CN101511796A - 咪唑衍生物 - Google Patents

咪唑衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN101511796A
CN101511796A CNA2007800329106A CN200780032910A CN101511796A CN 101511796 A CN101511796 A CN 101511796A CN A2007800329106 A CNA2007800329106 A CN A2007800329106A CN 200780032910 A CN200780032910 A CN 200780032910A CN 101511796 A CN101511796 A CN 101511796A
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
substituent
replaced
compound
low alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2007800329106A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101511796B (zh
Inventor
小坂田直人
小坂田真理子
泽田贵史
金子聪
水谷敦子
上坂范明
中里宜资
片山圭士
菅原正森
北村雄志
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kyowa Kirin Co Ltd
Original Assignee
Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyowa Hakko Kirin Co Ltd filed Critical Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
Publication of CN101511796A publication Critical patent/CN101511796A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101511796B publication Critical patent/CN101511796B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/58—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)

Abstract

本发明提供一种CB2受体调节剂等，所述CB2受体调节剂含有通式(I)表示的咪唑衍生物或其药学上允许的盐作为有效成分[式中，R1表示可以具有取代基的低级烷基等，R2表示可以具有取代基的环烷基等，R3表示可以具有取代基的芳基等，n表示0～3的整数]。

Description

咪唑衍生物
技术领域
本发明涉及含有咪唑衍生物或其药学上允许的盐作为有效成分的大麻素2型(CB2)受体调节剂，以及具有CB2受体调节作用、作为疼痛的治疗及/或预防剂等有用的新型咪唑衍生物或其药学上允许的盐。
背景技术
大麻素是作为印度大麻脂的生理活性成分被分离得到的物质，具有止吐作用、降低眼内压作用、抗痉挛作用、镇痛作用、增进食欲作用、扩张支气管作用、抗哮喘作用、抗炎症作用、抗焦虑作用、镇静作用、精神治疗作用等。
已知大麻素受体存在1型(CB1)受体[自然(Nature)、第346卷、p.561(1990年)]及2型(CB2)受体2种亚型。
CB1受体主要分布在脑等中枢神经中，认为大麻素的镇静作用、精神治疗作用等中枢作用是由CB1受体介导的。进而，也确认CB1受体分布在脊髓后角、背根神经节细胞(DRG)等负责传递疼痛信息的组织中[Neuroscience、第92卷、p.1171(1999年)；Molecular and cellular neurosciences、第15卷、p.510(2000年)]，所以认为大麻素的镇痛作用是CB1受体介导的。
另一方面，确认CB2受体分布在脾脏、淋巴节及白细胞、B细胞、T细胞、巨噬细胞、肥胖细胞等中。由于CB2受体通常主要分布在包括血细胞类细胞在内的免疫类组织或细胞中，所以认为大麻素的抗哮喘作用、抗炎症作用是由CB2受体介导的[自然(Nature)、第365卷、p.61(1993年)；British Journal of Pharmacology、第139卷、p.775(2003年)]。另外，报道了CB2受体选择性激动剂显示末梢性[Pain、第93卷、p.239(2001年)；Proceedings of the National Academy of Scienceof the United States of America、第102卷、p.3093(2005年)]、及中枢性[European Journal of Neuroscience、第17卷、p.2750(2003年)；European Journal of Neuroscience、第22卷、p.371(2005年)；EuropeanJournal of Neuroscience、第23卷、p.1530(2006年)]镇痛作用，明确了大麻素的镇痛作用也由CB2受体介导。进而，最近，作为CB2受体介导作用，报道了抗瘙痒作用(WO2002/065997；WO2003/035109；WO2003/070277；WO2006/046778)、破骨细胞的增加·活动抑制作用[Proceedings of the National Academy of Science of the United States ofAmerica、第103卷、p.696(2006年)]等。
如上所述，随着大麻素受体功能的阐明，期待大麻素受体的功能调节剂中不具有CB1受体介导作用、即不具有镇静·精神治疗等中枢性作用的药物作为不伴有大麻素特有的副作用的优异药物。即，CB2受体选择性调节剂(modulator)不伴有大麻素特有的副作用，被期待作为与CB2受体相关的各种疾病的治疗及/或预防剂有用。其中，CB2选择性激动药(agonist)被期待例如作为疼痛(例如神经性疼痛、三叉神经痛、糖尿病性疼痛、带状疱疹后神经痛、神经性腰痛、与HIV相关的疼痛、纤维肌痛症、癌性疼痛、炎症性疼痛、急性痛、慢性痛、术后痛、拔牙后急性疼痛、慢性肌肉骨骼痛、侵害性疼痛、心因性疼痛、月经痛等)、偏头痛、瘙痒、炎症、过敏、免疫缺陷、自身免疫疾病、慢性风湿性关节炎、变形性关节症、炎症性肠疾病、过敏性肠症候群、多发性硬化症、哮喘(气管炎症性细胞浸润、气管过敏性亢进、支气管收缩、粘液分泌亢进等)、慢性堵塞性肺疾病、肺气肿、肺纤维症、咳漱、过敏性鼻炎、皮肤炎、特应性皮肤炎、动脉硬化、青光眼、食欲不振、骨质疏松症等的治疗及/或预防剂。
作为CB2受体调节剂，已知例如吲哚衍生物、苯并咪唑衍生物、磺酰胺衍生物、噻嗪衍生物、嘧啶衍生物、亚胺衍生物、吡啶酮衍生物等大量化合物(参见例如非专利文献1、专利文献1、2及3等)。进而，也已知在4位具有氨基甲酰基的咪唑衍生物(参见专利文献4)。
另一方面，作为在4位具有芳基或芳香族杂环基的咪唑衍生物，例如作为在1位具有脂肪族杂环基取代的低级烷基的化合物，已知下述式(A)、  (B)及(C)表示的化合物(参见专利文献5、6及7)等，作为在2位具有低级烷基的化合物，例如已知下述式(D)表示的化合物(参见专利文献8)等。另外，也已知在1位具有脂肪族杂环基取代的低级烷基的化合物(例如参见专利文献9、10等)、在2位具有芳基取代的低级烷基的化合物(例如参见专利文献11、12及13等)等。进而，还已知大量咪唑衍生物  (例如参见专利文献3、14、15、16、17、18、19、20及21等)。
Figure A200780032910D00101
专利文献1：国际公开第2004/035548号说明书
专利文献2：国际公开第2006/051704号说明书
专利文献3：国际公开第2006/046778号说明书
专利文献4：国际公开第01/58869号说明书
专利文献5：特开平7-2851号公报
专利文献6：国际公开第03/002559号说明书
专利文献7：国际公开第2005/090347号说明书
专利文献8：国际公开第2006/002236号说明书
专利文献9：国际公开第2005/054188号说明书
专利文献10：国际公开第2005/065681号说明书
专利文献11：国际公开第2005/087229号说明书
专利文献12：国际公开第2005/087748号说明书
专利文献13：国际公开第2005/086836号说明书
专利文献14：特开2001-302643号公报
专利文献15：国际公开第03/053922号说明书
专利文献16：国际公开第00/051611号说明书
专利文献17：美国专利第5039691号说明书
专利文献18：美国专利第5817678号说明书
专利文献19：国际公开第03/075921号说明书
专利文献20：国际公开第99/28314号说明书
专利文献21：美国专利第5028618号说明书
非专利文献1：“Expert Opin.Ther.Patents.”、2004年、第14卷、p.1435
发明内容
本发明的目的在于提供一种含有咪唑衍生物或其药学上允许的盐作为有效成分的CB2受体调节剂、CB2受体激动剂等。另外，其他目的在于提供一种具有CB2受体调节作用、例如作为CB2受体激动剂、疼痛的治疗及/或预防剂等有用的新型咪唑衍生物或其药学上允许的盐。
本发明涉及以下(1)～(27)。
(1)一种大麻素2型(CB2)受体调节剂，含有通式(I)表示的咪唑衍生物或其药学上允许的盐作为有效成分。
Figure A200780032910D00111
[式中，R1表示可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的环烷基、可以具有取代基的低级链烯基、可以具有取代基的脂肪族杂环基或可以具有取代基的芳香族杂环基，
R2表示可以具有取代基的环烷基、可以具有取代基的脂肪族杂环基、可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的芳香族杂环基，
R3表示可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的稠合芳香族烃基、可以具有取代基的芳香族杂环基或可以具有取代基的乙烯基，
n表示0～3的整数]
(2)(1)所述的调节剂，其中，调节剂是激动剂。
(3)通式(IA)表示的咪唑衍生物或其药学上允许的盐。
Figure A200780032910D00121
[式中，
R1A表示可以具有选自卤素、羟基及低级烷氧基中的1～3个取代基的低级烷基、或可以具有选自卤素、羟基及低级烷氧基中的1～3个取代基的低级链烯基，
R2A表示可以具有选自氰基、卤素、羟基、低级烷氧基、低级烷基、氧基、低级烷氧基羰基及芳烷基中的1～3个取代基的环烷基；或可以具有选自氰基、卤素、羟基、低级烷氧基、低级烷基、氧基、低级烷氧基羰基及芳烷基中的1～3个取代基的脂肪族杂环基，
R3A表示可以具有选自下述取代基组A中的1～5个取代基的芳基、可以具有选自下述取代基组A中的1～4个取代基的芳香族杂环基、可以具有选自下述取代基组A及氧基中的1～3个取代基的稠合芳香族烃基、可以具有选自下述取代基组A及氧基中的1～3个取代基的脂肪族杂环基、或可以具有选自下述取代基组A中的1～3个取代基的乙烯基，
nA表示1～3的整数，
取代基组A表示由下述基团构成的组：
(i)卤素、(ii)硝基、(iii)氰基、(iv)-OR4(式中，R4表示氢原子、可以被下述取代基B取代的低级烷基、可以被下述取代基D取代的环烷基、可以被下述取代基C取代的芳烷基、可以被下述取代基C取代的芳基、可以被下述取代基C取代的芳香族杂环基、可以被下述取代基D取代的脂肪族杂环基、可以被下述取代基B取代的低级烷酰基或可以被下述取代基C取代的芳酰基)、(v)-COR6[式中，R6表示氢原子、可以被下述取代基B取代的低级烷基、可以被下述取代基D取代的环烷基、可以被下述取代基C取代的芳烷基、可以被下述取代基C取代的芳基、可以被下述取代基C取代的芳香族杂环基或可以被下述取代基D取代的脂肪族杂环基]、(vi)-NR7R8[式中，R7及R8分别相同或不同，表示氢原子、羟基、可以被下述取代基B取代的低级烷氧基、氨基、可以被下述取代基B取代的低级烷基氨基、可以被下述取代基B取代的低级烷基、可以被下述取代基B取代的低级链烯基、可以被下述取代基D取代的环烷基、可以被下述取代基C取代的芳烷基、可以被下述取代基C取代的芳基、可以被下述取代基C取代的芳香族杂环基、可以被下述取代基D取代的脂肪族杂环基、可以被下述取代基B取代的低级烷氧基羰基、可以被下述取代基B取代的低级烷酰基、可以被下述取代基D取代的环烷基羰基、可以被下述取代基C取代的芳烷基羰基、可以被下述取代基C取代的芳酰基、可以被下述取代基B取代的低级烷基磺酰基、可以被下述取代基D取代的环烷基磺酰基、可以被下述取代基C取代的芳烷基磺酰基、可以被下述取代基C取代的芳基磺酰基、可以被下述取代基B取代的低级烷基氨磺酰基、可以被下述取代基B取代的二低级烷基氨磺酰基、氨基甲酰基、可以被下述取代基B取代的低级烷基氨基甲酰基或可以被下述取代基B取代的二低级烷基氨基甲酰基、或R7及R8与邻接的氮原子一起表示可以被下述取代基C取代的含氮杂环基]、(vii)-C(＝W)NR9R10[式中，W表示氧原子或硫原子，R9及R10分别相同或不同，表示氢原子、羟基、可以被下述取代基B取代的低级烷氧基、氨基、可以被下述取代基B取代的低级烷基氨基、可以被下述取代基B取代的低级烷基、可以被下述取代基B取代的低级链烯基、可以被下述取代基B取代的低级烷酰基、可以被下述取代基D取代的环烷基、可以被下述取代基C取代的芳烷基、可以被下述取代基C取代的芳基、可以被下述取代基C取代的芳香族杂环基或可以被下述取代基D取代的脂肪族杂环基，或R9及R10与邻接的氮原子一起表示可以被下述取代基C取代的含氮杂环基]、(viii)可以被下述取代基B取代的低级烷基、(ix)可以被下述取代基D取代的脂肪族杂环基、(x)可以被下述取代基C取代的芳烷基、(xi)可以被下述取代基C取代的芳基、(xii)可以被下述取代基C取代的芳香族杂环基、(xiii)可以被下述取代基D取代的环烷基、(xiv)可以被下述取代基B取代的低级烷基硫基、(xv)可以被下述取代基B取代的低级烷基亚磺酰基、(xvi)可以被下述取代基B取代的低级烷基磺酰基、(xvii)可以被下述取代基B取代的低级烷基氨磺酰基、(xviii)可以被下述取代基B取代的二低级烷基氨磺酰基、(xix)-C(＝C(CN)2)R13(式中，R13表示低级烷基)、及(xx)-C(＝NOR14)R15(式中，R14表示氢原子或低级烷基，R15表示低级烷基)，
取代基B表示选自下述组中的1～3个取代基：氰基；低级烷基磺酰基；低级烷基亚磺酰基；低级烷基硫基；卤素；羟基；低级烷氧基；芳烷基氧基；-NR11R12(式中，R11及R12相同或不同，表示氢原子、低级烷基、芳烷基、芳基、低级烷酰基、低级烷氧基羰基、芳酰基、低级烷基磺酰基或芳基磺酰基)；可以具有选自卤素、羟基、低级烷氧基及低级烷基中的1～3个取代基的芳香族杂环基；可以具有选自卤素、氧基、羟基、低级烷氧基及低级烷基中的1～3个取代基的脂肪族杂环基；以及可以具有选自卤素、氧基、羟基、低级烷氧基及低级烷基中的1～3个取代基的环烷基，
取代基C表示选自下述组中的1～3个取代基：氰基；低级烷基磺酰基；低级烷基亚磺酰基；低级烷基硫基；卤素；羟基；低级烷氧基；芳烷基氧基；-NR11R12(式中，R11及R12分别与上述相同)；可以具有选自卤素、羟基、低级烷氧基及低级烷基中的1～3个取代基的芳香族杂环基；可以具有选自卤素、氧基、羟基、低级烷氧基及低级烷基中的1～3个取代基的脂肪族杂环基；可以被选自卤素、羟基、低级烷氧基及低级烷基中的1～3个取代基取代的芳基；可以被选自卤素、羟基及低级烷氧基中的1～3个取代基取代的低级烷基；以及可以具有选自卤素、氧基、羟基、低级烷氧基及低级烷基中的1～3个取代基的环烷基，
取代基D表示选自下述组中的1～3个取代基：氧基；氰基；低级烷基磺酰基；低级烷基亚磺酰基；低级烷基硫基；卤素；羟基；低级烷氧基；芳烷基氧基；-NR11R12(式中，R11及R12分别与上述含义相同)；可以具有选自卤素、羟基、低级烷氧基及低级烷基中的1～3个取代基的芳香族杂环基；可以具有选自卤素、氧基、羟基、低级烷氧基及低级烷基中的1～3个取代基的脂肪族杂环基；可以被选自卤素、羟基、低级烷氧基及低级烷基中的1～3个取代基取代的芳基；可以被选自卤素、羟基及低级烷氧基中的1～3个取代基取代的低级烷基；以及可以具有选自卤素、氧基、羟基、低级烷氧基及低级烷基中的1～3个取代基的环烷基。]。
(4)如(3)所述的咪唑衍生物或其药学上允许的盐，其中，R1A为可以具有选自卤素、羟基及低级烷氧基中的1～3个取代基的低级烷基。
(5)如(3)所述的咪唑衍生物或其药学上允许的盐，其中，R1A为低级烷基。
(6)如(3)所述的咪唑衍生物或其药学上允许的盐，其中，R1A为叔丁基。
(7)如(3)～(6)中任一项所述的咪唑衍生物或其药学上允许的盐，其中，R2A为可以具有选自氰基、卤素、羟基、低级烷氧基、低级烷基、氧基、低级烷氧基羰基及芳烷基中的1～3个取代基的环烷基。
(8)如(3)～(6)中任一项所述的咪唑衍生物或其药学上允许的盐，其中，R2A为可以具有选自氰基、卤素、羟基、低级烷氧基、低级烷基、氧基、低级烷氧基羰基及芳烷基中的1～3个取代基的脂肪族杂环基。
(9)如(8)所述的咪唑衍生物或其药学上允许的盐，其中，脂肪族杂环基为含氧脂肪族杂环基。
(10)如(8)所述的咪唑衍生物或其药学上允许的盐，其中，脂肪族杂环基为下述式(X)表示的脂肪族杂环基，
Figure A200780032910D00161
(式中，Z表示氧原子或硫原子，n1及n2分别独立地表示0～3的整数)。
(11)如(3)～(6)中任一项所述的咪唑衍生物或其药学上允许的盐，其中，R2A为可以具有选自氰基、卤素、羟基、低级烷氧基、低级烷基、氧基、低级烷氧基羰基及芳烷基中的1～3个取代基的环己基或可以具有选自氰基、卤素、羟基、低级烷氧基、低级烷基、氧基、低级烷氧基羰基及芳烷基中的1～3个取代基的4-四氢吡喃基。
(12)如(3)～(11)中任一项所述的咪唑衍生物或其药学上允许的盐，其中，R3A为具有选自取代基组A中的1～5个取代基的芳基。
(13)如(3)～(11)中任一项所述的咪唑衍生物或其药学上允许的盐，其中，R3A为可以具有选自取代基组A中的1～5个取代基的芳香族杂环基。
(14)如(3)～(11)中任一项所述的咪唑衍生物或其药学上允许的盐，其中，R3A为具有选自取代基组A中的1～3个取代基的乙烯基。
(15)如(3)～(14)中任一项所述的咪唑衍生物或其药学上允许的盐，其中，取代基组A为由氰基、-COR6(式中，R6与上述含义相同)、-NR7R8(式中，R7及R8分别与上述含义相同)及-C(＝O)NR9R10(式中，R9及R10分别与上述含义相同)构成的组。
(16)如(3)～(14)中任一项所述的咪唑衍生物或其药学上允许的盐，其中，取代基组A为由-NR7R8(式中，R7及R8分别与上述含义相同)及-C(＝O)NR9R10(式中，R9及R10分别与上述含义相同)构成的组。
(17)如(3)～(16)中任一项所述的咪唑衍生物或其药学上允许的盐，其中，n为1。
(18)一种药物，含有(3)～(17)中任一项所述的咪唑衍生物或其药学上允许的盐作为有效成分。
(19)一种CB2受体调节剂，含有(3)～(17)中任一项所述的咪唑衍生物或其药学上允许的盐作为有效成分。
(20)如(19)所述的调节剂，其中，调节剂为激动剂。
(21)一种疼痛的治疗及/或预防剂，其中，含有(3)～(17)中任一项所述的咪唑衍生物或其药学上允许的盐作为有效成分。
(22)一种CB2受体调节方法，其特征在于，所述方法给与(3)～(17)中任一项所述的咪唑衍生物或其药学上允许的盐。
(23)如(22)所述的方法，其中，调节方法为激动方法。
(24)一种疼痛的治疗及/或预防方法，其特征在于，所述方法给与(3)～(17)中任一项所述的咪唑衍生物或其药学上允许的盐。
(25)(3)～(17)中任一项所述的咪唑衍生物或其药学上允许的盐在制备CB2受体调节剂中的应用。
(26)如(25)所述的应用，其中，调节剂为激动剂。
(27)(3)～(17)中任一项所述的咪唑衍生物或其药学上允许的盐在制备疼痛的治疗及/或预防剂中的应用。
本发明提供含有咪唑衍生物或其药学上允许的盐作为有效成分的CB2受体调节剂(例如CB2受体激动剂等)等。另外，提供具有CB2受体调节作用、例如作为CB2受体激动剂、疼痛的治疗及/或预防剂等有用的新型咪唑衍生物或其药学上允许的盐。
具体实施方式
以下，将通式(I)表示的化合物称为化合物(I)。其他通式编号的化合物也相同。
在通式(I)及(IA)的各基团的定义中，
作为低级烷基以及低级烷氧基、低级烷基氨基、低级烷酰基、低级烷氧基羰基、低级烷基磺酰基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基硫基、低级烷基氨磺酰基、二低级烷基氨磺酰基、低级烷基氨基甲酰基及二低级烷基氨基甲酰基的低级烷基部分，例如可以举出直链或支链状的碳原子数为1～10的烷基，更具体地可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。二低级烷基氨磺酰基及二低级烷基氨基甲酰基的2个低级烷基部分可以相同，也可以不同。
作为低级链烯基，例如可以举出直链或支链状的碳原子数为2～10的链烯基，更具体地可以举出乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等。
作为环烷基以及环烷基羰基及环烷基磺酰基的环烷基部分，可以举出例如碳原子数为3～8的环烷基，更具体地可以举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
作为芳烷基以及芳烷基羰基、芳烷基磺酰基及芳烷基氧基的芳烷基部分，例如可以举出碳原子数为7～16的芳烷基，更具体地可以举出苄基、苯乙基、苯基丙基、苯基丁基、苯基戊基、苯基己基、苯基庚基、苯基辛基、苯基壬基、苯基癸基、萘基甲基、萘基乙基、萘基丙基、萘基丁基、萘基戊基、萘基己基、蒽基甲基、蒽基乙基等。
作为芳基以及芳酰基及芳基磺酰基的芳基部分，例如可以举出碳原子数为6～14的芳基，更具体地可以举出苯基、萘基、薁基、蒽基等。
作为稠合芳香族烃基，例如可以举出碳原子数为8～12的上述芳基和环烷基稠合的烃基等，更具体地可以举出茚基、2，3-二氢化茚基、二氢萘基、四氢萘基、二氢薁基、四氢薁基、苯并环丁烯基、苯并环庚烯基、苯并环辛烯基等。
作为脂肪族杂环基，例如可以举出含有选自氮原子、氧原子及硫原子中的至少1个原子的5元或6元的单环性脂肪族杂环基、为3～8元环稠合的二环或三环性且含有选自氮原子、氧原子及硫原子中的至少1个原子的稠环性脂肪族杂环基等，更具体地可以举出吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、哌啶基、氮杂环庚烷基、1，2，5，6-四氢吡啶基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、高哌嗪基、吡唑啉基、环氧乙烷基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、5，6-二氢-2H-吡喃基、噁唑烷基、吗啉代、吗啉基、四氢噻吩基、四氢-2H-噻喃基、1-氧代-四氢噻吩基、1，1-二氧代-四氢噻吩基、1-氧代-四氢-2H-噻喃基、1，1-二氧代-四氢-2H-噻喃基、噻噁唑烷基、硫代吗啉基、2H-噁唑基、2H-噻噁唑基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑烷基、二氢苯并噁唑基、二氢苯并噻噁唑基、苯并二氧杂戊烷基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢-2H-苯并二氢吡喃基、二氢-1H-苯并二氢吡喃基、二氢-2H-苯并二氢噻喃基、二氢-1H-苯并二氢噻喃基、四氢喹噁啉基、四氢喹唑啉基、二氢苯并二噁烷基、氧杂环丁烷基、[1，4]二氧杂环庚基、7，8-二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶基、1，2-二氢吡啶基等。
作为含氧脂肪族杂环基，例如可以举出上述脂肪族杂环基中的含有氧原子的脂肪族杂环基，更具体地可以举出环氧乙烷基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、5，6-二氢-2H-吡喃基、噁唑烷基、吗啉代、吗啉基、2H-噁唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噁唑基、苯并二氧杂环己烷基、二氢-2H-苯并二氢吡喃基、二氢-1H-苯并二氢吡喃基、二氢苯并二噁烷基、氧杂环丁烷基、[1，4]二氧杂环庚基等。
作为芳香族杂环基，例如可以举出含有选自氮原子、氧原子及硫原子中的至少1个原子的5元或6元的单环性芳香族杂环基、为3～8元环稠合得到的二环或三环性、含有选自氮原子、氧原子及硫原子中的至少1个原子的稠环性芳香族杂环基等，更具体地可以举出呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、肉啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮杂萘基、吡啶并嘧啶基、二氢吡啶并嘧啶基、7，8-二氢吡啶并-5H-嘧啶基、吡啶并吡嗪基、二氢吡啶并吡嗪基等。
作为与邻接的氮原子一起形成的含氮杂环基，例如可以举出含有至少1个氮原子的5元或6元的单环性杂环基(该单环性杂环基可以含有其他氮原子、氧原子或硫原子)、为3～8元的环稠合得到的二环或三环性且含有至少1个氮原子的稠环性杂环基(该稠环性杂环基可以含有其他氮原子、氧原子或硫原子)等，更具体地可以举出吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、氮杂环庚烷基、吡咯基、咪唑烷基、咪唑基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哌嗪基、高哌嗪基、噁唑烷基、2H-噁唑基、噻噁唑烷基、2H-噻噁唑基、吗啉代、硫代吗啉基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、吲哚基、异吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢苯并噁唑基、二氢苯并噻噁唑基、苯并咪唑烷基、苯并咪唑基、二氢吲唑基、吲唑基、苯并三唑基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡啶基、嘌呤基等。
卤素是指氟、氯、溴、碘各原子。
作为可以具有取代基的低级烷基及可以具有取代基的低级链烯基中的取代基，相同或不同，例如可以举出取代数为1～能取代的数量的、优选取代数为1～3的(1)卤素、(2)硝基、(3)氰基、(4)-ORa(式中，Ra表示氢原子、可以被下述取代基P取代的C1-10烷基、可以被下述取代基R取代的C3-8环烷基、可以被下述取代基Q取代的C7-16芳烷基、可以被下述取代基Q取代的C6-14芳基、可以被下述取代基Q取代的芳香族杂环基、可以被下述取代基R取代的脂肪族杂环基、可以被下述取代基P取代的C2-11烷酰基或可以被下述取代基Q取代的C715芳酰基)、(5)-CORb[式中，Rb表示氢原子、可以被下述取代基P取代的C1-10烷基、可以被下述取代基R取代的C3-8环烷基、可以被下述取代基Q取代的C7-16芳烷基、可以被下述取代基Q取代的C6-14芳基、可以被下述取代基Q取代的芳香族杂环基、可以被下述取代基R取代的脂肪族杂环基、羟基、可以被下述取代基P取代的C1-10烷氧基、可以被下述取代基R取代的C3-8环烷基氧基、可以被下述取代基Q取代的C7-16芳烷基氧基、可以被下述取代基Q取代的C6-14芳基氧基]、(6)-NRcRd[式中，Rc及Rd分别相同或不同，表示氢原子、羟基、可以被下述取代基P取代的C1-10烷氧基、氨基、可以被下述取代基P取代的C1-10烷基氨基、可以被下述取代基P取代的二C1-10烷基氨基、可以被下述取代基P取代的C1-10烷基、可以被下述取代基P取代的C2-10链烯基、可以被下述取代基R取代的C3-8环烷基、可以被下述取代基Q取代的C7-16芳烷基、可以被下述取代基Q取代的C6-14芳基、可以被下述取代基Q取代的芳香族杂环基、可以被下述取代基R取代的脂肪族杂环基、可以被下述取代基P取代的C2-11烷酰基、可以被下述取代基R取代的C4-9环烷基羰基、可以被下述取代基Q取代的C8-17芳烷基羰基、可以被下述取代基Q取代的C7-15芳酰基、可以被下述取代基P取代的C1-10烷氧基羰基、可以被下述取代基P取代的C1-10烷基磺酰基、可以被下述取代基R取代的C3-8环烷基磺酰基、可以被下述取代基Q取代的C7-16芳烷基磺酰基、可以被下述取代基Q取代的C6-14芳基磺酰基、可以被下述取代基P取代的C1-10烷基氨磺酰基、可以被下述取代基P取代的二C1-10烷基氨磺酰基、氨基甲酰基、可以被下述取代基P取代的C1-10烷基氨基甲酰基或可以被下述取代基P取代的二C1-10烷基氨基甲酰基；或者Rc及Rd与邻接的氮原子一起表示可以被下述取代基R取代的含氮杂环基]、(7)-C(＝V)NReRf[式中，V表示氧原子或硫原子，Re及Rf分别相同或不同，表示氢原子、羟基、可以被下述取代基P取代的C1-10烷氧基、氨基、可以被下述取代基P取代的C1-10烷基氨基、可以被下述取代基P取代的二C1-10烷基氨基、可以被下述取代基P取代的C1-10烷基、可以被下述取代基P取代的C2-10链烯基、可以被下述取代基R取代的C3-8环烷基、可以被下述取代基Q取代的C7-16芳烷基、可以被下述取代基Q取代的C6-14芳基、可以被下述取代基Q取代的芳香族杂环基、可以被下述取代基R取代的脂肪族杂环基、或Re及Rf与邻接的氮原子一起形成可以被下述取代基R取代的含氮杂环基]、(8)可以被下述取代基R取代的脂肪族杂环基、(9)可以被下述取代基Q取代的芳香族杂环基、(10)-S(＝O)mg Rg(式中，mg表示0～2的整数，Rg表示氢原子、可以被下述取代基P取代的C1-10烷基或可以被下述取代基Q取代的C6-14芳基)、(11)可以被下述取代基P取代的C1-10低级烷基氨磺酰基、(12)可以被下述取代基P取代的二C1-10低级烷基氨磺酰基等。
此处，取代基P是指选自下述组中的1～3个取代基：卤素；羟基；可以具有选自卤素、羟基及C1-10烷氧基中的1～3个取代基的C1-10烷氧基；C7-16芳烷基氧基；-NRhRi(式中，Rh及Ri相同或不同，表示氢原子、C1-10烷基、C7-16芳烷基、C6-14芳基、C2-11烷酰基、C7-15芳酰基、C1-10烷基磺酰基或C6-14芳基磺酰基)；可以具有选自卤素、羟基、C1-10烷氧基及C1-10烷基中的1～3个取代基的芳香族杂环基；可以具有选自卤素、氧基、羟基、C1-10烷氧基及C1-10烷基中的1～3个取代基的脂肪族杂环基；C3-8环烷基；硫基；C1-10烷基硫基，
取代基Q是指选自下述组中的1～3个取代基：卤素；羟基；C1-10烷氧基；C7-16芳烷基氧基；-NRhRi(式中，Rh及Ri分别与上述含义相同)；可以具有选自卤素、羟基、C1-10烷氧基及C1-10烷基中的1～3个取代基的芳香族杂环基；可以具有选自卤素、氧基、羟基、C1-10烷氧基及C1-10烷基中的1～3个取代基的脂肪族杂环基；C3-8８环烷基；可以被选自卤素、羟基、C1-10烷氧基及C1-10烷基中的1～3个取代基取代的C6-14芳基；可以被选自卤素、羟基及C1-10烷氧基中的1～3个取代基取代的C1-10烷基；硫基以及C1-10烷基硫基，
取代基R是指选自下述组中的1～3个取代基：氧基；卤素；羟基；C1-10烷氧基；C7-16芳烷基氧基；-NRhRi(式中，Rh及Ri分别与上述含义相同)；可以具有选自卤素、羟基、C1-10烷氧基及C1-10烷基中的1～3个取代基的芳香族杂环基；可以具有选自卤素、氧基、羟基、C1-10烷氧基及C1-10烷基中的1～3个取代基的脂肪族杂环基；C3-8环烷基；可以被选自卤素、羟基、C1-10烷氧基及C1-10烷基中的1～3个取代基取代的C6-14芳基；可以被选自卤素、羟基及C1-10烷氧基中的1～3个取代基取代的C1-10烷基；硫基以及C1-10烷基硫基。
作为可以具有取代基的乙烯基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的芳烷基及可以具有取代基的芳香族杂环基中的取代基，相同或不同，例如可以举出取代数为1～能取代的数量、优选取代数为1～3的(1)卤素、(2)硝基、(3)氰基、(4)-ORa(式中，Ra与上述含义相同)、(5)-CORb(式中，Rb与上述含义相同)、(6)-NRcRd(式中，Rc及Rd分别与上述含义相同)、(7)-C(＝V)NReRf(式中，V、Re及Rf分别与上述含义相同)、(8)可以被上述取代基P取代的C1-10烷基、(9)可以被上述取代基R取代的脂肪族杂环基、(10)可以被上述取代基Q取代的C7-16芳烷基、(11)可以被上述取代基Q取代的C6-14芳基、(12)可以被上述取代基Q取代的芳香族杂环基、(13)-S(＝O)mgRg(式中，mg及Rg与上述含义相同)、(14)可以被上述取代基P取代的C2-10链烯基、(15)可以被下述取代基P取代的C1-10烷基氨磺酰基、(16)可以被下述取代基P取代的二C1-10烷基氨磺酰基、(17)-C(＝C(CN)2)Rx(式中，Rx表示可以被下述取代基P取代的C1-10烷基)、(18)-C(＝NORy)Rz(式中，Ry表示氢原子或C1-10烷基，Rz表示C1-10烷基)等。
作为可以具有取代基的环烷基、可以具有取代基的稠合芳香族烃基及可以具有取代基的脂肪族杂环基中的取代基，相同或不同，例如可以举出取代数为1～能取代的数量的、优选取代数为1～3的(1)卤素、(2)硝基、(3)氰基、(4)氧基、(5)-ORa(式中，Ra与上述含义相同)、(6)-CORb(式中，Rb与上述含义相同)、(7)-NRcRd(式中，Rc及Rd分别与上述含义相同)、(8)-C(＝V)NReRf(式中，V、Re及Rf分别与上述含义相同)、(9)可以被上述取代基P取代的C1-10烷基、(10)可以被上述取代基R取代的脂肪族杂环基、(11)可以被上述取代基Q取代的C7-16芳烷基、(12)可以被上述取代基Q取代的C6-14芳基、(13)可以被上述取代基Q取代的芳香族杂环基、(14)-S(＝O)mgRg(式中，mg及Rg与上述含义相同)、(15)可以被下述取代基P取代的C1-10烷基氨磺酰基、(16)可以被下述取代基P取代的二C1-10烷基氨磺酰基等。
上述取代基的定义中列举的C1-10烷基以及C2-11烷酰基、C1-10烷氧基、C1-10烷氧基羰基、C1-10烷基氨基、二C1-10烷基氨基、C1-10烷基磺酰基、C1-10烷基氨磺酰基、二C1-10烷基氨磺酰基、C1-10烷基氨基甲酰基、二C1-10烷基氨基甲酰基及C1-10烷基硫基的C1-10烷基部分，例如列举了上述低级烷基的示例中举出的基团，二C1-10烷基氨基、二C1-10烷基氨磺酰基及二C1-10烷基氨基甲酰基中的2个C1-10烷基部分可以相同或不同。C3-8环烷基以及C3-8环烷基氧基、C4-9环烷基羰基及C3-8环烷基磺酰基的C3-8环烷基部分，列举了例如在上述环烷基的示例中举出的基团，C6-14芳基以及C7-15芳酰基、C6-14芳基氧基及C6-14芳基磺酰基的C6-14芳基部分，例如举出了在上述芳基的示例中举出的基团。C2-10链烯基、芳香族杂环基、脂肪族杂环基、与邻接的氮原子一起形成的含氮杂环基及卤素分别举出了例如上述低级链烯基、上述芳香族杂环基、上述脂肪族杂环基、上述与邻接的氮原子一起形成的含氮杂环基及上述卤素的示例中举出的基团。C7-16芳烷基以及C7-16芳烷基氧基、C8-17芳烷基羰基及C7-16芳烷基磺酰基的芳烷基部分，举出了在上述芳烷基的示例中举出的基团。
化合物(I)的各基团中，
作为R1，例如优选可以具有选自卤素、羟基及C1-10烷氧基中的1～3个取代基的烷基，较优选C1-10烷基等。更具体而言，例如优选甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基、2-丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、1，1-二甲基丙基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-3-己基、2-甲基-2-己基、3-乙基-3-己基等，较优选叔丁基、1，1-二甲基丙基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-3-己基、2-甲基-2-己基、3-乙基-3-己基等具有季碳的C1-10烷基，较优选叔丁基、1，1-二甲基丙基等，更优选叔丁基等。
作为R2，例如优选环烷基、脂肪族杂环基等。作为该环烷基，例如优选环戊基、环己基、环庚基等，较优选环己基等。作为该脂肪族杂环基，例如优选四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃基、吗啉基、硫代吗啉基、5，6-二氢-2H-吡喃基、[1，4]二氧杂环庚基等，较优选四氢-2H-吡喃基等。上述环烷基及脂肪族杂环基可以具有1～3个取代基，作为该取代基，例如优选氰基、卤素、羟基、C1-10烷氧基、C1-10烷基、氧基等，具体而言，较优选氰基、氟原子、氯原子、碘原子、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氧基等，较优选氰基、氟原子、氯原子、碘原子、羟基、甲氧基、甲基、氧基等。
作为R3，优选例如可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的芳香族杂环基等，作为该取代基，优选例如氰基、-COR6(式中，R6与上述含义相同)、-NR7R8(式中，R7及R8分别与上述含义相同)及-C(＝O)NR9R10(式中，R9及R10分别与上述含义相同)等，较优选-NR7R8(式中，R7及R8分别与上述含义相同)及-C(＝O)NR9R10(式中，R9及R10分别与上述含义相同)等，更优选-C(＝O)NR9R10(式中，R9及R10分别与上述含义相同)等。具体而言，优选例如可以具有取代基的苯基、可以具有取代基的吡啶基、可以具有取代基的噻吩基、可以具有取代基的噁唑基、可以具有取代基的噻唑基、可以具有取代基的吡嗪基、可以具有取代基的嘧啶基等，作为上述取代基，优选例如氰基、C2-11烷酰基、脂肪族杂环羰基、C1-10烷基氨基、C2-11烷酰基氨基、C1-10烷基氨基甲酰基、二C1-10烷基氨基甲酰基等，上述取代基上还可以进一步取代有卤素、羟基、C1-10烷氧基、氰基、芳香族杂环基等取代基。
n优选例如为1或2，较优选为1。
化合物(I)的药学上允许的盐包括例如药学上允许的酸加成盐、金属盐、铵盐、有机胺加成盐、氨基酸加成盐等。作为化合物(I)的药学上允许的酸加成盐，例如可以举出盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐、乙酸盐、乙二酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐等有机酸盐等，作为药学上允许的金属盐，例如可以举出钠盐、钾盐等碱金属盐、镁盐、钙盐等碱土类金属盐、铝盐、锌盐等，作为药学上允许的铵盐，例如可以举出铵、四甲基铵等盐，作为药学上允许的有机胺加成盐，例如可以举出吗啉、哌啶等的加成盐，作为药学上允许的氨基酸加成盐，例如可以举出赖氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等的加成盐。
接下来，说明化合物(I)的制备方法。
需要说明的是，在以下所示的制备方法中，定义的基团在该制备方法的条件下发生变化或不适合实施该制备方法时，可以用有机合成化学中常用的导入及除去保护基团的方法[例如Protective Groups inOrganic Synthesis，third edition、T.W.Greene著、John Wiley&Sons Inc.(1999年)等中记载的方法]等，制备目标化合物。另外，也可以根据需要改变导入取代基等反应步骤的顺序。
制备方法1
化合物(I)可以按以下步骤进行制备。
Figure A200780032910D00261
(式中，X1表示氯原子、溴原子或碘原子，Y1表示氯原子、溴原子或OCOR1(式中，R1与上述含义相同)，R1、R2、R3及n分别与上述含义相同)
步骤1
化合物(a-3)可以如下得到：无溶剂或在溶剂中，根据需要在优选1～10当量碘化钠或碘化钾的存在下，及/或根据需要在优选1～10当量碱的存在下，在-10℃和150℃之间的温度下使化合物(a-1)与优选1～20当量化合物(a-2)反应5分钟～72小时，从而得到化合物(a-3)。
化合物(a-1)可以作为市售品得到，或者也可以使对应的芳基衍生物、芳香族杂环衍生物或乙烯基衍生物和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡进行史帝尔偶合(Still Coupling)反应[例如Bull.Chem.Soc.JPn.、60卷、p.767(1978年)等]，或使对应的酰卤或酸酐进行弗里德-克拉夫茨(Friedel-Crafts)反应[例如新实验化学讲座、第4版、14卷、p.799、丸善株式会社(1977年)等]，根据需要将产物的乙酰基卤化[例如新实验化学讲座、第4版、14卷、p.345、丸善株式会社(1977年)等]，由此可以得到化合物(a-1)。化合物(a-2)可以作为市售品得到，或者可以通过公知的方法[例如新实验化学讲座、第4版、14卷、p.1332、丸善株式会社(1978年)等]或基于该方法的方法来获得。
作为碱，例如可以举出碳酸钾、碳酸钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠、甲醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、吡啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯(DBU)等。作为溶剂，例如可以举出甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、四氢呋喃(THF)、1，2-二甲氧基乙烷(DME)、1，4-二氧杂环己烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)、吡啶、水等，上述溶剂可以单独或混合使用。
步骤2
化合物(a-5)可以如下得到：在溶剂中，根据需要在优选1～20当量碱的存下，在-10℃和所用溶剂的沸点之间的温度下，使化合物(a-3)与优选1～20当量的化合物(a-4a)反应5分钟～72小时，由此可以得到化合物(a-5)。
化合物(a-4a)可以作为市售品或通过公知的方法[例如新实验化学讲座、第4版、14卷、p.1106、1120，丸善株式会社(1977年)等]或基于该方法的方法来获得。
作为碱，例如可以举出碳酸钾、碳酸钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠、甲醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、吡啶、DBU等。作为溶剂，例如可以举出甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、1，4-二氧杂环己烷、DMF、DMA、NMP、DMSO、吡啶、水等，上述溶剂可以单独或混合使用。
另外，化合物(a-5)可以如下得到：在溶剂中，在优选1～20当量的适当缩合剂的存在下，根据需要在优选1～20当量添加剂的存在下，在-10℃和所用溶剂的沸点之间的温度下，使化合物(a-3)与优选为1～20当量的化合物(a-4b)反应5分钟～72小时，由此也可以得到化合物(a-5)。
作为缩合剂，例如可以举出1，3-二环己烷碳二亚胺(DCC)、1，3-二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、EDC的盐酸盐等。作为添加剂，例如可以举出1-羟基苯并三唑·一水合物(HOBt·H2O)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)等。作为溶剂，例如可以举出甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、1，4-二氧杂环己烷、DMF、DMA、NMP、吡啶、水等，上述溶剂可以单独或混合使用。
步骤3
化合物(I)可以如下得到：在无溶剂或溶剂中，在室温和200℃之间的温度下，使化合物(a-5)与优选为1当量～大量过剩量的乙酸铵或三氟乙酸铵反应5分钟～72小时，从而可以得到化合物(I)。优选将化合物(a-5)用三氟乙酸铵处理而得到化合物(I)。
作为溶剂，例如可以举出乙酸、丙酸、乙腈、1，4-二氧杂环己烷、THF、二乙醚、二异丙基醚、苯、甲苯、二甲苯、DMF、NMP、DMSO等，上述溶剂可以单独或混合使用。
制备方法2
化合物(I)也可以按以下的步骤进行制备。
(式中，X2表示氯原子、溴原子、碘原子、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等离去基团，X1、R1、R2、R3及n分别与上述含义相同)
步骤1
化合物(a-7)可以如下得到：无溶剂或在溶剂中，根据需要在优选1～10当量碘化钠或碘化钾的存在下，及/或根据需要在优选1～10当量碱的存在下，在-10℃和150℃之间的温度下，使化合物(a-1)和优选为1～20当量的化合物(a-6)反应5分钟～72小时，由此可以得到化合物(a-7)。
化合物(a-6)可以作为市售品或通过公知的方法[例如实验化学讲座、第5版、14卷、p.400、丸善株式会社(2005年)等]或基于该方法的方法来得到。
作为碱，例如可以举出碳酸钾、碳酸钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、吡啶、DBU等。作为溶剂，例如可以举出甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、1，4-二氧杂环己烷、DMF、DMA、NMP、DMSO、吡啶、水等，上述溶剂可以单独或混合使用。
步骤2
化合物(I)可以如下得到：无溶剂或在溶剂中，根据需要在优选1～10当量碘化钠或碘化钾的存在下，及/或根据需要在优选1～10当量碱的存在下，在-10℃和150℃之间的温度下，使化合物(a-7)与优选为1～20当量的化合物(a-8)反应5分钟～72小时，由此可以得到化合物(I)。
化合物(a-8)可以作为市售品或由公知的方法[例如新实验化学讲座、第4版、14卷、p.361、1793，丸善株式会社(1978年)等]或基于该方法的方法来得到。
作为碱，例如可以举出碳酸钾、碳酸钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠、甲醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、吡啶、DBU等。作为溶剂，例如可以举出甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、1，4-二氧杂环己烷、DMF、DMA、NMP、DMSO、吡啶、水等，上述溶剂可以单独或混合使用。
制备方法3
化合物(I)也可以按以下的步骤进行制备。
(式中，M1表示B(ORma)(ORmb)(式中，Rma及Rmb相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基，或Rma与Rmb键合到一起表示可以取代有甲基的C1-6亚烷基)或SnRmcRmdRme(式中，Rmc、Rmd及Rme相同或不同，表示C1-6烷基或苯基)，P表示叔丁氧基羰基(Boc)、苄基、3，4-二甲氧基苄基、硝基苯磺酰基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、苄基氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基等保护基团，X2、R1、R2、R3及n分别与上述含义相同]
步骤1
化合物(a-11)例如可以与US5039691中记载的方法相同地得到。即，化合物(a-11)可以如下得到：无溶剂或在溶剂中，在-10℃和150℃之间的温度下，使化合物(a-9)与优选为1～20当量的化合物(a-10)反应5分钟～72小时，由此可以得到化合物(a-11)。
化合物(a-9)可以作为市售品或将对应的腈化合物用氯化氢处理而得到(J.Am.Chem.Soc.、68卷、p.2738(1946年)等)。另外，化合物(a-10)可以作为市售品得到。
作为溶剂，例如可以举出甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、1，4-二氧杂环己烷、DMF、DMA、NMP、DMSO、吡啶、水等，上述溶剂可以单独或混合使用。
步骤2
化合物(a-12)可以如下得到：在溶剂中，根据需要在优选1～10当量碱的存在下，在-10℃和所用溶剂的沸点之间的温度下，使化合物(a-11)与优选为1～20当量的碘反应5分钟～72小时，由此得到化合物(a-12)。
作为碱，例如可以举出碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、吡啶、DBU等。作为溶剂，例如可以举出甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、1，4-二氧杂环己烷、DMF、DMA、NMP、DMSO、吡啶、水等，上述溶剂可以单独或混合使用。优选水和1，4-二氧杂环己烷的混合溶剂(1:1)。
步骤3
化合物(a-13)可以如下得到：在溶剂中，在-10℃和所用溶剂的沸点之间的温度下，将化合物(a-12)用优选为1～20当量的亚硫酸钠处理5分钟～96小时，可以由此得到化合物(a-13)。
作为溶剂，例如可以举出甲醇、乙醇、丙醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、1，4-二氧杂环己烷、DMF、DMA、NMP、DMSO、吡啶、水等，上述溶剂可以单独或混合使用。优选水和乙醇的混合溶剂。
步骤4
可以使用化合物(a-13)，与制备方法2的步骤2相同地得到化合物(a-14)。
步骤5
化合物(I)可以如下得到：在溶剂中，在优选为0.001～1当量的钯催化剂的存在下，根据需要在优选为0.1～10当量碱的存在下，在-10℃和所用溶剂的沸点之间的温度下，使化合物(a-14)与优选为1～10当量的化合物(a-15)反应5分钟～72小时，由此可以得到化合物(I)。
化合物(a-15)可以作为市售品或由公知的方法[例如实验化学讲座、第5版、18卷、p.95、183，丸善株式会社(2004年)等]或基于该方法的方法来得到。
作为碱，例如可以举出乙酸钾、乙酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、磷酸钾、吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、二异丙基乙基胺、DBU等。作为钯催化剂，例如可以举出在钯原子上配位有膦配位基的化合物，作为钯源，例如可以举出乙酸钯、三氟乙酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯及其氯仿加成物等。作为膦配位基，例如可以举出三苯基膦、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁、邻甲苯基膦等，优选相对于上述钯源使用1～10当量上述膦配位基。需要说明的是，例如也可以使用四(三苯基膦)钯等市售试剂。作为溶剂，例如可以举出甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、1，4-二氧杂环己烷、DMF、DMA、NMP、DMSO、吡啶、水等，上述溶剂可以单独或混合使用。优选水和1，4-二氧杂环己烷的混合溶剂。
另外，在R3为可以具有取代基的乙烯基的情况下，也可以在与上述相同的钯催化剂和碱的存在下使化合物(a-14)和与R3对应的乙烯基化合物反应，得到化合物(I)(Heck反应)。
步骤6
化合物(a-16)可以如下得到：使用化合物(a-13)，例如根据Protective Groups in Organic  Synthesis第3版、T.W.Greene著、JohnWiley&Sons Inc.(1999年)等中记载的导入保护基团的方法来得到化合物(a-16)。
步骤7
可以使用化合物(a-16)，与上述步骤5相同地得到化合物(a-17)。
步骤8
化合物(I)可以如下得到：将化合物(a-17)根据例如ProtectiveGroups in Organic Synthesis第3版、T.W.Greene著、John Wiley&SonsInc.(1999年)等中记载的方法除去保护基团后，与上述步骤4相同地得到化合物(I)。
制备方法4
化合物(I)中，R3具有低级烷氧基羰基、芳烷基氧基羰基或芳基氧基羰基的化合物(I-C)、具有羧基的化合物(I-D)、具有-CONR9R10(式中，R9及R10分别与上述含义相同)的化合物(I-E)、及具有-CSNR9R10(式中，R9及R10分别与上述含义相同)的化合物(I-F)也可以按以下的步骤进行制备。
Figure A200780032910D00331
(式中，A表示R3的定义中的芳基部分、稠合芳香族烃部分、芳香族杂环部分或乙烯基部分，R6a为COR6a，表示上述R3的定义中的作为取代基的低级烷氧基羰基部分、芳烷基氧基羰基部分或芳基氧基羰基部分，R9、R10、R1、R2及n分别与上述含义相同)
步骤1
化合物(I-C)可以如下得到：在溶剂中，在优选0.001～1当量钯催化剂及优选1～100当量碱的存在下，在一氧化碳气体氛围中，在-10℃和所用溶剂的沸点之间的温度下，使制备方法1～3中得到的化合物(I-A)与优选为1当量～大量过剩量的R6aH(式中，R6a与上述含义相同)反应5分钟至72小时，由此可以得到化合物(I-C)。
作为钯催化剂，例如可以举出在钯原子上配位有膦配位基的化合物，作为钯源，例如可以举出乙酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯及其氯仿加成物等。作为膦配位基，例如可以举出三苯基膦、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁、邻甲苯基膦、1，2-双(二苯基膦基)乙烷、1，3-双(二苯基膦基)丙烷、1，4-双(二苯基膦基)丁烷、二-叔丁基二苯基膦等，优选相对于上述钯源使用1～10当量上述膦配位基。另外，例如也可以使用四(三苯基膦)钯、1，1’-双(二苯基膦基二茂铁)二氯化钯·二氯甲烷1比1加成物等的市售试剂。优选组合(1:1)乙酸钯和1，3-双(二苯基膦基)丙烷进行使用。作为碱，例如可以举出乙酸钾、乙酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、磷酸钾、吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、二异丙基乙基胺、DBU等。作为溶剂，可以举出例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、1，4-二氧杂环己烷、DMF、DMA、NMP、吡啶等，上述溶剂可以单独或混合使用。
步骤2
化合物(I-D)可以如下得到：在含有水的溶剂中，在优选1～100当量碱的存在下，在-10℃和所用溶剂的沸点之间的温度下，将化合物(I-C)处理5分钟～72小时，由此可以得到化合物(I-D)。
作为碱，例如可以举出碳酸钾、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠等。作为溶剂，例如可以举出甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙腈、二乙醚、THF、DME、1，4-二氧杂环己烷、DMF、DMA、NMP、DMSO、吡啶、水等，可以使用上述溶剂和水的混合溶剂。
步骤3
还可以使用制备方法1～3中得到的化合物(I-B)，与上述步骤2相同地得到化合物(I-D)。
步骤4
化合物(I-E)可以如下得到：在溶剂中，在优选为1～20当量的适当缩合剂的存在下，根据需要在优选1～20当量添加剂的存在下，在-10℃和所用溶剂的沸点之间的温度下，使化合物(I-D)与优选为1～20当量的化合物(a-19)反应5分钟～72小时，由此可以得到化合物(I-E)。
化合物(a-19)可以作为市售品或由公知的方法[例如新实验化学讲座、第4版、14卷、p.1332、丸善株式会社(1978年)等]或基于该方法的方法来得到。
作为缩合剂，例如可以举出DCC、1，3-二异丙基碳二亚胺、EDC、EDC的盐酸盐等。作为添加剂，例如可以举出HOBt·H2O、DMAP等。作为溶剂，例如可以举出甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、1，4-二氧杂环己烷、DMF、DMA、NMP、DMSO、吡啶、水等，上述溶剂可以单独或混合使用。
步骤5
化合物(I-F)可以使用化合物(I-E)，根据公知的方法[例如新实验化学讲座、第4版、14卷、p.1827、丸善株式会社(1978年)等]得到。即，化合物(I-F)可以如下得到：在溶剂中，根据需要在优选为催化剂量～20当量碱的存在下，在0℃和所用溶剂的沸点之间的温度下，用优选为1～20当量的例如劳森试剂、五硫化二磷等硫化剂将化合物(I-E)处理5分钟～72小时，由此可以得到化合物(I-F)。
作为溶剂，例如可以举出甲苯、二甲苯、THF、DME、乙腈、二氯甲烷、氯仿、吡啶、水等，上述溶剂可以单独或混合使用。
制备方法5
化合物(I)中，R3为具有取代基的乙烯基，该取代基为COR6a(式中R6a与上述含义相同)的化合物(Ia)、该取代基为COOH的化合物(Ib)、该取代基为CONR9R10(式中R9及R10分别与上述含义相同)的化合物(Ic)及该取代基为CSNR9R10(式中R9及R10分别与上述相同)的化合物(Id)也可以按以下的步骤进行制备。
[式中，R3aa及R3ab表示R3的定义中的可以具有取代基的乙烯基中的键合在乙烯基部分的取代基，R1、R2、R6a、R9、R10、n及X2分别与上述含义相同]
步骤1
化合物(a-21)例如可以根据实验化学讲座、第5版、18卷、p.381、丸善株式会社(2004年)等中记载的方法来得到。即，化合物(a-21)可以如下制备：在溶剂中，在优选为0.001～1当量的钯催化剂的存在下，根据需要在优选为1～10当量碱的存在下，在-10℃和所用溶剂的沸点之间的温度下，使制备方法3中得到的化合物(a-13)与优选为1～10当量的化合物(a-20)反应5分钟～72小时，由此可以得到化合物(a-21)。
化合物(a-20)可以作为市售品或由公知的方法[例如新实验化学讲座、第4版、14卷、p.1017、丸善株式会社(1977年)等]或基于该方法的方法来得到。
作为钯催化剂，例如可以举出在钯原子上配位有膦配位基的化合物，作为钯源，例如可以举出乙酸钯、三氟乙酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯及其氯仿加成物等。作为膦配位基，例如可以举出三苯基膦、1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁、邻甲苯基膦等，优选相对于上述钯源使用1～10当量上述膦配位基。另外，也可以使用例如四(三苯基膦)钯等市售试剂。作为碱，例如可以举出碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、DBU等。作为溶剂，例如可以举出二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、1，4-二氧杂环己烷、DMF、DMA、NMP、DMSO、吡啶等，上述溶剂可以单独或混合使用。
步骤2
可以使用化合物(a-21)，与制备方法2的步骤2相同地得到化合物(Ia)。
步骤3
可以使用化合物(Ia)，与制备方法4的步骤2相同地得到化合物(Ib)。
步骤4
可以使用化合物(Ib)及化合物(a-19)，与制备方法4的步骤4相同地得到化合物(Ic)。
步骤5
可以使用化合物(Ic)，与制备方法4的步骤5相同地得到化合物(Id)。
制备方法6
化合物(I)中，R3上作为取代基具有COR6b(式中，R6b表示除上述R6的定义中的氢原子以外的基团)的化合物(I-G)、R3上作为取代基具有CH(OH)R6b(式中，R6b与上述含义相同，CH(OH)R6b表示作为R3的取代基定义的基团之一)的化合物(I-H)及在R3上具有C(OH)R6bR6c(式中，R6b与上述含义相同，R6c与上述R6b含义相同，C(OH)R6bR6c表示作为R3的取代基定义的基团之一)的化合物(I-I)可以按以下的步骤进行制备。
Figure A200780032910D00381
(式中，R1、R2、R6b、R6c、n及A分别与上述含义相同，X3表示氯原子或溴原子)
步骤1
化合物(I-G)可以如下得到：在溶剂中，在-90℃和所用溶剂的沸点之间的温度下，使制备方法1～3等中得到的化合物(I-B)与优选为1～20当量的格利雅试剂[化合物(a-22)]或有机锂试剂[化合物(a-23)]反应5分钟～72小时，然后根据需要在过量酸的存在下，进行水解，由此能得到化合物(I-G)。
作为酸，例如可以举出盐酸、硫酸等。作为溶剂，例如可以举出苯、甲苯、二甲苯、二乙醚、THF、DME、己烷二甲氧基乙烷、二异丙基醚、1，4-二氧杂环己烷、己烷等，上述溶剂可以单独或混合使用。
作为有机锂试剂及格利雅试剂可以作为市售品或由公知的方法[例如新实验化学讲座、第4版、12卷、p.43、62，丸善株式会社(1976年)等]或基于该方法的方法得到。
步骤2
化合物(I-H)可以将化合物(I-G)根据公知的方法[例如新实验化学讲座、第4版、14卷、p.461、丸善株式会社(1978年)等]还原R3的羰基来得到。
步骤3
化合物(I-I)可以如下得到：与上述步骤1相同地使化合物(I-G)与优选为1～20当量的格利雅试剂[化合物(a-24)]或有机锂试剂[化合物(a-25)]反应，从而得到化合物(I-I)。
制备方法7
化合物(I)中，在R3上作为取代基具有NR7R8(式中，R7及R8分别与上述含义相同)的化合物(I-K)也可以按以下的步骤进行制备。
Figure A200780032910D00391
(式中，X4表示氯原子、溴原子、碘原子或三氟甲磺酰基氧基，R1、R2、R7、R8、n及A分别与上述含义相同)
步骤1
化合物(I-K)可以如下得到：在溶剂中，在优选0.1～10当量碱及优选0.001～1当量钯催化剂的存在下，根据需要在0.001～1当量膦化合物的存在下，在-20℃和所用溶剂的沸点之间的温度下，使制备方法1～3等中得到的化合物(I-J)与优选1～10当量化合物(a-26)反应5分钟～72小时，从而可以得到化合物(I-K)。
化合物(a-26)可以作为市售品或由公知的方法[例如新实验化学讲座、第4版、14卷、p.1332、丸善株式会社(1978年)等]或基于该方法的方法来得到。
作为碱，例如可以举出碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠等。作为钯催化剂，例如可以举出乙酸钯、三氟乙酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯及其氯仿加成物、四(三苯基膦)钯、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯·二氯甲烷1:1加成物等。作为膦化合物，例如可以举出2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘、邻甲苯基膦、三丁基膦、二-叔丁基二苯基膦、2-(二-叔丁基膦基)联苯、2-(二环己基膦基)联苯等。作为溶剂，例如可以举出甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、1，4-二氧杂环己烷等，上述溶剂可以单独或混合使用。
制备方法8
化合物(I)中，R3上作为取代基具有NH2、NHR7a(式中，R7a表示上述R7的定义中的可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的环烷基或可以具有取代基的芳烷基)、NR7a 2(式中，R7a与上述含义相同)、NHR7b(式中，R7b表示上述R7的定义中的可以具有取代基的低级烷酰基、可以具有取代基的环烷基羰基、可以具有取代基的芳烷基羰基、可以具有取代基的芳酰基、可以具有取代基的低级烷氧基羰基、可以具有取代基的低级烷基磺酰基、可以具有取代基的环烷基磺酰基、可以具有取代基的芳烷基磺酰基、可以具有取代基的芳基磺酰基、可以具有取代基的低级烷基氨磺酰基、可以具有取代基的二低级烷基氨磺酰基、可以具有取代基的低级烷基氨基甲酰基或可以具有取代基的二低级烷基氨基甲酰基)、NR7b 2(式中，R7b与上述含义相同)及NR7aR7b(式中，R7a及R7b分别与上述含义相同)的化合物(I-M)、(I-N)、(I-O)、(I-P)、(I-Q)及(I-R)也可以按以下的步骤进行制备。
[式中，R1、R2、R7a、R7b、n、X2及A分别与上述含义相同，R7aa表示上述R7a的定义中末端的碳原子数少1个的低级烷基或芳烷基，Y2表示氯原子、溴原子或OR7b(式中，R7b与上述含义相同)]
步骤1
化合物(I-M)可以使用化合物(I-L)根据新实验化学讲座、第4版、14卷、p.1522、丸善株式会社(1978年)记载的方法还原硝基来得到。
步骤2
化合物(I-N)及/或(I-O)可以如下得到：在溶剂中，根据需要在优选为1～20当量碱的存在下，在-10℃和所用溶剂的沸点之间的温度下，使化合物(I-M)与优选为1～20当量的化合物(a-27)反应5分钟～72小时，由此得到化合物(I-N)及/或(I-O)。
化合物(a-27)可以作为市售品或由公知的方法[例如新实验化学讲座、第4版、14卷、p.331、丸善株式会社(1977年)等]或基于该方法的方法来得到。
作为碱，例如可以举出碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶、DBU、DMAP等。作为溶剂，例如可以举出甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、1，4-二氧杂环己烷、DMF、DMA、NMP、DMSO、吡啶、水等，上述溶剂可以单独或混合使用。
另外，作为其他方法，化合物(I-N)及/或(I-O)也可以如下得到：在溶剂中，在优选为1～10当量还原剂及优选为1～10当量酸的存在下，在-10℃和所用溶剂的沸点之间的温度下，使化合物(I-M)与优选为1～10当量的化合物(a-28)反应5分钟～72小时，由此能得到化合物(I-N)及/或(I-O)。
化合物(a-28)可以作为市售品或根据公知的方法[例如新实验化学讲座、第4版、14卷、p.636、丸善株式会社(1977年)等]或基于该方法的方法来得到。
作为还原剂，例如可以举出三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠等。作为溶剂，例如可以举出甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯、乙腈、二乙醚、THF、DME、1，4-二氧杂环己烷、DMF、DMA、NMP、水等，上述溶剂可以单独或混合使用。
进而，作为化合物(I-N)中R7a为甲基的化合物也可以如下得到：使化合物(I-M)与优选为1～20当量的氯甲酸甲酯反应后，将所得的化合物用氢化锂铝等进行还原来得到化合物(I-N)。
步骤3
化合物(I-P)及/或(I-Q)可以如下得到：无溶剂或在溶剂中，根据需要在优选为1～20当量的碱的存在下，在-10℃和150℃之间的温度下使化合物(I-M)与优选为1～20当量的化合物(a-29)反应5分钟～72小时，由此可以得到化合物(I-P)及/或(I-Q)。
化合物(a-29)可以作为市售品得到，或可以根据公知的方法[新实验化学讲座、第4版、14卷、p.1106、丸善株式会社(1977年)等]或基于该方法的方法来得到。
作为碱，例如可以举出碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶、DBU、DMAP等。作为溶剂，例如可以举出甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、1，4-二氧杂环己烷、DMF、DMA、NMP、DMSO、吡啶、水等，上述溶剂可以单独或混合使用。
步骤4
可以使用化合物(I-N)与上述步骤3相同地得到化合物(I-R)。
制备方法9
也可以按以下的步骤制备化合物(I)。
