CN105601685B - 含喹唑啉环壳寡糖衍生物及制备方法和生物活性 - Google Patents

含喹唑啉环壳寡糖衍生物及制备方法和生物活性 Download PDF

Info

Publication number
CN105601685B
CN105601685B CN201610009832.9A CN201610009832A CN105601685B CN 105601685 B CN105601685 B CN 105601685B CN 201610009832 A CN201610009832 A CN 201610009832A CN 105601685 B CN105601685 B CN 105601685B
Authority
CN
China
Prior art keywords
quinazoline
compound
chitosan oligosaccharide
formula
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201610009832.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105601685A (zh
Inventor
刘刚
黄银久
刘芳
都颖
怀自友
杨美玲
赵玲玲
杨雅淇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ludong University
Original Assignee
Ludong University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ludong University filed Critical Ludong University
Priority to CN201610009832.9A priority Critical patent/CN105601685B/zh
Publication of CN105601685A publication Critical patent/CN105601685A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105601685B publication Critical patent/CN105601685B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/722—Chitin, chitosan
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0024—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid beta-D-Glucans; (beta-1,3)-D-Glucans, e.g. paramylon, coriolan, sclerotan, pachyman, callose, scleroglucan, schizophyllan, laminaran, lentinan or curdlan; (beta-1,6)-D-Glucans, e.g. pustulan; (beta-1,4)-D-Glucans; (beta-1,3)(beta-1,4)-D-Glucans, e.g. lichenan; Derivatives thereof
    • C08B37/0027—2-Acetamido-2-deoxy-beta-glucans; Derivatives thereof
    • C08B37/003—Chitin, i.e. 2-acetamido-2-deoxy-(beta-1,4)-D-glucan or N-acetyl-beta-1,4-D-glucosamine; Chitosan, i.e. deacetylated product of chitin or (beta-1,4)-D-glucosamine; Derivatives thereof

Abstract

本发明公开了一种含喹唑啉环壳寡糖衍生物及制备方法和生物活性，是由通式（I）表示的化合物及其制备方法。式（I）中R1、R2、R3、R4、R5如说明书中所定义。本发明介绍了以4‑氯代喹唑啉或取代4‑氯代喹唑啉和壳寡糖为原料，以甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、新戊醇、季戊四醇和水的混合溶液为溶剂，反应合成含喹唑啉环壳寡糖衍生物。本发明部分化合物对测试的小鼠胃癌细胞MFC和人乳腺癌细胞A549有增殖抑制效果，表现出一定的抗癌活性。

