관한 것이다. 아미노당은 단당류 유도체인 것이 바람직하다.

Description

베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 아미노당의 배합물 및 면역조정 장애의 치료에 있어서의 이들의 용도 {Combination of a Beta-2 Adrenoceptor Agonists and an Aminosugars and Their Use for the Treatment Immunomodulatory Disorders}
수많은 종류의 약물이 과민증 및 염증 반응의 치료에 이용될 수 있다. 이 중에서 코르티코스테로이드는 가장 보편적이고 효과적으로 사용되는 약물 중 일부이다. 코르티코스테로이드는 주로 여러 종류의 면역 세포의 기능 및 증식을 비-선택적으로 억제하여 과민증 및 염증 반응을 저해함으로써 그의 약리 작용을 발휘한다. 불행히도, 코르티코스테로이드는 수많은 심각한 부작용, 예컨대 면역저해, 골다공증 및 피부 위축증과 관련이 있다.
비스테로이드성 소염제는 과민증 및 염증 반응의 치료에 광범위하게 사용되는 또다른 종류의 약물이다. 이러한 종류의 약물 역시 특히 장기간 사용시에는 심각한 부작용과 관련이 있다.
과민증은 신체가 물질 (항원)에 과도한 면역 반응을 일으키며 반응하는, 반응성이 변경된 상태로 정의된다.
과민 반응은 매우 많은 질환의 근원이 된다. 이 중에서 알러지 및 자가면역 상태가 매우 중요하다. 과민증 질환의 분류는 문헌 [Clinical Medicine; Kumar, P. and Clark, M.: "Clinical Medicine", 3rd edition, p.147-150, 1994, Bailliere Tindall, London]에 기재되어 있다. 과민증은 천식, 습진 (아토피성 피부염), 두드러기, 알러지성 비염 및 아나필락시에 유의한 역할을 하는 것으로 알려져 있는 제I형 과민 반응 (IgE 매개된 알러지 반응)으로 분류될 수 있다. 제II형 과민 반응은 세포 표면 또는 조직에 결합한 항체 (IgG 및 IgM)에 의해 야기되며, 중증 근무력증, 굿-파스튜어 증후군 및 애디슨(Addisonian) 악성 빈혈의 발병에 유의한 역할을 한다. 제III형 과민 반응 (면역 복합체)은 자가항원 또는 외인성 항원, 예컨대 특정 세균, 진균 및 기생충에 의해 야기된다. 제III형 과민 반응이 유의한 역할을 하는 질환으로는 홍반성 루프스, 류마티스성 관절염 및 사구체신염 등이 있다. 제IV형 과민 반응 (지연형)은 세포 또는 조직에 결합한 항원에 의해 야기된다. 이러한 유형의 과민증은 수많은 상태, 예컨대 이식편대숙주병, 나병, 접촉 피부염 및 곤충 교상으로 인한 반응 등에 있어서 유의한 역할을 한다.
또한, 암은 과민 반응과 관련된 상태라고 간주될 수 있다. 암은 전구세포에 대한 충실도 정도가 다양한, 제어되지 않는 세포 증식에 의해 야기된다. 이들 암 세포는 증식하여 인접 조직으로 퍼져나가거나 혈액 및 림프계를 통해 신체의 다른부위로 퍼져나갈 수 있는 악성 종양을 형성한다. 중증도가 다양한 수많은 형태의 암이 존재한다. 현재, 대부분의 유형의 암에는 효과적인 치료법이 없다.
통상적으로, 암을 비롯한 과민증 및 염증성 질환의 치료에는 장기 투여가 요구된다. 따라서, 암을 비롯한 과민증 및 염증 반응의 치료용 치유제, 특히 안전성 프로파일이 이전에 이용되던 약물보다 더 양호한 작용제가 요구되고 있다.
통상적으로, 아미노당은 염증 반응에 유익한 영향을 준다고 인지되고 있다. 아미노당은 이전에는 뮤코다당류라고 알려졌던 글리코스아미노글리칸의 생체내 생성을 위한 빌딩 블록(building block)이다. 글리코스아미노글리칸은 척추동물과 무척추동물 둘다를 포함하는 수많은 포유동물에서 여러 조직의 구성성분이며 포유동물에게 투여시에 유해 반응과는 관련되어 있지 않은 듯 하다. 글리코스아미노글리칸의 중요한 예로는 결합 조직의 콘드로이틴 술페이트, 케라탄 술페이트, 피부 조직의 데르마탄 술페이트 및 피부 조직 및 활막성 관절액의 하이알루론산 등이 있다.
골관절염을 앓고 있는 개체에게 아미노당 또는 글리코스아미노글리칸을 고 (약리) 투여량으로 투여했을 때에는 증상이 약간 경감되었으며, 최근에는 연골보호제(chondroprotective agent)로서의 아미노당의 용도가 널리 인지되고 있다 [Gaby AR, Natural treatments for osteoarthritis, Alternative medicine review, volume 4, No 5, 1999, pages 330-334]. 예를 들어, 염증을 감소시키기 위해 아미노당 및 글리코스아미노글리칸을 사용하는 것은 WO 98/48816에 언급되어 있다. US 6,046,179는 N-아세틸글루코스아민의 결장 투여에 의한 염증성 장 질환의 치료에관한 것이다.
교감신경흥분제는 노르아드레날린 또는 아드레날린의 작용을 부분적으로 또는 완벽하게 모방하는 약물이다. 이들은 알파- 및(또는) 베타-아드레날린 수용체에 직접 작용하거나 또는 통상적으로는 노르아드레날린의 방출을 야기시켜 시냅스전 말단에 간접적으로 작용한다.
아드레날린 수용체 자극의 효과는 다양하다. 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트는 기관지확장을 초래한다고 알려진 종류의 약물이며 천식의 치료에 널리 사용된다. WO 95/19336은 기관지염, 알러지성 기관지염 및 기관지 천식에 있어서 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트로서의 페닐 에탄올 아민 에테르의 용도에 관한 것이다.
EP 069042는 뮤코다당류 및 물에는 거의 용해되지 않지만 수혼화성 유기 용매에는 가용성인 약물, 예컨대 살부타몰을 포함하는 약물 조성물에 관한 것이다. 상기 약물은 뮤코다당류 입자상에 부착되어 있거나 뮤코다당류 입자들 사이에 부착되어 있는 미세 결정 또는 미립자로서 존재한다.
발명의 요약
베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 아미노당의 배합물이 과민증 및 염증 반응을 유의하게 저해한다는 것이 본 발명자들에 의해 밝혀졌다.
기존의 치유제, 예컨대 코르티코스테로이드 또는 비스테로이드성 소염제와는 반대로, 본 발명에 따른 화학 복합체 및 조성물은 이의 성분 모두가 살아있는 유기체에 존재하는 것으로 알려져 있으며 비독성이고 상기 유기체에 의해 잘 허용되는것으로 보고되어 인정받고 있기 때문에 임의의 심각한 부작용과 관련이 없다는 이점을 갖는다. 본 발명의 발명자들은 본 발명에 따른 복합체 및 상기 복합체를 포함하는 조성물에 의해 발휘되는 매우 유익한 치유 지수가 상기 복합체의 개개의 구성성분들을 사용하는 것에 비해 더 우수하며 이는 유기체에 부여되는 상승작용 효과 및 더 낮은 독성으로 인한 것이라는 가설을 제시한다.
이러한 배합물은 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 아미노당을 포함하는 화학 복합체 형태로 제공되는 것이 유리하다. 상기 배합물이 제약 조성물, 식이보조제 또는 화장품 형태로 제공될 수도 있음은 명백하다. 본 발명에 의해 추가로 인지되는 바와 같이, 본 발명에 따른 아미노당은 단당류의 아미노당 유도체, 올리고당류의 아미노당 유도체 뿐만이 아니라 다당류의 아미노당 유도체일 수도 있다. 그러나, 상기 아미노당의 분자량은 5000 미만인 것이 유리할 수 있다.
이처럼, 본 발명의 발명자들은 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 아미노당의 배합물의 치유 활성을 인지하였고, 이러한 이유로 인해 상기 배합물은 활성 치유제로 간주될 수 있다.
따라서, 본 발명은 i) 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 ii) 아미노당 및 임의로는 iii) 제약상 허용가능한 담체 또는 담체를 포함하는 화학 복합체 또는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화학 복합체 및 제약 조성물은 일반적으로 과민증 및 염증 반응과 관련이 있는 질환의 치료에 이용될 수 있다. 일반적으로, 상기 배합물은 i) 면역조정에 이용될 수 있으며, 더욱 구체적인 용어로는 ii) 과민증 질환, 예컨대 아토피성 습진, 접촉 피부염, 지루성 습진 및(또는) 건선의 치료 또는 예방, iii) IgE 매개된 알러지 반응 및 상태, 예컨대 천식, 알러지성 비염 및(또는) 아나필락시의 치료 또는 예방, iv) 자가면역 장애, 예컨대 당뇨병, 크론병, 궤양성 대장염, 류마티스성 관절염, 통풍 또는 골관절염의 치료 또는 예방, v) 동통 완화, vi) 암의 치료 또는 예방에 이용될 수 있다.
본 발명의 중요한 측면은 상기 언급한 바와 같은 i) 내지 vi)의 질환의 치료용 생성물의 제조를 위한, 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 아미노당의 배합물의 용도에 관한 것이다.
추가의 측면은 포유동물, 예컨대 인간에게 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 아미노당 또는 이들의 제약상 허용가능한 염의 배합물을 투여하거나 또는 상기 배합물 또는 상기 염을 포함하는 화학 복합체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 상기 언급한 바와 같은 i) 내지 vi)의 질환을 독립적으로 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 추가의 측면은 i) 베타-2 아드레날린 수용체 및 아미노당을 휘발성 용매 또는 휘발성 용매들의 혼합물 중에 용해시키는 단계 및 ii) 상기 적합한 용매를 제거하여 수분 함량이 5％ w/w 이하가 되도록 하는 단계를 포함하는, i) 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 ii) 아미노당을 포함하는 복합체의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 화학 복합체 형태로 적합하게 제제화된 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 아미노당의 배합물 및(또는) 포유동물에서의 과민증 및 염증 반응의 저해 및 치료용 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 본원에서 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 아미노당의 배합물이, 마우스에서의 아라키돈산으로 유도된 귀 염증 시험에서 염증을 유의하게 감소시킨다는 것을 지시하는 데이타를 제공한다. 이러한 염증 감소는 개개의 화합물 각각의 경우보다 배합물인 경우에 더욱 양호하였으며, 또한 통상 사용되는 스테로이드에 의해 달성되는 것보다도 훨씬 더 양호하였다.
본 발명자들은 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 아미노당의 배합물이 각각의 개별 성분과 비교할 때 매우 유리한 치유 지수를 갖는 것이 상기 조성물 중 성분들 간의 상승작용 효과로 인한 것이라 가정하였다. 유리하게는, 이것은 더 낮은 투여량의 이용을 가능케 하며, 이 경우에도 놀랍도록 양호한 치유 효과를 제공한다.
본 발명은 적어도 부분적으로는 아미노당 및 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트 중 어느 하나의 성분의 활성과는 비교되는, 이들 성분들의 활성 조합을 기초로 한다. 이러한 활성 조합은, 치유 관련 투여량이 지나치게 독성이거나 치유 효과 달성에 높은 투여량이 요구되기 때문에 이전에는 치유제로서 사용되지 않았던 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트의 사용을 가능케 한다.
