CN109790147A - 咪唑衍生物及其在治疗自身免疫或炎性疾病或癌症中的用途 - Google Patents

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Abstract

式(I)的化合物及其盐：式(I)，其中R1、R2、R3和a如本文中所定义。已经发现式(I)的化合物及其盐抑制BET家族的含有溴结构域的蛋白质与例如乙酰化的赖氨酸残基的结合并且因此可用于治疗，例如用于治疗自身免疫和炎性疾病如类风湿性关节炎；和癌症。

Description

咪唑衍生物及其在治疗自身免疫或炎性疾病或癌症中的用途
发明领域
本发明涉及化合物、含有它们的组合物及其用于治疗各种病症，特别是炎性和自身免疫疾病如类风湿性关节炎；和癌症的用途。
发明背景
真核生物的基因组在细胞核内高度组织。双螺旋DNA的长链缠绕在组蛋白的八聚体(最通常包含两个拷贝的组蛋白H2A、H2B、H3和H4)周围以形成核小体。然后通过核小体的聚集和折叠进一步压缩该基本单元以形成高度凝聚的染色质结构。一系列不同状态的凝聚是可能的，并且这种结构的紧密度在细胞周期期间变化，在细胞分裂过程中是最紧凑的。染色质结构在调节基因转录中起着关键作用，该基因转录不能从高度凝聚的染色质中有效地发生。染色质结构受到对组蛋白(特别是组蛋白H3和H4)的一系列翻译后修饰的控制，并且最常见的是在延伸超过核心核小体结构的组蛋白尾部内的修饰。这些修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化和SUMO化。这些表观遗传标记被特定的酶写入和清除，所述酶将标记置于组蛋白尾部内的特定残基内，从而形成表观遗传密码，其然后由细胞翻译以允许调节基因表达。
组蛋白乙酰化最通常与基因转录的激活相关，因为修饰通过改变静电学从而松弛DNA和组蛋白八聚体的相互作用。除了这种物理变化以外，特定蛋白质识别并结合组蛋白内的乙酰化的赖氨酸残基以读取表观遗传密码。溴结构域是在组蛋白的背景下通常但不是唯一地结合乙酰化的赖氨酸残基的蛋白质内的小的(〜110个氨基酸)特殊结构域。已知有约50种含有溴结构域的蛋白质的家族，并且它们在细胞内具有一系列功能。
BET家族的含有溴结构域的蛋白质包含4种蛋白质(BRD2、BRD3、BRD4和BRDT)，其含有串联的溴结构域，所述串联的溴结构域能够结合两个紧密靠近的乙酰化的赖氨酸残基，增加了相互作用的特异性。从每个BET蛋白质的N-末端编号，串联的溴结构域通常被标记为结合结构域1(BD1)和结合结构域2(BD2)(Chung等人, J Med. Chem., 2011, 54, 3827-3838)。
抑制BET蛋白与乙酰化的赖氨酸残基的结合具有改善几种疾病，包括但不限于癌症(Dawson M.A. 等人, Nature, 2011: 478(7370):529-33；Wyce, A. 等人, Oncotarget. 2013: 4(12):2419-29)、败血症(Nicodeme E. 等人, Nature, 2010: 468 (7327):1119-23)、自身免疫和炎性疾病如类风湿性关节炎和多发性硬化(Mele D.A. 等 人, Journal of Experimental Medicine, 2013: 210(11):2181-90)、心力衰竭(Anand P. 等人, Cell, 2013: 154(3):569-82)和肺纤维化(Tang X. 等人, Molecular Pharmacology, 2013: 83(1): 283-293)的进展的潜力。
需要抑制溴结构域活性的化合物，特别是抑制BET蛋白质与乙酰化的赖氨酸残基的结合并因此可用于治疗例如自身免疫性和炎性疾病和癌症的化合物。
发明概述
在第一方面，本发明提供式(I)的化合物或其盐：
其中
R1 代表 或；
R2是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、杂环烷基或–CHR5(CH2)cR6；
每个R3独立地选自卤素、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NO2、-CONR7R8、-NR7COR8、-OCOR8、-CO2R8、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、-SO2R8、-R8、-NR7R8和–OR8，条件是当a是2时，一个R3选自卤素、-CN、C1-3烷基和C1-3烷氧基；
R4a是氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素、-CN、-OH或-NR9R10；
R4b是氢或C1-3烷基；
每个R4c独立地选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素、-CN、-OH和-NR9R10；
R5是氢、C1-3烷基或-(CH2)dOR11；
R6是氢、C1-3烷基、-(CH2)dOR11、C3-7环烷基或杂环烷基，其中所述C1-3烷基、-(CH2)dOR11、C3-7环烷基、杂环烷基可以任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素、-CH2OH、-COOH和-COCH3；
R7是氢或C1-3烷基且R8是–Y-Z，或当R3是-CONR7R8时，R7和R8与它们所连接的氮一起可以形成杂环烷基，其中所述杂环烷基可以任选地被一个或两个基团取代，所述基团独立地选自C1-3烷基、卤素、-NH2、-CH2NH2、-CO2H、-OH、-CN和-CH2OH；
Y是键或C1-3亚烷基，其中所述 C1-3亚烷基可以任选地被一个或两个基团取代，所述基团独立地选自C1-3烷基；
Z是氢、C1-3烷基、C3-7环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-SO2NR12R13、-NR12SO2R13、-SO2R12或-NR12R13，其中C1-3烷基、C3-7环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或两个基团取代，所述基团独立地选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素、-NH2、-CH2NH2、-CO2H、-OH、-CN和-CH2OH；
每个R9独立地选自氢或CH3；
每个R10独立地选自氢或C1-3烷基；
R11是氢或C1-3烷基；
R12是氢或C1-3烷基；
R13是氢或C1-3烷基；
a 代表0、1或2；
b 代表0、1或2；
每个c和d独立地代表0或1。
已发现本发明的化合物抑制含有溴结构域的蛋白质的结合；特别地，BET家族的含有溴结构域的蛋白质与例如乙酰化的赖氨酸残基的结合。因此，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗，例如治疗自身免疫性和炎性疾病，例如类风湿性关节炎；和癌症。
本发明还涉及通过抑制含有溴结构域的蛋白质(例如，BET家族的含有溴结构域的蛋白质的成员)的功能来治疗自身免疫性和炎性疾病和癌症的方法，其包括向有需要的对象施用治疗有效的量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明涉及包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
附图的简要描述
图1显示实施例30a的X-射线粉末衍射图。
图2显示实施例30a的拉曼光谱。
图3显示实施例30a的热重量分析温谱图（TGA）。
发明详述
定义
如本文所用，术语“溴结构域”是指结合乙酰化的赖氨酸残基(例如组蛋白的N末端尾部上的那些)的进化的和结构保守的模块(长度约为110个氨基酸)。它们是蛋白质结构域，其作为大得多的含有溴结构域的蛋白质(BCP)的一部分被发现，许多所述蛋白质在调节基因转录和/或染色质重塑中起作用。人类基因组编码至少57个溴结构域。
如本文所用，术语“BET”是指含有溴结构域和额外终端结构域家族的溴结构域的蛋白质，其包括BRD2、BRD3、BRD4 和BRDT。
如本文所用，术语“BET抑制剂”是指能够抑制一种或多种BET家族的含有溴结构域的蛋白质(例如，BRD2、BRD3、BRD4或BRDT)与例如乙酰化的赖氨酸残基的结合的化合物。
如本文所用，术语“烷基”是指具有特定数目的碳原子的直链或支链的饱和烃链。例如，C1-6烷基是指具有1至6个碳原子的烷基。除非另有说明，烷基是未取代的。术语“烷基”包括但不限于甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基)、戊基和己基。
如本文所用，术语“亚烷基”是指衍生自例如1至3个碳原子的直链或支链饱和烃链的二价基团（C1-3亚烷基）。亚烷基的实例包括-CH2-、-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-。
如本文所用，术语“烷氧基”是指其中“烷基”如上定义的-O-烷基。
如本文所用，术语“C3-7环烷基”是指具有3(环丙基)、4(环丁基)、5(环戊基)、6(环己基)或7(环庚基)个碳原子的饱和的单环烃环。
如本文所用，术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
如本文所用，术语“杂环烷基”是指饱和或不饱和的3至7元单环或双环，其必须含有1或2个选自氮、氧和硫的非碳原子。杂环烷基可以含有一个或多个C(O)、S(O)或SO2基团。然而，杂环烷基不是芳族的。含有多于一个杂原子的杂环烷基可以含有不同的杂原子。“5或6元杂环烷基”是指饱和或不饱和的5或6元单环，其必须含有1或2个选自氮、氧和硫的非碳原子。杂环烷基包括但不限于吡咯烷、哌啶、哌嗪、环氧丙烷、四氢呋喃、四氢-2H-吡喃、吗啉、吗啉-3-酮、哌啶-2-酮、嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、硫代吗啉和硫代吗啉1,1-二氧化物。
如本文所用，术语“芳基”是指单环或双环烃芳族基团。芳基包括例如苯基和萘基。
如本文所用，术语“杂芳基”是指含有一个或多个选自S、N和O的杂原子的单环或双环芳族基团。可用于本发明的杂芳基的说明性实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、二氢苯并二噁英基、苯并噻吩基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并咪唑基、二氢苯并咪唑基、苯并噁唑基、二氢苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、二氢苯并异噻唑基、吲唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、苯并三唑基、三唑并吡啶基、嘌呤基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、1,5-萘啶基、1,6-萘啶基、1,7-萘啶基、1,8-萘啶基和蝶啶基。
如本文所用，短语“任选取代的”表示基团可以是未取代的或被一个或多个如本文定义的取代基取代。对于一个基团，“取代的”表示连接到基团内的成员原子上的氢原子被一个限定的取代基代替。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指保留主题化合物的所需生物活性并表现出最小的不希望的毒理学作用的盐。这些药学上可接受的盐可以在化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过分别使为其游离酸或游离碱形式的纯化的化合物与合适的碱或酸反应而单独地制备。此外，式(I)的化合物的药学上可接受的盐可以在游离酸或碱形式的进一步加工期间进行制备，例如在制造成药物制剂的过程中原位制备。
如本文所用，术语“治疗”是指预防病况、改善或稳定指定的病况、减少或消除病况的症状、减缓或消除病况的进展，以及预防或延缓以前患病的患者或对象中病况的复发。在一个实施方案中，治疗是指改善或稳定指定的病况、减少或消除病况的症状或减缓或消除病况的进展。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指在动物或人体中引起所需生物反应的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的量。
如本文所用，术语“对象”是指动物或人体。
应当理解，本文对“本发明的化合物”的提及是指作为游离碱或作为盐(例如药学上可接受的盐)的式(I)的化合物。
发明的描述
在第一方面，本发明提供了式(I)的化合物或其盐：
其中
R1 代表 或；
R2是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、杂环烷基或–CHR5(CH2)cR6；
每个R3独立地选自卤素、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NO2、-CONR7R8、-NR7COR8、-OCOR8、-CO2R8、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、-SO2R8、-R8、-NR7R8和–OR8，条件是当a是2时，一个R3选自卤素、-CN、C1-3烷基和C1-3烷氧基；
R4a是氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素、-CN、-OH或-NR9R10；
R4b是氢或C1-3烷基；
每个R4c独立地选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素、-CN、-OH和-NR9R10；
R5是氢、C1-3烷基或-(CH2)dOR11；
R6是氢、C1-3烷基、-(CH2)dOR11、C3-7环烷基或杂环烷基，其中所述C1-3烷基、-(CH2)dOR11、C3-7环烷基、杂环烷基可以任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素、-CH2OH、-COOH和-COCH3；
R7是氢或C1-3烷基且R8是–Y-Z，或当R3是-CONR7R8时，R7和R8与它们所连接的氮一起可以形成杂环烷基，其中所述杂环烷基可以任选地被一个或两个基团取代，所述基团独立地选自C1-3烷基、卤素、-NH2、-CH2NH2、-CO2H、-OH、-CN和-CH2OH；
Y是键或C1-3亚烷基，其中所述 C1-3亚烷基可以任选地被一个或两个基团取代，所述基团独立地选自C1-3烷基；
Z是氢、C1-3烷基、C3-7环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-SO2NR12R13、-NR12SO2R13、-SO2R12或-NR12R13，其中C1-3烷基、C3-7环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或两个基团取代，所述基团独立地选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素、-NH2、-CH2NH2、-CO2H、-OH、-CN和-CH2OH；
每个R9独立地选自氢或CH3；
每个R10独立地选自氢或C1-3烷基；
R11是氢或C1-3烷基；
R12是氢或C1-3烷基；
R13是氢或C1-3烷基；
a 代表0、1或2；
b 代表0、1或2；
每个c和d独立地代表0或1。
在一个实施方案中，本发明提供式(Ia) –(Ie)的化合物或其盐：
其中 R1、R2、R3和a如上文针对式(I)的化合物所定义。
在另一实施方案中，本发明提供式(Ia)、(Ic)或(Ie)的化合物或其盐：
其中 R1、R2、R3和a如上文针对式(I)的化合物所定义。
在另一实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物或其盐：
其中 R1、R2、R3和a如上文针对式(I)的化合物所定义。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物或其盐：
其中
R1 代表 或；
R2是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、杂环烷基或–CHR5(CH2)cR6；
每个R3独立地选自卤素、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NO2、-CONR7R8、-NR7COR8、-OCOR8、-CO2R8、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、-SO2R8、-R8、-NR7R8和–OR8，条件是当a是2时，一个R3选自卤素、-CN、C1-3烷基和C1-3烷氧基；
R4a是氢、CH3或OCH3；
R5是氢、C1-3烷基或-(CH2)dOR11；
R6是氢、C1-3烷基、-(CH2)dOR11、C3-7环烷基或杂环烷基，其中所述C1-3烷基、-(CH2)dOR11、C3-7环烷基、杂环烷基可以任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素、-CH2OH、-COOH和-COCH3；
R7是氢或C1-3烷基且R8是–Y-Z，或当R3是-CONR7R8时，R7和R8与它们所连接的氮一起可以形成杂环烷基，其中所述杂环烷基可以任选地被一个或两个基团取代，所述基团独立地选自C1-3烷基、卤素、-NH2、-CH2NH2、-CO2H、-OH、-CN和-CH2OH；
Y是键或C1-3亚烷基，其中所述 C1-3亚烷基可以任选地被一个或两个基团取代，所述基团独立地选自C1-3烷基；
Z是氢、C1-3烷基、C3-7环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-SO2NR12R13、-NR12SO2R13、-SO2R12或-NR12R13，其中C1-3烷基、C3-7环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或两个基团取代，所述基团独立地选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素、-NH2、-CH2NH2、-CO2H、-OH、-CN和-CH2OH；
R11是氢或C1-3烷基；
R12是氢或C1-3烷基；
R13是氢或C1-3烷基；
a 代表0、1或2；
每个c和d独立地代表0或1。
在一个实施方案中，R1 代表
。
在一个实施方案中，R1 代表
。
在另一实施方案中，R2是氢或C1-6烷基。
在另一实施方案中，R2是杂环烷基。
在另一实施方案中，R2代表基团–CHR5(CH2)cR6。
在另一实施方案中，R5是氢。
在另一实施方案中，R5是-(CH2)dOR11。
在另一实施方案中，R6是杂环烷基。
在另一实施方案中，R6选自：
。
在另一实施方案中，R6是
。
在另一实施方案中，c是0。
在另一实施方案中，R2选自：
其中 Ra是氢或C1-3 烷基；且e是0或1。
在另一实施方案中，R2是–CHR5(CH2)cR6，R5是-(CH2)dOR11，b是0且R6是-(CH2)dOR11。
在另一实施方案中，R5和R6两者代表–CH2OCH3。
在另一实施方案中，R4a是氢、CH3或–OCH3。
在另一实施方案中，R4a是CH3或–OCH3。
在另一实施方案中，R4a是CH3。
在另一实施方案中，R4b是C1-3烷基。
在另一实施方案中，R4b是CH3。
在另一实施方案中，b是0。
在另一实施方案中，R4a是氢、CH3或–OCH3，R4b是CH3且b是0。
在另一实施方案中，a是0。
在另一实施方案中，a是1且R3选自卤素、-CN、C1-3烷基和C1-3烷氧基。
在另一实施方案中，R3是卤素。
在另一实施方案中，R3是氯。
在另一实施方案中，R3是在咪唑环上的4位。
在另一实施方案中，a是2且每个R3独立地选自卤素、-CN、C1-3烷基和C1-3烷氧基。
在另一实施方案中，每个R3独立地选自氯、溴、CH3和–CN。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，不包括：
5-(1-(环氧乙烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮；
5-(1H-咪唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮；
5-(4-羟基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮；
5-(5-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-2(1H)-酮；
5-(5-羟基-1H-咪唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮；
5-(5-羟基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮；
5-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-3-甲基吡啶-2(1H)-酮；
1-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-甲酸；
3-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮；
5-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-3-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-甲基-5-(1-丙基-1H-咪唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮；
3-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮；和
5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮。
在另一实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物或其盐：
其中
R2是C1-6烷基、C1-6烷氧基、杂环烷基或–CHR5(CH2)cR6；
每个R3独立地选自卤素、-CN和C1-3烷基；
R4a是氢、CH3或OCH3；
R5是氢、C1-3烷基或-(CH2)dOR11；
R6是氢、C1-3烷基、-(CH2)dOR11或杂环烷基，其中所述C1-3烷基、-(CH2)dOR11和杂环烷基可以任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素、-CH2OH、-COOH和-COCH3；
R11是氢或C1-3烷基；
a 代表0、1或2；
c是0或1；和
每个d 独立地代表0或1。
在一个实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物：
其中
R2代表基团–CHR5(CH2)cR6；
每个R3独立地选自卤素、-CN、C1-3烷基和C1-3烷氧基；
R4a是CH3或–OCH3；
R5是氢或C1-3烷基；
R6是杂环烷基；
a是0、1或2；和
c是0或1。
在一个实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物：
其中
R2代表基团–CHR5(CH2)cR6；
每个R3独立地选自卤素、-CN、C1-3烷基和C1-3烷氧基；
R4a是CH3或–OCH3；
R5是氢或C1-3烷基；
R6选自
a是0、1或2；和
c是0或1。
在一个实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物：
其中
R2选自
其中 Ra是氢或C1-3烷基；且e是0或1；
每个R3独立地选自卤素、-CN、C1-3烷基和C1-3烷氧基；
R4a是CH3或–OCH3；和
a是0、1或2。
在一个实施方案中，本发明提供式(Ib)的化合物：
其中
R2选自
其中 Ra是氢或C1-3烷基；且e是0或1；
R3选自卤素、-CN、C1-3烷基和C1-3烷氧基；和
a是1。
在一个实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物：
其中
R2代表基团–CHR5(CH2)cR6；
每个R3独立地选自卤素、-CN、C1-3烷基和C1-3烷氧基；
R4是CH3或-OCH3；
R5是-(CH2)dOR11；
R6是-(CH2)dOR11；
每个R11 独立地代表C1-3 烷基；
a是0、1或2；
c是0；和
d是0或1。
在一个实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物：
其中
R2代表基团–CHR5(CH2)cR6，其中R5和R6两者代表-CH2OCH3；
每个R3独立地选自卤素、-CN和C1-3烷基；
R4a是CH3或–OCH3；
a是0、1或2；和
c是0。
式(I)的化合物的具体化合物是：
5-(1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-(4-溴-1-乙基-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-(1-(环丙基甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-(4-溴-1-(环丙基甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-(1-异丁基-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
1,3-二甲基-5-(1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮；
1,3-二甲基-5-(1-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮；
(R)-1,3-二甲基-5-(1-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮；