Description

含喹唑啉环壳寡糖衍生物及制备方法和生物活性
技术领域
本发明属于含喹唑啉环壳寡糖衍生物及其制备方法和生物活性。
背景技术
近年来大量研究资料表明，喹唑啉类化合物表现出良好的生物活性，特别是在抑制EGF受体及其酪氨酸激酶磷酸化方面尤为突出。每年有大量的文献、专利、论文等报道。在医药方面，如商品化的抗肿瘤药物Iressa（ZD1839）、Tarceva（OSI-774）、抗高血压药哌唑嗪（Prazosin）和多沙唑嗪（Doxazosin）、消炎药丙喹酮、利尿药甲苯喹酮等分子结构中均存在喹唑啉环。喹唑啉类化合物还表现出抗疟、抗炎、抑菌、抗结核、抗糖尿病、抗肿瘤和抗HIV活性，部分喹唑啉酮类化合物还具有镇静催眠和利尿功能。喹唑啉类化合物具有如此广泛的生物活性，引起了医药研究人员和化学工作者的极大兴趣。为了寻找喹唑啉类化合物的作用位点，Lim等（Lim, J. K.; Negash, K.; Hanraham, S. M.; VanBrocklin, H. F.Journal of Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals, 2000, 43, 1183-1191）以PD 153035为先导化合物，用两种不同的方法合成了两个带[I125]放射性标记的喹唑啉化合物，用带分光光度计检测器的HPLC测定其纯度，测得目标化合物对EGFR-TK的IC50分别为0.025和0.006 nmol/L，其抑制EGFR的活性优于PD 153035；并测定了其放射活性，通过放射性跟踪测定，找到了作用位点。2002年Lee等（Lee, J. Y.; Park, Y. K.; Seo, S. H.;Yang, B. S.; Park, H.; Lee, Y. S. Arch. Pharm. Pharm.Med. Chem. 2002, 335(10), 487-494.）报道了一类EGF受体酪氨酸激酶受体的抑制剂——7-取代-[1, 4]二氧六环[2, 3-g]喹唑啉类化合物，通过对A431细胞、HCT116细胞、SUN638细胞EGF受体酪氨酸激酶的生物测试表明，其活性优于或接近PD 153035的活性。2006年Ballard等（Ballard P,Bradbury R H, Harris C S, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, 16 (6),1633–1637）设计合成了一类对EGFR具抑制活性的新型4-芳胺基喹唑啉化合物，部分目标化合物的IC50在2 nmol/L以下。2007年Wissner等（Wissner A, Fraser H L, Ingalls C L,et al. Bioorg. Med. Chem., 2007, 15 (11), 3635–3648）报道了一类新型4-醌胺喹唑啉化合物对EGFR表现出良好的抑制作用，部分目标化合物的IC50可达2.6 nmol/L。Gong等（Gong G, Xie Y, Liu Y, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, 19 (4), 1191–1194）报道了一类2-噻吩取代-4-肼基取代喹唑啉类化合物，与以往发现的喹唑啉类化合物能阻断NF-κB传导活性不同，此类化合物能促进NF-κB的传导活性。
2012年，Juvale等人（Juvale K, Wiese M. Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters, 2012, 22: 6766-6769.）设计并合成了一系列4-芳胺喹唑啉类化合物，分别用NO2、CN、CF3对喹唑啉环上C-4位的芳胺进行修饰，测试结果表明，在合成的目标产物中，某化合物具有最高的抑制活性，IC50值在0.10-0.16 μmol/L。Fatmah等人（Fatmah A M, GhadaS, Shahenda M, et al. European Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 47: 65-72.）设计并合成了一系列噻唑并[2,3-b]喹唑啉类化合物，该课题组将所有目标产物在NCI（美国国家癌症研究所）做了60种癌细胞的体外抗癌活性测试，部分目标化合物的活性是5-氟尿嘧啶（5-FU）的7-9倍。Hu等人（Hu S J, Xie G J, Zhang D X, et al. Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters, 2012, 22: 6301-6305.）设计并合成了一系列喹唑啉芳胺混合冠醚类化合物作为EGFR抑制剂，部分目标化合物表现出优异活性，对EGFR的IC50值均为2 nmol/L，对酪氨酸磷酸化的IC50值均为45 nmol/L。
2013年Li等人（Li S L, Wang X, He Y, et al. European Journal ofMedicinal Chemistry, 2013, 67: 293-301）设计并合成了新的氮芥类喹唑啉化合物，并对其做了5种癌细胞（HepG2、SH-SY5Y、DU145、MCF-7和A549）和一种人类细胞(GES-1)的体外抗癌活性测试，发现在HepG2的移植瘤模型中，某化合物在对癌细胞的生长抑制过程中，体内毒性控制很低，展现出极大的药用意义。Zhang等人（Zhang L, Fan C W, Guo Z R, etal. European Journal of Medicinal Chemistry, 2013, 69: 833-841.）设计并合成了一系列拉帕替尼（Lapatinib）类衍生物。与拉帕替尼相比，部分化合物对BT-474和NCI-N87这两种细胞具有更强的抑制活性，进一步研究发现，此类化合物在体内抑制能力强效的原因是它自身优秀的水溶性和口服生物利用度。Zhang等人（Zhang X, Peng T, Ji X, etal. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2013, 21: 7988-7998.）设计并合成了一系列4-芳胺-6-取代喹唑啉类化合物，并考察了该类化合物的EGFR抑制活性和构效关系。研究结果表明，该系列化合物均表现出良好的生物抑制活性，IC50值的范围在0.024-1.175 μmol/L之间。
2014年，Barbosa等人（Barbosa M L C, Lima L M, Tesch R, et al. EuropeanJournal of Medicinal Chemistry, 2014, 71: 1-14.）设计并合成了一系列新型的2-氯-4-芳胺喹唑啉类化合物作为EGFR和VEGFR-2的双重抑制剂，测试结果表明，对EGFR和VEGFR-2的最好的IC50值分别为0.90 μmol/L和1.17 μmol/L。Waiker等人（Waiker D K,Karthikeyan C, Poongavanam V, et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2014,22: 1909-1915.）设计并合成了新型的4-芳胺喹唑啉类衍生物，并以阿尔茨海默病的蛋白激酶的潜在抑制剂进行测试评估，测试结果表明，某化合物对于CLK1和GSK-3α/β可作为有设计和开发价值的双重抑制剂，对阿尔茨海默病也有潜在的治疗应用。Chae等人(Chae JL, Kwang-Seok O, Jae D H, et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2014, 24: 4080-4083.)发现的小分子EphA2抑制剂中，一系列含有6-甲氧基-7-(吗啉-2-基甲氧基)的4-芳胺喹唑啉类化合物通过高通量筛选被确认为新型热点，通过在喹唑啉骨架上引入苯胺取代基可以对EphA2的抑制能力有效加强。测试结果表明，大部分目标产物对EphA2都表现出良好的抑制能力，最好的IC50=0.16 μmol/L。
