CN105985349A - 七元环小檗碱类似物及其药物组合物、制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及七元环小檗碱类似物及其药学上可接受的盐，具体地，本发明的类似物具有式A结构，其中各取代基的定义如说明书中所述；本发明还提供了式A所示的七元环小檗碱类似物的制备方法，及其在制备预防或治疗肿瘤或癌症的药物中的用途。

Description

七元环小檗碱类似物及其药物组合物、制备方法和用途
技术领域
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及可作为治疗肿瘤的七元环小檗碱类似物及其药物组合物、制备方法和医药用途。
背景技术
中医中药是我中华民族的瑰宝，因此，开展以活性天然产物为基础的现代创新药物研究是我国新药研发工作者应该予以高度关注的研究领域。已经广泛使用的从中草药中提取得到的活性天然产物很多，小檗碱是其中之一。小檗碱(Berberine)，属异喹啉类生物碱，商品名黄连素，主要用于治疗肠道细菌感染，是中药黄连中的主要活性成分。
中药黄连主要包括毛茛科(Ranunculaceae)黄连(Coptis chinensis Franch)、三角叶黄连(Coptis deltoidea C.Y.cheng et Hsiao)、云连(Coptis teetaw all)的干燥根茎。除此之外，小檗碱还存在于小檗科、罂粟科、芸香科、防己科、鼠李科植物中。近年来研究发现，小檗碱及其衍生物药理作用十分丰富，具有抗肿瘤、糖尿病、心血管疾病、高血压、炎症、细菌和病毒感染、脑缺血性损伤、精神疾病、阿尔茨海默病(Alzheimer disease)、骨质疏松等多方面活性，潜在的开发应用前景非常广阔。
恶性肿瘤是危害人类健康的疾病之一，位居各类疾病死亡率的前列。药理实验研究表明，小檗碱对肺癌细胞、胃癌细胞、肝癌细胞、结肠癌细胞、乳腺癌细胞、宫颈癌细胞、前列腺癌细胞、黑色素瘤细胞、白血病细胞等均有明显的生长抑制作用。其抗肿瘤作用机制包括抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤转移、以及诱导肿瘤细胞分化等，相关的分子机制非常复杂，涉及的信号通路也很广泛。因此，小檗碱抗肿瘤活性具有多效应、多靶点的作用特点。
已有的药理研究表明，小檗碱极具开发成多种抗肿瘤药物的潜力。但迄今为止，尚缺乏相关抗肿瘤新药上市。仔细比较文献报道的小檗碱抗肿瘤活性数据发现，其体内外活性测试时的有效剂量与目前临床应用的抗肿瘤药物相比，给药剂量太大。而造成这一问题的主要原因则是因为小檗碱口服生物利用度低。为了解决这一问题，制剂学家们想出了很多办法，比如脂质体、环糊精包合物以及与促吸收剂联合给药等，但都难以从根本上加以解决。据推测，小檗碱独特的结构特征是造成这一问题的关键，其母体可以看作是两个异喹啉基本单元组合而成的四个六元环体系，整个体系处于一个近似平面的状态，再加上分子中拥有极性的C＝N+键，从而导致该化合物脂溶性和水溶性都很差，进而影响到生物利用度。因此，对小檗碱的结构进行改造，改善其溶解度和生物利用度并且增强抗肿瘤活性有助于加快该类化合物从天然活性成分到临床候选药物的转变，对于传统药物的深度开发也极具借鉴意义。
为了改善小檗碱的溶解度和生物利用度以及增强药理活性，国内外许多同行对小檗碱的结构进行了改造研究，取得了一些较好的实验结果。这些结构改造研究概括起来大致可分为以下几类：小檗碱A、C、D环上取代基的变化(改造位点多集中于2、3、8、9、12、13等位置，有单位点集中修饰和多位点同时修饰)；小檗碱C环的氢化(主要是C环的二氢化和四氢化，以及氢化后8、13位的取代)；小檗碱N上的季铵化(主要是C环氢化后氮上的不同基团季铵化)；小檗碱四元环骨架的改变(主要是小檗碱在碱性条件下开环变成苄基异喹啉类化合物)，绝大多数研究主要集中在小檗碱的A、C、D环上。
近年来，中国科学院上海药物研究所综合采用药物设计及全合成的办法首次对小檗碱的B环进行了设计改造，得到一系列结构新颖的小檗碱类似物，明显地改善了溶解性和体外抗肿瘤活性。其中，B环为不饱和七元环的化合物sm38在10.0uM浓度时，对大多数测试肿瘤细胞(包括结肠癌和黑色素瘤细胞)的抑制率超过了50％。
迄今为止，本领域尚需研发更有效和/或更安全的小檗碱类似物，以便用于肿瘤等疾病的治疗。
发明内容
本发明的目的在于提供一种式A所示七元环小檗碱类似物及其药学上可接受的盐及其制法和应用。
本发明的第一方面，提供一种式A所示的七元环小檗碱类似物、其药学上可接受的盐、其晶型、其水合物、或其溶剂化物、或其前药，
式中，
代表双键或单键，并且中的两个不同时为双键，或者中的两个不同时为双键；
和分别表示5-6元环，优选为芳基或杂芳基，其中所述的杂芳基具有1-3个N原子；
R1为位于的1-4个(较佳地1-3个或1-2个)相同或不同的取代基，而R2为位于的1-4个(较佳地1-3个或1-2个)相同或不同的取代基，并且各R1和R2独立地选自下组：氢、羟基、氨基、巯基、烷基、芳基、烷氧基、烷氨基、烷硫基、芳醚基、芳氨基、芳硫基或卤素；或者两个R1可与相邻的碳原子或两个R2可与相邻的碳原子共同形成含有0-3个选自O、S、N的杂原子的5-7元环(例如，二个R1与或两个R2与共同形成吲哚、氮杂吲哚等结构)；
R3选自下组：氢、氧、硫、羟基、氨基、巯基、烷基、链烯基、链炔基、芳基、烷氧基、烷氨基、烷硫基、芳醚基、芳氨基、芳硫基、芳烷基、C1-C6醛基或卤素；
R4选自下组：氢、氧、硫、羟基、氨基、巯基、烷基、链烯基、链炔基、芳基、烷氧基、烷氨基、烷硫基、芳醚基、芳氨基、芳硫基、芳烷基、C1-C6醛基或卤素。
在另一优选例中，当R4为氢且R3为氢或氧时，环不为苯环；或者当R4为氢，R3为氢或氧且当环为苯环时，R2不为氢。
在另一优选例中，所述的R1或R2各自独立地选自下组：取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6链炔基、羟基、取代的或未取代的烷氧基、取代或未取代的-(CH2)m-O-(CH2)n-Ra、取代或未取代的-O-(CH2)m-Ra；其中，Ra为C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或-(CH2)m-CO-Rb，而Rb为羟基、C1-C6烷氧基、m和n各自为0-3的整数；
其中，Rc为H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
其中，所述的“取代的”指所述基团中一个或多个H被选自下组的取代基所取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4链烯基、C2-C4链炔基、C3-C6环烷基、苄基、卤代苄基、羟基、氨基、胺基。
在另一优选例中，所述的R4为-R8-R9或-R8-CO-R10，其中R8为二价连接基团，R9选自下组：C1-C8酯基、C1-C8羧基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6链烯基、羟基、而R10选自下组：H、羟基、
其中，Rc为H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
在另一优选例中，R8为选自下组的二价连接基团：-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-。
在另一优选例中，所述的化合物具有式A1结构：
其中，代表双键或单键，并且中的两个不同时为双键，或者中的两个不同时为双键。
Q和W各自独立地代表C或N，且当各自独立为N时，各自在环内所处的位置和数目可变化；其中所述的“当Q或W各自独立为N时，位置和数目可变化”是指：Q或W出现在各自所在环上的位置不受限定；Q或W的数目可为1-3，当数目大于或等于(≥)2时，为保持六元环体系，相应环上碳原子数目减少，Q或W可以各自互相成键连接在一起或者各自分散在环上不同位置；