Figure A200780032910D00431
(式中，R1、R2、R3、R4及n分别与上述含义相同。)
步骤1
化合物(a-31)可以如下得到：在优选0.1～10当量碱及优选0.001～1当量钯催化剂的存在下，在溶剂中，在-10℃和所用溶剂的沸点之间的温度下，使制备方法3的步骤4中得到的化合物(a-14)与优选为1～10当量的双戊酰二硼(化合物(a-30))反应5分钟～72小时，由此可以得到化合物(a-31)。
作为碱，例如可以举出乙酸钾、乙酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、磷酸钾、吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、哌啶、哌嗪、二异丙基乙基胺、DBU等。作为钯催化剂，例如可以举出在钯原子上配位有膦配位基的化合物，作为钯源，例如可以举出乙酸钯、三氟乙酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯及其氯仿加成物等。作为膦配位基，例如可以举出三苯基膦、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁、邻甲苯基膦等，优选相对于上述钯源使用1～10当量上述膦配位基。另外，例如也可以使用四(三苯基膦)钯、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯等市售试剂。作为溶剂，例如可以举出甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、1，4-二氧杂环己烷、DMF、DMA、NMP、吡啶、水等，上述溶剂可以单独或混合使用。
步骤2
化合物(I)可以如下得到：在优选0.1～10当量碱及优选0.001至1当量钯催化剂的存在下，在溶剂中，在-10℃和所用溶剂的沸点之间的温度下，使化合物(a-31)与优选为1～10当量的化合物(a-32)反应5分钟～72小时，由此可以得到化合物(I)。
化合物(a-32)可以作为市售品或根据公知的方法[例如新实验化学讲座、第4版、14卷、p.335、369、丸善株式会社(1977年)等]或基于该方法的方法来得到。
作为碱，例如可以举出乙酸钾、乙酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、磷酸钾、吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、哌啶、哌嗪、二异丙基乙基胺、DBU等。作为钯催化剂，例如可以举出在钯原子上配位有膦配位基的化合物，作为钯源，例如可以举出乙酸钯、三氟乙酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯及其氯仿加成物等。作为膦配位基，例如可以举出三苯基膦、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁、邻甲苯基膦等，优选相对于上述钯源使用1至10当量上述膦配位基。另外，例如也可以使用四(三苯基膦)钯、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯等市售试剂。作为溶剂，例如可以举出甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、1，4-二氧杂环己烷、DMF、DMA、NMP、吡啶、水等，上述溶剂可以单独或混合使用。
制备方法10
化合物(I)也可以按以下的步骤进行制备。
Figure A200780032910D00451
(式中，R1、R2、R3、M1、X4及n分别与上述含义相同，X5表示氯原子、溴原子、碘原子、甲氧基、乙氧基等离去基团)
步骤1
化合物(a-34)可以如下得到：在溶剂中，在-78℃和所用溶剂的沸点之间的温度下，使制备方法3的步骤4中得到的化合物(a-14)与优选0.1～10当量格利雅试剂或有机锂试剂反应5分钟～72小时，然后，在-78℃和所用溶剂的沸点之间的温度下，与优选为1～10当量的化合物(a-33)反应5分钟～72小时，由此可以得到化合物(a-34)。
有机锂试剂及格利雅试剂可以作为市售品或根据公知的方法[例如新实验化学讲座、第4版、12卷、p.43、62、丸善株式会社(1976年)等]或基于该方法的方法来得到。作为溶剂，例如可以举出苯、甲苯、二甲苯、二乙醚、THF、DME、己烷二甲氧基乙烷、二异丙基醚、1，4-二氧杂环己烷、己烷等，上述溶剂可以单独或混合使用。
步骤2
可以使用化合物(a-34)，与制备方法3的步骤5相同地得到化合物(I)。
制备方法11
化合物(I)也可以按以下的步骤进行制备。
Figure A200780032910D00452
(式中，R1、R2、R3、M1、X4、X5、P及n分别与上述含义相同)
步骤1
可以使用制备方法3的步骤6中得到的化合物(a-16)，与制备方法10的步骤1相同地得到化合物(a-35)。
步骤2
可以使用化合物(a-35)，与制备方法10的步骤2相同地得到化合物(a-17)。
步骤3
可以使用化合物(a-17)，与制备方法3的步骤8相同地得到化合物(I)。
化合物(I)的R1、R2或R3所含的官能团的转化可以通过公知的方法[例如Comprehensive Organic Transformations第2版、R.C.Larock著、Vch Verlagsge sellschaft Mbh(1999年)等中记载的方法]或基于该方法来进行。
上述各制备方法中的中间体及目标化合物可以通过有机合成化学中常用的分离精制法、例如过滤、萃取、洗涤、干燥、浓缩、重结晶、各种色谱法等进行分离精制。另外，中间体也可以不特别精制地供给于后续反应。
化合物(I)及(IA)中，也能存在几何异构体、光学异构体等立体异构体、互变异构体等，本发明包含上述异构体，包含所有可能的异构体及它们的混合物。
欲获得化合物(I)的盐时，化合物(I)以盐的形式得到时，直接精制即可，另外，以游离的形式得到时，将化合物(I)溶解或混悬在适当的溶剂中，加入酸或碱，由此形成盐，进行分离、精制即可。
另外，化合物(I)及(IA)以及它们的药学上允许的盐以与水或各种溶剂的加成物的形式存在时，上述加成物也包含在本发明中。
由本发明得到的化合物(I)及(IA)的具体例如表1～表25所示。但是，本发明的化合物并不限定于此。
[表1]
Figure A200780032910D00472
[表2]
Figure A200780032910D00481
Figure A200780032910D00482
[表3]
Figure A200780032910D00491
Figure A200780032910D00492
[表4]
Figure A200780032910D00493
Figure A200780032910D00494
[表5]
Figure A200780032910D00495
Figure A200780032910D00496
[表6]
Figure A200780032910D00501
Figure A200780032910D00502
[表7]
Figure A200780032910D00511
Figure A200780032910D00512
[表8]
Figure A200780032910D00521
[表9]
Figure A200780032910D00532
[表10]
Figure A200780032910D00541
Figure A200780032910D00542
[表11]
Figure A200780032910D00551
[表12]
Figure A200780032910D00561
Figure A200780032910D00562
[表13]
Figure A200780032910D00572
[表14]
Figure A200780032910D00581
[表15]
Figure A200780032910D00592
[表16]
Figure A200780032910D00593
Figure A200780032910D00594
[表17]
Figure A200780032910D00601
Figure A200780032910D00602
[表18]
Figure A200780032910D00611
Figure A200780032910D00612
[表19]
Figure A200780032910D00621
Figure A200780032910D00622
[表20]
Figure A200780032910D00631
Figure A200780032910D00632
[表21]
Figure A200780032910D00633
Figure A200780032910D00634
[表22]
Figure A200780032910D00635
Figure A200780032910D00636
[表23]
Figure A200780032910D00641
Figure A200780032910D00642
[24]
Figure A200780032910D00643
Figure A200780032910D00644
[表25]
Figure A200780032910D00645
Figure A200780032910D00646
接下来，通过实施例具体说明代表性化合物(I)的药理作用。
试验例1  大麻素CB1及CB2受体结合作用([ 3 H]CP55940结合实 验)
试验是根据Hillard等的方法[The Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics、第289卷、p.1427(1999年)]进行的。在对CB1受体的结合实验中调制使用大鼠前脑膜标本，在对CB2受体的结合实验中，调制使用大鼠脾脏膜标本。在25℃下，将膜标本(前脑：最终浓度为0.5mg·protein/mL、脾脏：最终浓度为2mg·protein/mL)与受试化合物及[3H]CP55940(PerkinElmer社制)[(-)-顺-3-[2-羟基-[3，5-3H]-4-(1，1-二甲基庚基)苯基]-反-4-(3-羟基丙基)环己醇((-)-cis-3-[2-Hydroxy-[3，5-3H]-4-(1，1-dimethylheptyl)phenyl]-trans-4-(3-hydroxypropyl)cyclohexanol)](最终浓度为0.5nmol/L)一起在含有0.1％牛血清白蛋白的分析缓冲液(50mmol/L Tris-HCl缓冲液(pH7.4)、1mmol/L EDTA及3mmol/L MgCl2)中，培育1小时后，使用经1％聚乙烯亚胺处理后的玻璃过滤器GF/C(Whatman社制)进行过滤。将玻璃过滤器用含有0.2％牛血清白蛋白的分析缓冲液洗涤后，使用液体闪烁计数器(TRI-CARB 2700TR、Packard社制)，求出玻璃过滤器上的放射活性。非特异性结合量为在10μmol/L WIN-55215-2(Tocris社制)[(R)-(+)-[2，3-二氢-5-甲基-3-(4-吗啉基甲基)吡咯并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-基]-1-萘基甲酮((R-(+)-[2，3-Dihydro-5-methyl-3-(4-morpholinylmethyl)pyrrolo[1，2，3-de]-1，4-benzoxazin-6-yl]-1-naphthalenylmethanone)]存在下的结合量，以总结合量和非特异性结合量之差作为特异性结合量。求出受试化合物对特异性结合的50％抑制浓度(IC50值)，由该值和[3H]CP55940结合的Kd值求出受试物质的Ki值。
结果，化合物28、32、42、47、48、49、65、66、70、72、76、77、82、83、84、85、90、92、102、133、143、144、146、153、185、186、187、188、204、205、206、207、208、o、p及q对CB2受体的Ki值1μmol/L。确认化合物(I)或其药学上允许的盐对CB2受体具有亲和性。另外，化合物(I)或其药学上允许的盐对CB2受体的Ki值显示为比对CB1受体的Ki值小的值。即，化合物(I)或其药学上允许的盐对CB2受体显示选择性亲和性。
试验例2  借助人CB2受体的GTPγS结合实验
试验是基于Hillard等的方法[The Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics、第289卷、p.1427(1999年)]进行的。作为膜标本，由稳定表达人CB2受体[Nature、第365卷、p.61-65(1993年)]的CHO-K1细胞调制膜成分进行使用。在30℃下，将膜标本(最终浓度为40μg·protein/mL)与受试化合物及[35S]GTPγS(PerkinElmer社制)(最终浓度为0.05nmol/L)一起在含有20μmol/L鸟苷5’-二磷酸(GDP)的分析缓冲液[50mmol/LTris-HCl缓冲液(pH7.4)、100mmol/LNaCl、1mmol/L EDTA、3mmol/L MgCl2、0.1％牛血清白蛋白]中培育1小时后，使用玻璃过滤器GF/B(Whatman社制)进行过滤。将玻璃过滤器用分析缓冲液洗涤后，用液体闪烁计数器(TRI-CARB 2700TR、Packard社制)求出玻璃过滤器上的放射活性。非特异性结合量为在10μmol/L GTPγS存在下的结合量，总结合量和非特异性结合量之差为特异性结合量。以存在受试化合物时的特异性结合量相对于不存在受试化合物时的特异性结合量的增加率作为受试化合物的激动活性。受试化合物显示最大作用的50％的浓度(EC50值)是由浓度-应答数据进行非线性回归分析而算出的。受试化合物的最大作用的100分率(Emax值)是以同时测定的CP55940(Tocris社制)的最大作用为100％算出的。
化合物42、38、48、49、65、66、70、72、76、77、82、83、85、102、143、144、146、153、185、186、204、205、206及208的EC50值<1μmol/L，Emax值>30％。确认上述化合物对CB2受体具有激动活性。即，认为化合物(I)或其药学上允许的盐对CB2受体具有激动活性。
由此可知，化合物(I)或其药学上允许的盐对CB2受体具有高亲和性，作为CB2受体激动剂是有用的。因此，认为化合物(I)或其药学上允许的盐作为CB2受体相关疾病的治疗及/或预防剂是有用的。
普遍已知CB2受体激动剂作为抗炎药[Nature、第365卷、p.61(1993年)；British Journal of Pharmacology、第139卷、p.775(2003年)]、或疼痛[Pain、第93卷、p.239(2001年)；Proceedings of the NationalAcademy of Science of the United States of America、第102卷、p.3093(2005年)；European Journal of Neuroscience、第17卷、p.2750(2003年)；European Journal of Neuroscience、第22卷、p.371(2005年)；European Journal of Neuroscience、第23卷、p.1530(2006年)]、瘙痒(WO2002/065997；WO2003/035109；WO2003/070277；WO2006/046778)、骨质疏松症[Proceedings of the National Academy of Science of theUnited States of America、第103卷、p.696(2006年)]等疾病的治疗剂是有效的。因此，认为化合物(I)或其药学上允许的盐作为例如疼痛(例如神经性疼痛、三叉神经痛、糖尿病性疼痛、带状疱疹后神经痛、神经性腰痛、与HIV相关的疼痛、纤维肌痛症、癌性疼痛、炎症性疼痛、急性痛、慢性痛、术后痛、拔牙后急性疼痛、慢性肌肉骨骼痛、侵害性疼痛、心因性疼痛、月经痛等)、偏头痛、瘙痒、炎症、过敏、免疫缺陷、自身免疫疾病、慢性风湿性关节炎、变形性关节症、炎症性肠疾病、过敏性肠综合症、多发性硬化症、哮喘(气管炎症性细胞浸润、气管过敏性亢进、支气管收缩、粘液分泌亢进等)、慢性堵塞性肺疾病、肺气肿、肺纤维症、咳漱、过敏性鼻炎、皮肤炎、特应性皮肤炎、动脉硬化、青光眼、食欲不振、骨质疏松症等的治疗及/或预防剂是有用的。
试验例3  化合物对压迫性神经损伤大鼠的疼痛抑制作用
部分改变Mosconi and Kruger等的方法[Pain、1996年、第64卷、p37-57]，制作压迫性神经损伤大鼠。
使用雄性Crl:CD(SD)大鼠，在戊巴比妥麻醉下，剥离左后肢的坐骨神经，用长度为2mm的聚乙烯管(商品名：Intramedic、尺寸：PE-60、Becton Dickinson社制)覆盖剥离部分。在术后第14～21日，将大鼠放入下部装有金属网的丙烯酸制4连笼(宽度900×深度210×高度140mm)中，适应环境至少20分钟后，进行疼痛评价。
疼痛评价使用von Frey filament(商品名：touch test sensoryevaluator、型号：model 58011、室町机械(株)制)进行，计算结果作为痛觉阈值。也就是说，使用刺激强度不同的von Frey filament刺激压迫性神经损伤大鼠的损伤侧的足底，求出大鼠缩回足时的刺激强度，通过Dixon的up down法[Annual Review of Pharmacology andToxicology、第20卷、p.441-462(1980年)]计算50％痛觉阈值(Pawwithdrawal threshold)(g)。需要说明的是，正常大鼠的50％痛觉阈值显示为平均10～12g。
试验化合物的评价中使用50％痛觉阈值小于4g的大鼠，将试验化合物溶解在0.5％甲基纤维素水溶液中，口服给与5mL/kg的容量。1小时后，使用von Frey filament，测定痛觉阈值。
结果，化合物65、66、70、76、83、85、102、133、143、144、146、153、185、186、187、188、204、205、206、207及208以50mg/kg以下的用量显示痛觉阈值有意义的增加作用。即，确认上述化合物具有疼痛的预防及/或治疗效果。
因此，确认化合物(I)或其药学上允许的盐作为疼痛的治疗及/或预防剂是有用的，作为疼痛、例如神经性疼痛、三叉神经痛、糖尿病性疼痛、带状疱疹后神经痛、神经性腰痛、与HIV相关的疼痛、纤维肌痛症、癌性疼痛、炎症性疼痛等的治疗及/或预防剂是有用。
化合物(I)及其药学上允许的盐也可以直接单独给药，但优选通常制成各种药物制剂来提供。另外，上述药物制剂用于动物或人。
本发明的药物制剂可以单独含有化合物(I)或其药学上允许的盐作为活性成分，或者也可以含有与任意的其他用于治疗的有效成分的混合物。另外，上述药物制剂如下制备：将活性成分与药学上允许的一种或一种以上载体(例如稀释剂、溶剂、赋形剂等)一起混合，通过制剂学的技术领域中普遍已知的任意方法来制备。
作为给药途径，优选使用治疗时最有效的途径，可以举出口服或例如静脉内等非口服途径。
作为给药形态，例如可以举出片剂、注射剂等。
适合口服给药的例如片剂等可以使用乳糖等赋形剂、淀粉等崩解剂、硬脂酸镁等润滑剂、羟丙基纤维素等粘合剂等来进行制备。
适合非口服给药的、例如注射剂等可以使用盐溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合液等稀释剂或溶剂等来进行制备。
化合物(I)或其药学上允许的盐的给药量及给药次数根据给药形态、患者的年龄、体重、待治疗的症状的性质或危重程度等而不同，通常口服的情况下，每一个成人在0.01～1000mg、优选在0.05～100mg的范围1日1次或多次给药。静脉内给药等非口服给药的情况下，每一个成人1日1次或多次给与0.001～1000mg、优选0.01～100mg。但是，关于上述给药量及给药次数，根据上述各种条件而变化。
以下，通过实施例和参考例更具体地说明本发明，但本发明的范围并不限定于这些实施例。
需要说明的是，实施例及参考例中所用的质子核磁共振光谱(1HNMR)是在270MHz或300MHz下测得的，有时因化合物及测定条件，不能清楚地观察到交换性质子。另外，作为信号多重度的表述，使用通常所用的表述方式，但br表示表观上的宽信号。
实施例1
3-(2-叔丁基-1-环己基甲基-1H-咪唑-4-基)苄睛(化合物1)
在氮气氛下，将环己烷甲基胺(1.04mL，8.03mmol)溶解在THF(15mL)中，在-20℃下加入二异丙基乙基胺(2.8mL，16.06mmol)，然后，将3-(2-溴乙酰基)苄睛(1.50g，6.69mmol)溶解在THF(5mL)中，慢慢滴入。接下来，将混合物在冰冷却下搅拌1小时后，加入三甲基乙酰氯(2.03mL，16.46mmol)，进一步搅拌1小时。在混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。于氩气氛下，在残渣中加入三氟乙酸铵盐(2.70g，23.7mmol)，在140℃下搅拌15分钟。放冷至室温后，在混合物中加入水及碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝99/1→25/5)精制，由此得到标题化合物1(745mg，2.31mmol，收率为35％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.07-8.03(m，1H)，7.97(dt，J＝6.7，2.1Hz，1H)，7.46-7.38(m，2H)，7.17(s，1H)，3.87(d，J＝7.1Hz，2H)，1.85-1.70(m，6H)，1.47(s，9H)，1.28-1.20(m，3H)，1.08-1.00(m，2H).质谱(m/e)：322(M+H)+.
实施例2
3-(2-叔丁基-1-环己基甲基-1H-咪唑-4-基)-N-乙基苯甲酰胺(化合物2)
将参考例1得到的化合物a(102mg，0.3mmol)溶解在1.0mL DMF中，加入70％乙胺水溶液(36μL，0.45mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(WSC·HCl)(86mg，0.45mmol)及1-羟基苯并三唑水合物(HOBt·H2O)(69mg，0.45mmol)，在60℃下搅拌2小时。放冷至室温后，在混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝50/50→10/90)精制，由此得到标题化合物2(67mg，0.18mmol，收率为60％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.13(s，1H)，7.88(d，J＝7.7Hz，1H)，7.60(d，J＝7.7Hz，1H)，7.38(t，J＝7.7Hz，1H)，7.19(s，1H)，6.39(brs，1H)，3.86(d，J＝7.3Hz，2H)，3.50(q，J＝7.3Hz，2H)，1.84-1.63(m，6H)，1.47(s，9H)，1.27-1.20(m，6H)，1.06-0.96(m，2H).质谱(m/e)：368(M+H)+.
实施例3
2-叔丁基-1-环己基甲基-4-(3-甲苯基)-1H-咪唑(化合物3)
除使用由Bull.Chem.Soc.JPn.第60卷、p.1159(1987)中记载的方法得到的2-溴-3’-甲基苯乙酮代替3-(2-溴乙酰基)苄睛，与实施例1相同地操作，得到标题化合物3(67mg，0.22mmol，收率为10％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.61(s，1H)，7.52(d，J＝7.8Hz，1H)，7.21(t，J＝7.8Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.00(d，J＝7.8Hz，1H)，3.85(d，J＝7.0Hz，2H)，2.36(s，3H)，1.79-1.70(m，6H)，1.47(s，9H)，1.26-0.98(m，5H).质谱(m/e)：311(M+H)+.
实施例4
2-(2-叔丁基-1-环己基甲基-1H-咪唑-4-基)-吡啶(化合物4)
使用2-(溴乙酰基)吡啶氢溴酸盐代替3-(2-溴乙酰基)苄睛，与实施例1相同地操作，得到标题化合物4(11mg，0.04mmol，收率为2％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.51-8.50(m，1H)，7.98(d，J＝7.3Hz，1H)，7.69-7.65(m，1H)，7.55(s，1H)，7.08-7.04(m，1H)，3.87(d，J＝6.5Hz，2H)，1.92-1.75(m，6H)，1.48(s，9H)，1.31-0.92(m，5H).质谱(m/e)：298(M+H)+.
实施例5
2-叔丁基-1-环己基甲基-4-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑(化合物5)
使用2-溴-2’-甲氧基苯乙酮代替3-(2-溴乙酰基)苄睛，与实施例1相同地操作，得到标题化合物5(35mg，0.11mmol，收率为4％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.25-8.22(m，1H)，7.40(s，1H)，7.18-7.13(m，1H)，7.04-6.99(m，1H)，6.92-6.89(m，1H)，3.92(s，3H)，3.86(d，J＝6.2Hz，2H)，1.82-1.67(m，6H)，1.47(s，9H)，1.31-0.95(m，5H).质谱(m/e)：327(M+H)+.
实施例6
2-叔丁基-1-环己基甲基-4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑(化合物6)
使用2-溴-3’-甲氧基苯乙酮代替3-(2-溴乙酰基)苄睛，与实施例1相同地操作，得到标题化合物6(175mg，0.54mmol，收率为21％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.36-7.31(m，2H)，7.26-7.21(m，1H)，7.11(m，1H)，6.75-6.72(m，1H)，3.85(s，3H)，3.84(d，J＝7.0Hz，2H)，1.79-1.71(m，6H)，1.47(s，9H)，1.26-1.02(m，5H).质谱(m/e)：327(M+H)+.
实施例7
2-叔丁基-1-环己基甲基-4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑(化合物7)
使用2-溴-4’-甲氧基苯乙酮代替3-(2-溴乙酰基)苄睛，与实施例1相同地操作，得到标题化合物7(0.14g，0.42mmol，收率为17％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.68(dt，J＝9.4，2.4Hz，2H)，7.01(s，1H)，6.88(dt，J＝9.4，2.4Hz，2H)，3.84(d，J＝8.2Hz，2H)，3.81(s，3H)，1.81-1.72(m，6H)，1.47(s，9H)，1.29-1.18(m，3H)，1.06-0.95(m，2H).质谱(m/e)：327(M+H)+.
实施例8
4-(4-溴苯基)-2-叔丁基-1-环己基甲基-1H-咪唑(化合物8)
使用4-溴苯酰甲基溴代替3-(2-溴乙酰基)苄睛，与实施例1相同地操作，得到标题化合物8(2.71g，7.22mmol，收率为50％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.67-7.66(m，2H)，7.47-7.41(m，2H)，7.11(s，1H)，3.85(d，J＝7.1Hz，2H)，1.89-1.68(m，6H)，1.46(s，9H)，1.31-0.91(m，5H).质谱(m/e)：375，377(M+H)+.
实施例9
4-(2-叔丁基-1-环己基甲基-1H-咪唑-4-基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物9)
将参考例3得到的化合物c(51mg，0.15mmol)溶解在DMF(1.0mL)中，加入二乙胺(30μL，0.29mmol)、WSC·HCl(59mg，0.31mmol)及HOBt·H2O(50mg，0.33mmol)，在室温下搅拌2小时。在混合物中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝70/30)精制，将所得的粗结晶用己烷进行重新形成浆液(reslurry)，由此得到标题化合物9(47mg，0.12mmol，收率为80％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.81-7.75(m，2H)，7.37-7.31(m，2H)，7.13(s，1H)，3.86(d，J＝7.1Hz，2H)，3.41(br，4H)，1.90-1.66(m，6H)，1.47(s，9H)，1.34-0.92(m，11H).质谱(m/e)：396(M+H)+.
实施例10
[4-(2-叔丁基-1-环己基甲基-1H-咪唑-4-基)苯基]-哌啶-1-基甲酮(化合物10)
使用哌啶代替二乙胺，与实施例9相同地操作，得到标题化合物10(47mg，0.12mmol，收率为79％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.81-7.75(m，2H)，7.40-7.34(m，2H)，7.15(s，1H)，3.86(d，J＝7.1Hz，2H)，3.79-3.24(br，4H)，1.90-1.48(m，12H)，1.47(s，9H)，1.30-0.92(m，5H).质谱(m/e)：408(M+H)+.
实施例11
[4-(2-叔丁基-1-环己基甲基-1H-咪唑-4-基)苯基]-吗啉-4-基甲酮(化合物11)
使用吗啉代替二乙胺，与实施例9相同地操作，得到标题化合物11(51mg，0.12mmol，收率为84％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.85-7.78(m，2H)，7.43-7.36(m，2H)，7.17(s，1H)，3.86(d，J＝6.9Hz，2H)，3.79-3.43(m，8H)，1.92-1.68(m，6H)，1.47(s，9H)，1.35-0.92(m，5H).质谱(m/e)：410(M+H)+.
实施例12
[4-(2-叔丁基-1-环己基甲基-1H-咪唑-4-基)苯基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(化合物12)
使用1-甲基哌嗪代替二乙胺，与实施例9相同地操作，得到标题化合物12(52mg，0.12mmol，收率为84％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.78(d，J＝7.8Hz，2H)，7.37(d，J＝7.8Hz，2H)，7.13(s，1H)，3.86(d，J＝7.1Hz，2H)，3.86(br，4H)，3.62(br，4H)，2.31(s，3H)，1.91-1.66(m，6H)，1.47(s，9H)，1.36-0.90(m，5H).质谱(m/e)：423(M+H)+.
实施例13
[4-(2-叔丁基-1-环己基甲基-1H-咪唑-4-基)苯基]-哌嗪-1-基甲酮(化合物13)
使用哌嗪代替二乙胺，与实施例9相同地操作，得到标题化合物13(21mg，0.051mmol，收率为54％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.82-7.75(m，2H)，7.41-7.30(m，2H)，7.13(s，1H)，3.86(d，J＝6.9Hz，2H)，3.57(br，4H)，2.91-2.81(m，4H)，1.91-1.71(m，6H)，1.47(s，9H)，1.34-0.93(m，5H).质谱(m/e)：409(M+H)+.
实施例14
[4-(2-叔丁基-1-环己基甲基-1H-咪唑-4-基)苯基]-(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮(化合物14)
使用1-苯基哌嗪代替二乙胺，与实施例9相同地操作，得到标题化合物14(60mg，0.13mmol，收率为84％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.85-7.79(m，2H)，7.46-7.40(m，2H)，7.33-7.24(m，2H)，7.17(s，1H)，6.98-6.86(m，3H)，3.87(d，J＝7.2Hz，2H)，3.72(br，4H)，3.18(br，4H)，1.89-1.63(m，6H)，1.47(s，9H)，1.34-0.91(m，5H).质谱(m/e)：485(M+H)+.
实施例15
[4-(2-叔丁基-1-环己基甲基-1H-咪唑-4-基)苯基]甲醇(化合物15)
将参考例2得到的化合物b(112mg，0.293mmol)溶解在THF(1.5mL)中，加入硼氢化锂(20mg，0.92mmol)，在室温下彻夜搅拌。在混合物中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝50/50)精制，由此得到标题化合物15(96mg，0.29mmol，收率定量)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.78-7.72(m，2H)，7.35-7.24(m，2H)，7.13(s，1H)，4.67(brs，2H)，3.86(d，J＝6.9Hz，2H)，1.87-1.69(m，6H)，1.48(s，9H)，1.36-0.92(m，5H).质谱(m/e)：327(M+H)+.
实施例16
2-叔丁基-4-(4-氯甲基苯基)-1-环己基甲基-1H-咪唑(化合物16)
将实施例15中所得的化合物15(102mg，0.31mmol)溶解在浓盐酸(0.5mL)中，在50℃下搅拌1小时。将混合物放冷至0℃后，加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝90/10)精制，得到标题化合物16(35mg，0.10mmol，收率为33％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.76-7.72(m，2H)，7.36-7.32(m，2H)，7.13(s，1H)，4.59(s，2H)，3.85(d，J＝7.3Hz，2H)，1.85-1.68(m，6H)，1.47(s，9H)，1.28-0.93(m，5H).
实施例17
[4-(2-叔丁基-1-环己基甲基-1H-咪唑-4-基)苄基]-二乙胺(化合物17)
将实施例16中所得的化合物16(35mg，0.10mmol)溶解在乙腈(1.0mL)中，加入二乙胺(53μL，0.51mmol)，回流1小时。在混合物中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用制备薄层色谱法(氯仿/甲醇＝80/20)精制，由此得到标题化合物17(39mg，0.10mmol，收率为98％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.75-7.68(m，2H)，7.36-7.29(m，2H)，7.10(s，1H)，3.85(d，J＝7.4Hz，2H)，3.64(s，2H)，2.58(q，J＝7.1Hz，4H)，1.87-1.69(m，6H)，1.47(s，9H)，1.36-0.92(m，11H).质谱(m/e)：382(M+H)+.
实施例18
4-(2-溴苯基)-2-叔丁基-1-环己基甲基-1H-咪唑(化合物18)
使用2-溴苯酰甲基溴代替4-溴苯酰甲基溴，与实施例8相同地操作，得到标题化合物18(1.22g，3.25mmol，收率为13％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.13(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.56(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.36-7.28(m，1H)，7.06-6.98(m，1H)，3.88(d，J＝7.1Hz，2H)，1.86-1.66(m，6H)，1.47(s，9H)，1.30-0.93(m，5H).质谱(m/e)：375，377(M+H)+.
实施例19
[2-(2-叔丁基-1-环己基甲基-1H-咪唑-4-基)苯基]甲醇(化合物19)
使用在参考例4中得到的化合物d，与实施例15相同地操作，得到标题化合物19(82mg，0.25mmol，收率为79％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.68(brs，1H)，7.46(dd，J＝7.4，1.7Hz，1H)，7.36(dd，J＝7.4，1.7Hz，1H)，7.29-7.19(m，2H)，7.08(s，1H)，4.57(s，2H)，3.90(d，J＝7.3Hz，2H)，1.83-1.73(m，6H)，1.47(s，9H)，1.31-0.94(m，5H).质谱(m/e)：327(M+H)+.
实施例20
2-(2-叔丁基-1-环己基甲基-1H-咪唑-4-基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物20)
使用参考例5中得到的化合物e，与实施例9相同地操作，得到标题化合物20(80mg，0.20mmol，收率为97％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.02-7.95(m，1H)，7.41-7.32(m，1H)，7.25-7.13(m，2H)，7.11(s，1H)，3.81(d，J＝7.3Hz，2H)，3.75-3.58(m，1H)，3.47-3.32(m，1H)，3.17-2.89(m，2H)，1.82-1.64(m，6H)，1.46(s，9H)，1.30-0.89(m，8H)，0.81(t，J＝7.2Hz，3H).质谱(m/e)：396(M+H)+.
实施例21
4-(2-叔丁基-1-环己基甲基-1H-咪唑-4-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺(化合物21)
使用参考例5中得到的化合物e及二甲胺盐酸盐，与实施例9相同地操作，得到标题化合物21(91mg，0.25mmol，收率定量)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.95-7.90(m，1H)，7.40-7.34(m，1H)，7.26-7.18(m，2H)，7.04(s，1H)，3.87(dd，J＝13.9，7.7Hz，1H)，3.77(dd，J＝13.9，7.7Hz，1H)，3.07(s，3H)，2.69(s，3H)，1.84-1.60(m，6H)，1.45(s，9H)，1.32-0.91(m，5H).质谱(m/e)：368(M+H)+.
实施例22
[2-(2-叔丁基-1-环己基甲基-1H-咪唑-4-基)苄基]-二乙胺(化合物22)
使用实施例19中得到的化合物19，与实施例16及17相同地操作，得到标题化合物22(3.0mg，0.008mmol，收率为4％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.86-7.78(m，1H)，7.60-7.51(m，1H)，7.35-7.26(m，2H)，7.13(s，1H)，4.35(brs，2H)，3.88(d，J＝7.3Hz，2H)，2.95(brq，J＝6.9Hz，4H)，1.89-1.68(m，6H)，1.47(s，9H)，1.38-0.91(m，11H).质谱(m/e)：382(M+H)+.
实施例23
2-叔丁基-1-环己基甲基-4-(2-硝基苯基)-1H-咪唑(化合物23)
使用2-硝基苯酰甲基溴，与实施例1相同地操作，得到标题化合物23(8.4mg，0.025mmol，收率为29％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.01-7.92(m，1H)，7.60-7.46(m，2H)，7.34-7.25(m，1H)，7.09(s，1H)，3.84(d，J＝7.1Hz，2H)，1.84-1.62(m，6H)，1.44(s，9H)，1.34-0.87(m，5H).质谱(m/e)：342(M+H)+.
实施例24
2-叔丁基-1-环己基甲基-4-(2-甲苯基)-1H-咪唑(化合物24)
使用2-甲基苯酰甲基溴代替4-溴苯酰甲基溴，与实施例8相同地操作，得到标题化合物24(76mg，0.24mmol，收率为21％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.87-7.81(m，1H)，7.23-7.08(m，3H)，6.94(s，1H)，3.87(d，J＝6.9Hz，2H)，2.47(s，3H)，1.85-1.68(m，6H)，1.47(s，9H)，1.32-0.92(m，5H).质谱(m/e)：311(M+H)+.
实施例25
2-叔丁基-1-环己基甲基-4-(2-氟苯基)-1H-咪唑(化合物25)
使用2-氟苯酰甲基溴，与实施例1相同地操作，得到标题化合物25(78mg，0.25mmol，收率为25％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.23-8.15(m，1H)，7.29(d，J＝4.1Hz，1H)，7.17-6.99(m，3H)，3.86(d，J＝7.1Hz，2H)，1.92-1.63(m，6H)，1.47(s，9H)，1.35-0.92(m，5H).质谱(m/e)：315(M+H)+.
实施例26
2-叔丁基-4-(2-氯苯基)-1-环己基甲基-1H-咪唑(化合物26)
步骤1
将2-氯苯酰甲基溴(310mg，1.33mmol)、叔丁基胍盐酸盐(210mg，1.53mmol)、碳酸钾(0.420mg，3.04mmol)及乙腈(6mL)的混合物在90℃下回流3小时。放冷至室温后，在混合物中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。通过减压蒸馏除去溶剂，得到2-叔丁基-4-(2-氯苯基)-1H-咪唑(132mg，0.56mmol，收率为42％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：9.14(brs，1H)，8.17(brs，1H)，7.64-7.38(m，2H)，7.32-7.26(m，1H)，7.24-7.09(m，1H)，1.43(s，9H).
步骤2
在氩气氛下，于冰冷却下，在上述得到的2-叔丁基-4-(2-氯苯基)-1H-咪唑(132mg，0.563mmol)的DMF(2.0mL)溶液中加入氢化钠(25mg，0.63mmol)，在室温下搅拌30分钟。然后，加入溴甲基环己烷(86μL，4.47mmol)及碘化钾(103mg，0.63mmol)，在80℃下搅拌4小时。将混合物放冷至室温后，加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝90/10)精制，将得到的粗结晶从乙醇-水中重结晶，由此得到标题化合物26(76mg，0.23mmol，收率为41％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.22(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.38-7.25(m，2H)，7.09(dt，J＝7.9，1.8Hz，1H)，3.88(d，J＝7.1Hz，2H)，1.88-1.68(m，6H)，1.47(s，9H)，1.36-0.83(m，5H).质谱(m/e)：331，333(M+H)+.
实施例27
1-[2-(2-叔丁基-1-环己基甲基-1H-咪唑-4-基)苯基]乙酮(化合物27)
将实施例18中得到的化合物18(100mg，0.26mmol)溶解在甲苯(1.0mL)中，加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(130μL，0.39mmol)及二氯双(三苯基膦)钯(21mg，0.030mmol)，回流2小时。放冷至室温，在混合物中加入浓盐酸(1mL)，进一步在室温下搅拌1小时。在混合物中加入氟化钾水溶液，在室温下搅拌1小时后，通过硅藻土进行过滤。在滤液中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用制备薄层色谱法(己烷/乙酸乙酯＝80/20)精制，将得到的粗结晶从乙醇-水中重结晶，由此得到标题化合物27(35mg，0.10mmol，收率为39％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.60(dd，J＝7.8，0.7Hz，1H)，7.41-7.21(m，3H)，7.01(s，1H)，3.85(d，J＝7.1Hz，2H)，2.32(s，3H)，1.86-1.66(m，6H)，1.43(s，9H)，1.34-0.90(m，5H).质谱(m/e)：339(M+H)+.
实施例28
2-叔丁基-1-环己基甲基-4-(3-硝基苯基)-1H-咪唑(化合物28)
使用2-溴-3’-硝基苯乙酮代替3-(2-溴乙酰基)苄睛，与实施例1相同地操作，得到标题化合物28(12mg，0.04mmol，收率为1％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.54(t，J＝2.0Hz，1H)，8.13(dt，J＝7.8，1.9Hz，1H)，8.00(dt，J＝7.8，1.9Hz，1H)，7.48(t，J＝7.8Hz，1H)，7.25(s，1H)，3.89(d，J＝7.1Hz，2H)，1.90-1.69(m，6H)，1.48(s，9H)，1.32-1.16(m，3H)，1.09-1.01(m，2H).质谱(m/e)：342(M+H)+.
实施例29
4-(3-溴苯基)-2-叔丁基-1-环己基甲基-1H-咪唑(化合物29)
使用2，3’-二溴苯乙酮代替3-(2-溴乙酰基)苄睛，与实施例1相同地操作，得到标题化合物29(25mg，0.07mmol，收率为2％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.91(t，J＝1.7Hz，1H)，7.67(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.31-7.27(m，1H)，7.18(t，J＝7.8Hz，1H)，7.12(s，1H)，3.85(d，J＝7.2Hz，2H)，1.78-1.62(m，6H)，1.46(s，9H)，1.31-1.19(m，3H)，0.98-0.89(m，2H).质谱(m/e)：375，377(M+H)+.
实施例30
[3-(2-叔丁基-1-环己基甲基-1H-咪唑-4-基)苯基]甲醇(化合物30)
在氩气氛下，将参考例6中得到的化合物f(123mg，0.33mmol)溶解在THF(1.5mL)中，加入硼氢化锂(22mg，1.00mmol)，在室温下彻夜搅拌。在混合物中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝65/35)精制，由此得到标题化合物30(82mg，0.25mmol，收率为75％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.77(s，1H)，7.67(d，J＝7.7Hz，1H)，7.32(t，J＝7.7Hz，1H)，7.18(t，J＝7.9Hz，1H)，7.13(s，1H)，4.70(s，2H)，3.86(d，J＝7.2Hz，2H)，1.79-1.67(m，6H)，1.47(s，9H)，1.27-1.19(m，3H)，1.07-0.99(m，2H).质谱(m/e)：327(M+H)+.
实施例31
3-(2-叔丁基-1-环己基甲基-1H-咪唑-4-基)吡啶(化合物31)
使用3-(溴乙酰基)吡啶·一氢溴酸盐代替3-(2-溴乙酰基)苄睛，与实施例1相同地操作，得到标题化合物31(134mg，0.45mmol，收率为18％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.94-8.93(m，1H)，8.42-8.40(m，1H)，8.12-8.08(m，1H)，7.28-7.24(m，1H)，7.19(s，1H)，3.87(d，J＝7.0Hz，2H)，1.82-1.71(m，6H)，1.47(s，9H)，1.29-1.20(m，3H)，1.07-1.00(m，2H).质谱(m/e)：298(M+H)+.
实施例32
3-(2-叔丁基-1-环己基甲基-1H-咪唑-4-基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物32)
使用二乙胺代替乙胺，与实施例2相同地操作，得到标题化合物32(467mg，1.18mmol，收率为69％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.83(dt，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.73(t，J＝1.3Hz，1H)，7.36(t，J＝7.9Hz，1H)，7.17(dt，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.14(s，1H)，3.85(d，J＝7.2Hz，2H)，3.58-3.51(m，2H)，3.32-3.24(m，2H)，1.80-1.70(m，6H)，1.46(s，9H)，1.26-0.98(m，11H).质谱(m/e)：396(M+H)+.
实施例33
苯甲酸[3-(2-叔丁基-1-环己基甲基-1H-咪唑-4-基)苯基]酯(化合物33)
步骤1
在氩气氛下，将3-羟基苯乙酮(0.68g，5mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，加入吡啶(2.0mL，25mmol)及苯甲酰氯(0.70mL，6.0mmol)，在室温下搅拌4小时。在混合物中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。依次用2mol/L氢氧化钠水溶液、2mol/L盐酸及饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝95/5→50/50)精制，由此得到苯甲酸(3-乙酰基苯基)酯(1.19g，4.96mmol，收率为99％)。
步骤2
在氩气氛下，将上述得到的苯甲酸(3-乙酰基苯基)酯(1.18g，4.92mmol)溶解在THF(5mL)中，加入苯基三甲基胺·三溴化物(1.85g，4.92mmol)，在室温下彻夜搅拌。在混合物中加入水(50mL)，滤取析出的固体。将得到的固体从乙醇中重结晶，由此得到苯甲酸[3-(2-溴乙酰基)苯基]酯(0.97g，3.03mmol，收率为62％)。
步骤3
使用上述得到的苯甲酸[3-(2-溴乙酰基)苯基]酯代替3-(2-溴乙酰基)苄睛，与实施例1相同地操作，得到标题化合物33(0.14g，0.33mmol，收率为11％)。
实施例34
3-(2-叔丁基-1-环己基甲基-1H-咪唑-4-基)苯酚(化合物34)
将实施例33中得到的化合物33(0.14g，0.32mmol)溶解在乙醇(1.5mL)中，加入2mol/L氢氧化钠水溶液(1.5mL，3.0mmol)，在80℃下搅拌1小时。放冷至室温后，在混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣从乙酸乙酯-己烷(1/20)中重结晶，由此得到标题化合物34(59mg，0.19mmol，收率为59％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.37(brs，1H)，7.21(brs，1H)，7.18(d，J＝7.8Hz，1H)，7.09(s，1H)，6.64(dt，J＝7.8，2.0Hz，1H)，3.85(d，J＝7.1Hz，2H)，1.82-1.74(m，6H)，1.47(s，9H)，1.28-1.19(m，3H)，1.07-0.99(m，2H).质谱(m/e)：313(M+H)+.
实施例35
4-[3-(2-叔丁基-1-环己基甲基-1H-咪唑-4-基)苯基]吗啉(化合物35)
使用实施例29中得到的化合物29，与实施例44相同地操作，得到标题化合物35(15mg，0.04mmol，收率为17％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.40(brs，1H)，7.24-7.22(m，2H)，7.10(s，1H)，6.78-6.74(m，1H)，3.89(m，6H)，3.21(t，J＝5.1Hz，4H)，1.81-1.71(m，6H)，1.47(s，9H)，1.24-1.19(m，3H)，1.06-0.96(m，2H).质谱(m/e)：382(M+H)+.
实施例36
1-环己基甲基-2-异丙烯基-4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑(化合物36)
使用2-乙酰氧基异丁酰氯代替三甲基乙酰氯，与实施例1相同地操作，得到标题化合物36(5mg，0.02mmol，收率为0.6％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.39-7.22(m，3H)，7.14(s，1H)，6.88-6.76(m，1H)，5.43-5.42(m，1H)，5.21-5.20(m，1H)，3.86(s，3H)，3.82(d，J＝6.5Hz，2H)，2.23-2.22(m，3H)，1.85-1.56(m，6H)，1.32-0.85(m，5H).质谱(m/e)：311(M+H)+.
实施例37
1-环己基甲基-2-甲氧基甲基-4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑·一盐酸盐(化合物37)
使用甲氧基乙酰氯代替三甲基乙酰氯，与实施例1相同地操作，得到游离碱，然后用4mol/L氯化氢-乙酸乙酯处理，得到标题化合物37(83mg，0.24mmol，收率为9％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.76(s，1H)，7.41-7.32(m，2H)，7.26-7.24(m，1H)，6.97-6.94(m，1H)，5.10(s，2H)，4.00(d，J＝7.6Hz，2H)，3.97(s，3H)，3.50(s，3H)，1.78-1.58(m，6H)，1.35-0.95(m，5H).质谱(m/e)：315(M+H)+.(作为游离碱)
实施例38
1-环己基甲基-2-(2，2-二甲基丙基)-4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑(化合物38)
使用叔丁基乙酰氯代替三甲基乙酰氯，与实施例1相同地操作，得到标题化合物38(50mg，0.15mmol，收率为6％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.38-7.22(m，3H)，7.07(s，1H)，6.77-6.74(m，1H)，3.85(s，3H)，3.69(d，J＝7.0Hz，2H)，2.60(s，2H)，1.78-1.62(m，6H)，1.28-1.14(m，3H)，1.04(s，9H)，1.00-0.85(m，2H).质谱(m/e)：341(M+H)+.
实施例39
2-叔丁基-4-(3-硝基苯基)-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑(化合物39)
使用2-溴-3’-硝基苯乙酮及四氢糠基溴，与实施例45相同地操作，得到标题化合物39(32mg，0.10mmol，收率为20％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.56(t，J＝1.9Hz，1H)，8.14-8.11(m，1H)，8.03-7.99(m，1H)，7.49(t，J＝4.0Hz，2H)，4.28-4.06(m，3H)，4.00-3.92(m，1H)，3.88-3.81(m，1H)，2.16-2.07(m，1H)，2.02-1.94(m，2H)，1.62-1.55(m，1H)，1.48(s，9H).质谱(m/e)：330(M+H)+.
实施例40
2-叔丁基-1-环丙基甲基-4-(3-硝基苯基)-1H-咪唑(化合物40)
使用参考例A-1中得到的化合物A-1及环丙基甲基溴，与实施例45的步骤3相同地操作，得到标题化合物40(25mg，0.084mmol，收率定量)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.57(t，J＝1.8Hz，1H)，8.16-8.13(m，1H)，8.04-8.00(m，1H)，7.52-7.47(m，2H)，3.95(d，J＝7.2Hz，2H)，1.49(s，9H)，0.90-0.83(m，1H)，0.80-0.73(m，2H)，0.47-0.42(m，2H).质谱(m/e)：300(M+H)+.
实施例41
2-叔丁基-4-(3-硝基苯基)-1-[2-(四氢-吡喃-4-基)乙基]-1H-咪唑(化合物41)
步骤1
将(四氢吡喃-4-基)甲醇改为2-(四氢吡喃-4-基)乙醇，与实施例45的步骤2相同地操作，得到(四氢吡喃-4-基)乙基-甲磺酸酯(264mg，1.26mmol，收率定量)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：4.29(t，J＝6.0Hz，2H)，3.99-3.94(m，2H)，3.39(td，J＝11.7，1.8Hz，2H)，3.02(s，3H)，1.73-1.62(m，4H)，1.43-1.24(m，3H).质谱(m/e)：209(M+H)+.
步骤2
使用上述得到的(四氢吡喃-4-基)乙基-甲磺酸酯及参考例A-1中得到的化合物A-1，与实施例45的步骤3相同地操作，得到标题化合物41(12.4mg，0.035mmol，收率为28％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.54-8.53(m，1H)，8.13-8.10(m，1H)，8.02(dd，J＝8.1，1.1Hz，1H)，7.49(t，J＝8.1Hz，1H)，7.25(s，1H)，4.14-4.08(m，2H)，4.03-3.97(m，2H)，3.46-3.38(m，2H)，1.88-1.80(m，2H)，1.69-1.61(m，5H)，1.49(s，9H).质谱(m/e)：358(M+H)+.
实施例42
2-叔丁基-4-(3-硝基苯基)-1-(四氢吡喃-2-基甲基)-1H-咪唑(化合物42)
使用2-(溴甲基)四氢-2H-吡喃，与参考例A-2相同地操作，得到标题化合物42(5.2mg，0.015mmol，收率为20％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.56-8.55(m，1H)，8.13-8.11(m，1H)，8.02-7.99(m，1H)，7.48(t，J＝8.1Hz，1H)，7.42(s，1H)，4.09-4.02(m，3H)，3.61-3.55(m，1H)，3.44-3.35(m，1H)，1.93-1.90(m，1H)，1.68-1.47(m，14H).质谱(m/e)：344(M+H)+.
实施例43
4-(3-溴苯基)-2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑(化合物43)
使用2，3’-二溴苯乙酮，与实施例45相同地操作，得到标题化合物43(830mg，2.20mmol，收率为55％)。
实施例44
1-{3-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}哌啶(化合物44)
在氩气氛下，将实施例43中得到的化合物43(70mg，0.19mmol)溶解在甲苯(1mL)中，加入哌啶(37μL，0.37mmol)、碳酸铯(121mg，0.37mmol)、(±)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘((±)-BINAP)(23mg，0.04mmol)及三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(17mg，0.02mmol)，在100℃下彻夜搅拌。放冷至室温后，在混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝65/35)精制，由此得到标题化合物44(4mg，0.01mmol，收率为6％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.39(brs，1H)，7.22-7.20(m，2H)，7.08(s，1H)，6.81-6.79(m，1H)，4.00(dd，J＝11.1，4.0Hz，2H)，3.92(d，J＝7.3Hz，2H)，3.37(dt，J＝11.1，1.6Hz，2H)，3.19(t，J＝5.5Hz，4H)，2.08-2.04(m，1H)，1.75-1.68(m，4H)，1.66-1.60(m，4H)，1.47(s，9H)，1.44(td，J＝11.1，4.0Hz，2H).质谱(m/e)：382(M+H)+.
实施例45
3-(2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基)苄睛(化合物45)
步骤1
将3-(2-溴乙酰基)苄睛(500mg，2.23mmol)、叔丁基胍盐酸盐(610mg，4.46mmol)、碳酸钾(770mg，5.58mmol)及乙腈(10mL)的混合物回流1小时。反应结束后，放冷至室温后，在混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，由此得到3-(2-叔丁基-1H-咪唑-4-基)苄睛(500mg，2.22mmol，收率为99％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.95(brs，1H)，8.08(s，1H)，8.00-7.98(m，1H)，7.52-7.38(m，2H)，7.24(s，1H)，1.43(s，9H).质谱(m/e)：226(M+H)+.
步骤2
在氩气氛下，将(四氢吡喃-4-基)-甲醇(14.01g，120.6mmol)溶解在二氯甲烷(241mL)中，在冰冷却下加入三乙胺(50.44mL，361.8mmol)，然后，在10℃以下慢慢滴入甲磺酰氯(11.21mL，144.7mmol)。结束滴入后，在室温下搅拌2小时。在混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用己烷重新形成浆液，由此得到(四氢吡喃-4-基)甲基甲磺酸酯(20.51g，105.6mmol，收率为87％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：4.07(d，J＝6.6Hz，2H)，4.00(dd，J＝11.8，2.2Hz，2H)，3.40(dt，J＝11.8，2.2Hz，2H)，3.02(s，3H)，2.10-1.96(m，1H)，1.69-1.63(m，2H)，1.47-1.32(m，2H).质谱(m/e)：195(M+H)+
步骤3
在氩气氛下，将上述步骤1中得到的3-(2-叔丁基-1H-咪唑-4-基)苄睛(671mg，2.98mmol)溶解在DMF(10mL)中，加入氢化钠(286mg，7.15mmol)，在50℃下搅拌30分钟。然后，在混合物中加入上述步骤2中得到的(四氢吡喃-4-基)甲基甲磺酸酯(868mg，4.47mmol)，在80℃下搅拌2小时。放冷至室温后，在混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝90/10)精制，由此得到标题化合物45(235mg，0.73mmol，收率为25％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.06(s，1H)，7.97-7.96(m，1H)，7.43-7.41(m，2H)，7.19(s，1H)，4.05-3.99(m，2H)，3.95(d，J＝7.0Hz，2H)，3.43-3.35(m，2H)，2.32-1.98(m，1H)，1.72-1.62(m，2H)，1.48(s，9H)，1.51-1.35(m，2H).质谱(m/e)：324(M+H)+.
实施例46
1-{3-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}-丙烷-1-酮(化合物46)
在氩气氛下，将实施例45中得到的化合物45(50mg，0.15mmol)溶解在THF(1mL)中，在-60℃下加入乙基溴化镁的醚溶液(3.0mol/L；256μL，0.77mmol)，在该温度下搅拌1小时。在室温下进一步彻夜搅拌后，在冰冷却下，在混合物中加入水，然后，加入1mol/L盐酸至溶液性为酸性。然后，加入碳酸氢钠水溶液至溶液性为碱性后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝75/25)精制，由此得到标题化合物46(19mg，0.05mmol，收率为35％)
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.30-8.29(m，1H)，8.05-7.98(m，1H)，7.79-7.76(m，1H)，7.46-7.40(m，1H)，7.21(s，1H)，4.02(dd，J＝11.6，4.1Hz，2H)，3.95(d，J＝7.3Hz，2H)，3.39(t，J＝11.6Hz，2H)，3.05(q，J＝7.3Hz，2H)，2.16-2.02(m，1H)，1.70-1.62(m，2H)，1.48(s，9H)，1.48-1.38(m，2H)，1.24(t，J＝7.3Hz，3H).质谱(m/e)：355(M+H)+.
实施例47
1-{3-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}-2-甲基丙烷-1-酮·盐酸盐(化合物47)
使用异丙基氯化镁的THF溶液(2.0mol/L)代替乙基溴化镁的醚溶液，与实施例46相同地操作，得到标题化合物的游离碱(39mg，0.11mmol，收率为59％)。进而，将得到的游离碱用4mol/L氯化氢-乙酸乙酯处理，由此得到标题化合物47(43mg，0.11mmol，收率定量)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.28-8.27(m，1H)，8.01-7.78(m，1H)，7.77-7.74(m，1H)，7.43(t，J＝7.8Hz，1H)，7.20(s，1H)，4.01(dd，J＝11.9，4.3Hz，2H)，3.94(d，J＝7.6Hz，2H)，3.62(m，1H)，3.38(t，J＝11.9Hz，2H)，2.17-2.04(m，1H)，1.68-1.42(m，4H)，1.49(s，9H)，1.24-1.21(m，6H).质谱(m/e)：369(M+H)+.(作为游离碱)
实施例48
{3-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}苯基甲酮·盐酸盐(化合物48)
将乙基溴化镁的醚溶液更换为苯基溴化镁的THF溶液(2.0mol/L)，与实施例47相同地得到标题化合物48(60mg，0.14mmol，收率为73％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.14-8.05(m，2H)，7.84-7.81(m，2H)，7.59-7.44(m，5H)，7.19(s，1H)，4.01(dd，J＝11.3，3.5Hz，2H)，3.93(d，J＝7.3Hz，2H)，3.38(d，J＝11.3Hz，2H)，2.15-2.02(m，1H)，1.68-1.63(m，2H)，1.48(s，9H)，1.45-1.23(m，2H).质谱(m/e)：403(M+H)+.(作为游离碱)