近两年Cheng等人（Cheng W Y, Yuan Y T, Qiu N, et al. Bioorganic &Medicinal Chemistry, 2014, 22: 6796-6805; Cheng, W Y, Zhu S J, Ma X D, et al.European Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 89: 826-834.）先后设计并合成了一系列含2-硝基咪唑的4-芳胺喹唑啉类化合物、4-芳胺喹唑啉类化合物作为EGFR抑制剂，大部分新化合物与吉非替尼相比，在低氧和缺氧环境下对HT-29细胞的抗增殖活性有更卓越的表现，并研究了某一化合物在缺氧条件下的还原激活作用比在低氧条件下更稳定。
壳聚糖不溶于水，但溶于稀酸，在胃里溶一部分，大概能溶1%-5%，剩下的99%-95%被排出。从胃到了肠，肠是一个碱性环境，它是不能溶的，因此它的作用比较差。壳寡糖是以壳聚糖为原料，经化学或生物技术降解而成的水溶性好、功能作用大、生物活性高的低分子量产品，分子量相对较低，水溶性也非常好，聚合度一般是2-20，吸收率在85%以上，其功效是壳聚糖的数十倍，被世界生物医学界誉为继蛋白质、脂肪、糖、维生素、矿物质五大生命要素之后的“第六大生命要素”。壳寡糖具有提高免疫，抑制癌肿细胞生长，促进肝脾抗体形成，促进钙及矿物质的吸收，增殖双歧杆菌、乳酸菌等人体有益菌群，降血脂、降血压、降血糖、调节胆固醇，减肥，预防成人疾病等功能，可应用于医药、功能性食品等领域。壳寡糖可明显消除人体氧负离子自由基，活化机体细胞，延缓衰老，抑制皮肤表面有害菌滋生，保湿性能优异，是日化领域的基础原料。壳寡糖不但具备水溶性，使用方便，而且抑制腐败菌性能效果显著，兼备多种功能作用，是性能优良的天然食品防腐保鲜剂。
本发明研究发现把喹唑啉环引入壳寡糖分子结构中，经活性测试发现具有一定的抗肿瘤活性，细胞毒性大大降低，这可能与壳寡糖和喹唑啉双重协同作用有关。
发明内容
一种用于抗肿瘤的药物，其特征在于是由下列通式（I）表示的化合物：
（I）
其中，R1、R2、R3、R4和R5选自氢、卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、苄基，1≤p+q≤19，1≤q≤19。
以上所述的一种用于抗肿瘤的药物，其特征在于化合物的通式（I）中R1、R2、R3、R4和R5均为氢。
以上所述的一种用于抗肿瘤的药物，其特征在于化合物的通式（I）中R1、R4和R5均为氢，R2和R3选自C1-6烷基、C1-6烷氧基。
以上所述的一种用于抗肿瘤的药物，其特征在于化合物的通式（I）中R1、R3和R5均为氢，R2和R4选自卤原子。
以上所述的一种用于抗肿瘤的药物，其特征在于化合物的通式（I）中R5为甲基，R2、R3和R4选自卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
以上所述的一种用于抗肿瘤的药物，其特征在于化合物的通式（I）中R2和R3选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基。
以上所述的一种用于抗肿瘤的药物，其特征在于化合物的通式（I）中R2和R4选自氟、氯、溴、碘原子。
以上所述的一种用于抗肿瘤的药物的制备方法，其特征在于先把壳寡糖溶解在用甲酸、乙酸、浓盐酸、乳酸、柠檬酸、苹果酸或其混合酸调节的酸性的甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、新戊醇或季戊四醇和水的混合溶液中，再加入4-氯喹唑啉或取代的4-氯喹唑啉，搅拌回流反应2-36 h，用碱液调节反应体系pH 8-10，减压脱溶除去有机溶剂，剩余水相加入2-3倍丙酮，静置沉淀，抽滤，洗涤，真空干燥，得到式（I）化合物。
以上所述的一种用于抗肿瘤的药物的制备方法，其特征在于合成化学反应方程式如下：
本步骤适用于所有上述含喹唑啉环壳寡糖衍生物的合成。
以上所述的一种用于抗肿瘤的药物，其特征在于在制备用于治疗和预防各种良性或恶性肿瘤药物中的用途。
以上所述肿瘤包括前列腺癌、皮肤癌、胃癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、淋巴癌、大肠癌、鼻咽癌、口腔癌。
以上所述的一种用于抗肿瘤的药物，其特征在于所述的药物为一种药物组合物，其包含有效量的式（I）化合物或其药学上可接受的盐。
以上所述药物组合物，含有作为活性成分的至少式（I）化合物本身或其与一种或多种可药用的惰性无毒赋形剂或载体的混合物。
以上所述药学上可接受的盐，包括无机酸的盐，例如氢卤酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、硝酸盐、碳酸盐或碳酸氢盐，或者有机酸的盐，例如乙酸盐、三氟乙酸盐、三氯乙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、草酸盐、草酸一氢盐、膦酸盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、苯甲酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、枸椽酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、咖啡酸盐、烟酸盐和2-氯烟酸盐。
具体实施方式
下面的实施示例将更好的说明本发明，但需要强调的是本发明决不仅限于这几个实施示例所表示的内容。
以下实施例显示了本发明的不同侧面，所给出的数据包括具体操作和反应条件及产物，产物通过反应前后原料与产物的红外光谱确证了其结构。
实施例1、N-喹唑啉-4-基壳寡糖的合成。