(S)-1,3-二甲基-5-(1-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮；
1,3-二甲基-5-(1-(哌啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮；
1,3-二甲基-5-(1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮；
5-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-(1-(1,3-二甲氧基丙烷-2-基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
2-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯；
5-(5-氯-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
2-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；
2-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-咪唑-4,5-二甲腈；
5-(1-(1,3-二甲氧基丙烷-2-基)-4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-(4-(4-溴苯基)-1-(1,3-二甲氧基丙烷-2-基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-(4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
(R)-5-(4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
(S)-5-(4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-(5-氯-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
(R)-5-(5-氯-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
(S)-5-(5-氯-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-(5-氯-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-(5-氯-1-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
(R)-5-(5-氯-1-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
(S)-5-(5-氯-1-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-(4-氯-1-(1,3-二甲氧基丙烷-2-基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-(1-((1-乙酰基哌啶-3-基)甲基)-5-氯-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
(R)-5-(1-((1-乙酰基哌啶-3-基)甲基)-5-氯-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
(S)-5-(1-((1-乙酰基哌啶-3-基)甲基)-5-氯-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-(1-((1-乙酰基哌啶-3-基)甲基)-4-氯-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
(R)-5-(1-((1-乙酰基哌啶-3-基)甲基)-4-氯-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
(S)-5-(1-((1-乙酰基哌啶-3-基)甲基)-4-氯-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-(1-((1-乙酰基哌啶-3-基)甲基)-4-氯-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
(R)-5-(1-((1-乙酰基哌啶-3-基)甲基)-4-氯-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮
(S)-5-(1-((1-乙酰基哌啶-3-基)甲基)-4-氯-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮
5-(4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
(R)-5-(4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
(S)-5-(4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-(4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-(4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
rac-1-(4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-3,5-二甲基吡啶-4(1H)-酮；
2-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯；
2-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯；
2-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸；
rac-5-(4-溴-1-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
rac-1-(4-溴-1-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-3,5-二甲基吡啶-4(1H)-酮；
1-(4-溴-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-3,5-二甲基吡啶-4(1H)-酮；
5-(4-溴-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
rac-5-(1-((1-乙酰基哌啶-3-基)甲基)-4-溴-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
1-(4-氯-1-(1,3-二甲氧基丙烷-2-基)-1H-咪唑-2-基)-3,5-二甲基吡啶-4(1H)-酮；和
1-(4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-3,5-二甲基吡啶-4(1H)-酮或其盐。
在另一实施方案中，本发明提供化合物，其是下式的5-(4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮：
或其盐。
在另一实施方案中，本发明提供化合物，其是下式的5-(4-氯-1-(1,3-二甲氧基丙烷-2-基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮：
或其盐。
在本发明的另一个实施方案中，式(I)的化合物是游离碱的形式。在一个实施方案中，游离碱形式的式(I)的化合物是实施例1至42的化合物中的任一种。
式(I)的化合物的盐包括药学上可接受的盐和可以不是药学上可接受的，但可用于制备式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的盐。
在本发明的一个实施方案中，式(I)的化合物是药学上可接受的盐的形式。在一个实施方案中，实施例1至42中任一项的化合物是药学上可接受的盐的形式。
式(I)的化合物可以含有酸性或碱性官能团，并且因此，技术人员将理解，可以制备式(I)的化合物的药学上可接受的盐。本发明化合物的药学上可接受的盐可具有例如改进的稳定性、溶解度和/或结晶性，有利于作为药物开发。
式(I)的化合物可以含有碱性官能团，并且可以能够通过用合适的酸(无机或有机酸)处理形成药学上可接受的酸加成盐。代表性的药学上可接受的酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氨基磺酸盐、磷酸盐、乙酸盐、羟基乙酸盐、苯基乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐、戊酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙烯酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、对氨基水杨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、庚酸盐、邻苯二甲酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、萘甲酸盐、羟基萘甲酸盐、扁桃酸盐、鞣酸盐、甲酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、丙酮酸盐、双羟萘酸盐、丙二酸盐、月桂酸盐、戊二酸盐、谷氨酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐(estolate)、甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)、乙烷磺酸盐(乙磺酸盐)、2-羟基乙烷磺酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate)(苯磺酸盐(besylate))、对氨基苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐(p-toluenesulfonate)(甲苯磺酸盐(tosylate))和萘-2-磺酸盐。在另一个实施方案中，药学上可接受的盐是1,2-乙烷二磺酸(乙二磺酸盐)盐。
式(I)的化合物可以含有酸性官能团并且合适的药学上可接受的盐包括这种酸性官能团的盐。代表性的盐包括药学上可接受的金属盐，例如钠、钾、锂、钙、镁、铝和锌盐；药学上可接受的有机伯、仲和叔胺，包括脂族胺、芳族胺、脂族二胺和羟基烷基胺如甲胺、乙胺、2-羟基乙胺、二乙胺、TEA、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺和环己胺。
关于合适的盐的综述，参见Berge等人., J. Pharm. Sci., 66:1-19(1977)。本发明在其范围内包括式(I)的化合物的盐的所有可能的化学计量和非化学计量的形式。
可以使用本领域公知的技术形成盐，例如通过从溶液中沉淀，然后过滤，或通过蒸发溶剂形成盐。
应当理解，许多有机化合物可以与溶剂(所述化合物在所述溶剂中反应或所述化合物从所述溶剂中沉淀或结晶)形成络合物。这些络合物被称为“溶剂合物”。例如，具有水的络合物被称为“水合物”。可以使用具有高沸点的溶剂和/或具有形成氢键的高倾向的溶剂如水、乙醇、异丙醇和N-甲基吡咯烷酮来形成溶剂合物。用于鉴定溶剂合物的方法包括但不限于NMR和微量分析。式(I)的化合物或其盐可以以溶剂化和非溶剂化的形式存在。
在一个实施方案中，提供了5-(4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮一水合物的结晶形式。
结晶水合物已通过X射线粉末衍射(XRPD)、拉曼光谱和热重量分析(TGA)表征。
X射线粉末衍射(XRD)
使用Ni-滤过的Cu Ka(45 kV/40 mA)辐射和0.02°2 θ的步长和X'celeratorTM RTMS(Real Time Multi-Strip)检测器在PANalytical X'Pert Pro衍射仪上获取数据。伴随光束(incidental beam)侧的配置：固定发散狭缝(0.25°)、0.04 rad Soller狭缝、抗散射狭缝(0.25°)和10mm光束掩模。衍射光束侧的配置：固定发散狭缝(0.25°)和0.04 rad Soller狭缝。
FT-拉曼光谱学
用配备有1064nm Nd：YVO4激发激光器、InGaAs和液体-N2冷却的Ge检测器和MicroStage的Nicolet NXR9650或NXR 960谱仪(Thermo Electron)收集拉曼光谱。以4 cm-1分辨率、64次扫描使用Happ-Genzel切趾函数和2-水平零填充(ero-filling)过玻璃罩获取所有光谱。
热重量分析(TGA)：
除非另有说明，否则在Al盘中以15℃/min在40mL/min N2吹扫下用TA InstrumentsQ500热重量分析仪获得TGA温谱图。
在另一实施方案中，5-(4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮一水合物的结晶形式具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图。
将实施例30a的特征性XRPD角度和d-间距记录在表1中。对于每个峰分配，误差界限为大约±0.1°2θ。由于择优取向，峰强度可以随样品不同而变化。使用PANalyticalHighscore Plus软件测量峰位置。
表1: 实施例30a的特征性XRPD角度和d-间距
在另一实施方案中，提供5-(4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮的结晶一水合物形式，其具有X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图在如表1所示的10.0、12.4、13.1、14.8、15.8、17.9、19.6、20.2、21.2、23.3和24.4度的2θ值± 0.1° 2θ实验误差处具有特定峰。
在另一实施方案中，提供5-(4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮的结晶一水合物形式，其具有X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图具有在选自10.0、12.4、13.1、14.8、15.8、17.9、19.6、20.2、21.2、23.3和24.4度的2θ值± 0.1° 2θ实验误差处具有至少9个特定峰。
在另一实施方案中，提供5-(4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮的结晶一水合物形式，其具有X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图在选自10.0、12.4、13.1、14.8、15.8、17.9、19.6、20.2、21.2、23.3和24.4度的2θ值±0.1° 2θ实验误差处具有至少8个或至少7个或至少6个或至少5个或至少4个特定峰。
在另一实施方案中，提供5-(4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮的结晶一水合物形式，其具有X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图在选自10.0、12.4、13.1、14.8、15.8、17.9、19.6、20.2、21.2、23.3和24.4度的2θ值±0.1° 2θ实验误差处具有至少3个特定峰。
在另一实施方案中，提供5-(4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮的结晶一水合物形式，其具有基本上如图2所示的FT拉曼光谱。
在另一实施方案中，提供5-(4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮的结晶一水合物形式，其特征在于在上文描述的条件下获得的FT-拉曼光谱，所述FT-拉曼光谱包括在440、485、528、730、794、804、919、977、1015、1051、1101、1158、1231、1262、1277、1299、1326、1362、1440、1472、1488、1569、1595、1657、2843、2926、2948、3122 cm-1处的峰，其中每个带位置的误差界限为大约±1 cm-1。
在另一实施方案中，提供5-(4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮的结晶一水合物形式，其特征在于在上文描述的条件下获得的FT-拉曼光谱，所述FT-拉曼光谱包括选自440、485、528、730、794、804、919、977、1015、1051、1101、1158、1231、1262、1277、1299、1326、1362、1440、1472、1488、1569、1595、1657、2843、2926、2948、3122 cm-1的至少8个峰，其中每个带位置的误差界限为大约±1 cm-1。
在另一实施方案中，提供5-(4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮的结晶一水合物形式，其特征在于在上文描述的条件下获得的FT-拉曼光谱，所述FT-拉曼光谱包括977、1595和1657cm-1的峰，其中每个带位置的误差界限为大约±1 cm-1。
在仍另一实施方案中，提供5-(4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮的结晶一水合物形式，如本领域普通技术人员所将理解的，其特征在于表征前述实施方案的分析数据的任何组合。
在另一实施方案中，提供化合物，其具有
a)基本上如图1所示的X射线粉末衍射图(XRPD)；和/或
b)具有在10.0、12.4、13.1、14.8、15.8、17.9、19.6、20.2、21.2、23.3和24.4度的2θ值±0.1° 2 θ实验误差处的特定峰的X射线粉末衍射图(XRPD)；和/或
(c)基本上如图2所示的FT拉曼光谱。
本领域技术人员人员熟知并理解，所用装置、湿度、温度、晶体粉末的取向和涉及获得X-射线粉末衍射(XRPD)图的其它参数可引起衍射图中线的外观、强度和位置的一些变化。本文提供的“基本上如图1中所示”的X-射线粉末衍射图是本领域技术人员认为代表与提供图1的XRPD图的化合物具有相同晶型的化合物的XRPD图。即，XRPD图可以与图1相同，或更可能其可能稍微不同。这种XRPD图可能不一定显示本文呈现的任一衍射图的每条线，和/或可以显示所述线的外观、强度或位移的轻微变化，其由涉及获得数据的条件差异引起。本领域技术人员能够通过对比它们的XRPD图确定结晶化合物的样品是否具有与本文公开的形式相同的形式或不同的形式。例如，本领域技术人员可以将5-(4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮的结晶一水合物形式的样品的XRPD图与图1重叠，并使用本领域的专业技术和知识容易地确定所述样品的XRPD图是否基本上如图1所示。如果XRPD图基本上如图1所示，则所述样品形式可容易并准确地被鉴定为具有与本发明的化合物相同的形式。
此外，本领域技术人员人员还熟知并理解，所用装置、湿度、温度、晶体粉末的取向和涉及获得拉曼光谱的其它参数可引起光谱中峰的外观、强度和位置的一些变化。本文提供的"基本上如图2所示"的拉曼光谱是本领域技术人员认为代表与提供图2的拉曼光谱的化合物具有相同晶型的化合物的拉曼光谱。即，拉曼光谱可以与图2的拉曼光谱相同，或更可能其可能略微不同。这种拉曼光谱可能不一定显示本文呈现的任一光谱的每个峰，和/或可以显示所述峰的外观、强度或位移的轻微变化，其由涉及获得数据的条件差异引起。本领域技术人员能够通过对比它们的拉曼光谱确定结晶化合物的样品是否具有与本文公开的形式相同的形式或不同的形式。例如，本领域技术人员可以将5-(4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮的结晶一水合物形式的样品的拉曼光谱与图2重叠，并使用本领域的专业技术和知识容易地确定所述样品的拉曼光谱是否基本上如图2所示。如果XRPD图基本上如图1所示，则所述样品形式可容易并准确地被鉴定为具有与本发明的化合物相同的形式。
在一个优选的实施方案中，水合物为结晶形式。水合物的无定形形式(例如无定形一水合物)也形成本发明的一部分。对于结晶水合形式，结晶度大于约60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％。在一个实施方案中，结晶度大于99％。
某些本发明的化合物可以以互变异构形式存在。应当理解，本发明包括本发明的化合物的所有互变异构体，无论是作为单独的互变异构体还是作为其混合物。
本发明的化合物可以是结晶或无定形形式。本发明的化合物的最热力学稳定的结晶形式是特别感兴趣的。
可以使用许多常规分析技术来表征和区分本发明的化合物的结晶形式，所述技术包括但不限于X-射线粉末衍射(XRPD)、红外光谱(IR)、拉曼光谱、差示扫描量热法(DSC)、热重量分析(TGA)和固态核磁共振(ssNMR)。
本发明还包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的所有合适的同位素变体。式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的同位素变体被定义为其中至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同于在自然界中通常发现的原子质量的原子代替。可掺入本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、18F和36Cl。式(I)的化合物或其盐或溶剂合物的某些同位素变体，例如其中掺入放射性同位素如3H或14C的那些可用于药物和/或底物组织分布研究。因为其易于制备和可检测性，氚化的即3H和碳-14即14C同位素是特别优选的。此外，用同位素如氘即2H取代可以提供由于更大的代谢稳定性，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求而产生的一些治疗优点并且因此在一些情况下可能是优选的。式(I)的化合物或其药用盐的同位素变体通常可以通过常规程序，例如通过示例性方法或通过下文实施例中描述的制备方法使用合适的试剂的适当的同位素变体来制备。
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可以含有一个或多个不对称中心(也称为手性中心)，并且因此可以作为单独的对映异构体、非对映异构体或其它立体异构形式或作为其混合物存在。手性中心如手性碳原子也可以存在于取代基如烷基中。当存在于式(I)的化合物或本文所例示的任何化学结构中的手性中心的立体化学没有指定时，该结构旨在包括所有单独的立体异构体及其所有混合物。因此，可以使用作为外消旋混合物、对映异构体富集的混合物或作为对映体纯的单独的立体异构体的含有一个或多个手性中心的式(I)的化合物及其药学上可接受的盐。
含有一个或多个不对称中心的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的单个立体异构体可以通过本领域技术人员已知的方法来拆分。例如，可以(1)通过形成非对映异构体盐、络合物或其它衍生物；(2)通过与立体异构体特异性试剂的选择性反应，例如通过酶促氧化或还原；或(3)通过在手性环境中，例如在手性载体如具有结合的手性配体的二氧化硅上或在手性溶剂的存在下的气相-液相或液相色谱法来进行这种拆分。本领域技术人员将理解，当通过上述分离程序之一将期望的立体异构体转化为另一化学实体时，需要另一步骤来释放期望的形式。可替代地，通过使用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成，或通过不对称转化将一种对映异构体转化为另一种，可以合成具体的立体异构体。
在一个实施方案中，本发明的化合物能够抑制四种已知的BET家族的含有溴结构域的蛋白质(例如BRD2、BRD3、BRD4和BRDt)中的一种或多种与例如乙酰化的赖氨酸残基的结合。在另一个实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐能够抑制BRD4与其同源乙酰化的赖氨酸残基的结合。本发明的化合物可以比已知的BET抑制剂具有改进的特征，例如，某些化合物可具有一种或多种以下性质：
(i)有效的BET抑制活性；
(ii)相对于BET家族的蛋白质以外的其它已知的含有溴结构域的蛋白质的选择性；
(iii)相对于其它BET家族成员的对特定BET家族成员的选择性；
(iv)对于任何给定的BET家庭成员，针对一种结合结构域的选择性(即，对BD1的选择性超过BD2或反之亦然)；
(v)改善的可开发性(例如期望的溶解度特征、药代动力学和药效学)；或
(vi)降低的副作用特征。
用途的描述
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐是BET抑制剂并且因此可在以下方面具有治疗用途：治疗与全身或组织炎症、对感染或缺氧的炎性反应、细胞活化和增殖、脂质代谢、纤维化有关的各种疾病或病况，以及预防和治疗病毒感染。
