CN104327053A - 氘代克里唑蒂尼及其衍生物、制备方法及应用 - Google Patents

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CN104327053A CN201410383868.4A CN201410383868A CN104327053A CN 104327053 A CN104327053 A CN 104327053A CN 201410383868 A CN201410383868 A CN 201410383868A CN 104327053 A CN104327053 A CN 104327053A
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Abstract

本发明公开了一种氘代克里唑蒂尼及其衍生物、制备方法及应用，属于医药化合物合成技术领域。本发明合成4种不同构型的氘代克里唑蒂尼，并考察克里唑蒂尼氘代位置、不同手性对其生物活性及药物代谢性质的影响，结果表明氘代克里唑蒂尼与克里唑蒂尼具有类似的抗癌活性，相对于氘代克里唑蒂尼外消旋体以及克里唑蒂尼具有一定的理化性质优势，具有好的抗癌应用前景，为合成新型抗肿瘤药物提供新的化合物。其中，消旋体苯乙醇衍生物的拆分是氘代克里唑蒂尼合成的关键步骤，其ee值直接影响最终产物的ee值，本发明中拆分方法具有易操作、成本低等特点。

Description

氘代克里唑蒂尼及其衍生物、制备方法及应用
技术领域
本发明涉及一种氘代克里唑蒂尼及其衍生物，同时还涉及氘代克里唑蒂尼及其衍生物的制备方法和应用，属于医药化合物合成技术领域。 
背景技术
氘代药物是指将药物分子中的部分氢原子替换为氘。由于氘在药物分子中的形状和体积与氢基本相同，氘代药物一般会保留原来药物的生物活性和选择性。同时由于碳-氘键在较低的频率振动，强于碳-氢键，可能直接影响药物的吸收、分布、代谢和排泄属性等，从而为提高药物疗效、安全性和耐受性带来福音。氘代药物具有研究时间短、耗资少、安全性及成功率高、受试人员少等优点，已受到广泛的关注。 
克里唑蒂尼是由辉瑞制药研制的一种口服酪氨酸激酶受体抑制剂，经临床验证能有效缩小晚期基因突变型非小细胞肺癌(NSCLC)患者的恶性肿瘤，对晚期非小细胞肺癌患者具有显著的治疗效果，是目前该型肺癌最有效的药物。 
中国专利(申请号：201110002814.5)公开了一种氘代非手性克里唑蒂尼及其衍生物，其结构式如式Ⅺ、Ⅻ所示，其中R3为氢或叔丁氧羰基： 
然而，单一构型手性化合物相比外消旋体具有更好的生物活性及药物代谢性质。因此，合成出不同构型的氘代克里唑蒂尼，对于提高氘代克里唑蒂尼系列化合物的生物活性，改善其物化性质有着关键的作用。 
发明内容
本发明的目的是提供一种氘代克里唑蒂尼及其衍生物。 
同时，本发明还提供一种氘代克里唑蒂尼及其衍生物的制备方法。 
最后，本发明提供一种氘代克里唑蒂尼的应用。 
为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是： 
氘代克里唑蒂尼及其衍生物，其结构式如式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ所示： 
式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ中，R分别选自H或叔丁氧羰基。 
氘代克里唑蒂尼及其衍生物的制备方法，包括以下步骤：将氘代式Ⅴ化合物与不同手性非氘代式Ⅵ化合物或者将非氘代式Ⅴ化合物与不同手性氘代式Ⅵ化合物溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二氧六环或三乙胺中，加入碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾或三乙胺，在氮气保护下，再依次加入醋酸钯、三苯基磷，加热升温至60～150℃，反应2～24小时，分离，得到氘代克里唑蒂尼衍生物；取分离出的氘代克里唑蒂尼衍生物，脱去保护基团、重结晶，得到氘代克里唑蒂尼。 
式Ⅴ中R1选自H或D，式Ⅵ中R2选自H或D。 
所述氘代或非氘代式Ⅴ化合物的制备方法参见已公开专利(申请号：201110002814.5)。 
所述不同手性非氘代或氘代式Ⅵ化合物的制备方法，包括以下步骤： 
(1)消旋体苯乙醇衍生物的制备 
