CN103450089B - 一种4-苯基咪唑的制备方法 - Google Patents
一种4-苯基咪唑的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种4-苯基咪唑的制备方法,其步骤为:1)取代:α-溴代苯乙酮溶解与醋酸甲脒,在乙二醇中反应,得到亲核取代中间体;2)环合:加入缚酸剂碳酸钾,控制温度进行环合反应;3)后处理:反应完成后,经后处理得4-苯基咪唑。本发明公开的技术方案中,使用常规的化工原料合成,工艺简单,反应步骤少,产品纯化方便,利于工业化操作。目标产品色泽白,最终产品的含量可达99%以上,收率大于45%。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域,涉及一锅合成法制备4-苯基咪唑的方法。
背景技术
作为中枢神经系统和新陈代谢紊乱药物的基础原料(WO2011/150156、WO2013/50527、WO2004/74283等),4-苯基咪唑在医药行业用途广泛,但国内对该产品的合成和应用起步较晚,目前还很少有关于该产品的合成和研究报道。Bredereck.H.于1953年发表的文章(Chem.Ber.Vol.86,P88)以α-溴代苯乙酮、甲酰胺为原料合成了4-苯基咪唑,文献显示收率高达90%,但Benjes,P.A.博士按同样的方法只能得到25%收率的产品(Benjes,P.A.,Ph.D.Thesis,University ofOtago,New Zealand,1994)。
Chem.Ber.,86,P96中用4-苯基恶唑与甲酰胺反应,收率较低。
Ten Have,Ronald等用对甲苯磺酰甲基异腈与对甲苯磺酰苄亚胺反应合成了4-苯基咪唑(Tetrahedron,Vol.53,P11355),收率达75%,但该文献的原料非常规原料,在成本上没有优势。
综上所述,为解决4-苯基咪唑合成技术上的瓶颈,必须考虑用比较常规的原料、可接受的收率合成。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是:提供一种一锅合成4-苯基咪唑的方法。
为解决上述技术问题,本发明的技术方案是:一种4-苯基咪唑的制备方法,其步骤为:
1)取代:将α-溴代苯乙酮溶解在乙二醇中,控制温度,分批加入醋酸甲脒(约1小时加完),然后同温度范围保温2±0.5小时,得到亲核取代中间体;
所述的α-溴代苯乙酮与醋酸甲脒的摩尔比为1:1.8~2.20;
所述的乙二醇与α-溴代苯乙酮质量比为4~5:1;
所述的温度为40~70℃,最佳温度50~60℃。
2)环合:将步骤1)的反应混合物冷却至30~60℃(最佳温度为30~35℃),保持此温度加入缚酸剂碳酸钾,1±0.5小时加完,并在30~60℃(最佳温度为30~35℃)保温反应5~6小时,然后加热到70~100℃(最佳反应温度为80~90℃)保温5~6小时完成反应;
所述的碳酸钾与醋酸甲脒的摩尔比为1.5~2.0:1;
3)后处理:反应完成后,控制温度≤150℃,减压蒸馏乙二醇,控制真空度15~20mmHg,冷却至30±2℃,加入乙酸乙酯和水,并用50±10%氢氧化钠调节pH=8.0±0.5,静置分层,再用饱和氯化钠水溶液萃洗(1~2次);加活性炭回流脱色1±0.5小时,滤去活性炭后脱溶得粘稠液体;最后用氯仿/石油醚重结晶,降温到15~20℃搅拌10±2小时,过滤,干燥得类白色晶体4-苯基咪唑,产品的含量可达99%以上,收率大于45%。
所述乙酸乙酯、水和饱和氯化钠水溶液的用量均按1gα-溴代苯乙酮加入3~4mL计;
所述的活性炭用量为α-溴代苯乙酮量的4±0.5%;
所述的氯仿和石油醚的用量均为2ml/1g的α-溴代苯乙酮。
所述的4-苯基咪唑的制备反应方程式为:
所述氯仿和石油醚的用量均按1gα-溴代苯乙酮加入2±0.5mL计。
所述的4-苯基咪唑的制备方法,其反应方程式为:
步骤1