BET抑制剂可用于治疗多种急性或慢性自身免疫和或炎性病况，诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、急性痛风、银屑病、银屑病关节炎、脊椎关节炎、系统性红斑狼疮、动脉型肺动脉高压(PAH)、多发性硬化、炎性肠病(克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、哮喘、慢性阻塞性气道疾病、肺炎、心肌炎、心包炎、肌炎、湿疹、皮炎(包括特应性皮炎)、秃头症、白癜风、大疱性皮肤病、肾炎、血管炎、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、阿尔茨海默病、抑郁症、舍格伦综合征(Sjögren's syndrome)、涎腺炎、视网膜中央静脉阻塞、视网膜分支静脉阻塞、欧文-加斯综合征(Irvine-Gass syndrome；白内障后和手术后)、色素性视网膜炎、扁平部睫状体炎、鸟枪弹丸样视网膜脉络膜病变、视网膜外膜、囊性黄斑水肿、旁中心凹毛细血管扩张(parafoveal telengiectasis)、牵引性黄斑病、玻璃体黄斑牵引综合征、视网膜脱落、视神经视网膜炎、特发性黄斑水肿、视网膜炎、干眼症(干燥性角膜结膜炎)、春季角膜结膜炎、特应性角膜结膜炎、葡萄膜炎(诸如前葡萄膜炎、全葡萄膜炎、后葡萄膜炎、葡萄膜炎相关的黄斑水肿)、巩膜炎、糖尿病性视网膜病变、糖尿病黄斑水肿、年龄相关性黄斑营养不良、肝炎、胰腺炎、原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎、急性酒精性肝炎、慢性酒精性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝硬化、Childs-Pugh肝硬化、自身免疫性肝炎、暴发型肝炎、慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、系统性硬化症、具有相关的间质性肺病的系统性硬化症、结节病、神经结节病、阿狄森氏病(Addison's disease)、下垂体炎、甲状腺炎、I型糖尿病、巨细胞动脉炎、肾炎(包括狼疮肾炎)、涉及器官的血管炎(诸如肾小球性肾炎)、血管炎(包括巨细胞动脉炎)、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener's granulomatosis)、结节性多动脉炎、白塞氏病(Behcet's disease)、川崎病(Kawasaki disease)、高安氏动脉炎(Takayasu's Arteritis)、坏疽性脓皮病、涉及器官的血管炎、慢性器官移植排斥和急性移植器官排斥。BET抑制剂用于治疗类风湿性关节炎和NASH的用途是特别感兴趣的。
在一个实施方案中，急性或慢性自身免疫或炎性病况是经由调节APO-A1的脂质代谢病症，诸如高胆固醇血症、动脉粥样硬化和阿尔茨海默病。
在另一个实施方案中，急性或慢性自身免疫或炎性病况是呼吸病症，诸如哮喘或慢性阻塞性气道疾病。
在另一个实施方案中，急性或慢性自身免疫或炎性病况是全身性炎性病症，诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、急性痛风、牛皮癣、系统性红斑狼疮、多发性硬化或炎性肠病(克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)。
在另一个实施方案中，急性或慢性自身免疫或炎性病况是多发性硬化。
在另一个实施方案中，急性或慢性自身免疫或炎性病况是I型糖尿病。
BET抑制剂可用于治疗涉及对细菌、病毒、真菌、寄生虫或其毒素感染的炎性反应的疾病或病况，诸如败血症、急性败血症、脓毒症综合征、感染性休克、内毒素血症、全身炎症反应综合征(SIRS)、多器官功能障碍综合征、毒性休克综合征、急性肺损伤、ARDS(成人呼吸窘迫综合征)、急性肾衰竭、暴发型肝炎、烧伤、急性胰腺炎、手术后综合征、肉状瘤病、赫克斯海默反应、脑炎、脊髓炎、脑膜炎、疟疾和与病毒感染(诸如流感、带状疱疹、单纯疱疹和冠状病毒)相关的SIRS。在一个实施方案中，涉及对细菌、病毒、真菌、寄生虫或其毒素感染的炎性反应的疾病或病况是急性败血症。
BET抑制剂可用于治疗与缺血再灌注损伤相关的病况，诸如心肌梗塞、脑血管缺血(中风)、急性冠状动脉综合征、肾再灌注损伤、器官移植、冠状动脉旁路移植、心肺转流术(cardio-pulmonary bypass procedures)、肺、肾、肝、胃肠或周肢栓塞。
BET抑制剂可用于治疗纤维化病况，诸如特发性肺纤维化、肾纤维化、肝纤维化、手术后狭窄、瘢痕瘤疤形成、硬皮病(包括硬斑病)、心肌纤维化和囊性纤维化。
BET抑制剂可用于治疗病毒感染，诸如单纯疱疹感染和再活化、感冒疮、带状疱疹(herpes zoster)感染和再活化、水痘、带状疱疹(shingles)、人类乳头状瘤病毒(HPV)、人类免疫缺陷病毒(HIV)、宫颈肿瘤、腺病毒感染(包括急性呼吸疾病)、痘病毒感染如牛痘和天花以及非洲猪瘟病毒。在一个实施方案中，病毒感染是皮肤或宫颈上皮的HPV感染。在另一个实施方案中，病毒感染是潜伏HIV感染。
BET抑制剂可用于治疗癌症，包括血液肿瘤(诸如白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤)，上皮肿瘤(包括肺癌、乳腺癌和结肠癌)，中线癌，间质、肝、肾和神经肿瘤。
BET抑制剂可用于治疗一种或多种选自以下的癌症：脑癌(神经胶质瘤)、胶质母细胞瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病(Cowden disease)、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、炎性乳腺癌、结肠直肠癌、肾母细胞瘤(Wilm's tumor)、尤因氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑色素瘤、鳞状细胞癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤癌、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺癌、成淋巴细胞性T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性中性粒细胞性白血病、急性成淋巴细胞性T细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞性大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤、巨核母细胞性白血病、急性巨核细胞性白血病、前髓细胞性白血病、混合谱系白血病、红白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkins lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、成淋巴细胞性T细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、滤泡性淋巴瘤、成神经细胞瘤、膀胱癌、泌尿道上皮癌、外阴癌、宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食道癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口癌、GIST(胃肠道间质瘤)、NUT-中线癌和睾丸癌。
在一个实施方案中，癌症为白血病，例如选自急性单核细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病和混合谱系白血病(MLL)的白血病。在另一个实施方案中，癌症为NUT-中线癌。在另一个实施方案中，癌症为多发性骨髓瘤。在另一个实施方案中，癌症为肺癌，诸如小细胞肺癌(SCLC)。在另一个实施方案中，癌症为成神经细胞瘤。在另一个实施方案中，癌症为伯基特氏淋巴瘤。在另一个实施方案中，癌症为子宫颈癌。在另一个实施方案中，癌症为食道癌。在另一个实施方案中，癌症为卵巢癌。在另一个实施方案中，癌症为乳腺癌。在另一个实施方案中，癌症为结肠直肠癌。在另一个实施方案中，癌症为前列腺癌。在另一个实施方案中，癌症为去势抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer）。
在一个实施方案中，BET抑制剂所适应的疾病或病况选自与全身炎症反应综合征相关的疾病，例如败血症、烧伤、胰腺炎、严重创伤、出血和缺血。在该实施方案中，将在诊断点施用BET抑制剂以降低SIRS、休克发作、多器官功能障碍综合征(其包括急性肺损伤、ARDS、急性肾、肝、心脏或胃肠道损伤的发作和死亡)的发生率。在另一个实施方案中，BET抑制剂将在与败血症、出血、广泛的组织损伤、SIRS或MODS(多器官功能障碍综合征)的高风险相关的手术或其它程序之前施用。在一个具体实施方案中，BET抑制剂所适应的疾病或病况是败血症、脓毒症综合征、感染性休克和内毒素血症。在另一个实施方案中，BET抑制剂适用于治疗急性或慢性胰腺炎。在另一个实施方案中，BET抑制剂适用于治疗烧伤。
在另一方面，本发明还提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
在一个实施方案中，本发明提供下式的5-(4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮：
或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
在另一实施方案中，本发明提供下式的5-(4-氯-1-(1,3-二甲氧基丙烷-2-基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮：
或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
在一个实施方案中，本发明提供下式的5-(4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮一水合物：
，其用于治疗。
在另一方面，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗溴结构域抑制剂，特别是BET抑制剂所适用的疾病或病况，包括每种和所有的上面列出的适应症。
在另一方面，本发明还提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗自身免疫性和炎性疾病和癌症。
在另一方面，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗类风湿性关节炎。在另一方面，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗治疗抗性的类风湿性关节炎。
在另一方面，本发明涉及治疗自身免疫性或炎性疾病或癌症的方法，其包括向有需要的对象施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明涉及治疗类风湿性关节炎的方法，其包括向有需要的对象施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗自身免疫性或炎性疾病或癌症的药物中的用途。
在另一方面，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗类风湿性关节炎的药物中的用途。
药物组合物/施用途径/剂量
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可以作为原料化学品施用，尽管其用于治疗是可能的，但通常将活性成分作为药物组合物呈现。
在另一方面，提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在另一方面，提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在另一实施方案中，提供药物组合物，其包含下式的5-(4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮：
或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，提供药物组合物，其包含下式的5-(4-氯-1-(1,3-二甲氧基丙烷-2-基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮：
或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在另一实施方案中，提供药物组合物，其包含下式的5-(4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮一水合物：
和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
赋形剂必须是药学上可接受的并且与组合物的其它成分相容。根据本发明的另一方面，还提供了制备药物组合物的方法，包括将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合。药物组合物可用于治疗本文所述的任何疾病。
由于式(I)的化合物旨在用于药物组合物中，容易理解，它们各自优选以基本上纯的形式提供，例如至少85％纯，尤其是至少98％纯(按重量计算的重量％)。
药物组合物可以以每单位剂量含有预定量的活性成分的单位剂量形式呈现。优选的单位剂量组合物是含有活性成分的日剂量或亚剂量或其适当的部分的那些。因此，这样的单位剂量可以每天多于一次地施用。
药物组合物可适于通过任何适当的途径，例如通过口服(包括含服或舌下)、直肠、吸入、鼻内、局部(包括含服、舌下或透皮)、眼部(包括局部、眼内、结膜下、巩膜上、眼球筋膜囊下(sub-Tenon))、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内或真皮内)途径施用。这样的组合物可以通过药学领域已知的任何方法，例如通过使活性成分与赋形剂(一种或多种)混合制备。
本发明的化合物，特别是5-(4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮及其水合(例如一水合物)形式可具有支持口服和静脉内输注（例如，在人中每天一次）的pK特征。
一方面，药物组合物适于口服施用。
在另一方面，药物组合物适于静脉内施用。
适于口服施用的药物组合物可以作为离散单位例如片剂或胶囊剂；粉末或颗粒；在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；可食用泡沫或whips；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂呈现。
适于掺入片剂或胶囊的粉末可以通过将化合物减小至合适的细小尺寸(例如通过微粉化)并与类似制备的药物赋形剂如可食用碳水化合物例如淀粉或甘露糖醇混合来制备。也可以存在例如调味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。
胶囊可以通过如上所述制备粉末混合物并填充形成的明胶壳来制备。在填充操作之前，可以向粉末混合物中加入助流剂和润滑剂，例如胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇。还可以加入崩解剂或增溶剂如琼脂、碳酸钙或碳酸钠，以改善胶囊摄入时药物的可利用性。
此外，当期望或需要时，还可以将合适的粘合剂、助流剂、润滑剂、甜味剂、香料、崩解剂和着色剂掺入混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。用于这些剂型中的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。例如通过制备粉末混合物，造粒或重压，加入润滑剂和崩解剂并压制成片剂来配制片剂。通过将适当地粉碎的化合物与如上所述的稀释剂或基质混合，并任选地与粘合剂如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮，溶解阻滞剂如石蜡，再吸收促进剂如季盐和/或吸收剂如膨润土、高岭土或磷酸二钙混合，制备粉末混合物。粉末混合物可以通过用粘合剂如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶浆(acadia mucilage)或纤维素或聚合物材料的溶液润湿并强制通过筛网而造粒。作为造粒的替代方案，可以将粉末混合物运行通过压片机，并且结果是不完全形成的块破碎成颗粒。可以通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油的手段来润滑颗粒，以防止粘附到片剂成型模具上。然后将润滑的混合物压成片剂。式(I)的化合物及其药学上可接受的盐也可以与自由流动的惰性赋形剂组合并直接压制成片剂，而不经过造粒或压块步骤。可以提供透明或不透明的保护性包衣，其由虫胶的密封包衣、糖或聚合物材料的包衣和蜡的抛光包衣组成。染料可以添加到这些包衣中以区分不同的单位剂量。
口服液体如溶液、糖浆和酏剂可以以剂量单位形式制备，使得给定量含有预定量的化合物。糖浆可以通过将化合物溶解在适当调味的水溶液中制备，而酏剂通过使用无毒的含醇媒介物制备。可以通过将化合物分散在无毒的媒介物中来配制悬浮液。还可以加入增溶剂和乳化剂如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚、防腐剂、风味添加剂如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它人造甜味剂等。用于口服施用的组合物可以设计成提供改良的释放特性，以便维持或以其它方式控制治疗活性剂的释放。
适当时，用于口服施用的剂量单位组合物可以微胶囊化。可以将组合物制备成延长或维持释放，例如通过将微粒材料涂覆或包埋在聚合物、蜡等中。
用于鼻或吸入施用的药物组合物可以方便地配制成气雾剂、溶液、悬浮液、凝胶或干粉。
对于适合于和/或适应于吸入施用的药物组合物，优选式(I)的化合物或其药学上可接受的盐为粒径减小的形式，例如，通过微粉化获得。尺寸减小的(例如微粉化的)化合物或盐的优选粒径由约0.5至约10微米的D50值(例如使用激光衍射测量的)定义。
对于适合于和/或适应于吸入施用的药物组合物，药物组合物可以是干粉组合物或气雾剂制剂，其包含活性物质在药学上可接受的水性或非水性溶剂中的溶液或细悬浮液。干粉组合物可以包含粉末基质如乳糖、葡萄糖、海藻糖、甘露糖醇或淀粉，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(优选为粒径减小的形式，例如呈微粉化的形式)，以及任选的性能改良剂例如L-亮氨酸或另一种氨基酸和/或硬脂酸的金属盐如硬脂酸镁或硬脂酸钙。优选地，干粉可吸入组合物包含乳糖的干粉混合物例如乳糖一水合物和式(I)的化合物或其盐。
在一个实施方案中，可以将适合于吸入施用的干粉组合物装入多个密封剂量容器中，所述容器提供在装在合适的吸入装置内的药物包装上。如本领域已知的那样，容器可以是可破裂的、可剥离的或以其它方式可开启的(每次一个地)并且干粉组合物的剂量在吸入装置的吸口上通过吸入施用。药物包装可以采取多种不同的形式，例如盘形或细长带。代表性的吸入装置是由GlaxoSmithKline销售的DISKHALER™吸入器装置、DISKUSTM吸入装置和ELLIPTATM吸入装置。DISKUSTM吸入装置例如描述于GB 2242134A中，并且ELLIPTATM吸入装置例如描述于WO 2003/061743 A1、WO 2007/012871 A1和/或WO2007/068896 A1中。
适于肠胃外施用的药物组合物包括水性和非水性无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使组合物与预期接受者的血液等渗的溶质；以及可以包括助悬剂和增稠剂的水性和非水性无菌悬浮液。组合物可以呈现于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶中，并且可以储存在在临用前仅需要加入无菌液体载体例如注射用水的冷冻干燥(冻干)条件下。即用注射溶液和悬浮液可以由无菌粉末、颗粒剂和片剂制备。
适于局部施用的药物组合物可以配制成软膏剂、乳膏剂、悬浮液、乳液、洗剂、粉末、溶液、糊剂、凝胶、泡沫、喷雾剂、气雾剂或油。这样的药物组合物可以包括常规的添加剂，其包括但不限于防腐剂、辅助药物渗透的溶剂、共溶剂、润肤剂、抛射剂、粘度调节剂(胶凝剂)、表面活性剂和载体。在一个实施方案中，提供了适于局部施用的药物组合物，其按组合物的重量计包含0.01-10％，或0.01-1％的式(I)-(XVI)的化合物或其药学上可接受的盐。
对于眼睛或其他外部组织(例如口腔和皮肤)的治疗，组合物优选作为局部软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、喷雾剂或泡沫剂施用。当配制成软膏剂时，活性成分可以与石蜡或水混溶性软膏基质一起使用。可替代地，活性成分可以用水包油乳膏剂基质或油包水基质配制在乳膏剂中。适于局部施用于眼睛的药物组合物包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮在合适的载体，特别是水性溶剂中。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量将取决于多种因素，包括例如对象的年龄和体重、需要治疗的精确病况及其严重程度、制剂性质和施用途径，并将最终由主治医师或兽医决定。在药物组合物中，用于口服施用的各剂量单位优选含有0.01至1000mg、更优选0.5至100mg的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(其被作为游离碱计算)。在一个实施方案中，本发明的化合物以0.5至20 mg，例如10至20 mg的每日剂量口服施用。在另一实施方案中，本发明的化合物以0.5至10 mg，例如5至10 mg的每日剂量静脉内施用。
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可单独采用或与其他治疗剂组合采用。根据本发明的组合疗法由此包括施用至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和使用至少一种其它治疗活性剂。式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和其它治疗活性剂可在单一药物组合物中一起或分开施用，并且在分开施用时，这可同时或以任何顺序依次进行。
在另一方面，提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种其它治疗活性剂和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂的组合产品。
本领域技术人员应清楚，当适当时，其它治疗成分可以以盐的形式(例如作为碱金属或胺盐或作为酸加成盐)或作为溶剂合物(例如水合物)使用，以优化治疗成分的活性和/或稳定性和/或物理特征(诸如溶解度)。还应清楚，当适当时，治疗成分可以以光学纯形式使用。
以上所提及的组合可便利地呈现为用于以药物组合物的形式使用且因此呈现为包含如上文定义的组合连同药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
一般合成路线
式(I)的化合物及其盐可以通过构成本发明的其它方面的下文描述的方法制备。
其中 R1、R2、R3和a如上文针对式(I)的化合物所定义。
因此，提供了制备式(IIa)的化合物的方法
，该方法包括式(III)的化合物的烷基化：
其中 R3、R4a、R4b、R4c、b和a如上文针对式(I)的化合物所定义，且X1和X2 各自代表CH或N，条件是当X1是N时，X2是CH且反之亦然。例如，将式(III)的化合物溶解在合适的溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中，然后在烷基卤化物的存在下用合适的碱处理并在合适的温度下加热适当的时间，纯化后得到式(IIa)的化合物，其中 R2、R3、R4a、R4b、R4c、b和a如上文针对式(I)的化合物所定义。
还提供了用于制备式(IIb)的化合物的方法：
所述方法包括式(III)的化合物的烷基化：
其中 R3、R4a、R4b、R4c、b和a如上文针对式(I)的化合物所定义，且X1是N且X2是CH。例如，将式(III)的化合物溶解于合适的溶剂如二甲基亚砜中，然后在醇的存在下用合适的试剂如 Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6、对甲苯磺酸和巯基乙酸甲酯处理并在合适的温度下用蓝色光照射合适的时间，在纯化后得到式(IIb)的化合物，其中R2、R3、R4a、R4b、R4c、b和a如上文针对式(I)的化合物所定义。
还提供了用于制备式(IIc)的化合物的方法：
所述方法包括式(III)的化合物的烷基化：
其中 R3、R4a、R4b、R4c、b和a如上文针对式(I)的化合物所定义，且X1是CH且X2是N。例如，将式(III)的化合物溶解于合适的溶剂如二甲基亚砜中，然后在醇的存在下用合适的试剂如 Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6、对甲苯磺酸和巯基乙酸甲酯处理并在合适的温度下用蓝色光照射合适的时间，在纯化后得到式(IIc)的化合物，其中R2、R3、R4a、R4b、R4c、b和a如上文针对式(I)的化合物所定义。
还提供了用于制备式(IId)的化合物的方法：
所述方法包括式(III)的化合物的烷基化：
其中 R3、R4a、R4b、R4c、b和a如上文针对式(I)的化合物所定义，且X1是CH且X2是N。例如，将式(III)的化合物溶解于合适的溶剂如 N,N-二甲基甲酰胺中，然后在烷基卤化物的存在下用合适的碱处理并在合适的温度下加热合适的时间，在纯化后得到式(IId)的化合物，其中R2、R3、R4a、R4b、R4c、b和a如上文针对式(I)的化合物所定义。
提供用于制备式(III)的化合物的方法，所述方法包括式(IV)的化合物的交叉偶联：
其中 R3和a如上文针对式(I)的化合物所定义且R任选是氢或合适的保护基如[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基缩醛。X1和X2如上文针对式(II)的化合物所定义。例如，可将式(IV)的化合物溶解于溶剂混合物如1,4-二噁烷/水中，然后在钯催化剂和合适的碱如碳酸钾的存在下用式(V)的合适的偶联配偶体处理，同时在合适的温度下加热合适的时间，在纯化后得到式(III)的化合物（适当时在适当的脱保护后）。上述偶联配偶体具有通式(V)，其中 R4a、R4b、R4c和b如针对式(I)的化合物所定义。