实施例49
1-{3-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}乙酮(化合物49)
在氩气氛下，将实施例43中得到的化合物43(184mg，0.49mmol)溶解在甲苯(1.5mL)中，加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(0.21mL，0.62ml)及双(三苯基膦)二氯化钯(II)(17mg，0.02mmol)，回流8小时。放冷至室温后，在混合物中加入10mol/L盐酸(1mL)，在室温下搅拌5分钟。将混合物用碳酸钾水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。将有机层用10％氟化铵水溶液及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝95/5→1/99)精制，由此得到标题化合物49(85mg，0.25mmol，收率为51％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.29(t，J＝1.4Hz，1H)，8.01(td，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.77(td，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.44(t，J＝7.7Hz，1H)，7.21(s，1H)，4.01(dd，J＝11.4，3.6Hz，2H)，3.95(d，J＝7.4Hz，2H)，3.39(dt，J＝11.4，1.9Hz，2H)，2.65(s，3H)，2.14-2.05(m，1H)，1.69-1.64(m，2H)，1.50(s，9H)，1.46(dt，J＝11.4，3.3Hz，2H).质谱(m/e)：341(M+H)+.
实施例50
2-{3-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}丙烷-2-醇(化合物50)
在氩气氛下，将实施例49中得到的化合物49(63mg，0.19mmol)溶解在THF(1mL)中，在-60℃下加入甲基溴化镁的THF溶液(0.93mol/L；0.9mL，0.84mmol)，在相同温度下搅拌1小时后，在室温下搅拌2小时。冰冷却下，在混合物中加入氯化铵水溶液，然后，加入碳酸氢钠水溶液，将溶液性恢复碱性后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝75/25)精制，由此得到标题化合物50(32mg，0.09mmol，收率为48％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.92-7.88(m，1H)，7.65-7.61(m，1H)，7.32-7.26(m，2H)，7.13(s，1H)，4.03-3.97(m，2H)，3.91(d，J＝7.6Hz，2H)，3.37(t，J＝11.6Hz，2H)，2.18-2.00(m，2H)，1.60(s，6H)，1.48(s，9H)，1.51-1.42(m，3H).质谱(m/e)：357(M+H)+.
实施例51
4-(3-苄基苯基)-2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑·一盐酸盐(化合物51)
在氩气氛下，将实施例48中得到的化合物48的游离碱(57mg，0.14mmol)溶解在三氟乙酸(1mL)中，加入三乙基硅烷(91μL，0.57mmol)，在室温下彻夜搅拌。冰冷却下，在混合物中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝80/20)精制，由此得到标题化合物的游离碱(35mg，0.09mmol，收率为64％)。将所得的游离碱用4mol/L氯化氢-乙酸乙酯处理，由此得到标题化合物51(30mg，0.07mmol，收率为78％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.63-7.57(m，2H)，7.29-7.18(m，6H)，7.08(s，1H)，7.00-6.97(m，1H)，4.02-3.96(m，2H)，4.00(s，2H)，3.90(d，J＝7.3Hz，2H)，3.36(t，J＝11.6Hz，2H)，2.08-2.00(m，1H)，1.64-1.62(m，2H)，1.47(s，9H)，1.46-1.23(m，2H).质谱(m/e)：389(M+H)+.(作为游离碱)
实施例52
5-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N，N-二乙基噻吩-2-甲酰胺(化合物52)
步骤1
使用2-羧基噻吩-5-硼酸及二乙胺，实施例2相同地操作，得到5-二乙基氨基甲酰基噻吩-2-硼酸。
步骤2
使用上述得到的5-二乙基氨基甲酰基噻吩-2-硼酸(132mg，0.58mmol)，与实施例81的步骤4相同地操作，得到5-(2-叔丁基-1H-咪唑-4-基)-N，N-二乙基噻吩-2-甲酰胺(63mg，0.20mmol，收率为36％(2个步骤))。
步骤3
使用上述得到的5-(2-叔丁基-1H-咪唑-4-基)-N，N-二乙基噻吩-2-甲酰胺，与实施例45的步骤3相同地操作，得到标题化合物52(14mg，0.03mmol，收率为17％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.25(d，J＝2.7Hz，1H)，7.16(d，J＝2.7Hz，1H)，7.06(s，1H)，4.04-3.99(m，2H)，3.91(d，J＝7.3Hz，2H)，3.56(q，J＝7.0Hz，4H)，3.39(t，J＝10.0Hz，2H)，2.12-2.00(m，1H)，1.79-1.61(m，2H)，1.46(s，9H)，1.43-1.23(m，8H).质谱(m/e)：404(M+H)+.
实施例53
2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-4-噻吩-3-基-1H-咪唑(化合物53)
使用3-噻吩硼酸(77mg，0.60mmol)，与实施例81的步骤4相同地操作，得到标题化合物(39mg，0.13mmol，收率为32％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.52-7.51(m，1H)，7.33-7.26(m，2H)，6.98(s，1H)，4.00(dd，J＝11.6，4.1Hz，2H)，3.90(d，J＝7.3Hz，2H)，3.37(t，J＝11.6Hz，2H)，2.12-2.01(m，1H)，1.66-1.62(m，2H)，1.47(s，9H)，1.44-1.35(m，2H).质谱(m/e)：305(M+H)+.
实施例54
4-苯并[b]噻吩-2-基-2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑(化合物54)
使用苯并噻吩-2-硼酸(107mg，0.60mmol)，与实施例81的步骤4相同地操作，得到标题化合物54(45mg，0.13mmol，收率为32％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.32-7.21(m，2H)，7.12(s，1H)，4.02-3.93(m，2H)，3.91(d，J＝7.6Hz，2H)，3.38(t，J＝11.6Hz，2H)，2.12-2.02(m，1H)，1.69-1.62(m，2H)，1.48(s，9H)，1.44-1.26(m，2H).质谱(m/e)：355(M+H)+.
实施例55
4-苯并[b]噻吩-3-基-2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑(化合物55)
使用1-苯并噻吩-3-基硼酸(107mg，0.60mmol)，与实施例81的步骤4相同地操作，得到标题化合物55(58mg，0.16mmol，收率为41％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.31(d，J＝6.5Hz，1H)，7.86(d，J＝6.5Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.45-7.32(m，2H)，7.17(s，1H)，4.04-3.99(m，2H)，3.96(d，J＝6.8Hz，2H)，3.38(t，J＝10.8Hz，2H)，2.16-2.04(m，1H)，1.72-1.60(m，2H)，1.47(s，9H)，1.47-1.27(m，2H).质谱(m/e)：355(M+H)+.
实施例56
2-叔丁基-4-(2，5-二氯苯基)-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑(化合物56)
步骤1
使用2-溴-1-(2，5-二氯苯基)乙酮，与实施例45的步骤1相同地操作，得到2-叔丁基-4-(2，5-二氯苯)-1H-咪唑(186mg，0.69mmol，收率为61％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.87(br，1H)，8.23(d，J＝2.6Hz，1H)，7.66(d，J＝2.0Hz，1H)，7.37-7.26(m，1H)，7.09(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，1.43(s，9H).
步骤2
使用上述得到的2-叔丁基-4-(2，5-二氯苯)-1H-咪唑，与实施例45的步骤3相同地操作，得到标题化合物56(56mg，0.15mmol，收率为22％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.23(d，J＝2.6Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.31-7.25(m，1H)，7.07(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，4.05-3.96(m，2H)，3.96(d，J＝7.4Hz，2H)，3.44-3.30(m，2H)，2.12-2.03(m，1H)，1.71-1.63(m，2H)，1.47(s，9H)，1.47-1.34(m，2H).质谱(m/e)：367，369(M+H)+.
实施例57
2-叔丁基-4-(2，3-二氯苯基)-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑(化合物57)
步骤1
使用2-溴-1-(2，3-二氯苯基)乙酮，与实施例45的步骤1相同地操作，得到2-叔丁基-4-(2，3-二氯苯)-1H-咪唑(334mg，1.24mmol，收率为49％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.98(br，1H)，8.12(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.64(d，J＝1.5Hz，1H)，7.45-7.22(m，2H)，1.43(s，9H).质谱(m/e)：269，271(M+H)+.
步骤2
使用上述得到的2-叔丁基-4-(2，3-二氯苯)-1H-咪唑，与实施例45的步骤3相同地操作，得到标题化合物57(271mg，0.74mmol，收率为60％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.15(dd，J＝7.8，1.9Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.31(dd，J＝7.8，1.9Hz，1H)，7.22(t，J＝7.8Hz，1H)，4.05-3.96(m，2H)，3.96(d，J＝7.4Hz，2H)，3.44-3.32(m，2H)，2.16-2.03(m，1H)，1.73-1.60(m，2H)，1.48(s，9H)，1.48-1.34(m，2H).质谱(m/e)：367，369(M+H)+.
实施例58
4-(1-萘基)-2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑(化合物58)
步骤1
使用2-溴-1-萘-1-基乙酮，与实施例45的步骤1相同地操作，得到4-(1-萘基)-2-叔丁基-1H-咪唑(670mg，2.68mmol，收率为92％)。
H-NMR(δ ppm，DMSO-d6)：11.7(br，1H)，8.81-8.78(m，1H)，7.92-7.86(m，1H)，7.81-7.68(m，2H)，7.55-7.44(m，3H)，7.35-7.31(m，1H)，1.40(s，9H).质谱(m/e)：251(M+H)+.
步骤2
使用上述步骤1得到的4-(1-萘基)-2-叔丁基-1H-咪唑，与实施例45的步骤3相同地操作，得到标题化合物58(101mg，0.29mmol，收率为24％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.67-8.60(m，1H)，7.85-7.69(m，3H)，7.51-7.43(m，3H)，7.11(s，1H)，4.07-3.98(m，4H)，3.45-3.33(m，2H)，2.18-2.06(m，1H)，1.76-1.66(m，2H)，1.54(s，9H)，1.54-1.45(m，2H).质谱(m/e)：349(M+H)+.
实施例59
2-叔丁基-4-(3，5-二氯苯基)-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑(化合物59)
步骤1
使用2-溴-1-(3，5-二氯苯基)乙酮，与实施例45的步骤1相同地操作，得到2-叔丁基-4-(3，5-二氯苯基)-1H-咪唑(187mg，0.69mmol，收率为88％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.81(br，1H)，7.71-7.60(m，2H)，7.22-7.14(m，2H)，1.42(s，9H).质谱(m/e)：269，271(M+H)+.
步骤2
使用上述得到的2-叔丁基-4-(3，5-二氯苯基)-1H-咪唑，与实施例45的步骤3相同地操作，得到标题化合物59(77mg，0.21mmol，收率为64％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.62(d，J＝1.6Hz，2H)，7.15(t，J＝1.6Hz，1H)，7.13(s，1H)，4.06-3.96(m，2H)，3.93(d，J＝7.4Hz，2H)，3.90-3.32(m，2H)，2.13-1.99(m，1H)，1.69-1.58(m，2H)，1.47(s，9H)，1.47-1.23(m，2H).质谱(m/e)：367，369(M+H)+.
实施例60
2-叔丁基-4-(2，4-二氯苯基)-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑(化合物60)
步骤1
使用2-溴-1-(2，4-二氯苯基)乙酮，与实施例45的步骤1相同地操作，得到2-叔丁基-4-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑(289mg，1.07mmol，收率为61％)。
H-NMR(δ ppm，DMSO-d6)：11.76(brs 1H)，8.15(d，J＝8.4Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.51(d，J＝2.0Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，1.35(s，9H).质谱(m/e)：269，271(M+H)+.
步骤2
使用上述得到的2-叔丁基-4-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑，与实施例45的步骤3相同地操作，得到标题化合物60(169mg，0.46mmol，收率为83％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.19(d，J＝8.6Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.38(d，J＝2.2Hz，1H)，7.28-7.25(m，1H)，4.06-3.97(m，2H)，3.95(d，J＝7.1Hz，2H)，3.44-3.33(m，2H)，2.12-2.04(m，1H)，1.71-1.60(m，2H)，1.47(s，9H)，1.47-1.33(m，2H).
质谱(m/e)：367，369(M+H)+.
实施例61
2-叔丁基-4-(3，4-二氯苯基)-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑(化合物61)
步骤1
使用2-溴-1-(3，4-二氯苯基)乙酮，与实施例45的步骤1相同地操作，得到2-叔丁基-4-(3，4-二氯苯基)-1H-咪唑(219mg，0.81mmol，收率为68％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.82(br，1H)，7.89(s，1H)，7.60(d，J＝8.2Hz，1H)，7.40(d，J＝8.2Hz，1H)，7.19(s，1H)，1.42(s，9H).质谱(m/e)：269，271(M+H)+.
步骤2
使用上述得到的2-叔丁基-4-(3，4-二氯苯基)-1H-咪唑，与实施例45的步骤3相同地操作，得到标题化合物61(82mg，0.22mmol，收率为54％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.84(d，J＝2.0Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.11(s，1H)，4.05-3.97(m，2H)，3.92(d，J＝7.4Hz，2H)，3.43-3.33(m，2H)，2.12-1.99(m，1H)，1.68-1.62(m，2H)，1.47(s，9H)，1.47-1.35(m，2H).质谱(m/e)：367，369(M+H)+.
实施例62
2-叔丁基-4-(2，6-二氯苯基)-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑(化合物62)
步骤1
使用2-溴-1-(2，6-二氯苯基)乙酮，与实施例45的步骤1相同地操作，得到2-叔丁基-4-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑(200mg，0.74mmol，收率为40％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：9.22(br，1H)，7.42-7.3l(m，2H)，7.23-6.91(m，2H)，1.43(s，9H).
步骤2
使用上述得到的2-叔丁基-4-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑，与实施例45的步骤3相同地操作，得到标题化合物62(108mg，0.29mmol，收率为78％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.35-7.31(m，2H)，7.15-7.09(m，1H)，6.88(s，1H)，4.06-3.95(m，4H)，3.45-3.32(m，2H)，2.15-2.00(m，1H)，1.71-1.62(m，2H)，1.48(s，9H)，1.47-1.43(m，2H).质谱(m/e)：367，369(M+H)+.
实施例63
2-叔丁基-4-(3-甲基-2-硝基苯基)-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑(化合物63)
步骤1
使用1-(3-甲基-2-硝基苯基)乙酮，与实施例33的步骤2相同地操作，得到2-溴-1-(2-甲基-1-硝基苯基)乙酮(305mg，1.18mmol，收率为67％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.62-7.47(m，3H)，4.34(s，2H)，2.44(s，3H).
步骤2
使用上述得到的2-溴-1-(2-甲基-1-硝基苯基)乙酮，与实施例45的步骤1相同地操作，得到2-叔丁基-4-(2-甲基-1-硝基苯基)-1H-咪唑(154mg，0.59mmol，收率为63％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.82(br，1H)，7.79(d，J＝8.1Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.1，7.8Hz，1H)，7.15(d，J＝7.8Hz，1H)，7.06(d，J＝2.1Hz，1H)，2.32(s，3H)，1.40(s，9H).
步骤3
使用上述得到的2-叔丁基-4-(2-甲基-1-硝基苯基)-1H-咪唑，与实施例45的步骤3相同地操作，得到标题化合物63(56mg，0.16mmol，收率为27％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.78(d，J＝7.9Hz，1H)，7.34(d，J＝7.9，7.6Hz，1H)，7.12(d，J＝7.6Hz，1H)，6.97(s，1H)，4.05-3.95(m，2H)，3.90(d，J＝7.3Hz，2H)，3.42-3.33(m，2H)，2.30(s，3H)，2.05-1.95(m，1H)，1.66-1.55(m，2H)，1.47(s，9H)，1.47-1.37(m，2H).质谱(m/e)：358(M+H)+.
实施例64
3-(2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基)-N，N-二乙基-2-甲基苯甲酰胺(化合物64)
步骤1
使用3-溴-2-甲基苯甲酸，与实施例2相同地操作，得到3-溴-N，N-二乙基-2-甲基苯甲酰胺(1.26g，4.65mmol，收率定量)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.53(dd，J＝7.3，1.7Hz，1H)，7.11-7.02(m，2H)，3.84-3.27(m，2H)，3.10(brq，2H)，2.34(s，3H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H)，1.03(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤2
使用上述得到的3-溴-N，N-二乙基-2-甲基苯甲酰胺，与实施例49相同地操作，得到3-乙酰基-N，N-二乙基-2-甲基苯甲酰胺(238mg，1.02mmol，收率为91％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.63-7.57(m，1H)，7.34-7.25(m，2H)，3.86-3.72(m，1H)，3.45-3.30(m，1H)，3.16-3.05(m，2H)，2.57(s，3H)，2.40(s，3H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，1.03(t，J＝7.1Hz，3H).质谱(m/e)：234(M+H)+.
步骤3
使用上述得到的3-乙酰基-N，N-二乙基-2-甲基苯甲酰胺，与实施例33的步骤2相同地操作，得到3-(2-溴乙酰基)-N，N-二乙基-2-甲基苯甲酰胺(253mg，0.81mmol，收率为96％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.64-7.55(m，1H)，7.36-7.25(m，2H)，4.40-4.35(m，2H)，3.83-3.35(m，2H)，3.16-3.06(m，2H)，2.39(s，J＝3.0Hz，3H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，1.04(t，J＝7.2Hz，3H).质谱(m/e)：312，314(M+H)+.
步骤4
使用上述得到的3-(2-溴乙酰基)-N，N-二乙基-2-甲基苯甲酰胺，与实施例45的步骤1相同地操作，得到3-(2-叔丁基-1H-咪唑-4-基)-N，N-二乙基-2-甲基苯甲酰胺(176mg，0.56mmol，收率为69％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.76-7.70(m，1H)，7.12-7.00(m，2H)，6.94-6.87(m，1H)，3.90-3.36(m，2H)，3.16(m，2H)，2.33(s，3H)，1.42(s，9H)，1.30-0.95(m，6H).质谱(m/e)：314(M+H)+.
步骤5
使用上述得到的3-(2-叔丁基-1H-咪唑-4-基)-N，N-二乙基-2-甲基苯甲酰胺，与实施例45的步骤3相同地操作，得到标题化合物64(158mg，0.38mmol，收率为69％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.80(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26-7.19(m，1H)，7.04(d，J＝7.4Hz，1H)，6.91(s，1H)，4.05-3.97(m，2H)，3.95(d，J＝7.4Hz，2H)，3.86-3.70(m，1H)，3.47-3.30(m，3H)，3.14(q，J＝7.1Hz，2H)，2.37(s，3H)，2.15-1.98(m，1H)，1.73-1.59(m，2H)，1.47(s，9H)，1.47-1.34(m，2H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，1.00(t，J＝7.1Hz，3H).质谱(m/e)：412(M+H)+.
实施例65
2-氯-5-(2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物65)
使用2-氯-5-溴苯甲酸，与实施例64相同地操作，得到标题化合物65(140mg，3.24mmol，收率为25％(5步骤))。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.77-7.70(m，1H)，7.60-7.57(m，1H)，7.36-7.30(m，1H)，7.09(s，1H)，4.05-3.95(m，2H)，3.92(d，J＝7.1Hz，2H)，3.85-3.67(br，2H)，3.43-3.30(m，2H)，3.19(q，J＝7.1Hz，2H)，214-2.00(m，1H)，1.71-1.58(m，2H)，1.49(s，9H)，1.46-1.36(m，2H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)，1.06(t，J＝7.1Hz，3H).质谱(m/e)：432，434(M+H)+.
实施例66
5-(2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基)-N，N-二乙基-2-氟苯甲酰胺·盐酸盐(化合物66)
使用5-溴-2-氟苯甲酸，与实施例64相同地操作，得到化合物66的游离碱(225mg，0.54mmol，收率为28％(5个步骤))。将所得的游离碱用4mol/L氯化氢-乙酸乙酯处理，由此得到标题化合物66。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.82-7.75(m，1H)，7.63(dd，J＝6.4，2.1Hz，1H)，7.05(s，1H)，7.08-7.00(m，1H)，4.05-3.96(m，2H)，3.92(d，J＝7.3Hz，2H)，3.58(q，J＝7.1Hz，2H)，3.43-3.31(m，2H)，3.25(q，J＝7.1Hz，2H)，2.14-1.98(m，1H)，1.70-1.57(m，2H)，1.46(s，9H)，1.47-1.34(m，2H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)，1.08(t，J＝7.1Hz，3H).质谱(m/e)：416(M+H)+.(作为游离碱)
实施例67
3-溴-5-(2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物67)
使用3，5-二溴苯甲酸，与实施例64相同地操作，得到标题化合物67(36mg，0.076mmol，收率为5％(5个步骤))。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.98-7.95(m，1H)，7.66-7.64(m，1H)，7.32-7.29(m，1H)，7.14(s，1H)，4.06-3.98(m，2H)，3.93(d，J＝7.4Hz，2H)，3.53(br，2H)，3.45-3.33(m，2H)，3.29(br，2H)，2.14-1.97(m，1H)，1.70-1.57(m，2H)，1.47(s，9H)，1.47-1.35(m，2H)，1.31-1.06(m，6H).质谱(m/e)：476，478(M+H)+.
实施例68
3-(2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基)-吡啶(化合物68)
使用3-(溴乙酰基)吡啶·一溴酸盐及4-氨基甲基四氢吡喃，与实施例1相同地操作，得到标题化合物68(76mg，0.26mmol，收率为9％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.92(dd，J＝1.9，0.7Hz，1H)，8.43(dd，J＝4.8，1.9Hz，1H)，8.10(td，J＝8.0，1.9Hz，1H)，7.26(ddd，J＝8.0，4.8，0.7Hz，1H)，7.19(s，1H)，4.01(dd，J＝11.8，3.8Hz，2H)，3.95(d，J＝7.3Hz，2H)，3.40(td，J＝11.8，2.0Hz，2H)，2.15-2.05(m，1H)，1.66(brd，J＝10.1Hz，2H)，1.48(s，9H)，1.51-1.41(m，2H).质谱(m/e)：300(M+H)+.
实施例69
2-叔丁基-4-(3-甲氧基苯基)-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑(化合物69)
使用2-溴-3’-甲氧基苯乙酮及4-氨基甲基四氢吡喃，与实施例1相同地操作，得到标题化合物69(290mg，0.88mmol，收率为14％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.37-7.34(m，1H)，7.30(t，J＝1.3Hz，1H)，7.24(t，J＝7.9Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.75(ddd，J＝7.9，2.3，1.3Hz，1H)，4.01(dd，J＝11.4，4.0Hz，2H)，3.93(d，J＝7.4Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.37(td，J＝11.4，1.9Hz，2H)，2.12-2.01(m，1H)，1.70-1.61(m，2H)，1.48(s，9H)，1.42(dd，J＝13.0，4.5Hz，2H).质谱(m/e)：329(M+H)+.
实施例70
2-叔丁基-4-(3-硝基苯基)-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑(化合物70)
使用2-溴-3’-硝基苯乙酮，与实施例45相同地操作，得到标题化合物70(918mg，2.69mmol，收率为27％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.54(t，J＝2.0Hz，1H)，8.12(td，J＝7.9，2.0Hz，1H)，8.02(dt，J＝7.9，2.0Hz，1H)，7.49(t，J＝7.9Hz，1H)，7.24(s，1H)，4.03(dd，J＝11.4，4.0Hz，2H)，3.96(d，J＝7.4Hz，2H)，3.40(dt，J＝11.4，1.9Hz，2H)，2.17-2.03(m，1H)，1.67(brd，J＝12.7Hz，2H)，1.49(s，9H)，1.52-1.42(m，2H).质谱(m/e)：344(M+H)+.
实施例71
3-(2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基)-N-甲基-N-苯基苯甲酰胺(化合物71)
使用N-甲基苯胺，与实施例72相同地操作，得到标题化合物71(30mg，0.07mmol，收率为50％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.75-7.73(m，2H)，7.23-6.96(m，8H)，4.01(brd，J＝8.5Hz，2H)，3.90(d，J＝7.3Hz，2H)，3.51(s，3H)，3.38(t，J＝11.7Hz，2H)，2.07-1.99(m，1H)，1.67-1.59(m，2H)，1.45(s，9H)，1.47-1.40(m，2H).质谱(m/e)：432(M+H)+.
实施例72
3-(2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基)-N-乙基苯甲酰胺(化合物72)
将参考例13得到的化合物m(102mg，0.3mmol)溶解在DMF(1.0mL)中，加入乙胺(36μL，0.45mmol)、WSC·HCl(86mg，0.45mmol)及HOBt·H2O(69mg，0.45mmol)，在60℃下搅拌2小时。放冷至室温后，在混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝50/50→10/90)精制，由此得到标题化合物72(67mg，0.18mmol，收率为60％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.13(s，1H)，7.88(d，J＝6.7Hz，1H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.38(t，J＝7.7Hz，1H)，7.19(s，1H)，6.39(brs，1H)，3.86(d，J＝7.3Hz，2H)，3.50(q，J＝7.3Hz，2H)，1.84-1.63(m，6H)，1.47(s，9H)，1.27-1.20(m，6H)，1.06-0.96(m，2H).质谱(m/e)：368(M+H)+.
实施例73
N-{3-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}-N-甲基胺(化合物73)
在氮气氛下，将实施例87中得到的化合物87(201mg，0.58mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，在0℃下加入二异丙基乙基胺(0.14mL，0.79mmol)及氯甲酸甲酯(0.05mL，0.67mmol)，在室温下彻夜搅拌。在混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。在氮气氛下，将THF(3mL)冷却至0℃，加入氢化锂铝(55mg，1.45mmol)，然后，加入所得的残渣(242mg)，在室温下彻夜搅拌。将混合物冷却到0℃，依次加入水(0.6mL)、2mol/L氢氧化钠水溶液(0.6mL)及水(1.8mL)，搅拌2小时后，通过硅藻土进行过滤，浓缩滤液。将残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝99/1至1/99)精制，由此得到标题化合物73(131mg，0.40mmol，收率为69％)。
实施例74
N-{3-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}-3，N-二甲基-丁酰胺(化合物74)
在氮气氛下，将实施例73中得到的化合物73(42mg，0.13mmol)溶解在二氯乙烷(1mL)中，加入三乙胺(0.09mL，0.65mmol)及异戊酰氯(0.05mL，0.39mmol)，在室温下彻夜搅拌。在混合物中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝99/1→1/99)精制，由此得到标题化合物74(35mg，0.09mmol，收率为66％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.71(d，J＝7.9Hz，1H)，7.56(brs，1H)，7.37(t，J＝7.8Hz，1H)，7.14(s，1H)，6.96(brd，J＝8.2Hz，1H)，4.02(dd，J＝11.6，3.7Hz，2H)，3.95(d，J＝7.5Hz，2H)，3.39(t，J＝11.9Hz，2H)，3.28(s，3H)，2.18-2.10(m，1H)，2.01(d，J＝6.9Hz，2H)，1.67(brd，J＝12.8Hz，3H)，1.48(s，9H)，1.42(dd，J＝12.5，4.6，2H)，0.84(d，J＝6.6Hz，6H).质谱(m/e)：412(M+H)+.
实施例75
N-{3-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}-N，N’，N’-三甲基磺酰胺(化合物75)
在氮气氛下，将实施例73中得到的化合物73(42mg，0.13mmol)溶解在乙腈(1mL)中，加入三乙胺(0.04mL，0.26mmol)及二甲基氨磺酰氯(0.02mL，0.17mmol)，在室温下彻夜搅拌。进一步加入三乙胺(0.04mL，0.26mmol)及二甲基氨磺酰氯(0.02mL，0.17mmol)，在室温下彻夜搅拌。在混合物中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝99/1→1/99)精制，由此得到标题化合物75(28mg，0.06mmol，收率为50％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.78(s，1H)，7.68(d，J＝7.7Hz，1H)，7.34(t，J＝7.4Hz，1H)，7.25-7.22(m，1H)，7.14(s，1H)，4.02(dd，J＝11.6，3.7Hz，2H)，3.94(d，J＝7.5Hz，2H)，3.42(dt，J＝11.8，1.7Hz，2H)，3.29(s，3H)，2.17(s，6H)，2.09-2.02(m，1H)，1.66(brd，J＝12.2Hz，2H)，1.48(s，9H)，1.47-1.38(m，2H).质谱(m/e)：435(M+H)+.
实施例76
3-(2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基)-N，N-二乙基苯甲酰胺·盐酸盐(化合物76)
使用二乙胺，与实施例72相同地操作，得到化合物76的游离碱(530mg，1.34mmol，收率为86％)。将所得的游离碱用4mol/L氯化氢-乙酸乙酯处理，由此得到标题化合物76。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.83(dt，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.73(t，J＝1.5Hz，1H)，7.36(t，J＝7.7Hz，1H)，7.18(dt，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.14(s，1H)，4.01(dd，J＝11.4，4.0Hz，2H)，3.93(d，J＝7.3Hz，2H)，3.59-3.51(m，2H)，3.38(td，J＝11.4，1.8Hz，2H)，3.32-3.25(m，2H)，2.11-2.02(m，1H)，1.68-1.61(m，2H)，1.48(s，9H)，1.47-1.36(m，2H)，1.25-1.13(m，6H).质谱(m/e)：398(M+H)+.(作为游离碱)
实施例77
{3-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}-二乙胺(化合物77)
在氩气氛下，将实施例87中得到的化合物87(115mg，0.37mmol)溶解在DMSO(1.5mL)中，加入乙基溴(83μL，1.11mmol)及碳酸钾(102mg，0.74mmol)，在50℃下彻夜搅拌。放冷至室温后，在混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝65/35)精制，由此得到标题化合物77(53mg，0.14mmol，收率为39％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.17(t，J＝7.9Hz，2H)，7.06(brs，1H)，7.00(d，J＝7.9Hz，1H)，6.57(dd，J＝7.9，2.5Hz，1H)，4.01(dd，J＝11.2，3.7Hz，2H)，3.91(d，J＝7.5Hz，2H)，3.42-3.33(m，6H)，2.09-2.03(m，1H)，1.68-1.62(m，2H)，1.47(s，9H)，1.44(dt，J＝12.9，4.5Hz，2H)，1.16(t，J＝7.5Hz，6H).质谱(m/e)：370(M+H)+.
实施例78
{3-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}乙胺(化合物78)
在实施例77的用硅胶柱色谱法进行的精制中，由其他馏分得到标题化合物78(29mg，0.09mmol，收率为23％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.22-7.03(m，4H)，6.49-6.46(m，1H)，4.00(dd，J＝11.8，3.6Hz，2H)，3.92(d，J＝7.5Hz，2H)，3.38(dt，J＝11.8，2.0Hz，2H)，3.20(q，J＝7.1Hz，2H)，2.17-2.02(m，1H)，1.67-1.59(m，2H)，1.47(s，9H)，1.48-1.43(m，2H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H).质谱(m/e)：342(M+H)+.
实施例79
N-{3-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}-N-甲基苯磺酰胺(化合物79)
使用苯磺酰氯代替二甲基氨磺酰氯，与实施例75相同地操作，得到标题化合物79(29mg，0.06mmol，收率为52％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.72(td，J＝7.9，1.1Hz，1H)，7.62-7.51(m，4H)，7.47-7.41(m，2H)，7.23(t，J＝7.9Hz，1H)，7.08(s，1H)，6.78(ddd，J＝7.9，2.2，1.1Hz，1H)，4.02(dd，J＝11.8，3.8Hz，2H)，3.92(d，J＝7.4Hz，2H)，3.39(dt，J＝11.8，1.7Hz，2H)，3.20(s，3H)，2.10-2.03(m，1H)，1.74-1.63(m，2H)，1.46(s，9H)，1.44(dt，J＝13.0，4.3Hz，2H).质谱(m/e)：468(M+H)+.
实施例80
N-[4-(N-{3-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}-N-甲基氨磺酰基)苯基]乙酰胺(化合物80)
使用4-乙酰氨基苯磺酰氯代替二甲基氨磺酰氯，与实施例75相同地操作，得到标题化合物80(18mg，0.03mmol，收率为26％)
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.71(d，J＝7.7Hz，1H)，7.61-7.52(m，4H)，7.34(brs，1H)，7.23(t，J＝7.7Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.79-6.74(m，1H)，4.01(dd，J＝11.9，2.8Hz，2H)，3.92(d，J＝7.6Hz，2H)，3.39(dt，J＝11.9，2.0Hz，2H)，3.19(s，3H)，2.21(s，3H)，2.12-2.04(m，1H)，1.68-1.63(m，2H)，1.46(s，9H)，1.48-1.44(m，2H).质谱(m/e)：525(M+H)+.
实施例81
2-叔丁基-4-(5-甲基呋喃-2-基)-1-(四氢呋喃-4-基甲基)-1H-咪唑(化合物81)
步骤1
将三甲基乙腈(18.3g，0.22mol)溶解在乙醇(12.8mL，0.22mol)中，在-20℃下吹入盐酸气体直至饱和，在室温下彻夜搅拌。浓缩混合物，将所得的粗结晶用异丙基醚洗涤，得到乙基-叔丁基-亚氨酸酯(16.24g，98mmol，收率为45％)。将所得的乙基-叔丁基-亚氨酸酯(16.24g，98mmol)溶解在甲醇(17.5mL)中，加入氨基乙醛＝二甲基乙醛(11.7mL，0.11mol)，在室温下彻夜搅拌。浓缩混合物，在残渣中加入浓盐酸(26.2mL)及水(17.5mL)。减压蒸馏除去溶剂，将残渣溶解在水(9mL)中，用碳酸钾将pH调节为10后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣溶解在乙醇(175mL)中，减压蒸馏除去溶剂。用二异丙基醚洗涤所得的残渣，由此得到2-叔丁基-1H-咪唑(9.7g，78.2mmol，收率为36％)。
步骤2
将上述得到的2-叔丁基-1H-咪唑(1.0g，8.06mmol)溶解在1，4-二氧杂环己烷-水(1/1)(38mL)，加入碳酸钠(2.56g，24.2mmol)及碘(4.5g，17.7mmol)，在遮光、室温下彻夜搅拌。在混合物中加入乙酸(70mL)，边搅拌边用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤。然后，将混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。用二异丙基醚洗涤所得的残渣，由此得到4，5-二碘-2-叔丁基咪唑(2.87g，7.65mmol，收率为95％)。
步骤3
将上述所得的4，5-二碘-2-叔丁基咪唑(1.0g，2.66mmol)溶解在30％乙醇水溶液(44mL)中，加入硫代硫酸钠(2.68g，21.3mmol)，回流2天。放冷至室温后，浓缩混合物。用水洗涤残渣，由此得到4-碘-2-叔丁基咪唑(532mg，2.13mmol，收率为80％)。
步骤4
将上述得到的4-碘-2-叔丁基咪唑(337mg，1.35mmol)溶解在1，4-二氧杂环己烷-水(2/1)(6mL)中，加入5-甲基呋喃-2-硼酸(255mg，2.02mmol)、碳酸钠(429mg，4.05mmol)、[1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)(55mg，0.07mmol)，在100℃下搅拌3.5小时。放冷至室温后，在混合物中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。在氩气氛下，将残渣溶解在DMF(5mL)中，在冰冷却下，加入氢化钠(139mg，3.47mmol)，在60℃下搅拌30分钟后，加入实施例45的步骤2得到的(四氢吡喃-4-基)甲基甲磺酸酯(270mg，1.39mmol)，在60℃下彻夜搅拌。放冷至室温后，在混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝95/5→50/50)精制，由此得到标题化合物81(153mg，0.51mmol，收率为38％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.01(s，1H)，6.43(d，J＝3.1Hz，1H)，5.98-5.96(m，1H)，4.00(dd，J＝11.9，3.8Hz，2H)，3.91(d，J＝7.4Hz，2H)，3.37(dt，J＝11.9，2.0Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.09-2.01(m，1H)，1.65-1.62(m，2H)，1.46(s，9H)，1.46-1.37(m，2H).质谱(m/e)：303(M+H)+.
实施例82
3-(2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基)-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺(化合物82)
在氩气氛下，将参考例13中得到的化合物m(118mg，0.35mmol)溶解在亚硫酰氯/二氯甲烷(1/2)溶液(3.9mL)中，回流6小时。放冷至室温后，浓缩混合物。将残渣溶解在二氯甲烷(1.3mL)中，在冰冷却下，慢慢滴入N，N-双(2，2，2-三氟乙基)胺(0.11mL，0.69mmol)的二氯甲烷(1.3mL)溶液。结束滴入后，在室温下彻夜搅拌。在混合物中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)精制，由此得到标题化合物82(2.5mg，0.005mmol，收率为1％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.92(td，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.72(t，J＝1.4Hz，1H)，7.43(t，J＝7.9Hz，1H)，7.20(td，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.15(s，1H)，4.32-4.18(m，4H)，4.02(dd，J＝11.4，3.5Hz，2H)，3.94(d，J＝7.6Hz，2H)，3.38(dt，J＝11.4，2.0Hz，2H)，2.12-2.04(m，1H)，1.66(brd，J＝12.3Hz，2H)，1.49(s，9H)，1.48-1.40(m，2H).质谱(m/e)：506(M+H)+.
实施例83
3-(2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基)-N-乙基-N-甲基苯甲酰胺·盐酸盐(化合物83)
使用N-乙基甲基胺代替乙胺，与实施例72相同地操作，得到化合物83的游离碱(83mg，0.22mmol，收率为76％)。将所得的游离碱用4mol/L氯化氢-乙酸乙酯处理，由此得到标题化合物83。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.83(d，J＝7.6Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.35(t，J＝7.6Hz，1H)，7.19(d，J＝7.6Hz，1H)，7.13(s，1H)，4.01(dd，J＝11.6，3.7Hz，2H)，3.93(d，J＝7.2Hz，2H)，3.60-3.53(m，1H)，3.37(dt，J＝11.6，1.3Hz，2H)，3.39-3.26(m，1H)，3.07-2.94(m，3H)，2.09-2.02(m，1H)，1.65(brd，J＝12.5Hz，2H)，1.47(s，9H)，1.44(dt，J＝12.5，4.3Hz，2H)，1.26-1.12(m，3H).质谱(m/e)：384(M+H)+.
(作为游离碱)
实施例84
3-溴-5-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶(化合物84)
使用3-溴吡啶-5-硼酸代替5-甲基呋喃-2-硼酸，与实施例81的步骤4相同地操作，得到标题化合物84(89mg，0.24mmol，收率为24％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.81(d，J＝2.0Hz，1H)，8.47(d，J＝2.0Hz，1H)，8.25(d，J＝2.0Hz，1H)，7.20(s，1H)，4.02(dd，J＝11.4，3.2Hz，2H)，3.95(d，J＝7.4Hz，2H)，3.39(td，J＝11.8，1.9Hz，2H)，2.12-2.02(m，1H)，1.65(brd，J＝10.7Hz，2H)，1.48(s，9H)，1.42(dt，J＝11.8，3.8Hz，2H).质谱(m/e)：378，380(M+H)+.
实施例85
3-(2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基)-N，N-二乙基烟酰胺(化合物85)
步骤1
将参考例14得到的化合物n(110mg，0.29mmol)溶解在70％乙醇水溶液(1.0mL)中，加入氢氧化锂·一水合物(14mg，0.34mmol)，回流1小时。放冷至室温后，浓缩混合物。在残渣中加入1mol/L盐酸，调节溶液性的pH为7。将混合物用氯仿/异丙醇(6/1)萃取，用无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用丙酮/己烷(1/3)洗涤，由此得到3-(2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基)烟酸(95mg，0.277mmol，收率为97％)。
步骤2
使用上述得到的3-(2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基)烟酸，与实施例72相同地操作，得到标题化合物85(53mg，0.13mmol，收率为48％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.98(brs，1H)，8.45(brs，1H)，8.11(br，1H)，7.21(s，1H)，4.02(dd，J＝11.5，2.9Hz，2H)，3.95(d，J＝7.4Hz，2H)，3.63-3.52(m，2H)，3.39(t，J＝10.7Hz，2H)，3.37-3.26(m，2H)，2.13-2.03(m，1H)，1.68-1.63(m，2H)，1.48(s，9H)，1.42-1.36(m，2H)，1.18-1.12(m，6H).质谱(m/e)：399(M+H)+.
实施例86
{3-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}-哌啶-1-基甲酮(化合物86)
使用哌啶代替乙胺，与实施例72相同地操作，得到标题化合物86(41mg，0.10mmol，收率为73％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.82(dt，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.76(d，J＝1.3Hz，1H)，7.36(t，J＝7.9Hz，1H)，7.18(dt，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.14(s，1H)，4.01(dd，J＝11.4，3.6Hz，2H)，3.93(d，J＝7.4Hz，2H)，3.72(brs，2H)，3.38(td，J＝10.9，1.8Hz，4H)，2.12-2.02(m，1H)，1.74-1.63(m，8H)，1.47(s，9H)，1.43-1.36(m，2H).质谱(m/e)：410(M+H)+.
实施例87
3-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基胺(化合物87)
将实施例70中得到的化合物70(198mg，0.58mmol)溶解在甲醇/THF(2/1)(3mL)中，加入钯/碳(20mg，10wt％)，在氢气氛下，于室温下搅拌2.5小时。将混合物通过硅藻土进行过滤，浓缩滤液，由此得到标题化合物87(201mg，0.64mmol，收率定量)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.19-7.17(m，1H)，7.15-7.09(m，2H)，7.07(s，1H)，6.53(dt，J＝6.4，2.5Hz，1H)，4.00(dd，J＝11.2，3.9Hz，2H)，3.91(d，J＝7.4Hz，2H)，3.37(td，J＝11.8，2.0Hz，2H)，2.09-2.00(m，1H)，1.68-1.62(m，2H)，1.47(s，9H)，1.45-1.38(m，2H).质谱(m/e)：314(M+H)+.
实施例88
N-{3-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}-N-甲基-甲磺酰胺(化合物88)
使用甲磺酰氯代替二甲基氨磺酰氯，与实施例75相同地操作，得到标题化合物88(22mg，0.04mmol，收率为14％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.76(s，1H)，7.67(d，J＝7.9Hz，1H)，7.35(t，J＝7.9Hz，1H)，7.22(d，J＝7.9Hz，1H)，7.15(s，1H)，4.02(dd，J＝11.5，3.9Hz，2H)，3.94(d，J＝7.5Hz，2H)，3.39(t，J＝11.5Hz，2H)，3.36(s，3H)，2.87(s，3H)，2.10-2.05(m，1H)，1.69-1.62(m，2H)，1.48(s，9H)，1.43-1.38(m，2H).质谱(m/e)：406(M+H)+.
实施例89
3-(2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基)-N，N-二乙基丙烯酰胺(化合物89)
使用参考例20中得到的化合物t，与实施例72相同地操作，得到标题化合物89(60mg，0.17mmol，收率为84％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.51(d，J＝14.9Hz，1H)，6.97(d，J＝14.9Hz，1H)，6.95(s，1H)，4.02-3.95(m，2H)，3.89(d，J＝7.3Hz，2H)，3.48(q，J＝7.2Hz，4H)，3.42-3.30(m，2H)，2.10-1.94(m，1H)，1.66-1.51(m，2H)，1.45(s，9H)，1.45-1.33(m，2H)，1.25-1.09(m，6H).质谱(m/e)：348(M+H)+.
实施例90
3-(2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基)-N，N-双(2，2，2-三氟乙基)丙烯酰胺(化合物90)
将参考例20中得到的化合物t(50mg，0.17mmol)溶解在亚硫酰氯(1.0mL)中，在回流下搅拌1小时。减压蒸馏除去亚硫酰氯，将残渣溶解在二氯甲烷(2mL)中，加入二异丙基乙基胺(45μL，0.26mmol)及双(2，2，2-三氟)乙胺(56μL，0.34mmol)，在回流下搅拌1小时。放冷至室温后，在混合物中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用制备薄层色谱法(氯仿/甲醇＝90/10)精制。将所得的粗结晶用己烷重新形成浆液，由此得到标题化合物90(16mg，0.034mmol，收率为20％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.62(d，J＝14.5Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.96(d，J＝14.5Hz，1H)，4.24(q，J＝8.5Hz，4H)，4.02-3.95(m，2H)，3.90(d，J＝7.4Hz，2H)，3.42-3.30(m，2H)，2.09-1.91(m，1H)，1.65-1.50(m，2H)，1.45(s，9H)，1.45-1.31(m，2H).质谱(m/c)：456(M+H)+.
实施例91
3-(2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基)-N，N-二乙基硫代丙烯酰胺(化合物91)
将实施例89中得到的化合物89溶解在DME(1.0mL)中，加入劳森试剂(103mg，0.25mmol)，在回流下彻夜搅拌。减压蒸馏除去溶剂，将残渣用制备薄层色谱法(己烷/乙酸乙酯＝70/30)精制，由此得到标题化合物91(11mg，0.030mmol，收率为17％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.84(d，J＝14.4Hz，1H)，7.31(d，J＝14.4Hz，1H)，7.01(s，1H)，4.16-4.06(m，2H)，4.05-3.95(m，2H)，3.89(d，J＝7.4Hz，2H)，3.74(q，J＝7.2Hz，2H)，3.42-3.30(m，2H)，2.06-1.95(m，1H)，1.66-1.55(m，2H)，1.44(s，9H)，1.44-1.20(m，8H).质谱(m/e)：364(M+H)+.
实施例92
3-(2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基)-N，N-二丙基丙烯酰胺(化合物92)
使用参考例20中得到的化合物t及二丙胺，与实施例72相同地操作，得到标题化合物92(11mg，0.029mmol，收率为35％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.49(d，J＝14.9Hz，1H)，6.99(d，J＝14.9Hz，1H)，6.93(s，1H)，4.05-3.95(m，2H)，3.88(d，J＝7.3Hz，2H)，3.42-3.30(m，6H)，2.06-1.97(m，1H)，1.66-1.55(m，6H)，1.45(s，9H)，1.45-1.35(m，2H)，1.00-0.87(m，6H).质谱(m/e)：376(M+H)+.
实施例93
3-(2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基)-N-甲基-N-(1-甲基乙基)丙烯酰胺(化合物93)
使用异丙基甲基胺代替二乙胺，与实施例89相同地操作，得到标题化合物93(97mg，收率为82％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.49(d，J＝15.0Hz，1H)，7.01(d，J＝15.0Hz，1H)，6.94(s，1H)，4.50-4.35(m，1H)，4.03-3.94(m，2H)，3.88(d，J＝7.4Hz，2H)，3.41-3.29(m，2H)，2.92(brs，3H)，2.08-1.95(m，1H)，1.65-1.54(m，2H)，1.48-1.30(m，2H)，1.45(s，9H)，1.16(brs，6H).质谱(m/e)：348(M+H)+.
实施例94
3-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基苯甲酰胺(化合物94)
使用N-(2-甲氧基乙基)甲基胺代替乙胺，与实施例72相同地操作，得到标题化合物94(77mg，收率为92％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.83(d，J＝8.1Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.36(t，J＝8.1Hz，1H)，7.21(d，J＝8.1Hz，1H)，7.14(s，1H)，4.03-3.98(m，2H)，3.93(d，J＝8.1Hz，2H)，3.75-3.65(m，2H)，3.50-3.25(m，6H)，3.15-2.95(m，3H)，2.11-1.98(m，1H)，1.68-1.63(m，2H)，1.47(s，9H)，1.45-1.39(m，3H).质谱(m/e)：414(M+H)+.
实施例95
6-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-2-甲酸二乙基酰胺(化合物95)
步骤1
使用6-溴吡啶-2-硼酸代替5-甲基呋喃-2-硼酸，与实施例81的步骤4相同地操作，得到2-溴-6-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶(679mg，1.79mmol，收率为61％)。
步骤2
使用上述得到的2-溴-6-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶代替化合物84，与参考例14相同地操作，得到6-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶-2-甲酸丙酯(380mg，0.99mmol，收率为75％)。
步骤3
使用上述得到的6-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶-2-甲酸丙酯代替化合物n，与实施例85相同地操作，得到标题化合物95(16mg，收率为28％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.00(d，J＝8.1Hz，1H)，7.74(t，J＝8.1Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.35(t，J＝8.1Hz，1H)，4.03-3.94(m，4H)，3.57(q，J＝8.1Hz，2H)，3.41-3.33(m，4H)，2.20-1.85(m，2H)，1.72-1.60(m，2H)，1.48(s，9H)，1.31-1.19(m，7H).质谱(m/e)：399(M+H)+.
实施例96
4-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N，N-二乙基吡啶-2-甲酰胺(化合物96)
步骤1
使用2-氯吡啶-4-硼酸代替5-甲基呋喃-2-硼酸，与实施例81的步骤4相同地操作，得到4-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-2-氯吡啶(435mg，1.30mmol，收率为62％)。
步骤2
使用上述得到的4-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-2-氯吡啶代替化合物84，与参考例14相同地操作，得到4-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶-2-甲酸丙酯(290mg，0.75mmol，收率为63％)。
步骤3
使用上述得到的4-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶-2-甲酸丙酯代替化合物n，与实施例85相同地操作，得到标题化合物96(20mg，0.05mmol，收率为42％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.49(d，J＝8.1Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.72(d，J＝8.1Hz，1H)，7.31(s，1H)，4.04-3.95(m，4H)，3.55(q，J＝5.4Hz，2H)，3.43-3.33(m，4H)，2.15-1.08(m，1H)，1.70-1.62(m，2H)，1.49-1.43(m，11H)，1.28(t，J＝5.4Hz，3H)，1.15(t，J＝5.4Hz，3H).质谱(m/e)：399(M+H)+.
实施例97
5-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-环丁基-N-甲基烟酰胺(化合物97)