R1，R2和R3各自独立地代表氢、羟基、氨基、巯基、烷基、芳基、烷氧基、烷氨基、烷硫基、芳醚基、芳氨基、芳硫基或卤素；
R4代表氧、氮、硫、羟基、氨基、巯基、烷基、芳基、烷氧基、烷氨基、烷硫基、芳醚基、芳氨基、芳硫基或卤素；
并且当R4代表氢且R3代表氢或氧时，W不为碳或者R2不为氢。
在另一优选例中，当R4代表氢且R3代表氢或氧时，R2不为二个甲氧基(即排除以下情况：R2数量为2且同时为甲氧基)。
在另一优选例中，所述的卤素是指氟、氯、溴或碘。
在另一优选例中，所述的C1-C6醛基包括-CHO、-CH2-CHO或类似基团。
在另一优选例中，所述的药学上可接受的盐包括与酸根离子形成的盐；较佳地，所述的成盐的酸根离子包括无机酸根离子、有机酸根离子、和/或卤素离子。
在另一优选例中，所述的酸根离子选自下组：硝酸根离子、硫酸根离子、磷酸根离子、甲磺酸根离子、苯磺酸根离子、醋酸根离子、酒石酸根离子、枸橼酸根离子、马来酸根离子、琥珀酸根离子、柠檬酸根离子、水杨酸根离子、甘油酸根离子、抗坏血酸根离子、氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、或其组合。
在另一优选例中，中的两个不同时为双键，且中的为单键，为双键；
中的两个不同时为双键，且中的为双键，为单键；或
中的两个不同时为双键，且中的为单键，为单键。
在另一优选例中，中的两个不同时为双键，且中的为双键，为单键；
中的两个不同时为双键，且中的为单键，为双键；
中的两个不同时为双键，且中的为单键，为单键。
在另一优选例中，中的为单键，为双键；和/或
R3代表氧、氮、硫、烷基或烷氨基。
在另一优选例中，中的为双键，为单键。
在另一优选例中，R4代表羟基、氨基、巯基、烷基、芳基、烷氧基、烷氨基、烷巯基、芳醚基、芳氨基、芳巯基或卤素。
在另一优选例中，R1和R2各自独立地代表羟基、氨基、巯基、烷基、芳基、烷氧基、烷氨基、烷巯基、芳醚基、芳氨基、芳巯基或卤素。
在另一优选例中，所述的R1、R2、R3、R4、环、环、W、和/或Q分别为实施例中所制备的具体化合物中相应基团。
在另一优选例中，所述七元环小檗碱类似物选自下组：
在另一优选例中，所述的化合物由实施例2-18中所制备的各具体的式A化合物。
在本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，它包含治疗有效量的一种或多种本发明第一方面所述的七元环小檗碱类似物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的药物组合物为注射剂、囊剂、片剂、丸剂、散剂或颗粒剂。
在本发明的第三方面，提供了本发明第一方面所述的七元环小檗碱类似物及其药学上可接受的盐的用途，它被用于制备预防或治疗肿瘤或癌症的药物。
在本发明的第四方面，提供了一种制备药物组合物的方法，包括步骤：将药学上可接受的载体与本发明第一方面所述的七元环小檗碱类似物、或其晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药进行混合，从而形成药物组合物。
在本发明的第五方面，提供了一种治疗方法，包括步骤：
给需要治疗的对象施用安全有效量的本发明第一方面所述的七元环小檗碱类似物及其药学上可接受的盐。
在另一优选例中，所述的治疗方法用于治疗肿瘤。
在另一优选例中，所述的肿瘤包括：肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌、乳腺癌、宫颈癌、前列腺癌、黑色素瘤、白血病细胞。
在本发明的第六方面，提供了一种体外非治疗性地抑制肿瘤细胞的方法，包括步骤：在本发明第一方面所述的七元环小檗碱类似物及其药学上可接受的盐存在下，培养肿瘤细胞，从而抑制所述肿瘤细胞的生长。
在另一优选例中，所述的肿瘤细胞选自下组：肺癌细胞、胃癌细胞、肝癌细胞、结直肠癌细胞、乳腺癌细胞、宫颈癌细胞、前列腺癌细胞、黑色素瘤细胞、白血病细胞。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，通过对化合物的大量筛选和测试，首次意外发现了一类结构新颖且抗肿瘤活性显著提高的化合物。这类化合物的结构如式A所示。这些式A化合物的体外抗肿瘤活性具有非常显著的提高(可提高达约10倍或更多)。在此基础上完成了本发明。
具体地，本发明对于这类以新的饱和七元环结构为核心骨架的一系列新颖化合物进行了活性测试，结果显示，这些新合成的化合物在多种肿瘤细胞上表现出了极显著的抗肿瘤活性，存在很大的潜在开发价值。例如，当化合物sm38七元环的不饱和双键被还原成饱和单键后，所形成的化合物(即实施例1中的化合物2)的体外抗肿瘤活性具有非常显著的提高，比化合物sm38(即实施例1中的化合物1)提高达10倍。
本发明的七元环小檗碱类似物及其药学上可接受的盐可抑制多种肿瘤细胞生长，因此可供开发成为新的治疗多种肿瘤或癌症的药物。
定义
如本文所用，“卤素”指F、Cl、Br、和I。更佳地，卤原子选自F、Cl和Br。
如本文所用，“C1-C6烷基”是指包括1-6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、或类似基团。
如本文所用，“C1-C6烷氧基”包括1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基。例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、或类似基团。
在本发明中，以下术语包括未取代形式以及取代形式：氨基、巯基、烷基、芳基、烷氧基、烷氨基、烷硫基、芳醚基、芳氨基、芳硫基。
在本发明的优选例中，烷基、烷氧基、烷氨基、和烷硫基中的碳原子数为1-10个，较佳地为1-6个，更佳地为1-3个。
在本发明的优选例中，所述的芳基、芳醚基、芳氨基、和芳硫基中的碳原子数为6-30个，较佳地为6-20个，更佳地为6-10个。
如本文所用，术语“芳烷基”指C1-C10烷基中的1个或多个H原子被C6-10芳基取代所形成的基团，代表性的例子包括苄基。
此外，在本发明中，术语“烷基”包括饱和或不饱和、直链、支链、环状的1-10个碳原子的全碳烷基或其中的1-3个碳原子被氧、氮、硫等杂原子取代的烷基，以及通过1个或1个以上碳原子连接的芳烷基。此外，所述的烷基是未取代的或取代的。
如本文所用，术语“芳基”包括稠合或非稠合的芳基，通常含有6-30个碳原子，代表性的芳基包括苯基、萘基，或含氧、氮、硫等杂原子的芳香基团。
活性成分
如本文所用，术语“本发明化合物”指式A所示的化合物，即七元环小檗碱类似物。该术语还包括及式A化合物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
在本发明中，环和环可以是饱和的或不饱和的，可以是芳环或非芳环，可以含有或不含有杂原子。
在本发明的某些优选例中，代表性的R1或R2基团为下列结构式的相应基团(以R1基团为例)：
在本发明某些优选例中，代表性的R3或R4基团为下列结构式的相应基团(以R3基团为例)：
式中，“O or S”表示该位置可以是O或S。
在本发明某些优选例中，代表性的Q或W基团为下列结构式的相应基团(以Q基团为例)：
此外，在本发明的一些优选例(包括上述各结构式)中，R为选自下组基团：
此外，在本发明中，式A或式A1化合物或其药学上可接受的盐中，一个或多个H可以为氘代的，即氘在氘取代位置的氘同位素含量至少是大于天然氘同位素含量(0.015％)，较佳地大于30％，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。
在另一优选例中，式A化合物至少含有1个氘原子,更佳地2个氘原子，更佳地4个氘原子，更佳地6个氘原子。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸；甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸等有机酸；以及脯氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等氨基酸。