提供用于制备式(II)的化合物的方法，所述方法包括式(IV)的化合物的交叉偶联：
其中 R2、R3和a如上文针对式(I)的化合物所定义。X1和X2如上文针对式(II)的化合物所定义。例如，可以将式(IV)的化合物溶解于溶剂混合物如1,4-二噁烷/水中，然后在钯催化剂和合适的碱如碳酸钾的存在下用式(V)的合适的偶联配偶体处理，同时在合适的温度下加热合适的时间，在纯化后得到式(II)的化合物。上述偶联配偶体具有通式(V)，其中 R4如针对式(I)的化合物所定义。
还提供了用于制备式(VI)的化合物的方法：
所述方法包括上面式(IV)的化合物的交叉偶联。可以例如将式(IV)的化合物溶解于合适的溶剂如二甲基亚砜中，并且然后在铜催化剂的存在下用式(VII)的合适的偶联配偶体处理，同时在合适的温度下加热合适的时间，在纯化后得到式(VI)的化合物。
提供用于制备式(IV)的化合物的方法，所述方法包括式(VIII)的化合物的溴化：
其中 R2、R3和a如上文针对式(I)的化合物所定义。例如，可以将式(VIII)的化合物溶解于溶剂如THF中，然后用合适的碱如 TMPMgCl•LiCl处理，接着用溴化剂如 CBr4处理。然后将混合物在合适的温度下搅拌合适的时间，在纯化后得到式(IV)的化合物。
提供用于制备式(VIII)的化合物的方法，所述方法包括式(IX)的化合物的烷基化：
其中将式(IX)的化合物溶解于合适的溶剂如 N,N-二甲基甲酰胺中，然后在烷基卤化物的存在下用合适的碱如碳酸钾处理，并在合适的温度下加热合适的时间，在纯化后得到式(VIII)的化合物，其中 R3和a如上文针对式(I)的化合物所定义。
提供用于制备式(IIa)的化合物的方法，所述方法包括式(X)的化合物的环化：
其中将式(X)的化合物溶解于合适的溶剂如氯仿中，并且然后在合适的酸如乙酸的存在下用含有如上文针对式(I)的化合物所定义的R3的合适的胺和含有如上文针对式(I)的化合物所定义的R3的合适的1,3-二羰基化合物处理。然后将混合物在合适的温度下加热合适的时间，在纯化后得到式(IIa)的化合物。
提供用于制备式(I)的化合物的方法，所述方法包括式(I)的化合物（其中 R3是合适的官能团如腈）的官能化。这样的化合物可以例如通过水解而被官能化，并且在适当时进一步偶联，得到式(I)化合物，其中R2、R3和R4a、R4b、R4c如上文针对式(I)的化合物所定义。
取决于特定的R3和R4取代基的某些式(V)、(VII)、(IX)和(X)的化合物可商购于例如Sigma Aldrich。
缩写
CBr4 四溴化碳
CV 柱体积
DCM 二氯甲烷
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DIPEA N,N-二异丙基乙基胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EtOAc 乙酸乙酯
g 克
h 小时
HPLC 高效液相色谱法
iPrOH 异丙醇
L 升
LCMS 液相色谱法-质谱法联用
MDAP 质量定向的自动制备型HPLC
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
MgSO4 硫酸镁
min 分钟
mg 毫克
MHz 兆赫
mL 毫升
mM 毫摩尔
nm 纳米
NBS N-溴琥珀酰亚胺
ppm 百万分率
RT 室温
TBME 叔丁基甲基醚
THF 四氢呋喃
TMAD 四甲基偶氮二甲酰胺
TMPMgCl•LiCl 2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂络合物
TMS-Cl 三甲基甲硅烷基氯
tRET 保留时间
s 秒
μm 微米。
实验细节
LCMS
系统A：
UPLC分析在Acquity UPLC CSH C18柱(50 mm x 2.1 mm i.d. 1.7 μm填塞直径)上在40℃进行。
采用的溶剂是：
A = 0.1% v/v甲酸在水中的溶液。
B = 0.1% v/v甲酸在MeCN中的溶液。
采用的梯度是：
UV检测为来自210 nm至350 nm波长的累加信号。
注射体积：0.5 µL
MS条件
MS ：Waters ZQ
电离模式：交替扫描正和负电喷雾
扫描范围：100至1000 AMU
扫描时间：0.27 s
扫描间延迟：0.10 s。
系统B：
UPLC分析在Acquity UPLC CSH C18柱(50 mm x 2.1 mm i.d. 1.7μm填塞直径)上在40℃进行。
采用的溶剂是：
A = 用氨溶液调节至pH 10的10mM碳酸氢铵在水中的溶液。
B = MeCN。
采用的梯度是：
UV检测为来自210 nm至350 nm波长的累加信号。
注射体积 ：0.3 µL
MS条件
MS ：Waters ZQ
电离模式：交替扫描正和负电喷雾
扫描范围：100至1000 AMU
扫描时间：0.27 s
扫描间延迟：0.10 s。
系统C：
UPLC分析在Acquity UPLC CSH C18柱(50 mm x 2.1 mm i.d. 1.7μm填塞直径)上在40℃进行。
采用的溶剂是：
A = 0.1% v/v三氟乙酸在水中的溶液。
B = 0.1% v/v三氟乙酸在MeCN中的溶液。
采用的梯度是：
UV检测为来自210 nm至350 nm波长的累加信号。
注射体积 ：0.5 µL
MS条件
MS ：Waters ZQ
电离模式：正电喷雾
扫描范围：100至1000 AMU
扫描时间：0.27 s
扫描间延迟：0.05 s。
系统D：
UPLC分析在Xbridge C18柱(50 mm x 4.6 mm i.d. 2.5μm填塞直径)上在35 ℃进行。
采用的溶剂是：
A = 5 mM碳酸氢铵在水中的溶液(pH 10)。
B = 乙腈
采用的梯度是：
UV检测为来自200 nm至400 nm波长的累加信号。
注射体积 ：3.0 µL
MS条件
MS ：Waters Quattro micro
电离模式：交替扫描正和负电喷雾
扫描范围：100至1000 AMU
扫描时间：0.50 s
扫描间延迟：0.10 s。
质量定向的自动制备型HPLC(MDAP)
在下面给出的条件下进行质量定向的自动制备型HPLC。UV检测是来自210nm至350 nm的波长的平均信号并且使用交替扫描正和负模式电喷射电雾在质谱仪上记录质谱。
方法A
方法A在Xselect CSH C18柱(通常150 mm x 30 mm i.d. 5μm填塞直径)上在环境温度下进行。采用的溶剂是：
A = 0.1% v/v 甲酸在水中的溶液。
B = 0.1% v/v 甲酸在乙腈中的溶液。
方法B
方法B在Xselect CSH C18柱(通常150 mm x 30 mm i.d. 5μm填塞直径)上在环境温度下进行。采用的溶剂是：
A =用氨调节至pH10的10mM碳酸氢铵在水中的溶液。
B = 乙腈。
方法C
方法C在Xselect CSH柱(通常150 mm x 30 mm i.d. 5 μm填塞直径)上在环境温度下进行。采用的溶剂是：
A = 0.1% v/v TFA在水中的溶液。
B = 0.1% v/v TFA在乙腈中的溶液。
1H NMR
1H NMR谱在具有冷冻探针的Bruker AVII+ 400 MHz谱仪上在CDCl3、CD3OD或DMSO-d 6 中记录，并以在0.00ppm处的TMS为参考。
中间体制备
除非另有说明，否则用于制备中间体和实施例的起始原料可从例如PharmaTech和Sigma Aldrich商购获得。
中间体1：2,4-二溴-1-乙基-1H-咪唑
在氮气氛下，将氢化钠(0.575 g, 14.39 mmol)加入至用冰浴冷却的含有无水DMF(5mL)的烧瓶。几分钟后，分批加入2,4-二溴-1H-咪唑(2.5 g, 11.07 mmol)(在添加中中途添加DMF(5 mL)，因为试剂显示差的溶解度)，然后缓慢加入溴乙烷(1 mL, 13.40 mmol)。将所得混合物在氮气下搅拌，用冰浴冷却30 min，然后使其达到RT并搅拌17 h。通过加入冰水混合物使混合物淬灭并用EtOAc(x3)萃取，合并有机物并用盐水(x3)洗涤，在Na2SO4上干燥并在减压下除去挥发物，得到3.01 g稀油。将粗品在340 g Si柱上纯化，用0-20%在环己烷中的Et2O经20个CV洗脱。2,5-二溴-1-乙基-1H-咪唑首先洗脱，然后是标题化合物。在每种情况下，合并相关级分并在减压下除去挥发物，得到标题化合物(1.75 g, 6.89 mmol,62.3%)，为白色粘性固体。LCMS(系统B)：tRET = 0.82 min；MH+ 253, 255, 257。
中间体2：1-(环丙基甲基)-2-碘-1H-咪唑
将2-碘-1H-咪唑(1.0 g, 5.16 mmol)、(溴甲基)环丙烷(766 mg, 551 μL, 5.67mmol)和碳酸钾(2.14 g, 15.47 mmol)在丙酮(20 mL)中的混合物在回流下加热24 h。过滤冷却的反应混合物并从滤液中蒸发溶剂，得到标题化合物(1.12 g, 4.51 mmol, 88%)，为黄色油。其未经进一步纯化而使用。LCMS(系统A)：tRET = 0.39 min；MH+ 249。
中间体3：4-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑
将4-氯-1H-咪唑(2 g, 19.51 mmol)和碳酸钾(5.39 g, 39.0 mmol)加入至含有搅拌棒的圆底烧瓶并通过抽真空-再填充置于氮气氛下。加入DMF(25 mL)，重复容器的抽真空-再填充，并搅拌混合物，然后加入在DMF(25 mL)中的(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基甲硅烷(6.91 mL, 39.0 mmol)。将反应容器置于氮气氛下并在RT搅拌。3.5 h后，将反应混合物进行后处理。将反应混合物用20 mL水淬灭，并在减压下除去溶剂。将残余物溶解于50 mLEtOAc，并用30 mL水洗涤，然后用30 mL盐水洗涤。将有机层通过疏水玻璃料并在减压下除去溶剂。将样品加载于最少量的二氯甲烷中并通过梯度洗脱柱色谱法使用120 g二氧化硅柱(用0-30% 乙酸乙酯-环己烷溶剂系统洗脱)纯化。将适当的级分合并并在真空中蒸发，得到标题化合物，为淡黄色油(2.37 g)。LCMS：(系统A)：tRET = 1.16 min；MH+ 233, 235。
中间体4：2-溴-4-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑
在氮气氛下在0 ℃向4-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(对于示例性制备，参见中间体3, 2.00 g, 8.59 mmol)在THF(22 mL)中的搅拌的溶液中逐滴加入1M TMPMgCl•LiCl(12.89 mL, 12.89 mmol)。将反应在该温度搅拌1 h，并且然后经5 min逐滴加入在THF(20 mL)中的CBr4(5.70 g, 17.18 mmol)。使反应缓慢地温热至RT并搅拌另外3 h。通过加入NaHCO3饱和水溶液(5 mL)淬灭反应并用DCM(3x5 mL)萃取。将合并的有机层通过疏水过滤器干燥并在真空中除去溶剂。将粗制的样品溶解于DCM(10 mL)并直接加载到120 g二氧化硅柱(用己烷预洗涤的)上。通过快速柱色谱法(用环己烷至30%在环己烷中的EtOAc经30个CV洗脱)纯化，得到标题化合物(1.86 g, 5.67 mmol, 66%)，为淡棕色油。LCMS：(系统A)：tRET = 1.30 min；MH+ 311, 313, 315。
中间体5：5-(4-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3- 二甲基吡啶-2(1H)-酮
向两个20 mL微波小瓶中加入碳酸钾(1 g, 7.24 mmol)、1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(可商购得自，例如，MilestonePharmaTech, 0.863 g, 3.47 mmol)和 2-溴-4-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(对于示例性制备，参见中间体4, 0.9 g, 2.89 mmol)、1,4-二噁烷(10 mL)和水(2.5 mL)并用氮吹扫5 min。加入四(三苯基膦)钯(0)(0.100 g, 0.087 mmol)，将小瓶密封，并用氮气吹扫另外5 min。将反应在微波反应器中在110 ℃搅拌1 h。合并两个小瓶并在真空中除去溶剂，将粗制的残余物溶解于乙酸乙酯(20 mL)并通过celite(硅藻土)过滤(用3x20 mL EtOAc洗涤)。在真空中除去溶剂。将粗制的残余物溶解于DCM(10 mL)并加载于120g二氧化硅柱(用环己烷预洗涤的)上。通过快速柱色谱法(用100% 环己烷至100% EtOAc经30个CV洗脱)纯化，得到标题化合物(921 mg, 2.60 mmol, 45%)，为淡黄色固体。LCMS：(系统A)：tRET = 1.16 min；MH+ 354, 356。
中间体6：1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯
将1H-咪唑-4-甲酸甲酯(2 g, 15.86 mmol)和碳酸钾(4.38 g, 31.7 mmol)加入至含有搅拌棒的圆底烧瓶并通过抽真空-再填充置于氮气氛下。加入丙酮(20 mL)，重复容器的抽真空-再填充，并搅拌混合物，然后加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基甲硅烷(3.37 mL,19.03 mmol)。将反应容器置于氮气氛下并在RT搅拌过夜。加入另外0.33当量的(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基甲硅烷(0.926 mL, 5.23 mmol)并使反应继续进行另外4 h。通过加入40mL水将反应混合物淬灭并用EtOAc(40 mL)萃取，同时加入10 mL盐水以防止形成三相溶液。将水层用另外的3x40 mL EtOAc萃取。合并有机层，通过疏水玻璃料，并在减压下除去溶剂。将样品溶解于DCM中并通过快速色谱法使用二氧化硅120 g柱(使用10-75% 乙酸乙酯-环己烷的溶剂系统经25个CV)纯化。将适当的级分合并并在真空中蒸发，得到以下两种产物：
1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(1.45 g)。LCMS(系统B)：tRET = 1.10 min；MH+ 257。
1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(标题化合物)(1.34 g)。LCMS(系统B)：tRET = 1.02 min；MH+ 257。
中间体7：2-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯
将1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(对于示例性制备，参见中间体6, 297 mg, 1.158 mmol)加入至含有三氟甲苯(6 mL)的圆底烧瓶。一旦溶解，加入偶氮二异丁腈(9.51 mg, 0.058 mmol)和 N-溴琥珀酰亚胺(227 mg, 1.274 mmol)，并将烧瓶置于氮气氛下。将反应混合物在65 ℃搅拌过夜。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(20 mL)淬灭并用EtOAc(2x20 mL)萃取。合并有机层并在减压下除去溶剂。将样品加载于DCM中并通过柱色谱法使用二氧化硅柱(80 g)(用乙酸乙酯-环己烷溶剂系统[10-20%,1CV；20%, 7CV；20-100%, 3CV；100%, 3CV])纯化。将适当的级分合并并在真空中除去溶剂，得到标题化合物，为白色固体(206 mg, 0.61 mmol, 53%)。LCMS(系统B)：tRET = 1.16 min；MH+ 335, 337。
中间体8：2-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷 基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯
将1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(可商购得自，例如，Milestone PharmaTech, 1.739 g, 6.98 mmol)、2-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(对于示例性制备，参见中间体7, 1.56g,4.65 mmol)和碳酸钾(1.929 g, 13.96 mmol)加入至5 mL含有搅拌棒的微波小瓶。将1,4-二噁烷(15 mL)和甲醇(5 mL)加入至小瓶，将其用氮气吹扫5 min，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(0.161 g, 0.140 mmol)。在用氮气吹扫另外5 min后，将小瓶加盖并在微波中在100℃加热1 h。将另外0.5当量的1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(对于示例性制备，参见中间体3, 0.580 g, 2.326 mmol)和 1 mol%的四(三苯基膦)钯(0)(0.054 g, 0.047 mmol)加入至微波小瓶，将其用氮气吹扫另外10min并返回至微波中在100 ℃加热另外1 h。通过在减压下蒸发从反应混合物除去溶剂。将残余物再溶解在乙酸乙酯中并通过Celite®过滤以去除任何水溶性杂质，在减压下除去溶剂。将样品加载于 DCM中并通过柱色谱法使用二氧化硅柱(120 g)(用乙酸乙酯-环己烷溶剂系统[25-75%, 15CV；75%, 10CV])纯化。将适当的级分合并并在真空中蒸发，得到粗产物。将粗产物再溶解在乙酸乙酯(30 mL)中并用8份水/盐水(30 mL/10 mL)洗涤，直至已经从有机层中除去所有痕量的杂质。将有机层通过疏水玻璃料并在减压下除去溶剂，得到标 题化合物，为驼色固体(1.76 g)。LCMS(系统B)：tRET = 1.06 min；MH+ 378。
中间体9：1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲腈
将1H-咪唑-4-甲腈(1 g, 10.74 mmol)和碳酸钾(2.97 g, 21.49mmol)加入至含有搅拌棒的圆底烧瓶并通过抽真空-再填充置于氮气氛下。加入丙酮(10 mL)，重复容器的抽真空-再填充，并搅拌混合物，然后加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基甲硅烷(2.28 mL, 12.89mmol)。将反应容器置于氮气氛下并在RT搅拌下放置48 h。在减压下除去溶剂，并将残余物溶解于30 mL EtOAc，然后用30 mL水和20 mL盐水洗涤。将合并的水层用EtOAc(2x30 mL)萃取。合并有机层并通过疏水玻璃料，在减压下除去溶剂。将样品溶解于DCM中并用梯度洗脱快速色谱法使用80 g二氧化硅柱(使用10-75% 乙酸乙酯-环己烷的溶剂系统经20个CV)纯化。将适当的级分合并并在真空中蒸发，得到标题化合物，为澄清油(1.61 g)，其除了主要的4-甲腈产物以外还含有约10%的5-甲腈区域异构体。LCMS(系统B)：tRET = 1.08 min；MH+224。
中间体10：2-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲腈
将1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲腈(对于示例性制备，参见中间体9, 1.41 g, 6.31 mmol)加入至含有 THF(30 mL)和搅拌棒的圆底烧瓶。一旦溶解，加入NBS(1.236 g, 6.94 mmol)，将烧瓶置于氮气氛下。将反应混合物加热至60 ℃ 并在搅拌下放置过夜。将另外0.25当量的NBS(0.281 g, 1.578 mmol)加入至反应混合物并将反应在60 ℃搅拌另外5 h。在减压下除去溶剂并将残余物再溶解在EtOAc(30 mL)中。将反应混合物用水(30 mL)和盐水(20 mL)洗涤并将水层用EtOAc(2x30 mL)萃取。将合并的有机层通过疏水玻璃料并在减压下除去溶剂。将样品从甲醇溶液吸收到Florisil®上，并通过梯度洗脱柱色谱法使用80g二氧化硅柱(使用0-50% 乙酸乙酯-环己烷溶剂系统)纯化。将适当的级分合并并在真空中蒸发，得到标题化合物，为混浊的油(943 mg)。LCMS(系统B)：tRET = 1.25min；MH+ 未检测到。
中间体11：2-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷 基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲腈
将1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(可商购得自，例如，Milestone PharmaTech, 1166 mg, 4.68 mmol)、2-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲腈(对于示例性制备，参见中间体10, 943 mg,3.12 mmol)和碳酸钾(1294 mg, 9.36 mmol)加入至5 mL含有搅拌棒的微波小瓶。将1,4-二噁烷(15 mL)和水(5 mL)加入至小瓶，将其用氮气吹扫5 min，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(108 mg, 0.094 mmol)。在用氮气吹扫另外5 min后，将小瓶加盖并在微波中在110 ℃加热1 h。通过在减压下蒸发除去溶剂。将残余物再溶解在乙酸乙酯中并通过Celite®过滤，再次在减压下除去溶剂。将样品加载于DCM中并使用采用80 g二氧化硅柱的梯度洗脱柱色谱法(使用5-75%乙酸乙酯-环己烷溶剂系统经20个CV)纯化。将适当的级分合并并在真空中蒸发，得到标题化合物，为白色固体(551 mg)。还分离出第二个不太纯的批次。将该样品溶解于EtOAc(30mL)并经历用水(8x50 mL)反复洗涤直至在有机层中不再可见杂质。得到纯化的第二个批次，为白色固体(297 mg)。LCMS(系统B)：tRET = 1.11 min；MH+ 354。
中间体12：4-氯-1-(1,3-二甲氧基丙烷-2-基)-1H-咪唑
在0 ℃将三正丁基膦(2.407 mL, 9.75 mmol)和 4-氯-1H-咪唑(100 mg, 0.975mmol)溶解于甲苯(10 mL)。加入1,3-二甲氧基丙烷-2-醇(1.161 mL, 9.75 mmol)，随后加入TMAD(840 mg, 4.88 mmol)并在该温度下搅拌反应10 min。然后将反应加热至60 ℃保持8 h，然后在80 ℃加热另外16 h。在真空中除去溶剂，并将粗制的残余物通过MDAP(方法B)纯化，得到产物，为无色油(126 mg, 0.585 mmol, 60%)，为氯区域异构体的3：1混合物。将样品(100 mg)溶解于1：1 MeOH：DMSO(3 mL)并通过MDAP(方法C)纯化。在真空中蒸发溶剂，得到第一(不希望的)区域异构体，为澄清油(15 mg)。在减压下蒸发溶剂废物并将残余物萃取进EtOAc(100 mL)中，然后用饱和NaHCO3溶液和盐水(100 mL ea.)洗涤。在减压下从有机层除去溶剂。将该样品溶解于1：1 MeOH：DMSO(3 mL)并通过MDAP(方法C)纯化。将溶剂在减压下浓缩并加入饱和NaHCO3溶液中和。将第二产物萃取进EtOAc(2x 100 mL)中并在减压下除去溶剂，得到第二区域异构体(标题化合物)，为澄清油(65 mg)。LCMS(系统B)：tRET =0.71 min；MH+ 205, 207。
中间体13：2-溴-4-氯-1-(1,3-二甲氧基丙烷-2-基)-1H-咪唑
在干燥的2-5 mL微波小瓶中制备4-氯-1-(1,3-二甲氧基丙烷-2-基)-1H-咪唑(对于示例性制备，参见中间体12, 64mg, 0.313 mmol)在THF(1.5 mL)中的溶液并在氮气氛下冷却至0 ℃。逐滴加入TMPMgCl•LiCl(1M在THF/甲苯中)(0.469 mL, 0.469 mmol)并将反应搅拌1 h。在氮气下在第二个干燥的微波小瓶中制备CBr4(207 mg, 0.625 mmol)在THF(1 mL)中的溶液，并通过注射器将该溶液逐滴转移至第一反应容器中。使反应混合物达到RT并在氮气下搅拌另外4 h。在减压下除去溶剂并将残余物再溶解在EtOAc(50 mL)中。将其用饱和NaHCO3溶液(50 mL)洗涤，然后将有机层通过疏水玻璃料并在减压下除去溶剂。将样品溶解于1：1 MeOH：DMSO(3 mL)并通过MDAP(方法B)纯化。在真空中蒸发溶剂，得到标题化合物，为黄色油(55 mg)。LCMS(系统B)：tRET = 0.89 min；MH+ 283, 285, 287。
中间体14：rac-3-((4-氯-1H-咪唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在氮气下将4-氯-1H-咪唑(2 g, 19.51 mmol)、、DIPEA(6.81 mL, 39.0 mmol)和K2CO3(5.39 g, 39.0 mmol)在DMF(100 mL)中合并并搅拌 5 min。加入3-(溴甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(7.60 g, 27.3 mmol)并将反应加热至100℃过夜。将反应冷却并过滤，然后在真空中浓缩，得到黄色半固体。将残余物溶解于MeOH(20 mL)，并将8 mL施用于60g C-18二氧化硅，其用0%(MeCN + 0.1%甲酸)于(水+ 0.1%甲酸)中的溶液洗脱2个CV，然后用0-50%(MeCN+ 0.1%甲酸)洗脱10个CV，然后在50%保持5个CV。将适当的级分合并并在真空中浓缩，得到标题化合物(批次1)，为澄清油。将剩余的粗产物使用相同的梯度和120 g二氧化硅柱纯化(粗制溶液略微混浊，因此加入几滴水以溶解)。将适当的级分在真空中浓缩，得到澄清油。使用120g二氧化硅柱和上述洗脱条件进一步纯化该油。将适当的级分在真空中浓缩，得到标题化合物(批次2)，为澄清油。合并混合的级分(来自上述纯化)并在真空中浓缩，得到黄色油。将其溶解于最少量的MeOH并分成两份，且每份在120 g二氧化硅柱上使用与上面相同的梯度纯化。合并来自各柱的适当的级分并在真空中浓缩，得到标题化合物(批次3)，为黄色油。将三个批次的标题化合物在最少量的MeOH中合并并且然后在真空中浓缩，得到单一批次的标题化合物(3.57 g)，为黄色油。LCMS(系统B) tRET, 1.05 min, MH+= 300, 302。