본 발명에 따라서, 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 아미노당의 배합물은 화학 복합체 형태, 상기 복합체 및 임의로는 제약상 허용가능한 부형제(들)을 포함하는 조성물 형태 또는 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 아미노당의 배합물을 포함하는 제약 조성물 형태로 제공될 수 있다.
특정 이론에 제한되지는 않지만, 이 배합물은 유리하게는 화학 복합체 형태로 제공되어 상기 2가지 작용제의 균질 혼합물을 달성하게 되는데, 이는 나타나는치유 효과에 긍정적인 영향을 미칠 수 있다.
이러한 화학 복합체는 신규하고, 놀랍도록 양호한 안전성 프로파일을 가지며 놀랍도록 효과적인 항-과민증 및 항-염증 효과를 제공한다. 따라서, 본 발명의 화학 복합체 또는 조성물은 활성 투여량에서 사실상 비독성이고 치유에 매우 효과적이다.
본 발명의 화학 복합체 또는 조성물은 살아있는 유기체에 투여시에 면역조정, 과민 반응의 저해, IgE 매개된 알러지 반응의 저해, 자가면역 반응의 저해, 동통 감소 및 암의 저해 등과 같은 약리 효과를 제공한다.
따라서, 본 발명은
i) 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트 및
ii) 아미노당
을 포함하는 화학 복합체에 관한 것이다.
용어 "화학 복합체"는 IUPAC에 의해 다음과 같이 규정된 정의를 포함하는 것이다: "2가지 이상의 성분 분자 요소 (이온성이거나 대전되지 않은 요소)를 포함하는, 느슨한 회합에 의해 형성된 분자 요소, 또는 상응하는 화학 종. 성분들 사이의 결합은 일반적으로 공유 결합보다 약함." [IUPAC Compendium of Chemical Terminology 2nd Edition (1997)].
따라서, 용어 "화학 복합체"는 각 성분의 분자를 혼합하고 서로 느슨하게 회합시켜 제공되는, 임의의 성분 배합물을 의미하는 것이다. 용어 "화학 복합체"는 성분들 사이의 이온성 또는 다른 방식의 회합을 반드시 수반한다는 것은 아니다.화학 복합체는 또한 복합체의 성분들 사이의 공유 결합을 포함하지도 않는다. 또한, 용어 "화학 복합체"는 성분 중 하나 또는 둘다가 입자 형태인 배합물을 포함하지 않는다. 그러나, 본 발명의 화학 복합체는 일부 성분이 입자 형태로 존재할 수 있다는 점에서 100％ 순수할 수는 없다. 즉, 화학 복합체에서 각 성분의 10％ 미만이 입자 형태인 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 5％ 미만, 2.5％ 미만 또는 1％ 미만이 미립자 물질이다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물 또는 화학 복합체는 성분 중 하나의 10％ 미만을 미립자 물질 형태로 포함할 수 있다.
본 발명의 복합체는 당업자들에게 명백한 수많은 상이한 방법으로 제조될 수 있다. 하기 절차는 이러한 방법의 예이지만 이에 제한되지 않는다.
복합체의 성분들을 성분들 사이에 정확한 몰비가 제공되도록 할 적절량으로 사용하여 적절한 용매, 예컨대 물, 유기 용매 또는 이들의 혼합물 중에 용해, 분산 또는 현탁시킨다. 적합한 유기 용매의 예로는 에탄올, 메탄올, 이소-프로필 알콜, 아세톤, 헥산, 에틸아세테이트 또는 이들의 혼합물 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
이어서 복합체에 적합한 기술, 예컨대 증발, 진공 증발, 분무 건조, 동결 건조, 유동층 건조 또는 스핀 플래쉬(spin flash) 건조 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 기술에 의해 상기 용매를 제거한다. 별법으로, 복합체를 침전 및 이후의 원심분리 또는 여과에 의해 수득할 수도 있다.
본원에서의 문맥상, 용어 "아미노당"은 단당류 (알도스 및 케토스) 및 이들의 상응하는 당 알콜 (알디톨), 예컨대 트리오스, 테트로스, 펜토스, 헥소스, 헵토스 및 옥토스의 1종 이상의 아미노 유도체를 의미하는 것이다. 알도스, 케토스 또는 아이디톨에서는 아노머 위치를 비롯한 임의의 위치에서 1개 이상의 히드록시기가 임의의 아미노기로 대체된다. 따라서, 아미노당은 알도스, 케토스 또는 알디톨의 데옥시아미노 유도체이다. 또한, 상기 용어는 폴리아미노당을 의미하는 것이며, 여기서 1개 초과의 히드록시기가 아미노기로 대체된다 (예를 들어 디데옥시디아미노-, 트리데옥시트리아미노-유도체).
추가로, 용어 "아미노당"은 또한 1종 이상의 상기 단당류를 포함하는 이당류, 올리고당류 및 다당류의 아미노 유도체를 의미하는 것이다. 결론적으로, 이당류, 올리고당류 및 다당류의 경우에 아미노기는 글리코시드화(glycosidation) 위치일 수 있다. 적합하게, 이당류, 올리고당류 및 다당류에서 아미노기는 글리코시드화 위치가 아닐 수 있다.
아미노당의 아미노기는 알킬화, 아릴화 또는 아실화될 수 있고, 별법으로는 이의 유리 아민 형태 (NH2)로 존재할 수도 있다. 유사하게, 히드록실기는 임의로 보호되거나 유도체화, 예컨대 알킬화, 아릴화 또는 아실화될 수 있고, 또는 별법으로 이의 유리 히드록실 형태로 존재할 수도 있다.
당업자에게 공지된 바와 같이 유기산 또는 광산을 사용하면, 아미노당의 아민이 이의 4급 암모늄 염으로서 존재할 수 있다. 추가로, 아미노당의 다른 관능기가 염 형태일 수 있다. 유사하게는, 본 발명의 발명자들은 아미노당의 전구약물 유도체도 예상한다. 전구약물 형태는 당업자에게 공지된 바와 같이 아미노당에 존재하는 아미노기 또는 또다른 관능기의 유도체화 결과일 수 있다.
추가로, 아미노당은 임의의 위치에서 임의의 아미노기로 대체될 1개 이상의 히드록시기 및 추가로 수소 (데옥시 당), 티올 (티오당), 할로겐 (데옥시할로 당), 무수당(anhydrosugar) (히드록실과의 분자내 치환을 통해 옥시란 또는 옥세탄이 형성되도록 변형가능한 당), 카르보닐기로 대체될 1개 이상의 히드록시기를 보유할 수 있다.
추가로, 용어 아미노당은 상기 기재된 바와 같지만 임의로 치환되는 아미노당을 의미하는 것이다.
용어 "임의로 치환된"이란 1개 이상의 수소 원자를 치환하는 것을 의미하는 것이며, 이는 치환기라고 일컫는 또다른 원자, 화학 기 또는 요소로 치환된다. 치환기의 예로는 카르복실, 포르밀, 아미노, 히드록실, 할로겐, 니트로, 술포노, 술파닐, C1-6-알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴옥시카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴, 아미노, 모노- 및 디(C1-6-알킬)아미노; 카르바모일, 모노- 및 디(C1-6-알킬)아미노카르보닐, 아미노-C1-6-알킬-아미노카르보닐, 모노- 및 디(C1-6-알킬)아미노-C1-6-알킬-아미노카르보닐, C1-6-알킬카르보닐아미노, 시아노, 구아니디노, 카르바미도, C1-6-알카노일옥시, C1-6-알킬술포닐옥시, 디할로겐-C1-6-알킬, 트리할로겐-C1-6-알킬, C1-6-알콕실, 옥소, C1-6-카르복실, C1-6-알콕시카르보닐, C1-6-알킬카르보닐 등이 있으며, 여기서 치환기를 대표하는 아릴 및 헤테로아릴은 C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노 또는 할로겐으로 1 내지 5회 치환될 수 있다. 일반적으로, 상기 치환기는 추가의 임의적 치환이 가능할 수 있다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
본 발명의 특히 적합한 실시양태에서, 상기 아미노당은 아노머의 2-, 3-, 4- 또는 6-위치, 전형적으로는 2-, 3- 또는 4-위치에서 황산화 또는 인산화된다. 본 발명의 또다른 적합한 실시양태에서, 상기 아미노당은 N-아세틸화된다.
추가로, 적합한 실시양태의 조합으로는 황산화 또는 인산화된 아미노당 뿐만 아니라 반대 이온으로서 Na+, K+, Mg++, Ca++또는 NH4+를 보유하는 이의 염 형태 등이 있다.
본 발명에 따라 특히 적합한 아미노당은 글루코스아민, 갈락토스아민, 만노스아민으로 구성된 군에서 선택된 단당류의 아미노당 유도체, 이들의 유도체 및 염이다. 전형적으로, 단당류의 아미노 유도체는 염 형태, 예컨대 술페이트 염 및 히드로클로라이드 염 형태일 수도 있고 또는 N-아세틸화된 형태, 예컨대 글루코스아민 술페이트, 글루코스아민 히드로클로라이드, N-아세틸글루코스아민, 갈락토스아민 술페이트, 갈락토스아민 히드로클로라이드, N-아세틸갈락토스아민, 만노스아민 술페이트, 만노스아민 히드로클로라이드, N-아세틸만노스아민 형태일 수 있으며, 당업자에게 공지된 기타 아미노당일 수도 있다.
적합한 실시양태에서, 상기 아미노당은 1종 이상의 상기 언급한 단당류의 아미노 유도체를 포함하는 이당류, 올리고당류 및 다당류이다. 아미노당이 올리고당류 또는 다당류인 상기 실시양태에서, 상기 올리고당류 또는 다당류는 바람직하게는 D-글루쿠론산, L-리두론산, D-갈락투론산, D-갈락토스 및 푸코스를 비롯한 단량체 당을 함유하고, 이들 각각은 임의로는 황산화되거나 당업자에게 공지된 보호기로 0-치환될 수 있다.
본 발명의 적합한 실시양태에서, 상기 화학 복합체 및 조성물은 1개 초과의 아미노당을 포함한다.
바람직하게는, 아미노당은 상기 언급한 바와 같은 단당류의 아미노 유도체이다. 아미노당이 올리고당류 및 다당류인 실시양태에서, 분자량은 바람직하게는 5000 달톤 미만, 바람직하게는 4000 달톤 미만, 더욱 바람직하게는 3000 달톤 미만이다.
본 발명의 아미노당 성분은 천연, 합성 또는 반합성 아미노당을 포함할 수 있고, 이들은 그의 기능을 유지하면서 화학적으로 변형시킨 것일 수 있다. 이러한 화학적 변형으로는 에스테르화, 황산화, 다황산화, 아세틸화 및 메틸화 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
언급한 바와 같이, 본 발명은 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 아미노당의 배합물에 관한 것이다. 용어 "베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트"는 베타-2 아드레날린 수용체 또는 이의 일부를 자극하는 능력을 갖는 임의의 성분을 의미하는 것이다. 베타-2 아드레날린 수용체에 대한 화합물의 아고니스트 활성은 사실상 참조 물질로서 살메테롤을 사용하여 당업자에게 공지된 방법으로 조사할 수 있다. 바람직하게는, 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트는 베타-2 아드레날린수용체 작동(agonism)에 대한 적합한 시험에서 살메테롤 활성의 10％ 이상을 지니는 임의의 아고니스트일 수 있다. 바람직하게는, 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트는 베타-2 아드레날린 수용체 작동에 대한 적합한 시험에서 살메테롤 활성의 20％ 이상, 더욱 바람직하게는 40％ 이상, 예컨대 50％, 60％, 75％, 80％, 85％, 90％ 이상을 지닌다.