使用N-环丁基-N-甲基胺，与实施例85相同地操作，得到标题化合物97(12mg，0.03mmol，收率为27％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.98(s，1H)，8.42(s，1H)，8.10(s，1H)，7.20(s，1H)，4.43-4.15(m，1H)，4.04-3.94(m，4H)，3.38(t，J＝10.8Hz，2H)，3.15-3.08(m，3H)，2.35-2.00(m，5H)，1.80-1.62(m，3H)，1.51-1.40(m，12H).质谱(m/e)：411(M+H)+.
实施例98
4-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N，N-二乙基噻吩-2-甲酰胺(化合物98)
使用N，N-二乙基胺，与后述的实施例102相同地操作，得到标题化合物98(45mg，0.11mmol，收率为56％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.57(s，1H)，7.56(s，1H)，6.97(s，1H)，4.03-3.90(m，4H)，3.56(q，J＝8.1Hz，4H)，3.37(t，J＝10.8Hz，2H)，2.16-1.95(m，1H)，1.66-1.61(m，2H)，1.50-1.43(m，11H)，1.27-1.22(m，6H).质谱(m/e)：404(M+H)+.
实施例99
3-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺(化合物99)
将后述的实施例209中得到的化合物209(42mg，0.10mmol)溶解在DMF(1mL)中，在室温下搅拌10分钟后，加入氢化钠(20mg，0.50mmol)及碘甲烷(31μL，0.50mmol)，在室温下搅拌5小时。冰冷却下，在混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用制备薄层色谱法(乙酸乙酯/己烷＝70/30)精制，得到标题化合物99(35mg，0.08mmol，收率为80％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.87(d，J＝8.1Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.38(t，J＝8.1Hz，1H)，7.20(t，J＝8.1Hz，1H)，7.14(m，1H)，4.15-3.92(m，6H)，3.37(t，J＝10.8Hz，2H)，3.13(s，3H)，2.15-1.99(m，1H)，1.74-1.62(m，2H)，1.53-1.33(m，11H).质谱(m/e)：438(M+H)+.
实施例100
N-仲丁基-3-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-甲基苯甲酰胺·苯磺酸盐(化合物100)
步骤1
使用仲丁胺代替乙胺，与实施例72相同地操作，得到N-仲丁基-3-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯甲酰胺(170mg，0.43mmol，收率为85％)
步骤2
使用上述得到的N-仲丁基-3-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯甲酰胺，与实施例99相同地操作，得到标题化合物的游离碱(110mg，0.27mmol，收率为70％)。进一步将所得的游离碱溶解在叔丁基甲基醚中，用苯磺酸(43mg，0.27mmol)处理，由此得到标题化合物100(130mg，0.23mmol，收率为85％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.82(d，J＝8.1Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.35(t，J＝8.1Hz，1H)，7.16(t，J＝8.1Hz，1H)，7.12(s，1H)，4.03-3.90(m，4H)，3.83-3.72(m，1H)，3.37(t，J＝10.8Hz，2H)，2.91-2.75(m，3H)，2.07-2.02(m，1H)，1.67-1.60(m，4H)，1.49-1.45(m，11H)，1.22-1.12(m，3H)，0.98-0.79(m，3H).(作为游离碱)质谱(m/e)：412(M+H)+.
实施例101
5-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基)-N，N-二乙基呋喃-2-甲酰胺(化合物101)
步骤1
使用5-溴呋喃-2-甲酸代替化合物c，与实施例9相同地操作，得到5-溴呋喃-2-甲酸二乙基酰胺(3.29g，13.35mmol，收率为85％)。
步骤2
在氩气氛下，将上述得到的5-溴呋喃-2-甲酸二乙基酰胺(245mg，1.00mmol)溶解在THF中，在-78℃下加入正丁基锂的正己烷溶液(1.60mol/L；750μL，1.20mmol)，在相同温度下搅拌1小时。在混合物中加入氯化三丁基锡(272μL，1.00mmol)，在-50℃下搅拌3小时。在冰冷却下，在混合物中加入1.0mol/L盐酸(3.0mL)，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝80/20)精制，由此得到N，N-二乙基-5-三丁基甲锡烷基呋喃-2-甲酰胺(150mg，0.33mmol，收率为33％)。
步骤3
将参考例21中得到的化合物u(70mg，0.20mmol)溶解在DMF中，加入上述得到的N，N-二乙基-5-三丁基甲锡烷基呋喃-2-甲酰胺(145mg，0.32mmol)、四(三苯基膦)钯(12mg，0.01mmol)及氯化锂(42mg，1.00mmol)，在110℃下搅拌2小时。放冷至室温后，加入饱和氟化铵水溶液(5mL)，搅拌10分钟，用硅藻土过滤除去析出的固体，在滤液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝50/50)精制，由此得到标题化合物101(70mg，0.18mmol，收率为90％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.26(s，1H)，6.99(d，J＝5.4Hz，1H)，6.65(t，J＝5.4Hz，1H)，4.03-3.91(m，4H)，3.58(q，J＝5.4Hz，4H)，3.37(t，J＝8.1Hz，2H)，2.09-2.00(m，1H)，1.68-1.60(m，2H)，1.46-1.43(m，11H)，1.28(t，J＝5.4Hz，6H).质谱(m/e)：388(M+H)+.
实施例102
4-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-乙基-N-甲基噻吩-2-甲酰胺(化合物102)
步骤1
将参考例21中得到的化合物u(70mg，0.20mmol)溶解在二氧杂环己烷(2mL)及水(1mL)中，加入2-羧基噻吩-4-硼酸频哪醇酯(91mg，0.36mmol)、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯·二氯甲烷1:1加成物(12mg，0.01mmol)及碳酸钠(64mg，0.60mmol)，在110℃下搅拌8小时。放冷至室温后，加入水(5mL)后，用1mol/L盐酸调节至pH7.0。将混合液用HP20树脂柱色谱法(用水→甲醇洗脱)精制，由此得到4-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-噻吩-2-甲酸(120mg，0.18mmol，收率定量)。
步骤2
使用上述得到的4-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-噻吩-2-甲酸和N-乙基-N-甲基胺，与实施例72相同地操作，得到标题化合物102(14mg，0.04mmol，收率为12％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.59(s，1H)，7.58(s，1H)，6.97(s，1H)，4.03-3.90(m，4H)，3.59(q，J＝8.1Hz，2H)，3.37(t，J＝10.8Hz，2H)，3.16(s，3H)，2.11-2.00(m，1H)，1.74-1.62(m，2H)，1.46-1.43(m，11H)，1.24(t，J＝8.1Hz，3H).质谱(m/e)：390(M+H)+.
实施例103
3-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基苯甲酰胺(化合物103)
使用N，N，N’-三甲基乙二胺代替乙胺，与实施例72相同地操作，得到标题化合物103(34mg，0.08mmol，收率为53％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.84(d，J＝8.1Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.36(d，J＝8.1Hz，1H)，7.20(d，J＝8.1Hz，1H)，7.14(s，1H)，4.04-3.92(m，4H)，3.68-3.60(m，2H)，3.39(q，J＝10.8Hz，2H)，3.12-2.88(m，3H)，2.64-2.48(m，2H)，2.36-1.99(m，7H)，1.68-1.60(m，2H)，1.48-1.45(m，11H).质谱(m/e)：427(M+H)+.
实施例104
3-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-乙基-N-(2-氟乙基)苯甲酰胺(化合物104)
使用碘乙烷代替碘甲烷，使用后述的实施例210中得到的化合物210，与实施例99相同地操作，得到标题化合物104(30mg，0.07mmol，收率为72％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.83(d，J＝8.1Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.36(t，J＝8.1Hz，1H)，7.19(d，J＝8.1Hz，1H)，7.12(s，1H)，4.80-4.52(m，2H)，4.03-3.91(m，4H)，3.82-3.62(m，2H)，3.52-3.33(m，4H)，2.11-1.95(m，1H)，1.67-1.63(m，2H)，1.47-1.40(m，11H)，1.20-1.12(m，3H).质谱(m/e)：416(M+H)+.
实施例105
6-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-乙基-N-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(化合物105)
使用碘乙烷代替碘甲烷，使用后述的实施例211中得到的化合物211，与实施例99相同地操作，得到标题化合物105(27mg，0.06mmol，收率为60％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.05(d，J＝8.1Hz，1H)，7.79(t，J＝8.1Hz，1H)，7.59-7.39(m，2H)，4.53(q，J＝8.1Hz，1H)，4.21(q，J＝8.1Hz，1H)，4.04-3.95(m，4H)，3.74-3.57(m，2H)，3.38(t，J＝10.8Hz，2H)，2.13-2.06(m，1H)，1.68-1.64(m，1H)，1.49-1.45(m，11H)，1.32-1.18(m，4H).质谱(m/e)：453(M+H)+.
实施例106
5-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-乙基-N-甲基呋喃-2-甲酰胺(化合物106)
使用N-乙基甲基胺代替二乙胺，与实施例72相同地操作，得到标题化合物106(40mg，0.11mmol，收率为3％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.27(s，1H)，6.97(d，J＝2.7Hz，1H)，6.64(d，J＝2.7Hz，1H)，4.02-3.91(m，4H)，3.61(q，J＝5.4Hz，2H)，3.36(t，J＝8.1Hz，2H)，3.16(s，3H)，2.07-1.94(m，2H)，1.66-1.61(m，1H)，1.46-1.42(m，11H)，1.27(t，J＝5.4Hz，3H).质谱(m/e)：374(M+H)+.
实施例107
5-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N，N-二乙基异噁唑-3-甲酰胺(化合物107)
步骤1
使用由Tetrahedron、47卷、p.5111(1991年)中记载的方法得到的5-三丁基甲锡烷基异噁唑-3-甲酸乙酯，与实施例101的步骤3相同地操作，得到5-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]异噁唑-3-甲酸乙酯(70mg，0.19mmol，32％)。
步骤2
使用上述得到的5-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]异噁唑-3-甲酸乙酯，与实施例85相同地操作，得到标题化合物107(25mg，0.06mmol，收率为36％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.33(s，1H)，6.70(s，1H)，4.03-3.95(m，4H)，3.58-3.54(m，4H)，3.38(t，J＝10.8Hz，2H)，2.10-2.03(m，1H)，1.77-1.61(m，2H)，1.46-1.41(m，11H)，1.24-1.19(m，6H).质谱(m/e)：389(M+H)+.
实施例108
2-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N，N-二乙基异烟酰胺(化合物108)
步骤1
使用化合物u代替5-溴呋喃-2-甲酸二乙基酰胺，与实施例101的步骤2相同地操作，得到2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-4-三丁基甲锡烷基-1H-咪唑的粗精制物，不将其精制地用于后续步骤。
步骤2
使用上述得到的2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-4-三丁基甲锡烷基-1H-咪唑和2-氯异烟腈，与实施例101的步骤3相同地操作，得到2-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]异烟腈(60mg，0.19mmol，收率为12％)。
步骤3
使用上述得到的2-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]异烟腈，与参考例1相同地操作，得到2-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]异烟酸(100mg，0.29mmol，收率定量)。
步骤4
使用上述得到的2-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]异烟酸和二乙胺，与实施例72相同地操作，得到标题化合物108(35mg，0.09mmol，88％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.53(d，J＝5.4Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.55(s，1H)，7.03(d，J＝5.4Hz，1H)，4.01-3.93(m，4H)，3.60-3.52(m，2H)，3.36(t，J＝10.8Hz，2H)，3.33-3.27(m，2H)，2.19-2.05(m，1H)，1.68-1.64(m，2H)，1.47-1.39(m，11H)，1.30-1.12(m，6H).质谱(m/e)：399(M+H)+.
实施例109
2-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N，N-二乙基噻唑-5-甲酰胺(化合物109)
步骤1
使用2-溴-5-噻唑甲酸和二乙胺，与实施例72相同地操作，得到2-溴噻唑-5-甲酸二乙基酰胺(131mg，0.50mmol，34％)。
步骤2
使用上述得到的2-溴噻唑-5-甲酸二乙基酰胺，与实施例101的步骤2～3相同地操作，得到标题化合物109(33mg，0.08mmol，收率为33％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.95(s，1H)，7.48(s，1H)，4.02-3.93(m，4H)，3.54(q，J＝8.1Hz，4H)，3.36(t，J＝10.8Hz，2H)，2.11-2.04(m，1H)，1.68-1.60(m，2H)，1.47-1.40(m，11H)，1.25(t，J＝8.1Hz，6H).质谱(m/e)：405(M+H)+.
实施例110
4-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N，N-二乙基呋喃-2-甲酰胺(化合物110)
步骤1
使用由J.Org.Chem.、41卷、p.2840(1976年)中记载的方法得到的4-溴呋喃-2-甲酸代替5-溴呋喃-2-甲酸，与实施例101的步骤1相同地操作，得到4-溴呋喃-2-甲酸二乙基酰胺(25mg，0.10mmol，收率为70％)。
步骤2
使用上述得到的4-溴呋喃-2-甲酸二乙基酰胺和实施例108的步骤1中得到的2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-4-三丁基甲锡烷基-1H-咪唑，与实施例101的步骤3相同地操作，得到标题化合物110(20mg，0.05mmol，收率为52％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.78(s，1H)，7.16(s，1H)，6.91(s，1H)，4.03-3.89(m，4H)，3.57(q，J＝5.4Hz，4H)，3.37(t，J＝10.8Hz，2H)，2.09-2.00(m，1H)，1.68-1.61(m，2H)，1.45-1.38(m，11H)，1.24(t，J＝5.4Hz，6H).质谱(m/e)：388(M+H)+.
实施例111
2-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-甲基-N-丙基噻唑-5-甲酰胺(化合物111)
步骤1
使用N-甲基丙基胺及2-溴-5-噻唑甲酸，与实施例72相同地操作，得到2-溴-N-甲基-N-丙基噻唑-5-甲酰胺(130mg，0.49mmol，收率为68％)。
步骤2
使用上述得到的2-溴-N-甲基-N-丙基噻唑-5-甲酰胺和实施例108的步骤1中得到的2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-4-三丁基甲锡烷基-1H-咪唑，与实施例101的步骤3相同地操作，得到标题化合物111(60mg，0.15mmol，收率为49％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.94(s，1H)，7.49(s，1H)，4.02-3.89(m，4H)，3.52-3.46(m，2H)，3.36(q，J＝10.8Hz，2H)，3.13(s，3H)，2.12-2.02(m，1H)，1.72-1.60(m，4H)，1.47-1.36(m，11H)，0.93(t，J＝8.1Hz，3H).质谱(m/e)：405(M+H)+.
实施例112
5-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N，N-二乙基呋喃-3-甲酰胺(化合物112)
步骤1
使用5-溴呋喃-3-甲酸代替5-溴呋喃-2-甲酸，与实施例101的步骤1相同地操作，得到5-溴-N，N-二乙基呋喃-3-甲酰胺(200mg，0.81mmol，收率为81％)。
步骤2
使用上述得到的5-溴-N，N-二乙基呋喃-3-甲酰胺和实施例108的步骤1中得到的2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-4-三丁基甲锡烷基-1H-咪唑，与实施例101的步骤3相同地操作，得到标题化合物112(35mg，0.09mmol，收率为36％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.63(s，1H)，7.07(s，1H)，6.67(s，1H)，4.03-3.91(m，4H)，3.50(q，J＝8.1Hz，4H)，3.37(t，J＝10.8Hz，2H)，2.10-2.02(m，1H)，1.69-1.60(m，2H)，1.46-1.38(m，11H)，1.21(t，J＝8.1Hz，6H).质谱(m/e)：388(M+H)+.
实施例113
4-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-(2，2-二氟乙基)-N-甲基噻吩-2-甲酰胺(化合物113)
使用后述的实施例212中得到的化合物212，与实施例99相同地操作，得到标题化合物113(50mg，0.12mmol，收率为59％)。1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.68(s，1H)，7.63(s，1H)，6.99(s，1H)，6.28-5.83(m，1H)，3.99-3.84(m，6H)，3.42-3.32(m，5H)，2.10-2.01(m，1H)，1.69-1.58(m，2H)，1.49-1.40(m，11H).质谱(m/e)：426(M+H)+.
实施例114
4-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N，N-二乙基-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物114)
步骤1
使用4-溴-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸和二乙胺，与实施例72相同地操作，得到4-溴-N，N-二乙基-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(669mg，2.59mmol，41％)。
步骤2
使用上述得到的4-溴-N，N-二乙基-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺和实施例108的步骤1中得到的2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-4-三丁基甲锡烷基-1H-咪唑，与实施例101的步骤3相同地操作，得到标题化合物114(55mg，0.14mmol，收率为12％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：6.99(s，1H)，6.79(s，1H)，6.47(s，1H)，4.02-3.87(m，4H)，3.72(s，3H)，3.55(q，J＝8.1Hz，4H)，3.36(t，J＝10.8Hz，2H)，2.08-2.00(m，1H)，1.67-1.62(m，2H)，1.45-1.37(m，11H)，1.21(t，J＝8.1Hz，6H).质谱(m/e)：401(M+H)+.
实施例115
4-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基噻吩-2-甲酰胺(化合物115)
使用N-(2-甲氧基乙基)甲基胺代替N-乙基甲基胺，与实施例102的步骤2相同地操作，得到标题化合物115(25mg，0.06mmol，收率为40％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.65(s，1H)，7.58(s，1H)，6.97(s，1H)，4.03-3.90(m，4H)，3.75-3.72(m，2H)，3.65-3.61(m，2H)，3.41-3.33(m，5H)，3.27(s，3H)，2.09-2.00(m，1H)，1.67-1.57(m，2H)，1.45-1.39(m，11H).质谱(m/e)：420(M+H)+.
实施例116
4-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-乙基-N-(2-羟基乙基)噻吩-2-甲酰胺(化合物116)
使用2-(乙基氨基)乙醇代替N-乙基甲基胺，与实施例102的步骤2相同地操作，得到标题化合物116(25mg，0.06mmol，收率为40％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.66(d，J＝2.7Hz，1H)，7.60(d，J＝2.7Hz，1H)，6.98(s，1H)，4.03-3.97(m，2H)，3.93-3.85(m，4H)，3.71-3.62(m，4H)，3.36(t，J＝10.8Hz，2H)，2.14-1.97(m，1H)，1.67-1.62(m，2H)，1.49-1.37(m，11H)，1.21(t，J＝8.1Hz，3H).质谱(m/e)：420(M+H)+.
实施例117
5-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-乙基-N-(2，2，2-三氟乙基)异噁唑-3-甲酰胺(化合物117)
使用后述的实施例213中得到的化合物213，与实施例105相同地操作，得到标题化合物(16mg，0.04mmol，收率为36％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.34(s，1H)，6.77(s，1H)，4.60-4.11(m，2H)，4.08-3.90(m，4H)，3.87-3.63(m，2H)，3.37(t，J＝11.6Hz，2H)，2.15-1.98(m，1H)，1.69-1.57(m，2H)，1.51-1.39(m，11H)，1.31-1.18(m，3H).质谱(m/e)：443(M+H)+.
实施例118
4-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-氰基甲基-N-甲基噻吩-2-甲酰胺(化合物118)
步骤1
使用4-溴噻吩-2-甲酸和甲基氨基乙腈盐酸盐，与实施例72相同地操作，得到4-溴-N-氰基甲基-N-甲基噻吩-2-甲酰胺(325mg，1.25mmol，收率为84％)。
步骤2
使用上述得到的4-溴-N-氰基甲基-N-甲基噻吩-2-甲酰胺和实施例108的步骤1中得到的2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-4-三丁基甲锡烷基-1H-咪唑，与实施例101的步骤3相同地操作，得到标题化合物118(150mg，0.37mmol，收率为47％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.71(s，1H)，7.67(s，1H)，7.00(s，1H)，4.47(s，2H)，4.06-3.89(m，4H)，3.44-3.31(m，5H)，2.13-1.99(m，1H)，1.71-1.56(m，2H)，1.51-1.37(m，11H).质谱(m/e)：401(M+H)+.
实施例119
4-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-甲基-N-(吡啶-2-基)噻吩-2-甲酰胺(化合物119)
步骤1
使用4-溴噻吩-2-甲酸和2-甲基氨基吡啶，与实施例72相同地操作，得到4-溴-N-甲基-N-(吡啶-2-基)噻吩-2-甲酰胺(100mg，0.34mmol，67％)。
步骤2
使用上述得到的4-溴-N-甲基-N-(吡啶-2-基)噻吩-2-甲酰胺和实施例108的步骤1中得到的2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-4-三丁基甲锡烷基-1H-咪唑，与实施例101的步骤3相同地操作，得到标题化合物119(40mg，0.09mmol，收率为46％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.52(d，J＝4.8Hz，1H)，7.75-7.39(m，2H)，7.29-7.22(m，1H)，7.20-7.07(m，2H)，6.81(s，1H)，4.05-3.81(m，4H)，3.56(s，3H)，3.35(t，J＝10.8Hz，2H)，2.07-1.93(m，1H)，1.67-1.54(m，2H)，1.48-1.34(m，11H).质谱(m/e)：439(M+H)+.
实施例120
2-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N，N-二乙基噻唑-4-甲酰胺(化合物120)
步骤1
使用2-溴噻唑-4-甲酸乙酯和实施例108的步骤1中得到的2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-4-三丁基甲锡烷基-1H-咪唑，与实施例101的步骤3相同地操作，得到2-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]噻唑-4-甲酸乙酯(220mg，0.58mmol，收率为58％)。
步骤2
使用上述得到的2-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]噻唑-4-甲酸乙酯，与实施例95的步骤3相同地操作，得到标题化合物120(18mg，0.04mmol，收率为44％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.62(s，1H)，7.41(s，1H)，4.06-3.90(m，4H)，3.57(q，J＝7.1Hz，4H)，3.44-3.30(m，2H)，2.16-1.99(m，1H)，1.72-1.59(m，2H)，1.52-1.37(m，11H)，1.23(t，J＝7.1Hz，6H).质谱(m/e)：405(M+H)+.
实施例121
4-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-甲基噻吩-2-甲酰胺(化合物121)
步骤1
将1-氯-2-甲基-2-丙醇(103μL，1.00mmol)溶解在40％甲胺甲醇溶液(0.5mL)中，在微波化学合成装置(CEM Discover)中，在100℃下以100W搅拌15分钟。放冷至室温后，减压蒸馏除去溶剂，加入乙腈(3mL)，滤去析出的固体。在滤液中加入碳酸氢钠水溶液(10滴)后，减压蒸馏除去溶剂，得到2-甲基-1-(甲基氨基)丙烷-2-醇的粗精制物。将其不精制地直接用于后续步骤。
步骤2
使用上述得到的2-甲基-1-(甲基氨基)丙烷-2-醇，与实施例102的步骤2相同地操作，得到标题化合物121(60mg，0.14mmol，收率为69％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.72(s，1H)，7.63(s，1H)，6.99(s，1H)，4.07-3.85(m，4H)，3.64-3.57(s，2H)，3.46-3.31(m，5H)，2.15-1.97(m，1H)，1.71-1.55(m，2H)，1.51-1.37(m，11H)，1.34-1.23(m，6H).质谱(m/e)：434(M+H)+.
实施例122
{4-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]噻吩-2-基}-[4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基]甲酮(化合物122)
步骤1
将哌嗪(6.88g，80.0mmol)溶解在乙醇(40mL)中，加入1-氯-2-甲基-2-丙醇(2.18g，20.0mmol)，在110℃下搅拌6小时。放冷至室温后，蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯，滤去析出的固体。减压蒸馏除去滤液的溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/甲醇＝90/10)精制，由此得到2-甲基-1-(哌嗪-1-基)丙烷-2-醇(1.89g，11.96mmol，60％)。
步骤2
使用上述得到的2-甲基-1-(哌嗪-1-基)丙烷-2-醇，与实施例102的步骤2相同地操作，得到标题化合物122(40mg，0.08mmol，收率为55％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.57(d，J＝1.3Hz，1H)，7.52(d，J＝1.3Hz，1H)，6.97(s，1H)，4.06-3.88(m，4H)，3.82-3.73(m，4H)，3.37(t，J＝10.8Hz，2H)，2.78-2.55(m，4H)，2.37(s，2H)，2.14-1.97(m，1H)，1.71-1.55(m，2H)，1.50-1.39(m，11H)，1.19(s，6H).质谱(m/e)：489(M+H)+.
实施例123
4-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-乙基噻吩-2-甲酰胺(化合物123)
使用乙胺水溶液(12mol/L)，与实施例102的步骤2相同地操作，得到标题化合物123(43mg，0.11mmol，收率为78％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.76(s，1H)，7.57(s，1H)，7.01(s，1H)，6.05(br s，1H)，4.07-3.87(m，4H)，3.56-3.30(m，4H)，2.16-1.96(m，1H)，1.71-1.57(m，2H)，1.51-1.38(m，11H)，1.24(t，J＝6.9Hz，3H).质谱(m/e)：376(M+H)+.
实施例124
2-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]异烟腈(化合物124)
使用2-氯-4-氰基吡啶和实施例108的步骤1中得到的2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-4-三丁基甲锡烷基-1H-咪唑，与实施例101的步骤3相同地操作，得到标题化合物124(70mg，0.22mmol，收率为68％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.62(d，J＝4.9Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.28-7.22(m，2H)，4.05-3.92(m，4H)，3.44-3.30(m，2H)，2.19-2.01(m，1H)，1.72-1.61(m，2H)，1.52-1.42(m，11H).质谱(m/e)：325(M+H)+.
实施例125
1-{4-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-2-氯-7，8-二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-基}乙酮(化合物125)
步骤1
将由WO2003/104230中记载的方法得到的2，4-二氯-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶(1.00g，4.16mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，在冰冷却下，加入乙酰氯(445μL，6.26mmol)及三乙胺(2.17mL，15.57mmol)，在室温下彻夜搅拌。在混合物中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝95/5)精制，由此得到1-(2，4-二氯-7，8-二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-基)乙酮(884mg，3.61mmol，收率为87％)。
步骤2
使用上述得到的1-(2，4-二氯-7，8-二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-基)乙酮和实施例108的步骤1中得到的2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-4-三丁基甲锡烷基-1H-咪唑，与实施例101的步骤3相同地操作，得到标题化合物125(220mg，0.51mmol，收率为58％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.97-7.73(m，1H)，5.32(s，2H)，4.08-3.71(m，6H)，3.39(t，J＝10.8Hz，2H)，3.13-2.87(m，2H)，2.31-2.01(m，4H)，1.74-1.57(m，2H)，1.55-1.36(m，11H).质谱(m/e)：432(M+H)+.
实施例126
2-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-6-(噁唑-2-基)吡嗪(化合物126)
步骤1
使用2，6-二氯吡嗪和2-(三-N-丁基甲锡烷基)噁唑，与实施例101的步骤3相同地操作，得到2-氯-6-(噁唑-2-基)吡嗪(110mg，0.60mmol，收率为30％)。
步骤2
使用上述得到的2-氯-6-(噁唑-2-基)吡嗪和实施例108的步骤1中得到的2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-4-三丁基甲锡烷基-1H-咪唑，与实施例101的步骤3相同地操作，得到标题化合物126(35mg，0.91mmol，收率为38％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：9.31(s，1H)，9.11(s，1H)，7.85(s，1H)，7.76(s，1H)，7.36(s，1H)，4.07-3.92(m，4H)，3.39(t，J＝10.8Hz，2H)，2.25-2.08(m，1H)，1.72-1.60(m，2H)，1.54-1.42(m，11H).质谱(m/e)：368(M+H)+.
实施例127
2-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-6-(哌啶-1-基)吡嗪(化合物127)
将后述的实施例136中得到的化合物136(50mg，0.15mmol)加入哌啶(1.0mL)中，在微波化学合成装置(CEM Discover)中，在110℃下以200W搅拌2小时。放冷至室温后，在混合物中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。在残渣中加入庚烷，过滤析出的结晶，由此得到标题化合物127(40mg，0.10mmol，收率为69％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.45(s，1H)，7.94(s，1H)，7.43(s，1H)，4.07-3.89(m，4H)，3.65-3.54(m，4H)，3.38(t，J＝10.8Hz，2H)，2.19-2.02(m，1H)，1.73-1.57(m，8H)，1.51-1.42(m，11H).质谱(m/e)：384(M+H)+.
实施例128
N-{6-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡嗪-2-基}-N-甲基-N-苯基胺(化合物128)
使用后述的实施例214中得到的化合物214，与实施例99相同地操作，得到标题化合物128(30mg，0.07mmol，收率为49％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.49(s，1H)，7.78(s，1H)，7.47(s，1H)，7.45-7.36(m，2H)，7.32-7.20(m，3H)，4.07-3.92(m，4H)，3.52(s，3H)，3.39(t，J＝10.8Hz，2H)，2.18-2.03(m，1H)，1.73-1.62(m，2H)，1.54-1.42(m，11H).质谱(m/e)：406(M+H)+.
实施例129
3-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯甲醛(化合物129)
使用3-甲酰基苯基硼酸和参考例21中得到的化合物u，与实施例81的步骤4相同地操作，得到标题化合物129(491mg，1.51mmol，收率为87％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：10.05(s，1H)，8.22(s，1H)，8.06(d，J＝7.7Hz，1H)，7.70(d，J＝22.5Hz，1H)，7.51(t，J＝27.1Hz，1H)，7.22(s，1H)，4.09-3.85(m，4H)，3.37(t，J＝10.8Hz，2H)，2.20-2.03(m，1H)，1.76-1.58(m，2H)，1.54-1.42(m，11H).质谱(m/e)：327(M+H)+.
实施例130
1-{3-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}吡咯烷-2-酮(化合物130)
将化合物87的盐酸盐(70mg，0.20mmol)溶解在DMF(1.0mL)中，加入碳酸钾(138mg，5.00mmol)及4-溴丁酰氯，在60℃下搅拌3小时。放冷至室温后，在混合物中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将所得的残渣溶解在DMF(1mL)中，加入氢化钠(40mg，1.00mmol)，在室温下搅拌2小时。在混合物中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝70/30)精制，由此得到标题化合物130(27mg，0.07mmol，收率为35％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.95(s，1H)，7.55(d，J＝7.7Hz，1H)，7.47(d，J＝7.7Hz，1H)，7.32(t，J＝7.7Hz，1H)，7.13(s，1H)，4.06-3.87(m，6H)，3.37(t，J＝10.8Hz，2H)，2.61(t，J＝7.9Hz，2H)，2.24-2.01(m，3H)，1.72-1.57(m，2H)，1.51-1.34(m，11H).质谱(m/e)：382(M+H)+.
实施例131
2-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-6-苯氧基-吡嗪(化合物131)
将后述的实施例136中得到的化合物136(50mg，0.15mmol)及苯酚(28mg，0.30mmol)溶解在DMF(1mL)中，加入氢化钠(12mg，0.30mmol)，在90℃下搅拌4小时。放冷至室温后，在混合物中加入饱和氯化铵水溶液及碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用制备薄层色谱法(己烷/乙酸乙酯＝75/25)精制，由此得到标题化合物131(20mg，0.05mmol，收率为34％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.94(s，1H)，8.04(s，1H)，7.47-7.34(m，3H)，7.29-7.13(m，3H)，4.05-3.82(m，4H)，3.35(t，J＝10.8Hz，2H)，2.18-1.92(m，1H)，1.75-1.55(m，2H)，1.52-1.34(m，11H).质谱(m/e)：393(M+H)+.
实施例132
N-{6-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡嗪-2-基}-N-甲基苯甲酰胺(化合物132)
将后述实施例215中得到的化合物215(42mg，0.13mmol)溶解在乙腈(1mL)中，在冰冷下，加入三乙胺(71μL)及苯甲酰氯(30μL)，在室温下搅拌2小时。在混合物中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用制备薄层色谱法(己烷/乙酸乙酯＝50/50)精制，由此得到标题化合物132(10mg，0.02mmol，收率为18％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.84(s，1H)，7.87(s，1H)，7.50-7.14(m，6H)，4.11-3.92(m，4H)，3.61(s，3H)，3.41(t，J＝10.8Hz，2H)，2.21-1.99(m，1H)，1.73-1.58(m，2H)，1.55-1.40(m，11H).质谱(m/e)：434(M+H)+.
实施例133
4-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]噻吩-2-甲酸二甲基酰胺(化合物133)
使用N，N-二甲基胺，与实施例102的步骤2相同地操作，得到标题化合物133(32mg，0.09mmol，收率为75％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.62-7.59(m，2H)，6.99(s，1H)，4.11-3.82(m，4H)，3.39(t，J＝10.8Hz，2H)，3.19(br s，6H)，2.14-1.96(m，1H)，1.68-1.58(m，2H)，1.46-1.39(m，11H).质谱(m/e)：376(M+H)+.
实施例134
5-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-2-甲氧基吡啶(化合物134)
将参考例21中得到的化合物u(1.00g，2.87mmol)溶解在1，4-二氧杂环己烷-水(5/1)(24mL)中，加入2-甲氧基-5-吡啶硼酸(917mg，6.00mmol)、碳酸钠(848mg，8.00mmol)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(183mg，0.200mmol)，在100℃下搅拌1小时。放冷至室温后，在混合物中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到标题化合物134(624mg，1.89mmol，收率为66％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.49(dd，J＝2.3，0.7Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.73(dd，J＝8.6，0.76Hz，1H)，4.13-3.91(m，7H)，3.43-3.33(m，2H)，2.06-2.02(m，1H)，1.68-1.64(m，2H)，1.53-1.28(m，11H).质谱(m/e)：330(M+H)+.
实施例135
5-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-1H-吡啶-2-酮(化合物135)
将实施例134中得到的5-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-2-甲氧基吡啶溶解在氢溴酸(5mL)中，在110℃下搅拌30分钟。放冷至室温后，在混合物中加入碳酸氢钠水溶液，用氯仿-2-丙醇(4/1)萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到标题化合物135(624mg，1.89mmol，收率为47％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：12.0(brs，1H)，7.86(d，J＝2.5Hz，1H)，7.77(dd，J＝9.4，2.5Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.60(d，J＝9.4Hz，1H)，4.03-3.99(m，2H)，3.91(d，J＝7.4Hz，2H)，3.42-3.34(m，2H)，2.09-2.00(m，1H)，1.49-1.26(m，13H).
实施例136
2-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-6-氯吡嗪(化合物136)
将参考例21中得到的化合物u(1.50g，4.31mmol)溶解在甲苯中，加入由J.Org.Chem.、2005年、p.2616中记载的方法得到的2-氯-6-三丁基甲锡烷基吡嗪(2.26g，5.60mmol)及四(三苯基膦)钯(498mg，0.431mmol)，加热回流5小时。在混合物中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到标题化合物136(448mg，1.34mmol，收率为31％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：9.11(s，1H)，8.34(s，1H)，7.63(s，1H)，4.01(dd，J＝11.1，3.8Hz，2H)，3.96(d，J＝7.4Hz，2H)，3.38(dt，J＝11.1，2.0Hz，2H)，2.17-2.04(m，1H)，1.67-1.62(m，2H)，1.51-1.37(m，11H).质谱(m/e)：335，337(M+H)+.
实施例137
1-{6-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡嗪-2-基}乙酮(化合物137)
将后述的实施例149中得到的化合物149(250mg，0.645mmol)溶解在THF(5mL)中，在氩气氛下，于0℃下加入甲基溴化镁的THF溶液(0.87mol/L；2.23mL，1.29mmol)，在室温下搅拌1.5小时。在混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到标题化合物137(41.0mg，0.12mmol，收率为91％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：9.37(s，1H)，8.99(s，1H)，7.62(s，1H)，4.13-3.99(m，4H)，3.40(dt，J＝12.0，2.1Hz，2H)，2.75(s，3H)，2.14-2.05(m，1H)，1.74-1.65(m，2H)，1.54-1.43(m，11H).质谱(m/e)：343(M+H)+.
实施例138
1-苄基-5-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-1H-吡啶-2-酮(化合物138)
将实施例135中得到的化合物135(106mg，0.34mmol)溶解在甲醇(5mL)中，加入苄基溴(105μL，0.67mmol)及甲醇钠(47.9mg，0.67mmol)，在50℃下彻夜搅拌。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到标题化合物138(56.0mg，0.14mmol，收率为41％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.82(d，J＝2.5Hz，1H)，7.60(dd，J＝9.4，2.5Hz，1H)，7.33-7.26(m，5H)，6.88(s，1H)，6.64(d，J＝9.4Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.03-3.97(m，2H)，3.99(d，J＝7.3Hz，2H)，3.40-3.32(m，2H)，2.06-1.99(m，1H)，1.65-1.60(m，2H)，1.48-1.37(m，11H).质谱(m/e)：406(M+H)+.
实施例139
5-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吡啶-2-酮(化合物139)
使用2-碘丙烷代替苄基溴，与实施例138相同地操作，得到标题化合物139(7.8mg，0.02mmol，收率为6％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.88(，J＝2.5Hz，1H)，7.54(dd，J＝9.2，2.5Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.58(d，J＝9.2Hz，1H)，5.32-5.27(m，1H)，4.04-3.99(m，2H)，3.92(d，J＝7.4Hz，2H)，3.42-3.33(m，2H)，2.07-2.02(m，1H)，1.66-1.62(m，2H)，1.5-1.26(m，17H).质谱(m/e)：358(M+H)+.
实施例140
3-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N、N-二甲基苯磺酰胺(化合物140)
步骤1
在THF(10mL)中溶解二甲基胺盐酸盐(2.04g，25.0mmol)及三乙胺(3.48mL，25.0mmol)，在0℃下加入3-溴苯磺酰氯(0.721mL，5.00mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到3-溴-N，N-二甲基苯磺酰胺(1.23g，4.66mmol，收率为93％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.93-7.92(m，1H)，7.76-7.70(m，2H)，7.44(t，J＝7.9Hz，1H)，2.74(s，6H).
步骤2
将上述得到的3-溴-N，N-二甲基苯磺酰胺(396mg，1.50mmol)溶解在THF(5mL)中，在氩气氛下，在-78℃下加入正丁基锂的正己烷溶液(1.60mol/L；1.03mL，1.65mmol)，在-78℃下搅拌10分钟。在混合物中加入氯化三丁基锡(0.45mL，1.65mmol)，在0℃下搅拌30分钟后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到N，N-二甲基-3-三丁基甲锡烷基苯磺酰胺(503mg，1.06mmol，收率为71％)
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.84-7.67(m，2H)，7.54-7.45(m，2H)，2.70(s，6H)，1.58-1.50(m，6H)，1.38-1.26(m，6H)，1.15-1.08(m，6H)，0.92-0.85(m，9H).
步骤3
将参考例21中得到的化合物u(235mg，0.68mmol)溶解在甲苯(10mL)中，加入上述得到的N，N-二甲基-3-三丁基甲锡烷基苯磺酰胺(416mg，0.88mmol)、氯化锂(42.9mg，1.01mmol)及四(三苯基膦)钯(78.0mg，0.07mmol)，回流下搅拌3小时。放冷至室温后，在混合物中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到标题化合物140(49.0mg，0.12mmol，收率为18％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.10-8.04(m，2H)，7.59-7.48(m，2H)，7.22(s，1H)，4.03(dd，J＝11.4，3.5Hz，2H)，3.95(d，J＝7.4Hz，2H)，3.40(dt，J＝11.4，2.0Hz，2H)，2.72(s，6H)，2.16-2.07(m，1H)，1.69-1.59(m，2H)，1.48-1.42(m，11H).质谱(m/e)：406(M+H)+.
实施例141
N-乙酰基-3-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-乙基苯甲酰胺(化合物141)
将实施例72中得到的化合物72(237mg，0.64mmol)溶解在DMF(5mL)中，加入氢化钠(46.2mg，0.96mmol)及乙酰氯(68μL，0.96mmol)，在50℃下彻夜搅拌。在混合物中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到标题化合物141(32.0mg，0.08mmol，收率为13％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.00-7.97(m，2H)，7.44-7.42(m，2H)，7.19(s，1H)，4.03(dd，J＝11.4，3.5Hz，2H)，3.95(d，J＝7.3Hz，2H)，3.84(q，J＝7.1Hz，2H)，3.39(dt，J＝11.4，1.7Hz，2H)，2.19(s，3H)，2.13-2.05(m，1H)，1.68-1.64(m，2H)，1.48-1.36(m，11H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H).质谱(m/e)：412(M+H)+.
实施例142
1-{6-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡嗪-2-基}乙酮-O-甲基肟(化合物142)
将实施例137中得到的化合物137(42.0mg，0.12mmol)溶解在乙醇(1mL)中，加入O-甲基羟基胺盐酸盐(20.5mg，0.25mmol)及碳酸钾(33.9mg，0.25mmol)，加热回流30分钟。在混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到标题化合物142(39.8mg，0.11mmol，收率为92％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：9.12(s，1H)，8.93(s，1H)，7.26(s，1H)，4.06(s，3H)，4.05-3.93(m，4H)，3.44-3.35(m，2H)，2.33(s，3H)，2.17-2.09(m，1H)，1.68-1.65(m，2H)，1.59-1.42(m，11H).质谱(m/e)：372(M+H)+.
实施例143
6-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N，N-二乙基吡嗪-2-甲酰胺(化合物143)
将参考例25中得到的化合物y(98.0mg，0.29mmol)溶解在DMF(2mL)中，加入WSC·HCl  (109mg，0.57mmol)、HOBt·H2O(87.3mg，0.57mmol)及二乙胺(59μL，0.57mmol)，在80℃下搅拌2小时。在混合物中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到标题化合物143(60.0mg，0.15mmol，收率为52％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：9.23(s，1H)，8.62(s，1H)，7.55(s，1H)，4.04-3.69(m，4H)，3.59(q，J＝7.1Hz，2H)，3.41-3.33(m，4H)，2.13-2.05(m，1H)，1.67-1.63(m，2H)，1.49-1.37(m，11H)，1.32-1.22(m，6H).质谱(m/e)：400(M+H)+.
实施例144
6-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-甲基-N-丙基吡嗪-2-甲酰胺(化合物144)
将二乙胺更换为甲基丙基胺，与实施例143相同地操作，得到标题化合物144(188mg，0.47mmol，收率65％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：9.24-9.23(m，1H)，8.61-8.60(m，1H)，7.56-7.53(m，1H)，4.04-3.95(m，4H)，3.54-3.27(m，4H)，3.13-3.05(m，3H)，2.17-2.06(m，1H)，1.79-1.63(m，4H)，1.49-1.36(m，11H)，1.04-0.77(m，3H).质谱(m/e)：400(M+H)+.
实施例145
6-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-乙基-N-(2，2，2-三氟乙基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物145)
将在后述的实施例216中得到的化合物216(70.0mg，0.17mmol)溶解在DMF(2mL)中，加入氢化钠(32.9mg，0.83mmol)及碘乙烷(67μL，0.83mmol)，在室温下搅拌1小时。在混合物中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到标题化合物145(35.0mg，0.08mmol，收率为47％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：9.29-9.27(m，1H)，8.83-8.66(m，1H)，7.54-7.51(m，1H)，4.47-4.17(m，2H)，4.04-3.96(m，4H)，3.76-3.58(m，2H)，3.39(dt，J＝11.7，2.0Hz，2H)，2.17-2.00(m，1H)，1.67-1.63(m，2H)，1.49-1.38(m，11H)，1.35-1.20(m，3H).质谱(m/e)：454(M+H)+.
实施例146
6-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-乙基-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺(化合物146)
将二乙胺更换为N-乙基-N-甲基胺，与实施例143相同地操作，得到标题化合物146(934mg，2.42mmol，收率为83％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：9.29(s，1H)，8.63(s，1H)，7.59-7.56(m，1H)，4.04-3.97(m，4H)，3.66-3.36(m，4H)，3.14-3.07(m，3H)，2.17-2.04(m，1H)，1.68-1.64(m，2H)，1.51(s，9H)，1.47-1.42(m，2H)，1.33-1.24(m，3H).质谱(m/e)：386(M+H)+.
实施例147
6-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-乙氧基-N-乙基吡嗪-2-甲酰胺(化合物147)
将2，2，2-三氟乙胺更换为O-乙基羟基胺，与后述的实施例216、然后与实施例145相同地操作，得到标题化合物147(7.0mg，0.02mmol，收率为4％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：9.21(s，1H)，8.73(s，1H)，7.61(s，1H)，4.38(q，J＝7.0Hz，2H)，4.23(q，J＝7.0Hz，2H)，4.02(dd，J＝11.9，3.8Hz，2H)，3.97(d，J＝7.3Hz，2H)，3.39(dt，J＝11.9，2.0Hz，2H)，2.18-2.09(m，1H)，1.68-1.63(m，2H)，1.53-1.41(m，11H)，1.39-1.34(m，6H).质谱(m/e)：416(M+H)+.
实施例148
6-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-乙基-N-(哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物148)
将2，2，2-三氟乙胺更换为1-氨基哌啶，与后述的实施例216、然后与实施例145相同地操作，得到标题化合物148(29.0mg，0.06mmol，收率为41％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：9.12(s，1H)，9.05(s，1H)，7.77(s，1H)，4.43(d，J＝11.2Hz，2H)，4.07-3.93(m，6H)，3.38(dt，J＝11.9，2.0Hz，2H)，2.96(dt，J＝11.9，2.6Hz，2H)，2.32-2.11(m，5H)，1.79-1.62(m，4H)，1.49-1.38(m，11H)，1.34-1.23(m，3H).质谱(m/e)：455(M+H)+.
实施例149
6-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-甲氧基-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺(化合物149)
将二乙胺更换为N，O-二甲基羟基胺盐酸盐，与实施例143相同地操作，得到标题化合物149(41.0mg，0.11mmol，收率为91％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：9.27(s，1H)，8.63(s，1H)，7.58(s，1H)，4.04-3.95(m，4H)，3.74(s，3H)，3.41(s，3H)，3.38(dt，J＝11.7，1.7Hz，2H)，2.14-2.05(m，1H)，1.72-1.69(m，2H)，1.49-1.35(m，11H).质谱(m/e)：388(M+H)+.
实施例150
6-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-甲基-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物150)
使用甲基胺盐酸盐及3-(氯甲基)-3-甲基氧杂环丁烷，与后述的实施例216、然后与实施例145相同地操作，得到标题化合物150(23.0mg，0.05mmol，收率为27％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：9.25-9.23(m，1H)，8.61-8.59(m，1H)，7.55-7.54(m，1H)，4.74-4.54(m，2H)，4.43-4.28(m，2H)，4.02(dd，J＝11.7，3.5Hz，2H)，3.98(d，J＝7.6Hz，2H)，3.82-3.74(m，2H)，3.43-3.32(m，2H)，3.05(s，3H)，2.08-2.04(m，1H)，1.67-1.62(m，2H)，1.49-1.38(m，11H)1.29-1.26(m，3H).质谱(m/e)：442(M+H)+.
实施例151
6-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-乙基-N-(呋喃-2-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物151)
将2，2，2-三氟乙胺更换为糠基胺，与后述的实施例216、然后与实施例145相同地操作，得到标题化合物151(50mg，0.11mmol，收率为69％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：9.24-9.23(m，1H)，8.73-8.66(m，1H)，7.54-7.41(m，1H)，7.40-7.36(m，1H)，6.39-6.22(m，2H)，4.76-4.69(m，2H)，4.04-3.92(m，4H)，3.65-3.33(m，4H)，2.17-2.15(m，1H)，1.68-1.61(m，2H)，1.49-1.36(m，11H)，1.26-1.19(m，3H).质谱(m/e)：452(M+H)+.