中间体15：rac-3-((2-溴-4-氯-1H-咪唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在氮气下将3-((4-氯-1H-咪唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体14, 3.565 g,11.89 mmol)溶解于THF(30 mL)并在冰浴中冷却。经~10min逐滴加入TMPMgCl•LiCl(1M在THF中的溶液)(17.84 mL, 17.84 mmol)并将反应搅拌30min。逐滴加入CBr4(7.89 g,23.78 mmol)在THF(30 mL)中的溶液并将反应搅拌并加热过夜。将反应在冰浴中冷却并用饱和NaHCO3(50 mL)淬灭，然后用EtOAc(3 x 50 mL)萃取。将合并的有机物用盐水(250 mL)洗涤，然后通过疏水玻璃料洗脱并在真空中浓缩，得到棕色油。将该油溶解于最少量的DCM并分成两份。将每份施用于100g SNAP柱并用0%乙酸乙酯在在环己烷中的溶液洗脱2个CV，然后用0-50%乙酸乙酯洗脱10个CV，然后在50%保持5个CV。合并来自每个柱的适当的级份并在真空中浓缩，得到标题化合物(3.606 g, 76%)，为深橙色油。LCMS(系统B) tRET, 1.20min, MH+ = 378, 380, 382。
中间体16 rac-3-((4-氯-2-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-咪 唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将3-((2-溴-4-氯-1H-咪唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(对于示例性制备，参见中间体15, 3.6 g, 9.51 mmol)溶解于1,4-二噁烷(24 mL)和水(6 mL)。将氮气通过溶液鼓泡10 min并且然后加入1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(可商购得自，例如，Milestone PharmaTech, 4.74 g, 19.01 mmol)、K2CO3(3.94 g, 28.5 mmol)和四(三苯基膦)钯(0) (0.549 g, 0.475 mmol)。将反应在氮气下加热至110℃保持4 h。将反应冷却并用EtOAc(50 mL)稀释，然后通过Celite®过滤。将滤饼用EtOAc(25 mL)洗涤并将滤液用水和盐水(各100 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，通过疏水玻璃料过滤并在真空中浓缩，得到橙色油。将粗产物在最少量的DCM中施用于340 g SNAP柱并用10%(3：1 EtOAc：EtOH)在环己烷中的溶液洗脱2个CV，然后用10-60%(3：1 EtOAc：EtOH)洗脱洗脱10个CV，然后在60%保持5个CV。将适当的级分在真空中浓缩，得到标题化合物(3.317 g,79%)，为奶油色泡沫。LCMS(系统B) tRET, 1.20 min, MH+ = 421, 423。
中间体17：rac-5-(4-氯-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2 (1H)-酮
将3-((4-氯-2-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(对于示例性制备，参见中间体16, 2.8176 g, 6.69 mmol)溶解于DCM(50mL)并加入TFA(10 mL, 130 mmol)。将反应在RT搅拌1 h。在真空中除去溶剂并将残余物溶解于MeOH并施用于20 g SCX柱，将其用MeOH洗脱，然后用2N NH3在MeOH中的溶液洗脱(各100 mL)。将用2N NH3在MeOH中的溶液洗脱的级份在真空中浓缩，得到标题化合物(1.99 g,88%)，为黄色油。LCMS(系统B) tRET, 0.68 min, MH+ = 321, 323。
中间体18：rac-4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1H-咪唑
向搅拌的4-氯-1H-咪唑(6 g, 58.5 mmol)和碳酸钾(16.18 g, 117 mmol)中加入3-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(15.72 g, 88 mmol)于无水DMF(200 mL)中的溶液，将所得混合物在氮气氛下在100 ℃搅拌16 h。将反应混合物在真空中浓缩并将残余物在水(800 mL)和乙酸乙酯(800 mL)之间分配。将有机相分离并将水相用乙酸乙酯(250 mL)反萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，得到粗产物(12.19 g)。将粗产物溶解于乙酸乙酯并在二氧化硅柱(330 g)上使用0-10%乙醇-乙酸乙酯(+1% Et3N)梯度经12个CV纯化。将适当的级分合并并在真空中蒸发，得到标题化合物(7.99 g, 68%)。LCMS(系统B)：tRET= 0.70 min；MH+ 201, 203。
此外， 在真空中浓缩合适的级分后，得到5-氯-1-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1H-咪唑(1.85 g, 16%)。LCMS(系统B)：tRET = 0.74 min；MH+ 201, 203。
中间体19：rac-2-溴-4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1H-咪唑
在氮气氛下在0 ℃向4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1H-咪唑(对于示例性制备，参见中间体18, 7.98 g, 39.8 mmol)在在无水THF(80 mL)中的搅拌的溶液中经30 min逐滴加入 TMPMgCl.LiCl 1.0 M于THF/甲苯中的溶液(80 mL, 80 mmol)。将所得棕色混合物在0 ℃搅拌1 h。向反应混合物中经20 min逐滴加入CBr4(39.6 g, 119 mmol)在无水THF(55 mL)中的溶液。然后使反应混合物温热至RT(除去冰浴)，并搅拌另外16 h。通过在冷却下(将反应烧瓶置于冷水浴中)小心加入水(20 mL)淬灭反应。通过过滤除去微粒物质(淬灭时形成)并将滤饼用乙酸乙酯(100 mL)洗涤。将合并的滤液在真空中浓缩，得到粘稠的棕色油(37 g)。将残余物在乙酸乙酯(500 mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(500 mL)之间分配。将有机相分离并将水相用乙酸乙酯(250 mL)反萃取。然后将合并的有机萃取物用2N盐酸水溶液(2x500 mL)萃取。将有机相用盐水(250 mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，得到棕色油(21.7 g)。使用固体氢氧化钠将水相调节至pH > 14并用乙酸乙酯(2x500 mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(250 mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，得到(4.06g)棕色油。将分离的棕色油合并并溶解于DCM并在二氧化硅柱(330 g)上使用0-50%乙酸乙酯+1% Et3N-环己烷梯度经12个CV纯化。将适当的级分合并并在真空中蒸发，得到标题化合 物(9.113 g, 82%)，为棕色油。LCMS(系统B)：tRET 0.88 min；MH+ = 279, 281, 283。
中间体20：4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑
向搅拌的4-氯-1H-咪唑(27.2 g, 265 mmol)和碳酸钾(73.3 g, 531 mmol)中加入4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(66.5 g, 371 mmol)在无水DMF(1000 mL)中的溶液，将所得混合物在100℃的内部温度下在氮气氛下搅拌18 h。冷却至RT后，将反应混合物过滤并将滤饼用MeCN(50 mL)洗涤。将合并的滤液在真空中浓缩，得到棕色油，其中存在一些微粒物质。将该残余物与乙酸乙酯(200 mL)研磨并过滤。将滤饼用乙酸乙酯(50 mL)洗涤。将合并的滤液在真空中浓缩，得到棕色油(59.65 g)。将该油溶解于乙酸乙酯(50 mL)并在二氧化硅柱(1.5Kg)上使用0-10%乙醇-乙酸乙酯(+1% Et3N)梯度经12个CV纯化。将适当的级分合并并在真空中蒸发，得到标题化合物(29.4 g, 55%)，为橙色油。LCMS(系统B) tRET 0.67 min, MH+ =201, 203。
另外，在真空中浓缩相关的级分，得到5-氯-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑(8.47 g, 16%)，为橙色油。LCMS(系统B) tRET 0.71 min；MH+ = 201, 203。
中间体21：2-溴-4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑
在氮气氛下在0 ℃向4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑(对于示例性制备，参见中间体20, 28.64 g, 143 mmol)在无水THF(250 mL)中的搅拌的溶液中经45 min逐滴加入 TMPMgCl•LiCl溶液(1.0 M在THF/甲苯(186 mL, 186 mmol)中)，维持0-4 ℃的内部温度。使所得溶液温热至RT(除去冰浴)并在RT搅拌60 min。经60 min向反应混合物中逐滴加入CBr4(61.5 g, 186 mmol)在无水THF(250 mL)中的溶液，维持17-24 ℃的内部温度。将所得棕色溶液在RT搅拌2.5 h。通过缓慢加入水(65 mL)淬灭反应。将所得混悬液过滤并将滤饼用乙酸乙酯(800 mL)洗涤。将合并的滤液在真空中浓缩，得到半固体棕色胶。将胶在水(1 L)和乙酸乙酯(800 mL)之间分配，将有机相分离并将水相用乙酸乙酯(400 mL)进一步萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，得到粘稠的棕色油(76.4g)。将该油溶解于DCM并在二氧化硅柱(750 g)上使用0-50%乙酸乙酯+1% Et3N-环己烷梯度经12个CV纯化。将适当的级分合并并在真空中蒸发成棕色固体(30.8 g)。将该固体与石油醚40-60(50 mL)研磨。倾析母液并将所得固体在真空中干燥，得到标题化合物(29.8 g,75%)，为棕色固体。LCMS(系统B) tRET, 0.84 min, MH+ = 279, 281, 283。
中间体22：4-溴-1-乙基-1H-咪唑和5-溴-1-乙基-1H-咪唑的3：1混合物
将4-溴-1H-咪唑(3.0 g, 20.4 mmol)、碳酸钾(8.46 g, 61.2 mmol)和碘乙烷(4.78g, 2.47 mL, 30.6 mmol)在丙酮(30 mL)中的混合物回流24 h。将冷却的反应混合物过滤并从滤液中蒸发溶剂。将残余物过色谱[0-10% 乙醇/乙酸乙酯]，得到标题化合物，为无色油(480 mg)。LCMS(系统B) tRET = 0.61 min和0.67 min；MH+ = 175, 177和175, 177。
中间体23：2-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯
将2-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(对于示例性制备，参见中间体8, 1.76 g, 4.66 mmol)加入至含有搅拌棒的圆底烧瓶并溶解于无水甲醇(20 mL)。通过抽真空-再填充用氮气吹扫烧瓶，并将三甲基甲硅烷基氯(11.92 mL, 93 mmol)加入至反应混合物中。将反应混合物在氮气氛下在40 ℃搅拌18 h。在减压下除去溶剂，并将粗产物再溶解在甲醇(30 mL)中两次并在真空中除去溶剂。将粗产物加载于甲醇中并通过SPE使用20 g磺酸(SCX)柱(依次用甲醇和2M氨在甲醇中的溶液溶剂洗脱)纯化。将适当的级分合并并在真空中除去溶剂，得到标题化合 物，为白色固体,(773 mg)。LCMS(系统B)：tRET = 0.56 min；MH+ 248。
中间体24：rac-2,4-二溴-1-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1H-咪唑
向溶解于DMF(3.8 mL)中的2,4-二溴-1H-咪唑(300 mg, 1.328 mmol)的溶液中加入3-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(0.192 mL, 1.461 mmol)和碳酸钾(551 mg, 3.98 mmol)。将反应混合物用氮气吹扫并在微波辐射下在100 ℃搅拌45 min。在减压下除去溶剂，并将残余物溶解于EtOAc(15 mL)。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液(15 mL)、盐水(15 mL)洗涤，并将水层用EtOAc(2 x 15 mL)萃取。合并有机层，通过疏水玻璃料并在减压下除去溶剂，得到黄色油。将所得残余物溶解于3 mL DCM并使用40 g正相二氧化硅柱(用环己烷至30% EtOAc(+1% NEt3)在环己烷中的溶液洗脱)纯化，得到标题化合物，为无色油(160 mg)。LCMS(系统A)：tRET = 0.88 min；MH+ 323, 325, 327。
中间体25：2,4-二溴-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑和2,5-二溴-1- ((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑的3：1 混合物
向溶解于DMF(2.5 mL)中的2,4-二溴-1H-咪唑(200 mg, 0.885 mmol)的溶液中加入碳酸钾(367 mg, 2.66 mmol)和4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(0.128 mL, 0.974 mmol)并将反应混合物在微波照射下在100 ℃搅拌45 min。将反应混合物用水(10 mL)稀释并用EtOAc(3 x10 mL)萃取。将有机层用盐水溶液(10 mL)洗涤，然后通过疏水玻璃料并在真空中浓缩，得到橙色油。将所得残余物溶解于3 mL DCM并使用12 g正相二氧化硅柱(用环己烷至50%EtOAc(+ 1% NEt3)在环己烷中的溶液洗脱)纯化，得到标题化合物，为黄色油(193 mg)。LCMS(系统A)：tRET = 0.84 min；MH+ 323, 325, 327。
中间体26：rac-1-(3-((2,4-二溴-1H-咪唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮
将1-(3-(溴甲基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮(366 mg, 1.664 mmol)、2,4-二溴-1H-咪唑(300 mg, 1.328 mmol)和碳酸钾(556 mg, 4.02 mmol)溶解于乙腈(6 mL)。将反应在氮气下进行并在80 ℃磁力搅拌17 h。将反应混合物通过Celite®过滤并用乙酸乙酯(20 mL)洗涤。然后将溶剂在真空中蒸发，得到橙色油。将残余物溶解于3 mL DCM并加载在40 g二氧化硅柱上。用EtOAc(+1% NEt3)至5% 乙醇在EtOAc中的溶液(+1% NEt3)洗脱，得到粗产物。将残余物再溶解在MeOH：DMSO的1：1溶液中并通过MDAP(方法C)纯化，得到标题化合物，为无色油(162 mg)。LCMS(系统C)：tRET = 0.74 min；MH+ 364, 366, 368。
实施例1：5-(1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮
向在氮气下在RT搅拌的2-溴-1H-咪唑(21.0 g, 138 mmol)、1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(可商购得自，例如，MilestonePharmaTech Inc, 38.0 g, 152 mmol)和碳酸钾(57.4 g, 415 mmol)在1,4-二噁烷(200mL)和水(60 mL)中的脱气的溶液中一次性加入固体tetrakis(8.00 g, 6.92 mmol)。将反应混合物在100 ℃搅拌16 h。将反应混合物通过Celite®垫过滤并分离滤液。将水层用10%MeOH在DCM中的溶液(2x100 mL)再萃取。将合并的有机层用盐水溶液(100 mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发，得到粗产物，为棕色胶。将粗产物与10% DCM在乙醚中的溶液(2x50 mL)研磨。将所得固体过滤并在减压下干燥，得到粗制的化合物，为奶油色固体。将该化合物与乙醚研磨并通过Celite®垫过滤并在减压下干燥，得到标题化合物(23.0 g, 120mmol, 87%)，为奶油色固体。LCMS(系统D)：tRET = 2.14 min；MH+ 190。
实施例2：5-(4-溴-1-乙基-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮
在小烧瓶中，将THF(5 mL)加入至三(4-氟苯基)膦(0.797 g, 2.52 mmol)和二乙酰氧基钯(0.283 g, 1.260 mmol)中，将所得混合物搅拌5 min，然后加入至含有 2,4-二溴-1-乙基-1H-咪唑(对于示例性制备，参见中间体1, 3.2 g, 12.60 mmol)、磷酸钾(8.03 g,37.8 mmol)和 1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(可商购得自，例如，Milestone PharmaTech, 10.1 g, 15.0 mmol)的250 mL RB烧瓶。将所得混合物在回流下加热88 h。使反应冷却，然后在EtOAc和水之间分配，将水相用EtOAc萃取，将有机物合并并使用Na2SO4干燥，在减压下除去挥发物，得到油。将粗品通过硅胶色谱法在100 g柱(使用0-50%(3：1(乙酸乙酯：乙醇))在乙酸乙酯中的溶液梯度经10个CV)上纯化。合并相关级分，得到标题化合物(1.178g , 3.98 mmol, 31.6%)，为油。LCMS(系统B)：tRET = 0.73 min；MH+ 296, 298。
实施例3：5-(1-(环丙基甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮
将1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(可商购得自，例如，Milestone PharmaTech, 50 mg, 0.2 mmol)、1-(环丙基甲基)-2-碘-1H-咪唑(对于示例性制备，参见中间体2, 50 mg, 0.2 mmol)、碳酸钾(139 mg, 1.0 mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(14 mg, 10 mol%)在乙醇(2 mL)和甲苯(2 mL)中的混合物在微波中在120 ℃加热30 min。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯(25 mL)稀释并通过Celite®过滤。从滤液蒸发溶剂并将残余物过色谱[0-10% 乙醇/乙酸乙酯]，得到标题化合物(10mg, 0.041 mmol, 20%)，为无色胶。LCMS(系统A)：tRET = 0.43 min；MH+ 244。
实施例4：5-(4-溴-1-(环丙基甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮
将5-(1-(环丙基甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(对于示例性制备，参见实施例3, 33 mg, 0.123 mmol)在二氯甲烷(2 mL)中的溶液冷却至0 ℃并用N-溴琥珀酰亚胺(22 mg, 0124 mmol)处理。将反应混合物在0 ℃搅拌1 h。蒸发溶剂并将残余物过色谱[0- 10% 乙醇/乙酸乙酯]，得到标题化合物(29 mg, 0.090 mmol, 73%)，为黄色油。LCMS(系统B)：tRET = 0.84 min；MH+ 322, 324。
实施例5：5-(1-异丁基-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮
将5-(1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(对于示例性制备，参见实施例1,0.114g, 0.6mmol)溶解于DMF(2.4 mL)。将0.6 mL(0.15 mmol)溶液加入至1-溴-2-甲基丙烷(0.2 mmol)中。加入碳酸钾(0.041 g, 0.300 mmol)。将反应容器密封并在50 ℃搅拌18h。将温度增加至70 ℃。2 h后将2 eq. DIPEA(0.35 mL)与另外1 eq. 碳酸钾(0.041 g,0.300 mmol)和1 eq. 1-溴-2-甲基丙烷(0.2 mmol)一起加入至反应混合物。将反应在70℃搅拌3 h。将反应容器密封并使用初始600W在微波中加热至90 ℃保持30 min。将反应冷却至RT后将样品通过MDAP(方法B)纯化。在氮气流下干燥溶剂，得到标题化合物(20 mg,0.081 mmol, 49%)。LCMS(系统A)：tRET = 0.43 min；MH+ 246。
实施例6：1,3-二甲基-5-(1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-2 (1H)-酮
将5-(1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(对于示例性制备，参见实施例1,0.114g, 0.6mmol)溶解于DMF(2.4 mL)。将0.6 mL(0.15 mmol)溶液加入至4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(0.2 mmol)。加入碳酸钾(0.041 g, 0.300 mmol)。将反应容器密封并在50 ℃搅拌18 h。将温度增加至70 ℃。2 h后将2 eq. DIPEA(0.35 mL)与另外1 eq.碳酸钾(0.041g, 0.30 mmol)和1 eq. 4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(0.2 mmol)一起加入至反应混合物。将反应在70 ℃搅拌3 h。将反应容器密封并使用初始600W在微波中加热至90 ℃保持30 min。将反应冷却至RT后将样品通过MDAP(方法B)纯化。在氮气流下干燥溶剂，得到标题化合物(8.3 mg, 0.029 mmol, 17%)。LCMS(系统A)：tRET = 0.34 min；MH+ 288。
实施例7：rac-1,3-二甲基-5-(1-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)吡 啶-2(1H)-酮
将5-(1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(对于示例性制备，参见实施例1,0.114g, 0.6mmol)溶解于DMF(2.4 mL)。将0.6 mL(0.15 mmol)溶液加入至rac-2-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(0.2 mmol)。加入碳酸钾(0.041 g, 0.300 mmol)。将反应容器密封并在50℃搅拌18 h。将温度增加至70 ℃。2 h后将2 eq. DIPEA(0.35 mL)与另外1 eq.碳酸钾(0.041 g, 0.30 mmol)和1 eq. rac-2-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(0.2 mmol)一起加入至反应混合物。将反应在70 ℃搅拌3 h。将反应容器密封并使用初始600W在微波中加热至90 ℃保持30 min。将反应冷却至RT后将样品通过MDAP(方法B)纯化。在氮气流下干燥溶剂，得到标题化合物(5.7 mg, 0.029 mmol, 12%)。LCMS(系统A)：tRET = 0.46 min；MH+ 288。
实施例8：1,3-二甲基-5-(1-(哌啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