베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트는 예를 들어 밤부테롤, 비톨테롤, 카르부테롤, 클렌부테롤, 클로르프레날린, 디옥세테드린, 도펙스아민, 에페드린, 에피네프린, 에타페드린, 에틸노르에피네프린, 페노테롤, 포르모테롤, 헥소프레날린, 이소에타린, 이소프로테레놀, 마부테롤, 메타프로테레놀, 메톡시페나민, 피르부테롤, 프로카테롤, 프로토킬롤, 레프로테롤, 리미테롤, 리토드린, 살부타몰 (알부테롤), 살메테롤, 소테레놀, 테르부탈린, 트레토퀴놀, 툴로부테롤, 이들의 유도체, 염 및 거울상이성질체로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
흥미로운 실시양태에서, 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트는 테르부탈린 술페이트, 살부타몰 술페이트 또는 포르모테롤 푸마레이트 이수화물이다.
본 발명에 따라서, 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트는 바람직하게는 가장 효과적인 단일 거울상이성질체 형태이거나 또는 당업자에게 공지된 거울상이성질체들의 최적의 혼합물 형태일 수 있다.
언급한 바와 같이, 상기 2가지 작용제의 배합물은 과민증 및 염증 반응의 저해에 대해 놀랍도록 효과적인 치유제를 제공한다. 적절한 치유 효능은, 부분적으로는 상기 2가지 작용제를 적합한 몰비 또는 질량비로 제공함으로써 조정될 수 있다.
베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 아미노당의 몰비는 약 1:10000 내지 10000:1, 바람직하게는 약 1:1000 내지 1000:1, 예컨대 약 1:500 내지 500:1, 예컨대 1:100 내지 100:1, 약 1:50 내지 50:1 또는 약 1:40 내지 40:1, 또한 약 1:30 내지 30:1, 예컨대 약 1:25 내지 25:1, 약 1:20 내지 20:1, 약 1:18 내지 18:1, 약 1:16 내지 16:1, 약 1:14 내지 14:1 또는 약 1:12 내지 1:12, 또한 약 1:10 내지 10:1, 예컨대 약 1:9 내지 9:1, 약 1:8 내지 8:1, 약 1:7 내지 7:1, 약 1:6 내지 6:1, 또한 1:5 내지 5:1, 예컨대 1:4 내지 4:1, 예컨대 1:3 내지 3:1, 예컨대 1:2 내지 2:1일 수 있다.
별법으로, 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 아미노당의 비율을 질량비로 표현하여 정의할 수도 있다. 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트:아미노당의 질량비는 약 1:10000 내지 10000:1, 바람직하게는 약 1:1000 내지 1000:1, 예컨대 약 1:500 내지 500:1, 예컨대 1:100 내지 100:1, 약 1:50 내지 50:1 또는 약 1:40 내지 40:1, 또한 약 1:30 내지 30:1, 예컨대 약 1:25 내지 25:1, 약 1:20 내지 20:1, 약 1:18 내지 18:1, 약 1:16 내지 16:1, 약 1:14 내지 14:1 또는 약 1:12 내지 12:1, 또한 약 1:10 내지 10:1, 예컨대 약 1:9 내지 9:1, 약 1:8 내지 8:1, 약 1:7 내지 7:1, 약 1:6 내지 6:1, 또한 1:5 내지 5:1, 예컨대 1:4 내지 4:1, 예컨대 1:3 내지 3:1, 예컨대 1:2 내지 2:1일 수 있다.
포유동물, 예컨대 인간에게 투여하려면, 화학 복합체를 사실상 캡슐 등으로 제공하여 직접 투여할 수 있다. 더욱 편리하게는, 상기 복합체를 화학 복합체 및임의로는 1종 이상의 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물로 제제화할 수 있다. 별법으로, 상기 2가지 작용제의 배합물을 화학 복합체로서 제공하지 않으면서 조성물로 제제화시킬 수도 있다.
따라서, 본 발명의 중요한 측면은
i) 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트,
ii) 아미노당 및
임의로는 iii) 1종 이상의 허용가능한 부형제 또는 담체
를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
조성물 중 "베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트" 및 "아미노당"은 상기 정의한 바와 같은 것으로 이해되어야 한다. 한 실시양태에서, 조성물은 본원에서 정의한 바와 같이 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 아미노당의 배합물을 화학 복합체 형태로 포함한다. 따라서, 아미노당은 글루코스아민, 갈락토스아민, 만노스아민, 이의 유도체 및 염으로 구성된 군에서 선택될 수 있으며, 예를 들어 여기서의 아미노당은 N-아세틸글루코스아민, N-아세틸갈락토스아민 또는 N-아세틸만노스아민이다. 바람직한 조성물은 글루코스아민 술페이트, 글루코스아민 히드로클로라이드 및(또는) N-아세틸글루코스아민을 포함한다. 또한, 조성물 중 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트와 아미노당의 몰비 또는 질량비는 상기에서 논의한 바와 같이 복합체에 대해 정의한 바와 같을 수 있다.
용어 "조성물"은 화장용 조성물, 제약 조성물, 영양제 조성물, 예컨대 식품 보조제 뿐만이 아니라 코스메슈티칼(cosmeceutical) 및 뉴트라슈티칼(neutraceutical) 분야에서의 조성물을 의미하는 것이다.
본 발명에 따라서, 상기-언급한 화학 복합체 또는 조성물은 상기 복합체 및 상기 조성물의 치유 작용을 강화, 개선, 상승 또는 지속시키기 위한 임의의 기타 치유 활성제와 배합될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따라 상기 조성물 또는 복합체는 1종 이상의 치유 활성제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 경구, 국소, 경피 또는 비경구 투여, 바람직하게는 경구 또는 국소 투여용으로 제제화될 수 있다. 본 발명의 적합한 실시양태에서, 상기 조성물은 경구 투여용으로 사용된다. 본 발명의 또다른 적합한 실시양태에서, 상기 조성물은 국소 투여에 사용된다.
베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 아미노당은 단일 제제에 함께 포함되어 있을 수도 있고 또는 각각 독립적으로 별개의 제제에 포함되어 있을 수도 있다. 상기 별개의 제제는 동시 투여하거나 또는 동시 투여가 아닌 방식으로 투여할 수 있다. 상기 언급한 바와 같이, 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 아미노당은 단일 제제에 함께 포함되어 있다.
본 발명의 화학 복합체 또는 제약 조성물의 활성 성분은 하나의 제약 요소로서 투여될 필요는 없지만 개별 화합물 또는 제약 조성물로서도 투여될 수 있음은 당연한 것이다.
또한 상기 기재한 제제 이외에도, 본 발명의 조성물은 또한 저류물(貯留物) 제제로 제제화될 수도 있다. 이러한 장기 작용 제제는 이식 (예를 들어 피하 또는 근육내 이식) 또는 근육내 주사로 투여할 수 있다. 따라서, 예를 들어 상기 조성물은 적합한 중합체 또는 소수성 물질 (예를 들어 허용가능한 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지와 함께 제제화되거나 난용성 유도체, 예컨대 난용성 염으로 제제화될 수 있다.
경구, 국소, 경피 또는 비경구 투여용 제약 조성물은 예컨대 고체, 반고체 또는 유체 조성물 형태일 수 있고, 통상의 제약 관행 (예를 들어 문헌 ["Remington: The science and practice of pharmacy" 20thed. Mack Publishing, Easton PA, 2000 ISBN 0-912734-04-3 and "Encyclopedia of Pharmaceutical Technology", edited by Swarbrick, J. ＆ J. C. Boylan, Marcel Dekker, Inc., New York, 1988 ISBN 0-8247-2800-9] 참조)에 따라 제제화할 수 있다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 조성물 중의 제약상 허용가능한 부형제 및 이의 최적 농도 선택은 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트의 선택, 아미노당의 선택, 선택된 투여 형태의 종류 및 투여 방식에 따라 달라진다. 그러나, 제약 제제 분야의 업자는 예를 들어 문헌 ["Remington: The science and practice of pharmacy" 20thed. Mack Publishing, Easton PA, 2000 ISBN 0-912734-04-3]의 지침을 따를 수 있다. 제약상 허용가능한 부형제는 조성물을 투여할 개체에게 실질적으로 무해한 물질이다. 상기 부형제는 국립의약청(national drug agencies)에서 제시하는 요건을 적합하게 만족한다. 약전, 예컨대 영국 약전, 미국 약전 및 유럽 약전은 잘 공지된 제약상 허용가능한 부형제에 대한 기준을 설정한다.
국소 투여용, 점막 투여용 및 경피 투여용 조성물, 예컨대 점막 또는 피부에투여하기 위한 조성물인 경우, 본 발명에 따라 사용하기 위한 상기 조성물은 미소구체 및 리포좀을 비롯한 통상적인 비독성의 제약상 허용가능한 담체 및 부형제를 함유할 수 있다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 국소 투여용, 점막 투여용 및 경피 투여용 조성물로는 일련의 고체, 반고체 및 유체 조성물 등이 있다. 특히 적절한 조성물로는 예컨대 페이스트제, 연고제, 친수성 연고제, 크림제, 겔제, 히드로겔제, 용액제, 에멀젼제, 현탁액제, 로션제, 도포제, 리소리블렛제(resoriblet), 좌제, 관장제, 질좌제, 성형 질좌제, 질 캡슐제, 질 정제, 샴푸제, 젤리제, 비누제, 스틱제, 분무제, 산제, 필름제, 발포제, 패드제, 스폰지제 (예를 들어 콜라겐 스폰지제), 패드제, 드레싱 (예컨대 상처치료용 흡수성 드레싱), 물약제(drench), 붕대, 고약 및 경피 전달 시스템 등이 있다.
국소 투여용, 점막 투여용 및 경피 투여용 조성물을 위한 제약상 허용가능한 부형제로는 용매, 완충제, 보존제, 보습제, 킬레이팅제, 항산화제, 안정화제, 유화제, 현탁제, 겔 형성제, 연고제 기재, 좌제 기재, 투과 향상제, 향료(perfume), 피부 보호제, 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제 및 습윤제 등을 들 수 있다 .
본 발명에 따라 사용하기 위한 경구 조성물로는 일련의 고체, 반고체 및 유체 조성물 등이 있다. 특히 적절한 조성물은 예컨대 용액제, 현탁액제, 에멀젼제, 코팅되지 않은 정제, 속방형 정제, 서방형(modified-release) 정제, 위-저항성(gastro-resistant) 정제, 경구분산성(orodispersible) 정제, 기포성 정제, 저작정, 연질 캡슐제, 경질 캡슐제, 서방형 캡슐제, 위-저항성 캡슐제, 코팅되지 않은과립제, 기포성 과립제, 경구 사용을 위한 액체 제제용 과립제, 코팅된 과립제, 위-저항성 과립제, 서방형 과립제, 경구 투여용 산제 및 경구 사용을 위한 액체 제제용 산제이다.
제약상 허용가능한 부형제로는 용매, 완충제, 보존제, 보습제, 킬레이팅제, 항산화제, 안정화제, 유화제, 현탁제, 겔 형성제, 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 코팅제 및 습윤제 등을 들 수 있다.
전형적인 용매는 물, 알콜, 식물성유 또는 어유 (예를 들어 아몬드유, 피마자유, 카카오 버터, 코코넛유, 옥수수유, 목화씨유, 아마씨유, 올리브유, 팜유, 땅콩유, 양귀비씨유, 평지씨유, 깨유, 대두유, 해바라기씨유 및 차 식물의 종자유(teaseed oil) 등의 식용유), 광유, 지방산유, 액체 파라핀, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 액체 폴리알킬실록산 및 이들의 혼합물을 포함하는 군에서 선택될 수 있다
전형적인 완충제는 시트르산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 인산수소, 디에틸아민 등을 포함하는 군에서 선택될 수 있다.