实施例152
6-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-乙基-N-(吡啶-3-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺(实施例152)
将二乙胺更换为3-吡啶基甲基胺，与后述的实施例216、然后与实施例143相同地操作，得到标题化合物152(36.0mg，0.08mmol，收率为61％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：9.27-9.25(m，1H)，8.83-8.57(m，3H)，7.82-7.79(m，1H)，7.54-6.89(m，2H)，4.79-4.74(m，2H)，4.04-3.80(m，4H)，3.54-3.32(m，4H)，2.17-2.08(m，1H)，1.69-1.62(m，2H)，1.49-1.35(m，11H)，1.27-1.22(m，3H).质谱(m/e)：463(M+H)+.
实施例153
6-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N，N-二甲基吡嗪-2-甲酰胺(化合物153)
将二乙胺更换为二甲基胺盐酸盐，与实施例143相同地操作，得到标题化合物153(918mg，2.47mmol，收率为71％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：9.25(s，1H)，8.62(s，1H)，7.57(s，1H)，4.02(dd，J＝11.7，3.5Hz，2H)，3.97(d，J＝7.4Hz，2H)，3.38(dt，J＝11.7，2.1Hz，2H)，3.17(s，3H)，3.10(s，3H)，2.17-2.06(m，1H)，1.68-1.62(m，2H)，1.52-1.42(m，11H).质谱(m/e)：372(M+H)+.
实施例154
6-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-甲基-N-[2-(噻吩-2-基)乙基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物154)
使用2-(2-氨基乙基)噻吩及碘甲烷，与后述的实施例216、然后与实施例145相同地操作，得到标题化合物154(8.0mg，0.02mmol，收率为12％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：9.24-9.23(m，1H)，8.59-8.43(m，1H)，7.56-7.46(m，1H)，7.11-7.08(m，1H)，6.95-6.67(m，2H)，3.98-3.68(m，6H)，3.39-3.24(m，4H)，3.18-3.00(m，3H)，2.18-1.90(m，1H)，1.64-1.55(m，2H)，1.49-1.29(m，11H).质谱(m/e)：468(M+H)+.
实施例155
6-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-乙基-N-(四氢呋喃-2-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物155)
将2，2，2-三氟乙胺更换为四氢糠基胺，与后述的实施例216、然后与实施例145相同地操作，得到标题化合物155(56mg，0.12mmol，收率为70％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：9.24-9.21(m，1H)，8.64-8.61(m，1H)，7.56(s，1H)，4.33-4.12(m，1H)，4.04-3.31(m，13H)，2.18-2.08(m，1H)，1.99-1.90(m，1H)，1.71-1.62(m，4H)，1.49-1.40(m，11H)，1.33-1.18(m，3H).质谱(m/e)：456(M+H)+.
实施例156
6-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-甲基-N-(噻吩-2-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物156)
将2，2，2-三氟乙胺更换为2-噻吩甲基胺，将碘乙烷更换为碘甲烷，与后述的实施例216、然后与实施例145相同地操作，得到标题化合物156(43mg，0.09mmol，收率为61％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：9.27-9.25(m，1H)，8.80-8.67(m，1H)，7.56-7.33(m，1H)，7.31-7.26(m，1H)，7.11-6.99(m，2H)，4.91(s，2H)，4.02-3.95(m，2H)，3.89(d，J＝7.2Hz，2H)，3.36(dq，J＝11.8，2.5Hz，2H)，3.12-3.09(m，3H)，2.18-1.94(m，1H)，1.62-1.56(m，2H)，1.49-1.26(m，11H).质谱(m/e)：454(M+H)+.
实施例157
6-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-甲基-N-[2-(甲基硫基)乙基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物157)
将2，2，2-三氟乙胺更换为2-(甲基硫基)乙胺，将碘乙烷更换为碘甲烷，与后述的实施例216、然后与实施例145相同地操作，得到标题化合物157(43mg，0.09mmol，收率为61％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：9.25(s，1H)，8.74-8.63(m，1H)，7.57(s，1H)，4.02(dd，J＝11.7，7.4Hz，2H)，3.99(d，J＝7.4Hz，2H)，3.78-3.61(m，2H)，3.38(dt，J＝11.7，1.5Hz，2H)，3.17-3.15(m，3H)，2.92-2.81(m，2H)，2.18-1.98(m，4H)，1.68-1.63(m，2H)，1.49-1.36(m，11H).质谱(m/e)：432(M+H)+.
实施例158
6-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物158)
将2，2，2-三氟乙胺更换为3-氨基氧杂环丁烷，将碘乙烷更换为碘甲烷，与后述的实施例216、然后与实施例145相同地操作，得到标题化合物158(26mg，0.06mmol，收率为14％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：9.27-9.24(m，1H)，8.66-8.65(m，1H)，7.57-7.46(m，1H)，5.60-5.15(m，1H)、4.98-4.74(m，4H)，4.04-3.96(m，4H)，3.41-3.24(m，5H)，2.16-2.04(m，1H)，1.67-1.63(m，2H)，1.52-1.45(m，11H).质谱(m/e)：414(M+H)+.
实施例159
6-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-乙基-N-[2-(甲基硫基)乙基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物159)
将2，2，2-三氟乙胺更换为2-(甲基硫基)乙胺，与后述的实施例216、然后与实施例145相同地操作，得到标题化合物159(45mg，0.10mmol，收率为37％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：9.25(s，1H)，8.74-8.64(m，1H)，7.57-7.53(m，1H)，4.05-3.96(m，4H)，3.74-3.37(m，6H)，2.96-2.82(m，2H)，2.24-1.95(m，4H)，1.67-1.62(m，2H)，1.52-1.41(m，11H)，1.33-1.23(m，3H).质谱(m/e)：446(M+H)+.
实施例160
6-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-乙基-N-(2-甲磺酰基乙基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物160)
将实施例159中得到的化合物159(39.2mg，0.09mmol)溶解在氯仿(1mL)中，加入间氯过苯甲酸(45.6mg，0.26mmol)，在室温下搅拌3小时。将混合物用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到标题化合物160(18mg，0.04mmol，收率为42％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：9.29-9.24(m，1H)，8.86-8.66(m，1H)，7.63-7.50(m，1H)，4.05-3.91(m，6H)，3.62-3.33(m，6H)，3.09-2.76(m，3H)，2.18-2.07(m，1H)，1.67-1.62(m，2H)，1.49-1.41(m，11H)，1.30-1.26(m，3H).质谱(m/e)：478(M+H)+.
实施例161
6-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-甲基-N-(3-甲基硫基丙基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物161)
将2，2，2-三氟乙胺更换为3-甲基硫基丙基胺，将碘乙烷更换为碘甲烷，与后述的实施例216、然后与实施例145相同地操作，得到标题化合物161(68mg，0.15mmol，收率为38％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：9.26-9.24(m，1H)，8.64-8.62(m，1H)，7.57(s，1H)，4.02(dd，J＝10.9，3.9Hz，2H)，3.99(d，J＝7.6Hz、2H)，3.70-3.34(m，4H)，3.15-3.09(m，3H)，2.65-2.37(m，2H)，2.18-1.90(m，6H)，1.67-1.63(m，2H)，1.52-1.41(m，11H).质谱(m/e)：446(M+H)+.
实施例162
6-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-(3-甲烷亚磺酰基丙基)-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺(化合物162)
将实施例161中得到的化合物161(57.0mg，0.13mmol)溶解在氯仿(1mL)中，加入间氯过苯甲酸(45.7mg，0.26mmol)，在室温下搅拌3小时。将混合物用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到标题化合物162(18.0mg，0.04mmol，31％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：9.26(s，1H)，8.67-8.63(m，1H)，7.65-7.59(m，1H)，4.03-3.97(m，4H)，3.86-3.55(m，2H)，3.4-3.35(m，2H)，3.17-3.14(m，3H)，2.87-2.53(m，5H)，2.34-2.07(m，3H)，1.67-1.63(m，2H)，1.49-1.37(m，11H).质谱(m/e)：462(M+H)+
实施例163
6-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-(3-甲烷磺酰基丙基)-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺(化合物163)
在实施例162的用硅胶柱色谱法进行的精制中，得到化合物163(20mg，0.04mmol，31％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：9.30-9.27(m，1H)，8.70-8.63(m，1H)，7.69-7.58(m，1H)，4.04-3.97(m，4H)，3.77-3.35(m，4H)，3.22-3.05(m，5H)，2.98-2.90(m，3H)，2.42-2.10(m，3H)，1.64-1.59(m，2H)，1.52-1.37(m，11H).质谱(m/e)：478(M+H)+.
实施例164
{3-[2-叔丁基-(1-四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}环丙基甲酮(化合物164)
步骤1
将3-碘苯甲酸(3.01g，12.1mmol)溶解在DMF(30mL)中，加入HOBt·H2O(2.45g，18.1mmol)、WSC·HCl(3.02g，15.8mmol)、N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(1.30g，13.3mmol)及三乙胺(1.86mL，14.6mmol)，在室温下搅拌4小时。在混合物中加入水(60mL)中后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。所得的残渣用硅胶快速柱色谱法(乙酸乙酯/正庚烷＝100/0～50/50)精制，得到3-碘-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(3.23g，收率为82％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.02(dd，J＝1.3，1.3Hz，1H)，7.79(ddd，J＝7.9，1.3，1.0Hz，1H)，7.64(ddd，J＝7.9，1.3，1.0Hz，1H)，7.14(dd，J＝7.9，7.9Hz，1H)，3.55(s，3H)，3.35(s，3H).
步骤2
将参考例21中得到的化合物u(0.191g，0.548mmol)溶解在THF(4.0mL)中后，冷却至-78℃。然后，加入正丁基锂的正己烷溶液(1.6mol/L；0.51mL，0.82mmol)，在相同温度下搅拌0.5小时后，加入三甲氧基硼烷(0.19mL，1.70mmol)，在0℃下搅拌1小时。在反应混合物中加入上述得到的3-碘-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(189mg，0.58mmol)、二苯基膦基二茂铁二氯化钯-二氯甲烷配位化合物(36mg，0.04mmol)及叔丁醇钠(158mg，1.64mmol)，在50℃下搅拌3小时。在混合物中加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得的残渣用NH硅胶快速柱色谱(乙酸乙酯/正庚烷＝100/0～40/60)精制，得到3-[2-叔丁基-(1-四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(174mg，收率为83％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.99(dd，J＝1.5，1.5Hz，1H)，7.91(ddd，J＝7.6，1.5，1.5Hz，1H)，7.48(ddd，J＝7.6，1.5，1.5Hz，1H)，7.37(dd，J＝7.7，7.7Hz，1H)，7.16(s，1H)，4.06-3.97(m，2H)，3.93(d，J＝7.3Hz，2H)，3.58(s，3H)，3.44-3.32(m，2H)，3.36(s，3H)，2.14-1.99(m，1H)，1.71-1.16(m，2H)，1.54-1.42(m，2H)，1.40(s，9H).
步骤3
将上述得到的3-[2-叔丁基-(1-四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(56mg，0.15mmol)溶解在THF(2.0mL)中，冷却至0℃。在该溶液中加入环丙基溴化镁的THF溶液(0.5mol/L；435μL，0.22mmol)，在相同温度下搅拌1小时后，在室温下进一步搅拌1小时。进一步追加环丙基溴化镁的THF溶液(0.5mol/L；435μL，0.22mmol)后，在室温下搅拌2小时。在混合物中加入甲醇(5mL)及水(5mL)，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得的残渣用硅胶快速柱色谱法(氯仿/甲醇＝100/0～90/10)精制，得到标题化合物164(4mg，0.01mmol，收率为7％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.33(dd，J＝1.5，1.5Hz，1H)，8.01(ddd，J＝7.7，1.5，1.5Hz，1H)，7.84(ddd，J＝7.7，1.5，1.5Hz，1H)，7.45(dd，J＝7.7，7.7Hz，1H)，7.21(s，1H)，4.08-3.97(m，2H)，3.94(d，J＝7.5Hz，2H)，3.46-3.33(m，2H)，2.84-2.67(m，1H)，2.17-2.01(m，1H)，1.76-1.61(m，2H)，1.74(s，9H)，1.53-1.44(m，2H)，1.31-1.21(m，2H)，1.13-1.01(m，2H).质谱(m/e)：367(M+H)+.
实施例165
6-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]茚满-1-酮(化合物165)
步骤1
将6-溴茚满-1-酮(300mg，1.42mmol)、双戊酰二硼(433mg，1.70mmol)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷配位化合物(116mg，0.142mmol)及乙酸钾(417mg，4.26mmol)溶解在DMF(3.0mL)中，在80℃下搅拌3小时。放冷至室温后，在混合物中加入水，通过硅藻土进行过滤，在滤液中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝10/1→2/1)精制，由此得到6-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)茚满-1-酮(286mg，1.11mmol，收率为78％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.24(s，1H)，7.99(d，J＝7.3Hz，1H)，7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，3.19-3.12(m，2H)，2.71-2.67(m，2H)，1.34(s，12H).质谱(m/e)：259(M+H)+.
步骤2
将参考例21中得到的化合物u(316mg，0.91mmol)溶解在1，4-二氧杂环己烷-水(2/1)(6mL)中，加入上述得到的6-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)茚满-1-酮(281mg，1.09mmol)、碳酸钠(289mg，2.73mmol)及[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯乙烷配位化合物(74mg，0.09mmol)，在80℃下搅拌1小时。放冷至室温后，在混合物中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝95/5)精制，由此得到标题化合物165(191mg，0.54mmol，收率为60％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.13(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，8.04(d，J＝1.6Hz，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18(s，1H)，4.06-3.97(m，2H)，3.94(d，J＝7.3Hz，2H)，3.43-3.32(m，2H)，3.18-3.09(m，2H)，2.76-2.68(m，2H)，2.14-2.00(m，1H)，1.72-1.61(m，2H)，1.53-1.33(m，2H)，1.48(s，9H).质谱(m/e)：353(M+H)+.
实施例166
4-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-2-乙基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(化合物166)
在氩气氛下，于冰冷下，在后述的实施例217中得到的化合物217(100mg，0.28mmol)的DMF(2.0mL)溶液中加入氢化钠(14mg，0.35mmol)，在室温下搅拌30分钟。然后，加入碘乙烷(90μL，1.13mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时。在混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝95/5)精制，将所得的粗结晶用庚烷重新形成浆液，由此得到标题化合物166(80mg，0.21mmol，收率为74％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.74(dd，J＝7.4，1.0Hz，1H)，7.68(dd，J＝7.3，1.0Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.4，7.3Hz，1H)，7.17(s，1H)，4.75(s，2H)，4.04-3.94(m，2H)，3.96(d，J＝7.1Hz，2H)，3.71(q，J＝7.2Hz，2H)，3.44-3.31(m，2H)，2.16-1.98(m，1H)，1.72-1.59(m，2H)，1.53-1.35(m，2H)，1.48(s，9H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H).质谱(m/e)：382(M+H)+.
实施例167
5-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-2-氟-N，N-二甲基苯甲酰胺(化合物167)
步骤1
将5-溴-2-氟苯甲酸(500mg，2.23mmol)溶解在DMF(5.0mL)中，加入二甲胺盐酸盐(223mg，2.72mmol)、WSC·HCl(511mg，2.66mmol)、HOBt·H2O(410mg，2.68mmol)及碳酸钾(367mg，2.66mmol)，在室温下搅拌3小时。在混合物中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝50/50)精制，由此得到5-溴-2-氟-N，N-二甲基苯甲酰胺(550mg，2.23mmol，收率为99％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.55-7.45(m，2H)，7.03-6.95(m，1H)，3.12(s，3H)，2.94(d，J＝1.3Hz，3H).
步骤2
使用上述得到的5-溴-2-氟-N，N-二甲基苯甲酰胺代替6-溴茚满-1-酮，与实施例165的步骤1相同地操作，得到2-氟-N，N-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)苯甲酰胺(654mg，2.23mmol，收率为99％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.87-7.77(m，2H)，7.11-7.04(m，1H)，3.12(s，3H)，2.92(d，J＝1.3Hz，3H)，1.33(s，12H).质谱(m/e)：294(M+H)+.
步骤3
使用上述得到的2-氟-N，N-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)苯甲酰胺代替6-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)茚满-1-酮，与实施例165的步骤2相同地操作，得到标题化合物167(730mg，1.89mmol，收率为66％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.85-7.82(m，1H)，7.72(dd，J＝6.2，2.0Hz，1H)，7.11-7.02(m，2H)，4.06-3.96(m，2H)，3.92(d，J＝7.3Hz，2H)，3.45-3.30(m，2H)，3.14(s，3H)，2.94(d，J＝1.5Hz，3H)，2.13-1.98(m，1H)，1.72-1.57(m，2H)，1.50-1.32(m，2H)，1.46(s，9H).质谱(m/e)：388(M+H)+.
实施例168
4-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-乙基-N-甲基喹啉-2-甲酰胺(化合物168)
步骤1
将4-羟基喹啉-2-甲酸(1.00g，5.29mmol)溶解在DMF(10mL)中，加入N-乙基甲基胺(91μL，10.6mmol)、WSC·HCl(2.03g，10.6mmol)及HOBt·H2O(1.62g，10.6mmol)，在室温下搅拌3小时。在混合物中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝95/5)精制，由此得到N-乙基-4-羟基-N-甲基-喹啉-2-甲酰胺(615mg，2.67mmol，收率为50％)。
质谱(m/e)：231(M+H)+.
步骤2
将上述得到的N-乙基-4-羟基-N-甲基喹啉-2-甲酰胺(615mg，2.67mmol)溶解在吡啶(8.0mL)中，在氩气氛下，于冰冷下，加入三氟甲磺酸酐(1.0mL，5.92mmol)，在室温下搅拌30分钟。在混合物中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝98/2)精制，由此得到N-乙基-N-甲基-4-三氟甲磺酰氧基喹啉-2-甲酰胺(914mg，2.52mmol，收率为94％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.19(dd，J＝8.3，3.6Hz，1H)，8.10(d，J＝8.3Hz，1H)，7.92-7.84(m，1H)，7.82-7.72(m，2H)，3.78-3.46(m，2H)，3.23-3.15(m，3H)，1.37-1.27(m，3H).质谱(m/e)：363(M+H)+.
步骤3
将实施例108的步骤1中得到的化合物2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-4-三丁基甲锡烷基-1H-咪唑(99mg，0.19mmol)溶解在DMF(1.0mL)中，加入上述得到的N-乙基-4-三氟甲磺酰氧基-N-甲基喹啉-2-甲酰胺(96mg，0.39mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(23mg，0.02mmol)及氯化锂(41mg，0.98mmol)，在100℃下搅拌1小时。放冷至室温后，在混合物中加入氟化钾水溶液，在室温下搅拌1小时后，通过硅藻土进行过滤。在滤液中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝95/5)精制，由此得到标题化合物168(14mg，0.03mmol，收率为17％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：9.03-8.94(m，1H)，8.12-8.02(m，1H)7.87(s，1H)，7.74-7.63(m，1H)，7.61-7.53(m，1H)，7.36(s，1H)，4.06-3.95(m，4H)，3.78-3.46(m，2H)，3.46-3.30(m，2H)，3.18-3.07(m，3H)，2.17-2.04(m，1H)，1.74-1.60(m，2H)，1.55-1.35(m，2H)，1.53(s，9H)，1.35-1.18(m，3H).质谱(m/e)：435(M+H)+.
实施例169
5-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N，N-二乙基-2-氟烟酰胺(化合物169)
步骤1
使用5-溴-2-氟烟酸代替化合物c，与实施例9相同地操作，得到5-溴-N，N-二乙基-2-氟烟酰胺(31mg，0.11mmol，75％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.32-8.28(m，1H)，7.90(dd，J＝7.8，2.5Hz，1H)，3.57(q，J＝7.1Hz，2H)，3.22(q，J＝7.1Hz，2H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H).质谱(m/e)：275，277(M+H)+.
步骤2
使用上述得到的5-溴-N，N-二乙基-2-氟烟酰胺代替N-乙基-N-甲基-4-三氟甲磺酰氧基喹啉-2-甲酰胺，与实施例168的步骤3相同地操作，得到标题化合物169(8.0mg，0.02mmol，收率为17％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.57(dd，J＝2.3，1.2Hz，1H)，8.14(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，7.14(s，1H)，4.06-3.98(m，2H)，3.94(d，J＝7.4Hz，2H)，3.58(q，J＝7.1Hz，2H)，3.45-3.33(m，2H)，3.24(q，J＝7.1Hz，2H)，2.14-2.00(m，1H)，1.71-1.59(m，2H)，1.51-1.35(m，2H)，1.47(s，9H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，1.12(t，J＝7.1Hz，3H).质谱(m/e)：417(M+H)+.
实施例170
6-氨基-5-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-乙基-N-甲基烟酰胺(化合物170)
步骤1
使用6-氨基-5-溴烟酸代替4-羟基喹啉-2-甲酸，与实施例168的步骤1相同地操作，得到6-氨基-5-溴-N-乙基-N-甲基烟酰胺(501mg，1.94mmol，84％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.13(d，J＝2.0Hz，1H)，7.80(d，J＝2.0Hz，1H)，5.11(s，2H)，3.46(brs，2H)，3.04(s，3H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H).质谱(m/e)：258，260(M+H)+.
步骤2
使用上述得到的6-氨基-5-溴-N-乙基-N-甲基烟酰胺代替N-乙基-N-甲基-4-三氟甲磺酰氧基喹啉-2-甲酰胺，与实施例168的步骤3相同地操作，得到标题化合物170(52mg，0.13mmol，收率为60％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.03(d，J＝1.5Hz，1H)，7.76(d，J＝1.5Hz，1H)，7.19(s，1H)，6.92(brs，2H)，4.07-3.97(m，2H)，3.94(d，J＝7.4Hz，2H)，3.57-3.30(m，4H)，3.05(s，3H)，2.06-1.96(m，1H)，1.72-1.54(m，2H)，1.54-1.32(m，2H)，1.48(s，9H)，1.33-1.14(m，3H).质谱(m/e)：400(M+H)+.
实施例171
8-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-乙基-N-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺(化合物171)
步骤1
将实施例170的步骤1中得到的6-氨基-5-溴-N-乙基-N-甲基烟酰胺(250mg，0.97mmol)溶解在乙醇(2.5mL)中，加入50％氯乙醛的水溶液，回流下彻夜搅拌。放冷至室温后，在混合物中加入碳酸氢钠水溶液，用氯仿/异丙醇(6/1)混合溶液萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝98/2)精制，由此得到8-溴-N-乙基-N-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺(65mg，0.23mmol，收率为24％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.31(d，J＝1.3Hz，1H)，7.75(d，J＝1.2Hz，1H)，7.71(d，J＝1.2Hz，1H)，7.49(d，J＝1.3Hz，1H)，3.49(brs，2H)，3.07(s，3H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H).质谱(m/e)：282，284(M+H)+.
步骤2
使用上述得到的8-溴-N-乙基-N-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺代替N-乙基-N-甲基-4-三氟甲磺酰氧基喹啉-2-甲酰胺，与实施例168的步骤3相同地操作，得到标题化合物171(15mg，0.04mmol，收率为22％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.26(s，1H)，8.22(d，J＝1.5Hz，1H)，8.06(d，J＝1.5Hz，1H)，7.70(d，J＝1.2Hz，1H)，7.62(d，J＝1.2Hz，1H)，4.04-3.96(m，4H)，3.59-3.33(m，4H)，3.10(s，3H)，2.28-2.17(m，1H)，1.71-1.57(m，2H)，1.52-1.38(m，2H)，1.50(s，9H)，1.32-1.23(m，3H).质谱(m/e)：424(M+H)+.
实施例172
4-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N，N-二乙基嘧啶-2-甲酰胺(化合物172)
步骤1
使用实施例218中得到的化合物218代替化合物8，与参考例2相同地操作，得到4-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]嘧啶-2-甲酸正丙酯(27mg，0.08mmol，收率为44％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.78(d，J＝5.3Hz，1H)，8.03(d，J＝5.3Hz，1H)，7.88(s，1H)，4.42(t，J＝6.9Hz，2H)，4.07-3.95(m，4H)，3.48-3.33(m，2H)，2.21-2.08(m，1H)，1.89(tt，J＝7.4，6.9Hz，2H)，1.69-1.56(m，2H)，1.53-1.34(m，2H)，1.48(s，9H)，1.04(t，J＝7.4Hz，3H).质谱(m/e)：387(M+H)+.
步骤2
使用上述得到的4-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]嘧啶-2-甲酸正丙酯代替化合物b，与参考例3相同地操作，得到4-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]嘧啶-2-甲酸(53mg，0.15mmol，收率为99％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.78(d，J＝5.3Hz，1H)，8.09(d，J＝5.3Hz，1H)，7.92(s，1H)，4.09-3.95(m，4H)，3.47-3.33(m，2H)，2.23-2.07(m，1H)，1.72-1.57(m，2H)，1.55-1.36(m，2H)，1.49(s，9H).质谱(m/e)：345(M+H)+.
步骤3
使用上述得到的4-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]嘧啶-2-甲酸代替化合物c，与实施例9相同地操作，得到标题化合物172(45mg，0.11mmol，收率为75％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.65(d，J＝5.3Hz，1H)，7.88(d，J＝5.3Hz，1H)，7.75(s，1H)，4.04-3.95(m，2H)，3.95(d，J＝7.4Hz，2H)，3.60(q，J＝7.1Hz，2H)，3.43-3.32(m，2H)，3.21(q，J＝7.1Hz，2H)，2.17-2.07(m，1H)，1.68-1.56(m，2H)，1.52-1.36(m，2H)，1.47(s，9H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H).质谱(m/e)：400(M+H)+.
实施例173
5-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N，N-二乙基-2-(甲基氨基)苯甲酰胺(化合物173)
将实施例66中得到的化合物66(55mg，0.13mmol)溶解在40％甲胺的水溶液(0.5mL)中，在微波化学合成装置(CEM Discover)中，于180℃下搅拌1小时。放冷至室温后，在混合物中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝97/3)精制，得到标题化合物173(2.2mg，0.01mmol，收率为8％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.64(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.50(d，J＝1.8Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.66(d，J＝8.4Hz，1H)，4.04-3.95(m，2H)，3.89(d，J＝6.9Hz，2H)，3.50-3.30(m，6H)，2.82(s，3H)，2.12-1.95(m，1H)，1.70-1.60(m，2H)，1.55-1.33(m，2H)，1.46(s，9H)，1.20(t，J＝7.3Hz，6H).质谱(m/e)：427(M+H)+.
实施例174
3-乙酰基-5-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物174)
使用实施例67中得到的化合物67代替化合物43，与实施例49相同地操作，得到标题化合物174(73mg，0.17mmol，收率为42％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.33(s，1H)，8.00(s，1H)，7.77(s，1H)，7.21(s，1H)，4.08-3.89(m，4H)，3.63-3.27(m，6H)，2.63(s，3H)，2.17-2.00(m，1H)，1.73-1.56(m，2H)，1.55-1.33(m，2H)，1.48(s，9H)，1.31-1.13(m，6H).质谱(m/e)：440(M+H)+.
实施例175
3-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N，N-二乙基-5-(1-羟基乙基)苯甲酰胺(化合物175)
使用实施例174中得到的化合物174代替化合物f，与实施例30相同地操作，得到标题化合物175(64mg，0.15mmol，收率为80％)。1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.83-7.80(m，1H)，7.65-7.61(m，1H)，7.22-7.19(m，1H)，7.13(s，1H)，4.93(q，J＝6.1Hz，1H)，4.06-3.94(m，2H)，3.92(d，J＝7.6Hz，2H)，3.62-3.12(m，6H)，2.14-2.00(m，1H)，1.91(brs，1H)，1.70-1.56(m，2H)，1.55-1.32(m，2H)，1.52(d，J＝6.1Hz，3H)，1.47(s，9H)，1.27-1.09(m，6H).质谱(m/e)：442(M+H)+.
实施例176
6-[2-叔丁基-1-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-甲基-N-丙基吡嗪-2-甲酰胺(化合物176)
步骤1
使用由J.Am.Chem.Soc.，第125卷、p.4704(2003)中记载的方法得到的(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)甲醇代替(四氢吡喃-4-基)甲醇，与实施例45的步骤2相同地操作，得到(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)甲基甲磺酸酯(19mg，0.10mmol，收率为57％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：5.94-5.90(m，1H)，4.65-4.63(m，2H)，4.20-4.15(m，2H)，3.85-3.80(m，2H)，3.03(s，3H)，2.22-2.16(m，2H).
步骤2
使用上述得到的(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)甲基甲磺酸酯代替4-苄基-2-(氯甲基)吗啉，与后述的实施例177相同地操作，得到标题化合物176(16mg，0.04mmol，收率为24％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：9.25-9.23(m，1H)，8.63-8.61(m，1H)，7.52-7.46(m，1H)，5.48-5.42(m，1H)，4.64(s，2H)，4.18-4.12(m，2H)，3.84-3.77(m，2H)，3.58-3.25(m，2H)，3.14-3.04(m，3H)，2.12-2.02(m，2H)，1.82-1.63(m，2H)，1.48(s，9H)，1.05-0.76(m，3H).质谱(m/e)：398(M+H)+.
实施例177
6-[1-(4-苄基吗啉-2-基甲基)-2-叔丁基-1H-咪唑-4-基]-N-甲基-N-丙基吡嗪-2-甲酰胺(化合物177)
将参考例22中得到的化合物v(667mg，2.21mmol)溶解在DMF(7.0mL)中，加入由J.Med.Chem.，第33卷、p.1406(1990)中记载的方法得到的4-苄基-2-(氯甲基)吗啉(600mg，2.65mmol)及碳酸铯(3.59g，11.0mmol)，在90℃下彻夜搅拌。在混合物中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝95/5)精制，由此得到标题化合物177(336mg，0.68mmol，收率为31％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：9.24-9.20(m，1H)，8.63-8.61(m，1H)，7.68-7.64(m，1H)，7.37-7.24(m，5H)，4.12-4.07(m，2H)，3.92-3.82(m，2H)，3.67-3.27(m，5H)，3.15-3.06(m，3H)，2.85-2.62(m，2H)，2.25-2.12(m，1H)，2.04-1.93(m，1H)，1.79-1.65(m，2H)，1.46(s，9H)，1.05-0.78(m，3H).质谱(m/e)：491(M+H)+.
实施例178
6-[2-叔丁基-1-(吗啉-2-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-甲基-N-丙基吡嗪-2-甲酰胺(化合物177)
步骤1
使用实施例177中得到的化合物177代替化合物70，进行与实施例87相同的处理，由此得到标题化合物178(111mg，0.28mmol，收率为47％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：9.24-9.21(m，1H)，8.64-8.61(m，1H)，7.69-7.65(m，1H)，4.12-4.07(m，2H)，3.97-3.71(m，2H)，3.64-3.27(m，3H)，3.16-3.06(m，3H)，3.02-2.79(m，3H)，2.72-2.61(m，1H)，2.25(brs，1H)，1.80-1.67(m，2H)，1.48(s，9H)，1.06-0.79(m，3H).质谱(m/e)：401(M+H)+.
实施例179
6-[1-(4-苄基-5-氧基吗啉-2-基甲基)-2-叔丁基-1H-咪唑-4-基]-N-甲基-N-丙基吡嗪-2-甲酰胺(化合物179)
使用由US636218中记载的方法得到的4-苄基-2-氯甲基吗啉-3-酮代替4-苄基-2-(氯甲基)吗啉，与实施例177的步骤1相同地操作，得到标题化合物179(120mg，0.24mmol，收率为13％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：9.24-9.21(m，1H)，8.64-8.62(m，1H)，7.64-7.60(m，1H)，7.41-7.23(m，5H)，4.72-4.56(m，2H)，4.46-4.35(m，1H)，4.24-3.98(m，4H)，3.59-3.15(m，4H)，3.16-3.03(m，3H)，1.79-1.65(m，2H)，1.44(s，9H)，1.05-0.77(m，3H).质谱(m/e)：505(M+H)+.
实施例180
6-[2-叔丁基-1-(1，1-二氧杂四氢噻喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-甲基-N-丙基吡嗪-2-甲酰胺(化合物180)
步骤1
使用由美国专利申请第2007/082931号说明书中记载的方法得到的(四氢噻喃-4-基)甲醇代替(四氢吡喃-4-基)甲醇，与实施例45的步骤2相同地操作，得到(四氢噻喃-4-基)甲基甲磺酸酯(870mg，4.14mmol，收率为59％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：4.04(d，J＝6.4Hz，2H)，3.01(s，3H)，2.81-2.56(m，4H)，2.15-2.04(m，2H)，1.89-1.71(m，1H)，1.56-1.38(m，2H).
步骤2
将上述得到的(四氢噻喃-4-基)甲基甲磺酸酯(60mg，0.29mmol)溶解在氯仿(3.0mL)中，加入间过苯甲酸(150mg，0.87mmol)，在室温下搅拌1小时。在混合物中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝95/5)精制，由此得到(1，1-二氧杂四氢噻喃-4-基)甲基甲磺酸酯(41mg，0.17mmol，收率为60％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：4.13(d，J＝5.9Hz，2H)，3.16-2.96(m，4H)，3.05(s，3H)，2.26-2.16(m，2H)，2.10-1.92(m，3H).
步骤3
使用上述得到的(1，1-二氧杂四氢噻喃-4-基)甲基-甲磺酸酯代替4-苄基-2-(氯甲基)吗啉，与实施例177的步骤1相同地操作，得到标题化合物180(22mg，0.05mmol，收率为79％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：9.26-9.23(m，1H)，8.61(s，1H)，7.57-7.51(m，1H)，4.05(d，J＝6.6Hz，2H)，3.58-3.24(m，2H)，3.16-2.90(m，7H)，2.19-1.94(m，5H)，1.81-1.62(m，2H)，1.49(s，9H)，1.06-0.74(m，3H).质谱(m/e)：448(M+H)+.
实施例181
6-[2-叔丁基-1-([1，4]二氧杂环庚烷-6-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-甲基-N-丙基吡嗪-2-甲酰胺(化合物181)
步骤1
在氩气氛下，将由Liebigs Ann.Chem.，第736卷、p.75(1970)中记载的方法得到的6-亚甲基-[1，4]-二氧杂环庚烷(200mg，1.75mmol)溶解在THF(5.0mL)中，在冰冷下加入硼烷的THF溶液(1.0mol/L；1.9mL，1.9mmol)，在室温下搅拌2小时。在冰冷下，在混合物中加入37％过氧化氢水(0.54mL，5.25mmol)及10％氢氧化钠水溶液(1.9mL，5.25mmol)，在室温下搅拌1小时。在混合物中加入水，用氯仿-异丙醇(6/1)萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝95/5)精制，得到([1，4]-二氧杂环庚烷-6-基)甲醇(81mg，0.61mmol，收率为70％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：4.02-3.93(m，2H)，3.83-3.71(m，6H)，3.69-3.60(m，2H)，2.29-2.17(m，1H).
步骤2
使用上述得到的([1，4]-二氧杂环庚烷-6-基)甲醇代替(四氢吡喃-4-基)甲醇，与实施例45的步骤2相同地操作，得到([1，4]-二氧杂环庚烷-6-基)甲基甲磺酸酯(111mg，0.53mmol，收率为87％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：4.26-4.22(m，2H)，3.99-3.90(m，2H)，3.79-3.70(m，6H)，3.03(s，3H)，2.53-2.41(m，1H).
步骤3
使用上述得到的([1，4]-二氧杂环庚烷-6-基)甲基甲磺酸酯代替4-苄基-2-(氯甲基)吗啉，与实施例177的步骤1相同地操作，得到标题化合物181(150mg，0.36mmol，收率为84％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：9.24-9.23(m，1H)，8.63-8.62(m，1H)，7.60-7.57(m，1H)，4.14(dd，J＝7.7，1.8Hz，2H)，3.95-3.87(m，2H)，3.82-3.79(m，4H)，3.71(dd，J＝12.8，4.8Hz，2H)，3.57-3.28(m，2H)，3.14-3.05(m，3H)，2.57-2.45(m，1H)，1.78-1.66(m，2H)，1.50(s，9H)，1.05-0.77(m，3H).质谱(m/e)：416(M+H)+.
实施例182
6-[2-叔丁基-1-(4-甲氧基四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-甲基-N-丙基吡嗪-2-甲酰胺(化合物182)
步骤1
在氩气氛下，将4，4-二甲氧基四氢吡喃(4.39g，30.0mmol)溶解在二氯甲烷(60mL)中，在-78℃下加入异氰基叔丁烷(3.73mL，33.0mmol)及四氯化钛(3.95mL，36.8mmol)，在室温下彻夜搅拌。在混合物中加入碳酸氢钠水溶液，通过硅藻土进行过滤，用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝80/20)精制，得到4-甲氧基四氢吡喃-4-腈(3.30g，23.4mmol，收率为78％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：3.98-3.89(m，2H)，3.72-3.62(m，2H)，3.47(s，3H)，2.18-2.08(m，2H)，1.92-1.81(m，2H).
步骤2
将上述得到的4-甲氧基四氢吡喃-4-腈(3.30g，232.2mmol)溶解在水(30mL)中，加入氢氧化钾(9.90g，177mmol)，在回流下搅拌4小时。放冷至室温后，将混合物用二乙醚洗涤，在水层中加入浓盐酸(20mL)，用氯仿-异丙醇(6/1)萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸馏除去溶剂，得到4-甲氧基四氢吡喃-4-甲酸的粗精制物(3.73g，23.2mmol，收率为99％)。将其直接用于后续步骤。
步骤3
在氩气氛下，将氢化铝锂(240mg，6.24mmol)混悬在THF(20mL)中，在冰冷下轻轻地加入上述得到的4-甲氧基四氢吡喃-4-甲酸的粗精制物(1.00g，6.24mmol)，在室温下搅拌1小时。冰冷下，在混合物中依次加入水(0.24mmol)、15％氢氧化钠水溶液(0.24mL)及水(0.72mL)，在室温下搅拌30分钟。将混合物用硅藻土过滤，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，得到(4-甲氧基四氢吡喃-4-基)甲醇(428mg，2.93mmol，收率为47％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：3.74-3.69(m，4H)，3.54(d，J＝5.9Hz，2H)，3.24(s，3H)，1.81-1.70(m，3H)，1.64-1.53(m，2H).
步骤4
使用上述得到的(4-甲氧基四氢吡喃-4-基)甲醇代替(4-氟四氢吡喃-4-基)甲醇，与参考例23的步骤1相同地操作，得到三氟甲磺酸(4-甲氧基四氢吡喃-4-基)甲酯(84mg，0.17mmol，94％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：4.39(s，2H)，3.81-3.65(m，4H)，3.29(s，3H)，1.84-1.59(m，4H).
步骤5
使用上述得到的三氟甲磺酸(4-甲氧基四氢吡喃-4-基)甲酯代替4-苄基-2-(氯甲基)吗啉，与实施例177相同地操作，得到标题化合物182(5.2mg，0.01mmol，4％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：9.24-9.21(m，1H)，8.64-8.61(m，1H)，7.88-7.85(m，1H)，4.11(s，2H)，3.81-3.63(m，4H)，3.58-3.25(m，5H)，3.14-3.07(m，3H)，1.82-1.62(m，6H)，1.50(s，9H)，1.05-0.79(m，3H).质谱(m/e)：430(M+H)+.
实施例183
6-[2-叔丁基-1-(4-氰基四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-甲基-N-丙基吡嗪-2-甲酰胺(化合物183)
步骤1
将由US2004/0072082中记载的方法得到的4-氰基四氢吡喃-4-甲酸甲酯(200mg，1.18mmol)溶解在THF(5.0mL)、甲醇(1.0mL)及水(0.5mL)的混合溶液中，然后，加入硼氢化钠(90mg，2.4mmol)，在室温下搅拌1小时。在冰冷下，在混合物中加入丙酮及饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝50/50→0/100)精制，由此得到(4-氰基四氢吡喃-4-基)甲醇(132mg，0.94mmol，收率为80％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：4.05-3.95(m，2H)，3.78-3.60(m，4H)，1.95-1.85(m，2H)，1.71-1.55(m，2H).
步骤2
使用上述得到的(4-氰基四氢吡喃-4-基)甲醇代替(四氢吡喃-4-基)甲醇，与实施例45的步骤2相同地操作，得到(4-氰基四氢吡喃-4-基)甲基甲磺酸酯(201mg，0.94mmol，99％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：4.20(s，2H)，4.07-3.98(m，2H)，3.79-3.66(m，2H)，3.13(s，3H)，1.99-1.90(m，2H)，1.79-1.64(m，2H).
步骤3
使用上述得到的(4-氰基四氢吡喃-4-基)甲基甲磺酸酯代替4-苄基-2-(氯甲基)吗啉，与实施例177相同地操作，得到得到标题化合物183(61mg，0.14mmol，收率为39％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：9.26-9.23(m，1H)，8.70-8.67(m，1H)，8.00-7.96(m，1H)，4.33(s，2H)，4.08-3.99(m，2H)，3.82-3.69(m，2H)，3.59-3.27(m，2H)，3.15-3.10(m，3H)，1.96-1.88(m，2H)，1.84-1.67(m，4H)，1.52(s，9H)，1.05-0.78(m，3H).质谱(m/e)：425(M+H)+.
实施例184
6-[2-叔丁基-1-(4-甲基四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-甲基-N-丙基吡嗪-2-甲酰胺(化合物184)
步骤1
使用由WO2003/022801中记载的方法得到的(4-甲基四氢吡喃-4-基)甲醇代替(四氢吡喃-4-基)甲醇，与实施例45的步骤2相同地操作，得到(4-甲基四氢吡喃-4-基)甲基甲磺酸酯(208mg，1.00mmol，收率为87％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：3.99(s，2H)，3.81-3.59(m，4H)，3.03(s，3H)，1.69-1.57(m，2H)，1.42-1.32(m，2H)，1.12(s，3H).
步骤2
使用上述得到的(4-甲基四氢吡喃-4-基)甲基甲磺酸酯代替4-苄基-2-(氯甲基)吗啉，与实施例177相同地操作，得到标题化合物184(80mg，0.19mmol，收率为34％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：9.26-9.23(m，1H)，8.63-8.60(m，1H)，7.62-7.58(m，1H)，3.99(s，2H)，3.91-3.82(m，2H)，3.69-3.57(m，2H)，3.57-3.25(m，2H)，3.14-3.04(m，3H)，1.85-1.65(m，4H)，1.53-1.48(m，2H)，1.47(s，9H)，1.07(s，3H)，1.05-0.77(m，3H).质谱(m/e)：414(M+H)+.
实施例185
6-[2-叔丁基-1-(4-氟四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-乙基-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺(化合物185)
步骤1
使用吡嗪甲酸代替4-羟基喹啉-2-甲酸，与实施例168的步骤1相同地操作，得到N-乙基-N-甲基吡嗪甲酰胺(37.6g，228mmol，收率为94％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.94-8.90(m，1H)，8.63-8.61(m，1H)，8.56-8.53(m，1H)，3.68-3.38(m，2H)，3.14-3.08(m，3H)，1.31-1.20(m，3H).
步骤2
使用上述得到的N-乙基-N-甲基吡嗪甲酰胺代替N-甲基-N-丙基吡嗪甲酰胺，与参考例22的步骤2相同地操作，得到6-三丁基甲锡烷基-N-乙基-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺(6.45g，14.2mmol，收率为33％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.74-8.70(m，1H)，8.57-8.54(m，1H)，3.68-3.41(m，2H)，3.13-3.09(m，3H)，1.50-1.12(m，21H)，0.88(t，J＝7.3Hz，9H).
步骤3
使用上述得到的6-三丁基甲锡烷基-N-乙基-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺代替6-三丁基甲锡烷基-N-甲基-N-丙基吡嗪-2-甲酰胺，使用参考例23的步骤2中得到的化合物w代替2-叔丁基-4-碘-1H-咪唑，与参考例22的步骤3相同地操作，得到标题化合物185(36mg，0.09mmol，41％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：9.25-9.23(m，1H)，8.68-8.65(m，1H)，7.80-7.77(m，1H)，4.30(d，J＝23.5Hz，2H)，3.93-3.83(m，2H)，3.79-3.67(m，2H)，3.67-3.37(m，2H)，3.14-3.08(m，3H)，1.94-1.64(m，4H)，1.49(s，9H)，1.28(t，J＝6.9Hz，3H).质谱(m/e)：404(M+H)+.
实施例186
6-[2-叔丁基-1-(4-氟四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N，N-二甲基吡嗪-2-甲酰胺(化合物186)
步骤1
使用后述的实施例197中得到的6-[2-叔丁基-1-(4-氟四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-2-氯吡嗪代替化合物8，与参考例2相同地操作，得到6-[2-叔丁基-1-(4-氟四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡嗪-2-甲酸丙酯(510mg，1.26mmol，收率为89％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：9.38(s，1H)，9.05(s，1H)，7.94(d，J＝1.8Hz，1H)，4.39(t，J＝6.8Hz，2H)，4.30(d，J＝23.4Hz，2H)，3.92-3.84(m，2H)，3.78-3.67(m，2H)，1.92-1.67(m，6H)，1.49(s，9H)，1.06(t，J＝7.7Hz，3H).质谱(m/e)：405(M+H)+.
步骤3
使用上述得到的6-[2-叔丁基-1-(4-氟四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡嗪-2-甲酸丙酯代替化合物b，与参考例3相同地操作，得到6-[2-叔丁基-1-(4-氟四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-吡嗪-2-甲酸(370mg，1.02mmol，收率为82％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：9.37(s，1H)，9.21(s，1H)，7.85(d，J＝1.5Hz，1H)，4.34(d，J＝23.4Hz，2H)，3.95-3.87(m，2H)，3.80-3.69(m，2H)，1.92-1.70(m，4H)，1.50(s，9H).质谱(m/e)：363(M+H)+.
步骤4
使用上述得到的6-[2-叔丁基-1-(4-氟四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡嗪-2-甲酸代替5-溴-2-氟苯甲酸，与实施例167的步骤1相同地操作，得到标题化合物186(115mg，0.30mmol，收率为71％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：9.24(s，1H)，8.67(s，1H)，7.79(d，J＝1.8Hz，1H)，4.30(d，J＝23.5Hz，2H)，3.92-3.84(m，2H)，3.78-3.67(m，2H)，3.17(s，3H)，3.13(s，3H)，1.90-1.68(m，4H)，1.49(s，9H).质谱(m/e)：390(M+H)+.
实施例187
3-[2-叔丁基-1-(4-氟四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N，N-二甲基苯甲酰胺(化合物187)
步骤1
使用参考例23的步骤2中得到的化合物w代替化合物u，使用3-羧基苯基硼酸代替6-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)茚满-1-酮，与实施例165的步骤2相同地操作，得到3-[2-叔丁基-1-(4-氟四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯甲酸(137mg，0.380mmol，收率为70％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.52-8.50(m，1H)，8.05-8.00(m，1H)，7.94-7.90(m，1H)，7.48-7.41(m，2H)，4.29(d，J＝23.8Hz，2H)，3.93-3.85(m，2H)，3.80-3.68(m，2H)，1.88-1.67(m，4H)，1.50(s，9H).质谱(m/e)：361(M+H)+.
步骤2
使用上述得到的3-[2-叔丁基-1-(4-氟四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯甲酸代替5-溴-2-氟苯甲酸，与实施例167的步骤1相同地操作，得到标题化合物187(8.0mg，0.02mmol，12％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.88-7.82(m，1H)，7.82-7.79(m，1H)，7.40-7.33(m，2H)，7.24-7.19(m，1H)，4.26(d，J＝24.1Hz，2H)，3.92-3.83(m，2H)，3.78-3.66(m，2H)，3.12(s，3H)，2.99(s，3H)，1.89-1.59(m，4H)，1.47(s，9H).
质谱(m/e)：388(M+H)+.
实施例188
4-[2-叔丁基-1-(4-氟四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N，N-二甲基噻吩-2-甲酰胺(化合物188)
步骤1
使用4-溴噻吩-2-甲酸代替5-溴-2-氟苯甲酸，与实施例167的步骤1相同地操作，得到4-溴-N，N-二甲基噻吩-2-甲酰胺(214mg，0.91mmol，收率为95％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.36(d，J＝1.3Hz，1H)，7.25(d，J＝1.3Hz，1H)，3.20(brs，6H).
步骤2
使用参考例24中得到的化合物x代替6-三丁基甲锡烷基-N-甲基-N-丙基吡嗪-2-甲酰胺，使用上述得到的4-溴-N，N-二甲基噻吩-2-甲酰胺代替2-叔丁基-4-碘-1H-咪唑，与参考例22的步骤3相同地操作，得到标题化合物188(24mg，0.061mmol，收率为33％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.63(d，J＝1.3Hz，1H)，7.61(d，J＝1.3Hz，1H)，7.24(d，J＝1.7Hz，1H)，4.25(d，J＝24.1Hz，2H)，3.92-3.83(m，2H)，3.78-3.66(m，2H)，3.20(brs，6H)，1.89-1.64(m，4H)，1.46(s，9H).质谱(m/e)：394(M+H)+.