将5-(1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(对于示例性制备，参见实施例1,0.114 g, 0.6 mmol)溶解于DMF(2.4 mL)。将0.6mL(0.15 mmol)溶液加入至4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.2 mmol)。加入碳酸钾(0.041 g, 0.300 mmol)和二甲基亚砜(DMSO)(0.2 mL)。将反应容器密封并使用初始600W在微波中加热至90 ℃保持30 min。将反应冷却至RT后，将反应溶剂(DMF、DMSO)中的样品通过MDAP(方法B)纯化。在氮气流下干燥溶剂，得到Boc-产物。加入0.5 mL 4M HCl于1,4-二噁烷中的溶液并将样品放置过夜。除去溶剂。将样品溶解于DMSO(0.8 mL)并通过MDAP(方法B)纯化。在氮气流下干燥溶剂，得到标题化合物 (3.9 mg)。LCMS(系统B)：tRET = 0.56 min；MH+ 286。
实施例9：rac-1,3-二甲基-5-(1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-2 (1H)-酮
将氢化钠(80 mg, 2 mmol)和5-(1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(对于示例性制备，参见实施例1, 0.284g, 1.5mmol)溶解于DMF(6 mL)并将混合物在22 ℃搅拌15min。然后将0.6 mL混合物加入至2-(溴甲基)四氢呋喃(0.15 mmol)。将反应容器密封并在22 ℃搅拌18 h。18 h后，将另外1当量的氢化钠(0.008 g, 0.20 mmol)加入至反应并将反应在22 ℃搅拌2 h。将反应用0.3 mL MeOH淬灭。将样品通过MDAP(方法B)纯化。在氮气流下干燥溶剂，得到标题化合物(3.2 mg, 0.012 mmol, 7%)。LCMS(系统B)：tRET = 0.64 min；MH+ 274。
实施例10：5-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮
将氢化钠(0.053 g, 1.32 mmol)和5-(1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(对于示例性制备，参见实施例1, 0.114g, 0.6mmol)溶解于DMF(2.4 mL)并将混合物在22 ℃搅拌15 min。然后将0.6 mL混合物(0.15 mmol core, 0.33 mmol氢化钠)加入至1-溴-2-甲氧基乙烷(0.2 mmol)。将反应容器密封并在22 ℃搅拌18 h。将反应用0.3 mL MeOH淬灭。将DMF/MeOH中的样品通过MDAP(方法B)纯化。在氮气流下干燥溶剂，得到标题化合物(5.4 mg,13%)。LCMS(系统A)：tRET = 0.27 min；MH+ 248。
实施例11：5-(1-(1,3-二甲氧基丙烷-2-基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2 (1H)-酮
在暗处将DIAD(0.057 mL, 0.291 mmol)加入至5-(1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(对于示例性制备，参见实施例1, 50 mg, 0.264 mmol)、1,3-二甲氧基丙烷-2-醇(0.035 mL, 0.291 mmol)和三苯基膦(76 mg, 0.291 mmol)在干燥的THF(0.5 mL)中的搅拌的溶液中。将反应在氮气氛下在RT搅拌过夜。加入另外2 eq的1,3-二甲氧基丙烷-2-醇(0.063 mL, 0.529 mmol)和三苯基膦(139 mg, 0.529 mmol)，将反应混合物用氮气吹扫5min，然后加入2 eq DIAD(0.103 mL, 0.529 mmol)。在40 ℃搅拌5 h后，转化仍然有限，于是加入另外的2 eq 1,3-二甲氧基丙烷-2-醇(0.063 mL, 0.529 mmol)和2 eq DIAD(0.103mL, 0.529 mmol)，将反应在微波中在50 ℃加热 1 h。在减压下除去溶剂，并将残余物溶解于1：1 MeCN：DMSO(6 mL)并通过2xMDAP(方法B)纯化。在氮气流下干燥溶剂并合并含有产物的级份。将样品溶解于1：1 MeCN：DMSO(0.9 mL)并通过MDPA(方法B)纯化。再一次检查含有产物的级分并干燥，仍然有明显杂质。在水萃取后也未能除去杂质，将样品进行进一步纯化。将5 mg物质溶解于DMSO(3 mL)。在CSH C18 150x30 mm, 5 µm柱上进行3000μL注射，该柱使用0-99% MeCN在10 mM碳酸氢铵水溶液(用氨调节至pH 10)中的梯度以40 mL/min洗脱41 min。蒸发后，得到标题化合物，为白色固体2 mg。LCMS(系统B)：tRET = 0.66 min；MH+292。
实施例12：2-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯
将2-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(对于示例性制备，参见中间体8, 1.76 g, 4.66 mmol)加入至含有搅拌棒的圆底烧瓶并溶解于无水甲醇(20 mL)。通过抽真空-再填充用氮气吹扫烧瓶，并将三甲基甲硅烷基氯(11.92 mL, 93 mmol)加入至反应混合物中。将反应混合物在氮气氛下在40 ℃搅拌18 h。在减压下除去溶剂，并将粗产物再溶解在甲醇(30 mL)中两次并在真空中除去溶剂。将粗产物加载于甲醇中并通过SPE使用20 g磺酸(SCX)柱(依次用甲醇和2M氨在甲醇中的溶液(2 M)溶剂洗脱)纯化。将适当的级分合并并在真空中除去溶剂，得到标 题化合物，为白色固体(773 mg, 3.13mmol, 67%)。LCMS(系统B)：tRET = 0.56 min；MH+248。
实施例13：5-(5-氯-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮
将5-(4-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(对于示例性制备，参见中间体5, 538 mg, 1.44 mmol)加入至含有搅拌棒的圆底烧瓶并溶解于无水甲醇(6 mL)。通过抽真空-再填充吹扫烧瓶，并将TMS-Cl(3.8 mL,29.7 mmol)加入至反应混合物中。将反应混合物在40 ℃搅拌过夜。将另一部分的TMS-Cl(3.8 mL, 29.7 mmol)加入至反应混合物中并将反应在40 ℃搅拌过夜。在减压下除去溶剂。为了除去任何残留的杂质，并且为了得到为游离碱而不是盐的产物，将粗产物加载于甲醇中并通过在磺酸(SCX) 2 g柱上的SPE(依次使用甲醇、2M氨/甲醇溶剂洗脱)纯化。将适当的级分合并并在真空中蒸发，得到标题化合物(324 mg)。LCMS(系统A)：tRET = 0.57 min；MH+ 224, 226。
实施例14：2-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
将2-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲腈(对于示例性制备，参见中间体11, 848 mg, 2.462 mmol)加入至含有搅拌棒的圆底烧瓶并溶解于无水甲醇(10 mL)。通过抽真空-再填充吹扫烧瓶，并将TMS-Cl(6.29 mL, 49.2 mmol)加入至反应混合物。将反应混合物在氮气氛下在40 ℃搅拌过夜。随后加入甲醇(2x30 mL)且重复溶剂蒸发用于尝试并确保除去任何高沸点的副产物。将粗产物溶解于甲醇并通过在20 g磺酸(SCX)柱上的SPE(依次使用甲醇、2M氨/甲醇溶剂洗脱)纯化。合并含有产物的级份并在减压下除去溶剂。将样品部分地溶解于3 mL MeOH：DMSO并过滤。将样品通过MDAP(方法B)纯化。在氮气流下干燥溶剂，得到两批次的具有不同特性的产物。将来自初始过滤的残余物溶解于H2O(+ 最少量的2M HCl) 6 mL 并通过MDAP(方法C)纯化。在氮气流下干燥溶剂，得到3批次的具有不同特性的产物。从3次运行中合并可比较的产物级分。得到产物，为白色固体290 mg。将20 mg溶解于1：1 MeOH：DMSO(0.9 mL)并通过MDAP(方法B)纯化。在氮气流下除去溶剂，得到标题化合物，为白色固体(14 mg)。LCMS(系统B)：tRET = 0.44 min；MH+ 233。
实施例15：2-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-咪唑-4,5-二甲腈
将1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(1472 mg, 5.91 mmol)、2-溴-1H-咪唑-4,5-二甲腈(776 mg, 3.94 mmol)和碳酸钾(1361mg, 9.85 mmol)加入至5 mL含有搅拌棒的微波小瓶。将1,4-二噁烷(15 mL)和水(5 mL)加入至小瓶，将其用氮气吹扫5 min，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(137 mg, 0.118 mmol)。用氮气吹扫另外5 min后，将小瓶加盖并在微波中在110 ℃加热1 h。将混合物通过Celite®过滤并在减压下除去溶剂。搅拌残余物以形成在乙酸乙酯中的混悬液，然后通过Celite®过滤并用另外的乙酸乙酯洗涤。将具有低溶解度的产物用甲醇冲洗通过柱至单独的圆底烧瓶中。无机碱仍然存在，试图通过粘附到porelite聚合物上进行纯化并且后续洗涤是不成功的。将级份溶解于甲醇，过滤以除去任何porelite，并在减压下除去溶剂，过滤，并干燥滤液，得到初步批次的产物(101 mg)。由于产物明显仍然存在于滤饼中，将滤饼悬浮在乙醇中并过滤，用另外的乙醇洗涤以分离出另外的产物。从滤液中除去溶剂，得到第二批较大批次的标题化合物(885 mg)。LCMS(系统B)：tRET = 0.57 min；MH+ 240。
实施例16：5-(1-(1,3-二甲氧基丙烷-2-基)-4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-1,3-二 甲基吡啶-2(1H)-酮
将联乙酰(50 mg, 0.581 mmol)、1,3-二甲氧基丙烷-2-胺(83 mg, 0.697 mmol)、乙酸铵(53.7 mg, 0.697 mmol)、1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲醛(88 mg, 0.581mmol)和乙酸(0.166 mL, 2.90 mmol)的混合物溶解于氯仿(0.2 mL)。将反应容器密封并在微波反应器中加热至140 ℃保持10 min。将样品原样注射并通过MDAP(方法B)纯化。在氮气流下干燥溶剂，得到标题化合物(16 mg)。LCMS(系统A)：tRET = 0.42 min；MH+ 320。
实施例17：5-(4-(4-溴苯基)-1-(1,3-二甲氧基丙烷-2-基)-1H-咪唑-2-基)-1,3- 二甲基吡啶-2(1H)-酮
将乙酸铵(38 mg, 0.493 mmol)、2-溴-1-(4-溴苯基)乙酮(92 mg, 0.331 mmol)、1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲醛(50 mg, 0.331 mmol)、1,3-二甲氧基丙烷-2-胺(42.3 μL, 0.331 mmol)的混合物置于4 mL玻璃小瓶溶解于氯仿(0.2 mL)中并加入乙酸(50 μL, 0.873 mmol)。将反应容器密封并在微波反应器中加热至130 ℃保持10 min。将样品用DMSO(1 mL)稀释，分成两次注射(各约0.7 mL)并通过MDAP(方法B)纯化。在氮气流下干燥溶剂，得到产物。将样品溶解于DMSO(0.6 mL)并通过MDAP(方法A)纯化。在氮气流下干燥溶剂，得到标题化合物，为白色固体(8.8 mg)。LCMS(系统A)：tRET = 0.84 min；MH+ 446,448。
实施例18 & 19：rac-5-(4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)- 1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(实施例18) & rac-5-(5-氯-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)- 1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(实施例19)
在0 ℃向5-(4-氯-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(对于示例性制备，参见实施例13, 40 mg, 0.161 mmol)在DMF(2 mL)中搅拌的溶液中加入氢化钠(12.88 mg,0.322 mmol)。将反应搅拌30 min，然后加入2-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(0.021 mL, 0.161mmol)。使反应温热至RT并在RT搅拌过夜。在真空中蒸发溶剂。将固体溶解于DMF(0.8 mL)并转移至微波小瓶中。加入碳酸钾(44.5 mg, 0.322 mmol)、2-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(0.062mL, 0.483 mmol)和DIPEA(0.056 mL, 0.322 mmol)。将反应容器密封并加热至100 ℃保持2 h。将反应搅拌过夜。在真空中蒸发溶剂。将样品溶解于1：1 MeOH：DMSO(1 mL)并通过MDAP(Formic)纯化。收集两种异构体并保持分离。在真空中蒸发溶剂并在氮气流下进一步干燥。将主要异构体溶解于MeOH并加入至SCX柱并先后用MeOH和2M氨在MeOH中的溶液洗脱。将适当的级分在真空中蒸发并在氮气流下进一步干燥。将样品溶解于1 mL MeOH并通过MDAP(高pH)纯化。在氮气流下干燥溶剂，得到标题化合物(实施例18)(4.6 mg)。LCMS(系统A)：tRET =0.87 min；MH+ 322, 324。将次要异构体溶解于MeOH并加入至SCX柱并先后用MeOH和2M氨在MeOH中的溶液洗脱。将适当的级分在真空中蒸发并在氮气流下进一步干燥，得到标题化合 物(实施例19)(4 mg)。LCMS(系统A)：tRET = 0.70 min；MH+ 322。
实施例20：5-(5-氯-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基 吡啶-2(1H)-酮
在0 ℃向5-(4-氯-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(对于示例性制备，参见实施例13, 40 mg, 0.179 mmol)在DMF(2 mL)中的搅拌的溶液中加入氢化钠(17.88 mg,0.447 mmol)。将反应搅拌30 min，然后加入4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(0.035 mL, 0.268mmol)。使反应温热至RT并搅拌另外18 h。将反应用甲醇(2 mL)淬灭并在真空中除去溶剂。将反应混合物在2-5 mL微波小瓶中再溶解在DMF(2 mL)中，并加入4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(0.071 mL, 0.537 mmol)、碳酸钾(49.4 mg, 0.358 mmol)和DIPEA(0.062 mL, 0.358mmol)并将反应加热至100 ℃保持18 h。在真空中除去溶剂并将粗制的残余物溶解于DMSO/MeOH(1.8 mL)。通过MDAP(高pH)纯化，得到标题化合物(3.8 mg, 10.63 μmol, 6%)，为无色薄膜。LCMS(系统A)：tRET = 0.56 min；MH+ 322, 324。还分离其它异构体(实施例30)，为无色薄膜(22 mg)。
实施例21：rac-5-(5-氯-1-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二 甲基吡啶-2(1H)-酮
在0 ℃向5-(4-氯-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(对于示例性制备，参见实施例13, 40 mg, 0.179 mmol)在DMF(2 mL)中的搅拌的溶液中加入氢化钠(17.88 mg,0.447 mmol)。将反应搅拌30 min，然后加入3-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(0.034 mL, 0.268mmol)。使反应温热至RT并搅拌另外18 h。将反应用甲醇(2 mL)淬灭并在真空中除去溶剂。将反应在2-5 mL微波小瓶中再溶解在DMF(2 mL)中，并加入DIPEA(0.062 mL, 0.358mmol)、碳酸钾(49.4 mg, 0.358 mmol)和3-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(0.067 mL, 0.537mmol)并将反应加热至100 ℃保持18 h。在真空中除去溶剂并将粗制的残余物再溶解在DMSO/MeOH(1.8 mL)中并过滤。将溶液通过MDAP(方法A)纯化，得到产物(4.4 mg, 0.012mmol, 7%)，为无色薄膜。LCMS(系统A)：tRET = 0.59 min；MH+ 322, 324。还可以分离其它异构体(实施例27)，为无色薄膜(20 mg)。
实施例22：5-(4-氯-1-(1,3-二甲氧基丙烷-2-基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡 啶-2(1H)-酮
将1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(73.8 mg, 0.296 mmol)、2-溴-4-氯-1-(1,3-二甲氧基丙烷-2-基)-1H-咪唑(对于示例性制备，参见中间体13, 56 mg, 0.197 mmol)和碳酸钾(68.2 mg, 0.494 mmol)加入至5 mL含有搅拌棒的微波小瓶中。将1,4-二噁烷(0.75 mL)和甲醇(0.25 mL)加入至小瓶，将其用氮气吹扫5 min，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(6.85 mg, 5.92 μmol)。用氮气吹扫另外5min后，将小瓶加盖并在微波中在100 ℃加热1 h。在减压下除去溶剂并将残余物溶解于EtOAc(20 mL)。将溶液通过Celite®过滤并在减压下从滤液除去溶剂。将样品溶解于1：1MeOH：DMSO(0.9 mL)并通过MDAP(高pH)纯化。在氮气流下干燥溶剂，得到粗产物。尝试进一步纯化；将样品加载于iPrOH中并通过在1 g磺酸(SCX)柱上的SPE(依次使用溶剂iPrOH、2M氨/iPrOH)纯化。这不能除去3％的杂质，并将级份再合并，在减压下除去溶剂。将样品(ca.60 mg)溶解于12 mL DMSO。在CSH C18 150x30mm, 5µm柱上进行3000μL注射，使用15-99%MeCN在碳酸氢铵水溶液(用氨调节至pH 10)中的梯度。将纯净的级分合并并在黑暗中在RT下在氮气流下吹扫，以除去MeCN。将残留的含水混合物连接到旋转蒸发器上(没有真空)，并在黑暗中在丙酮和固体CO2浴中旋转30分钟，以在弗氏烧瓶内得到尽可能薄的冰膜。将含有冷冻混合物的烧瓶用箔覆盖并冻干过夜，得到无色固体。使用挥发性溶剂(4xDCM； 15mL)将该固体转移至预先称重的小瓶中以避免在蒸发期间升温。通过在RT下氮气吹扫除去溶剂并将残留的无定形泡沫再溶解于DCM(ca. 3 mL)中并用正己烷(ca. 12 mL)沉淀。通过在RT下氮气吹扫除除去溶剂并继续蒸发过夜，得到标题化合物，为无定形和无色固体(40 mg)。LCMS(系统B)：tRET = 0.82 min；MH+ 326, 328。1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ：7.82(d, 1H),7.57(m, 1H), 7.37(s, 1H), 4.53(m, 1H), 3.72-3.63(m, 4H), 3.61(s, 3H), 3.32(1H, m), 3.31(s, 6H), 2.15(s, 3H)。
实施例23：rac-5-(1-((1-乙酰基哌啶-3-基)甲基)-5-氯-1H-咪唑-2-基)-1,3-二 甲基吡啶-2(1H)-酮
在含有搅拌棒的微波小瓶中将5-(4-氯-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(对于示例性制备，参见实施例13, 150 mg, 0.671 mmol)溶解于DMF(4 mL)，并用氮气吹扫10 min。加入1-(3-(溴甲基)哌啶-1-基)乙酮(221 mg, 1.006 mmol)并将溶液加热至80℃。将反应混合物在氮气氛下搅拌过夜。将另外的1-(3-(溴甲基)哌啶-1-基)乙酮(59.0mg, 0.268 mmol)加入至反应混合物，将混合物在80 ℃搅拌另外7 h。在减压下除去溶剂并将残余物再溶解在EtOAc中。将溶液通过Celite®过滤并溶解于1：1 MeOH：DMSO(3 mL)并通过MDAP(方法C)纯化。在真空中蒸发溶剂，得到标题化合物，为淡黄色油(35 mg)。LCMS(系统B)：tRET = 0.72 min；MH+ 363, 365。还可以分离其它异构体(实施例24)，为淡黄色油(116mg)。
实施例24： rac-5-(1-((1-乙酰基哌啶-3-基)甲基)-4-氯-1H-咪唑-2-基)-1,3- 二甲基吡啶-2(1H)-酮
将5-(4-氯-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(对于示例性制备，参见中间体17, 2.348 g, 7.32 mmol)溶解于DCM(35 mL)。先后加入Et3N(3.06mL, 21.96 mmol)和AcCl(0.781 mL, 10.98 mmol)并在RT搅拌30 min。将反应用饱和NaHCO3(50 mL)淬灭并搅拌 10 min。将有机层萃取并通过疏水玻璃料过滤，然后在真空中浓缩，得到粗制的标题化合物，为橙色泡沫。将粗产物在最少量的DCM中施用于100 g二氧化硅柱并用0.5% 2M NH3在甲醇中的溶液在DCM中的溶液洗脱2CV，然后用0.5-8% 2M NH3在MeOH中的溶液洗脱10CV，然后在8%保持5CV。将适当的级分在真空中浓缩，得到标题化合物 (2.3422 g)，为奶油色固体(在与Et2O在真空中共蒸发后)。LCMS(系统B)：tRET = 0.72 min；MH+ 363, 365。1H NMR(CDCl3, 400 MHz)：δ 7.44(1H, d), 7.33-7.34(1H, m), 6.91(1H,s), 4.15-4.20(1H, m), 3.84-3.93(1H, m), 3.71-3.77(1H, m), 3.62-3.66(4H, m),3.11-3.18(1H, m), 2.67-2.73(1H, m), 2.21(3H, s), 2.08(3H, s), 1.88-1.95(1H,m), 1.64-1.77(2H, m), 1.43-1.51(2H, m), 1.13-1.20(1H, m)。
实施例25和26：5-(1-((1-乙酰基哌啶-3-基)甲基)-4-氯-1H-咪唑-2-基)-1,3-二 甲基吡啶-2(1H)-酮单一对映异构体
将rac-5-(1-((1-乙酰基哌啶-3-基)甲基)-4-氯-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(大约2.3 g)通过制备型手性HPLC使用2cm x 25cm Chiralpak IB (10 µm)柱纯化。每次用约100mg溶解在2mL EtOH中的物质纯化约2.3g物质。每次将1mL溶液注射到柱上并用20％EtOH/庚烷运行，流速= 20 mL/min，波长215nm。将来自10.5-12 min(对映异构体1)、12-13.5 min(混合)和来自13.5-17.5 min(对映异构体2)的级份混合并蒸发，得到实施例25(对映异构体1, 1.06 g, >99.5%手性纯度)和实施例26(对映异构体2, 830 mg, >99.5%手性纯度)。通过分析型手性HPLC确认手性纯度，使用4.6 mmid x 25 cm ChiralpakIB柱，用20％EtOH/庚烷运行，流速= 1.0mL/min，波长215nm；对映异构体1 tRET ~17 min，对映异构体2 tRET ~19 min。
实施例27：rac-5-(4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二 甲基吡啶-2(1H)-酮