전형적인 보존제는 파라벤, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 p-히드록시벤조에이트, 부틸파라벤, 이소부틸파라벤, 이소프로필파라벤, 칼륨 소르베이트, 소르브산, 벤조산, 메틸 벤조에이트, 펜옥시에탄올, 브로노폴, 프로니독스, MDM 히단토인, 요오도프로피닐 부틸카르바메이트, EDTA, 벤잘코늄 클로라이드 및 벤질알콜, 또는 보존제들의 혼합물을 포함하는 군에서 선택될 수 있다.
전형적인 보습제는 글리세린, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 락트산, 요소 및이들의 혼합물을 포함하는 군에서 선택될 수 있다. 전형적인 킬레이팅제는 나트륨 EDTA 및 시트르산이나 이에 제한되지 않는다. 전형적인 항산화제는 부틸화된 히드록시 아니솔 (BHA), 아스코르브산 및 이의 유도체, 토코페롤 및 이의 유도체, 시스테인 및 이들의 혼합물을 포함하는 군에서 선택될 수 있다. 적합한 유화제는 천연 고무, 예컨대 아카시아 고무 또는 트라가칸트 고무; 천연 포스페이티드, 예컨대 대두 레시틴; 소르비탄 모노올레에이트 유도체; 양모 지방; 양모 알콜; 소르비탄 에스테르; 모노글리세리드; 지방산 알콜, 지방산 에스테르 (예컨대 지방산의 트리글리세리드) 및 이들의 혼합물을 포함하는 군에서 선택될 수 있다.
적합한 현탁제는 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 카라게난, 아카시아 고무, 아라비아 고무, 트라가칸트 및 이들의 혼합물을 포함하는 군에서 선택될 수 있다.
적합한 겔 기재 및 점성 증가 성분은 액체 파라핀, 폴리에틸렌, 지방산 오일, 콜로이드성 실리카 또는 알루미늄, 아연 비누, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 트라가칸트, 카르복시비닐 중합체, 마그네슘-알루미늄 실리케이트, 카르보폴(Carbopol) (등록상표), 친수성 중합체, 예컨대 전분 또는 셀룰로스 유도체, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스 및 기타 셀룰로스 유도체, 수팽윤성 히드로콜로이드, 카라게난, 히알루로네이트 (예컨대 염화나트륨을 임의로 함유하는 히알루로네이트 겔) 및 프로필렌 글리콜 알지네이트를 비롯한 알지네이트를 포함하는 군에서 선택될 수 있다.
전형적인 연고제 기재는 밀랍, 파라핀, 케타놀, 세틸 팔미테이트, 식물성유, 지방산의 소르비탄 에스테르 (스판(Span)), 폴리에틸렌 글리콜 및 지방산의 소르비탄 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 (트윈(Tween))를 포함하는 군에서 선택될 수 있다.
전형적인 소수성 연고제 기재는 파라핀, 식물성유, 동물성 지방, 합성 글리세리드, 왁스, 라놀린 및 액체 폴리알킬실록산을 포함하는 군에서 선택될 수 있다. 전형적인 친수성 연고제 기재는 고체 마크로골 (폴리에틸렌 글리콜)이지만 이에 제한되지 않는다.
적합한 산제 성분은 상처 (액체/상처 분비물)에 적용되는 경우에 겔을 형성할 수 있는 산제, 알지네이트, 콜라겐, 락토스를 포함하는 군에서 선택될 수 있다.
적합한 희석제 및 붕해제는 락토스, 사카로스, 엠덱스(emdex), 인산칼슘, 탄산칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 전분 및 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 군에서 선택될 수 있다.
적합한 결합제는 사카로스, 소르비톨, 아카시아 고무, 나트륨 알지네이트, 젤라틴, 전분, 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 군에서 선택될 수 있다.
전형적인 습윤제는 나트륨 라우릴술페이트 및 폴리소르베이트 80을 포함하는 군에서 선택될 수 있다.
적합한 윤활제는 활석, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 실리시움 옥시드, 프리시롤 및 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 군에서 선택될 수 있다.
적합한 코팅제는 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐프로필리돈, 에틸셀룰로스 및 폴리메틸아크릴레이트를 포함하는 군에서 선택될 수 있다.
전형적인 좌제 기재는 카카오유, 지방 고형물(adeps solidus) 및 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 군에서 선택될 수 있다.
본 발명자들은 복합체 및 조성물을 투여하였을 때 아라키돈산으로 유도하여 염증이 생긴 마우스 귀의 염증이 감소된 것을 부분적으로 관찰함으로써 본 발명의 복합체 및 조성물의 치유 효과를 인지하였다. 통상적으로 이 시험 모델은 소염제의 스크리닝 및 평가를 위해 사용되는 방법이다.
따라서, 넓은 의미에서, 화학 복합체 또는 조성물은 면역조정 효과를 제공한다. 또한, 본 발명자들은 아라키돈산으로 유도하여 염증이 생긴 마우스 귀에서 유발된 염증 반응의 병인과 유사성을 갖는 수많은 질환 또는 상태가 본 발명의 복합체 및 조성물에 의해 효과적으로 치료될 수 있다는 것을 인지하였다. 일반적으로 이러한 질환 및 상태는 과민 반응 및 염증 반응과 관련한 것들에 관한 것이다. 더욱 구체적인 의미에서, 본 발명의 화학 복합체 또는 조성물은 과민 반응의 저해, 염증 반응의 저해, IgE 매개된 알러지 반응의 저해, 자가면역 반응의 저해, 동통 감소 및 암 저해를 제공한다.
상응하게, 본 발명의 추가의 측면은 포유동물, 예컨대 인간에게 유효량의 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 아미노당 또는 이들의 제약상 허용가능한염의 배합물 또는 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 아미노당 또는 이들의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 화학 복합체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 면역조정 방법에 관한 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "유효량"은 원하는 반응을 달성시키는 투여량을 적정할 수 있는 적격의 전문인에 의해 측정되는 유효 투여량에 관한 것이다.
투여시 고려할 인자로는 효능, 생체이용률, 원하는 약물동력학/약물역학 프로파일, 치료의 상태, 환자-관련 인자 (예를 들어 체중, 건강, 나이 등), 공동투여된 약제 (예를 들어 항응고제)의 존재, 투여 시간 또는 의료 전문인에게 공지된 그밖의 인자 등이 포함될 것이다.
또한, 본 발명의 추가의 측면은 포유동물, 바람직하게는 인간에게 상기 언급한 본 발명의 화학 복합체 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 과민증 질환 또는 염증의 치료 방법에 관한 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료"는 염증, 과민증, 암 또는 동통과 관련한 질환으로 진단받은 사람에서 증상의 치료 또는 증상의 재발의 예방에 관한 것이다.
본 발명에 따라서, 본 발명의 복합체 또는 조성물의 치유 작용은 과민 반응 또는 염증 반응을 포함하는 질환과 관련이 있을 수 있다. 따라서, 본 발명의 복합체 또는 조성물의 치유 작용은 과민 반응과 관련이 있는 상태 및 질환, 예컨대 감염 (바이러스, 세균, 진균, 기생충), 감기 및 독감, 접촉 피부염, 곤충 교상, 알러지성 맥관염, 수술 후 반응, 장기이식 거부 (이식편대숙주병) 등과 관련이 있을 수 있다.
본 발명의 추가의 측면은 자가면역 장애의 치료를 위한 본 발명의 복합체의 용도에 관한 것이다. 상응하게, 본 발명은 추가로 포유동물, 바람직하게는 인간에게 본 발명의 화학 복합체 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 자가면역 장애의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 전형적으로, 상기 자가면역 장애는 자가면역성 간염, 원발성 담즙성 간경변, 원발성 경화성 담관염, 자가면역성 용혈성 빈혈, 그레이브스병, 중증 근무력증, 제1형 진성 당뇨병, 염증성 근장애, 다발성 경화증, 하시모도 갑상선염, 자가면역 부신염, 크론병, 궤양성 대장염, 사구체신염, 진행성 전신성 경화증 (경피증), 쇼그렌병, 홍반성 루프스, 원발성 맥관염, 류마티스성 관절염, 연소성 관절염, 혼합 결합 조직병, 건선, 천포창, 유천포창 및 포진상 피부염일 수 있다.
또한, 본 발명의 추가의 측면은 포유동물, 바람직하게는 인간에게 본 발명의 화학 복합체 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, IgE 매개된 알러지 반응 또는 상태의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 일반적으로, 치유 작용은 IgE 매개된 알러지 반응 및 상태, 예컨대 천식, 습진 (예를 들어 아토피성 피부염), 두드러기, 알러지성 비염, 아나필락시와 관련이 있을 수 있다.
또한, 본 발명의 화학 복합체 또는 조성물은 동통과 관련있는 임의의 상태의 치료 또는 예방 방법에 사용될 수 있다. 본 출원인은 상기 치유 작용이 면역조정, 가능하게는 과민 반응을 저해하는 효과에 관한 것이라는 가설을 제안한다.
또한 추가로, 본 발명의 화학 복합체 또는 조성물은 임의의 유형 및 임의의 단계에서의 암을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 본 발명은 본 발명의 복합체 및 조성물의 면역조정 및 종양-저해 효과의 조합에 의한 것이라는 가설을 주장한다.
본 발명의 추가의 측면은 포유동물, 예컨대 인간의 면역조정용 약제의 제조에 있어서 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 아미노당의 배합물의 용도에 관한 것이다. 전형적으로, 면역조정은 과민증의 저해 및 염증 반응의 저해를 가져온다. 면역 조정은 과민성 피부 질환, 예컨대 아토피성 습진, 접촉 피부염, 지루성 습진 및(또는) 건선, IgE 매개된 알러지 반응, 예컨대 천식, 알러지성 비염 또는 아나필락시; 자가면역 질환, 예컨대 만성 염증성 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 류마티스성 관절염, 통풍 또는 골관절염; 동통 및 암으로 구성된 군에서 선택된 질환 및 장애와 관련이 있을 수 있다.
따라서, 본 발명의 화학 복합체 또는 조성물은 각종 조직의 염증, 예컨대 전립선의 염증, 특히 전립선염에 의해 야기되는 질환의 치료 또는 예방에 적합하다.
본 발명의 추가의 측면은 i) 베타-2 아드레날린 수용체 및 아미노당을 휘발성 용매 또는 휘발성 용매들의 혼합물 중에 용해시키는 단계 및 ii) 상기 적합한 용매를 제거하여 수분 함량이 5％ w/w 이하가 되도록 하는 단계를 포함하는, i) 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 ii) 아미노당을 포함하는 복합체의 제조 방법에 관한 것이다.
원칙적으로, 과량의 용매 및 용매들의 혼합물이 본 발명에 따른 복합체의 제조에 사용될 수 있다. 적합한 용매 또는 용매들의 혼합물은 실온에서, 승온에서, 대기압 또는 감압 하에서 증발시, 또는 분무 건조 또는 동결 건조시 실질적으로 제거되는 것이다. 추가로, 용매 및 용매들의 혼합물은 상기 베타-2 아드레날린 수용체 및 상기 아미노당을 실온에서 또는 임의로는 가열하면서 용해시키는데 또는 적어도 부분적으로 용해시키는데 적합해야 한다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 베타-2 아드레날린 수용체 및 상기 아미노당은 적합한 용매 또는 적합한 용매의 혼합물 중에 완전히 용해된다. 바람직하게는, 용해되지 않은 베타-2 아드레날린 수용체 및 상기 아미노당의 흔적이 용액 중에 존재하지 않는다.