另一类优选的盐是本发明化合物与碱形成的盐，例如碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如镁盐或钙盐)、铵盐(如低级的烷醇铵盐以及其它药学上可接受的胺盐)，例如甲胺盐、乙胺盐、丙胺盐、二甲基胺盐、三甲基胺盐、二乙基胺盐、三乙基胺盐、叔丁基胺盐、乙二胺盐、羟乙胺盐、二羟乙胺盐、三羟乙胺盐，以及分别由吗啉、哌嗪、赖氨酸形成的胺盐。
术语“溶剂合物”指本发明化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。“水合物”是指本发明化合物与水进行配位形成的配合物。
此外，本发明化合物还包括式A所示的七元环小檗碱类化合物的前药。术语“前药”包括其本身可以是具有生物学活性的或非活性的，当用适当的方法服用后，其在人体内进行代谢或化学反应而转变成式A的一类化合物，或式A的一个化合物所组成的盐或溶液。所述的前药包括(但不局限于)所述化合物的羧酸酯、碳酸酯、磷酸酯、硝酸酯、硫酸酯、砜酯、亚砜酯、氨基化合物、氨基甲酸盐、偶氮化合物、磷酰胺、葡萄糖苷、醚、乙缩醛等形式。
制备方法
下面更具体地描述本发明式A结构化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便地制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进行。
通常，在制备流程中，各反应通常在惰性溶剂中，在室温至回流温度(如0℃～80℃，优选0℃～50℃)下进行。反应时间通常为0.1小时-60小时，较佳地为0.5-48小时。
以式II和式III化合物为例，下面的通用制备路线可以用于合成本发明式A1结构的化合物：
式中，R1、R2、R3、W、Q的定义如上所述。
具体地，化合物I的七元环双键被催化氢化(如钯碳/氢气或钯碳/甲酸铵等)还原得到化合物II，然后再参照与实施例2-18中类似的方法由化合物II得到不同化合物III。
对于化合物I，可用例如中国专利申请号201010537594.1的方法或类似方法进行制备或购买获得，例如实施例1中作为原料的化合物1。
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的抗肿瘤活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解与肿瘤相关的疾病。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-1000mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的其他化合物(如抗肿瘤药物)联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选50～1000mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优点在于：
(1)本发明化合物具有优异的抑制肿瘤细胞的活性，不仅可在体外显著抑制肿瘤细胞，而且优选化合物的IC50甚至<2nM。
(2)本发明化合物具有广谱的抗肿瘤活性。
(3)本发明化合物对于某些肿瘤细胞还具有选择性的肿瘤细胞抑制活性。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold SpringHarbor Laboratory Press,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
化合物2的制备
方法一：化合物1(具体制备参考中国专利申请号201010537594.1的方法)溶于甲醇，加入催化量的10％钯碳，通入氢气，室温反应，至原料反应完全。反应液硅藻土过滤，滤液减压蒸干，得到白色固体2，产率95％。
方法二：化合物1(1.0eq.)溶于甲醇，加入催化量的10％钯碳，再加入甲酸铵(10当量)，加热回流反应，至原料反应完全。反应液硅藻土过滤，滤液减压蒸干，硅胶柱分离(PE/EA＝2:1)，得到白色固体2，产率90％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39–7.32(m,1H),7.28(d,J＝3.1Hz,1H),7.02(s,1H),6.74(s,1H),6.40(s,1H),6.03(d,J＝1.4Hz,2H),5.14–5.01(m,1H),4.04(s,3H),3.97(s,3H),3.24–3.08(m,1H),2.68–2.51(m,2H),2.48–2.33(m,1H),1.97–1.82(m,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ160.10,151.50,149.47,148.37,146.44,142.41,132.38,128.74,122.24,119.47,118.90,109.18,108.30,105.57,101.37,61.65,56.90,41.60,30.00,28.77.HRMS(EI)计算值C21H19NO5365.1263[M]+,测量值365.1262.
实施例2
化合物3a-3d的制备
3a的制备：化合物2(1.0eq.)溶于四氯化碳，氮气保护，加入NBS(氮溴代丁二酰亚胺，1.2eq.)，升温至50℃反应5小时，过滤，四氯化碳洗涤，滤液减压蒸干，硅胶柱分离(PE/EA＝2:1)，得到白色固体3a，产率80％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94–7.82(d,J＝9.1Hz,1H),7.47–7.38(d,J＝9.0Hz,1H),7.11(s,1H),6.76(s,1H),6.08(s,1H),6.05(s,1H),5.17–5.03(m,1H),4.03(s,3H),4.00(s,3H),3.05–2.94(m,1H),2.67–2.49(m,2H),2.39–2.27(m,1H),1.84–1.72(m,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ159.09,152.24,149.23,148.72,145.52,139.44,133.28,130.74,127.08,123.21,120.06,118.32,111.96,108.53,101.47,99.65,77.24,61.60,56.65,42.41,29.47,28.66.MS(ESI)m/z[M+H]+444.1.
3b的制备：化合物2(1.0eq.)溶于四氯化碳，氮气保护，加入NCS(氮氯代丁二酰亚胺，1.2eq.)，升温至80℃反应5小时，过滤，四氯化碳洗涤，滤液减压蒸干，硅胶柱分离(PE/EA＝2:1)，得到白色固体3b，产率83％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89–7.79(d,J＝9.0Hz,1H),7.50–7.39(d,J＝9.1Hz,1H),7.12(s,1H),6.77(s,1H),6.14–6.01(m,2H),5.13–5.01(m,1H),4.03(s,3H),4.00(s,3H),3.09–2.93(m,1H),2.72–2.46(m,2H),2.43–2.26(m,1H),1.85–1.75(m,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ158.77,152.30,149.39,148.64,145.60,137.69,133.40,129.81,125.26,120.19,120.01,118.34,111.47,108.66,101.42,61.55,56.63,42.09,29.50,28.60.HRMS(EI)计算值C21H18ClNO5399.0874[M]+,测量值399.0882.