在100 mL三口瓶中，加入0.65 g的壳寡糖，35 mL 去离子水和10 mL异丙醇，再加2-3滴乙酸，磁力加热搅拌下使其完全溶解，再加入65.6 mg 4-氯喹唑啉，搅拌回流，TLC跟踪至无原料点(展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝3：1, V/V)，停止反应，约5 h，冷却后，用10%的氢氧化钠溶液调节pH 8-9，减压脱溶除去有机溶剂，剩余母液用乙酸乙酯萃取两次，每次30mL，剩余水相加入2-3倍丙酮，静置沉淀12h，抽滤，丙酮洗涤，真空干燥，得到淡黄色固体，即为产物一喹唑啉壳寡糖，产率65.8%。IR (KBr) v: 3439.5 (vO-H), 2923.0，2854.5(vC-H), 1632.1 (vC=O)（注：为酰胺I带，甲壳素制备壳聚糖再制备壳寡糖过程中脱乙酰化残留的酰胺键中的C=O双键的伸缩振动吸收峰，所用试剂脱乙酰度为94.2%）, 1405.1-1566.3(w，quinazoline skeleton vibration), 1326.1 (vw, ν C-N+δN-H) （注：为酰胺II带，甲壳素制备壳聚糖再制备壳寡糖过程中脱乙酰化残留的酰胺键中的C-N和N-H的伸缩振动峰）,1262.3 (vC-N), 1155.7 (vC-O-C), 1078.4 (vC-O) (二级醇羟基), 1037.3 (vC-O) (一级醇羟基), 902.3 (v六元环), 571.4 (δO-H) cm-1。
通过与壳寡糖原料IR光谱的对比来看，主要增加了喹唑啉环的骨架振动吸收峰（1405.1-1566.3 cm-1）和C-N伸缩振动吸收峰（1262.3 cm-1），喹唑啉环上芳氢的面外弯曲吸收峰很弱，虽然吸收强度都较弱，但足以证明在壳寡糖骨架结构中引入了喹唑啉环。由于3439.5 cm-1 O-H的伸缩振动吸收峰较宽、较强，且目标化合物吸湿性较好，可能存在水峰，使得喹唑啉芳环上Ar-H伸缩振动吸收峰被掩盖。
实施例2、二(N-喹唑啉-4-基)壳寡糖的合成。
如实施例1的方法和条件合成，仅把4-氯喹唑啉的用量从65.6 mg提高到131.2mg，得到淡黄色固体，即为产物二喹唑啉壳寡糖，产率63.1%。IR (KBr) v: 3425.4 (vO-H),2924.4, 2854.2 (vC-H), 1625.9 (vC=O)（注：为酰胺I带，甲壳素制备壳聚糖再制备壳寡糖过程中脱乙酰化残留的酰胺键中的C=O双键的伸缩振动吸收峰）, 1409.2-1600.2 (w,quinazoline skeleton vibration), 1318.0 (vw, ν C-N+δN-H)（注：为酰胺II带，甲壳素制备壳聚糖再制备壳寡糖过程中脱乙酰化残留的酰胺键中的C-N和N-H的伸缩振动峰）,1261.0 (vC-N), 1148.5 (vC-O-C), 1080.8 (vC-O) (二级醇羟基), 1037.4 (vC-O) (一级醇羟基), 898.6 (v六元环), 555.3 (δO-H) cm-1。
通过与壳寡糖原料IR光谱的对比来看，主要增加了喹唑啉环的骨架振动吸收峰和C-N伸缩振动吸收峰，虽然吸收强度都较弱，但足以证明在壳寡糖骨架结构中引入了喹唑啉环。
实施例3、四(N-喹唑啉-4-基)壳寡糖的合成。
如实施例1的方法和条件合成，仅把4-氯喹唑啉的用量从65.6 mg提高到262.4mg，反应时间从5 h延长到6 h，得到淡黄色固体，即为产物四喹唑啉壳寡糖，产率60.8%。IR(KBr) v: 3441.5 (vO-H), 2923.1,2853.8 (vC-H), 1632.3 (vC=O)（注：为酰胺I带，甲壳素制备壳聚糖再制备壳寡糖过程中脱乙酰化残留的酰胺键中的C=O双键的伸缩振动吸收峰）,1407.4-1571.9 (quinazoline skeleton vibration), 1348.3 (ν C-N+δN-H) （注：为酰胺II带，甲壳素制备壳聚糖再制备壳寡糖过程中脱乙酰化残留的酰胺键中的C-N和N-H的伸缩振动峰）, 1250.6 (vC-N), 1211.0 (vC-O-C), 1077.1 (vC-O) (二级醇羟基), 1021.4 (vC-O)(一级醇羟基), 870.8 (v六元环), 604.8，631.4 (w, δAr-H), 574.3 (δO-H) cm-1。
通过与壳寡糖原料IR光谱的对比来看，主要增加了喹唑啉环的骨架振动吸收峰、C-N伸缩振动吸收峰和喹唑啉环上芳氢的面外弯曲吸收峰，与一喹唑啉壳寡糖和二喹唑啉壳寡糖相比增加了喹唑啉环上芳氢的面外弯曲吸收峰（604.8，631.4 cm-1），虽然吸收强度都较弱，但随着喹唑啉环的增加，一些吸收峰逐渐能够出现，足以证明在壳寡糖骨架结构中引入了喹唑啉环，且喹唑啉环的数量在增加。
实施例4、六(N-喹唑啉-4-基)壳寡糖的合成。
如实施例1的方法和条件合成，仅把4-氯喹唑啉的用量从65.6 mg提高到393.6mg，反应时间从5 h延长到7 h，得到淡黄色固体，即为产物六喹唑啉壳寡糖，产率58.3%。IR(KBr) v: 3437.7 (vO-H), 2923.9,2855.6 (vC-H), 1632.4 (vC=O)（注：为酰胺I带，甲壳素制备壳聚糖再制备壳寡糖过程中脱乙酰化残留的酰胺键中的C=O双键的伸缩振动吸收峰）,1409.4-1501.0 (quinazoline skeleton vibration), 1318.4 (ν C-N+δN-H) （注：为酰胺II带，甲壳素制备壳聚糖再制备壳寡糖过程中脱乙酰化残留的酰胺键中的C-N和N-H的伸缩振动峰）, 1260.4 (vC-N), 1152.0 (vC-O-C), 1070.5 (vC-O) (二级醇羟基), 1033.0 (vC-O)(一级醇羟基), 900.4 (v六元环), 630.6，704.7 (w, δAr-H), 565.1 (δO-H) cm-1。
实施例5、八(N-喹唑啉-4-基)壳寡糖的合成。
如实施例1的方法和条件合成，仅把4-氯喹唑啉的用量从65.6 mg提高到524.8mg，反应时间从5 h延长到8 h，得到淡黄色固体，即为产物八喹唑啉壳寡糖，产率52.4%。IR(KBr) v: 3421.3 (vO-H), 2924.6,2885.8 (vC-H), 1632.8 (vC=O)（注：为酰胺I带，甲壳素制备壳聚糖再制备壳寡糖过程中脱乙酰化残留的酰胺键中的C=O双键的伸缩振动吸收峰）,1411.2-1502.2 (quinazoline skeleton vibration), 1322.7 (ν C-N+δN-H) （注：为酰胺II带，甲壳素制备壳聚糖再制备壳寡糖过程中脱乙酰化残留的酰胺键中的C-N和N-H的伸缩振动峰）, 1260.9 (vC-N), 1152.3 (vC-O-C), 1072.0 (vC-O) (二级醇羟基), 1031.1 (vC-O)(一级醇羟基), 901.4 (v六元环), 650.8，771.0 (δAr-H), 562.5 (δO-H) cm-1。
实施例6、二(N-喹唑啉-4-基)壳寡糖的合成。
如实施例1的方法和条件合成，把4-氯喹唑啉的用量从65.6 mg提高到131.2 mg，把溶剂异丙醇用乙醇替代，得到淡黄色固体，即为产物二喹唑啉壳寡糖，产率56.2%。
实施例7、二(N-喹唑啉-4-基)壳寡糖的合成。
如实施例1的方法和条件合成，把4-氯喹唑啉的用量从65.6 mg提高到131.2 mg，把溶剂异丙醇用叔丁醇替代，得到淡黄色固体，即为产物二喹唑啉壳寡糖，产率55.6%。
实施例8、二(N-喹唑啉-4-基)壳寡糖的合成。
如实施例1的方法和条件合成，把4-氯喹唑啉的用量从65.6 mg提高到131.2 mg，把乙酸用浓盐酸替代，得到淡黄色固体，即为产物二喹唑啉壳寡糖，产率50.1%。
实施例9、二(N-喹唑啉-4-基)壳寡糖的合成。
如实施例1的方法和条件合成，把4-氯喹唑啉的用量从65.6 mg提高到131.2 mg，把乙酸用柠檬酸替代，得到淡黄色固体，即为产物二喹唑啉壳寡糖，产率51.7%。