따라서, 본 발명에 따라 휘발성 용매는 물, 수혼화성, 휘발성 유기 용매 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된다. 적합한 수혼화성 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소-프로판올, 부탄올, 이소-부탄올, tert-부탄올, 아세톤, 아세트산, 아세토니트릴, 에테르, 클로로포름 및 디클로르메탄으로 구성된 군에서 선택된다. 추가의 적합한 용매는 소수성 및 친수성 물질 둘다를 용해시킬 수 있는 유기 용매, 예컨대 디메틸술폭시드 및 디메틸포름아미드로 구성된 군에서 선택된 유기 용매와 관련이 있다. 또한, 임의의 다른 공비 용매가 바람직하다.
기술한 바와 같이, 본질적으로 무수 고체형이며, 화학 복합체의 IUPAC 정의에 따른 복합체를 수득하기 위한 복합체의 제조 방법은 용매를 제거하는 단계를 포함한다. 다시 말해, 낮은 수분 함량을 갖고(거나) 성분이 분자 수준으로 느슨하게 회합되고, 서로 혼합된 복합체를 형성하기 위한 것이다. 수분은 물의 잔류물 및(또는) 수혼화성 유기 용매의 잔류물이다. 따라서, 주목되는 본 발명의 실시양태에서, 수분 함량은 3％ w/w 이하, 바람직하게는 약 2％ w/w 이하, 더욱 바람직하게는 약 1％ w/w 이하, 훨씬 더욱 바람직하게는 약 0.5％ w/w 이하, 가장 바람직하게는 약 0.2％ w/w 이하이다.
하기 실시예는 본 발명의 화학 복합체의 제조를 기술한다.
통상의 방법 - 실시예 1 내지 실시예 164
베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 아미노당 유도체를 가능한 소량의 용매에 용해시켰다. 용매를 분무 건조 또는 동결 건조에 의해 제거하였다. 용매 제거 후의 복합체는 백색 내지 황색빛의 분말이었다.
용매는 임의의 ％ (v/v) 배합비의 물:에탄올이다.
복합체는 임의의 유형의 생성물, 예컨대 제약 생성물, 식이보조제 및 화장품 제제에 적합하다. 이러한 생성물의 예로는 상기 기재한 정제, 캡슐제, 연고제 및 로션제 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
실시예 1 내지 실시예 32: 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트/아미노당 유도체의 몰비 = 1:10000 (mol/mol)
베타-2 아드레날린 수용체 아미노당 10000 mol
아고니스트 1 mol
실시예 1. 살부타몰 글루코스아민
실시예 2. 밤부테롤 글루코스아민 HCl
실시예 3. 비톨테롤 글루코스아민 술페이트
실시예 4. 카르부테롤 글루코스아민 2 술페이트,
유리 산
실시예 5. 클렌부테롤 글루코스아민 2 술페이트,
Na+염
실시예 6. 클로르프레날린 글루코스아민 2 술페이트,
K+염
실시예 7. 디옥세테드린 N-아세틸글루코스아민 3,4,6
술페이트, 트리 Na+염
실시예 8. 도펙스아민 갈락토스아민 3,6 술페이트,
K+염
실시예 9. 에페드린 N-아세틸갈락토스아민
실시예 10. 에피네프린 N-아세틸갈락토스아민 술페이트
실시예 11. 에타페드린 N-아세틸글루코스아민
실시예 12. 에틸노르에피네프린 글루코스아민 6 술페이트,
Na+염
실시예 13. 페노테롤 글루코스아민 3 술페이트,
Na+염
실시예 14. 포르모테롤 갈락토스아민 3,6 술페이트, K+염
실시예 15. 헥소프레날린 N-아세틸갈락토스아민
실시예 16. 이소에타린 글루코스아민 HCl
실시예 17. 이소프로테레놀 만노스아민 HCl
실시예 18. 마부테롤 N-아세틸만노스아민
실시예 19. 메타프로테레놀 글루코스아민 술페이트
실시예 20. 메톡시페나민 N-아세틸글루코스아민
실시예 21. 피르부테롤 N-아세틸갈락토스아민
실시예 22. 프로카테롤 N-아세틸갈락토스아민 술페이트
실시예 23. 프로토킬롤 N-아세틸글루코스아민
실시예 24. 레프로테롤 글루코스아민 6 술페이트, Na+염
실시예 25. 리미테롤 글루코스아민 3 술페이트, Na+염
실시예 26. 리토드린 갈락토스아민 3,6 술페이트, K+염
실시예 27. 살부타몰 N-아세틸갈락토스아민
실시예 28. 살메트롤 글루코스아민 HCl
실시예 29. 소테레놀 만노스아민 HCl
실시예 30. 테르부탈린 N-아세틸만노스아민
실시예 31. 트레토퀴놀 글루코스아민 술페이트
실시예 32. 툴로부테롤 N-아세틸글루코스아민
실시예 33 내지 실시예 51: 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트/아미노당 유도체의 몰비 = 1:6496 (mol/mol)
베타-2 아드레날린 수용체 아미노당 6332 mol
아고니스트 1 mol
실시예 33. 포르모테롤 푸마레이트 글루코스아민 HCl
이수화물
실시예 34. 밤부테롤 HCl 글루코스아민 3 술페이트,
Na+염
실시예 35. 비톨테롤 메실레이트 갈락토스아민 3,6 술페이트,
K+염
실시예 36. 클렌부테롤 HCl N-아세틸갈락토스아민
실시예 37. 클로르프레날린 HCl, H2O N-아세틸글루코스아민
실시예 38. 도펙스아민 2HCl 글루코스아민 술페이트
실시예 39. 이소에타린 글루코스아민 HCl
실시예 40. 이소프로테레놀 만노스아민 HCl
실시예 41. 마부테롤 HCl N-아세틸만노스아민
실시예 42. 메타프로테레놀 글루코스아민 술페이트
실시예 43. 메톡시페나민 HCl N-아세틸글루코스아민
실시예 44. 피르부테롤 모노아세테이트 N-아세틸갈락토스아민
실시예 45. 프로카테롤 N-아세틸갈락토스아민 술페이트
실시예 46. 프로토킬롤 N-아세틸글루코스아민
실시예 47. 레프로테롤 HCl 글루코스아민 6 술페이트,
Na+염
실시예 48. 리미테롤 HBr 글루코스아민 3 술페이트,
Na+염
실시예 49. 리토드린 HCl 갈락토스아민 3,6 술페이트,
K+염
실시예 50. 살부타몰 술페이트 N-아세틸갈락토스아민
실시예 51. 살메트롤 글루코스아민 HCl
실시예 52 내지 실시예 73: 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트/아미노당 유도체의 몰비 = 1:832 (mol/mol)
베타-2 아드레날린 수용체 아미노당 1500 mol
아고니스트 1 mol
실시예 52. 소테레놀 N-아세틸갈락토스아민
실시예 53. 테르부탈린 글루코스아민 HCl
실시예 54. 트레토퀴놀 HCl 글루코스아민 6 술페이트,
유리 산
실시예 55. 툴로부테롤 글루코스아민 술페이트
실시예 56. 살부타몰 술페이트 글루코스아민 HCl
실시예 57. 포르모테롤 글루코스아민 3 술페이트,
푸마레이트 이수화물 K+염
실시예 58. 도펙스아민 갈락토스아민 3,6 술페이트,
K+염
실시예 59. 에페드린 N-아세틸갈락토스아민
실시예 60. 에피네프린 N-아세틸갈락토스아민 술페이트
실시예 61. 에타페드린 N-아세틸글루코스아민
실시예 62. 에틸노르에피네프린 글루코스아민 6 술페이트,
Na+염
실시예 63. 페노테롤 HBr 글루코스아민 3 술페이트,
Na+염
실시예 64. 포르모테롤 갈락토스아민 3,6 술페이트,
K+염
실시예 65. 이소프로테레놀 만노스아민 HCl
술페이트 이수화물
실시예 66. 마부테롤 N-아세틸만노스아민
실시예 67. 메타프로테레놀 HCl 글루코스아민 술페이트
실시예 68. 메톡시페나민 N-아세틸글루코스아민
실시예 69. 살부타몰 N-아세틸갈락토스아민
실시예 70. 살메테롤 글루코스아민 HCl
실시예 71. 소테레놀 만노스아민 HCl
실시예 72. 테르부탈린 술페이트 N-아세틸만노스아민
실시예 73. 트레토퀴놀 글루코스아민 술페이트
실시예 74 내지 실시예 91: 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트/아미노당 유도체의 몰비 = 1:405 (mol/mol)
베타-2 아드레날린 수용체 아미노당 405 mol
아고니스트 1 mol
실시예 74. 살부타몰 N-아세틸글루코스아민
실시예 75. 비톨테롤 갈락토스아민
실시예 76. 카르부테롤 글루코스아민 HCl
실시예 77. 클렌부테롤 HCl 글루코스아민 술페이트
실시예 78. 클로르프레날린 갈락토스아민 3,6 술페이트,
디 Na+염
실시예 79. 디옥세테드린 N-아세틸글루코스아민 HCl
실시예 80. 에틸노르에피네프린 HCl 글루코스아민 6 술페이트,
Na+염
실시예 81. 페노테롤 글루코스아민 3 술페이트,
Na+염
실시예 82. 포르모테롤 갈락토스아민 3,6 술페이트,
K+염
실시예 83. 이소프로테레놀 만노스아민 HCl
실시예 84. 마부테롤 HCl N-아세틸만노스아민
실시예 85. 메타프로테레놀 HCl 글루코스아민 술페이트
실시예 86. 메톡시페나민 N-아세틸글루코스아민
실시예 87. 살부타몰 술페이트 N-아세틸갈락토스아민
실시예 88. 살메트롤 글루코스아민 HCl
실시예 89. 소테레놀 HCl 만노스아민 HCl
실시예 90. 테르부탈린 술페이트 N-아세틸만노스아민
실시예 91. 트레토퀴놀 글루코스아민 술페이트
실시예 92 내지 실시예 115: 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트/아미노당 유도체의 몰비 = 1:130 (mol/mol)
베타-2 아드레날린 수용체 아미노당 130 mol
아고니스트 1 mol
실시예 92. 살부타몰 글루코스아민 술페이트
실시예 93. 클렌부테롤 갈락토스아민
실시예 94. 클로르프레날린 N-아세틸갈락토스아민 3,6
술페이트, K+염
실시예 95. 디옥세테드린 글루코스아민 술페이트
실시예 96. 도펙스아민 N-아세틸글루코스아민 HCl
실시예 97. 에페드린 N-아세틸글루코스아민 3
술페이트, 유리 산
실시예 98. 에피네프린 갈락토스아민 4 술페이트,
K+염
실시예 99. 에타페드린 N-아세틸갈락토스아민
3,6 술페이트, Na+염
실시예 100. 에틸노르에피네프린 글루코스아민 6 술페이트,
K+염
실시예 101. 페노테롤 글루코스아민 2,3 술페이트,
디 Na+염
실시예 102. 포르모테롤 푸마레이트 N-아세틸글루코스아민 HCl
이수화물
실시예 103. 헥소프레날린 글루코스아민 술페이트
실시예 104. 살메트롤 글루코스아민 HCl
실시예 105. 소테레놀 만노스아민 HCl
실시예 106. 테르부탈린 N-아세틸만노스아민
실시예 107. 트레토퀴놀 글루코스아민 술페이트
실시예 108. 헥소프레날린 N-아세틸갈락토스아민
실시예 109. 이소에타린 글루코스아민 HCl
실시예 110. 이소프로테레놀 만노스아민 HCl
실시예 111. 마부테롤 N-아세틸만노스아민
실시예 112. 메타프로테레놀 글루코스아민 술페이트
실시예 113. 메톡시페나민 N-아세틸글루코스아민
실시예 114. 피르부테롤 N-아세틸갈락토스아민