实施例189
3-[2-叔丁基-1-(4-氟四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-乙基-N-甲基苯甲酰胺(化合物189)
使用实施例187的步骤1中得到的3-[2-叔丁基-1-(4-氟四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯甲酸代替4-羟基喹啉-2-甲酸，与实施例168的步骤1相同地操作，得到标题化合物189(36mg，0.90mmol，收率为50％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.87-7.82(m，1H)，7.80-7.78(m，1H)，7.41-7.32(m，2H)，7.23-7.17(m，1H)，4.26(d，J＝23.8Hz，2H)，3.92-3.83(m，2H)，3.78-3.66(m，2H)，3.66-3.20(m，2H)，3.11-2.91(m，3H)，1.90-1.58(m，4H)，1.47(s，9H)，1.29-1.09(m，3H).质谱(m/e)：402(M+H)+.
实施例190
5-[2-叔丁基-1-(4-氟四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N，N-二甲基烟酰胺(化合物190)
步骤1
使用5-溴烟酸代替5-溴-2-氟苯甲酸，与实施例167的步骤1相同地操作，得到5-溴-N，N-二甲基烟酰胺(212mg，0.925mmol，收率为93％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.72(d，J＝2.3Hz，1H)，8.59(d，J＝2.3Hz，1H)，7.93-7.91(m，1H)，3.13(brs，3H)，3.03(brs，3H).
步骤2
使用上述得到的5-溴-N，N-二甲基烟酰胺代替4-溴-N，N-二甲基噻吩-2-甲酰胺，与实施例188的步骤2相同地操作，得到标题化合物190(15mg，0.039mmol，收率为20％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：9.01(d，J＝2.0Hz，1H)，8.47(d，J＝2.0Hz，1H)，8.17-8.13(m，1H)，7.47(d，J＝1.7Hz，1H)，4.28(d，J＝23.8Hz，2H)，3.94-3.83(m，2H)，3.79-3.67(m，2H)，3.14(brs，3H)，3.03(brs，3H)，1.90-1.64(m，4H)，1.47(s，9H).质谱(m/e)：389(M+H)+.
实施例191
6-[2-叔丁基-1-(4-氟四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-乙基-N-甲基吡啶甲酰胺(化合物191)
步骤1
使用6-溴吡啶甲酸代替4-羟基喹啉-2-甲酸，与实施例168的步骤1相同地操作，得到6-溴-N-乙基-N-甲基吡啶甲酰胺(240mg，0.990mmol，收率为99％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.70-7.57(m，2H)，7.56-7.51(m，1H)，3.64-3.35(m，2H)，3.10-3.06(m，3H)，1.29-1.20(m，3H).
步骤2
使用上述得到的6-溴-N-乙基-N-甲基吡啶甲酰胺代替4-溴-N，N-二甲基噻吩-2-甲酰胺，与实施例188的步骤2相同地操作，得到标题化合物191(13mg，0.032mmol，收率为16％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.04-7.98(m，1H)，7.79-7.72(m，2H)，7.44-7.39(m，1H)，4.28(d，J＝23.5Hz，2H)，3.92-3.83(m，2H)，3.79-3.67(m，2H)，3.66-3.37(m，2H)，3.12-3.08(m，3H)，1.89-1.65(m，4H)，1.48(s，9H)，1.30-1.23(m，3H).质谱(m/e)：403(M+H)+.
实施例192
6-[2-叔丁基-1-(4-氟四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(化合物192)
步骤1
使用6-溴吡啶甲酸代替5-溴-2-氟苯甲酸，与实施例167的步骤1相同地操作，得到6-溴-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(120mg，0.594mmol，收率为39％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.69-7.60(m，2H)，7.56-7.51(m，1H)，3.12(s，3H)，3.11(s，3H).
步骤2
使用上述得到的6-溴-N，N-二甲基吡啶甲酰胺代替4-溴-N，N-二甲基噻吩-2-甲酰胺，与实施例188的步骤2相同地操作，得到标题化合物192(13mg，0.033mmol，收率为9％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.01(dd，J＝8.1，1.1Hz，1H)，7.79-7.73(m，2H)，7.42(dd，J＝8.1，1.1Hz，1H)，4.28(d，J＝23.5Hz，2H)，3.91-3.83(m，2H)，3.79-3.67(m，2H)，3.15(brs，3H)，3.13(brs，3H)，1.90-1.68(m，4H)，1.48(s，9H).质谱(m/e)：389(M+H)+.
实施例193
5-[2-叔丁基-1-(4-氟四氢吡喃-4-基)甲基-1H-咪唑-4-基]-N-乙基-N-甲基烟酰胺(化合物193)
步骤1
使用5-溴烟酸代替4-羟基喹啉-2-甲酸，与实施例168的步骤1相同地操作，得到5-溴-N-乙基-N-甲基烟酰胺(223mg，0.917mmol，收率为93％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.73-8.71(m，1H)，8.57(br s，1H)，7.90(br s，1H)，3.67-3.24(m，2H)，3.11-2.96(m，3H)，1.31-1.13(m，3H).
步骤2
使用上述得到的5-溴-N-乙基-N-甲基烟酰胺代替4-溴-N，N-二甲基噻吩-2-甲酰胺，与实施例188的步骤2相同地操作，得到标题化合物193(16mg，0.040mmol，收率为21％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：9.03-9.01(m，1H)，8.48-8.46(m，1H)，8.15-8.12(m，1H)，7.48-7.46(m，1H)，4.28(d，J＝24.1Hz，2H)，3.94-3.84(m，2H)，3.79-3.68(m，2H)，3.66-3.22(m，2H)，3.11-2.97(m，3H)，1.90-1.57(m，4H)，1.47(s，9H)，1.31-1.09(m，3H).质谱(m/e)：403(M+H)+.
实施例194
6-[2-叔丁基-1-(4-氟四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-甲基-N-丙基吡嗪-2-甲酰胺(化合物194)
使用参考例22的步骤3中得到的化合物v代替2-叔丁基-4-碘-1H-咪唑，与参考例23的步骤2相同地操作，得到标题化合物194(78.3mg，0.188mmol，收率为60％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：9.25-9.23(m，1H)，8.67-8.64(m，1H)，7.79-7.76(m，1H)，4.30(d，J＝23.6Hz，2H)，3.95-3.83(m，2H)，3.78-3.68(m，2H)，3.62-3.25(m，2H)，3.14-3.08(m，3H)，1.86-1.68(m，6H)，1.49(s，9H)，1.05-0.78(m，3H).质谱(m/e)：418(M+H)+.
实施例195
6-[2-叔丁基-1-(4-氟四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N，N-二乙基吡嗪-2-甲酰胺(化合物195)
步骤1
使用二乙胺代替甲基丙基胺，与参考例22的步骤1相同地操作，得到N，N-二乙基吡嗪甲酰胺(12.8g，71.4mmol，收率为89％)
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.90(d，J＝1.5Hz，1H)，8.61(d，J＝2.5Hz，1H)，8.53(dd，J＝2.5，1.5Hz，1H)，3.59(q，J＝7.1Hz，2H)，3.40(q，J＝7.1Hz，2H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤2
使用上述得到的N，N-二乙基吡嗪甲酰胺代替N-甲基-N-丙基吡嗪甲酰胺，与参考例22的步骤2相同地操作，得到6-三丁基甲锡烷基-N，N-二乙基吡嗪-2-甲酰胺(4.40g，9.40mmol，收率为22％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.71(s，1H)，8.55(s，1H)，3.58(q，J＝7.1Hz，2H)，3.44(q，J＝7.1Hz，2H)，1.67-0.84(m，33H).
步骤3
使用上述得到的6-三丁基甲锡烷基-N，N-二乙基吡嗪-2-甲酰胺代替6-三丁基甲锡烷基-N-乙基-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺，与实施例185的步骤3相同地操作，得到标题化合物195(43.8mg，0.105mmol，48％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：9.24-9.23(m，1H)，8.68-8.67(m，1H)，7.79-7.77(m，1H)，4.30(d，J＝23.5Hz，2H)，3.92-3.84(m，2H)，3.78-3.67(m，2H)，3.58(q，J＝7.2Hz，2H)，3.40(q，J＝7.2Hz，2H)，1.93-1.58(m，4H)，1.49(s，9H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H).质谱(m/e)：418(M+H)+.
实施例196
5-[2-叔丁基-1-(4-氟四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-2-氟-N，N-二甲基苯甲酰胺(化合物196)
使用参考例23的步骤2中得到的化合物w代替化合物u，与实施例167的步骤3相同地操作，得到标题化合物196(99.0mg，0.244mmol，收率为65％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.82(ddd，J＝8.6，5.0，2.3Hz，1H)，7.76(dd，J＝6.3，2.3Hz，1H)，7.33(d，J＝1.7Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.9，8.6Hz，1H)，4.25(d，J＝23.8Hz，2H)，3.92-3.83(m，2H)，3.78-3.65(m，2H)，3.14(s，3H)，2.95(d，J＝1.7Hz，3H)，1.89-1.58(m，4H)，1.46(s，9H).质谱(m/e)：406(M+H)+.
实施例197
6-[2-叔丁基-1-(4-氟四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-2-氯吡嗪(化合物197)
使用6-三丁基甲锡烷基-2-氯吡嗪代替6-三丁基甲锡烷基-N-乙基-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺，与实施例185的步骤3相同地操作，得到标题化合物197(545mg，1.55mmol，收率为71％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：9.11(s，1H)，8.36(s，1H)，7.84(d，J＝1.7Hz，1H)，4.29(d，J＝23.1Hz，2H)，3.93-3.83(m，2H)，3.79-3.67(m，2H)，1.92-1.64(m，4H)，1.48(s，9H).质谱(m/e)：353，355(M+H)+.
实施例198
2-(1-{3-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}亚乙基)丙二腈(化合物198)
在氩气氛下，将实施例49中得到的化合物49(46mg，0.14mmol)溶解在甲苯(2.0mL)中，加入丙二腈(0.0900mL，1.62mmol)及二乙胺(0.168mL，1.62mmol)，在100℃下搅拌10小时。放冷至室温后，在混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用制备薄层色谱法(氯仿/甲醇＝20/1)精制，由此得到标题化合物198(7.6mg，0.020mmol，收率为14％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.94(dd，J＝1.7，1.7Hz，1H)，7.88(ddd，J＝7.7，1.7，1.7Hz，1H)，7.45(dd，J＝7.7，7.7Hz，1H)，7.35(ddd，J＝7.7，1.7，1.7Hz，1H)，7.17(s，1H)，4.06-3.98(m，2H)，3.95(d，J＝7.3Hz，2H)，3.44-3.32(m，2H)，2.67(s，3H)，2.16-2.00(m，1H)，1.71-1.60(m，2H)，1.51-1.41(m，2H)，1.48(s，9H).质谱(m/e)：389(M+H)+.
实施例199
1-{3-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}-1，3-二甲基硫脲(化合物199)
将实施例73中得到的化合物73(50mg，0.15mmol)溶解在1，4-二氧杂环己烷(2.0mL)中，加入异硫氰酸甲酯(0.0500mL，0.731mmol)，在70℃下搅拌3小时。放冷至室温后，在混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，由此得到标题化合物199(48mg，0.12mmol，收率为80％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.75(ddd，J＝7.9，1.7，1.7Hz，1H)，7.64(dd，J＝1.7，1.7Hz，1H)，7.43(dd，J＝7.9，7.9Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.05-7.00(m，1H)，5.48-5.38(m，1H)，4.06-3.98(m，2H)，3.95(d，J＝7.3Hz，2H)，3.69(s，3H)，3.44-3.33(m，2H)，3.02(d，J＝4.6Hz，3H)，2.14-2.02(m，1H)，1.71-1.60(m，2H)，1.53-1.36(m，2H)，1.48(s，9H).质谱(m/e)：401(M+H)+.
实施例200
2-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)吡嗪(化合物200)
在氩气氛下，将实施例136中得到的化合物136(100mg，0.299mmol)、乙酸钯(3.4mg，0.015mmol)、二环己基-(2’，6’-二甲氧基联苯-2-基)膦(phosphane)(18mg，0.044mmol)、2-氟-6-甲氧基苯基硼酸(102mg，0.600mmol)及磷酸钾(190mg，0.895mmol)溶解在甲苯(1.0mL)中，在100℃下搅拌4小时。放冷至室温后，在混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用制备薄层色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝1/1)精制后，将所得的白色固体用二异丙基醚重新形成浆液，由此得到标题化合物200(60mg，0.14mmol，收率为47％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：9.17(s，1H)，8.43(s，1H)，7.60(s，1H)，7.40-7.30(m，1H)，6.87-6.75(m，2H)，4.03-3.95(m，2H)，3.94(d，J＝7.5Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.41-3.28(m，2H)，2.16-2.03(m，1H)，1.68-1.58(m，2H)，1.49(s，9H)，1.49-1.32(m，2H).质谱(m/e)：425(M+H)+.
实施例201
2-叔丁基-4-(3-甲基硫基苯基)-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑(化合物201)
在氩气氛下，将参考例21中得到的化合物u(1.00g，2.87mmol)溶解在THF(10mL)中，冷却至-78℃。在该溶液中加入正丁基锂的正己烷溶液(1.6mol/L；2.70mL，4.32mmol)，在相同温度下搅拌20分钟后，加入硼酸三甲酯(1.00mL，8.62mmol)，在0℃下进一步搅拌1小时。在混合物中滴入3-溴硫代苯甲醚(0.610g，3.00mmol)的THF溶液(10mL)，进一步加入二苯基膦基二茂铁二氯化钯-二氯甲烷配位化合物(469mg，0.574mmol)及叔丁醇钠(830mg，8.64mmol)，在50℃下搅拌3小时。放冷至室温后，在混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝100/0→70/30)精制，由此得到标题化合物201(433mg，1.26mmol，收率为44％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.69(dd，J＝1.7，1.7Hz，1H)，7.52(ddd，J＝7.7，1.7，1.7Hz，1H)，7.26(dd，J＝7.7，7.7Hz，1H)，7.12-7.07(m，1H)，7.11(s，1H)，4.05-3.96(m，2H)，3.93(d，J＝7.3Hz，2H)，3.43-3.32(m，2H)，2.51(s，3H)，2.16-1.97(m，1H)，1.71-1.60(m，2H)，1.50-1.35(m，2H)，1.48(s，9H).质谱(m/e)：345(M+H)+.
实施例202
2-叔丁基-4-(3-甲烷亚磺酰基苯基)-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑(化合物202)
在氩气氛下，将实施例201中得到的化合物201(160mg，0.464mmol)溶解在二氯甲烷(2.0mL)中，冷却至0℃。在该溶液中加入3-氯过苯甲酸(94.0mg，0.463mmol)，在室温下搅拌2小时。在混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和硫代硫酸钠水溶液及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝100/0→97/3)精制，由此得到标题化合物202(88mg，0.24mmol，收率为52％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.00(dd，J＝1.7，1.7Hz，1H)，7.93(ddd，J＝7.7，1.7，1.7Hz，1H)，7.49(dd，J＝7.7，7.7Hz，1H)，7.42(ddd，J＝7.7，1.7，1.7Hz，1H)，7.23(s，1H)，4.06-3.98(m，2H)，3.95(d，J＝7.3Hz，2H)，3.45-3.32(m，2H)，2.75(s，3H)，2.17-2.01(m，1H)，1.70-1.60(m，2H)，1.48(s，9H)，1.47-1.35(m，2H).质谱(m/e)：361(M+H)+.
实施例203
2-叔丁基-4-(3-甲磺酰基苯基)-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑(化合物203)
在氩气氛下，将实施例202中得到的化合物202(79mg，0.22mmol)溶解在二氯甲烷(1.0mL)中，冷却至0℃。在该溶液中加入3-氯过苯甲酸(89mg，0.44mmol)后，在室温下搅拌1小时。在混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝100/0→97/3)精制，由此得到标题化合物203(40mg，0.11mmol，收率为50％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.25(dd，J＝1.7，1.7Hz，1H)，8.09(ddd，J＝7.7，1.7，1.7Hz，1H)，7.74(ddd，J＝7.7，1.7，1.7Hz，1H)，7.53(dd，J＝7.7，7.7Hz，1H)，7.23(s，1H)，4.06-3.98(m，2H)，3.95(d，J＝7.3Hz，2H)，3.45-3.33(m，2H)，3.07(s，3H)，2.16-2.00(m，1H)，1.70-1.61(m，2H)，1.51-1.36(m，2H)，1.48(s，9H).质谱(m/e)：377(M+H)+.
实施例204
5-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)异噁唑-3-甲酰胺(化合物204)
使用后述的实施例213中得到的5-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)异噁唑-3-甲酰胺，与实施例99相同地操作，得到标题化合物204(40mg，0.09mmol，收率为72％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.36-7.32(m，1H)，6.79(d，J＝7.5Hz，1H)，4.62-4.46(m，1H)，4.27-4.13(m，1H)，4.08-3.91(m，4H)，3.45-3.20(m，5H)，2.17-1.96(m，1H)，1.69-1.55(m，2H)，1.52-1.41(m，11H).质谱(m/e)：429(M+H)+.
实施例205
6-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-环丙基-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺(化合物205)
将2，2，2-三氟乙胺更换为环丙胺，将碘乙烷更换为碘甲烷，与后述的实施例216、然后与实施例145相同地操作，得到标题化合物205(209mg，0.53mmol，收率为60％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：9.24(s，1H)，8.56(s，1H)，7.57(s，1H)，4.03(dd，J＝11.4，3.6Hz，2H)，3.96(d，J＝7.4Hz，2H)，3.38(dt，J＝11.4，1.8Hz，2H)，3.16(s，3H)，3.00-2.94(m，1H)，2.15-2.05(m，1H)，1.67-1.63(m，2H)，1.49-1.35(m，11H)，0.55-0.42(m，4H).质谱(m/e)：398(M+H)+.
实施例206
6-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-环丙基甲基-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺(化合物206)
将2，2，2-三氟乙胺更换为氨基甲基环丙烷，将碘乙烷更换为碘甲烷，与后述的实施例216、然后与实施例145相同地操作，得到标题化合物206(282mg，0.69mmol，收率为79％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：9.24(s，1H)，8.61(s，1H)，7.58-7.55(m，1H)，4.01(dd，J＝11.7，4.0Hz，2H)，3.97(d，J＝7.4Hz，2H)，3.39-3.23(m，4H)，3.22-3.13(m，3H)，2.18-2.04(m，1H)，1.67-1.63(m，3H)，1.49-1.40(m，11H)，0.62-0.49(m，2H)，0.37-0.14(m，2H).质谱(m/e)：412(M+H)+.
实施例207
6-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-氰基甲基-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺(化合物207)
将二乙胺更换为甲基氨基乙腈，与实施例143相同地操作，得到标题化合物207(387mg，0.98mmol，收率为84％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：9.33-9.31(m，1H)，8.88-8.72(m，1H)，7.91-7.57(m，1H)，4.55-4.46(m，2H)，4.08-3.97(m，4H)，3.43-3.10(m，5H)，2.18-2.04(m，1H)，1.73-1.64(m，2H)，1.49-1.23(m，11H).质谱(m/e)：397(M+H)+.
实施例208
6-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺·一盐酸盐(化合物208)
将二乙胺更换为2-(丙基氨基)乙醇，与实施例143相同地操作，得到游离碱，然后用4mol/L氯化氢-乙酸乙酯处理，由此得到标题化合物208(171mg，0.37mmol，收率为42％)。
1H-NMR(δ ppm，DMSO-d6)：9.25-9.23(m，1H)，8.67(s，1H)，8.12-8.03(m，1H)，6.54(s，1H)，4.13-3.22(m，12H)，2.22-2.07(m，1H)，1.65-1.20(m，15H)，0.94-0.65(m，3H).质谱(m/e)：430(M+H)+.(作为游离碱)
实施例209
3-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺(化合物209)
使用2，2，2-三氟乙胺代替乙胺，与实施例72相同地操作，得到标题化合物209(190mg，0.45mmol，收率为75％)。
实施例210
3-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-(2-氟乙基)苯甲酰胺(化合物210)
使用2-氟乙胺盐酸盐代替乙胺，与实施例72相同地操作，得到标题化合物210(140mg，0.36mmol，收率为72％)。
实施例211
6-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺(化合物211)
与实施例95相同地操作，得到标题化合物211(85mg，0.20mmol，收率为80％)。
实施例212
4-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-(2，2-二氟乙基)噻吩-2-甲酰胺(化合物212)
使用2，2-二氟乙胺代替N-乙基甲基胺，与实施例102相同地操作，得到标题化合物212(125mg，0.31mmol，收率定量)。
实施例213
5-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]异噁唑-3-甲酸(2，2，2-三氟乙基)酰胺(化合物213)
使用三氟甲基胺，与实施例107的步骤2相同地操作，得到标题化合物213。
实施例214
N-{6-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡嗪-2-基}-N-苯基胺(化合物214)
将哌啶更换为苯胺，与实施例127的步骤1相同地操作，得到标题化合物214(60mg，0.15mmol，收率为60％)。
实施例215
N-{6-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡嗪-2-基}-N-甲基胺(化合物215)
使用N-甲基胺40％水溶液，与实施例127相同地操作，得到标题化合物215(300mg，0.91mmol，收率为45％)。
实施例216
6-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)吡嗪-2-甲酰胺(实施例216)
将二乙胺更换为2，2，2-三氟乙胺，与实施例143相同地操作，得到标题化合物216(245mg，0.58mmol，收率为90％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：9.37(s，1H)，9.18(s，1H)，8.36-32(m，1H)，7.58(s，1H)，4.20-4.12(m，2H)，4.06-4.00(m，4H)，3.41(dt，J＝11.7，1.7Hz，2H)，2.18-2.10(m，1H)，1.74-1.69(m，2H)，1.57-1.39(m，11H).
实施例217
4-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-2，3-二氢异吲哚-1-酮(化合物217)
步骤1
使用由WO2004/108672中记载的方法得到的4-溴-2，3-二氢异吲哚-1-酮代替6-溴茚满-1-酮，与实施例164的步骤1相同地操作，得到4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮(381mg，1.47mmol，收率为31％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.02-7.93(m，2H)，7.49(dd，J＝7.5，7.2Hz，1H)，6.68(brs，1H)，4.61(s，2H)，1.35(s，12H).质谱(m/e)：260(M+H)+.
步骤2
使用上述得到的4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮代替6-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)茚满-1-酮，与实施例165的步骤2相同地操作，得到标题化合物217(212mg，0.60mmol，收率为62％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.81(dd，J＝7.9，1.0Hz，1H)，7.73(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)，7.45(dd，J＝7.9，7.6Hz，1H)，7.18(s，1H)，6.40(brs，1H)，4.83(s，2H)，4.07-3.97(m，2H)，3.96(d，J＝7.6Hz，2H)，3.45-3.33(m，2H)，2.16-2.00(m，1H)，1.73-1.62(m，2H)，1.55-1.34(m，2H)，1.48(s，9H).质谱(m/e)：354(M+H)+.
实施例218
4-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-2-氯嘧啶(化合物218)
使用2，4-二氯嘧啶代替N-乙基-N-甲基-4-三氟甲磺酰基氧基喹啉-2-甲酰胺，与实施例168的步骤3相同地操作，得到标题化合物218(27mg，0.08mmol，收率为44％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.50(d，J＝5.3Hz，1H)，7.84(d，J＝5.3Hz，1H)，7.78(s，1H)，4.04-3.95(m，2H)，3.96(d，J＝7.4Hz，2H)，3.44-3.32(m，2H)，2.21-2.06(m，1H)，1.68-1.58(m，2H)，1.54-1.32(m，2H)，1.47(s，9H).质谱(m/e)：335(M+H)+.
实施例219
片剂(化合物o)
根据常法，调制由下述配方构成的片剂。混合40g化合物o、286.8g乳糖及60g马铃薯淀粉，向其中加入羟丙基纤维素的10％水溶液120g。根据常法捏合所得的混合物，进行造粒，使其干燥后，进行整粒，制成压片用颗粒。向其中加入1.2g硬脂酸镁，混合，用具有直径为8mm的捣杵的压片机(菊水社制RT-15型)进行打片，得到片剂(每片含有20mg活性成分)。
[表26]
Figure A200780032910D01741
实施例220
注射剂(化合物q)
根据常法，调制由下述组成构成的注射剂。将1g化合物q添加到注射用蒸馏水中，混合，进一步添加盐酸及氢氧化钠水溶液，将pH调节至7后，用注射用蒸馏水将总量定量为1000mL。将所得的混合液平均2mL无菌地填充在玻璃管形瓶中，得到注射剂(每1管形瓶含有2mg活性成分)。
[表27]
Figure A200780032910D01742
Figure A200780032910D01751
[参考例A-1]
2-叔丁基-4-(3-硝基苯基)-1H-咪唑(化合物A-1)
将3-(2-溴乙酰基)苄腈更换为2-溴-3’-硝基苯乙酮，与实施例1相同地操作，得到标题化合物A-1(247mg，1.00mmol，收率为65％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.57(s，1H)，8.07-8.03(m，2H)，7.51(t，J＝8.1Hz，1H)，7.31(s，1H)，1.43(s，9H).质谱(m/e)：(M+H)+246.
[参考例A-2]
1-苄基-2-叔丁基-4-(3-硝基苯基)-1H-咪唑(化合物A-2)
在氩气氛下，将化合物A-1(68mg，0.28mmol)溶解在DMF(0.7mL)中，加入氢化钠(29mg，0.67mmol)，在冰冷下搅拌1小时。然后，在混合物中加入苄基溴(40μg，0.34mmol)及碘化钾(112mg，0.67mmol)，在室温下搅拌4小时。在混合物中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝90/10)精制，由此得到标题化合物A-2(90mg，0.27mmol，收率为95％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.53(t，J＝2.0，1H)，8.11-8.08(m，1H)，8.03-7.99(m，1H)，7.48(t，J＝8.1Hz，1H)，7.37-7.36(m，3H)，7.13-7.11(m，3H)，5.35(s，2H)，1.49(s，9H).质谱(m/e)：(M+H)+336.
[参考例1]
3-(2-叔丁基-1-环己基甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲酸(化合物a)
将实施例1中得到的化合物1(0.17g，0.53mmol)溶解在乙醇(60mL)中，加入2mol/L氢氧化钠水溶液(60mL，120mmol)，彻夜回流。将混合物放冷至室温后，减压蒸馏除去溶剂，在残渣中加入2mol/L盐酸，调节溶液性的pH为4。然后，用氯仿萃取混合物，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，由此得到标题化合物a(178mg，0.52mmol，收率为98％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.46-8.35(m，1H)，7.89-7.79(m，2H)，7.23-7.16(m，1H)，7.06-6.98(m，1H)，3.80-3.69(m，2H)，2.47-2.19(m，6H)，1.37(s，9H)，1.19-1.11(m，3H)，0.95-0.86(m，2H).质谱(m/e)：339(M-H)-.
[参考例2]
4-(2-叔丁基-1-环己基甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲酸正丙酯(化合物b)
将实施例8中得到的化合物8(2.51g，6.69mmol)、乙酸钯(230mg，1.01mmol)、1，3-双(二苯基膦基)丙烷(413mg，1.00mmol)及碳酸钾(1.14g，8.29mmol)溶解在DMF(6.0mL)中，加入正丙醇(20mL)，在一氧化碳气氛下，回流3小时。放冷至室温后，将混合物通过硅藻土过滤，在滤液中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝30/1→10/1)精制，由此得到标题化合物b(1.43g，3.74mmol，收率为56％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.04-7.98(m，2H)，7.85-7.79(m，2H)，7.22(s，1H)，4.27(d，J＝7.1Hz，2H)，3.87(d，J＝6.8Hz，2H)，1.88-1.67(m，8H)，1.48(s，9H)，1.34-0.92(m，8H).质谱(m/e)：383(M+H)+.
[参考例3]
4-(2-叔丁基-1-环己基甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲酸(化合物c)
将参考例2中得到的化合物b(1.20g，3.13mmol)及氢氧化锂一水合物(0.149g，3.56mmol)溶解在50％甲醇水溶液(6.0mL)中，在回流下搅拌1小时。将混合物冷却至0℃，慢慢加入3mol/L盐酸(1.2mL)。滤取析出的白色固体，得到标题化合物c(0.984g，2.89mmol，收率为93％)。
1H-NMR(δ ppm，DMSO-d6)：7.92-7.86(m，2H)，7.85-7.80(m，2H)，7.73(s，1H)，3.89(d，J＝7.1Hz，2H)，1.96-1.59(m，6H)，1.40(s，9H)，1.29-0.95(m，5H).质谱(m/e)：339(M-H)-.
[参考例4]
2-(2-叔丁基-1-环己基甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲酸正丙酯(化合物d)
使用实施例18中得到的化合物18，与参考例2相同地操作，得到标题化合物d(1.00g，2.61mmol，收率为91％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.68(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.52(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.45-7.36(m，1H)，7.27-7.21(m，1H)，7.06(s，1H)，4.17(t，J＝6.7Hz，2H)，3.84(d，J＝7.1Hz，2H)，1.87-1.53(m，8H)，1.44(s，9H)，1.33-0.94(m，5H)，0.88(t，J＝7.4Hz，3H).质谱(m/e)：383(M+H)+.
[参考例5]
2-(2-叔丁基-1-环己基甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲酸(化合物e)
使用参考例4中得到的化合物d，与参考例3相同地操作，得到标题化合物e(562mg，1.65mmol，收率为72％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.44(dd，J＝7.8，1.1Hz，1H)，7.55(dd，J＝7.8，1.1Hz，1H)，7.49-7.40(m，1H)，7.40-7.30(m，1H)，7.20(s，1H)，3.93(d，J＝7.4Hz，2H)，1.88-1.70(m，6H)，1.51(s，9H)，1.36-0.90(m，5H).质谱(m/e)：339(M-H)-.
[参考例6]
3-(2-叔丁基-1-环己基甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲酸乙酯(化合物f)
在氩气氛下，将参考例1中得到的化合物a(300mg，0.94mmol)溶解在乙醇(4mL)中，在-20℃下加热亚硫酰氯(0.17mL，0.24mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时后，进一步回流1小时。将混合物放冷后，在减压下浓缩。在残渣中加入2mol/L氢氧化钠水溶液，调节pH为10，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝99/1→75/25)精制，由此得到标题化合物f(215mg，0.58mmol，收率为62％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.33(t，J＝1.3Hz，1H)，8.04(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.85(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.41(t，J＝7.7Hz，1H)，7.20(s，1H)，4.39(q，J＝7.1Hz，2H)，3.86(d，J＝7.1Hz，2H)，1.86-1.71(m，6H)，1.48(s，9H)，1.41(t，J＝7.1Hz，3H)，1.29-1.20(m，3H)，1.08-1.00(m，2H).质谱(m/e)：369(M+H)+.
[参考例7]
1-环己基甲基-2-(4-乙氧基苄基)-4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑(化合物g)
使用4-乙氧基苯基乙酰氯代替三甲基乙酰氯，与实施例1相同地操作，得到标题化合物g(474mg，1.17mmol，收率为47％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.38-7.33(m，2H)，7.26(t，J＝7.6Hz，1H)，7.11-7.08(m，3H)，6.79(d，J＝7.6Hz，2H)，6.79-6.76(m，1H)，4.10(s，2H)，3.98(q，J＝7.0Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.50(d，J＝7.3Hz，2H)，1.73-1.54(m，6H)，1.38(t，J＝7.0Hz，3H)，1.18-0.75(m，5H).质谱(m/e)：405(M+H)+.
[参考例8]
1-环己基甲基-2-(4-甲氧基苄基)-4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑·一盐酸盐(化合物h)
使用4-甲氧基苯基乙酰氯代替三甲基乙酰氯，与实施例1相同地操作，得到标题化合物的游离碱(357mg，0.92mmol，收率为36％)。在所得的游离碱中加入4mol/L氯化氢-乙酸乙酯，滤取析出的固体，由此得到标题化合物h(314mg，0.74mmol，收率为80％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.82-7.81(m，1H)，7.40-7.28(m，4H)，6.96-6.75(m，4H)，4.63(s，2H)，3.99(s，3H)，3.78(s，3H)，3.70(d，J＝7.0Hz，2H)，1.78-1.53(m，5H)，1.20-1.10(m，4H)，0.93-0.81(m，2H).质谱(m/e)：391(M+H)+.(作为游离碱)
[参考例9]
2-环丁基-1-环己基甲基-4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑(化合物i)
使用环丁烷碳酰氯代替三甲基乙酰氯，与实施例1相同地操作，得到标题化合物i(68mg，0.21mmol，收率为8％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.38-7.32(m，2H)，7.27-7.21(m，1H)，7.04(s，1H)，6.77-6.74(m，1H)，3.86(s，3H)，3.59(d，J＝7.0Hz，2H)，2.63-2.55(m，2H)，2.38-2.26(m，2H)，2.12-1.92(m，2H)，1.83-1.72(m，6H)，1.59-0.82(m，6H).质谱(m/e)：325(M+H)+.
[参考例10]
2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯基-5-基甲基-1-环己基甲基-4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑(化合物j)
使用苯并[1，3]二氧杂环戊烯基-5-基乙酰氯代替三甲基乙酰氯，与实施例1相同地操作，得到标题化合物j(32mg，0.08mmol，收率为3％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.36-7.26(m，3H)，7.08(s，1H)，6.79-6.63(m，4H)，5.91(s，2H)，4.08(s，2H)，3.86(s，3H)，3.53(d，J＝7.3Hz，2H)，2.11-2.05(m，1H)，1.72-1.56(m，6H)，1.20-1.12(m，2H)，0.94-0.78(m，2H).质谱(m/e)：405(M+H)+.
[参考例11]
4-[2-叔丁基-4-(3-硝基苯基)咪唑-1-基甲基]吡啶(化合物k)
将环己烷甲基胺替换为4-吡啶甲胺，将3-(2-溴乙酰基)苄睛替换为2-溴-3’-硝基苯乙酮，与实施例45相同地操作，得到标题化合物k(149mg，0.44mmol，收率为36％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.64(d，J＝5.8Hz，2H)，8.57-8.56(m，1H)，8.18-8.15(m，1H)，8.08-8.05(m，1H)，7.52(t，J＝8.1Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.09(d，J＝5.8Hz，2H)，5.44(s，2H)，1.46(s，9H).质谱(m/e)：337(M+H)+.
[参考例12]
2-叔丁基-1-(呋喃-2-基甲基)-4-(3-硝基苯基)-1H-咪唑(化合物l)
将环己烷甲胺替换为糠胺，将3-(2-溴乙酰基)苄睛替换为2-溴-3’-硝基苯乙酮，与实施例45相同地操作，得到标题化合物l(8.8mg，0.027mmol，收率为2％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.53-8.52(m，1H)，8.11-8.09(m，1H)，8.02(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.48(t，J＝7.8Hz，1H)，7.31-7.29(m，1H)，7.22(s，1H)，6.40-6.32(m，2H)，5.27(s，2H)，1.53(s，9H).质谱(m/e)：326(M+H)+.
[参考例13]
3-(2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基)苯甲酸(化合物m)
将实施例45中得到的化合物45(6.13g，19.0mmol)溶解在乙醇(60mL)中，加入2mol/L氢氧化钠水溶液(60mL，120mmol)，彻夜回流。将混合物放冷至室温后，减压蒸馏除去溶剂，在所得的残渣中加入2mol/L盐酸，将溶液性的pH调节为4。然后，将混合物用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，由此得到标题化合物m(4.50g，13.2mmol，收率为69％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.53-8.52(m，1H)，7.99-7.90(m，2H)，7.42(t，J＝7.0Hz，1H)，7.19(s，1H)，4.02(dd，J＝10.3，3.0Hz，2H)，3.96(d，J＝6.8Hz，2H)，3.40(t，J＝10.3Hz，2H)，2.32-2.05(m，1H)，1.72-1.60(m，2H)，1.52(s，9H)，1.48-1.40(m，2H).质谱(m/e)：343(M+H)+.
[参考例14]
3-(2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基)烟酸丙酯(化合物n)
将实施例84中得到的化合物84(188mg，0.50mmol)溶解在DMF(1.0mL)中，加入1，3-(二苯基膦基)丙烷(21mg，0.05mmol)、碳酸钾(166mg，1.2mmol)、乙酸钯(II)(11mg，0.05mmol)及丙醇(2ml)，在一氧化碳气氛下，在90℃下搅拌2.5小时。放冷至室温后，将混合物通过硅藻土过滤，浓缩滤液。在残渣中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝90/10→1/99)精制，由此得到标题化合物n(116mg，0.30mmol，收率为60％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：9.14(d，J＝2.0Hz，1H)，9.03(d，J＝2.0Hz，1H)，8.58(t，J＝2.0Hz，1H)，7.25(s，1H)，4.33(t，J＝6.7Hz，2H)，4.02(dd，J＝11.3，3.1Hz，2H)，3.97(d，J＝7.5Hz，2H)，3.39(dt，J＝11.3，2.0Hz，2H)，2.12-2.05(m，1H)，1.82(qt，J＝7.4，6.7Hz，2H)，1.80-1.72(m，2H)，1.49(s，9H)，1.47-1.38(m，2H)，1.05(t，J＝7.4Hz，3H).质谱(m/e)：386(M+H)+.
[参考例15]
2-(4-乙氧基苄基)-4-(3-甲氧基苯基)-1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑(化合物o)
使用4-氨基甲基四氢吡喃盐酸盐、2-溴-3’-甲氧基苯乙酮及4-乙氧基苯基乙酸，与实施例1相同地操作，得到标题化合物o(160mg，0.39mmol，收率为31％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.37-7.32(m，2H)，7.27(t，J＝7.9Hz，1H)，7.12-7.09(m，3H)，6.84-6.77(m，3H)，4.12(s，2H)，3.99(q，J＝6.9Hz，2H)，3.92-3.87(m，5H)，3.58(d，J＝7.3Hz，2H)，3.24-3.16(m，2H)，1.67-1.60(m，1H)，1.45-1.37(m，5H)，1.26-1.13(m，2H).质谱(m/e)：407(M+H)+.
[参考例16]
3-[2-(4-乙氧基苄基)-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]苄睛(化合物p)
使用2-(4-乙氧基苯基)-乙脒代替叔丁基胍盐酸盐，与实施例45相同地操作，得到标题化合物p(40mg，0.10mmol，4％(2个步骤))。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.08-8.05(m，1H)，8.01-7.97(m，1H)，7.50-7.41(m，2H)，7.16(s，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，4.11(s，2H)，4.00(q，J＝7.0Hz，2H)，3.98-3.88(m，2H)，3.61(d，J＝7.3Hz，2H)，3.21(t，J＝11.6Hz，2H)，1.71-1.55(m，1H)，1.46-1.37(m，5H)，1.28-1.18(m，2H).质谱(m/e)：402(M+H)+.
[参考例17]
3-[2-(4-乙氧基苄基)-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物q)
步骤1
使用3-乙酰基苯甲酸，与实施例2相同地操作，得到3-乙酰基-N，N-二乙基苯甲酰胺(530mg，2.42mmol，收率为81％)。
步骤2
使用上述得到的3-乙酰基-N，N-二乙基苯甲酰胺及2-(4-乙氧基苯基)-乙脒，与实施例63相同地操作，得到标题化合物q(5mg，0.01mmol，收率为1％(3个步骤))。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.83(dt，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.76(t，J＝1.4Hz，1H)，7.38(t，J＝7.7Hz，1H)，7.20(dt，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.10(d，J＝8.1Hz，2H)，6.82(d，J＝8.1Hz，2H)，4.11(s，2H)，4.00(q，J＝7.0Hz，2H)，3.90(dd，J＝11.5，3.5Hz，2H)，3.61-3.52(m，2H)，3.59(d，J＝7.3Hz，2H)，3.34-3.24(m，2H)，3.20(td，J＝11.5，1.8Hz，2H)，1.72-1.60(m，3H)，1.46-1.41(m，2H)，1.42-1.38(m，3H)，1.28-1.13(m，6H).质谱(m/e)：476(M+H)+.
[参考例18]
1-{3-[2-(4-乙氧基苄基)-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}乙酮(化合物r)
使用参考例16中得到的化合物p及甲基溴化镁的THF溶液，与实施例46相同地操作，得到标题化合物r(12mg，0.03mmol，收率为31％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.32-8.30(m，1H)，8.04-8.00(m，1H)，7.83-7.79(m，1H)，7.47(t，J＝7.0Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.10(d，J＝7.6Hz，2H)，6.82(d，J＝7.6Hz，2H)，4.13(s，2H)，4.00(q，J＝6.2Hz，2H)，3.94-3.88(m，2H)，3.60(d，J＝6.5Hz，2H)，3.22(t，J＝10.5Hz，2H)，2.66(s，3H)，1.73-1.60(m，1H)，1.47-1.32(m，4H)，1.30-1.13(m，3H).质谱(m/e)：419(M+H)+.
[参考例19]
3-(2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基)丙烯酸叔丁酯(化合物s)
步骤1
将在实施例81的步骤3中得到的4-碘-2-叔丁基咪唑(200mg，0.80mmol)、丙烯酸叔丁酯(240μL，1.63mmol)、乙酸钯(18mg，0.080mmol)、三苯基膦(42mg，0.016mmol)、碳酸钾(133mg，0.962mmol)及DMF(10mL)的混合物在100℃下搅拌3小时。放冷至室温后，通过硅藻土过滤混合物。在滤液中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝80/20)精制，由此得到3-(2-叔丁基-1H-咪唑-4-基)丙烯酸叔丁酯(51mg，0.22mmol，收率为26％)
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：9.05-5.80(m，3H)，1.54-1.48(m，9H)，1.39(m，9H).质谱(m/e)：251(M+H)+.
步骤2
使用上述得到的3-(2-叔丁基-1H-咪唑-4-基)丙烯酸叔丁酯，与施例45的步骤3相同地操作，得到标题化合物s(35mg，0.10mmol，收率为49％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.42(d，J＝15.7Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.44(d，J＝15.7Hz，1H)，4.04-3.96(m，2H)，3.89(d，J＝7.1Hz，2H)，3.42-3.30(m，2H)，2.06-1.97(m，1H)，1.66-1.55(m，2H)，1.49(s，9H)，1.47(s，9H)，1.47-1.31(m，2H).质谱(m/e)：349(M+H)+.
[参考例20]
3-(2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基)丙烯酸(化合物t)
使用参考例19中得到的化合物s，与参考例1相同地操作，得到标题化合物t(199mg，0.68mmol，收率为71％)。
1H-NMR(δ ppm，DMSO-d6)：7.81(s，1H)，7.40(d，J＝15.9Hz，1H)，6.45(d，J＝15.9Hz，1H)，4.02(d，J＝7.1Hz，2H)，3.90-3.81(m，2H)，3.31-3.20(m，2H)，2.18-1.98(m，1H)，1.56-1.20(m，4H)，1.43(s，9H).质谱(m/e)：293(M+H)+.
通过参考例22～24所示的方法得到下表所示的化合物u、v、w及x。
[表28]
表28
Figure A200780032910D01842
[参考例21]
2-叔丁基-4-碘-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑(化合物u)
将实施例81的步骤3中得到的4-碘-2-叔丁基咪唑(5.00g，0.02mol)溶解在DMF(86mL)中，加入碳酸铯(32.59g，0.10mol)及实施例45的步骤2中得到的(四氢吡喃-4-基)甲基甲磺酸酯(5.05g，0.03mol)，在90℃下搅拌8小时。放冷至室温后，在混合物中加入水，在冰冷下搅拌20分钟。滤取析出的结晶，由此得到标题化合物u(4.30g，0.01mol，收率为50％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：6.91(s，1H)，4.06-3.95(m，2H)，3.88(d，J＝7.3Hz，2H)，3.36(t，J＝10.8Hz，2H)，2.09-1.90(m，1H)，1.68-1.54(m，2H)，1.47-1.38(m，11H).质谱(m/e)：349(M+H)+.
[参考例22]
6-(2-叔丁基-1H-咪唑-4-基)-N-乙基-N-丙基吡嗪-2-甲酰胺(化合物v)
步骤1
将吡嗪甲酸(1.00g，8.06mmol)溶解在DMF(5mL)中，加入甲基丙基胺(99μL，9.69mmol)、WSC·HCl(1.85g，9.69mmol)及HOBt·H2O(1.48g，9.69mmol)，在室温下搅拌1小时。在混合物中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝50/50)精制，由此得到N-甲基-N-丙基吡嗪甲酰胺(1.41g，7.86mmol，收率为98％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.94-8.88(m，1H)，8.63-8.60(m，1H)，8.56-8.52(m，1H)，3.58-3.30(m，2H)，3.16-3.05(m，3H)，1.80-1.60(m，2H)，1.04-0.76(m，3H).
步骤2
将2，2，6，6-四甲基哌啶(30.2mL，179mmol)溶解在THF(40mL)中，在-78℃下加入正丁基锂的THF溶液(2.6mol/L；66.0mL，172mmol)，在0℃下搅拌20分钟。再次冷却至-78℃后，在混合物中加入上述得到的N-甲基-N-丙基吡嗪甲酰胺(7.63g，42.6mmol)及氯化三丁基锡(23.1mL，85.2mmol)的THF溶液(35mL)，在相同温度下搅拌1小时。在混合物中慢慢加入浓盐酸-乙醇-THF(1/4/5)的混合液(60mL)，在0℃下加入3mol/L盐酸(100mL)。在室温下搅拌1小时后，用己烷萃取混合物。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝70/30)精制，得到6-三丁基甲锡烷基-N-甲基-N-丙基吡嗪-2-甲酰胺(6.26g，13.4mmol，收率为31％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：8.73-8.68(m，1H)，8.56-8.54(m，1H)，3.58-3.34(m，2H)，3.15-3.07(m，3H)，1.97-0.73(m，32H).
步骤3
将实施例81的步骤3中得到的2-叔丁基-4-碘-1H-咪唑(3.01g，12.0mmol)溶解在DMF(30ml)中，加入上述得到的6-三丁基甲锡烷基-N-甲基-N-丙基吡嗪-2-甲酰胺(6.20g，13.2mmol)、乙酸钯(II)(270mg，1.21mmol)、三(2-甲基苯基)膦(732mg，2.41mmol)及碘化铜(I)(230mg，1.20mmol)，在100℃下搅拌1小时。放冷至室温后，在混合物中加入氟化钾水溶液，在室温下搅拌1小时，通过硅藻土过滤。在滤液中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝95/5)精制，由此得到标题化合物v(2.19g，7.27mmol，收率为61％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：9.72-7.59(m，4H)，3.62-2.97(m，5H)，1.79-1.63(m，2H)，1.44(s，9H)，1.10-0.76(m，3H).质谱(m/e)：302(M+H)+.
[参考例23]
2-叔丁基-1-(4-氟四氢吡喃-4-基甲基)-4-碘-1H-咪唑(化合物w)
步骤1
将由WO2006/034093中记载的方法得到的(4-氟四氢吡喃-4-基)甲醇(1.40g，10.4mmol)溶解在吡啶(14mL)中，在0℃下慢慢加入三氟甲磺酸酐(3.80mL，22.6mmol)，在室温下搅拌1小时。在混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝70/30)精制，由此得到三氟甲磺酸(4-氟四氢吡喃-4-基)甲酯(1.80g，6.67mmol，收率为65％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：4.45(d，J＝19.1Hz，2H)，3.93-3.85(m，2H)，3.80-3.69(m，2H)，1.92-1.66(m，4H).
步骤2
将实施例81的步骤3中得到的2-叔丁基-4-碘-1H-咪唑(1.50g，6.00mmol)溶解在DMF(15mL)中，加入上述得到的三氟甲磺酸(4-氟四氢吡喃-4-基)甲酯(1.75g，6.57mmol)及碳酸铯(9.78g，30.0mmol)，在90℃下搅拌3小时。放冷至室温后，在混合物中加入水，在冰冷下搅拌1小时。滤取析出的结晶，使其在减压下干燥，由此得到标题化合物w(2.07g，5.65mmol，收率为94％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.17(d，J＝1.8Hz，1H)，4.21(d，J＝23.5Hz，2H)，3.92-3.82(m，2H)，3.77-3.67(m，2H)，1.89-1.56(m，4H)，1.41(s，9H).
[参考例24]
2-叔丁基-1-(4-氟四氢吡喃-4-基)甲基-4-三丁基甲锡烷基-1H-咪唑(化合物x)
在氩气氛下，将参考例23的步骤2中得到的化合物w(500mg、1.64mmol)溶解在THF(10mL)中，在-78℃下滴入正丁基锂的正己烷溶液(1.6mol/L，1.10mL，1.76mmol)。在相同温度下搅拌30分钟后，加入氯化三丁基锡(420μL，1.55mmol)，在-15℃下搅拌2小时。在混合物中加入1mol/L盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，由此得到标题化合物x的粗精制物(445mg，0.84mmol，收率为63％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：7.01(d，J＝2.3Hz，1H)，4.23(d，J＝24.4Hz，2H)，3.90-3.81(m，2H)，3.77-3.65(m，2H)，1.82-1.22(m，22H)，1.41(s，9H)，0.96-0.82(m，9H).
[参考例25]
2-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡嗪-2-甲酸(化合物y)
步骤1
将实施例136中得到的化合物136(427mg，1.28mmol)溶解在DMF-正丙醇(1/3)(12mL)中，加入乙酸钯(28.6mg，0.128)、2、2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(79.4mg，0.128mmol)及乙酸钾(151mg，1.54mmol)，在一氧化碳气氛下，在80℃下搅拌3.5小时。在混合物中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到2-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡嗪-2-甲酸正丙酯(419mg，1.08mmol，收率为85％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：9.39(s，1H)，9.03(s，1H)，7.75(s，1H)，4.39(t，J＝6.8Hz，2H)，4.04-3.96(m，4H)，3.44-3.35(m，2H)，2.17-2.05(m，1H)，1.90-1.82(m，2H)，1.68-1.63(m，2H)，1.49-1.41(m，11H)，1.06(t，J＝7.4Hz，3H).
步骤2
将上述得到的2-[2-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]吡嗪-2-甲酸丙酯(419mg，1.08mmol)溶解在乙醇-水(1/1)(10mL)中，加入氢氧化锂(91.0mg，2.17mmol)，在50℃下搅拌1小时。在混合物中加入水，用二乙醚洗涤。使用盐酸将水层调节为pH3后，用氯仿-2-丙醇(4/1)萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸馏除去溶剂，由此得到标题化合物y(354mg，1.03mmol，收率为95％)。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3)：9.39(s，1H)，9.19(s，1H)，7.64(s，1H)，4.07-4.00(m，4H)，3.42(dt，J＝11.9，2.1Hz，2H)，2.19-2.10(m，1H)，1.69-1.65(m，2H)，1.54-1.39(m，11H).质谱(m/e)：345(M+H)+.
产业上的可利用性
根据本发明，能提供具有CB2受体调节作用、作为疼痛的治疗及/或预防剂等有用的新型咪唑衍生物或其药学上允许的盐。