实施例10、二[N-(6-氯喹唑啉)-4-基]壳寡糖的合成。
如实施例2的方法和条件合成，仅把4-氯喹唑啉用4,6-二氯喹唑啉替代，得到淡黄色固体，即为产物二[N-(6-氯喹唑啉)-4-基]壳寡糖，产率63.5%。IR (KBr) v: 3434.7(vO-H), 2920.7, 2873.5 (vC-H), 1630.3 (vC=O)（注：为酰胺I带，甲壳素制备壳聚糖再制备壳寡糖过程中脱乙酰化残留的酰胺键中的C=O双键的伸缩振动吸收峰）, 1413.8-1506.2(w, quinazoline skeleton vibration), 1320.1 (vw, ν C-N+δN-H) （注：为酰胺II带，甲壳素制备壳聚糖再制备壳寡糖过程中脱乙酰化残留的酰胺键中的C-N和N-H的伸缩振动峰）,1260.4 (vC-N), 1154.0 (vC-O-C), 1079.2 (vC-O) (二级醇羟基), 1030.2 (vC-O) (一级醇羟基), 893.8 (v六元环), 680.7, 815.7 (δAr-H), 647.7 (vw, vC-Cl), 576.9 (δO-H) cm-1。
实施例11、二[N-(6,8-二氯喹唑啉)-4-基]壳寡糖的合成。
如实施例2的方法和条件合成，仅把4-氯喹唑啉用4,6,8-三氯喹唑啉替代，得到淡黄色固体，即为产物二[N-(6,8-二氯喹唑啉)-4-基]壳寡糖，产率55.9%。IR (KBr) v:3435.1 (vO-H), 2920.7, 2878.5 (vC-H), 1621.5 (vC=O)（注：为酰胺I带，甲壳素制备壳聚糖再制备壳寡糖过程中脱乙酰化残留的酰胺键中的C=O双键的伸缩振动吸收峰）, 1415.7-1507.1 (w, quinazoline skeleton vibration), 1322.4 (vw, ν C-N+δN-H) （注：为酰胺II带，甲壳素制备壳聚糖再制备壳寡糖过程中脱乙酰化残留的酰胺键中的C-N和N-H的伸缩振动峰）, 1255.8 (vC-N), 1149.8 (vC-O-C), 1078.2 (vC-O) (二级醇羟基), 1030.7 (vC-O)(一级醇羟基), 892.5 (v六元环), 861.8 (δAr-H), 656.6 (w, vC-Cl), 574.7 (δO-H) cm-1。
实施例12、二[N-(6,8-二溴喹唑啉)-4-基]壳寡糖的合成。
如实施例2的方法和条件合成，仅把4-氯喹唑啉用4-氯-6,8-二溴喹唑啉替代，得到淡黄色固体，即为产物二[N-(6,8-二溴喹唑啉)-4-基]壳寡糖，产率52.7%。IR (KBr) v:3434.1 (vO-H), 2919.9, 2875.8 (vC-H), 1623.5 (vC=O)（注：为酰胺I带，甲壳素制备壳聚糖再制备壳寡糖过程中脱乙酰化残留的酰胺键中的C=O双键的伸缩振动吸收峰）, 1415.1-1509.2 (w, quinazoline skeleton vibration), 1320.9 (vw, ν C-N+δN-H) （注：为酰胺II带，甲壳素制备壳聚糖再制备壳寡糖过程中脱乙酰化残留的酰胺键中的C-N和N-H的伸缩振动峰）, 1248.3 (vC-N), 1150.5 (vC-O-C), 1079.0 (vC-O) (二级醇羟基), 1031.7 (vC-O)(一级醇羟基), 895.7 (v六元环), 850.8 (δAr-H), 632.7 (vw, vC-Br), 576.9 (δO-H) cm-1。
实施例13、二[N-(6-碘喹唑啉)-4-基]壳寡糖的合成。
如实施例2的方法和条件合成，仅把4-氯喹唑啉用4-氯-6-碘喹唑啉替代，得到淡黄色固体，即为产物二[N-(6-碘喹唑啉)-4-基]壳寡糖，产率57.8%。IR (KBr) v: 3434.7(vO-H), 2920.4, 2873.1 (vC-H), 1623.3 (vC=O)（注：为酰胺I带，甲壳素制备壳聚糖再制备壳寡糖过程中脱乙酰化残留的酰胺键中的C=O双键的伸缩振动吸收峰）, 1415.7-1515.4(w, quinazoline skeleton vibration), 1321.3 (vw, ν C-N+δN-H) （注：为酰胺II带，甲壳素制备壳聚糖再制备壳寡糖过程中脱乙酰化残留的酰胺键中的C-N和N-H的伸缩振动峰）,1245.5 (vC-N), 1150.0 (vC-O-C), 1078.9 (vC-O) (二级醇羟基), 1034.0 (vC-O) (一级醇羟基), 896.8 (v六元环), 818.8, 674.1 (δAr-H), 576.9 (δO-H) , 490.0 (vw, vC-I) cm-1。
实施例14、二[N-(2-甲基喹唑啉)-4-基]壳寡糖的合成。
如实施例2的方法和条件合成，仅把4-氯喹唑啉用2-甲基-4-氯喹唑啉替代，得到淡黄色固体，即为产物二[N-(2-甲基喹唑啉)-4-基]壳寡糖，产率50.6%。IR (KBr) v:3434.0 (vO-H), 2925.7 (vasCH3), 2921.9 (vasCH2), 2853.2 (vsCH3), 2873.8 (vsCH2),1624.3 (vC=O)（注：为酰胺I带，甲壳素制备壳聚糖再制备壳寡糖过程中脱乙酰化残留的酰胺键中的C=O双键的伸缩振动吸收峰）, 1418.1-1534.2 (quinazoline skeletonvibration), 1320.7 (ν C-N+δN-H) （注：为酰胺II带，甲壳素制备壳聚糖再制备壳寡糖过程中脱乙酰化残留的酰胺键中的C-N和N-H的伸缩振动峰）, 1246.1 (vC-N), 1153.7 (vC-O-C),1079.0 (vC-O) (二级醇羟基), 1030.7 (vC-O) (一级醇羟基), 894.9 (v六元环), 771.7(δAr-H), 576.9 (δO-H) cm-1。
实施例15、二[N-(2-苯基喹唑啉)-4-基]壳寡糖的合成。
如实施例2的方法和条件合成，仅把4-氯喹唑啉用2-苯基-4-氯喹唑啉替代，得到淡黄色固体，即为产物二[N-(2-苯基喹唑啉)-4-基]壳寡糖，产率50.1%。IR (KBr) v:3434.3 (vO-H), 2920.5 (vasCH2), 2876.5 (vsCH2), 1625.1 (vC=O)（注：为酰胺I带，甲壳素制备壳聚糖再制备壳寡糖过程中脱乙酰化残留的酰胺键中的C=O双键的伸缩振动吸收峰）,1415.4-1531.2 (w, quinazoline skeleton vibration), 1320.9 (vw, ν C-N+δN-H) （注：为酰胺II带，甲壳素制备壳聚糖再制备壳寡糖过程中脱乙酰化残留的酰胺键中的C-N和N-H的伸缩振动峰）, 1238.2 (vC-N), 1154.0 (vC-O-C), 1079.4 (vC-O) (二级醇羟基), 1030.6(vC-O) (一级醇羟基), 896.8 (v六元环), 771.3, 705.3 (δAr-H), 577.4 (δO-H) cm-1。
实施例16、二[N-(2-甲基-6,8-二氯喹唑啉)-4-基]壳寡糖的合成。