실시예 115. 프로카테롤 N-아세틸갈락토스아민 술페이트
실시예 116 내지 실시예 124: 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트/아미노당 유도체의 몰비 = 1:19 (mol/mol)
베타-2 아드레날린 수용체 아미노당 19 mol
아고니스트 1 mol
실시예 116. 살부타몰 글루코스아민 술페이트
실시예 117. 살부타몰 술페이트 글루코스아민 2 술페이트,
K+염
실시예 118. 비톨테롤 갈락토스아민
실시예 119. 카르부테롤 글루코스아민
실시예 120. 클렌부테롤 N-아세틸갈락토스아민 4
술페이트, K+염
실시예 121. 클로르프레날린 N-아세틸-글루코스아민 HCl
실시예 122. 트레토퀴놀 갈락토스아민 2 술페이트,
Na+염
실시예 123. 헥소프레날린 만노스아민 HCl
실시예 124. 이소에타린 N-아세틸만노스아민
실시예 125 내지 실시예 137: 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트/아미노당 유도체의 몰비 = 1:1 (mol/mol)
베타-2 아드레날린 수용체 아미노당 1 mol
아고니스트 1 mol
실시예 125. 밤부테롤 HCl 글루코스아민 HCl
실시예 126. 비톨테롤 메실레이트 N-아세틸-글루코스아민
실시예 127. 살부타몰 갈락토스아민 술페이트
실시예 128. 포르모테롤 푸마레이트 글루코스아민 3,4,6 술페이트,
이수화물 유리 산
실시예 129. 트레토퀴놀 HCl N-아세틸갈락토스아민 HCl
실시예 130. 헥소프레날린 술페이트 N-아세틸갈락토스아민
실시예 131. 브록사테롤 글루코스아민 HCl
실시예 132. 이소프로테레놀 만노스아민 HCl
실시예 133. 마부테롤 N-아세틸만노스아민
실시예 134. 메타프로테레놀 술페이트 글루코스아민 술페이트
실시예 135. 메톡시페나민 N-아세틸글루코스아민
실시예 136. 피르부테롤 2HCl N-아세틸갈락토스아민
실시예 137. 프로카테롤 N-아세틸갈락토스아민 술페이트
실시예 138 내지 실시예 143: 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트/아미노당 유도체의 몰비 = 5:1 (mol/mol)
베타-2 아드레날린 수용체 아미노당 1 mol
아고니스트 5 mol
실시예 138. 살부타몰 갈락토스아민 4 술페이트,
K+염
실시예 139. 포르모테롤 푸마레이트 N-아세틸글루코스아민
이수화물
실시예 140. 페노테롤 HBr N-아세틸갈락토스아민
실시예 141. 마부테롤 만노스아민 HCl
실시예 142. 메톡시페나민 HCl N-아세틸글루코스아민 HCl
실시예 143. 레프로테롤 글루코스아민 술페이트
실시예 144 내지 실시예 148: 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트/아미노당 유도체의 몰비 = 50:1 (mol/mol)
베타-2 아드레날린 수용체 아미노당 1 mol
아고니스트 50 mol
실시예 144. 디옥세테드린 글루코스아민 술페이트
실시예 145. 도펙스아민 2HCl N-아세틸글루코스아민
실시예 146. 에페드린 HCl 갈락토스아민 HCl
실시예 147. 에피네프린 N-아세틸만노스아민
실시예 148. 살부타몰 술페이트 N-아세틸글루코스아민 HCl
실시예 149 내지 실시예 153: 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트/아미노당 유도체의 몰비 = 500:1 (mol/mol)
베타-2 아드레날린 수용체 아미노당 1 mol
아고니스트 500 mol
실시예 149. 리미테롤 글루코스아민 술페이트
실시예 150. 비톨테롤 메실레이트 N-아세틸글루코스아민
실시예 151. 살부타몰 갈락토스아민 HCl
실시예 152. 살메트롤 크시나포에이트 만노스아민
실시예 153. 클렌부테롤 HCl N-아세틸글루코스아민 HCl
실시예 154 내지 실시예 159: 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트/아미노당 유도체의 몰비 = 1000:1 (mol/mol)
베타-2 아드레날린 수용체 아미노당 1 mol
아고니스트 1000 mol
실시예 154. 마부테롤 HCl 글루코스아민 술페이트
실시예 155. 클렌부테롤 N-아세틸글루코스아민
실시예 156. 살부타몰 술페이트 갈락토스아민 HCl
실시예 157. 툴로부테롤 HCl N-아세틸갈락토스아민 3,6 술페 이트, 디 Na+염
실시예 158. 리토드린 HCl N-아세틸글루코스아민 HCl
실시예 159. 프로토킬롤 만노스아민 HCl
실시예 160 내지 실시예 164: 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트/아미노당 유도체의 몰비 = 10000:1 (mol/mol)
베타-2 아드레날린 수용체 아미노당 1 mol
아고니스트 10000 mol
실시예 160. 피르부테롤 2HCl 글루코스아민 술페이트
실시예 161. 메톡시페나민 N-아세틸글루코스아민
실시예 162. 살부타몰 갈락토스아민 HCl
실시예 163. 이소에타린 N-아세틸갈락토스아민 3,6
술페이트, 디 Na+염
실시예 164. 페노테롤 HCl N-아세틸글루코스아민 HCl
통상의 방법 - 실시예 165 내지 실시예 176
다량의 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 아미노당 유도체를 경질 젤라틴 캡슐로 옮겼다.
실시예 165 내지 실시예 170: 캡슐 500 mg, 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트/아미노당 유도체의 몰비 = 1:1000 (mol/mol)
베타-2 아드레날린 수용체 아미노당 1000 mol
아고니스트 1 mol
실시예 165. 살부타몰 239.31 g/mol 글루코스아민 HCl 215.6 g/mol
0.55 mg 499.45 mg
실시예 166. 살부타몰 술페이트 N-아세틸글루코스아민
576.7 g/mol 221.2 g/mol
1.3 mg 498.7 mg
실시예 167. 포르모테롤 푸메레이트 글루코스아민 술페이트
이수화물 840.91 g/mol 605.1 g/mol
0.7 mg 499.3 mg
실시예 168. 포르모테롤 344.41 g/mol 갈락토스아민 HCl 215.6 g/mol
0.8 mg 499.2 mg
실시예 169.페노테롤 303.36 g/mol 만노스아민 HCl 215.6 g/mol
0.7 mg 499.3 mg
실시예 170. 마부테롤 N-아세틸만노스아민
310.75 g/mol 221.2 g/mol
0.7 mg 499.3 mg
실시예 171 내지 실시예 176: 캡슐 750 mg, 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트/아미노당 유도체의 몰비 = 1:53 (mol/mol)
베타-2 아드레날린 수용체 아미노당 53 mol
아고니스트 1 mol
실시예 171. 도펙스아민 356.51 g/mol 글루코스아민 HCl 215.6 g/mol
22.7 mg 727.3 mg
실시예 172. 살부타몰 술페이트 N-아세틸글루코스아민
576.7 g/mol 221.2 g/mol
35.16 mg 714.84 mg
실시예 173. 포르모테롤 푸메레이트 글루코스아민 술페이트
이수화물 840.91 g/mol 605.1 g/mol
19.16 mg 730.84 mg
실시예 174. 살부타몰 N-아세틸글루코스아민
239.31 g/mol 221.2 g/mol
15.0 mg 735.0 mg
실시예 175. 에페드린 N-아세틸만노스아민
165.24 g/mol 221.2 g/mol
10.4 mg 739.6 mg
실시예 176. 포르모테롤 344.41 g/mol 글루코스아민 HCl 215.6 g/mol
21.94 mg 728.06 mg
실시예 177
목적
본 연구의 목적은 소염제의 스크리닝 및 평가를 위해 통상적으로 사용되는 방법인 마우스에서의 아라키돈산으로 유도된 귀 염증 시험에서, 전신 투여된 본 발명의 2종의 화학 복합체의 3가지 투여량의 효과를 평가하는 것이다. 덱사메타손을 참조 화합물로서 사용하였다.
시험 물질 및 비히클
시험 물질은 실시예 33 및 실시예 92에 따라 제조된 본 발명의 복합체 (하기에서 화합물 33 및 화합물 92)이다. 화합물 33, 화합물 92 및 덱사메타손은 아스션 에이/에스(Astion A/S) (덴마크 소재)로부터 구입하였다.
동물
본 연구는 엠앤비 에이/에스(M ＆ B A/S) (덴마크 디케이-8680 리 소재)의 암컷 BALB/ca 마우스로 수행하였다. 순응기의 시작시에, 마우스의 중량은 20 g (±5 g)의 범위였다.
하우징
본 연구는 여과된 공기가 제공되는 동물용 방에서 수행하였다. 방의 온도는 21 내지 23℃로 설정하고 상대 습도는 30％ 이상으로 설정하였다. 방에 조명을 달아 12시간씩의 명암 주기를 제공하였다. 조명은 06.00시부터 18.00시까지 켜 두었다.
동물들은 마크롤론(Macrolon) 제III형 케이지 (40 × 25 ×14 cm)에서 각 케이지마다 10마리씩 키웠다. 케이지를 청소하고, 깔짚을 1주에 1회 이상 교체하였다.
깔짚
깔짚은 타프베이 오이(Tapvei Oy) (핀란드 73620 코르테이넨 소재)에서 구입한 톱밥 (타프베이 4HV(Tapvei 4HV))이었다.
먹이
Chr. 페터슨(Chr. Petersen) (덴마크 디케이-4100 링스테드 소재)에서 구입한 완전 펠렛화된 설치류용 먹이 "알트로민(Altromin) 1324"를 자유롭게 이용가능하게 두었다.
식수
동물들은 가정용 품질의 식수가 있는 병에 자유롭게 접근하였다. 식수는 매일 교체하였다.
동물들의 무작위화 및 배치
동물들이 도착한 날에 이들을 마우스 8마리씩의 군으로 무작위로 배치하였다.
체중
동물들의 체중을 투여일에 측정하였다.
절차
시험 물질 및 참조 화합물을 체중 1 kg 당 20 ml의 부피로 복강내 투여하고, 30분 후에 아라키돈산을 귀에 투여하였다.
아세톤 중의 100 mg/ml 아라키돈산 20 ㎕를 모든 군의 우측 귀에 처치하였다.
투여량은 다음과 같았다:
약물 투여량 (mg/kg)
비히클, PBS -, i.p.
화합물 92 1000 mg/kg, i.p.
화합물 92 300 mg/kg, i.p.
화합물 92 100 mg/kg, i.p.
화합물 33 1000 mg/kg, i.p.
화합물 33 300 mg/kg, i.p.
화합물 33 100 mg/kg, i.p.
덱사메타손 6 mg/kg, i.p.
덱사메타손 2 mg/kg, i.p.
아라키돈산을 투여하고 1시간이 지난 후에 마우스를 죽이고, 펀치 생검 나이프 (8 mm 직경)로 귀 끝을 잘라내어 칭량하였다.