本发明有益效果:使用常规的化工原料合成,工艺简单,反应步骤少,产品纯化方便,利于工业化操作。目标产品色泽白,最终产品的含量可达99%以上,收率大于45%。
具体实施方式
下面通过具体实施对本发明作进一步详细描述。
实施例1
1)取代:在四口烧瓶中,加入200ml乙二醇,升温到50℃,边搅拌边慢慢加入50g的α-溴代苯乙酮(0.25mol),加料过程控制温度50±2℃,保温30分钟后于50±2℃慢慢加入55g醋酸甲脒(0.53mol),加料时间45min,加完后继续维持50±2℃反应2小时。
2)环合:降温到30℃,慢慢加入碳酸钾130g(0.94mol),1小时加完,继续于32±2℃保温6小时,然后快速升温到82±2℃,保温5小时。反应结束。
3)后处理:慢慢开启真空泵,并减压蒸馏乙二醇,开始时控制较低真空,待出料慢后加大真空,维持真空度15mmHg,最终蒸馏温度145摄氏度,将乙二醇全部蒸出。稍冷后加入200ml乙酸乙酯和200ml水,用50%氢氧化钠调PH值到8,静置分去水层,用200ml饱和氯化钠水溶液洗涤,分去水层后,加2g活性炭,加热到回流1小时,过滤去活性炭,脱溶得粘稠状液体,加入100ml氯仿/100ml石油醚,加热到回流1小时,降温到15℃保温10小时,过滤,50℃干燥,得到白色的4-苯基咪唑16.5g,含量99.42%,收率45.55%。
实施例2
1)取代:在四口烧瓶中,加入220ml乙二醇,升温到50℃,边搅拌边慢慢加入50g的α-溴代苯乙酮(0.25mol),加料过程控制温度55±2℃,保温30分钟后于55±2℃慢慢加入54g醋酸甲脒(0.52mol),加料时间60min,加完后继续维持55±2℃反应2小时。
2)环合:降温到30℃,慢慢加入碳酸钾130g(0.94mol),1小时加完,继续于32±2℃保温5小时,然后快速升温到86±2℃,保温6小时。反应结束。
3)后处理:慢慢开启真空泵,并减压蒸馏乙二醇,开始时控制较低真空,待出料慢后加大真空,维持真空度15mmHg,最终蒸馏温度148摄氏度,将乙二醇全部蒸出。稍冷后加入150ml乙酸乙酯和200ml水,用50%氢氧化钠调PH值到8,静置分去水层,用150ml饱和氯化钠水溶液洗涤,分去水层后,加2g活性炭,加热到回流1小时,过滤去活性炭,脱溶得粘稠状液体,加入100ml氯仿/100ml石油醚,加热到回流1小时,降温到15℃保温10小时,过滤,50℃干燥,得到类白色的4-苯基咪唑16.7g,含量99.22%,收率46.11%。
Claims (2)
1.一种4-苯基咪唑的制备方法,其步骤为:
1)取代:将α-溴代苯乙酮溶解在乙二醇中,控制温度在40~70℃之间,分批加入醋酸甲脒,然后同温度范围保温2±0.5小时,得到亲核取代中间体;
2)环合:将步骤1)所得反应混合物冷却至30~60℃,保持此温度加入缚酸剂碳酸钾,并在30~60℃保温反应5~6小时,然后加热至70~100℃保温5~6小时完成反应;
3)后处理:反应完成后,减压蒸馏除去乙二醇,冷却至30±2℃,加入乙酸乙酯和水,并用50±10%氢氧化钠调节pH=8.0±0.5,静置分层,再用饱和氯化钠水溶液萃洗;加活性炭回流脱色,滤去活性炭后脱溶得粘稠液体,经重结晶得4-苯基咪唑;
步骤1)中,所述的α-溴代苯乙酮与醋酸甲脒的摩尔比为1:1.8~2.20;所述的乙二醇与α-溴代苯乙酮质量比为4~5:1;
步骤2)中,所述的碳酸钾与醋酸甲脒的摩尔比为1.5~2.0:1;
步骤3)中,所述的乙酸乙酯、水和饱和氯化钠水溶液的用量均按1gα-溴代苯乙酮加入3~4mL计;所述的活性炭用量为α-溴代苯乙酮量的4±0.5%;
步骤3)中,重结晶溶剂为氯仿与石油醚的混合溶液,所述的氯仿和石油醚的用量均按1gα-溴代苯乙酮加入2±0.5mL计。
2.根据权利要求1所述的一种4-苯基咪唑的制备方法,其特征在于:步骤3)中,所述的减压蒸馏乙二醇过程中,控制温度≤150℃,控制真空度在15~20mmHg之间。
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