如实施例2的方法和条件合成，仅把4-氯喹唑啉用2-甲基-4,6,8-三氯喹唑啉替代，得到淡黄色固体，即为产物二[N-(2-甲基-6,8-二氯喹唑啉)-4-基]壳寡糖，产率46.8%。IR (KBr) v: 3434.8 (vO-H), 2981.3 (v asCH3), 2921.7 (vasCH2), 2876.7 (v sCH3), 2845.5(vsCH2), 1633.3 (vC=O)（注：为酰胺I带，甲壳素制备壳聚糖再制备壳寡糖过程中脱乙酰化残留的酰胺键中的C=O双键的伸缩振动吸收峰）, 1415.7-1542.6 (w, quinazolineskeleton vibration), 1320.8 (vw, ν C-N+δN-H) （注：为酰胺II带，甲壳素制备壳聚糖再制备壳寡糖过程中脱乙酰化残留的酰胺键中的C-N和N-H的伸缩振动峰）, 1234.2 (vC-N),1154.0 (vC-O-C), 1079.0 (vC-O) (二级醇羟基), 1030.7 (vC-O) (一级醇羟基), 896.8(v六元环), 826.7 (δAr-H), 654.1 (w, vC-Cl), 576.9 (δO-H) cm-1。
实施例17、二[N-(6,7-二甲氧基喹唑啉)-4-基]壳寡糖的合成。
如实施例2的方法和条件合成，仅把4-氯喹唑啉用4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉替代，得到淡黄色固体，即为产物二[N-(6,7-二甲氧基喹唑啉)-4-基]壳寡糖，产率72.1%。IR(KBr) v: 3434.3 (vO-H), 2938.9 (vasCH3), 2920.7 (vasCH2), 2868.6 (vsCH3), 2873.6(vsCH2), 1635.2 (vC=O)（注：为酰胺I带，甲壳素制备壳聚糖再制备壳寡糖过程中脱乙酰化残留的酰胺键中的C=O双键的伸缩振动吸收峰），1413.4-1545.2 (w, quinazolineskeleton vibration), 1320.9 (vw, ν C-N+δN-H) （注：为酰胺II带，甲壳素制备壳聚糖再制备壳寡糖过程中脱乙酰化残留的酰胺键中的C-N和N-H的伸缩振动峰）, 1236.1 (vC-N),1154.4 (vC-O-C), 1079.2 (vC-O) (二级醇羟基), 1030.9 (vC-O) (一级醇羟基), 897.6(v六元环), 796.2 (δAr-H), 576.7 (δO-H) cm-1。
实施例18、二(N-喹唑啉-4-基)壳寡糖对小鼠胃癌细胞MFC的增殖抑制测定。
试验方法：将药物用DMSO溶解配制成各个浓度，每浓度重复三次；将MFC细胞消化后制成悬浮液4×104个/ml，取10ml加至一大培养皿中，待24小时贴壁后，加药处理；24小时后随机取2皿拍照，记录细胞状态；吸出原培养基换含药培养基（10％FBS 1640）处理72小时；加1.5ml胰酶，消化4min后加原含药培养基终止消化，打匀，计数细胞数目，取平均值，计算抑制率。
试验结果：经测试，二(N-喹唑啉-4-基)壳寡糖药剂浓度为50 μg/mL 时对MFC细胞增殖抑制率达到30.24±1.25%，具有一定的抗癌活性。
实施例19、四(N-喹唑啉-4-基)壳寡糖对小鼠胃癌细胞MFC的增殖抑制测定。
试验方法同实施例18。
试验结果：经测试，四(N-喹唑啉-4-基)壳寡糖药剂浓度为50 μg/mL时对MFC细胞增殖抑制率达到38.47±2.58%，具有一定的抗癌活性。
实施例20、六(N-喹唑啉-4-基)壳寡糖对小鼠胃癌细胞MFC的增殖抑制测定。
试验方法同实施例18。
试验结果：经测试，六(N-喹唑啉-4-基)壳寡糖药剂浓度为50 μg/mL时对MFC细胞增殖抑制率达到40.22±5.04%，具有较好的抗癌活性。
实施例21、八(N-喹唑啉-4-基)壳寡糖对小鼠胃癌细胞MFC的增殖抑制测定。
试验方法同实施例18。
试验结果：经测试，八(N-喹唑啉-4-基)壳寡糖药剂浓度为50 μg/mL时对MFC细胞增殖抑制率达到48.65±3.48%，具有较好的抗癌活性。
实施例22、二[N-(6,8-二氯喹唑啉)-4-基]壳寡糖对小鼠胃癌细胞MFC的增殖抑制测定。
试验方法同实施例18。
试验结果：经测试，二[N-(6,8-二氯喹唑啉)-4-基]壳寡糖药剂浓度为50 μg/mL时对MFC细胞增殖抑制率达到46.07±2.0%，具有较好的抗癌活性。
实施例23、二[N-(6,7-二甲氧基喹唑啉)-4-基]壳寡糖对小鼠胃癌细胞MFC的增殖抑制测定。
试验方法同实施例18。
试验结果：经测试，二[N-(6,7-二甲氧基喹唑啉)-4-基]壳寡糖药剂浓度为50 μg/mL时对MFC细胞增殖抑制率达到53.20±2.28%，具有较好的抗癌活性。
实施例24、N-喹唑啉-4-基壳寡糖对人乳腺癌细胞A549的增殖抑制测定。
试验方法同实施例18，仅把测试癌细胞小鼠胃癌细胞MFC换成人乳腺癌细胞A549。
试验结果：经测试，N-喹唑啉-4-基壳寡糖药剂浓度为5 μg/mL 时对A549细胞增殖抑制率达到48.53±4.57%，具有较好的抗癌活性。
实施例25、二(N-喹唑啉-4-基)壳寡糖对人乳腺癌细胞A549的增殖抑制测定。
试验方法同实施例18，仅把测试癌细胞小鼠胃癌细胞MFC换成人乳腺癌细胞A549。
试验结果：经测试，二(N-喹唑啉-4-基)壳寡糖药剂浓度为5 μg/mL时对A549细胞增殖抑制率达到65.47±3.21%，具有优异的抗癌活性，与对照药剂吉非替尼抑制活性（67.83±2.26%）相当。
实施例26、四(N-喹唑啉-4-基)壳寡糖对人乳腺癌细胞A549的增殖抑制测定。
试验方法同实施例18，仅把测试癌细胞小鼠胃癌细胞MFC换成人乳腺癌细胞A549。
试验结果：经测试，四(N-喹唑啉-4-基)壳寡糖药剂浓度为5 μg/mL时对A549细胞增殖抑制率达到13.33±4.65%，具有一定的抗癌活性。
实施例27、六(N-喹唑啉-4-基)壳寡糖对人乳腺癌细胞A549的增殖抑制测定。
试验方法同实施例18，仅把测试癌细胞小鼠胃癌细胞MFC换成人乳腺癌细胞A549。
试验结果：经测试，六(N-喹唑啉-4-基)壳寡糖药剂浓度为5 μg/mL时对A549细胞增殖抑制率达到8.00±1.21%，具有较弱的抗癌活性。
实施例28、八(N-喹唑啉-4-基)壳寡糖对人乳腺癌细胞A549的增殖抑制测定。
试验方法同实施例18，仅把测试癌细胞小鼠胃癌细胞MFC换成人乳腺癌细胞A549。
试验结果：经测试，八(N-喹唑啉-4-基)壳寡糖药剂浓度为5 μg/mL时对A549细胞增殖抑制率达到47.02±1.74%，具有较好的抗癌活性。
实施例29、二[N-(6,8-二氯喹唑啉)-4-基]壳寡糖对人乳腺癌细胞A549的增殖抑制测定。
试验方法同实施例18，仅把测试癌细胞小鼠胃癌细胞MFC换成人乳腺癌细胞A549。
试验结果：经测试，二[N-(6,8-二氯喹唑啉)-4-基]壳寡糖药剂浓度为5 μg/mL时对A549细胞增殖抑制率达到39.36±9.13%，具有一定的抗癌活性。
实施例30、二[N-(6,7-二甲氧基喹唑啉)-4-基]壳寡糖对人乳腺癌细胞A549的增殖抑制测定。
试验方法同实施例18，仅把测试癌细胞小鼠胃癌细胞MFC换成人乳腺癌细胞A549。
试验结果：经测试，二[N-(6,7-二甲氧基喹唑啉)-4-基]壳寡糖药剂浓度为5 μg/mL时对A549细胞增殖抑制率达到32.89±4.25%，具有一定的抗癌活性。