평균 중량 및 표준 편차를 계산하였다. 각 마우스의 우측 귀와 좌측 귀 사이의 중량차로서 상대적 귀 부종을 평가하고, 좌측 귀에 대한 백분율로 표현하였다. 시험 물질 및 참조 화합물 처치군에 대한 상대적 귀 부종의 억제율(％)은 비히클 처치군과 비교하여 계산하였다.
임상적 징후
연구하는 동안에, 질병 상태의 모든 시각적 징후 및 임의의 거동 변화를 매일 기록하였다. 정상과의 임의의 차이를 개시 시간, 지속 및 강도에 대해 기록하였다.
통계
비모수(非母數) 통계 분석법인 만-휘트니(Mann-Whitney) U 시험을 이용하여, 비히클 처치군과 시험 물질 및 참조 화합물 처치군 사이의 상대적 귀 부종 차이의 유의성을 시험하였다. 요구되는 유의성 수준은 p < 0.05이었다. 모든 통계 분석은 통계용 소프트웨어 패키지 아날리스-잇(Analyse-it) v. 1.62를 사용하여 수행하였다.
결과
임상적 징후
아라키돈산은 우측 귀에서 염증을 유발하였고, 이는 약 30분 후에는 가시적이었다. 우측 귀는 선명한 적색이고 좌측 귀는 옅은 색임을 분명하게 관찰할 수 있었다. 시험 물질은 우측 귀에서의 반응을 어느 정도 예방하였다. 시험 물질과관련된 유해 반응은 관찰되지 않았다.
귀 부종
하기 표에 나타낸 바와 같이, 다양한 농도의 시험 물질이 상대 부종을 억제하였다:
약물 투여량,1회 적용량 (mg) 상대적귀 부종 억제율(％) 만-휘트니U 시험
비히클, PBS -, i.p. - -
화합물 92 1000 mg/kg, i.p. 65 p < 0.0001
화합물 92 300 mg/kg, i.p. 44 p = 0.0009
화합물 92 100 mg/kg, i.p. 14 p = 0.0652
화합물 33 1000 mg/kg, i.p. 79 p = 0.0002
화합물 33 300 mg/kg, i.p. 64 p < 0.0001
화합물 33 100 mg/kg, i.p. 47 p = 0.0052
덱사메타손 6 mg/kg, i.p. 0 p = 0.8359
덱사메타손 2 mg/kg, i.p. 0 p = 0.6008
화합물 92 및 화합물 33은 모든 투여량에서 투여량 의존적으로 통계적으로 유의하게 귀 부종을 억제하였다. 놀랍게도, 참조 화합물인 덱사메타손은 귀 부종을 억제하지 않았다. 이는 작용 개시가 더 느리기 때문이었다. 따라서, 데이타는 화합물 92 및 화합물 33이 덱사메타손보다 작용 개시가 더 신속함을 암시한다.
결론
데이타는 전신 투여된 화합물 92 및 화합물 33이 아라키돈산으로 유도된 귀 부종의 강력한 억제제이며, 덱사메타손보다 작용 개시가 더 신속함을 암시한다.
실시예 178
목적
본 연구의 목적은 본 발명에 따른 복합체 투여량의 효과를, 복합체 성분들의상응하는 양을 투여했을 때의 효과와 비교하여 평가하기 위한 것이다. 소염제의 스크리닝 및 평가를 위해 통상적으로 사용되는 방법인 마우스에서의 아라키돈산으로 유도된 귀 염증 시험에서, 모든 화합물을 전신 투여하였다. 메틸프레드니솔론을 참조 화합물로서 사용하였다.
시험 물질 및 비히클
시험 물질은 실시예 92에 따라 제조한 본 발명의 복합체 (이하, 화합물 92) 및 그의 성분인 살부타몰 및 글루코스아민 술페이트였다. 상기 물질은 아스션 에이/에스 (덴마크 소재)로부터 구입하였다.
동물
본 연구는 엠앤비 에이/에스 (덴마크 디케이-8680 리 소재)의 암컷 BALB/ca 마우스로 수행하였다. 순응기의 시작시에, 마우스의 중량은 20 g (±5 g)의 범위였다.
하우징
본 연구는 여과된 공기가 제공되는 동물용 방에서 수행하였다. 방의 온도는 21 내지 23℃로 설정하고 상대 습도는 30％ 이상으로 설정하였다. 방에 조명을 달아 12시간씩의 명암 주기를 제공하였다. 조명은 06.00시부터 18.00시까지 켜 두었다.
동물들은 마크롤론 제III형 케이지 (40 ×25 ×14 cm)에서 각 케이지마다 10마리씩 키웠다. 케이지를 청소하고, 깔짚을 1주에 1회 이상 교체하였다.
깔짚
깔짚은 타프베이 오이 (핀란드 73620 코르테이넨 소재)에서 구입한 톱밥 (타프베이 4HV)이었다.
먹이
Chr. 페터슨 (덴마크 디베이-4100 링스테드 소재)에서 구입한 완전 펠렛화된 설치류용 먹이 "알트로민 1324"를 자유롭게 이용가능하게 두었다.
식수
동물들은 가정용 품질의 식수가 있는 병에 자유롭게 접근하였다. 식수는 매일 교체하였다.
동물들의 무작위화 및 배치
동물들이 도착한 날에 이들을 마우스 10마리씩의 군으로 무작위로 배치하였다.
체중
동물들의 체중을 투여일 및 연구 종료일에 측정하였다.
절차
시험 물질 및 참조 화합물을 체중 1 kg 당 20 ml의 부피로 복강내 투여하고, 30분 후에 아라키돈산을 귀에 투여하였다.
아세톤 중의 100 mg/ml 아라키돈산 20 ㎕를 모든 군의 우측 귀에 처치하였다.
투여량은 다음과 같았다:
약물 투여량 (mg/kg)
비히클, PBS -, i.p.
화합물 92 1000 mg/kg, i.p.
글루코스아민 술페이트 997 mg/kg, i.p.
살부타몰 3.0 mg/kg, i.p.
메틸프레드니솔론 30 mg/kg, i.p.
아라키돈산을 투여하고 1시간이 지난 후에 마우스를 죽이고, 펀치 생검 나이프 (8 mm 직경)로 귀 끝을 잘라내어 칭량하였다.
평균 중량 및 표준 편차를 계산하였다. 각 마우스의 우측 귀와 좌측 귀 사이의 중량차로서 상대적 귀 부종을 평가하고, 좌측 귀에 대한 백분율로 표현하였다. 시험 물질 및 참조 화합물 처치군에 대한 상대적 귀 부종의 억제율(％)은 비히클 처치군과 비교하여 계산하였다.
임상적 징후
연구하는 동안에, 질병 상태의 모든 시각적 징후 및 임의의 거동 변화를 매일 기록하였다. 정상과의 임의의 차이를 개시 시간, 지속 및 강도에 대해 기록하였다.
통계
비모수 통계 분석법인 만-휘트니 U 시험을 이용하여, 비히클 처치군과 다른 군의 상대적 귀 부종 차이의 유의성을 시험하였다. 요구되는 유의성 수준은 p < 0.05일 것이다. 유사하게, 화합물 92 처치군과 이에 상응하는 양의 살부타몰 및 글루코스아민 술페이트 각각의 처치군 사이의 차이의 유의성을 시험하여, 화합물 92가 그의 성분들을 화합물 92에서의 양으로 투여한 경우보다 유의하게 더 양호한효과를 발휘하는지의 여부를 확립하였다. 모든 통계 분석은 통계용 소프트웨어 패키지 아날리스-잇 v. 1.62를 사용하여 수행하였다.
결과
임상적 징후
아라키돈산은 우측 귀에서 염증을 유발하였고, 이는 약 30분 후에 가시적이었다. 우측 귀는 선명한 적색이고 좌측 귀는 옅은 색임을 분명하게 관찰할 수 있었다. 시험 물질은 우측 귀에서의 반응을 어느 정도 예방하였다. 시험 물질과 관련된 유해 반응은 관찰되지 않았다.
귀 부종
하기 표에 나타낸 바와 같이, 다양한 농도의 시험 물질이 상대 부종을 억제하였다:
약물 투여량(mg/kg) 상대적귀 부종억제율(％) 만-휘트니U 시험
비히클, PBS - - -
화합물 92 1000 mg/kg, i.p. 73 p < 0.0001
글루코스아민 술페이트 997 mg/kg 9 p = 0.1399
살부타몰 3.0 mg/kg 55 p < 0.0001
메틸프레드니솔론 30 mg/kg 55 p < 0.0001
화합물 92는 통계적으로 유의하게 귀 부종을 억제하였다. 글루코스아민 술페이트는 귀 부종을 다소 억제하긴 했지만 통계적으로 유의하지는 않았고, 살부타몰은 귀 부종을 유의하게 억제하였다. 화합물 92를 수용한 군에서의 상대적 귀 부종이 글루코스아민 술페이트 및 살부타몰을 그의 상응하는 양으로 투여한 군의 경우보다 각각 71％ 및 40％만큼 낮았다. 이러한 차이는 각각 p < 0.0001 및 p =0.0076으로서 통계적으로 유의한 것이었으며, 화합물 92는 글루코스아민 술페이트 및 살부타몰의 상응하는 투여량의 억제율 합보다 더 높은 수준의 억제를 달성했기 때문에 상기 데이타는 상승작용 효과를 암시하는 것이다. 화합물 92는 메틸프레드니솔론보다 41％ 더 낮은 귀 부종을 야기하였고, 이러한 차이는 유의한 것이었다 (p = 0.0021).
결론
데이타는 전신 투여된 화합물 92가 아라키돈산으로 유도된 귀 부종의 강력한 억제제이며, 복합체 성분들 사이의 상승작용 효과를 통해 놀랍도록 강한 억제가 달성된다는 것을 암시한다.
실시예 179
한 여성 (70세)은 상당한 근육통을 6년 동안 앓아 왔고, 오랫동안 이부프로펜 및 셀레콕시브를 비롯한 여러가지 진통제로 치료하여 제한된 정도로만 성공하였다. 그녀는 작년에 글루코스아민 술페이트 보조제를 1일 1500 mg씩 계속 복용하였으나, 증상은 약간만 호전되었다. 그 후, 그녀를 글루코스아민 술페이트 대신에 실시예 56에 개시된 본 발명의 복합체 (1500 mg/일)로 치료하였다. 2일 후, 그녀는 아미노당을 단독으로 복용하였을 때와 비교하여 유의하게 호전되었음을 느낄 수 있었다. 2주 후, 그녀는 6년만에 처음으로 증상이 사라졌고 이것이 6주 더 치료하는 동안에도 지속되었으며, 그 후에는 치료를 종료하였다. 유해 효과는 관찰되지 않았다.
실시예 180
68세의 한 남성은 8년 동안 무릎의 골관절염을 앓아 왔고, 오랫동안 디클로페낙 코데인 및 로페콕시브를 비롯한 여러가지 진통제로 치료하여 제한된 정도로만 성공하였다. 또한, 그는 여러가지 제제의 글루코스아민의 추천 투여량으로도 시도하였으나 매우 제한된 정도로만 효과를 보았다. 그 후, 그를 실시예 56에 개시된 본 발명의 복합체 (1500 mg/일)로 치료하였다. 4일 후, 그는 그의 주증상인 보행과 관련된 무릎 동통이 유의하게 호전된 것을 경험하였다. 호전이 계속되어 2주 후에는 그에게서 증상이 완전히 사라졌다. 호전은 10주의 전 치료 기간 동안 지속되었으며, 그 후에는 치료를 종료하였다. 유해 효과는 관찰되지 않았다.

Claims (53)

  1. i) 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 ii) 아미노당을 포함하는 화학 복합체.