取2,6-二氯-3-氟苯乙酮和氘代或非氘代的还原剂在室温下反应得到式2化合物。 
所述氘代的还原剂为氘代的氢化锂铝(LiAlD4)、氘代的硼氢化钠(NaBD4)、氘代的醋酸硼氢化钠(NaB(OAc)3D)或者氘代的氰基硼氢化钠(NaBCND3)。 
所述反应采用的溶剂为苯、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、甲苯、甲醇、乙醇、二氧六环或三氯甲烷；优选为乙醇。 
所述还原剂与2,6-二氯-3-氟苯乙酮的物质的量之比为(1～4):1；优选为1.2:1。 
式2中，R2选自H或D。 
式2化合物是一种外消旋体，包含手性分子及其对映体。 
(2)消旋体苯乙醇衍生物的拆分 
a、在碱作用下式2化合物与邻苯二甲酸酐加热反应得到式3化合物，反应温度为80～120℃。式3化合物也是一种外消旋体。 
所述碱为有机胺、吡啶或吡啶类衍生物，有机胺如三乙胺等，吡啶类衍生物如4-二甲氨基吡啶(DMAP)等；优选为吡啶。 
b、式3化合物与单一手性苯乙胺或其衍生物在有机溶剂中成盐，分离得到单一手性式4化合物。 
所述单一手性苯乙胺为R-α-苯乙胺或S-α-苯乙胺；手性苯乙胺衍生物如R-α-苯丙胺、S-α-苯丙胺等。 
所述有机溶剂如乙醚、叔丁基甲醚等。式3化合物与单一手性苯乙胺或其衍生物在乙醚中成盐后，分离得到一定纯度的单一手性式4化合物。为进一步提高单一手性式4化合物的纯度，可以将分离得到的单一手性式4化合物进行纯化(纯化一次或多次)。 
所述式3化合物与单一手性苯乙胺或其衍生物的物质的量之比为1:(0.2～0.5)；优选为1:0.45。 
c、单一手性式4化合物在碱作用下水解得到单一手性式5化合物。 
所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾；优选为氢氧化钾。经HPLC检测，式5化合物ee值>99％。 
式3、式4、式5中，R2分别选自H或D；在式4中，R4选自1～10个碳的烷基。 
(3)醚化反应 
单一手性式5化合物与2-硝基-3-羟基吡啶经Mitsunobu醚化反应，得到构型反转的式6化合物。 
所述醚化反应采用的溶剂为四氢呋喃。 
所述醚化反应的投料比例为：以物质的量之比计，式5化合物:三苯基磷:DEAD:3-羟基-2-硝基吡啶＝1:(1～3):(1～3):(1～3)；优选为1:1.5:1.5:1.1。 
所述醚化反应的反应温度为0～25℃；优选为0℃。 
式6中，R2选自H或D。 
(4)硝基还原反应 
式6化合物(含硝基)经还原剂还原，得到式7化合物(含氨基)。 
所述式6化合物与还原剂的物质的量之比为1:(2～20)。还原剂优选为铁粉。 
所述硝基还原反应采用的溶剂为乙醇与乙酸的混合物，以体积比计，乙醇:乙酸＝1:(1～3)；优选为1:1.5。 
所述硝基还原反应的反应温度为50～80℃；优选为60℃。 
式7中，R2选自H或D。 
(5)溴代反应 
式7化合物与N-溴代琥珀酰亚胺反应得到溴代式8化合物。 
所述式7化合物与N-溴代琥珀酰亚胺的物质的量之比为1:(0.6～3)。 
所述溴代反应采用的溶剂为乙腈、二氯甲烷或四氢呋喃。 
所述溴代反应的反应温度为0～25℃；优选为0℃。 
式8中，R2选自H或D。 
氘代克里唑蒂尼的应用，具体为氘代克里唑蒂尼在制备抗癌症药物中的应用。 
所述癌症为肺癌。氘代克里唑蒂尼与克里唑蒂尼的生物活性相似，作用靶点都是间变性淋巴瘤激酶ALK。 
本发明的有益效果： 
本发明合成4种不同构型的氘代克里唑蒂尼，并考察克里唑蒂尼氘代位置、不同手性对其生物活性及药物代谢性质的影响，结果表明氘代克里唑蒂尼与克里唑蒂尼具有类似的抗癌活性，同时相对于氘代克里唑蒂尼外消旋体以及克里唑蒂尼具有一定的理化性质优势，具有好的抗癌应用前景，为合成新型抗肿瘤药物提供新的化合物。 
本发明中消旋体苯乙醇衍生物的拆分是氘代克里唑蒂尼合成的关键步骤，其ee值直接 影响最终产物的ee值，本发明中拆分方法具有易操作、成本低等特点。 
具体实施方式
下述实施例仅对本发明作进一步详细说明，但不构成对本发明的任何限制。 
实施例1 
本实施例中式Ⅴ化合物的制备方法参见专利(申请号：201110002814.5)，合成路线如下： 
式1a：R1＝H，式1b：R1＝D。 
实施例2 
本实施例中中间体手性苄醇衍生物的拆分方法，合成路线如下： 
化合物2a：将10g 2,6-二氯-3-氟苯乙酮溶解到100ml无水乙醇中，降温至0℃，分批次加入硼氢化钠3.68g，之后升温至30℃反应3h，加入10ml水淬灭反应，体系浓缩后再加入50ml水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相饱和食盐水洗，有机相干燥后过滤浓缩得到无色油状物化合物2a 10g。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.26(dd,J＝4.0Hz,8.0Hz,1H),7.03(dd,J＝8.0Hz,8.8Hz,1H),5.66-5.48(m,1H),2.91(d,J＝8.0Hz,1H),1.65(d,J＝8.0Hz,3H)。 
化合物2b：以2,6-二氯-3-氟苯乙酮、氘代硼氢化钠为原料，操作同化合物2a，各原料 通量同化合物2a。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.26(dd,J＝4.0Hz,8.0Hz,1H),7.03(dd,J＝8.0Hz,8.8Hz,1H),2.92(s,1H),1.64(S,3H)。 
化合物3a：将10g化合物2a、7.45g苯酐和3.8g吡啶加入反应瓶中，体系升温至100℃，反应1h后降至室温，之后将体系放入冰水浴中，滴加2M盐酸溶液，调pH到2.5(2～3均可)，体系用乙醚萃取，合并有机相并用饱和氯化钠溶液萃洗，有机相干燥浓缩得油状物，加入40ml石油醚，搅拌1h，过滤得白色固体化合物3a 14g。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.95-7.89(m,1H),7.82-7.75(m,1H),7.66-7.53(m,1H),7.28(dd,J＝4.8,8.8Hz,1H),7.06-7.00(dd,J＝8.0Hz,8.8Hz,1H),6.73(q,J＝6.8Hz,1H),1.78(d,J＝7.2Hz,3H)。 
化合物3b：以化合物2b为原料，操作同化合物3a，各原料通量同化合物3a。 
化合物4a-(R)：5g化合物3a加入15ml无水乙醚中，0℃下滴加0.76g R-α-苯乙胺，体系先溶解后有固体析出，后升至室温搅拌24h，过滤，无水乙醚洗后，得白色固体2.8g(纯度为90％)，将固体溶解到乙醚中(15ml)中，缓慢加入2M盐酸(10ml)，搅拌反应1h，静止分液，乙醚层经水洗，干燥过滤后浓缩得油状物2.1g，将油状物溶解于15ml无水乙醚中，搅拌下加入R-α-苯乙胺0.6g，室温搅拌24h，过滤得到化合物4a-(R)2.3g。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.7(dd,J＝4.8Hz,8.8Hz,1H),7.55(dd,J＝4.8Hz,8.8Hz,1H),7.55-7.25(m,9H),6.40(q,J＝6.6Hz,1H),4.30(q,J＝6.6Hz,1H),1.64(d,J＝6.6Hz,3H),1.46(d,6.6Hz,3H)。 
化合物4b-(R)：以化合物3b、R-α-苯乙胺为原料，操作及各原料用量同化合物4a-(R)。 
化合物4a-(S)：以化合物3a、S-α-苯乙胺为原料，操作及各原料用量同化合物4a-(R)。 
化合物4b-(S)：以化合物3b、S-α-苯乙胺为原料，操作及各原料用量同化合物4a-(R)。 
化合物5a-(R)：将2.3g化合物4a-(R)溶解到20ml乙醚中，加入2M盐酸8ml，室温搅拌1h，乙醚层经水洗，无水硫酸镁干燥过滤浓缩得油状物1.78g，加入25％的氢氧化钾溶液8ml，室温搅拌过夜，体系用乙醚萃取，合并有机相，有机相干燥浓缩得到无色油状物化合物5a-(R)(静止后为针状固体)1.0g。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.26(dd,J＝4.0Hz,8.0Hz,1H),7.03(dd,J＝8.0Hz,8.8Hz,1H),5.66-5.48(m,1H),2.91(d,J＝8.0Hz,1H),1.65(d,J＝8.0Hz,3H)。HPLC检测ee>99％。 
化合物5b-(R)：以化合物4b-(R)为原料，操作及各原料用量同化合物5a-(R)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.26(dd,J＝4.0Hz,8.0Hz,1H),7.03(dd,J＝8.0Hz,8.8Hz,1H),2.92(s,1H),1.64(S,3H)。HPLC检测ee>99％。 
化合物5a-(S)：以化合物4a-(S)为原料，操作及各原料用量同化合物5a-(R)。1H NMR (400MHz,CDCl3)：δ7.26(dd,J＝4.0Hz,8.0Hz,1H),7.03(dd,J＝8.0Hz,8.8Hz,1H),5.66-5.48(m,1H),2.91(d,J＝8.0Hz,1H),1.65(d,J＝8.0Hz,3H)。HPLC检测ee>99％。 
化合物5b-(S)：以化合物4b-(S)为原料，操作及各原料用量同化合物5a-(R)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.26(dd,J＝4.0Hz,8.0Hz,1H),7.03(dd,J＝8.0Hz,8.8Hz,1H),2.92(s,1H),1.64(S,3H)。HPLC检测ee>99％。 
实施例3 
本实施例中氘代克里唑蒂尼的制备方法，合成路线如下： 
式Ⅰ化合物的合成： 
化合物6a-(R)：5g化合物5a-(S)，3.42g 2-硝基-3-羟基吡啶，9g三苯基膦溶于50ml的四氢呋喃中，0℃下滴加6.2g的DEAD，滴加完毕后常温搅拌3h，TLC检测反应完全。减压蒸出溶剂，剩余物用100ml水洗涤两次，之后加入75ml乙醇并超声1-2分钟，静置，过滤，滤饼用10ml的乙醇洗涤，收集固体，得浅黄色固体6a-(R)6.3g。1H-NMR(CDCl3)：8.03(1H,dd,J1＝1.2,J2＝4.56),7.37(1H,dd,J1＝4.56,J2＝8.44),7.30(1H,dd,J1＝4.84,J2＝8.92), 7.20(1H,dd,J1＝1.12,J2＝8.44),7.08(1H,dd,J1＝7.92,J2＝8.84),6.10(1H,q,J＝6.68),1.85(3H,d,J＝6.64)。 
化合物7a-(R)：将6g化合物6a-(R)加入50ml乙醇：乙酸＝2:3的混合溶剂中，升温至40度，分批加入铁粉5g，并在60度反应1小时，TLC检测反应完全，冷却至室温并过滤，滤饼用乙醇洗涤，减压蒸出滤液溶剂后，分别加入100ml乙酸乙酯和100ml水，分液，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，干燥，蒸出有机溶剂后得到棕色产物7a-(R)5.8克。1H-NMR(CDCl3)：7.60(1H,dd,J1＝1.24,J2＝5.04),7.27(1H,dd,J1＝4.84,J2＝8.88),7.04(1H,dd,J1＝8,J2＝8.76),6.69(1H,dd,J1＝0.88,J2＝7.92),6.48(1H,dd,J1＝5.08,J2＝7.84),6.01(1H,q,J＝6.68),4.80(2H,br),1.81(3H,d,J＝6.68)。 
化合物8a-(R)：将5.8g化合物7a-(R)溶于50ml的二氯甲烷中，-5℃下滴加3.42g NBS乙腈溶液50ml，滴加完毕后继续搅拌1h，TLC检测反应完全。反应液过滤蒸干，加入100ml乙酸乙酯，有机相分别用1mol/L的氢氧化钠溶液、饱和食盐水洗涤，干燥，蒸干有机溶剂后，柱层析得到浅棕色产物8a-(R)4.8g。1H-NMR(CDCl3)：7.66(1H,d,J＝1.92),7.31(1H,dd,J1＝4.8,J2＝8.92),7.08(1H,dd,J1＝7.84,J2＝8.88),6.83(1H,d,J＝1.84),6.01(1H,q,J＝6.68),4.83(2H,br),1.81(3H,d,J＝6.68)。 
化合物9a-(R)-b:将2.4g化合物8a-(R)，2.85g化合物1b，2.67g碳酸钠，28mg Pd(OAc)2,140mg dppf分别加入100ml的三口瓶中，氮气保护下加入50ml的DMF和5ml水，加热至87℃反应16h，TLC检测反应完全，反应液过滤蒸干，加入100ml乙酸乙酯，有机相分别用饱和氯化铵溶液、饱和食盐水洗涤，干燥，蒸干有机溶剂后，柱层析得到棕色产物固体，之后加入30ml的甲苯和1g硅胶(含15％半胱氨酸)，加热至60℃反应1天，冷却，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，有机相旋干，加入30ml的石油醚并加热至60℃反应1h，冷却抽滤，得到白色固体9a-(R)-b 1.5g。1H-NMR(CDCl3)：7.76(1H,d,J＝1.6),7.57(1H,s),7.48(1H,s),7.30(1H,dd,J1＝4.8,J2＝8.8),7.05(1H,dd,J1＝8,J2＝8.8),6.87(1H,d,J＝1.6),6.07(1H,q,J＝6.8),4.77(2H,br),4.35-4.15(2H,m),3.95-2.82(2H,m),2.18-2.15(2H,m),1.97-1.88(2H,m),1.86(3H,d,J＝6.4),1.48(9H,s)。 
式Ⅰ化合物：10ml无水乙醇加入到50ml三口瓶中并冷却至0℃，氮气保护下缓慢滴加10.5ml乙酰氯，控制内温在0-5℃，滴加完毕后，升温至20℃，得氯化氢的醇溶液备用。将5.4g化合物9a-(R)-b溶解到5ml无水乙醇和45ml二氯甲烷混合液中并冷却至0℃，氮气保护下，将制备的氯化氢的醇溶液缓慢滴加到体系中，控制内温在0℃-5℃，滴加完毕后升温到25℃，搅拌3h，有白色固体析出，体系控制内温在30℃以下缓慢加入水25ml， 搅拌30min，分离有机相和水相，有机相用10ml水萃取，合并水相，水相用25ml乙酸乙酯萃取两次，水相加入50ml四氢呋喃并降温至15℃，体系用40％的氢氧化钠溶液调pH值至13，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，蒸出有机溶剂后得粗产物。粗产物加入50ml乙腈并蒸干，反复三次。之后加入20ml乙腈并升温至72℃，加入9ml水，缓慢降温至40℃，搅拌1h，有白色固体析出，缓慢加入70ml水，滴加完毕后降至室温，继续搅拌3h，过滤，用冷的乙腈洗，得到的白色固体TRN001043.5g，产率79.5％。 1H-NMR(CDCl3)：7.76(1H,d,J＝1.72),7.57(1H,s),7.50(1H,s),7.30(1H,dd,J1＝4.8,J2＝8.88),7.05(1H,dd,J1＝7.96,J2＝8.8),6.87(1H,d,J＝1.64),6.07(1H,q,J＝6.68),4.76(2H,br),3.29-3.21(2H,m),2.83-2.73(2H,m),2.20-2.13(2H,m),1.97-1.88(2H,m),1.86(3H,d,J＝6.68)。 
式Ⅱ化合物的合成： 
化合物6a-(S)：以化合物5a-(R)为原料，操作及各原料用量同化合物6a-(R)。 1H-NMR(CDCl3)：8.03(1H,dd,J1＝1.2,J2＝4.56),7.37(1H,dd,J1＝4.56,J2＝8.44),7.30(1H,dd,J1＝4.84,J2＝8.92),7.20(1H,dd,J1＝1.12,J2＝8.44),7.08(1H,dd,J1＝7.92,J2＝8.84),6.10(1H,q,J＝6.68),1.85(3H,d,J＝6.64)。 
化合物7a-(S)：以化合物6a-(S)为原料，操作及各原料用量同化合物7a-(R)。 1H-NMR(CDCl3)：7.60(1H,dd,J1＝1.24,J2＝5.04),7.27(1H,dd,J1＝4.84,J2＝8.88),7.04(1H,dd,J1＝8,J2＝8.76),6.69(1H,dd,J1＝0.88,J2＝7.92),6.48(1H,dd,J1＝5.08,J2＝7.84),6.01(1H,q,J＝6.68),4.80(2H,br),1.81(3H,d,J＝6.68)。 
化合物8a-(S)：以化合物7a-(S)为原料，操作及各原料用量同化合物8a-(R)。 1H-NMR(CDCl3)：7.66(1H,d,J＝1.92),7.31(1H,dd,J1＝4.8,J2＝8.92),7.08(1H,dd,J1＝7.84,J2＝8.88),6.83(1H,d,J＝1.84),6.01(1H,q,J＝6.68),4.83(2H,br),1.81(3H,d,J＝6.68)。 
化合物9a-(S)-b:以化合物8a-(S)，化合物1b为原料，操作及各原料用量同化合物9a-(R)-b。1H-NMR(CDCl3)：7.76(1H,d,J＝1.6),7.57(1H,s),7.48(1H,s),7.30(1H,dd,J1＝4.8,J2＝8.8),7.05(1H,dd,J1＝8,J2＝8.8),6.87(1H,d,J＝1.6),6.07(1H,q,J＝6.8),4.77(2H,br),4.35-4.15(2H,m),3.95-2.82(2H,m),2.18-2.15(2H,m),1.97-1.88(2H,m),1.86(3H,d,J＝6.4),1.48(9H,s)。 
式Ⅱ化合物：以化合物9a-(S)-b为原料，操作及各原料用量同化合物TRN-00104。 1H-NMR(CDCl3)：7.76(1H,d,J＝1.72),7.57(1H,s),7.50(1H,s),7.30(1H,dd,J1＝4.8,J2＝8.88),7.05(1H,dd,J1＝7.96,J2＝8.8),6.87(1H,d,J＝1.64),6.07(1H,q,J＝6.68),4.76(2H,br),3.29-3.21(2H,m),2.83-2.73(2H,m),2.20-2.13(2H,m),1.97-1.88(2H,m),1.86(3H,d,J＝6.68)。 
式Ⅲ化合物的合成： 
化合物6b-(R)：以化合物5b-(S)为原料，操作及各原料用量同化合物6a-(R)。 1H-NMR(CDCl3)：8.03(1H,dd,J1＝1.24,J2＝4.56),7.37(1H,dd,J1＝4.56,J2＝8.44),7.30(1H,dd,J1＝4.76,J2＝8.92),7.21(1H,dd,J1＝1.24,J2＝8.44),7.08(1H,dd,J1＝7.84,J2＝8.84),1.85(3H,s)。 
化合物7b-(R)：以化合物6b-(R)为原料，操作及各原料用量同化合物7a-(R)。 1H-NMR(CDCl3)：7.60(1H,dd,J1＝1.24,J2＝5.04),7.27(1H,dd,J1＝4.84,J2＝8.68),7.04(1H,dd,J1＝8,J2＝8.76),6.69(1H,dd,J1＝1.16,J2＝7.84),6.48(1H,dd,J1＝5.08,J2＝7.84),4.80(2H,br),1.81(3H,s)。 
化合物8b-(R)：以化合物7b-(R)为原料，操作及各原料用量同化合物8a-(R)。 1H-NMR(CDCl3)：7.66(1H,d,J＝1.88),7.31(1H,dd,J1＝4.84,J2＝8.92),7.08(1H,dd,J1＝8.08,J2＝8.68),6.83(1H,d,J1＝1.8),4.81(2H,br),1.81(3H,s)。 
化合物9b-(R)-a:以化合物8b-(R)，化合物1a为原料，操作及各原料用量同化合物9a-(R)-b。1H NMR(CDCl3):7.73(d,J＝1.68Hz,1H),7.56(s,1H),7.48(s,1H),7.30(dd,J＝4.8Hz,8.8Hz,1H),7.05(dd,J＝8.0Hz,8.8Hz,1H),6.87(d,J＝1.8Hz,1H),5.02-4.82(br,2H),4.35-4.15(m,3H),3.02-2.82(m,2H),2.18-2.13(m,2H),1.92-1.86(m,2H),1.85(s,3H),1.48(s,9H)。 
式Ⅲ化合物：以化合物9b-(S)-a为原料，操作及各原料用量同化合物TRN-00104。 1H-NMR(CDCl3)：7.76(1H,d,J＝1.72),7.57(1H,s),7.50(1H,s),7.30(1H,dd,J1＝4.8,J2＝8.88),7.05(1H,dd,J1＝8,J2＝8.76),6.87(1H,d,J＝1.72),4.77(2H,br),4.25-4.16(1H,m),3.29-3.21(2H,m),2.83-2.73(2H,m),2.20-2.13(2H,m),1.97-1.88(2H,m),1.84(3H,s)。 
式Ⅳ化合物的合成： 
化合物6b-(S)：以化合物5b-(R)为原料，操作及各原料用量同化合物6a-(R)。 1H-NMR(CDCl3)：8.03(1H,dd,J1＝1.24,J2＝4.56),7.37(1H,dd,J1＝4.56,J2＝8.44),7.30(1H,dd,J1＝4.76,J2＝8.92),7.21(1H,dd,J1＝1.24,J2＝8.44),7.08(1H,dd,J1＝7.84,J2＝8.84),1.85(3H,s)。 
化合物7b-(S)：以化合物6b-(S)为原料，操作及各原料用量同化合物7a-(R)。 1H-NMR(CDCl3)：7.60(1H,dd,J1＝1.24,J2＝5.04),7.27(1H,dd,J1＝4.84,J2＝8.68),7.04(1H,dd,J1＝8,J2＝8.76),6.69(1H,dd,J1＝1.16,J2＝7.84),6.48(1H,dd,J1＝5.08,J2＝7.84),4.80(2H,br),1.81(3H,s)。 
化合物8b-(S)：以化合物7b-(S)为原料，操作及各原料用量同化合物8a-(R)。 1H-NMR(CDCl3)：7.66(1H,d,J＝1.88),7.31(1H,dd,J1＝4.84,J2＝8.92),7.08(1H,dd,J1＝8.08,J2＝8.68),6.83(1H,d,J1＝1.8),4.81(2H,br),1.81(3H,s)。 
化合物9b-(S)-a:以化合物8b-(S)，化合物1a为原料，操作及各原料用量同化合物9a-(R)-b。1H NMR(CDCl3):7.73(d,J＝1.68Hz,1H),7.56(s,1H),7.48(s,1H),7.30(dd,J＝4.8Hz,8.8Hz,1H),7.05(dd,J＝8.0Hz,8.8Hz,1H),6.87(d,J＝1.8Hz,1H),5.02-4.82(br,2H),4.35-4.15(m,3H),3.02-2.82(m,2H),2.18-2.13(m,2H),1.92-1.86(m,2H),1.85(s,3H),1.48(s,9H)。 
式Ⅳ化合物：以化合物9b-(S)-a为原料，操作及各原料用量同化合物TRN-00104。 1H-NMR(CDCl3)：7.76(1H,d,J＝1.72),7.57(1H,s),7.50(1H,s),7.30(1H,dd,J1＝4.8,J2＝8.88),7.05(1H,dd,J1＝8,J2＝8.76),6.87(1H,d,J＝1.72),4.77(2H,br),4.25-4.16(1H,m),3.29-3.21(2H,m),2.83-2.73(2H,m),2.20-2.13(2H,m),1.97-1.88(2H,m),1.84(3H,s)。 
试验例1 
样品信息：包含氘代克里唑蒂尼、氘代克里唑蒂尼消旋体、克里唑蒂尼及其消旋体共9种化合物，结构式如下： 
试验方法：将TRN00101～TRN00109共9种化合物按10mg/kg的剂量对大鼠进行灌胃给药；以1mg/kg(TRN00101、TRN00104)或2.5mg/kg(另外7个化合物)的剂量对大鼠静脉注射给药，测定给药后原化合物在大鼠血浆中的浓度，计算出相关的药代动力学参数。根据原药在大鼠体内的消除半衰期，Cmax,t1/2，AUC以及生物利用度等药动学参数判断其成药性。试验结果见下表1。 
表1试验结果 
试验例2 
氘代克里唑蒂尼、氘代克里唑蒂尼消旋体、克里唑蒂尼及其消旋体的生物活性实验。 
样品信息：包含氘代克里唑蒂尼、氘代克里唑蒂尼消旋体、克里唑蒂尼及其消旋体共9种化合物。 
试验目的：分别测试TRN00101～TRN00109共9种化合物对间变性淋巴瘤激酶的活性。 
试验方法：使用Caliper Mobility Shift Assay方法在ATP Km浓度下测试9种化合物对间变性淋巴瘤(ALK)的体外活性，并使用staurosporine作对照品，化合物的生物活性筛选在10个浓度下重复测定。试验结果见下表2。 
表2 试验结果 
化合物编号 IC50
TRN00101 4.3nM
TRN00102 637nM
TRN00103 12.6nM
TRN00104 2.8nM
TRN00105 >1uM
TRN00106 8.7nM
TRN00107 3.2nM
TRN00108 >1uM
TRN00109 5.8nM
通过生物活性实验及药代动力学实验表明：一、(R)-克里唑蒂尼、(R)-氘代克里唑蒂尼相比(S)-构型及消旋体生物活性明显提高，说明(R)-克里唑蒂尼、(R)-氘代克里唑蒂尼有更好的药用前景；二、(R)-氘代克里唑蒂尼与(R)-克里唑蒂尼相比具有相似的生物活性，同时 (R)-氘代克里唑蒂尼的药代动力学实验结果说明其相对于(R)-克里唑蒂尼具有更好的成药性；三、TRN00104及TRN00107相对于克里唑蒂尼有更高的生物利用度。这表明(R)-氘代克里唑蒂尼具有潜在的药用价值。 

Claims (10)

1.氘代克里唑蒂尼及其衍生物，其特征在于：其结构式如式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ所示：