3c的制备：化合物2(1.0eq.)溶于四氯化碳，氮气保护，加入NIS(氮碘代丁二酰亚胺，1.2eq.)，升温至80℃反应5小时，过滤，四氯化碳洗涤，滤液减压蒸干，硅胶柱分离(PE/EA＝2:1)，得到棕色固体3c，产率30％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86–7.78(d,J＝9.0Hz,1H),7.42–7.35(d,J＝9.1Hz,1H),7.04(s,1H),6.73(s,1H),6.07(s,1H),6.03(s,1H),5.20–5.10(m,1H),4.02(s,3H),3.98(s,3H),3.05–2.92(m,1H),2.65–2.47(m,2H),2.36–2.21(m,1H),1.82–1.68(m,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ159.41,152.00,148.84,145.38,143.00,133.00,132.58,130.16,128.63,119.45,118.27,112.57,108.30,101.43,77.25,75.75,61.52,56.59,42.91,29.32.HRMS(EI)计算值C21H18INO5491.0230[M]+,测量值491.0229.
3d的制备：化合物2(1.0eq.)溶于四氯化碳，氮气保护，加入NFSI(氮氟代双苯磺酰胺，1.2eq.)，升温至80℃反应5小时，过滤，四氯化碳洗涤，滤液减压蒸干，硅胶柱分离(PE/EA＝2:1)，得到白色固体3c，产率61％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.32(s,1H),7.39(m,3H),7.16(s,1H),6.84(s,1H),6.05(s,2H),4.13(s,1H),3.95(s,3H),3.85(s,3H),2.96(s,2H),2.23–1.93(m,1H),1.66–1.40(m,1H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ160.20,156.45,149.20,148.12,146.07,133.37,128.25,120.53,116.13,110.57,110.36,101.73,79.64,61.37,56.58,30.07,25.79.HRMS(EI)计算值C21H18FNO5383.1169[M]+,测量值383.1172.
实施例3
化合物4的制备
化合物3a(1.0eq.)溶于二氯甲烷，加入10％溶液体积的浓盐酸，搅拌反应2小时，反应液加水稀释，二氯甲烷萃取，分离有机相，水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得到白色固体4，产率93％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.48(s,1H),7.52–7.41(m,1H),7.41–7.32(m,1H),7.12(s,1H),6.75(s,1H),6.12(s,1H),6.05(s,1H),5.11–4.94(m,1H),4.01(s,3H),3.12–2.96(m,1H),2.73–2.58(m,1H),2.59–2.47(m,1H),2.36–2.18(m,1H),1.88–1.74(m,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.60,150.46,148.95,145.99,145.69,138.14,133.14,129.22,126.35,118.31,116.41,112.09,110.97,108.57,102.76,101.57,77.24,56.53,41.90,29.34,28.55.MS(ESI)m/z[M+H]+430.2.
实施例4
化合物5a-5f的制备
5a的制备：化合物4(1.0eq.)溶于丙酮，加入无水碳酸钾(2.0eq.)，溴乙酸甲酯(2.0eq.)，氮气保护，升温至60℃反应5小时，反应液加水稀释，过滤，水洗，干燥，得到微黄白色固体5a，产率77％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93–7.86(d,J＝9.1Hz,1H),7.47–7.35(d,J＝9.0Hz,1H),7.10(s,1H),6.75(s,1H),6.15–5.96(m,2H),5.13–5.01(m,1H),4.89–4.68(m,2H),3.97(s,3H),3.88(s,3H),3.08–2.87(m,1H),2.68–2.45(m,2H),2.41–2.24(m,1H),1.86–1.70(m,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ169.73,158.92,151.92,148.76,146.45,145.54,139.63,133.26,130.65,126.98,123.95,120.05,118.22,111.93,108.50,101.47,99.43,70.01,56.66,52.15,42.43,29.44,28.69.HRMS(EI)计算值C23H20BrNO7501.0423[M]+,测量值501.0408.
5b的制备：化合物4(1.0eq.)溶于DMF(二甲基甲酰胺)，冰浴降温，氮气保护，加入氢化钠(2.0eq.)，搅拌反应10分钟，再加入溴乙烷(2.0eq.)，四丁基碘化铵(0.1eq.)，然后升温至60℃反应5小时，反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取，分离有机相，水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，硅胶柱分离(PE/EA＝1:1)，得到微黄白色固体5b，产率33％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89–7.83(d,J＝9.0Hz,1H),7.46–7.37(d,J＝9.0Hz,1H),7.11(s,1H),6.75(s,1H),6.12–6.01(m,2H),5.14–5.04(m,1H),4.28–4.10(m,2H),3.98(s,3H),3.05–2.92(m,1H),2.67–2.47(m,2H),2.40–2.27(m,1H),1.84–1.70(m,1H),1.58–1.53(m,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ159.11,152.49,148.63,145.51,139.39,133.27,130.83,127.18,122.98,120.27,118.49,111.96,108.48,101.44,99.63,77.22,70.06,56.77,42.35,29.47,28.71,15.77.HRMS(EI)计算值C22H20BrNO5457.0525[M]+,测量值457.0533.
5c的制备：化合物4(1.0eq.)溶于DMF，冰浴降温，氮气保护，加入氢化钠(2.0eq.)，搅拌反应10分钟，再加入烯丙基溴(2.0eq.)，搅拌反应5小时。反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取，分离有机相，水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，硅胶柱分离(PE/EA＝5:1)，得到白色固体5c，产率54％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93–7.83(d,J＝9.1Hz,1H),7.47–7.38(d,J＝9.0Hz,1H),7.11(s,1H),6.75(s,1H),6.41–6.24(m,1H),6.14–6.01(m,2H),5.51–5.39(d,J＝17.2Hz,1H),5.32–5.23(m,1H),5.16–5.05(m,1H),4.75–4.61(d,J＝6.0Hz,2H),3.98(s,3H),3.05–2.92(m,1H),2.67–2.49(m,2H),2.40–2.24(m,1H),1.84–1.71(m,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ159.05,152.39,148.70,148.05,145.51,139.45,134.65,133.28,130.80,127.14,123.20,120.29,118.40,117.66,111.95,108.50,101.45,99.58,75.21,56.73,42.37,29.48,28.72.HRMS(EI)计算值C23H20BrNO5469.0525[M]+,测量值469.0506.
5d的制备：化合物4(1.0eq.)溶于DMF，冰浴降温，氮气保护，加入氢化钠(2.0eq.)，搅拌反应10分钟，再加入异戊烯基溴(2.0eq.)，搅拌反应5小时。反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取，分离有机相，水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，硅胶柱分离(PE/EA＝4:1)，得到白色固体5d，产率50％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91–7.79(d,J＝9.0Hz,1H),7.45–7.35(d,J＝9.3Hz,1H),7.16–7.06(s,1H),6.77–6.71(s,1H),6.13–5.97(m,2H),5.85–5.72(m,1H),5.18–5.00(m,1H),4.73–4.58(m,2H),3.98(s,3H),3.07–2.93(m,1H),2.69–2.49(m,2H),2.41–2.21(m,1H),1.81(s,3H),1.78(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ159.05,152.56,148.66,148.37,145.49,139.39,137.68,133.28,130.77,127.21,122.98,121.04,120.43,118.29,111.96,108.47,101.43,99.53,70.74,56.69,42.29,29.48,28.74,25.88,18.10.HRMS(EI)计算值C25H24BrNO5497.0838[M]+,测量值497.0840.