  2. 제1항에 있어서, 상기 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트가 밤부테롤, 비톨테롤, 브록사테롤, 카르부테롤, 클렌부테롤, 클로르프레날린, 디옥세테드린, 도펙스아민, 에페드린, 에피네프린, 에타페드린, 에틸노르에피네프린, 페노테롤, 포르모테롤, 헥소프레날린, 이소에타린, 이소프로테레놀, 마부테롤, 메타프로테레놀, 메톡시페나민 오르시프레날린, 피르부테롤, 프로카테롤, 프로토킬롤, 레프로테롤, 리미테롤, 리토드린, 살부타몰 (알부테롤), 살메테롤, 소테레놀, 테르부탈린, 트레토퀴놀, 툴로부테롤, 이들의 유도체 및 염으로 구성된 군에서 선택된 화학 복합체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 아미노당이 단당류의 아미노당 유도체, 이당류 또는 올리고당류의 아미노당 유도체, 다당류의 아미노당 유도체로 구성된 군에서 선택된 아미노당 유도체, 이들의 유도체 및 염인 화학 복합체.
  4. 제3항에 있어서, 상기 아미노당 유도체의 분자량이 5000 달톤 미만, 바람직하게는 4000 달톤 미만, 더욱 바람직하게는 3000 달톤 미만인 화학 복합체.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 아미노당이 글루코스아민, 갈락토스아민, 만노스아민으로 구성된 군에서 선택된 단당류의 아미노당 유도체, 이들의 유도체 및 염인 화학 복합체.
  6. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 아미노당 유도체가 글루코스아민, 갈락토스아민 및 만노스아민으로 구성된 군에서 선택된 당류를 포함하는 화학 복합체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아미노당이 N-아세틸화된 화학 복합체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아미노당이 술페이트 염 또는 히드로클로라이드 염인 화학 복합체.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아미노당이 글루코스아민 술페이트인 화학 복합체.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 아미노당이 약 1:10000 내지 10000:1, 바람직하게는 약 1:1000 내지 1000:1, 예컨대 약 1:100 내지 100:1, 예컨대 약 1:10 내지 10:1, 또한 약 1:5 내지 5:1, 예컨대 약 1:2 내지 2:1의 몰비로 존재하는 화학 복합체.
  11. i) 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트,
    ii) 아미노당 및
    임의로는 iii) 1종 이상의 허용가능한 부형제 또는 담체
    를 포함하는 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트가 밤부테롤, 비톨테롤, 카르부테롤, 클렌부테롤, 클로르프레날린, 디옥세테드린, 도펙스아민, 에페드린, 에피네프린, 에타페드린, 에틸노르에피네프린, 페노테롤, 포르모테롤, 헥소프레날린, 이소에타린, 이소프로테레놀, 마부테롤, 메타프로테레놀, 메톡시페나민, 피르부테롤, 프로카테롤, 프로토킬롤, 레프로테롤, 리미테롤, 리토드린, 살부타몰 (알부테롤), 살메테롤, 소테레놀, 테르부탈린, 트레토퀴놀, 툴로부테롤, 이들의 유도체 및 염으로 구성된 군에서 선택된 조성물.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 아미노당이 단당류의 아미노당 유도체, 이당류 또는 올리고당류의 아미노당 유도체, 다당류의 아미노당 유도체로 구성된 군에서 선택된 아미노당 유도체, 이들의 유도체 및 염인 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 아미노당 유도체의 분자량이 5000 달톤 미만, 바람직하게는 4000 달톤 미만, 더욱 바람직하게는 3000 달톤 미만인 조성물.
  15. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 아미노당이 글루코스아민, 갈락토스아민, 만노스아민으로 구성된 군에서 선택된 단당류의 아미노당 유도체, 이들의 유도체 및 염인 조성물.
  16. 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 아미노당 유도체가 글루코스아민, 갈락토스아민 및 만노스아민으로 구성된 군에서 선택된 당류를 포함하는 조성물.
  17. 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아미노당이 N-아세틸화된 조성물.
  18. 제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아미노당이 술페이트 염 또는 히드로클로라이드 염인 조성물.
  19. 제11항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아미노당이 글루코스아민 술페이트인 조성물.
  20. 제11항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 아미노당이 약 1:10000 내지 10000:1, 바람직하게는 약 1:1000 내지 1000:1, 예컨대 약 1:100 내지 100:1, 예컨대 약 1:10 내지 10:1, 또한 약1:5 내지 5:1, 예컨대 약 1:2 내지 2:1의 몰비로 존재하는 조성물.
  21. 제11항에 있어서, 상기 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 아미노당을 포함하는 복합체를 포함하는 조성물.
  22. 제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 아미노당 이외의 1종 이상의 치유 활성제를 추가로 포함하는 조성물.
  23. 제8항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 제제, 국소 제제, 경피 제제 및 비경구 제제로 구성된 군에서 선택된 형태인 조성물.
  24. 포유동물, 예컨대 인간의 면역조정용 약제 제조를 위한, 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 아미노당의 배합물의 용도.
  25. 제24항에 있어서, 면역조정이 과민증 및(또는) 염증 반응의 치료인 용도.
  26. 제25항에 있어서, 면역조정이 과민성 피부 질환, 아토피성 습진, 접촉 피부염, 지루성 습진, 건선, IgE 매개된 알러지 반응, 천식, 알러지성 비염, 아나필락시, 자가면역 질환, 만성 염증성 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 류마티스성 관절염, 통풍, 골관절염, 동통 및 암으로 구성된 군에서 선택된 질환 및 장애와 관련된것인 용도.
  27. 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제가 제11항 내지 제22항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 조성물을 포함하는 것인 용도.
  28. 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제가 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 화학 복합체를 포함하는 것인 용도.
  29. 제24항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 아미노당이 단일 제제에 함께 포함되어 있거나 또는 각각 독립적으로 별개의 제제에 포함되어 있는 것인 용도.
  30. 제24항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제가 경구 제제, 국소 제제, 경피 제제 및 비경구 제제로 구성된 군에서 선택된 형태인 용도.
  31. 제24항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제가 1종 이상의 치유 활성제를 추가로 포함하는 것인 용도.
  32. 포유동물, 예컨대 인간에게 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 아미노당 또는 이들의 제약상 허용가능한 염의 배합물을 투여하거나 또는 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 아미노당 또는 이들의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 화학 복합체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 면역조정 방법.
  33. 제28항에 있어서, 포유동물, 예컨대 인간에게 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 아미노당 또는 이들의 제약상 허용가능한 염의 배합물을 투여하거나 또는 상기 배합물 또는 상기 염을 포함하는 화학 복합체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 과민증 및(또는) 염증 반응을 저해하기 위한 것인 방법.
  34. 제32항에 있어서, 포유동물, 예컨대 인간에게 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 아미노당 또는 이들의 제약상 허용가능한 염의 배합물을 투여하거나 또는 상기 배합물 또는 상기 염을 포함하는 화학 복합체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 과민성 피부 질환을 치료 또는 예방하기 위한 것인 방법.
  35. 제32항에 있어서, 포유동물, 예컨대 인간에게 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 아미노당 또는 이들의 제약상 허용가능한 염의 배합물을 투여하거나 또는 상기 배합물 또는 상기 염을 포함하는 화학 복합체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 아토피성 습진, 접촉 피부염, 지루성 습진 및(또는) 건선을 치료 또는 예방하기 위한 것인 방법.
  36. 제32항에 있어서, 포유동물, 예컨대 인간에게 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 아미노당 또는 이들의 제약상 허용가능한 염의 배합물을 투여하거나 또는 상기 배합물 또는 상기 염을 포함하는 화학 복합체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 IgE 매개된 알러지 반응 및(또는) 상태를 치료 또는 예방하기 위한 것인 방법.
  37. 제32항에 있어서, 포유동물, 예컨대 인간에게 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 아미노당 또는 이들의 제약상 허용가능한 염의 배합물을 투여하거나 또는 상기 배합물 또는 상기 염을 포함하는 화학 복합체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 천식, 알러지성 비염 및(또는) 아나필락시를 치료 또는 예방하기 위한 것인 방법.
  38. 제32항에 있어서, 포유동물, 예컨대 인간에게 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 아미노당 또는 이들의 제약상 허용가능한 염의 배합물을 투여하거나 또는 상기 배합물 또는 상기 염을 포함하는 화학 복합체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 자가면역 질환 및(또는) 만성 염증성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 것인 방법.
  39. 제32항에 있어서, 포유동물, 예컨대 인간에게 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 아미노당 또는 이들의 제약상 허용가능한 염의 배합물을 투여하거나 또는 상기 배합물 또는 상기 염을 포함하는 화학 복합체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 당뇨병, 크론병, 궤양성 대장염, 류마티스성 관절염, 통풍 또는 골관절염을 치료 또는 예방하기 위한 것인 방법.
  40. 제32항에 있어서, 포유동물, 예컨대 인간에게 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 아미노당 또는 이들의 제약상 허용가능한 염의 배합물을 투여하거나 또는 상기 배합물 또는 상기 염을 포함하는 화학 복합체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 동통을 완화시키기 위한 것인 방법.
  41. 제32항에 있어서, 포유동물, 예컨대 인간에게 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 아미노당 또는 이들의 제약상 허용가능한 염의 배합물을 투여하거나 또는 상기 배합물 또는 상기 염을 포함하는 화학 복합체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 암을 치료 또는 예방하기 위한 것인 방법.
  42. 제32항에 있어서, 상기 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 아미노당의 배합물이 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 화학 복합체인 방법.
  43. 제32항에 있어서, 상기 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 아미노당의 배합물이 제11항 내지 제23항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 조성물인 방법.
  44. 제32항에 있어서, 상기 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 아미노당 또는 이들의 제약상 허용가능한 염의 배합물이 단일 제제에 함께 포함되어 있거나 또는 각각 독립적으로 별개의 제제에 포함되어 있는 것인 방법.
  45. 제32항에 있어서, 상기 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 아미노당의 배합물을 경구, 국소, 경피 또는 비경구 투여 또는 이들의 조합으로 투여하는 것인 방법.
  46. 제39항에 있어서, 상기 별개의 제제를 동시 투여하거나 또는 동시 투여가 아닌 방식으로 투여하는 것인 방법.
  47. 제46항에 있어서, 상기 별개의 제제가 1종 이상의 치유 활성 물질을 추가로 포함하는 것인 방법.
  48. 제44항에 있어서, 상기 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 아미노당의 배합물이 단일 제제에 함께 포함되어 있는 것인 방법.
  49. 제48항에 있어서, 단일 제제가 1종 이상의 치유 활성 물질을 추가로 포함하는 것인 방법.
  50. i) 베타-2 아드레날린 수용체 및 아미노당을 휘발성 용매 또는 휘발성 용매들의 혼합물 중에 용해시키는 단계 및
    ii) 상기 적합한 용매를 제거하여 수분 함량이 5％ w/w 이하가 되도록 하는 단계
    를 포함하는, i) 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 ii) 아미노당을 포함하는 복합체의 제조 방법.
  51. 제50항에 있어서, 상기 휘발성 용매가 물, 수혼화성 휘발성 유기 용매 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 것인 방법.
  52. 제50항 또는 제51항에 있어서, 상기 용매를 분무 건조 또는 동결 건조에 의해 제거하는 것인 방법.
  53. 제50항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 수분 함량이 3％ w/w 이하, 바람직하게는 약 2％ w/w 이하, 더욱 바람직하게는 약 1％ w/w 이하, 훨씬 더욱 바람직하게는 약 0.5％ w/w 이하, 가장 바람직하게는 약 0.2％ w/w 이하인 방법.
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