Claims (10)

1.一种用于抗肿瘤的药物，其特征在于是由下列通式（I）表示的化合物：
（I）
其中，
R1、R2、R3、R4和R5选自氢、卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、苄基，1≤p+q≤19，1≤q≤19。
2.根据权利要求1所述的一种用于抗肿瘤的药物，其特征在于化合物的通式（I）中R1、R2、R3、R4和R5均为氢。
3.根据权利要求1所述的一种用于抗肿瘤的药物，其特征在于化合物的通式（I）中R1、R4和R5均为氢，R2和R3选自C1-6烷基、C1-6烷氧基。
4.根据权利要求1所述的一种用于抗肿瘤的药物，其特征在于化合物的通式（I）中R1、R3和R5均为氢，R2和R4选自卤原子。
5.根据权利要求1所述的一种用于抗肿瘤的药物，其特征在于化合物的通式（I）中R5为甲基，R2、R3和R4选自卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
6.根据权利要求3所述的一种用于抗肿瘤的药物，其特征在于化合物的通式（I）中R2和R3选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基。
7.根据权利要求4所述的一种用于抗肿瘤的药物，其特征在于化合物的通式（I）中R2和R4选自氟、氯、溴、碘原子。
8.根据权利要求1所述的一种用于抗肿瘤药物的制备方法，其特征在于先把壳寡糖溶解在用甲酸、乙酸、浓盐酸、乳酸、柠檬酸、苹果酸或其混合酸调节的酸性的甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、新戊醇或季戊四醇和水的混合溶液中，再加入4-氯喹唑啉或取代的4-氯喹唑啉，搅拌回流反应2-36 h，用碱液调节反应体系pH 8-10，减压脱溶除去有机溶剂，剩余水相加入2-3倍丙酮，静置沉淀，抽滤，洗涤，真空干燥，得到式（I）化合物。
9.根据权利要求1所述的用于抗肿瘤的药物，其特征在于在制备用于治疗和预防各种良性或恶性肿瘤的药物中的用途。
10.一种用于抗肿瘤药物的组合物，其特征在于包含权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐。
CN201610009832.9A 2016-01-08 2016-01-08 含喹唑啉环壳寡糖衍生物及制备方法和生物活性 Expired - Fee Related CN105601685B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610009832.9A CN105601685B (zh) 2016-01-08 2016-01-08 含喹唑啉环壳寡糖衍生物及制备方法和生物活性