5e的制备：化合物4(1.0eq.)溶于DMF，冰浴降温，氮气保护，加入氢化钠(2.0eq.)，搅拌反应10分钟，再加入二氟苄溴(2.0eq.)，搅拌反应5小时。反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取，分离有机相，水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，硅胶柱分离(PE/EA＝5:1)，得到白色固体5e，产率54％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01–7.83(m,1H),7.76–7.56(m,1H),7.53–7.34(m,2H),7.24–7.07(m,2H),6.76(s,1H),6.16–5.97(m,2H),5.21–4.98(m,3H),3.97(s,3H),3.11–2.90(m,1H),2.71–2.48(m,2H),2.44–2.21(m,1H),1.89–1.70(m,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ159.01,152.28,148.76,147.42,145.55,139.59,133.26,130.78,127.07,124.50,123.69,120.37,118.22,117.79,116.82,111.94,108.51,101.48,99.54,74.19,56.61,42.40,29.47,28.76.HRMS(EI)计算值C27H20BrF2NO5555.0493[M]+,测量值555.0491.
5f的制备：化合物4(1.0eq.)溶于DMF，冰浴降温，氮气保护，加入氢化钠(2.0eq.)，搅拌反应10分钟，再加入1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(2.0eq.)，四丁基碘化铵(0.1eq.)，然后升温至60℃反应5小时，反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取，分离有机相，水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，硅胶柱分离(PE/EA＝3:1)，得到微黄白色固体5f，产率19％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92–7.82(d,J＝9.0Hz,1H),7.45–7.36(d,J＝9.1Hz,1H),7.10(s,1H),6.75(s,1H),6.14–6.00(m,2H),5.14–5.02(m,1H),4.37–4.26(t,J＝5.3Hz,1H),4.07–4.00(t,J＝5.3Hz,2H),3.98(s,3H),3.84–3.76(dd,J＝5.6,3.8Hz,2H),3.64–3.56(dd,J＝5.8,3.7Hz,2H),3.41(s,3H),3.07–2.91(m,1H),2.69–2.46(m,2H),2.39–2.27(m,1H),1.84–1.72(m,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ158.55,151.84,148.24,147.89,145.06,138.93,132.79,130.29,126.68,122.71,119.62,117.96,111.48,108.02,100.97,99.14,72.67,71.54,70.19,69.98,58.57,56.24,41.88,29.24,28.99,28.23.HRMS(EI)计算值C25H26BrNO7531.0893[M]+,测量值531.0895.
实施例5
化合物6的制备
化合物5a(1.0eq.)溶于甲醇，加入氢氧化钠(4.0eq.)水溶液，升温至80℃反应3小时。反应液减压蒸除甲醇，加水稀释，乙酸乙酯萃取除杂，水相再用稀盐酸调PH至3左右，乙酸乙酯萃取，分离有机相，水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得到微黄白色固体6，产率98％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00–7.91(d,J＝9.1Hz,1H),7.56–7.46(d,J＝9.1Hz,1H),7.10(s,1H),6.77(s,1H),6.12–6.02(m,2H),5.21–5.11(m,1H),5.02–4.79(m,2H),4.02(s,3H),3.16–2.99(m,1H),2.72–2.61(m,1H),2.56–2.43(m,1H),2.40–2.26(m,1H),1.90–1.75(m,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ171.27,160.32,150.62,149.10,146.99,145.72,139.53,133.24,130.64,126.36,123.80,118.94,117.14,111.88,108.64,101.56,72.23,56.51,43.44,29.35,28.56.HRMS(EI)计算值C22H18BrNO7487.0267[M]+,测量值487.0285.
实施例6
化合物7的制备
化合物6(1.0eq.)溶于二氯甲烷，氮气保护，加入EDCI(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，1.2eq.)，DIPEA(二异丙基乙基胺，1.2eq.)，HOBt(1-羟基苯并三唑，0.1eq.)，N-甲基哌嗪(1.2eq.)，搅拌反应10小时。反应液加水稀释，二氯甲烷萃取，分离有机相，水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，硅胶柱分离(CH2Cl2/MeOH＝15:1)，得到白色固体7，产率35％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00–7.85(d,J＝9.0Hz,1H),7.48–7.36(d,J＝9.1Hz,1H),7.09(s,1H),6.75(s,1H),6.16–5.96(d,J＝11.7Hz,2H),5.12–5.00(m,1H),4.89–4.67(m,2H),3.96(s,5H),3.76(s,2H),3.06–2.91(m,1H),2.68–2.45(m,6H),2.38(s,3H),2.32–2.25(m,1H),1.89–1.68(m,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ167.05,158.84,152.03,148.76,147.11,145.55,139.54,133.23,130.65,127.01,123.96,119.99,118.15,111.93,108.51,101.47,99.56,73.33,56.61,55.24,54.62,46.01,45.28,42.41,41.74,29.44,28.7.HRMS(EI)计算值C27H28BrN3O6569.1161[M]+,测量值569.1135.
实施例7
化合物8的制备
化合物6(1.0eq.)溶于四氢呋喃，氮气保护，冰浴降温，加入硼烷四氢呋喃溶液(2.0eq.)，搅拌反应4小时。反应液加饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，分离有机相，水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，硅胶柱分离(CH2Cl2/MeOH＝20:1)，得到白色固体8，产率60％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96–7.85(d,J＝9.0Hz,1H),7.50–7.39(d,J＝9.1Hz,1H),7.10(s,1H),6.75(s,1H),6.15–6.01(d,J＝12.2Hz,2H),5.79(s,1H),5.21–5.04(m,1H),4.42(brs,2H),3.99(s,3H),3.92(s,2H),3.09–2.93m,1H),2.69–2.57(m,1H),2.57–2.41(m,1H),2.40–2.22m,1H),1.90–1.70(m,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.61,151.43,148.39,147.97,145.12,138.99,132.85,130.43,126.41,122.57,118.63,118.17,111.47,108.10,101.05,100.06,61.10,56.07,42.42,28.98,28.14.HRMS(EI)计算值C22H20BrNO6473.0474[M]+,测量值473.0447.
实施例8
化合物9的制备
化合物8(1.0eq.)溶于二氯甲烷，氮气保护，加入对甲苯磺酰氯(1.2eq.)，DMAP(二甲氨基吡啶，0.2eq.)，三乙胺(1.2eq.)，搅拌反应3小时。反应液加水稀释，二氯甲烷萃取，分离有机相，水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，硅胶柱分离(PE/EA＝3:1)，得到微黄色油状物9，产率72％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91–7.86(d,J＝9.1Hz,1H),7.86–7.80(d,J＝7.9Hz,2H),7.43–7.38(d,J＝9.0Hz,1H),7.38–7.31(d,J＝7.9Hz,2H),7.10(s,1H),6.75(s,1H),6.10–6.02(m,2H),5.08–4.94(m,1H),4.56–4.47(t,J＝5.3Hz,2H),4.42–4.33(t,J＝5.1Hz,2H),3.96(s,3H),3.02–2.92(m,1H),2.66–2.57(m,1H),2.57–2.49(m,1H),2.34–2.20(m,1H),1.84–1.71(m,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.48,151.74,148.31,147.02,145.10,144.14,139.00,132.74,130.26,129.29,127.57,126.56,123.24,119.46,118.07,111.48,108.05,101.02,99.19,70.89,68.99,56.28,41.94,28.98,28.20,21.20.HRMS(EI)计算值C29H26BrNO8S 627.0563[M]+,测量值627.0541.
实施例9
化合物10a-10c的制备
10a的制备：化合物9(1.0eq.)溶于四氢呋喃，氮气保护，加入N-甲基哌嗪(1.2eq.)，搅拌反应10小时。反应液减压蒸除四氢呋喃，加水稀释，二氯甲烷萃取，分离有机相，水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，硅胶柱分离(CH2Cl2/MeOH＝20:1)，得到微黄色固体10a，产率30％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98–7.80(d,J＝9.0Hz,1H),7.52–7.35(d,J＝9.1Hz,1H),7.07(s,1H),6.73(s,1H),6.19–5.97(m,2H),5.10–4.96(m,1H),4.31(s,2H),3.97(s,3H),3.55–2.85(m,11H),2.82–2.42(m,5H),2.34–2.19(m,1H),1.86–1.69(m,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.60,151.63,148.34,145.11,138.99,132.69,130.20,126.47,123.30,119.44,117.65,111.45,108.06,101.04,99.36,68.95,56.83,56.14,52.70,50.14,43.71,41.99,28.94,28.21.HRMS(ESI)计算值C27H31BrN3O5556.1442[M+H]+,测量值556.1458.
10b的制备：化合物9(1.0eq.)溶于四氢呋喃，氮气保护，加入二甲胺盐酸盐(1.2eq.)，三乙胺(1.2eq.)，搅拌反应10小时。反应液减压蒸除四氢呋喃，加水稀释，二氯甲烷萃取，分离有机相，水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，硅胶柱分离(CH2Cl2/MeOH＝20:1)，得到微黄色固体10b，产率33％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97–7.87(d,J＝9.0Hz,1H),7.48–7.39(d,J＝9.0Hz,1H),7.07(s,1H),6.73(s,1H),6.12–5.97(m,2H),5.08–4.94(dd,J＝13.4,5.4Hz,1H),4.63–4.44(t,J＝4.0Hz,2H),4.00(s,3H),3.69(s,2H),3.14(s,6H),3.07–2.93(m,1H),2.68–2.56(m,1H),2.57–2.43(m,1H),2.31–2.21(m,1H),1.87–1.69(m,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.72,151.43,148.44,145.47,145.17,139.04,132.65,130.13,126.27,123.94,118.96,117.56,111.43,108.08,101.08,99.73,67.25,56.95,56.01,43.02,42.18,28.90,28.19.HRMS(ESI)计算值C24H26BrN2O5501.1020[M+H]+,测量值501.1034.
10c的制备：化合物9(1.0eq.)溶于四氢呋喃，氮气保护，加入甲胺醇溶液(1.2eq.)，搅拌反应10小时。反应液减压蒸除四氢呋喃，加水稀释，二氯甲烷萃取，分离有机相，水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，硅胶柱分离(CH2Cl2/MeOH＝20:1)，得到微黄色固体10c，产率69％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.57–10.21(m,1H),8.00–7.89(d,J＝9.0Hz,1H),7.53–7.42(d,J＝9.0Hz,1H),7.09(s,1H),6.75(s,1H),6.15–5.99(d,J＝11.6Hz,2H),5.09–4.96(m,1H),4.71–4.52(m,2H),3.99(s,3H),3.42(s,2H),3.12–2.97(m,1H),2.88(s,3H),2.70–2.57(m,1H),2.56–2.42(m,1H),2.34–2.20(m,1H),1.85–1.77(m,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.88,151.15,148.60,145.97,145.25,138.94,132.72,130.34,126.00,123.63,118.21,117.67,111.45,108.14,101.13,68.94,55.94,49.17,42.82,33.14,28.88,28.13.HRMS(ESI)计算值C23H24BrN2O5487.0863[M+H]+,测量值487.0854.
实施例10
化合物11的制备
化合物3a(1.0eq.)溶于DMF，加入三苯基磷(0.1eq.)，无水碳酸钾(2.0eq.)，丙烯酸甲酯(2.0eq.)，氮气保护，加入醋酸钯(0.05eq.)，升温至100℃反应10小时。反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取，分离有机相，水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，硅胶柱分离(PE/EA＝2:1)，得到微黄色固体11，产率78％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78–7.71(d,J＝9.1Hz,1H),7.65–7.58(d,J＝16.2Hz,1H),7.40–7.34(d,J＝9.1Hz,1H),6.81–6.71(d,J＝3.2Hz,2H),6.11–5.97(m,3H),5.17–5.06(m,1H),4.04(s,3H),3.99(s,3H),3.78(s,3H),3.08–2.92(m,1H),2.70–2.48(m,2H),2.38–2.27(m,1H),1.90–1.76(m,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ167.23,159.11,151.81,149.68,148.86,145.90,141.63,133.48,130.13,125.69,122.68,120.23,120.05,118.28,111.64,109.93,108.77,101.46,77.19,61.57,56.67,51.63,41.27,29.54,29.00.HRMS(EI)计算值C25H23NO7449.1475[M]+,测量值449.1476.
实施例11
化合物12的制备
化合物11(1.0eq.)溶于甲醇，加入催化量的10％钯碳，再加入甲酸铵(10当量)，加热回流反应，至原料反应完全。反应液硅藻土过滤，滤液减压蒸干，硅胶柱分离(PE/EA＝2:1)，得到白色固体12，产率98％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55–7.45(m,1H),7.45–7.36(m,1H),6.83(s,1H),6.76(s,1H),6.14–5.98(m,2H),5.12–4.98(m,1H),4.04(s,3H),3.98(s,3H),3.64(s,3H),3.23–3.10(m,1H),3.04–2.84(m,2H),2.65–2.56(m,1H),2.55–2.36(m,3H),2.36–2.22(m,1H),1.80–1.72(m,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ173.10,159.28,151.52,149.92,148.43,145.93,139.09,133.49,131.43,126.40,120.69,119.08,118.38,111.07,109.85,108.78,101.38,77.19,61.48,56.73,51.67,41.18,34.31,29.54,28.62,23.79.HRMS(EI)计算值C25H25NO7451.1631[M]+,测量值451.1637.
实施例12
化合物13的制备
化合物11(1.0eq.)溶于甲醇，加入氢氧化钠(4.0eq.)水溶液，升温至80℃反应3小时。反应液减压蒸除甲醇，加水稀释，乙酸乙酯萃取除杂，水相再用稀盐酸调PH至3左右，过滤，水洗，干燥，得到微黄白色固体13，产率69％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80–7.74(d,J＝9.1Hz,1H),7.74–7.66(m,1H),7.41–7.35(d,J＝9.1Hz,1H),6.80–6.73(m,2H),6.11–6.00(m,3H),5.22–5.03(m,1H),4.04(s,3H),3.99(s,3H),3.07–2.95(m,1H),2.69–2.50(m,2H),2.40–2.27(m,1H),1.90–1.78(m,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ170.92,159.13,151.88,149.70,149.00,145.95,143.80,142.31,133.55,129.89,125.49,121.56,120.11,118.34,111.60,109.73,108.85,101.52,77.19,61.58,56.65,41.37,29.54,29.05.HRMS(EI)计算值C24H21NO7435.1318[M]+,测量值435.1292.