Claims (27)

1、一种大麻素2型(CB2)受体调节剂，含有通式(I)表示的咪唑衍生物或其药学上允许的盐作为有效成分，
Figure A200780032910C00021
式中，R1表示可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的环烷基、可以具有取代基的低级链烯基、可以具有取代基的脂肪族杂环基或可以具有取代基的芳香族杂环基，
R2表示可以具有取代基的环烷基、可以具有取代基的脂肪族杂环基、可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的芳香族杂环基，
R3表示可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的稠合芳香族烃基、可以具有取代基的芳香族杂环基或可以具有取代基的乙烯基，
n表示0～3的整数。
2、如权利要求1所述的调节剂，其中，调节剂是激动剂。
3、通式(IA)表示的咪唑衍生物或其药学上允许的盐，
Figure A200780032910C00022
式中，
R1A表示可以具有选自卤素、羟基及低级烷氧基中的1～3个取代基的低级烷基、或可以具有选自卤素、羟基及低级烷氧基中的1～3个取代基的低级链烯基，
R2A表示可以具有选自氰基、卤素、羟基、低级烷氧基、低级烷基、氧基、低级烷氧基羰基及芳烷基中的1～3个取代基的环烷基；或可以具有选自氰基、卤素、羟基、低级烷氧基、低级烷基、氧基、低级烷氧基羰基及芳烷基中的1～3个取代基的脂肪族杂环基，
R3A表示可以具有选自下述取代基组A中的1～5个取代基的芳基、可以具有选自下述取代基组A中的1～4个取代基的芳香族杂环基、可以具有选自下述取代基组A及氧基中的1～3个取代基的稠合芳香族烃基、可以具有选自下述取代基组A及氧基中的1～3个取代基的脂肪族杂环基、或可以具有选自下述取代基组A中的1～3个取代基的乙烯基，
nA表示1～3的整数，
取代基组A表示由下述基团构成的组：
(i)卤素；(ii)硝基；(iii)氰基；(iv)-OR4，式中，R4表示氢原子、可以被下述取代基B取代的低级烷基、可以被下述取代基D取代的环烷基、可以被下述取代基C取代的芳烷基、可以被下述取代基C取代的芳基、可以被下述取代基C取代的芳香族杂环基、可以被下述取代基D取代的脂肪族杂环基、可以被下述取代基B取代的低级烷酰基或可以被下述取代基C取代的芳酰基；(v)-COR6，式中，R6表示氢原子、可以被下述取代基B取代的低级烷基、可以被下述取代基D取代的环烷基、可以被下述取代基C取代的芳烷基、可以被下述取代基C取代的芳基、可以被下述取代基C取代的芳香族杂环基或可以被下述取代基D取代的脂肪族杂环基；(vi)-NR7R8，式中，R7及R8分别相同或不同，表示氢原子、羟基、可以被下述取代基B取代的低级烷氧基、氨基、可以被下述取代基B取代的低级烷基氨基、可以被下述取代基B取代的低级烷基、可以被下述取代基B取代的低级链烯基、可以被下述取代基D取代的环烷基、可以被下述取代基C取代的芳烷基、可以被下述取代基C取代的芳基、可以被下述取代基C取代的芳香族杂环基、可以被下述取代基D取代的脂肪族杂环基、可以被下述取代基B取代的低级烷氧基羰基、可以被下述取代基B取代的低级烷酰基、可以被下述取代基D取代的环烷基羰基、可以被下述取代基C取代的芳烷基羰基、可以被下述取代基C取代的芳酰基、可以被下述取代基B取代的低级烷基磺酰基、可以被下述取代基D取代的环烷基磺酰基、可以被下述取代基C取代的芳烷基磺酰基、可以被下述取代基C取代的芳基磺酰基、可以被下述取代基B取代的低级烷基氨磺酰基、可以被下述取代基B取代的二低级烷基氨磺酰基、氨基甲酰基、可以被下述取代基B取代的低级烷基氨基甲酰基或可以被下述取代基B取代的二低级烷基氨基甲酰基、或R7及R8与邻接的氮原子一起表示可以被下述取代基C取代的含氮杂环基；(vii)-C(＝W)NR9R10，式中，W表示氧原子或硫原子，R9及R10分别相同或不同，表示氢原子、羟基、可以被下述取代基B取代的低级烷氧基、氨基、可以被下述取代基B取代的低级烷基氨基、可以被下述取代基B取代的低级烷基、可以被下述取代基B取代的低级链烯基、可以被下述取代基B取代的低级烷酰基、可以被下述取代基D取代的环烷基、可以被下述取代基C取代的芳烷基、可以被下述取代基C取代的芳基、可以被下述取代基C取代的芳香族杂环基或可以被下述取代基D取代的脂肪族杂环基，或R9及R10与邻接的氮原子一起表示可以被下述取代基C取代的含氮杂环基；(viii)可以被下述取代基B取代的低级烷基；(ix)可以被下述取代基D取代的脂肪族杂环基；(x)可以被下述取代基C取代的芳烷基；(xi)可以被下述取代基C取代的芳基；(xii)可以被下述取代基C取代的芳香族杂环基；(xiii)可以被下述取代基D取代的环烷基；(xiv)可以被下述取代基B取代的低级烷基硫基；(xv)可以被下述取代基B取代的低级烷基亚磺酰基；(xvi)可以被下述取代基B取代的低级烷基磺酰基；(xvii)可以被下述取代基B取代的低级烷基氨磺酰基；(xviii)可以被下述取代基B取代的二低级烷基氨磺酰基；(xix)-C(＝C(CN)2)R13，式中，R13表示低级烷基；及(xx)-C(＝NOR14)R15，式中，R14表示氢原子或低级烷基，R15表示低级烷基，
取代基B表示选自下述组中的1～3个取代基：氰基；低级烷基磺酰基；低级烷基亚磺酰基；低级烷基硫基；卤素；羟基；低级烷氧基；芳烷基氧基；-NR11R12，式中，R11及R12相同或不同，表示氢原子、低级烷基、芳烷基、芳基、低级烷酰基、低级烷氧基羰基、芳酰基、低级烷基磺酰基或芳基磺酰基；可以具有选自卤素、羟基、低级烷氧基及低级烷基中的1～3个取代基的芳香族杂环基；可以具有选自卤素、氧基、羟基、低级烷氧基及低级烷基中的1～3个取代基的脂肪族杂环基；以及可以具有选自卤素、氧基、羟基、低级烷氧基及低级烷基中的1～3个取代基的环烷基，
取代基C表示选自下述组中的1～3个取代基：氰基；低级烷基磺酰基；低级烷基亚磺酰基；低级烷基硫基；卤素；羟基；低级烷氧基；芳烷基氧基；-NR11R12，式中，R11及R12分别与上述相同；可以具有选自卤素、羟基、低级烷氧基及低级烷基中的1～3个取代基的芳香族杂环基；可以具有选自卤素、氧基、羟基、低级烷氧基及低级烷基中的1～3个取代基的脂肪族杂环基；可以被选自卤素、羟基、低级烷氧基及低级烷基中的1～3个取代基取代的芳基；可以被选自卤素、羟基及低级烷氧基中的1～3个取代基取代的低级烷基；以及可以具有选自卤素、氧基、羟基、低级烷氧基及低级烷基中的1～3个取代基的环烷基，
取代基D表示选自下述组中的1～3个取代基：氧基；氰基；低级烷基磺酰基；低级烷基亚磺酰基；低级烷基硫基；卤素；羟基；低级烷氧基；芳烷基氧基；-NR11R12，式中，R11及R12分别与上述含义相同；可以具有选自卤素、羟基、低级烷氧基及低级烷基中的1～3个取代基的芳香族杂环基；可以具有选自卤素、氧基、羟基、低级烷氧基及低级烷基中的1～3个取代基的脂肪族杂环基；可以被选自卤素、羟基、低级烷氧基及低级烷基中的1～3个取代基取代的芳基；可以被选自卤素、羟基及低级烷氧基中的1～3个取代基取代的低级烷基；以及可以具有选自卤素、氧基、羟基、低级烷氧基及低级烷基中的1～3个取代基的环烷基。
4、如权利要求3所述的咪唑衍生物或其药学上允许的盐，其中，R1A为可以具有选自卤素、羟基及低级烷氧基中的1～3个取代基的低级烷基。
5、如权利要求3所述的咪唑衍生物或其药学上允许的盐，其中，R1A为低级烷基。
6、如权利要求3所述的咪唑衍生物或其药学上允许的盐，其中，R1A为叔丁基。
7、如权利要求3～6中任一项所述的咪唑衍生物或其药学上允许的盐，其中，R2A为可以具有选自氰基、卤素、羟基、低级烷氧基、低级烷基、氧基、低级烷氧基羰基及芳烷基中的1～3个取代基的环烷基。
8、如权利要求3～6中任一项所述的咪唑衍生物或其药学上允许的盐，其中，R2A为可以具有选自氰基、卤素、羟基、低级烷氧基、低级烷基、氧基、低级烷氧基羰基及芳烷基中的1～3个取代基的脂肪族杂环基。
9、如权利要求8所述的咪唑衍生物或其药学上允许的盐，其中，脂肪族杂环基为含氧脂肪族杂环基。
10、如权利要求8所述的咪唑衍生物或其药学上允许的盐，其中，脂肪族杂环基为下述式(X)表示的脂肪族杂环基，
Figure A200780032910C00061
式中，Z表示氧原子或硫原子，n1及n2分别独立地表示0～3的整数。
11、如权利要求3～6中任一项所述的咪唑衍生物或其药学上允许的盐，其中，R2A为可以具有选自氰基、卤素、羟基、低级烷氧基、低级烷基、氧基、低级烷氧基羰基及芳烷基中的1～3个取代基的环己基或可以具有选自氰基、卤素、羟基、低级烷氧基、低级烷基、氧基、低级烷氧基羰基及芳烷基中的1～3个取代基的4-四氢吡喃基。
12、如权利要求3～11中任一项所述的咪唑衍生物或其药学上允许的盐，其中，R3A为具有选自取代基组A中的1～5个取代基的芳基。
13、如权利要求3～11中任一项所述的咪唑衍生物或其药学上允许的盐，其中，R3A为可以具有选自取代基组A中的1～5个取代基的芳香族杂环基。
14、如权利要求3～11中任一项所述的咪唑衍生物或其药学上允许的盐，其中，R3A为具有选自取代基组A中的1～3个取代基的乙烯基。
15、如权利要求3～14中任一项所述的咪唑衍生物或其药学上允许的盐，其中，取代基组A为下述基团构成的组：氰基；-COR6，式中，R6与上述含义相同；-NR7R8，式中，R7及R8分别与上述含义相同；及-C(＝O)NR9R10，式中，R9及R10分别与上述含义相同。
16、如权利要求3～14中任一项所述的咪唑衍生物或其药学上允许的盐，其中，取代基组A为由下述基团构成的组：-NR7R8，式中，R7及R8分别与上述含义相同；及-C(＝O)NR9R10，式中，R9及R10分别与上述含义相同。
17、如权利要求3～16中任一项所述的咪唑衍生物或其药学上允许的盐，其中，n为1。
18、一种药物，含有权利要求3～17中任一项所述的咪唑衍生物或其药学上允许的盐作为有效成分。
19、一种CB2受体调节剂，含有权利要求3～17中任一项所述的咪唑衍生物或其药学上允许的盐作为有效成分。
20、如权利要求19所述的调节剂，其中，调节剂为激动剂。
21、一种疼痛的治疗及/或预防剂，其中，含有权利要求3～17中任一项所述的咪唑衍生物或其药学上允许的盐作为有效成分。
22、一种CB2受体调节方法，其特征在于，所述方法给与权利要求3～17中任一项所述的咪唑衍生物或其药学上允许的盐。
23、如权利要求22所述的方法，其中，调节CB2受体为激动CB2受体。
24、一种疼痛的治疗及/或预防方法，其特征在于，所述方法给与权利要求3～17中任一项所述的咪唑衍生物或其药学上允许的盐。
25、权利要求3～17中任一项所述的咪唑衍生物或其药学上允许的盐在制备CB2受体调节剂中的应用。
26、如权利要求25所述的应用，其中，调节剂为激动剂。
27、权利要求3～17中任一项所述的咪唑衍生物或其药学上允许的盐在制备疼痛的治疗及/或预防剂中的应用。
CN2007800329106A 2006-09-05 2007-09-05 咪唑衍生物 Expired - Fee Related CN101511796B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006239907 2006-09-05
JP239907/2006 2006-09-05
PCT/JP2007/067261 WO2008029825A1 (fr) 2006-09-05 2007-09-05 Dérivé d'imidazole