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610009832.9A CN105601685B (zh) 2016-01-08 2016-01-08 含喹唑啉环壳寡糖衍生物及制备方法和生物活性

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105601685A CN105601685A (zh) 2016-05-25
CN105601685B true CN105601685B (zh) 2017-12-26

Family

ID=55982103

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610009832.9A Expired - Fee Related CN105601685B (zh) 2016-01-08 2016-01-08 含喹唑啉环壳寡糖衍生物及制备方法和生物活性

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105601685B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107236008B (zh) * 2017-06-29 2019-08-06 鲁东大学 喹唑啉-4-胺基葡萄糖衍生物及制备方法和生物活性

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1597671A (zh) * 2004-07-20 2005-03-23 贵州大学 喹唑啉衍生物及制备方法和生物活性
CN1646143A (zh) * 2002-04-19 2005-07-27 艾升发展公司 β－2肾上腺素受体兴奋剂与氨基糖的结合及其在治疗免疫功能紊乱方面的应用
CN101679470A (zh) * 2007-03-09 2010-03-24 生化学工业株式会社 糖噁唑啉衍生物的制造方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0329667D0 (en) * 2003-12-22 2004-01-28 King S College London Core 2 GlcNAc-T inhibitor
WO2009123713A1 (en) * 2008-04-01 2009-10-08 Cornell University Organo-soluble chitosan salts and chitosan-derived biomaterials prepared thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1646143A (zh) * 2002-04-19 2005-07-27 艾升发展公司 β－2肾上腺素受体兴奋剂与氨基糖的结合及其在治疗免疫功能紊乱方面的应用
CN1597671A (zh) * 2004-07-20 2005-03-23 贵州大学 喹唑啉衍生物及制备方法和生物活性
CN101679470A (zh) * 2007-03-09 2010-03-24 生化学工业株式会社 糖噁唑啉衍生物的制造方法

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Advances in characterisation and biological activities of chitosan and chitosan oligosaccharides;Pan Zou et al.;《Food Chemistry》;20150623;第190卷;第1174-1181页 *
Chitosan Oligosaccharide Reduces Intestinal Inflammation That Involves Calcium-Sensing Receptor (CaSR) Activation in Lipopolysaccharide (LPS)-Challenged Piglets;Bo Huang et al.;《Journal of Agricultural and Food Chemistry》;20151010;第64卷;第245-252页 *
N-取代芳环-4-氨基喹唑啉类化合物的合成及生物活性研究;刘刚 等;《有机化学》;20041231;第24卷(第10期);第1296-1299页 *
喹唑啉类化合物生物活性研究进展;刘刚 等;《药学进展》;20071231;第31卷(第12期);第542-550页 *
壳寡糖的抑瘤作用及其作用机制研究;徐文华 等;《中国海洋大学学报》;20130930;第43卷(第9期);第054-059页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN105601685A (zh) 2016-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103946231B (zh) 齐墩果酸酰胺化衍生物、及其制备方法和应用
CN107629077B (zh) 酸敏感的吉非替尼-氟硼二吡咯衍生物及其制备方法和在医药上的应用
EP3111940B1 (en) Silicon phthalocyanine complex, preparation method and medicinal application thereof
CN108440583A (zh) 一种新的硼酸衍生物及其药物组合物
CN107245075A (zh) 2,4,6‑三取代吡啶并[3,4‑d]嘧啶类化合物及其盐和应用
CN104086617B (zh) 闭花木酮Cleistanone的二甲胺衍生物、制备方法及其用途
CN102887904A (zh) 2，3-二氧乙基-5-甲基-8，9-二甲氧基苯并菲啶衍生物及其制备方法和应用
CN105601685B (zh) 含喹唑啉环壳寡糖衍生物及制备方法和生物活性
CN101550136B (zh) 双芳基脲类衍生物及其用于制备抗肿瘤药物的用途
CN107892686B (zh) 一种染料木素衍生物及其制备方法和应用
CN109970679A (zh) 丹皮酚噻唑衍生物及其制备方法和应用
CN107141284B (zh) 黄连碱类衍生物、其制备方法、药物组合物及抗肿瘤用途
CN105520951B (zh) 含喹唑啉环壳聚糖衍生物及制备方法和生物活性
CN104000828B (zh) 喹唑啉二硒盐类化合物及制备方法和生物活性
CN115124480A (zh) 一种2,4-二取代喹唑啉类化合物的制备及其抗肿瘤应用
CN114478561A (zh) 一种依帕司他石蒜碱偶联物及其制备方法和用途
CN113292605A (zh) 一种毛兰素钌配合物及其制备方法和制药用途
CN111393318A (zh) 一种新型粉背蕨酸酰胺衍生物的合成及其在抗肿瘤药物中的应用
CN107236008B (zh) 喹唑啉-4-胺基葡萄糖衍生物及制备方法和生物活性
CN107445931A (zh) 土木香内酯衍生物，其药物组合物及其制备方法和用途
CN105985349A (zh) 七元环小檗碱类似物及其药物组合物、制备方法和用途
CN108164476B (zh) 间苯二腈类化合物、其应用以及包含该化合物的药物
CN107674057A (zh) 一种染料木素钙螯合物及其制备方法与应用
CN102838652B (zh) 一种具有抗恶性肿瘤作用的齐墩果酸衍生物及其制备方法和用途
CN104341407A (zh) 喹唑啉类化合物及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20171226

Termination date: 20190108

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee