CN108047154A - 一种具有抗癌活性化合物的制法和用途 - Google Patents

一种具有抗癌活性化合物的制法和用途 Download PDF

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CN108047154A CN201810074407.7A CN201810074407A CN108047154A CN 108047154 A CN108047154 A CN 108047154A CN 201810074407 A CN201810074407 A CN 201810074407A CN 108047154 A CN108047154 A CN 108047154A
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徐晓勇
邵旭升
陈信飞
袁文双
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Abstract

本发明涉及一种具有抗癌活性的化合物及其制备方法。具体地，本发明公开了结构如通式I所示的化合物，式中R1、R2、R3、P、Q和W各自如说明书中所述定义。本发明还公开了包含上述化合物或其药上可接受盐的组合物。本发明的化合物以及组合物对宫颈癌细胞系Hela和人乳腺癌细胞系MDB‑MA‑231具有很好的抗癌活性，可用于抗癌药物。

Description

一种具有抗癌活性化合物的制法和用途
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体地本发明涉及一种具有抗癌活性化合物的制法和用途。
背景技术
恶性肿瘤生长快速，易发生出血、坏死、溃疡等，并常伴转移，引起疾病甚至是死亡，对人类健康有巨大的威胁。手术治疗根治性切除是目前最基本和最常用的癌症治疗方法，但是通常切除手术创伤性较大、术后会造成机体组织损伤，不适合老年人或自身身体素质较差的患者。因此需要开发新的化学药物治疗。尽管市场上已经存在多种治疗癌症的药物，但是存在着多种缺陷，例如生物利用都不高、靶标性不强、毒副作用大等问题。而这些缺陷，往往是由于化合物自身的结构特点及其作用靶标所带来的，难以在进一步的研究开发中克服。因此，本领域人员都希望合成出结构各异的多种化合物及探索到新的作用靶标。
发明内容
本发明的目的是提供一种结构新颖的抗癌化合物。
本发明第一方面提供了一种具有通式(I)所示结构的化合物，或所述化合物的光学异构体、顺反异构体或药学上可接受的盐：
其中，X选自卤素；
Q选自O，S或NH；
W选自N或CH；
P选自氧(O)、硫(S)、NH或卤素；且
当P为卤素时，R1无；或
当P为O、S，NH时，R1为H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，取代或未取代的C3-7环烷基，C3-7卤代环烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基，C2-6卤代炔基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的萘基，取代或未取代的含氮、氧和/或硫的3-8元饱和杂环基，取代或未取代的含氮、氧和/或硫的5-6元芳杂环基，取代或未取代的8元至14元杂芳二环或三环环系，C1-6烷基-羰基，C1-6卤代烷基-羰基，取代或未取代的C3-7环烷基-羰基，C3-7卤代环烷基-羰基，C2-6烯基-羰基，C2-6卤代烯基-羰基，C2-6炔基-羰基，C2-6卤代炔基-羰基，取代或未取代的苯基-羰基，取代或未取代的萘基-羰基，取代或未取代的含氮、氧和/或硫的3-8元饱和杂环基-羰基，取代或未取代的含氮、氧和/或硫的5-6元芳杂环基-羰基，取代或未取代的8元至14元杂芳二环或三环环系-羰基，取代或未取代的苄基，取代或未取代的萘基-亚甲基，取代或未取代的C3-7环烷基-亚甲基，取代或未取代的含氮、氧和/或硫的3-8元饱和杂环基-亚甲基，取代或未取代的含氮、氧和/或硫的5-6元杂芳环基-亚甲基，取代或未取代的8元至14元杂芳二环或三环环系-亚甲基，其中，所述取代是指具有选自下组中的一个或多个取代基：卤素、氰基、硝基、R'、OR'、SR'、-OCH2CH2-、氧代(＝O)，Si(R')3、NR'R"、C(O)R'、C(O)OR'、C(O)NR'R"、SR'、S(O)mR1、S(O)2NR'R"、OC(O)R1、OC(O)NR'R"、OS(O)2R1、OS(O)2NR'R"、N(R2)C(O)R1、N(R2)C(O)NR'R"、N(R2)S(O)2R1或N(R2)S(O)2NR'R"；
R2为H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，取代或未取代的C3-7环烷基，C3-7卤代环烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基、C2-6炔基，C2-6卤代炔基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的萘基，取代或未取代的含氮、氧和/或硫的3-8元饱和杂环基，取代或未取代的含氮、氧和/或硫的5-6元芳杂环基，取代或未取代的8元至14元杂芳二环或三环环系，其中，所述取代是指具有选自下组中的一个或多个取代基：卤素、氰基、硝基、-CH2OCH2-、-OCH2CH2O-、-OCH2CH2-、氧代(＝O)、R'、OR'、SR'、Si(R')3、NR'R"、C(O)R'、C(O)OR'、C(O)NR'R"、SR'、S(O)mR1、S(O)2NR'R"、OC(O)R1、OC(O)NR'R"、OS(O)2R1、OS(O)2NR'R"、N(R2)C(O)R1、N(R2)C(O)NR'R"、N(R2)S(O)2R1或N(R2)S(O)2NR'R"；
R3为H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，取代或未取代的C3-7环烷基，C3-7卤代环烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基、C2-6炔基，C2-6卤代炔基，取代或者未取代的苄基，取代或者未取代含氧、氮或者/和硫的五元或六元杂环基-亚甲基，其中，所述取代是指具有选自下组中的一个或多个取代基：卤素、氰基、硝基、R'、OR'、Si(R')3、NR'R"、C(O)R'、C(O)OR'、C(O)NR'R"、SR'、S(O)mR1、S(O)2NR'R"、OC(O)R1、OC(O)NR'R"、OS(O)2R1、OS(O)2NR'R"、N(R2)C(O)R1、N(R2)C(O)NR'R"、N(R2)S(O)2R1或N(R2)S(O)2NR'R"；
其中，R'、R"各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基、C2-6卤代炔基，或取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的C5-7环烯基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的5元或6元杂环基、或取代或未取代的8元至12元杂芳二环环系，所述取代是指选自下组的一个或多个基团所取代：卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基、C2-6卤代炔基、羟基、羟基C1-4烷基、OR3、NR3R4、C(O)R3、C(O)OR3、C(O)NR3R4、SR3、S(O)mR5、S(O)2NR3R4、OC(O)R5、OC(O)NR3R4、OS(O)2R5、OS(O)2NR3R4、N(R6)C(O)R5、N(R6)C(O)NR3R4、N(R6)S(O)2R5或N(R6)S(O)2NR3R4；
R1为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基、C2-6卤代炔基，或取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的C5-7环烯基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的5元或6元杂环基、或取代或未取代的8元至12元杂芳二环环系，所述取代是指被选自下组的一个或多个基团所取代：卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基、C2-6卤代炔基、OR3、NR3R4、C(O)R3、C(O)OR3、C(O)NR3R4、SR3、S(O)mR5、S(O)2NR3R4、OC(O)R5、OC(O)NR3R4、OS(O)2R5、OS(O)2NR3R4、N(R6)C(O)R5、N(R6)C(O)NR3R4、N(R6)S(O)2R5或N(R6)S(O)2NR3R4；
R2为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基或C2-6卤代炔基，或取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的C5-7环烯基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的5元或6元杂环基、或取代或未取代的8元至12元杂芳二环环系，所述取代是指被选自下组的一个或多个基团所取代：卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基、C2-6卤代炔基、OR3、NR3R4、C(O)R3、C(O)OR3、C(O)NR3R4、SR3、S(O)mR5、S(O)2NR3R4、OC(O)R5、OC(O)NR3R4、OS(O)2R5、OS(O)2NR3R4、N(R6)C(O)R5、N(R6)C(O)NR3R4、N(R6)S(O)2R5或N(R6)S(O)2NR3R4；
其中，R3、R4、R6各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基或C2-6卤代炔基；
R5为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基或C2-6卤代炔基；
m为1或2。
在一优选例中，所述化合物选自下组：
上述各式中，P、R1、R2、R3、X的定义如前所述；
在一优选例中，X选自F、Cl、Br。
在一优选例中，X选自Cl。
在一优选例中，P选自O。
在一优选例中，R1为H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，取代或未取代的C3-7环烷基，C3-7卤代环烷基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的含氮、氧和/或硫的5-6元杂芳环基，取代或未取代的8元至14元杂芳二环或三环环系，C1-6烷基-羰基，C1-6卤代烷基-羰基，取代或未取代C3-7环烷基-羰基，C3-7卤代环烷基-羰基，C2-6烯基-羰基，C2-6卤代烯基-羰基，C2-6炔基-羰基，C2-6卤代炔基-羰基，取代或未取代的苯基-羰基，取代或未取代的含氮、氧和/或硫的5-6元杂芳环基-羰基，取代或未取代的8元至14元杂芳二环或三环环系-羰基，其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个基团所取代：卤素、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-羰基、C1-4烷氧基-羰基、C1-4烷基胺基-羰基、苯基胺基-羰基或羟基。
在另一优选例中，R1为表1中R1所对应的基团(详见表1)。
在一优选例中，R2为H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，取代或未取代的C3-7环烷基，C3-7卤代环烷基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的含氮、氧和/或硫的5-6元杂芳环基，取代或未取代的8元至14元杂芳二环或三环环系，其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个基团所取代：卤素、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-羰基、C1-4烷氧基-羰基、C1-4烷基胺基-羰基、苯基胺基-羰基或羟基。
在另一优选例中，R2为表1中R2所对应的基团(详见表1)。
在一优选例中，R3为H，C1-6烷基，取代或未取代的C3-7环烷基，取代或者未取代的苄基，取代或者未取代含氧、氮或者/和硫的5-6元杂芳环基-亚甲基，其中，所述取代是指具有选自下组中的一个或多个取代基：卤素、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-羰基、C1-4烷氧基-羰基、C1-4烷基胺基-羰基、苯基胺基-羰基或羟基。
在另一优选例中，R3为表1中R3所对应的基团(详见表1)。
在另一优选例中，所述化合物为实施例表1中的任一化合物。
本发明第二方面提供了第一方面所述的化合物的制备方法，
a)所述方法包括步骤：
1)将式(a)化合物和式(b)化合物在碱催化下进行缩合，从而形成式(c)化合物；
2)将式(c)化合物在P(OMe)3下进行还原，从而形成式(d)化合物；
3)将式(d)化合物进行还原，从而形成式(e)化合物；
4)将式(e)化合物与等当量的卤化试剂进行反应，从而形成式(f)化合物；
5)将式(f)化合物与式(g)或式(h)化合物进行反应，从而形成式(i)化合物；
6)将式(i)化合物与式(j)化合物进行反应，从而形成式(II)化合物；或
b)所述方法包括步骤：
1)将式(e)化合物与过量的卤化试剂进行反应，从而形成式(k)化合物；
2)将式(k)化合物与式(j)化合物进行反应，从而形成式(III)化合物；或
c)所述方法包括步骤：
1)在DMF中，将式(c)化合物进行高温反应，从而形成式(l)化合物；
2)将式(l)化合物进行还原反应，从而形成式(m)化合物；
3)将式(m)化合物与等当量的卤化试剂进行反应，从而形成式(n)化合物；
4)将式(n)化合物与式(g)或式(h)化合物进行反应，从而形成式(IV)化合物；或
c)所述方法包括步骤：
1)将式(m)化合物与过量的卤化试剂进行反应，从而形成式(V)化合物；
上述各式中，R1、R2、R3、P和X的定义如前所述。.
本发明第三方面提供了一种组合物，其包含：
(1)0.001-99.99重量％的本发明第一方面所述的化合物或所述化合物的光学异构体、顺反异构体或药学上可接受的盐，或者它们的组合；以及
(2)药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本发明第四方面提供了如本发明第一方面所述的化合物或所述化合物的光学异构体、顺反异构体或药学上可接受的盐，或第三方面所述的组合物的用途，用于制备抗肿瘤药物。
在另一优选例中，所述的肿瘤选自：鼻咽癌；食管癌；胃癌；肝癌；乳腺癌；结肠癌；前列腺癌；肺癌；宫颈癌；白血病；口腔癌；唾液腺肿瘤；鼻腔与鼻旁窦恶性肿瘤；喉癌；耳部肿瘤；眼部肿瘤；甲状腺肿瘤；纵隔肿瘤；胸壁；胸膜肿瘤；小肠肿瘤；胆道肿瘤；胰腺与壶腹周围肿瘤；肠系膜与腹膜后肿瘤；肾脏肿瘤；肾上腺肿瘤；膀胱肿瘤；前列腺癌；睾丸肿瘤；阴茎癌；子宫内膜癌；卵巢恶性肿瘤；恶性滋养细胞肿瘤；外阴癌与阴道癌；恶性淋巴瘤；多发性骨髓瘤；软组织肿瘤；骨肿瘤；皮肤及附件肿瘤；恶性黑色素瘤；或神经系统肿瘤。
本发明第五方面提供了一种治疗方法，所述方法包括步骤：给需要的患者施用本发明第一方面所述的化合物或所述化合物的光学异构体、顺反异构体或药学上可接受的盐，或本发明第三方面所述的组合物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，意外地发现并合成了一系列结构新颖、具有显著抗癌活性的化合物。尤其是经MTT法测试后，本发明提供的化合物显示出显著的抑制宫颈癌细胞系Hela和人乳腺癌细胞系MDA-MB-231的增殖活性。在此基础上，发明人完成了本发明。
基团定义
术语“C1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。
术语“C2-6烯基”指具有2-6个碳原子的直链或支链的烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、或类似基团。
术语“C2-6炔基”是指具有2-6个碳原子的直链或支链的炔基，例如乙炔基、丙炔基、或类似基团。
术语“C3-7环烷基”指具有3-7个碳原子的环状烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚烯或类似基团。
术语“C5-7环烯基”指具有5-7个碳原子的、具有一个或多个双键的环状烯基，例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、1,3-环己二烯基、1,4-环己二烯基、或类似基团。
如本文所用，术语“C1-4烷氧基”指具有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、或类似基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴、或碘。术语“卤代的”指被相同或不同的一个或多个上述卤原子取代的基团，例如三氟甲基、五氟乙基、七氟异丙基、或类似基团。
术语“环”或“环系”指碳环或杂环。
术语“杂环”指形成所述杂环骨架的原子中至少一个原子不是碳，为氮、氧或硫。通常，杂环包含不超过4个氮、不超过2个氧和/或不超过2个硫。除非另外指明，杂环可以是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的环。
术语“环系”指两个或更多个环并在一起的稠环。
术语“3-8元饱和杂环基”是指含一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元的饱和杂环基，例如，环氧丙基、环氧丁基、四氢吡咯基、四氢吡唑基、四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基等。
术语“4元或5元或6元杂环基”指含一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子的四元或五元或六元环，术语“5-6元芳杂环基”或“4元或5元或6元杂环基”可选自吡啶基、噻唑基、异噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、四氢呋喃基、4,5-二氢噻唑-2-基、2-氰基亚胺基-4-氧-1,3-噻唑烷-3-基、2-氰基亚胺基-4-氧-1,3-噻嗪烷-3-基、噁唑基、异噁唑基、1H-四唑基、1H-1,2,3-三唑基、4H-1,2,4-三唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基或四唑基等。
术语“杂环环系”指环系中的至少一个环是杂环的环系。
术语“杂芳环环系”指环系中的至少一个环为芳族环的体系。
术语“8元至12元杂芳二环环系”或“8元至14元杂芳二环或三环环系”可选自下组：苯并呋喃、苯并二氢呋喃、苯并[b]噻吩、吲哚、喹啉、异喹啉、1H-吲唑、1H-苯并[d]咪唑、苯并[d]噻唑、苯并[d]噁唑、苯并[d]异噁唑、苯并[d][1,2,3]噻二唑、2,3-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶、喹唑啉、喹喔啉、噌啉、酞嗪、1,8-萘啶、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩、苯并[b]噻吩-1,1-二氧烷、8H-茚并[2,1-b]噻吩、7,8-二氢-6H-环戊[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶、3,5,6,7-四氢-4H-环戊[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮、螺[吲哚啉-3,2'-[1,3]二氧戊环]-2-酮、螺[吲哚啉-3,2'-[1,3]二氧六环]-2-酮、或吲哚啉-2,3-二酮等。
术语“烷基”是指烷烃分子中少掉一个氢原子而成的基团；术语“亚烷基”是指烷烃分子中少掉两个氢原子而成的基团。类似地，“亚烯基”、“亚炔基”、“亚环烷基”、“亚环烯基”、“亚苯基”、“亚萘基”、“亚杂环基”或“亚杂芳二环或三环环系”的定义类似。
本发明所述的基团除非特别说明是“取代或未取代的”，否则本发明的基团均可被选自下组的取代基所取代：卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基、C2-6卤代炔基、羟基、羟基C1-4烷基、OR3、NR3R4、C(O)R3、C(O)OR3、C(O)NR3R4、SR3、S(O)mR5、S(O)2NR3R4、OC(O)R5、OC(O)NR3R4、OS(O)2R5、OS(O)2NR3R4、N(R6)C(O)R5、N(R6)C(O)NR3R4、N(R6)S(O)2R5或N(R6)S(O)2NR3R4等，其中，所述的R3、R4、R5、R6的定义同前，m为1或2。
惰性溶剂指的是不与原料发生反应的各种溶剂，包括各种直链、支链或环状的醇，醚或酮，卤代烷，1,4-二氧六环，乙腈，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亚砜(DMSO)等。
术语“药学上可接受的盐”指本发明的式I化合物与药学上可接受的无机酸和有机酸所形成的盐，其中，优选的无机酸包括(但并不限于)：盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸；优选的有机酸包括(但并不限于)：甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、萘二磺酸(1,5)、亚细亚酸、草酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、庚二酸、己二酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸，以及氨基酸。
术语“光学异构体”指本发明化合物所涉及手性碳原子可以为R构型，也可以为S构型，或其组合。发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心，并因此以消旋体、外消旋混合物、单一对映体、非对映异构体化合物和单一非对映体的形式出现。可以存在的不对称中心，取决于分子上各种取代基的性质。每个这种不对称中心将独立地产生两个旋光异构体，并且所有可能的旋光异构体和非对映体混合物和纯或部分纯的化合物包括在本发明的范围之内。本发明包括化合物的所有异构形式。
本发明化合物
本发明的化合物是指式(I)化合物，或所述化合物的光学异构体、顺反异构体或药学上可接受的盐。
制备方法
本发明化合物可根据本文所述方法合成。
在本发明的一个具体实施方式中，本发明化合物的合成方法如下：
将式(a)化合物和式(b)化合物在碱催化下缩合，得到式(c)化合物，式(c)化合物在P(OMe)3下还原得到式(d)化合物，式(d)化合物再经过还原，得到式(e)化合物，将式(e)化合物与等当量的卤化试剂反应，得到式(f)化合物，式(f)化合物与式(g)或(h)化合物反应，得到式(i)化合物，式(i)化合物再与式(j)化合物反应，得到式(II)化合物。
在本发明的一个具体实施方式中，本发明化合物的合成方法如下：
将式(e)化合物与过量的卤化试剂反应，得到式(k)化合物，式(k)化合物再与式(j)化合物反应，得到式(III)化合物。
在本发明的一个具体实施方式中，本发明化合物的合成方法如下：
将式(c)化合物在DMF下高温反应得到式(l)化合物，式(l)化合物再经过还原，得到式(m)化合物，将式(m)化合物与等当量的卤化试剂反应，得到式(n)化合物，式(n)化合物与式(g)或式(h)化合物反应，得到式(IV)化合物。
在本发明的一个具体实施方式中，本发明化合物的合成方法如下：
将式(m)化合物与过量的卤化试剂反应，得到式(V)化合物。
上述各式中，各个基团的定义同前所述。
药物组合物和施用方法
本文所用的“组合物”指任何混合物。可以是溶液、混合液、液体、粉末、油膏、水性的、非水性的或他们的任何组合。
本发明化合物及其药学上可接受的盐或含有它的组合物可以单位剂量形式给药，给药突进可分为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括O/W、W/O型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物及其药学上可接受的盐可以制成普通制剂、也可制成缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物及其药学上可接受的盐制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、驻留剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等：粘合剂可以是淀粉剂、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物及其药学上可接受的盐与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物及其药学上可接受的盐先与稀释剂、粘合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，在置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物及其药学上可接受的盐片剂的各稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物及其药学上可接受的盐的胶囊剂。
为将本发明化合物及其药学上可接受的盐制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调节剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等，pH调节剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其他添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明的有益之处在于：
(1)本发明提供了一类结构新颖的化合物，且该类化合物具有显著的抑制癌细胞增殖活性(包括但不限于：宫颈癌细胞系Hela和人乳腺癌细胞系MDA-MB-231)；
(2)本发明提供的化合物具有简单易得的合成方法。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor LaboratoryPress,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1：(3-氯甲基-4-(4-硝基苯基)-5-羟甲基)-4,5-二氢异噁唑的合成：
1.1制备3,5-二(甲氧基羰基)-4-(4-硝基苯基)-4,5-二氢异噁唑
1.1.1制备3,5-二(甲氧基羰基)-4-(4-硝基苯基)-4,5-二氢异噁唑N-O
称取二甲氧基硝基乙烯1.44g(10mmol)于50mL的圆底烧瓶中，加入水(5mL)，50℃下反应，TLC监测，反应结束后，再加入对硝基苯甲醛(151mg 2mmol)，Et3N(0.3mL，2mmol)，甲醇(5mL)，50摄氏度下继续反应3h，停止加热，冷却至室温，有固体析出，抽滤，得到白色固体异噁唑N-O。产率：86％；
1.1.2制备3,5-二(甲氧基羰基)-4-(4-硝基苯基)-4,5-二氢异噁唑
称上步制备的异噁唑N-O(1.5g)于25mL的圆底烧瓶,加入P(OMe)3(4mL)，回流温度下反应1h，停止加热，冷却至室温，用稀盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，取有机相，干燥，旋干，得到油状液体，柱层析分离(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到白色固体异噁唑啉。产率：75％；
1.2制备(3-氯甲基-4-(4-硝基苯基)-5-羟甲基)-4,5-二氢异噁唑
称取上步制备的异噁唑啉(1g)于25mL的圆底烧瓶，加入四氢呋喃(5mL)和乙醇(1mL)。冰浴下搅拌10min，分批加入NaBH4(700mg)，冰浴下反应10min，撤去冰浴，常温下反应。TLC监测，反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，取有机相，干燥，旋干，得到双羟基化合物，红外烘箱烘干，备用。
称取上步制备的双羟基化合物(300mg)于50mL的圆底烧瓶，加入10mL二氯甲烷(10mL)溶解，加入SOCl2(0.2mL)，常温下搅拌，TLC监测，反应结束后，加入甲醇(2mL)淬灭反应，旋干，得到油状液体，柱层析分离(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到目标产物。产率：75％；黄色固体；m.p.119.0-120.7℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝8.6Hz,2H),7.44(d,J＝8.5Hz,2H),4.77-4.69(m,1H),4.67(d,J＝6.6Hz,1H),4.37(d,J＝12.4Hz,1H),3.94-3.91(m，1H),3.86(d,J＝12.4Hz,1H),3.81-3.69(m,1H)，1.97(t,J＝8.6Hz,1H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ156.68,147.92,144.12,128.94,124.72,90.07,62.78,54.39,36.00.HRMS(EI+)计算值：C11H11N2O4 35Cl(M+),270.0407；实测值：270.0402.
实施例2(3-氯甲基-4-苯基-5-羟甲基)-4,5-二氢异噁唑的合成：
方法同上，产率：70％；黄色固体；m.p.49.9-51.5℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.29(m,3H),7.24-7.21(m,2H),4.73-4.64(m,1H),4.51(d,J＝7.0Hz,1H),4.31(d,J＝12.4Hz,1H),3.93-3.82(m,2H),3.72(dd,J＝12.4,4.6Hz,1H),2.58(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.79,136.97,129.47,128.28,127.91,90.33,62.87,54.65,36.14.HRMS(EI+)计算值：C11H12NO2 35Cl(M+),225.0557；实测值：225.0558.计算值：C11H12NO2 37Cl(M+),227.0527；实测值：227.0530.
实施例3(3-氯甲基-4-(2-硝基苯基)-5-羟甲基)-4,5-二氢异噁唑的合成：
方法同上，产率：75；黄色固体；m.p.47.0-51.8℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.67(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.52(td,,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.30-7.25(m,1H),4.97(d,J＝5.2Hz,1H),4.71(td,J＝5.2,3.4Hz,1H),4.39(d,J＝7.0Hz,1H),4.03-3.94(m,2H),3.87(dd,J＝12.4,5.2Hz,1H).,2.14(br,1H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ156.72,149.05,134.03,131.59,129.66,129.26,125.15,90.54,63.33,49.79,36.15.HRMS(EI+)计算值：C11H11N2O4 35Cl(M+),270.0407；实测值：270.0402.
实施例4(3-氯甲基-4-(2-氟苯基)-5-羟甲基)-4,5-二氢异噁唑的合成：
方法同上，产率：65％；黄色固体；m.p.96.2-97.8℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.30(m,1H),7.21-7.15(m,2H),7.14-7.09(m,1H),4.82(d,J＝7.4Hz,1H),4.73-4.66(m,1H),4.37(d,J＝12.4Hz,1H),4.01-3.89(m,2H),3.74(dd,J＝12.4,4.6Hz,1H),2.24(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.48(d,1JC-F＝246.5Hz),130.21,130.12,129.65(d,3JC-F＝3.4Hz),125.17(d,3JC-F＝3.7Hz)123.90(d,2JC-F＝13.6Hz),116.19(d,2JC-F＝21.4Hz),89.32,62.79,47.96(d,4JC-F＝2.8Hz),36.10.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-117.54--117.58.HRMS(EI+)计算值：C11H11NO2F35Cl(M+),243.0462；实测值：243.0458.计算值：C11H11NO2F37Cl(M+),245.0433；实测值：245.0424.
实施例5(3-氯甲基-4-(2-甲基苯基)-5-羟甲基)-4,5-二氢异噁唑的合成：
方法同上，产率：70％；黄色油状液体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24-7.19(m,3H),7.09-7.01(m,1H),4.82(d,J＝7.0Hz,1H),4.69-4.59(m,1H),4.35(d,J＝12.2Hz,1H),3.95-3.83(m,2H),3.74(dd,J＝12.2,4.6Hz,1H),2.43(s,3H),2.12(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.19,136.31,135.26,131.04,128.06,127.27,90.55,63.01,36.27,19.62.HRMS(EI+)计算值：C12H14NO2 35Cl(M+),239.0713；实测值：239.0712.计算值：C12H14NO2 37Cl(M+),241.0684；实测值：241.0685.
实施例6(3-氯甲基-4-(3-硝基苯基)-5-羟甲基)-4,5-二氢异噁唑的合成：
方法同上，产率：78％；黄色固体；m.p.74.5-77.4℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(dt,J＝9.2,2.2,1H),8.14-8.13(m,1H),7.64-7.61(m,2H),4.86-4.65(m,2H),4.38(d,J＝12.4Hz,1H),4.04-3.85(m,2H),3.78(dd,J＝12.4,4.0Hz,1H),2.45(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.74,148.87,139.13,134.02,130.64,123.41,122.93,90.19,62.65,54.28,36.02.HRMS(EI+)计算值：C11H11N2O435Cl(M+),270.0407；实测值：270.0402.
实施例7(3-氯甲基-4-(3-甲氧基苯基)-5-羟甲基)-4,5-二氢异噁唑的合成：
方法同上，产率：70％；黄色油状；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24-7.21(m,1H),6.7(,1H),6.81-6.78(m,1H),6.70-6.62(m,1H),4.72-4.58(m,1H),4.40(d,J＝7.0Hz,1H),4.25(d,J＝12.2Hz,1H),3.82(dd,J＝12.2,4.2Hz,2H),3.73(s,3H),3.65(dd,J＝12.4,4.6Hz,1H),2.15(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.37,157.71,138.41,130.54,120.05,113.60,113.57,90.16,62.93,55.34,54.63,36.12.HRMS(EI+)计算值：C12H14NO3 35Cl(M+),255.0662；实测值：255.0661.计算值：C12H14NO3 37Cl(M+),257.0633；实测值：257.0638.
实施例8(3-氯甲基-4-(3-三氟甲氧基苯基)-5-羟甲基)-4,5-二氢异噁唑的合成
方法同上，产率：70％；黄色油状；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50-7.41(m,1H),7.26-7.17(m,2H),7.11(s,1H),4.76-4.66(m,1H),4.57(d,J＝6.8Hz,1H),4.34(d,J＝12.4Hz,1H),3.96-3.85(m,2H),3.74(dd,J＝12.4,4.4Hz,1H),2.99(s,1H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ157.19,149.93,149.92(q,3JC-F＝1.74Hz),139.27,130.93,126.24,120.63,120.25(q,1JC-F＝256.2Hz)120.49,90.21,62.66,54.28,35.96.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-57.87.HRMS(EI+)计算值：C12H11NO3F3 35Cl(M+),309.0380；实测值：309.0379.计算值：C12H11NO3F3 37Cl(M+),311.0350；实测值：311.0350.
实施例9(3-氯甲基-4-(4-氯苯基)-5-羟甲基)-4,5-二氢异噁唑的合成：
方法同上，产率：78％；黄色油状；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.34(m,1H),7.21-7.14(m,1H),4.73-4.60(m,1H),4.51(d,J＝7.0Hz,1H),4.32(d,J＝12.4Hz,1H),4.01-3.82(m,1H),3.72(dd,J＝12.4,4.6Hz,1H),2,50(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.46,135.43,134.32,129.67,129.27,90.21,62.74,54.02,36.04.HRMS(EI+)计算值：C11H11NO2 35Cl2(M+),259.0167，实测值：259.0168；计算值：C11H11NO2 35Cl37Cl(M+),261.0137，实测值：261.0139，计算值：C11H11NO2 37Cl2(M+),263.0108，实测值：263.0100.
实施例10(3-氯甲基-4-(4-溴苯基)-5-羟甲基)-4,5-二氢异噁唑的合成：
方法同上，产率：80％；黄色固体；m.p.72.4-73.6℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55-7.49(m,1H),7.14-7.09(m,1H),4.72-4.61(m,1H),4.49(d,J＝7.0Hz,1H),4.32(d,J＝12.4Hz,1H),3.96-3.82(m,1H),3.72(dd,J＝12.4,4.4Hz,1H),2.77(br,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.41,135.92,132.64,129.59,122.42,90.15,62.61,54.10,36.02.HRMS(EI+)计算值：C11H11NO2 35Cl79Br(M+),302.9662，实测值：302.9655；计算值：C11H11NO2 35Cl81Br(M+),304.9641，实测值：304.9634，计算值：C11H11NO2 37Cl81Br(M+),306.9612，实测值：306.9621.
实施例11(3-氯甲基-4-(4-氰基苯基)-5-羟甲基)-4,5-二氢异噁唑的合成
方法同上，产率：80％；黄色固体；m.p.112.5-120.4℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝8.2Hz,1H),7.37(d,J＝8.2Hz,1H),4.70-4.67(m,1H),4.60(d,J＝6.6Hz,1H),4.36(d,J＝12.4Hz,1H),3.91(dd,J＝12.4,3.4Hz,0H),3.85(d,J＝12.5Hz,1H),3.74(dd,J＝12.4,4.0Hz,1H),2.05(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.73,142.23,133.27,128.76,118.12,112.52,90.06,62.77,54.64,35.99.HRMS(EI+)计算值：C12H11N2O2 35Cl(M+)250.0509，实测值：250.0513.
实施例12(3-氯甲基-4-(4-氟苯基)-5-羟甲基)-4，5-二氢异噁唑的合成：
方法同上，产率：80％；黄色油状；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25-7.18(m，2H)7.15-7.03(m,2H),4.69-4.63(m,1H),4.52(d,J＝6.8Hz,1H),4.32(d,J＝12.4Hz,1H),3.95-3.84(m,2H),3.73(dd,J＝12.4,4.4Hz,1H),2.61(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.55(d,1JC-F＝246.5Hz),157.67,132.76(d,3JC-F＝3.3Hz),129.59(d,2JC-F＝8.2Hz),116.43(d,2JC-F＝21.6Hz),90.26,62.75,53.90,36.04.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-113.43—-113.47.HRMS(EI+)计算值：C11H11NO2F35Cl(M+),243.0462，实测值：243.0465；计算值：C11H11NO2F37Cl(M+),245.0433，实测值：245.0434.
实施例13(3-氯甲基-4-(4-甲氧基苯基)-5-羟甲基)-4,5-二氢异噁唑的合成：
方法同上，产率：75％；黄色固体；m.p.67.9-68.6℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(d,J＝8.8Hz,1H),6.91(d,J＝8.8Hz,,1H),4.69-4.60(m,1H),4.46(d,J＝7.2Hz,1H),4.30(d,J＝12.4Hz 1H),3.92-3.83(m,2H),3.81(s,2H),3.71(dd,J＝12.4,4.8Hz,1H),2.64(s,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ158.76,156.96,129.39,128.92,114.54,90.25,61.13,55.08,53.54,36.62.HRMS(EI+)计算值：C12H14NO3 35Cl(M+),255.0662，实测值：255.0660；计算值：C12H14NO3 37Cl(M+),257.0633，实测值：257.0638.
实施例14(3-氯甲基-4-(3-呋喃基)-5-羟甲基)-4,5-二氢异噁唑的合成：
方法同上，产率：80％；无色油状；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝1.4Hz,2H),6.33(t,J＝1.4Hz,1H),4.64-4.60(m，1H),4.55(d,J＝8.0Hz,1H),4.34(d，J＝12.2Hz,1H),3.98(dd,J＝12.2,0.6Hz,1H),3.90(dd,J＝12.2,3.2Hz,1H),3.71(dd,J＝12.2,4.2Hz,1H),2.90(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.25,144.48,140.41,120.54,109.10,88.74,62.10,44.79,36.01.HRMS(EI+)计算值：C9H10NO3 35Cl(M+)215.0349，实测值：215.0352；C9H10NO3 37Cl(M+),217.0320，实测值：217.0320.
实施例15(3-氯甲基-4-(2-Cl-5-吡啶基)-5-羟甲基)-4,5-二氢异噁唑的合成：
方法同上，产率：80％；无色油状；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝2.4Hz,1H),7.60(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),4.73-4.64(m,1H),4.63(d,J＝6.8Hz,1H),4.37(d,J＝12.6Hz,1H),3.95(d,J＝12.6Hz,1H),3.91(dd,J＝12.4,3.6Hz,1H),3.78(dd,J＝12.4,4.2Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.46,151.31,149.11,138.38,132.03,125.19,90.11,62.20,51.44,36.05.HRMS(EI+)计算值：C10H10N2O2 35Cl2(M+),260.0119；实测值：260.0125.计算值：C10H10N2O2 35Cl37Cl(M+),262.0090；实测值：262.0093.
实施例16(3-氯甲基-4-(4-溴-2-噻吩基)-5-羟甲基)-4,5-二氢异噁唑的合成：
方法同上，产率：75％；黄色固体；m.p.80.2-81.9℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(d,J＝1.2Hz,1H),6.93(d,J＝1.2Hz,1H),4.86(d,J＝7.6Hz,1H),4.70(dt,J＝7.6,3.8Hz,1H),4.38(d,J＝12.4Hz,1H),4.02(dd,J＝12.4,0.6Hz,1H),3.94(dd,J＝12.4,3.8Hz,1H),3.73(dd,J＝12.4,4.0Hz,1H),2.19(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.40,140.08,129.29,123.26,110.40,89.98,62.06,49.08,35.87.HRMS(EI+)计算值：C9H9NO2S35Cl79Br(M+),309.9226，实测值：308.9225；计算值：C9H9NO2S35Cl81Br(M+),310.9205，实测值：310.9210；计算值：C9H9NO2S37Cl81Br(M+),312.9176，实测值：310.9284.
实施例17(3-氯甲基-4-(3-苯并噻吩基)-5-羟甲基)-4,5-二氢异噁唑的合成：
方法同上，产率：75％；黄色油状；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94-7.85(m,1H),7.84-7.74(m,1H),7.46-7.39(m,2H),7.35(s,1H),5.01(d,J＝7.2Hz,1H),4.86(m,1H),4.36(d,J＝12.4Hz,1H),3.95(dd,J＝12.4,3.4Hz,1H),3.88(d,J＝12.4Hz,1H),3.76(dd,J＝12.4,4.2Hz,1H),1.97(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.99,141.03,136.83,130.44,125.48,125.05,124.82,123.35,121.27,87.89,62.96,48.79,36.20.HRMS(EI+)计算值：C13H12NO2S35Cl(M+)281.0277，实测值：281.0276；C13H12NO2S37Cl(M+)283.0248，实测值：283.0253.
实施例18(3-氯甲基-4-叔丁基-5-羟甲基)-4,5-二氢异噁唑的合成：
方法同上，产率：80％；无色油状；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.46(td,J＝5.8,3.4Hz,1H),4.34(d,J＝12.4Hz,1H),4.08(d,J＝12.4Hz,1H),3.63(dd,J＝12.2,3.6Hz,1H),3.50(dd,J＝12.2,5.8Hz,1H),3.19(dd,J＝5.8,3.6Hz,1H),2.26(s,1H),2.10-2.02(m,1H),0.92(t,J＝6.4Hz,3H),0.79(t,J＝5.8Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.37,81.74,63.72,53.37,35.68,25.88,19.36,16.10.
实施例19(3,5-二氯甲基-4-(4-硝基苯基))-4,5-二氢异噁唑的合成：
称取上述制备的双羟基化合物(300mg)于50mL的圆底烧瓶，加入二氯甲烷(10mL)溶解，加入SOCl2(0.4mL)，回流下搅拌，TLC监测，反应结束后，加入甲醇(5mL)淬灭反应，旋干，得到油状液体，柱层析分离(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得到白色固体.产率：70％；白色固体；m.p.101.7-104.3℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.27(d,J＝8.6Hz,2H),7.55(d,J＝8.6Hz,2H),4.95-4.90(m,1H),4.72(d,J＝5.6Hz,1H),4.49(d,J＝13.0Hz,1H),4.21(d,J＝13.0Hz,1H),3.91(d,J＝5.0Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ156.40,147.22,144.34,124.22,124.15,87.71,55.88,45.21,36.29.
实施例20(3-氯甲基)-4-(4-硝基-苯基)-5-(2-氟)苯甲酸甲酯基)-4,5-二氢异噁唑的合成：
称取邻氟苯甲酸(221mg)于25mL的圆底烧瓶，加入干燥的二氯甲烷(3mL)，冰浴下搅拌10min，缓慢滴入(COCl)2(0.2mL)，冰浴下反应，直至反应液澄清透明。减压旋蒸除去溶剂，备用
称取上述制备的化合物1(300mg)于50mL的圆底烧瓶，加入干燥的二氯甲烷(10mL)，加入Et3N(0.25mL)，冰浴下搅拌10min。将上一步得到的酰氯用四氢呋喃(5mL)溶解，缓慢滴入，继续冰浴下搅拌，TLC监测，反应结束后，减压旋蒸，除去溶剂，得到油状液体，柱层析分离(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得到白色固体。产率：70％。白色固体；m.p.85.6-88.5℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(d,J＝8.6Hz,2H),7.94(t,J＝7.6Hz,1H),7.57(dd,J＝13.4,7.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.6Hz,2H),7.23(t,J＝7.6Hz,1H),7.19(t,J＝10.6Hz,1H),4.98(q,J＝5.0Hz,1H),4.72(d,J＝5.8Hz,1H),4.57(d,J＝4.6Hz,2H),4.42(d,J＝12.6Hz,1H),3.94(d,J＝12.6Hz,1H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ163.84(d,3JC-F＝3.7Hz),162.01(d,1J C-F＝261.5Hz),156.23,147.89,143.87,135.19(d,3J C-F＝9.2Hz),132.32,128.86,124.67,124.16(d,3JC-F＝3.9Hz),117.66(d,2J C-F＝9.6Hz),117.07(d,2JC-F＝22.4Hz),86.84,64.51,55.48,36.00.
实施例21(3,5-二氯甲基-4-(4-硝基苯基))-异噁唑的合成：
1.1制备3,5-二甲氧基羰基-4-(4-硝基苯基)-异噁唑
称上步制备的异噁唑N-O(1.5g)于25mL的圆底烧瓶,加入DMF(4mL)，回流温度下反应20h，停止加热，冷却至室温，用稀盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，取有机相，干燥，旋干，得到油状液体，柱层析分离(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到白色固体异噁唑。产率：75％；
1.2制备(3,5-二氯甲基-4-(4-硝基苯基))-异噁唑
称取上步制备的异噁唑(1g)于25mL的圆底烧瓶，加入四氢呋喃(5mL)和乙醇(1mL)。冰浴下搅拌10min，分批加入NaBH4(700mg)，冰浴下反应10min，撤去冰浴，常温下反应。TLC监测，反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，取有机相，干燥，旋干，得到双羟基化合物，红外烘箱烘干，备用。
称取上步制备的双羟基化合物(300mg)于50mL的圆底烧瓶，加入10mL二氯甲烷(10mL)溶解，加入SOCl2(0.4mL)，回流下搅拌，TLC监测，反应结束后，加入甲醇(2mL)淬灭反应，旋干，得到油状液体，柱层析分离(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到目标产物.产率：75％；黄色固体；m.p.102.2-104.5℃；1H NMR(400MHz,[D6]DMSO)δ8.43-8.36(m,2H),7.88-7.80(m,2H),4.99(s,2H),4.95(s,2H).13CNMR(101MHz,[D6]DMSO)δ165.38,159.32,147.43,134.40,130.28,124.16,116.34,34.52,33.46.
实施例22：本发明化合物的抗肿瘤活性测试
(1)实验原理
MTT(3-(4,5)-dimethylthiahiazo(-z-y1)-3,5-di-phenytetrazoliumromide)化学名为3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐，商品名为噻唑蓝，是一种黄颜色的染料。MTT比色法，是一种检测细胞存活和生长的方法。其检测原理为活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性MTT还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲臜并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。二甲基亚砜(DMSO)能溶解细胞中的甲瓒，用酶联免疫检测仪在492nm及630nm双波长处测定其光吸收值，可间接反映活细胞数量。在一定细胞数范围内，MTT结晶形成的量与细胞数成正比。该方法已广泛用于一些生物活性因子的活性检测、大规模的抗肿瘤药物筛选、细胞毒性试验以及肿瘤放射敏感性测定等。
2.抗肿瘤活性实验
试样：实施例化合物；
细胞系：宫颈癌细胞系Hela和人乳腺癌细胞MDA-MB-231；
试剂：0.5％MTT溶液，RPMI 1640培养液、新生牛血清；胰酶；96孔培养板；二甲基亚砜；
仪器：超净台、培养箱、Perkin Elmer全自动多功能酶标仪；
实验操作：1)收集对数期细胞，调整细胞悬液浓度，每孔加100μl，铺板使待测细胞密度调至50％，边缘孔用无菌PBS填充；
2)5％CO2，37℃孵育12h，加入5个浓度梯度的LOHP(12.5,25,50,100,200μg/ml)，每孔50μl，25(12.5)μM查尔酮50μl，共设3个平行孔，不加任何药物的对照孔加100μl培养基；
3)5％CO2，37℃孵育48h，置显微镜下观察；
4)弃去培养液，小心用PBS洗1遍后，每孔加入10μl含10％MTT的培养液，继续避光培养4h；
5)终止培养，小心吸去孔内培养液；
6)每孔加入100μl DMSO，置摇床上低速振荡60s，使结晶物充分溶解。用全自动多功能酶标仪检测在492nm和630nm处各孔的OD值。
3.抗肿瘤活性评价
1)细胞抑制率计算
细胞抑制率(％)＝(正常OD值-加药OD值)/正常OD值×100％
2)IC50值计算
试样浓度与细胞抑制率线性回归，利用软件计算试样对细胞的半数抑制浓度IC50值。
表1检测结果
活性测试结果显示，异噁唑啉和异噁唑衍生物对宫颈癌细胞细胞系Hela、人乳腺癌细胞系MDA-MB-231具有良好的抑制活性，可以用于制备抗肿瘤药物。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种具有通式(I)所示结构的化合物，或所述化合物的光学异构体、顺反异构体或药学上可接受的盐：
其特征在于，
X选自卤素；
Q选自O，S或NH；
W选自N或CH；
P选自氧(O)、硫(S)、NH或卤素；且
当P为卤素时，R1无；或
当P为O、S，NH时，R1为H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，取代或未取代的C3-7环烷基，C3-7卤代环烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基，C2-6卤代炔基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的萘基，取代或未取代的含氮、氧和/或硫的3-8元饱和杂环基，取代或未取代的含氮、氧和/或硫的5-6元芳杂环基，取代或未取代的8元至14元杂芳二环或三环环系，C1-6烷基-羰基，C1-6卤代烷基-羰基，取代或未取代的C3-7环烷基-羰基，C3-7卤代环烷基-羰基，C2-6烯基-羰基，C2-6卤代烯基-羰基，C2-6炔基-羰基，C2-6卤代炔基-羰基，取代或未取代的苯基-羰基，取代或未取代的萘基-羰基，取代或未取代的含氮、氧和/或硫的3-8元饱和杂环基-羰基，取代或未取代的含氮、氧和/或硫的5-6元芳杂环基-羰基，取代或未取代的8元至14元杂芳二环或三环环系-羰基，取代或未取代的苄基，取代或未取代的萘基-亚甲基，取代或未取代的C3-7环烷基-亚甲基，取代或未取代的含氮、氧和/或硫的3-8元饱和杂环基-亚甲基，取代或未取代的含氮、氧和/或硫的5-6元杂芳环基-亚甲基，取代或未取代的8元至14元杂芳二环或三环环系-亚甲基，其中，所述取代是指具有选自下组中的一个或多个取代基：卤素、氰基、硝基、R'、OR'、SR'、-OCH2CH2-、氧代(＝O)，Si(R')3、NR'R"、C(O)R'、C(O)OR'、C(O)NR'R"、SR'、S(O)mR1、S(O)2NR'R"、OC(O)R1、OC(O)NR'R"、OS(O)2R1、OS(O)2NR'R"、N(R2)C(O)R1、N(R2)C(O)NR'R"、N(R2)S(O)2R1或N(R2)S(O)2NR'R"；
R2为H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，取代或未取代的C3-7环烷基，C3-7卤代环烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基、C2-6炔基，C2-6卤代炔基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的萘基，取代或未取代的含氮、氧和/或硫的3-8元饱和杂环基，取代或未取代的含氮、氧和/或硫的5-6元芳杂环基，取代或未取代的8元至14元杂芳二环或三环环系，其中，所述取代是指具有选自下组中的一个或多个取代基：卤素、氰基、硝基、-CH2OCH2-、-OCH2CH2O-、-OCH2CH2-、氧代(＝O)、R'、OR'、SR'、Si(R')3、NR'R"、C(O)R'、C(O)OR'、C(O)NR'R"、SR'、S(O)mR1、S(O)2NR'R"、OC(O)R1、OC(O)NR'R"、OS(O)2R1、OS(O)2NR'R"、N(R2)C(O)R1、N(R2)C(O)NR'R"、N(R2)S(O)2R1或N(R2)S(O)2NR'R"；
R3为H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，取代或未取代的C3-7环烷基，C3-7卤代环烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基、C2-6炔基，C2-6卤代炔基，取代或者未取代的苄基，取代或者未取代含氧、氮或者/和硫的五元或六元杂环基-亚甲基，其中，所述取代是指具有选自下组中的一个或多个取代基：卤素、氰基、硝基、R'、OR'、Si(R')3、NR'R"、C(O)R'、C(O)OR'、C(O)NR'R"、SR'、S(O)mR1、S(O)2NR'R"、OC(O)R1、OC(O)NR'R"、OS(O)2R1、OS(O)2NR'R"、N(R2)C(O)R1、N(R2)C(O)NR'R"、N(R2)S(O)2R1或N(R2)S(O)2NR'R"；
其中，R'、R"各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基、C2-6卤代炔基，或取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的C5-7环烯基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的5元或6元杂环基、或取代或未取代的8元至12元杂芳二环环系，所述取代是指选自下组的一个或多个基团所取代：卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基、C2-6卤代炔基、羟基、羟基C1-4烷基、OR3、NR3R4、C(O)R3、C(O)OR3、C(O)NR3R4、SR3、S(O)mR5、S(O)2NR3R4、OC(O)R5、OC(O)NR3R4、OS(O)2R5、OS(O)2NR3R4、N(R6)C(O)R5、N(R6)C(O)NR3R4、N(R6)S(O)2R5或N(R6)S(O)2NR3R4；
R1为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基、C2-6卤代炔基，或取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的C5-7环烯基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的5元或6元杂环基、或取代或未取代的8元至12元杂芳二环环系，所述取代是指被选自下组的一个或多个基团所取代：卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基、C2-6卤代炔基、OR3、NR3R4、C(O)R3、C(O)OR3、C(O)NR3R4、SR3、S(O)mR5、S(O)2NR3R4、OC(O)R5、OC(O)NR3R4、OS(O)2R5、OS(O)2NR3R4、N(R6)C(O)R5、N(R6)C(O)NR3R4、N(R6)S(O)2R5或N(R6)S(O)2NR3R4；
R2为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基或C2-6卤代炔基，或取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的C5-7环烯基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的5元或6元杂环基、或取代或未取代的8元至12元杂芳二环环系，所述取代是指被选自下组的一个或多个基团所取代：卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基、C2-6卤代炔基、OR3、NR3R4、C(O)R3、C(O)OR3、C(O)NR3R4、SR3、S(O)mR5、S(O)2NR3R4、OC(O)R5、OC(O)NR3R4、OS(O)2R5、OS(O)2NR3R4、N(R6)C(O)R5、N(R6)C(O)NR3R4、N(R6)S(O)2R5或N(R6)S(O)2NR3R4；
其中，R3、R4、R6各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基或C2-6卤代炔基；
R5为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基或C2-6卤代炔基；
m为1或2。
2.如权利要求1所述的化合物或所述化合物的光学异构体、顺反异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自下组：
上述各式中，P、R1、R2、R3、X的定义如权利要求1中所述。
3.如权利要求1或2所述的化合物或所述化合物的光学异构体、顺反异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，X选自F、Cl、Br。
4.如权利要求1或2所述的化合物或所述化合物的光学异构体、顺反异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，P选自O。
5.如权利要求1或2所述的化合物或所述化合物的光学异构体、顺反异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，R1为H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，取代或未取代的C3-7环烷基，C3-7卤代环烷基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的含氮、氧和/或硫的5-6元杂芳环基，取代或未取代的8元至14元杂芳二环或三环环系，C1-6烷基-羰基，C1-6卤代烷基-羰基，取代或未取代C3-7环烷基-羰基，C3-7卤代环烷基-羰基，C2-6烯基-羰基，C2-6卤代烯基-羰基，C2-6炔基-羰基，C2-6卤代炔基-羰基，取代或未取代的苯基-羰基，取代或未取代的含氮、氧和/或硫的5-6元杂芳环基-羰基，取代或未取代的8元至14元杂芳二环或三环环系-羰基，其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个基团所取代：卤素、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-羰基、C1-4烷氧基-羰基、C1-4烷基胺基-羰基、苯基胺基-羰基或羟基。
6.如权利要求1或2所述的化合物或所述化合物的光学异构体、顺反异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，R2为H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，取代或未取代的C3-7环烷基，C3-7卤代环烷基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的含氮、氧和/或硫的5-6元杂芳环基，取代或未取代的8元至14元杂芳二环或三环环系，其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个基团所取代：卤素、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-羰基、C1-4烷氧基-羰基、C1-4烷基胺基-羰基、苯基胺基-羰基或羟基。
7.如权利要求1或2所述的化合物或所述化合物的光学异构体、顺反异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，R3为H，C1-6烷基，取代或未取代的C3-7环烷基，取代或者未取代的苄基，取代或者未取代含氧、氮或者/和硫的5-6元杂芳环基-亚甲基，其中，所述取代是指具有选自下组中的一个或多个取代基：卤素、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-羰基、C1-4烷氧基-羰基、C1-4烷基胺基-羰基、苯基胺基-羰基或羟基。
8.如权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于，
a)所述方法包括步骤：
1)将式(a)化合物和式(b)化合物在碱催化下进行缩合，从而形成式(c)化合物；
2)将式(c)化合物在P(OMe)3下进行还原，从而形成式(d)化合物；
3)将式(d)化合物进行还原，从而形成式(e)化合物；
4)将式(e)化合物与等当量的卤化试剂进行反应，从而形成式(f)化合物；
5)将式(f)化合物与式(g)或式(h)化合物进行反应，从而形成式(i)化合物；
6)将式(i)化合物与式(j)化合物进行反应，从而形成式(II)化合物；或
b)所述方法包括步骤：
1)将式(e)化合物与过量的卤化试剂进行反应，从而形成式(k)化合物；
2)将式(k)化合物与式(j)化合物进行反应，从而形成式(III)化合物；或
c)所述方法包括步骤：
1)在DMF中，将式(c)化合物进行高温反应，从而形成式(l)化合物；
2)将式(l)化合物进行还原反应，从而形成式(m)化合物；
3)将式(m)化合物与等当量的卤化试剂进行反应，从而形成式(n)化合物；
4)将式(n)化合物与式(g)或式(h)化合物进行反应，从而形成式(IV)化合物；或
c)所述方法包括步骤：
1)将式(m)化合物与过量的卤化试剂进行反应，从而形成式(V)化合物；
上述各式中，R1、R2、R3、P和X的定义如权利要求2中所述。.
9.一种组合物，其特征在于，其包含：
(1)0.001-99.99重量％的权利要求1-7中任一项所述的化合物或所述化合物的光学异构体、顺反异构体或药学上可接受的盐，或者它们的组合；以及
(2)药学上可接受的载体和/或赋形剂。
10.如权利要求1-7中任一项所述的化合物或所述化合物的光学异构体、顺反异构体或药学上可接受的盐，或权利要求9所述的组合物的用途，用于制备抗肿瘤药物。
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