式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ中，R分别选自H或叔丁氧羰基。
2.一种如权利要求1所述的氘代克里唑蒂尼及其衍生物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：将氘代式Ⅴ化合物与不同手性非氘代式Ⅵ化合物或者将非氘代式Ⅴ化合物与不同手性氘代式Ⅵ化合物溶于N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氧六环或三乙胺中，加入碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾或三乙胺，在氮气保护下，再依次加入醋酸钯、三苯基磷，加热升温至60～150℃，反应2～24小时，分离，得到氘代克里唑蒂尼衍生物；取分离出的氘代克里唑蒂尼衍生物，脱去保护基团、重结晶，得到氘代克里唑蒂尼；
式Ⅴ中R1选自H或D，式Ⅵ中R2选自H或D；
所述不同手性非氘代或氘代式Ⅵ化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)消旋体苯乙醇衍生物的制备
取2,6-二氯-3-氟苯乙酮和氘代或非氘代的还原剂在室温下反应得到式2化合物；所述氘代的还原剂为氘代的氢化锂铝、氘代的硼氢化钠、氘代的醋酸硼氢化钠或者氘代的氰基硼氢化钠；
式2中，R2选自H或D；
(2)消旋体苯乙醇衍生物的拆分
a、在碱作用下式2化合物与邻苯二甲酸酐加热反应得到式3化合物，反应温度为80～120℃；所述碱为有机胺、吡啶或吡啶类衍生物；
b、式3化合物与单一手性苯乙胺或其衍生物在有机溶剂中成盐，分离得到单一手性式4化合物；
c、单一手性式4化合物在碱作用下水解得到单一手性式5化合物；所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾；
式3、式4、式5中，R2分别选自H或D；式4中，R4选自1～10个碳的烷基；
(3)醚化反应
单一手性式5化合物与2-硝基-3-羟基吡啶经醚化反应得到构型反转的式6化合物；
式6中，R2选自H或D；
(4)硝基还原反应
式6化合物经还原剂还原，得到式7化合物；
式7中，R2选自H或D；
(5)溴代反应
式7化合物与N-溴代琥珀酰亚胺反应得到溴代式8化合物；
式8中，R2选自H或D。
3.根据权利要求2所述的氘代克里唑蒂尼及其衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中还原剂与2,6-二氯-3-氟苯乙酮的物质的量之比为(1～4):1。
4.根据权利要求2所述的氘代克里唑蒂尼及其衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中式3化合物与手性苯乙胺或其衍生物的物质的量之比为1:(0.2～0.5)。
5.根据权利要求2所述的氘代克里唑蒂尼及其衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中有机溶剂为乙醚。
6.根据权利要求3所述的氘代克里唑蒂尼及其衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中醚化反应的投料比例为：以物质的量之比计，式5化合物:三苯基磷:DEAD:3-羟基-2-硝基吡啶＝1:(1～3):(1～3):(1～3)。
7.根据权利要求3所述的氘代克里唑蒂尼及其衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中式6化合物与还原剂的物质的量之比为1:(2～20)。
8.根据权利要求3所述的氘代克里唑蒂尼及其衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中硝基还原反应采用的溶剂为乙醇与乙酸的混合物，以体积比计，乙醇:乙酸＝1:(1～3)。
9.根据权利要求3所述的氘代克里唑蒂尼及其衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤(5)中式7化合物与N-溴代琥珀酰亚胺的物质的量之比为1:(0.6～3)。
10.一种如权利要求1所述的氘代克里唑蒂尼及其衍生物在制备抗癌症药物中的应用。
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