将rac-2-溴-4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1H-咪唑(对于示例性制备，参见中间体19, 9.1 g, 32.6 mmol)、1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(可商购得自，例如，Milestone PharmaTech, 12 g, 48.2 mmol)、碳酸钾(13.50 g, 98 mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(1.00 g, 0.865 mmol)在1,4-二噁烷(66 mL)和水(22.00 mL)中的脱气的混合物在氮气氛下在回流下搅拌20 h。将反应混合物通过Celite®垫过滤并将滤饼用乙酸乙酯(50 mL)洗涤。将合并的滤液在真空中浓缩并将残余物在乙酸乙酯(200 mL)和水(200 mL)之间分配。将有机相分离并将水相(乳液)用乙酸乙酯(2x150 mL)反萃取。将合并的有机萃取物用盐水(200 mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩成棕色胶(16.0 g)。将该胶溶解于乙酸乙酯并在二氧化硅柱(330 g)上使用0-30%乙醇-乙酸乙酯+1% Et3N梯度经12个CV纯化。将适当的级分合并并在真空中蒸发，得到驼色(biege)粘性泡沫(8.58 g)。将该胶与TBME(~100 mL)研磨。将所得混悬液过滤并将灰白色固体在真空中干燥，得到标题化合物(7.16 g, 68%)。LCMS(系统B)：tRET = 0.77 min；MH+322, 324。将来自研磨的母液在真空中浓缩，得到棕色油。将该油溶解于乙酸乙酯并在二氧化硅柱(80 g)上使用0-30%乙醇+1% Et3N-乙酸乙酯梯度经12个CV纯化。将适当的级分合并并在真空中蒸发并将并将所得泡沫与TBME(~15 mL)研磨。将所得混悬液过滤并将固体在真空中干燥，得到另外的批次的标题化合物(485 mg, 5%)，为灰白色固体。LCMS(系统B)：tRET= 0.77 min；MH+ 322, 324。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.84(m, 1H), 7.58(m, 1H),7.24(s, 1H), 4.01-4.09(m, 1H), 3.89-3.97(m, 1H), 3.68-3.76(m, 1H), 3.59-3.67(m, 4H), 3.50(m, 1H), 3.21(dd, J=7.7, 11.4 Hz, 1H), 2.19(s, 3H), 2.03(m, 1H),1.67-1.77(m, 1H), 1.57-1.67(m, 1H), 1.52(m, 1H), 1.24-1.35(m, 1H)。
实施例28和29：5-(4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二 甲基吡啶-2(1H)-酮单一对映异构体
将rac-5-(4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(对于示例性制备，参见实施例27, 1 g)溶解于乙醇(10 mL)并使用Chiralpak AD-H(250x30 mm)柱进行手性制备型色谱法。每次将250 µL溶液注射到柱上并用85%庚烷(+0.2% v/v异丙基胺)和15%乙醇(+0.2% v/v 异丙基胺)运行，流速 = 42.5 mL/min(45巴)，UV二极管阵列在280 nm。在18.2分钟和20.7分钟之间收集含有第一洗脱的异构体的级分。在21.7分钟和26分钟之间收集含有第二洗脱的异构体的级分。将合并的异构体级分蒸发至干，得到实施例29(对映异构体1, 431 mg, 99.9%手性纯度)和实施例30(对映异构体2,447 mg, 97.3%手性纯度)。通过分析型手性HPLC确认手性纯度，使用Chiralpak AD-H250x4.6 mm柱，用庚烷：EtOH：异丙基胺 85：15：0.2运行，流速 = 1 mL/min，波长250 nM；对映异构体1 tRET ~20 min, 对映异构体2 tRET ~23.5 min。
实施例30：5-(4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基 吡啶-2(1H)-酮
将2-溴-4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑(对于示例性制备，参见中间体21, 29.8 g, 107 mmol)、1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(可商购得自，例如，Milestone Pharmatech, 31.9 g, 128 mmol)、碳酸钾(44.2 g, 320 mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.616 g, 0.533 mmol)在3：1 1,4-二噁烷：水(280 mL)中的搅拌的、脱气的混合物在回流下加热20 h。将反应混合物通过Celite®塞过滤，将滤饼用乙酸乙酯(100 mL)洗涤。将合并的滤液在真空中浓缩并将残余物在乙酸乙酯(500 mL)和水(500 mL)之间分配。将有机相分离并将水相用乙酸乙酯(2x300 mL)反萃取。将合并的有机相在真空中浓缩，得到粗产物(39.9 g)。将粗产物溶解于10% MeOH在乙酸乙酯中的溶液并在二氧化硅柱(750 g)上使用0-25%乙醇-乙酸乙酯 +1% Et3N 梯度经15个CV纯化。将适当的级分合并并在真空中浓缩并与TBME共沸，得到极淡黄色固体(批次1, 22.5g)和红色油(批次2, 5.1 g)。将批次1与TBME(~ 300 mL)研磨，过滤并将固体在真空中干燥，得到灰白色固体(批次3, 21.39 g)。将滤液在真空中浓缩，得到批次4(1.2 g)。将批次2和4合并，溶解于乙酸乙酯并在二氧化硅柱(330 g)上使用0-25%乙醇+1% Et3N 梯度经12个CV纯化。将适当的级分合并并在真空中蒸发，得到红色胶。将该胶与TBME研磨，过滤并将固体在真空中干燥，得到灰白色固体(批次5, 3.25 g)。将来自该批次的滤液在真空中浓缩并与TBME研磨，过滤并将固体在真空中干燥，得到标题化合物，为灰白色固体(批次6, 0.637g)。将批次3和5合并并溶解于甲醇(500 mL)并用SiliaMetS Thiol(44.4 g, 53.3 mmol)处理。将所得混合物在50 ℃搅拌2 h。冷却后，将混悬液通过Celite®过滤并将滤液在真空中浓缩，得到黄色胶。将该胶与TBME(~500 mL)研磨，通过过滤收集固体。将滤饼用TBME(100mL)洗涤并在真空中干燥10天，得到标题化合物(批次7, 21.04 g)。LCMS(系统B)：tRET =0.74 min；MH+ 322, 324。1H NMR(DMSO-d6, 600 MHz)：δ(ppm) 7.88(d, J=2.6 Hz, 1H),7.50 - 7.52(m, 1H), 7.38(s, 1H), 3.89(d, J=7.4 Hz, 2H), 3.77(br dd, J=11.2,4.4 Hz, 2H), 3.50(s, 3H), 3.15 - 3.23(m, 2H), 2.01 - 2.09(m, 3H), 1.84 - 1.96(m, 1H), 1.27 - 1.34(m, 2H), 1.11(qd, J=12.2, 4.5 Hz, 2H)。将来自上述研磨的滤液(提供批次6)在真空中浓缩并再次与TBME研磨。通过过滤收集固体并在真空中干燥，得到标题化合物(批次8, 2.21 g)，为灰白色固体。LCMS(系统B)：tRET = 0.74 min；MH+ 322,324。
实施例30a：5-(4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲 基吡啶-2(1H)-酮水合物的制备
将5-(4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(对于示例性制备，参见实施例30)(9.2 g)加入至含水(100 mL)的250 mL RB烧瓶并在30℃搅拌过夜。通过在布氏漏斗上真空过滤分离浆液并将滤液再循环以洗涤烧瓶和产物。将滤饼在环境温度和湿度下风干过夜， 得到标题化合物，为白色结晶固体(9.1 g)。
实施例31：5-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮
将1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(可商购得自，例如，Milestone PharmaTech, 678 mg, 2.72 mmol)、4-溴-1-乙基-1H-咪唑和5-溴-1-乙基-1H-咪唑的3：1混合物(对于示例性制备，参见中间体22, 476 mg, 2.72mmol)、碳酸钾(1.88 g, 13.6 mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(191 mg, 0.272 mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(8 mL)和水(2 mL)中的混合物在微波中在80 ℃加热2 h。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯(20 mL)稀释，通过Celite®过滤。将滤液经硫酸钠干燥并蒸发。将残余物过色谱[0-20% 乙醇/乙酸乙酯]，得到粗产物，将其通过高pH MDAP(方法B)再纯化，得到标题化合物，为无色油(12 mg)。LCMS(系统B)：tRET = 0.55 min；MH+ 218。
实施例32：rac-1-(4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-3,5-二 甲基吡啶-4(1H)-酮
将Rac-2-溴-4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1H-咪唑(对于示例性制备，参见中间体19, 100 mg, 0.358 mmol)、3,5-二甲基吡啶-4(1H)-酮(132 mg, 1.073 mmol)、碘化亚铜(I)(6.8 mg, 0.036 mmol)和碳酸钾(99 mg, 0.715 mmol)在DMSO(2mL)中合并。将反应混合物用氮气吹扫并加热至110℃保持17 h。将另外的碘化亚铜(I)(6.8 mg, 0.036mmol)加入至反应混合物并继续加热另外24 h。将反应混合物冷却并通过Celite®过滤，用EtOAc(10 mL)洗涤。将滤液用水(10 mL)洗涤并将水相用EtOAc(2 x 10 mL)再萃取。将合并的有机物通过疏水玻璃料并将所得滤液在真空中浓缩。将残余物再溶解在MeOH：DMSO的1：1溶液中并通过MDAP(方法B)纯化，得到标题化合物，为白色固体(22 mg)。LCMS(系统B)：tRET= 0.76 min；MH+ 322, 324。
实施例33和34：2-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡 喃-4-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(实施例33)和2-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡 啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(实施例34)
在氮气下将2-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(对于示例性制备，参见中间体23, 250 mg, 1.011 mmol)混悬于DMF(10 mL)中。先后加入碳酸钾(279 mg, 2.022 mmol)和4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(253 mg, 1.416 mmol)并将反应加热至100 ℃过周末。将反应冷却并在EtOAc和水(各20 mL)之间分配。将水相用EtOAc(20mL)再萃取并将合并的有机物用Na2SO4干燥，通过疏水玻璃料过滤并在真空中浓缩，得到橙色油。将粗产物在最少量的DCM中施用于10g SNAP柱并用20-100%(3：1 EtOAc：EtOH)洗脱。将适当的级分在真空中浓缩，得到粗产物，将其通过MDAP(方法A)纯化，得到标题化合物，为澄清油(24 mg, 实施例33，和2 mg, 实施例34)。LCMS(系统B)：tRET = 0.65 min；MH+ 346(实施例33)；LCMS(系统B)：tRET = 0.74 min；MH+ 346(实施例34)。
实施例35：2-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4- 基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸
将2-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(对于示例性制备，参见实施例33, 50 mg, 0.145 mmol)溶解于甲醇(2mL)和THF(2 mL)中。加入LiOH(0.724 mL, 0.724 mmol)并将反应加热至50 ℃保持2 h。将反应冷却，用2N HCl酸化并且然后在真空中浓缩，得到黄色半固体。MDAP纯化(方法A)，得到标题化合物，为奶油色固体(26 mg)。LCMS(系统A)：tRET = 0.42 min；MH+ 332。
实施例36：rac-5-(4-溴-1-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二 甲基吡啶-2(1H)-酮
将rac-2,4-二溴-1-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1H-咪唑(对于示例性制备，参见中间体24, 60 mg, 0.185 mmol)、1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(可商购得自，例如，Milestone PharmaTech, 60 mg, 0.241mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(1 mg, 0.926 µmol)和碳酸钾(77 mg, 0.556 mmol)在1,4-二噁烷(0.45 mL)和水(0.15 mL)中的混合物在微波中加热至100 ℃保持1 h。将反应混合物通过Celite®过滤并用乙酸乙酯(20 mL)洗涤。然后将溶剂在真空中蒸发，得到橙色油。将残余物再溶解在MeOH：DMSO的1：1溶液中并通过MDAP(方法B)纯化，得到标题化合物，为白色固体(27 mg)。LCMS(系统A)：tRET = 0.74 min；MH+ 366, 368。
实施例37：rac-1-(4-溴-1-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-3,5-二 甲基吡啶-4(1H)-酮
将Rac-2,4-二溴-1-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1H-咪唑(对于示例性制备，参见中间体24, 55 mg, 0.170 mmol)、3,5-二甲基吡啶-4(1H)-酮(63 mg, 0.509 mmol)、碘化亚铜(I)(3. mg, 0.017 mmol)和碳酸钾(47 mg, 0.339 mmol)在DMSO(1.5 mL)中合并。将反应混合物用氮气吹扫并加热至110 ℃。将反应混合物冷却并通过Celite®过滤(用EtOAc(10mL)洗涤)。将滤液用水(10 mL)洗涤并将水相用EtOAc(2 x 10 mL)再萃取。将合并的有机物通过疏水玻璃料并将所得滤液在真空中浓缩。将残余物再溶解在MeOH：DMSO的1：1溶液中并通过MDAP(方法B)纯化，得到标题化合物，为白色固体(16 mg)。LCMS(系统B)：tRET = 0.78min；MH+ 366, 368。
实施例38：1-(4-溴-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-3,5-二甲基 吡啶-4(1H)-酮
将2,4-二溴-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑和2,5-二溴-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑的3：1混合物(对于示例性制备，参见中间体25, 60 mg, 0.185mmol)、3,5-二甲基吡啶-4(1H)-酮(68.4 mg, 0.556 mmol)、碘化亚铜(I)(3.5 mg, 0.019mmol)和碳酸钾(51 mg, 0.370 mmol)在DMSO(1.5 mL)中合并。将反应混合物用氮气吹扫并且然后加热至110 ℃保持19 h。加入另外的碘化亚铜(I)(3.5 mg, 0.019 mmol)和碳酸钾(51 mg, 0.370 mmol)并将反应混合物在110 ℃搅拌另外23 h。加入额外的碘化亚铜(I)(3.5 mg, 0.019 mmol)和碳酸钾(51 mg, 0.370 mmol)并将反应混合物在110 ℃搅拌另外3 h。将反应混合物冷却并通过Celite®过滤，用EtOAc(10 mL)洗涤并将所得滤液在真空中浓缩，得到28 mg橙色油。将残余物再溶解在MeOH：DMSO的1：1溶液中并通过MDAP(方法B)纯化，得到标题化合物，为无色油(2 mg)。LCMS(系统B)：tRET = 0.75 min；MH+ 366, 368。
实施例39：5-(4-溴-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基 吡啶-2(1H)-酮
将2,4-二溴-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑和2,5-二溴-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑的3：1混合物(对于示例性制备，参见中间体25, 50 mg, 0.154mmol)、1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(可商购得自，例如，Milestone PharmaTech, 50 mg, 0.201 mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.9 mg, 0.772 µmol)和碳酸钾(64 mg, 0.463 mmol)在1,4-二噁烷(0.39 mL)和水(0.13mL)中的溶液在微波中加热至100 ℃保持1 h。加入额外的碳酸钾(64 mg, 0.463 mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.9 mg, 0.772 µmol)并将反应混合物在微波中加热至100 ℃保持另外1 h。将反应混合物用水(10 mL)稀释并用EtOAc(3 x 10 ml)萃取。将有机层用盐水溶液(10 ml)洗涤，然后通过疏水玻璃料并在真空中浓缩，得到无色油。将所得残余物溶解于3mL DCM中并使用12 g正相二氧化硅柱(用EtOAc(+ 1% NEt3)至25%乙醇洗脱)纯化，得到无色油。将残余物通过制备型HPLC(XBridge Shield RP18 150 x 30 mm, 5 µm, rt, 0-99%MeOH / 0.1%甲酸在水中的溶液梯度经41 min, 40 mL/min流速, UV检测：来自波长210 –350 nm的累加信号)进一步纯化，得到标题化合物，为无色油(7 mg)。LCMS(系统B)：tRET =0.76 min；MH+ 366, 368。
实施例40：rac-5-(1-((1-乙酰基哌啶-3-基)甲基)-4-溴-1H-咪唑-2-基)-1,3-二 甲基吡啶-2(1H)-酮
将rac-1-(3-((2,4-二溴-1H-咪唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮(对于示例性制备，参见中间体26, 64 mg, 0.175 mmol)、1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(可商购得自，例如，Milestone PharmaTech, 44 mg,0.175 mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(1 mg, 0.877 µmol)和碳酸钾(73 mg, 0.526 mmol)在1,4-二噁烷(0.450 mL)和水(0.15 mL)中的混合物在微波中加热至100 ℃保持1 h。将反应混合物通过Celite®过滤并用乙酸乙酯(20 mL)洗涤。然后将溶剂在真空中蒸发，得到橙色油。将残余物再溶解在MeOH：DMSO的1：1溶液中并通过MDAP(方法B)纯化，得到粗产物，为白色固体。将残余物再溶解在MeOH：DMSO的1：1溶液中并通过MDAP(方法B)再纯化，得到标题化 合物，为无色油(15 mg)。LCMS(系统B)：tRET = 0.72 min；MH+ 407, 409。
实施例41：1-(4-氯-1-(1,3-二甲氧基丙烷-2-基)-1H-咪唑-2-基)-3,5-二甲基吡 啶-4(1H)-酮
将3,5-二甲基吡啶-4(1H)-酮(70.4 mg, 0.571 mmol)、碘化亚铜(I)(3.6 mg, 0.019mmol)、碳酸钾(52.6 mg, 0.381 mmol)和2-溴-4-氯-1-(1,3-二甲氧基丙烷-2-基)-1H-咪唑(对于示例性制备，参见中间体13, 54 mg, 0.190 mmol)与干燥的DMSO(0.5 mL)合并。将反应混合物在110 ℃加热65 h。将反应混合物冷却并通过Celite®过滤并用EtOAc(~15 mL)洗涤。将滤液用水(15 mL)洗涤并将水层用EtOAc(3 × 10 mL)萃取。将合并的有机层通过疏水玻璃料并将滤液在真空中浓缩，得到粗产物。将粗产物溶解于MeOH：DMSO的1：1 混合物并通过MDAP(方法B)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(11 mg)。LCMS(系统B)：tRET =0.84 min；MH+ 326, 328。
实施例42：1-(4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-3,5-二甲基 吡啶-4(1H)-酮
将3,5-二甲基吡啶-4(1H)-酮(132 mg, 1.073 mmol)、碘化亚铜(I)(12 mg, 0.063mmol)、碳酸钾(99 mg, 0.715 mmol)和2-溴-4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑(对于示例性制备，参见中间体21, 100 mg, 0.358 mmol)与干燥的DMSO(1 mL)合并。将反应混合物在110 ℃加热，搅拌100 h。将碘化亚铜(Copper iodide)(12 mg, 0.063 mmol)加入至反应，将其搅拌另外24 h。将反应混合物冷却至室温并通过Celite®过滤，用EtOAc(~30 mL)洗涤。将滤液用水(15 mL)洗涤并将水层用EtOAc(3 × 15 mL)萃取。将合并的有机层通过疏水玻璃料并将滤液在真空中浓缩，得到黄色油。将粗产物溶解于MeOH：DMSO的1：1混合物(0.8 mL)并通过MDAP(方法B)纯化，得到标题化合物，为白色固体(14.5 mg)。LCMS(系统B)：tRET = 0.73 min；MH+ 322, 324。
生物学数据
时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)测定
使用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)竞争测定评估溴结构域结合。为了实现这种方法，用Alexa Fluor® 647(其是一种远红荧光染料)标记一种已知的、高亲和力的pan-BET相互作用小分子(参照化合物X)。参照化合物X充当溴结构域结合的报道分子并且是TR-FRET对的受体荧光团组分。与抗-6*His抗体缀合的铕螯合物用作TR-FRET对中的供体荧光团(PerkinElmer AD0111)。抗-6*His抗体选择性地结合至6组氨酸纯化表位，该表位被添加到每个本研究中使用的含有BET串联溴结构域的蛋白质构建体的氨基末端。当供体和受体荧光团紧密接近(在20-80埃之间)时(这在该测定中通过参照化合物X与含有溴结构域的蛋白质的结合而实现)，产生TR-FRET信号。
参照化合物X: 4-((Z)-3-(6-((5-(2-((4S)-6-(4-氯苯基)-8-甲氧基-1-甲基- 4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂䓬-4-基)乙酰氨基)戊基)氨基)-6-氧代己 基)-2-((2E,4E)-5-(3,3-二甲基-5-磺基-1-(4-磺基丁基)-3H-吲哚-1-鎓-2-基)戊-2,4- 二烯-1-亚基)-3-甲基-5-磺基吲哚啉-1-基)丁烷-1-磺酸盐)
向N-(5-氨基戊基)-2-((4S)-6-(4-氯苯基)-8-甲氧基-1-甲基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂䓬-4-基)乙酰胺(对于制备，参见参照化合物J, WO2011/054848A1, 1.7 mg, 3.53 µmol)于DMF(40μL)中的溶液中加入AlexaFluor647-ONSu(2.16mg, 1.966 µmol)同样于DMF(100μL)中的溶液。将混合物用DIPEA(1 µl, 5.73 µmol)碱化并在涡旋混合器上搅动过夜。将反应混合物蒸发至干。将固体溶解于MeCN/水/AcOH(5/4/1,<1 mL)中，过滤并施加于Phenomenex Jupiter C18制备型柱上并用以下梯度洗脱(A =0.1% 三氟乙酸在水中的溶液, B= 0.1% TFA/90% MeCN/10%水): 流速 = 10 ml/min., AU= 20/10(214nm): 5-35%, t=0min: B = 5%；t=10min: B = 5%；t=100min: B = 35%；t=115min: B = 100%(Sep. grad: 0.33%/min)。
主要的组分经范围26-28%B洗脱，但似乎由两个峰构成。将应当含有“两种”组分的中间级分(F1.26)通过分析型HPLC(Spherisorb ODS2, 1-35%经60min)分析: 单一组分在28%B洗脱。合并级分 F1.25/26&27并蒸发至干。用DMF转移，蒸发至干，用干燥的乙醚研磨并将蓝色固体在<0.2mbar干燥过夜: 1.54 mg。分析型HPLC(Sphersisorb ODS2, 1-35%B经60min): MSM10520-1: [M+H]+(obs): 661.8/-与M-29相应。其等价于1320.984的计算质量(其为M-29)的[(M+2H)/2]+。这是Alexa Fluor 647染料的标准出现并表示在质谱仪条件下的两个亚甲基基团的理论损失。