实施例13
化合物14的制备
化合物12(1.0eq.)溶于甲醇，加入氢氧化钠(4.0eq.)水溶液，升温至80℃反应3小时。反应液减压蒸除甲醇，加水稀释，乙酸乙酯萃取除杂，水相再用稀盐酸调PH至3左右，过滤，水洗，干燥，得到白色固体14，产率83％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55–7.44(m,1H),7.44–7.36(m,1H),6.83(s,1H),6.74(s,1H),6.11–5.99(m,2H),5.12–4.98(m,1H),4.03(s,3H),3.98(s,3H),3.25–3.11(m,1H),3.05–2.84(m,2H),2.65–2.37(m,4H),2.37–2.20(m,1H),1.82–1.66(m,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ177.22,159.33,151.54,149.91,148.47,145.94,139.18,133.54,131.33,126.29,120.62,119.00,118.44,110.98,109.78,108.81,101.40,61.49,56.71,41.28,34.08,29.53,28.62,23.60.HRMS(EI)计算值C24H23NO7437.1475[M]+,测量值437.1465.
实施例14
化合物15的制备
化合物13(1.0eq.)溶于二氯甲烷，氮气保护，加入EDCI(1.2eq.)，DIPEA(1.2eq.)，HOBt(0.1eq.)，N-甲基哌嗪(1.2eq.)，搅拌反应10小时。反应液加水稀释，二氯甲烷萃取，分离有机相，水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，硅胶柱分离(CH2Cl2/MeOH＝30:1)，得到黄色固体15，产率52％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73–7.54(m,2H),7.37–7.24(m,1H),6.73(s,2H),6.21–5.86(m,3H),5.21–4.99(m,1H),4.07–3.91(m,6H),3.87–3.68(m,1H),3.67–3.48(m,1H),3.32–3.05(m,2H),3.04–2.91(m,1H),2.90–2.68(m,1H),2.68–2.53(m,2H),2.54–2.09(m,9H),1.94–1.64(m,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.24,159.21,151.84,149.53,148.53,145.96,140.07,138.26,133.35,130.78,126.71,124.63,120.23,119.86,118.30,111.69,111.01,108.46,101.40,77.30,61.54,56.66,45.83,41.17,29.60,28.79.HRMS(EI)计算值C29H31N3O6517.2213[M]+,测量值517.2206.
实施例15
化合物16的制备
化合物14(1.0eq.)溶于二氯甲烷，氮气保护，加入EDCI(1.2eq.)，DIPEA(1.2eq.)，HOBt(0.1eq.)，N-甲基哌嗪(1.2eq.)，搅拌反应10小时。反应液加水稀释，二氯甲烷萃取，分离有机相，水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，硅胶柱分离(CH2Cl2/MeOH＝20:1)，得到微黄白色固体16，产率77％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61–7.48(d,J＝9.0Hz,1H),7.44–7.35(d,J＝9.0Hz,1H),6.84(s,1H),6.74(s,1H),6.14–5.92(m,2H),5.12–4.95(m,1H),4.01(s,3H),3.96(s,3H),3.71–3.50(m,2H),3.29–3.15(m,2H),3.15–3.06(m,1H),3.03–2.83(m,2H),2.64–2.52(m,1H),2.52–2.41(m,2H),2.40–2.33(m,2H),2.33–2.19(m,7H),1.82–1.63(m,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.36,159.22,151.55,149.81,148.43,145.99,138.74,133.39,131.41,126.51,120.64,119.32,118.42,111.66,110.02,108.75,101.44,77.28,76.87,61.47,56.69,54.91,54.47,45.82,45.05,41.17,33.60,29.58,28.61,24.24.HRMS(EI)计算值C29H33N3O6519.2369[M]+,测量值519.2370.
实施例16
化合物17的制备
N,N-二甲基甲酰胺溶液，氮气保护，冰浴降温，加入三氯氧磷(10.0eq.)，搅拌反应2小时，加入化合物2(1.0eq.)的DMF溶液，搅拌反应10小时。反应液加水稀释，10％氢氧化钠溶液调PH至碱性，水稀释，过滤，固体水洗，干燥，得到黄色固体产物17，产率95％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.62(s,1H),9.11–9.00(d,J＝9.2Hz,1H),7.49–7.37(d,J＝9.2Hz,1H),6.88(s,1H),6.83(s,1H),6.09(s,2H),5.11–5.00(dd,J＝13.3,5.9Hz,1H),4.02(s,3H),4.00(s,3H),3.15–2.99(td,J＝13.2,4.9Hz,1H),2.79–2.57(m,2H),2.51–2.37(dt,J＝13.2,6.4Hz,1H),2.03–1.89(tt,J＝12.6,6.2Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ190.63,165.17,153.38,149.77,145.80,145.57,133.67,125.84,121.93,118.61,114.67,113.47,112.61,110.31,108.79,101.53,76.53,55.97,40.57,29.00.HRMS(EI)计算值C22H19NO6393.1212[M]+,测量值393.1220.
实施例17
化合物18的制备
化合物17(1.0eq.)溶于乙醇，冰浴降温，加入硼氢化钠(2.0eq.)，搅拌反应5小时。反应液加少量稀盐酸淬灭，减压蒸干甲醇，水稀释，过滤，稀盐酸洗，水洗，干燥，得到黄色固体18，产率78％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81–7.70(d,J＝9.0Hz,1H),7.45–7.34(d,J＝9.0Hz,1H),7.13(s,1H),6.75(s,1H),6.05(s,2H),5.12–4.96(m,1H),4.90–4.77(d,J＝11.8Hz,1H),4.55–4.41(d,J＝11.8Hz,1H),4.02(s,3H),3.97(s,3H),3.05–2.87(td,J＝13.1,4.8Hz,1H),2.67–2.56(m,1H),2.56–2.43(td,J＝12.9,7.2Hz,1H),2.41–2.24(dt,J＝13.3,6.7Hz,1H),1.83–1.75(m,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ150.96,134.81,121.20,120.07,111.77,110.17,102.84,78.71,78.46,78.20,62.92,61.34,58.17,42.93,31.12,30.17.HRMS(EI)计算值C22H21NO6395.1369[M]+,测量值395.1377.
实施例18
化合物19a-19b的制备
19a的制备：化合物18(1.0eq.)溶于DMF，冰浴降温，氮气保护，加入氢化钠(2.0eq.)，搅拌反应10分钟，再加入碘甲烷(2.0eq.)，搅拌反应5小时。反应液加水淬灭，乙酸乙酯萃取，分离有机相，水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，硅胶柱分离(PE/EA＝1:1)，得到微黄白色固体19a，产率38％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63–7.56(d,J＝8.9Hz,1H),7.45–7.38(d,J＝9.0Hz,1H),7.08(s,1H),6.76(s,1H),6.13–5.99(m,2H),5.10–4.98(m,1H),4.51–4.42(m,1H),4.23–4.11(m,1H),4.01(s,3H),3.97(s,3H),3.40(s,3H),3.07–2.92(m,1H),2.68–2.46(m,2H),2.44–2.28(m,1H),1.90–1.75(m,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ159.78,151.59,149.47,148.60,145.84,142.14,133.43,132.27,126.16,120.18,119.86,118.80,110.40,109.63,108.68,101.39,69.57,61.53,57.84,56.83,41.61,29.72,28.81.HRMS(EI)计算值C23H23NO6409.1525[M]+,测量值409.1533.