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101511796A true CN101511796A (zh) 2009-08-19
CN101511796B CN101511796B (zh) 2012-05-09

Family

ID=39157251

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2007800329106A Expired - Fee Related CN101511796B (zh) 2006-09-05 2007-09-05 咪唑衍生物

Country Status (14)

Country Link
US (2) US8273738B2 (zh)
EP (1) EP2090570B1 (zh)
JP (2) JP4388997B2 (zh)
KR (1) KR101404360B1 (zh)
CN (1) CN101511796B (zh)
AT (1) ATE532770T1 (zh)
AU (1) AU2007292155B2 (zh)
CA (1) CA2662112A1 (zh)
ES (1) ES2376668T3 (zh)
HK (1) HK1133008A1 (zh)
PL (1) PL2090570T3 (zh)
PT (1) PT2090570E (zh)
TW (1) TWI386405B (zh)
WO (1) WO2008029825A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103450089A (zh) * 2013-09-03 2013-12-18 张家港市信谊化工有限公司 一种4-苯基咪唑的制备方法
CN109790147A (zh) * 2016-09-02 2019-05-21 葛兰素史克知识产权第二有限公司 咪唑衍生物及其在治疗自身免疫或炎性疾病或癌症中的用途

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY153606A (en) 2008-08-05 2015-02-27 Daiichi Sankyo Co Ltd Imidazopyridin-2-one derivatives
PL2374802T3 (pl) 2008-11-10 2014-09-30 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Inhibitor wytwarzania kinureniny
WO2011109799A1 (en) 2010-03-05 2011-09-09 Karyopharm Therapeutics, Inc. Nuclear transport modulatiors and uses thereof
US9303000B2 (en) 2011-01-17 2016-04-05 Karyopharm Therapeutics Inc. Olefin containing nuclear transport modulators and uses thereof
MX349712B (es) 2011-07-29 2017-08-09 Karyopharm Therapeutics Inc Moduladores del transporte nuclear que contienen hidrazida y sus usos.
CA2842364A1 (en) * 2011-07-29 2013-02-07 Karyopharm Therapeutics, Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
PL2750677T4 (pl) 2011-08-30 2017-12-29 Chdi Foundation, Inc. Inhibitory 3-monooksygenazy kinureninowej, kompozycje farmaceutyczne i sposoby ich stosowania
CN104302358B (zh) 2012-03-07 2017-12-05 癌症研究协会:皇家癌症医院 3‑芳基‑5‑取代的异喹啉‑1‑酮化合物和它们的治疗用途
DK3404027T3 (da) 2012-05-09 2020-06-02 Biogen Ma Inc Cellekernetransportmodulatorer og anvendelser deraf
US9682995B2 (en) 2013-01-30 2017-06-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituted isothiazoles
CA2903081A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-25 Quanticel Pharmaceuticals, Inc. Histone demethylase inhibitors
US10202366B2 (en) 2013-03-15 2019-02-12 Karyopharm Therapeutics Inc. Methods of promoting wound healing using CRM1 inhibitors
CN105492433B (zh) * 2013-03-29 2018-11-23 武田药品工业株式会社 6-(5-羟基-1h-吡唑-1-基)烟碱酰胺衍生物和其作为phd抑制剂的用途
EP3492455B1 (en) 2013-06-21 2023-05-17 Karyopharm Therapeutics Inc. 1,2,4-triazoles as nuclear transport modulators and use in the treatment of specific forms of cancer
AU2014320149A1 (en) 2013-09-11 2016-04-07 Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital (The) 3-aryl-5-substituted-isoquinolin-1-one compounds and their therapeutic use
WO2015163446A1 (ja) * 2014-04-25 2015-10-29 協和発酵キリン株式会社 イミダゾール化合物の製造方法
EP3169684B1 (en) 2014-07-17 2019-06-26 CHDI Foundation, Inc. Combination of kmo inhibitor 6-(3-chloro-4-cyclopropoxyphenyl)pyrimidine-4-carboxylic acid with antiviral agent for treating hiv related neurological disorders
MX2017002013A (es) 2014-08-15 2017-05-12 Karyopharm Therapeutics Inc Polimorfos de selinexor.
JP6633618B2 (ja) 2014-08-21 2020-01-22 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 強力なｒｏｃｋ阻害剤としてのタイドバックのベンズアミド誘導体
US10709706B2 (en) 2015-12-31 2020-07-14 Karopharm Therapeutics Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
EP3397633A1 (en) 2015-12-31 2018-11-07 Karyopharm Therapeutics, Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
WO2018098472A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Karyopharm Therapeutics Inc. Crm1 inhibitors for treating epilepsy
WO2018166855A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 Basf Se Heterobicyclic substituted dihydroisoxazoles

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2005A (en) * 1841-03-16 Improvement in the manner of constructing molds for casting butt-hinges
US2007A (en) * 1841-03-16 Improvement in the mode of harvesting grain
US2006A (en) * 1841-03-16 Clamp for crimping leather
US2002A (en) * 1841-03-12 Tor and planter for plowing
US2008A (en) * 1841-03-18 Gas-lamp eok conducting gas pkom ah elevated buhner to one below it
US2004A (en) * 1841-03-12 Improvement in the manner of constructing and propelling steam-vessels
US636218A (en) 1899-08-15 1899-10-31 Mckesson & Robbins Medical compound.
DE3825586A1 (de) 1988-07-28 1990-02-01 Basf Ag Substituierte imidazolylmethyloxirane und substituierte imidazolylpropene, ihre herstellung und sie enthaltende fungizide
US5039691A (en) 1989-06-08 1991-08-13 Marion Merrell Dow Inc. 5-(1-(imidazol)methyl)-3,3-disubstituted-2(3H)furanone derivatives
GB9110636D0 (en) 1991-05-16 1991-07-03 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5210211A (en) 1991-06-21 1993-05-11 Warner-Lambert Company 4-(1h-pyrrol-1-yl) imidazoles with angiotension ii antagonist activity
IT1255802B (it) 1992-08-07 1995-11-16 Luso Farmaco Inst Derivati imidazolici ad attivita' a ii antagonista
DE4302051A1 (de) 1993-01-26 1994-07-28 Thomae Gmbh Dr K 5-gliedrige Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
IT1273790B (it) 1994-02-18 1997-07-10 Guidotti & C Spa Labor Derivati eterociclici diazotati aventi attivita' aii antagonista
GB9604311D0 (en) 1996-02-29 1996-05-01 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5932590A (en) 1996-12-05 1999-08-03 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6358956B1 (en) 1999-03-03 2002-03-19 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
JP2004502642A (ja) * 2000-02-11 2004-01-29 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー カンナビノイドレセプターモジュレーター、それらの製造方法、および呼吸系および非呼吸系疾患の処置のためのカンナビノイドレセプターモジュレーターの使用
JP2001302643A (ja) 2000-04-21 2001-10-31 Suntory Ltd 環状アミジン化合物
GB0104268D0 (en) 2001-02-21 2001-04-11 Unilever Plc Antiperspirant or deodorant compositions
GB0115862D0 (en) 2001-06-28 2001-08-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
AU2002319627A1 (en) * 2001-07-20 2003-03-03 Merck And Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
EP1431285B1 (en) 2001-09-07 2009-01-07 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Reverse hydroxamic acid derivatives
TWI250023B (en) 2001-10-22 2006-03-01 Santen Pharmaceutical Co Ltd Pharmaceutical composition for itch treating agent
JP2005516950A (ja) 2001-12-19 2005-06-09 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 代謝型グルタミン酸受容体−５のヘテロアリール置換イミダゾールモジュレータ
US20040248956A1 (en) * 2002-01-29 2004-12-09 Hagmann William K Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
EP2130820A1 (en) 2002-02-19 2009-12-09 Shionogi & Co., Ltd. Antipruritics
DK1482931T3 (da) 2002-03-05 2011-12-19 Transtech Pharma Inc Mono- og bicycliske azolderivater der inhiberer interaktionen af ligander med RAGE
JP3984116B2 (ja) 2002-07-09 2007-10-03 株式会社東芝 フォトマスクの製造方法
SE0203070D0 (en) * 2002-10-16 2002-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
AU2003284479A1 (en) 2002-11-28 2004-06-18 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel heteroaryl derivative
CN1764648A (zh) 2003-01-13 2006-04-26 安斯泰来制药有限公司 作为组蛋白脱乙酰酶(hdac)抑制剂的异羟肟酸衍生物
US7135493B2 (en) 2003-01-13 2006-11-14 Astellas Pharma Inc. HDAC inhibitor
JP2006526648A (ja) 2003-06-02 2006-11-24 アボット・ラボラトリーズ キナーゼ阻害剤としてのイソインドリン−１−オン化合物
JP4820169B2 (ja) 2003-07-15 2011-11-24 大日本住友製薬株式会社 新規ヘテロアリール誘導体
EP1517142A1 (en) * 2003-09-16 2005-03-23 Nederlandse Organisatie voor toegepast-natuurwetenschappelijk Onderzoek TNO An acoustic testing apparatus for testing a laminate material and an acoustic testing method for testing a laminate material
SE0302570D0 (sv) 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
WO2005047281A1 (en) 2003-11-13 2005-05-26 Syngenta Participations Ag Novel herbicides
BRPI0417157A (pt) 2003-12-02 2007-03-06 Ucb Sa composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou de uma composição farmacêutica
US20050159470A1 (en) 2003-12-19 2005-07-21 Syrrx, Inc. Histone deacetylase inhibitors
FR2866884B1 (fr) 2004-02-26 2007-08-31 Sanofi Synthelabo Derives d'aryl-et d'heteroaryl-piperidinecarboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1722787A4 (en) 2004-03-08 2007-09-26 Wyeth Corp ION CHANNEL MODULATORS
CN1942447A (zh) 2004-03-08 2007-04-04 惠氏公司 离子通道调节剂
US20070281937A1 (en) * 2004-03-08 2007-12-06 Robert Zelle Ion Channel Modulators
PL1725544T3 (pl) 2004-03-09 2009-10-30 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc 3-[4-Heterocyklilo-1,2,3-triazol-1-ilo]-N-arylobenzamidy jako inhibitory wytwarzania cytokin, do leczenia przewlekłych chorób zapalnych
JP4836280B2 (ja) 2004-06-18 2011-12-14 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド 癌を治療するためのキネシンスピンドルタンパク質（ｋｓｐ）阻害剤としてのｎ−（１−（１−ベンジル−４−フェニル−１ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル）ベンズアミド誘導体および関連化合物
TW200624426A (en) 2004-09-21 2006-07-16 Lilly Co Eli BACE inhibitors
TW200843761A (en) 2004-10-28 2008-11-16 Shionogi & Co 3-carbamoyl-2-pyridone derivatives
RU2007122351A (ru) 2004-11-15 2008-12-20 Тайсо Фармасьютикал Ко. Иминовое соединение
JP2006182668A (ja) 2004-12-27 2006-07-13 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 高脂質症、動脈硬化、および／またはメタボリックシンドローム治療剤
US8937184B2 (en) 2005-02-16 2015-01-20 Abbvie B.V. 1H-imidazole derivatives as cannabinoid CB2 receptor modulators
AU2006215567B2 (en) 2005-02-16 2011-05-12 Abbott Healthcare Products B.V. 1H-imidazole derivatives as cannabinoid CB2 receptor modulators
WO2007014054A2 (en) 2005-07-22 2007-02-01 Glaxo Group Limted Benzenesulfonamide inhibitor of ccr2 chemokine receptor
US7763732B2 (en) 2005-08-24 2010-07-27 N.V. Organon Indole derivatives
DK1968973T3 (da) 2005-12-27 2011-10-31 Hoffmann La Roche Aryl-isoxazol-4-yl-imidazolderivater
CN1990473B (zh) 2005-12-30 2013-07-10 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 三取代1h-咪唑类化合物、其制备方法、药物组合物及其制药用途

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103450089A (zh) * 2013-09-03 2013-12-18 张家港市信谊化工有限公司 一种4-苯基咪唑的制备方法
CN103450089B (zh) * 2013-09-03 2015-07-15 张家港市信谊化工有限公司 一种4-苯基咪唑的制备方法
CN109790147A (zh) * 2016-09-02 2019-05-21 葛兰素史克知识产权第二有限公司 咪唑衍生物及其在治疗自身免疫或炎性疾病或癌症中的用途

Also Published As

Publication number Publication date
HK1133008A1 (en) 2010-03-12
EP2090570A4 (en) 2010-09-01
EP2090570A1 (en) 2009-08-19
ATE532770T1 (de) 2011-11-15
CA2662112A1 (en) 2008-03-13
ES2376668T3 (es) 2012-03-15
WO2008029825A1 (fr) 2008-03-13
JP2009203238A (ja) 2009-09-10
US20100152178A1 (en) 2010-06-17
EP2090570B1 (en) 2011-11-09
JP4388997B2 (ja) 2009-12-24
KR101404360B1 (ko) 2014-06-09
US8273738B2 (en) 2012-09-25
AU2007292155B2 (en) 2012-11-01
PT2090570E (pt) 2011-12-29
CN101511796B (zh) 2012-05-09
JP5221453B2 (ja) 2013-06-26
JPWO2008029825A1 (ja) 2010-01-21
TWI386405B (zh) 2013-02-21
US20120289502A1 (en) 2012-11-15
TW200819443A (en) 2008-05-01
PL2090570T3 (pl) 2012-03-30
KR20090051775A (ko) 2009-05-22
AU2007292155A1 (en) 2008-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101511796B (zh) 咪唑衍生物
CN111377917B (zh) 杂环类化合物、中间体、其制备方法及应用
AU2017359023B2 (en) 3-substituted propionic acids as alpha v integrin inhibitors
CN107001278B (zh) 四氢异喹啉衍生物
CN109153643B (zh) 取代的吲哚mcl-1抑制剂
CN108473464B (zh) 具有抗癌活性的mdm2-p53相互作用的异吲哚啉酮抑制剂
TWI761315B (zh) 醫藥化合物
EP3041842B1 (en) Spirocyclic compounds as tryptophan hydroxylase inhibitors
EP3538526A1 (en) Cyclobutane- and azetidine-containing mono and spirocyclic compounds as alpha v integrin inhibitors
CN102482234B (zh) 含氮化合物及其用于治疗心房纤维性颤动的药物组合物
JP6795588B2 (ja) ブロモドメイン阻害薬としての使用のためのピリジノンジカルボキサミド
CN102802627A (zh) 电压门控的钠通道阻滞剂
KR20170040300A (ko) 2-(모르폴린-4-일)-l,7-나프티리딘
TW201605799A (zh) 溴結構域（ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ）抑制劑
CN102781942A (zh) 用作食欲肽受体调节剂的二取代八氢吡咯并[3, 4-c]吡咯
CN103298468A (zh) 稠环杂环衍生物
CN103608332A (zh) 可用作cb2激动剂的吡啶-2-酰胺类
WO2022135470A1 (zh) 作为kras抑制剂的杂环化合物的制备及其应用方法
CN101553482A (zh) 激酶抑制剂化合物
CN114341127A (zh) 作为hpk1抑制剂的氨基吡嗪化合物及其用途
CN1740169B (zh) 用作类胰蛋白酶抑制剂的芳基甲胺衍生物
AU2017359030A1 (en) Pyrrole amides as alpha v integrin inhibitors
TWI773718B (zh) 聚-adp核糖聚合酶（parp）抑制劑
KR20130100105A (ko) 류코트리엔 생성 억제제인 옥사디아졸
CN101321726A (zh) 新型稠合吡咯衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CP01 Change in the name or title of a patent holder
CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: Tokyo, Japan

Patentee after: KYOWA HAKKO KIRIN Co.,Ltd.

Address before: Tokyo, Japan

Patentee before: Kyowa Hakko Kirin Co.,Ltd.

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20120509