测定原理：为了产生TR-FRET信号，将供体荧光团用在λ337 nm处的激光激发，其随后导致在λ618 nm处的发射。如果受体荧光团紧密靠近，则可以发生能量转移，其导致AlexaFluor® 647在λ665 nm处的发射。在竞争化合物存在的情况下，参照化合物X可以从与溴结构域结合而被置换。如果置换发生，受体荧光团不再靠近供体荧光团，这会阻止荧光能量转移，且随后丧失Alexa Fluor® 647在λ665 nm处的发射。
使用跨溴结构域1 (BD1)和溴结构域2 (BD2)的蛋白截短体评估式(I)的化合物与参照化合物X竞争结合BET家族(BRD2、BRD3、BRD4和BRDT)。为了监测与BD1或BD2的差异结合，在乙酰基赖氨酸结合槽中做出关键酪氨酸向丙氨酸的单残基突变。为了验证该方法，针对每个BET家族成员生产双残基突变体串联结构域蛋白。利用荧光偏振方法，测定单一和双重突变体中的每一种对参照化合物X的结合亲合力。与非突变的野生型串联BET蛋白相比，双重突变体串联蛋白对参照化合物X的亲和力极大地下降(Kd的>1000倍下降)。单一突变的溴结构域串联蛋白对参照化合物X的亲和力与对应的非突变的BET蛋白等效。这些数据表明，酪氨酸向丙氨酸的单突变使突变的溴结构域和参照化合物X之间的相互作用的Kd降低>1000倍。在TR-FRET竞争测定中，参照化合物X以等于未突变的溴结构域的Kd的浓度使用，这确保未检测到在突变的溴结构域处的结合。
蛋白质产生: 将重组人溴结构域[(BRD2(1-473)(Y113A)和(Y386A)、BRD3(1-435)(Y73A)和(Y348A) BRD4(1-477)(Y97A)和(Y390A)和BRDT(1-397)(Y66A)和(Y309A)]在大肠杆菌(E. coli)细胞中表达(对于BRD2/3/4，于pET15b载体中表达并且对于BRDT，于pET28a载体中表达)(在N-末端处具有6-His标记)。将His-标记的溴结构域沉淀(pellet)再悬浮于50mM HEPES(pH7.5), 300mM NaCl, 10mM 咪唑& 1µL/ml蛋白酶抑制剂混合物中并使用声处理从大肠杆菌细胞中萃取并使用nickel琼脂糖高效柱纯化，洗涤蛋白质，然后用0-500mM咪唑的线性梯度(含有缓冲剂50mM HEPES(pH7.5), 150mM NaCl, 500mM 咪唑)经20个柱体积洗脱。通过Superdex 200制备级尺寸排阻柱完成最终的纯化。将纯化的蛋白质在-800C于20mM HEPES pH 7.5和100mM NaCl中储存。通过肽质量指纹图谱确认蛋白质身份并通过质谱法确认预测的分子量。
溴结构域BRD2、3、4和T、BD1 + BD2突变体TR-FRET竞争测定的方案：
将所有测定组分溶解于由50 mM HEPES pH7.4、50mM NaCl、5%甘油、1mM DTT和1mMCHAPS组成的测定缓冲液中。将参照化合物X在含有20 nM含有单一突变体串联溴结构域的蛋白质的测定缓冲液中稀释至等于该溴结构域的2*Kd的浓度。将含有溴结构域和参照化合物X的溶液添加至在Greiner 384孔黑色低容量微量滴定板内的测试化合物或DMSO媒介物的剂量响应稀释液中(在该测定中使用0.5%DMSO的最大值)，并随后在RT下温育30分钟。将等体积的3 nM抗-6*His铕螯合物添加至所有孔，随后在室温下温育另外30分钟。使用Perkin Elmer Multimode读板器如下检测TR-FRET：在λ337 nm处激发供体荧光团，并随后，在延迟50微秒后，测量供体和受体荧光团分别在λ615 nm处和λ665 nm处的发射。为了为这些测定设对照，在每个微量滴定板上包括未抑制的(DMSO媒介物)和抑制的(WO 2011/054846A1的实施例11的10*IC50浓度)反应中的每一个的16孔。
然后应用以下形式的四参数曲线拟合：
y = a +(( b – a)/( 1 +( 10 ^ x/10 ^ c ) ^ d )
其中‘a’是最小值，‘b’是Hill斜率(Hill slope)，‘c’是pIC50且‘d’是最大值。
结果: 在上面的BRD4测定中测试了所有实施例并发现在BRD4 BD1测定中具有在5.2至7.8的范围内的平均pIC50并且在BRD4 BD2测定中具有在4.4至6.3的范围内的平均pIC50。发现实施例30在BRD4 BD1测定中具有7.1的平均pIC50(n=22)且在BRD4 BD2测定中具有5.9的平均pIC50(n=16)。发现实施例22在BRD4 BD1测定中具有7.3的平均pIC50且在BRD4BD2测定中具有5.7的平均pIC50。
在BRD2和BRDT测定中测试了实施例1、3、5、6、7、25、29和30并发现在BRD2 BD1测定中具有在5.1至7.9范围内的平均pIC50，在BRD2 BD2测定中具有在4.3至6.0范围内的平均pIC50，在BRDT BD1测定中具有在4.9至7.4范围内的平均pIC50，且在BRDT BD2测定中具有在4.6至5.7范围内的平均pIC50。实施例1在BRDT BD2测定中具有<4.3的平均pIC50。在BRD3测定中测试了实施例25、29和30 并发现在BRD3 BD1测定中具有在7.1至7.7范围内的平均pIC50，在BRD3 BD2测定中具有在6.0至6.6范围内的平均pIC50。
LPS诱导的MCP-1从人全血中的产生的测量
Toll-样受体的激动剂如细菌脂多糖(LPS)对单核细胞的活化导致关键的炎性介质，包括MCP-1的产生。这样的途径被广泛地认为是一系列自身免疫和炎性病症的病理生理学的核心。在含有肝素钠(Leo Pharmaceuticals)的管中收集血(10单位的肝素/mL血)。制备含有1 µL于100% DMSO中的测试样品的96-孔化合物板(由于供体变异性而进行两次平行测定)。将130 µL全血分配至96-孔化合物板的每个孔中并在37℃, 5% CO2下孵育30 min。将10 µL配制在PBS(200 ng/mL最终测定浓度)中的脂多糖(来自伤寒沙门氏菌(Salmonella typhosa)；L6386)加入到化合物板的每个孔中。然后将这些板放置于增湿的原代细胞培养器(primary cell incubator)中在37℃, 5% CO2保持18–24小时。将140 µLPBS加入到含有血的化合物板的所有孔中。然后将板密封并在2500 rpm离心10 min。将25 µL细胞上清液放置于用人MCP-1捕获抗体预包被的96-孔MSD板中。将板密封并放置在振荡器上在600 rpm保持1小时(室温)。将25 µL用MSD SULFO-TAGTM试剂标记的抗人MCP-1抗体加入到MSD板的每个孔中(50X储备液(stock)用Diluent 100 1:50稀释，最终测定浓度是1 µg/mL)。然后将板再密封并振摇另外一小时，然后用PBS洗涤。然后将150 µL 2X MSD Read Buffer T(4X MSDRead Buffer T储备液用去离子水50:50稀释)加入到每个孔中并将板在MSD SectorImager 6000上读取。从数据中产生每个化合物的浓度响应曲线并计算pIC50值。
结果：在上述测定中测试了所有实施例(除了实施例2至4、31、33、34、38至40以外)并发现具有在4.7至7.5范围内的平均pIC50。实施例35具有<4.7的平均pIC50。实施例30具有6.9的平均pIC50。实施例22具有7.0的平均pIC50。这些数据证实了在上面的全血测定中测试的溴结构域抑制剂抑制关键炎性介质MCP-1的产生。
三硝基苯酚-钥孔血蓝蛋白(keyhole limpet hemocyanin)(TNP-KLH)诱导的免疫 球蛋白-1(IgG1)产生小鼠测定
T细胞依赖性小鼠免疫模型是一种机械性的体内模型，其代表对T细胞依赖性抗原钥孔血蓝蛋白2,4,6硝基苯酚(KLH-TNP)的免疫活化。施用KLH-TNP引发抗体应答，其涉及T细胞和B细胞与树突细胞之间的基础免疫细胞相互作用。在小鼠中测定实施例30抑制三硝基苯酚-钥孔血蓝蛋白(TNP-KLH)诱导的免疫球蛋白-1(IgG1)产生的能力。将雄性CD1小鼠(Charles River Laboratories)分成4组(每组n=7)并分配特定的给药方案。治疗是在14天给药期间，单次口服施用1％(w/v)甲基纤维素(aq 400)或以1.5、5或15 mg/kg在0和4h每天两次(BID)施用化合物。在研究的第1天，在口服施用化合物后1小时，各小鼠接受TNP-KLH(100ug/kg)的单一推注腹膜内(ip)施用。在第1天的第1、4和8小时和在第7天和第11天在初始每日口服施用后1小时通过尾静脉或在第14天通过心脏穿刺(终末样品)收集系列的血液样品。将在第7、11和14天从血液样品收获的血清在-80℃冷冻。在整个生命期中，在任何治疗组中均未观察到不良副作用。在分析日，将血清解冻至室温并使用TNP ELISA(内部开发)测量IgG1的水平并在SpectraMax 190分光光度计(Molecular Devices，CA)上读取。产生平均IgG1值且相比于相应媒介物治疗组计算用化合物治疗后第14天的平均百分比IgG1减少。通过方差分析(ANOVA)，随后通过Dunnett多重比较t-检验（使用Graphpad Prism版本5.04(Graphpad Software，San Diego，CA)），来计算显著性水平。统计学差异被确定为***P <0.01。结果显示在表1中。
在该模型中证明的抗炎活性被认为是体内关键机制的代表，支持治疗自身免疫和炎性病况的进展。
表1实施例30在TNP-KLH-诱导的IgG1产生小鼠测定中的效力。

Claims (43)

1.式(I)的化合物或其盐：
其中
R1 代表 或；
R2是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、杂环烷基或–CHR5(CH2)cR6；
每个R3独立地选自卤素、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NO2、-CONR7R8、-NR7COR8、-OCOR8、-CO2R8、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、-SO2R8、-R8、-NR7R8和–OR8，条件是当a是2时，一个R3选自卤素、-CN、C1-3烷基和C1-3烷氧基；
R4a是氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素、-CN、-OH、-NR9R10；
R4b是氢或C1-3烷基；
每个R4c独立地选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素、-CN、-OH和-NR9R10；
R5是氢、C1-3烷基或-(CH2)dOR11；
R6是氢、C1-3烷基、-(CH2)dOR11、C3-7环烷基或杂环烷基，其中所述C1-3烷基、-(CH2)dOR11、C3-7环烷基、杂环烷基可以任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素、-CH2OH、-COOH和-COCH3；
R7是氢或C1-3烷基且R8是–Y-Z，或当R3是-CONR7R8时，R7和R8与它们所连接的氮一起可以形成杂环烷基，其中所述杂环烷基可以任选地被一个或两个基团取代，所述基团独立地选自C1-3烷基、卤素、-NH2、-CH2NH2、-CO2H、-OH、-CN和-CH2OH；
Y是键或C1-3亚烷基，其中所述 C1-3亚烷基可以任选地被一个或两个基团取代，所述基团独立地选自C1-3烷基；
Z是氢、C1-3烷基、C3-7环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-SO2NR12R13、-NR12SO2R13、-SO2R12或-NR12R13，其中C1-3烷基、C3-7环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或两个基团取代，所述基团独立地选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素、-NH2、-CH2NH2、-CO2H、-OH、-CN和-CH2OH；
R9是氢或CH3；
R10是氢或C1-3烷基；
R11是氢或C1-3烷基；
R12是氢或C1-3烷基；
R13是氢或C1-3烷基；
a 代表0、1或2；
b 代表0、1或2；
每个c和d独立地代表0或1。
2.根据权利要求1的化合物，其包含式(Ia)–(Ie)的化合物或其盐：
其中 R1、R2、R3和a如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1的化合物，其包含式(Ia)、(Ic)或(Ie)的化合物或其盐：
其中 R1、R2、R3和a如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求1的化合物，其包含式(Ia)的化合物或其盐：
其中 R1、R2、R3和a如权利要求1中所定义。
5.根据权利要求1-4中的任一项的化合物或盐，其中R1代表
。
6.根据权利要求1-5中的任一项的化合物或盐，其中R2是氢或C1-6烷基。
7.根据权利要求1-5中的任一项的化合物或盐，其中R2是杂环烷基。
8.根据权利要求1-5中的任一项的化合物或盐，其中R2代表基团–CHR5(CH2)cR6。
9.根据权利要求8的化合物或盐，其中R5是氢。
10.根据权利要求8的化合物或盐，其中R5是-(CH2)dOR9。
11.根据权利要求1-10中的任一项的化合物或盐，其中R6是杂环烷基。
12.根据权利要求11的化合物或盐，其中R6选自：
。
13.根据权利要求11或12的化合物或盐，其中R6是
。
14.根据权利要求1-13中的任一项的化合物或盐，其中c是0。
15.根据权利要求1-8中的任一项的化合物或盐，其中R2选自：
其中 Ra是氢或C1-3 烷基；且e是0或1。
16.根据权利要求1-5中的任一项的化合物或盐，其中R2是–CHR5(CH2)cR6，R5是-(CH2)dOR9，b是0且R6是-(CH2)dOR9。
17.根据权利要求16的化合物或盐，其中R5和R6两者代表–CH2OCH3。
18.根据权利要求1-17中的任一项的化合物或盐，其中R4a是CH3或–OCH3。
19.根据权利要求18的化合物或盐，其中R4a是CH3。
20.根据权利要求1-19中的任一项的化合物或盐，其中R4b是C1-3烷基。
21.根据权利要求1-20中的任一项的化合物或盐，其中R4b是CH3。
22.根据权利要求1-21中的任一项的化合物或盐，其中b是0。
23.根据权利要求1-22中的任一项的化合物或盐，其中a是0。
24.根据权利要求1-22中的任一项的化合物或盐，其中a是1且R3选自卤素、-CN、C1-3烷基和C1-3烷氧基。
25.根据权利要求24的化合物或盐，其中R3是卤素。
26.根据权利要求24或25的化合物或盐，其中R3是氯。
27.根据权利要求24-26中的任一项的化合物或盐，其中R3是在咪唑环上的4位。
28.根据权利要求1-22中的任一项的化合物或盐，其中a是2且每个R3独立地选自卤素、-CN、C1-3烷基和C1-3烷氧基。
29. 根据权利要求28的化合物或盐，其中每个R3独立地选自氯、溴、CH3和–CN。
30.根据权利要求1的化合物，其选自
5-(1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-(4-溴-1-乙基-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-(1-(环丙基甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-(4-溴-1-(环丙基甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-(1-异丁基-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
1,3-二甲基-5-(1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮；
1,3-二甲基-5-(1-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮；
(R)-1,3-二甲基-5-(1-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮；
(S)-1,3-二甲基-5-(1-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮；
1,3-二甲基-5-(1-(哌啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮；
1,3-二甲基-5-(1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮；
5-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-(1-(1,3-二甲氧基丙烷-2-基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
2-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯；
5-(5-氯-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
2-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；
2-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-咪唑-4,5-二甲腈；
5-(1-(1,3-二甲氧基丙烷-2-基)-4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-(4-(4-溴苯基)-1-(1,3-二甲氧基丙烷-2-基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-(4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
(R)-5-(4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
(S)-5-(4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-(5-氯-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
(R)-5-(5-氯-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
(S)-5-(5-氯-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-(5-氯-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-(5-氯-1-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
(R)-5-(5-氯-1-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
(S)-5-(5-氯-1-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-(4-氯-1-(1,3-二甲氧基丙烷-2-基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-(1-((1-乙酰基哌啶-3-基)甲基)-5-氯-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
(R)-5-(1-((1-乙酰基哌啶-3-基)甲基)-5-氯-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
(S)-5-(1-((1-乙酰基哌啶-3-基)甲基)-5-氯-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-(1-((1-乙酰基哌啶-3-基)甲基)-4-氯-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
(R)-5-(1-((1-乙酰基哌啶-3-基)甲基)-4-氯-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
(S)-5-(1-((1-乙酰基哌啶-3-基)甲基)-4-氯-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-(1-((1-乙酰基哌啶-3-基)甲基)-4-氯-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
(R)-5-(1-((1-乙酰基哌啶-3-基)甲基)-4-氯-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮
(S)-5-(1-((1-乙酰基哌啶-3-基)甲基)-4-氯-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮
5-(4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
(R)-5-(4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
(S)-5-(4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-(4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-(4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
rac-1-(4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-3,5-二甲基吡啶-4(1H)-酮；
2-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯；
2-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯；
2-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸；
rac-5-(4-溴-1-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
rac-1-(4-溴-1-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-3,5-二甲基吡啶-4(1H)-酮；
1-(4-溴-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-3,5-二甲基吡啶-4(1H)-酮；
5-(4-溴-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
rac-5-(1-((1-乙酰基哌啶-3-基)甲基)-4-溴-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
1-(4-氯-1-(1,3-二甲氧基丙烷-2-基)-1H-咪唑-2-基)-3,5-二甲基吡啶-4(1H)-酮；和
1-(4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-3,5-二甲基吡啶-4(1H)-酮或其盐。
31.根据权利要求1的化合物，其是下式的5-(4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮：
或其盐。
32.根据权利要求1的化合物，其是下式的5-(4-氯-1-(1,3-二甲氧基丙烷-2-基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮：
或其盐。
33.根据权利要求1-32中的任一项的化合物或盐，其是药学上可接受的盐的形式。
34.根据权利要求1的化合物，其是下式的5-(4-氯-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮一水合物：
。
35. 根据权利要求34的化合物，其是结晶形式。
36. 根据权利要求35的化合物，其具有
a) 基本上如图1中所示的X射线粉末衍射图(XRPD)；和/或
b) 具有在10.0、12.4、13.1、14.8、15.8、17.9、19.6、20.2、21.2、23.3和24.4 度的2θ值±0.1° 2 θ实验误差处的特定峰的X射线粉末衍射图(XRPD)；和/或
c) 基本上如图2中所示的FT拉曼光谱。
37.根据权利要求中1-32中的任一项的化合物，其为游离碱的形式。
38.药物组合物，其包含如权利要求1-37中的任一项定义的化合物或盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
39.如权利要求1-37中的任一项定义的化合物或盐，其用于治疗。
40.如权利要求1-37中的任一项定义的化合物或盐，其用于治疗类风湿性关节炎。
41.如权利要求1-37中的任一项定义的化合物或盐在制备用于治疗类风湿性关节炎的药物中的用途。
42.治疗自身免疫性或炎性疾病或癌症的方法，所述方法包括向有需要的人对象施用治疗有效量的如权利要求1-37中的任一项定义的化合物或盐。
43.治疗类风湿性关节炎的方法，所述方法包括向有需要的人对象施用治疗有效量的如权利要求1-37中的任一项定义的化合物或盐。
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