19b的制备：化合物18(1.0eq.)溶于DMF，冰浴降温，氮气保护，加入氢化钠(2.0eq.)，搅拌反应10分钟，再加入异戊烯基溴(2.0eq.)，搅拌反应5小时。反应液加水淬灭，乙酸乙酯萃取，分离有机相，水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，硅胶柱分离(PE/EA＝3:1)，得到微黄色固体19b，产率22％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69–7.58(d,J＝8.9Hz,1H),7.47–7.36(d,J＝8.9Hz,1H),7.16(s,1H),6.76(s,1H),6.17–5.98(m,2H),5.52–5.40(m,1H),5.12–4.98(m,1H),4.58–4.42(d,J＝10.4Hz,1H),4.27–4.16(d,J＝10.6Hz,1H),4.12–3.91(m,8H),3.06–2.92(m,1H),2.70–2.46(m,2H),2.43–2.27(m,1H),1.87–1.78(m,1H),1.77(s,3H),1.73(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.35,151.10,149.01,148.10,145.31,141.57,137.50,132.89,132.00,125.78,120.26,119.64,118.37,110.14,109.35,108.16,100.90,76.78,66.47,66.09,61.08,56.40,41.15,29.28,28.34,25.33,17.56.HRMS(EI)计算值C27H29NO6463.1995[M]+,测量值463.1999.
实验例19
本发明化合物对肿瘤细胞的活性影响。
实验方法：
采用8株常规的或常用的肿瘤细胞：肝癌细胞2株(BEL-7402，SMMC-7721)；胃癌细胞2株(SGC-7901，MKN-45)；肺癌细胞2株(A549，SPC-A4)；结肠癌细胞2株(HT29，SW-620)，分别加入化合物处理72h，用磺酰罗丹明B(SulforhodamineB，SRB)法检测化合物的增殖生长抑制作用及其程度。
实验结果：
1、部分化合物的肿瘤细胞抑制活性(IC50，μM)
化合物 SPC-A4 SW-620
Berberine 5.42 2.66
VP-16 0.94 1.01
1(即化合物SM38) 0.54 0.73
2 0.01 0.06
3a <0.002 <0.002
3b <0.002 <0.002
3c <0.002 <0.002
5b 0.06 0.44
5c 0.07 0.19
5d 0.47 1.47
17 0.44 >20
18 0.61 N.A.
活性实验1测试了本发明部分化合物对肺癌细胞株(SPC-A4)和结肠癌细胞株(SW-620)的抑制活性，说明本发明化合物具有较强抑瘤活性，不仅优于天然产物小檗碱(Berberine)，部分化合物的活性甚至优于阳性对照药依托泊苷(VP-16)。
2、本发明化合物的肿瘤细胞抑制活性(5μM浓度抑制率％)
本发明实施例1-18中所制备的式A化合物，在5μM浓度下，对于BEL-7402、SMMC-7721、SPC-A4等多种肿瘤细胞表现出明显的抑制率％，抑制率大多为50％-90％。
以化合物2为例，其对一些常见肿瘤细胞株的抑制活性列于下表：
化合物 BEL-7402 SMMC-7721 SGC-7901 A549 SPC-A4 HT29 SW-620
2 57.608 51.479 38.613 51.099 88.846 68.634 77.073
结果表明，化合物2对肝癌细胞2株(BEL-7402，SMMC-7721)；胃癌细胞2株(SGC-7901，MKN-45)；肺癌细胞2株(A549，SPC-A4)；结肠癌细胞2株(HT29，SW-620)有优良的肿瘤抑制活性。
上述实施例说明，本发明的化合物对各种肿瘤细胞有不同程度的抑制活性，证明本发明的化合物有潜在的抗肿瘤活性。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种式A所示的七元环小檗碱类似物、其药学上可接受的盐，其晶型、其水合物、其溶剂化物、或其前药，
式中，
代表双键或单键，并且中的两个不同时为双键，或者中的两个不同时为双键；
和分别表示5-6元芳基或杂芳基，其中所述的杂芳基具有1-3个N原子；
R1为位于的1-4个相同或不同的取代基，而R2为位于的1-4个相同或不同的取代基，并且各R1和R2独立地选自下组：氢、羟基、氨基、巯基、烷基、芳基、烷氧基、烷氨基、烷硫基、芳醚基、芳氨基、芳硫基或卤素；或者两个R1可与相邻的碳原子或两个R2可与相邻的碳原子共同形成含有0-3个选自O、S、N的杂原子的5-7元环；
R3选自下组：氢、氧、硫、羟基、氨基、巯基、烷基、链烯基、链炔基、芳基、烷氧基、烷氨基、烷硫基、芳醚基、芳氨基、芳硫基、芳烷基、C1-C6醛基或卤素；
R4选自下组：氢、氧、硫、羟基、氨基、巯基、烷基、链烯基、链炔基、芳基、烷氧基、烷氨基、烷硫基、芳醚基、芳氨基、芳硫基、芳烷基、C1-C6醛基或卤素。
2.如权利要求1所述的七元环小檗碱类似物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物具有式A1结构：
其中，代表双键或单键，并且中的两个不同时为双键，或者中的两个不同时为双键；
Q和W各自独立地代表C或N，且当各自独立为N时，各自在环内所处的位置和数目可变化；其中所述的“当Q或W各自独立为N时，位置和数目可变化”是指：Q或W出现在各自所在环上的位置不受限定；Q或W的数目可为1-3，当数目大于或等于(≥)2时，为保持六元环体系，相应环上碳原子数目减少，Q或W可以各自互相成键连接在一起或者各自分散在环上不同位置；
R1，R2和R3各自独立地代表氢、羟基、氨基、巯基、烷基、芳基、烷氧基、烷氨基、烷硫基、芳醚基、芳氨基、芳硫基或卤素；
R4代表氧、氮、硫、羟基、氨基、巯基、烷基、芳基、烷氧基、烷氨基、烷硫基、芳醚基、芳氨基、芳硫基或卤素；
并且当R4代表氢且R3代表氢或氧时，W不为碳或者R2不为氢。
3.如权利要求1所述的七元环小檗碱类似物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的药学上可接受的盐包括与酸根离子形成的盐；
较佳地，所述的成盐的酸根离子包括无机酸根离子、有机酸根离子、和/或卤素离子。
4.根据权利要求1所述的七元环小檗碱类似物或其药学上可接受的盐，其特征在于，中的为单键，为双键；和/或
R3代表氧、氮、硫、烷基或烷氨基。
5.根据权利要求1所述的七元环小檗碱类似物或其药学上可接受的盐，其特征在于，中的为双键，为单键。
6.根据权利要求1所述的七元环小檗碱类似物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4代表羟基、氨基、巯基、烷基、芳基、烷氧基、烷氨基、烷巯基、芳醚基、芳氨基、芳巯基或卤素；和/或
R1和R2各自独立地代表羟基、氨基、巯基、烷基、芳基、烷氧基、烷氨基、烷巯基、芳醚基、芳氨基、芳巯基或卤素。
7.根据权利要求1～6中任一所述的七元环小檗碱类似物及其药学上可接受的盐，其中，所述七元环小檗碱类似物选自下组：
8.一种药物组合物，其特征在于，包含治疗有效量的一种或多种权利要求1～7所述的七元环小檗碱类似物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
9.根据权利要求1～7中任一所述的七元环小檗碱类似物及其药学上可接受的盐在制备预防或治疗肿瘤或癌症的药物中的用途。
10.一种制备药物组合物的方法，其特征在于，包括步骤：将药学上可接受的载体与权利要求1中所述的七元环小檗碱类似物、或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物进行混合，从而形成药物组合物。
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