CN103951557B - 一种以无机碱为催化剂制备非诺贝特酸的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种以无机碱为催化剂制备非诺贝特酸的方法，属非诺贝特酸催化合成工艺领域。用4-羟基-4’-氯二苯甲酮、丙酮及氯仿为起始原料，氢氧化钠作催化剂，丙酮同时作溶剂，经过缩合反应，常压蒸馏、减压蒸馏、酸化、过滤、干燥得到非诺贝特酸。该方法大幅减少主要原材料的消耗，产品生产成本显著下降，而且三废明显减少，是一种高效、环境友好的合成非诺贝特酸的方法，适合大规模工业化推广应用。

Description

一种以无机碱为催化剂制备非诺贝特酸的方法
技术领域
本发明涉及非诺贝特酸的制备方法，具体涉及一种以无机碱为催化剂制备非诺贝特酸的方法，属非诺贝特酸催化合成技术领域。
背景技术
非诺贝特酸是合成降血脂药物非诺贝特的重要中间体，其用途非常广泛，通常以4-羟基-4’-氯二苯甲酮、丙酮及氯仿为原料，通过缩合反应而得到。目前国内已有制备非诺贝特酸的报道，但丙酮、无机碱、氯仿、酸用量大，粗产品收率为85%，需要用甲苯重结晶，成本高，三废多，溶剂没有得到有效处理，盐多不易分层，影响后续反应，工业化实施难度大等缺点。
顾采仙等人[降血脂药普鲁脂芬的合成.医药工业，1983，(6)]以无机碱为催化剂，采用4-羟基-4’-氯二苯甲酮、氯仿、丙酮为主要原材料，经过缩合、蒸馏、酸化、过滤、重结晶、干燥得到非诺贝特酸，该方法没有明确具体无机碱产品，且其原材料消耗大，产品成本高，三废大；乔德阳等人[TEBA催化合成非诺贝特酸.合成化学，2009，17(6)]对上述方法进行了改进，采用50%左右的氢氧化钾溶液为催化剂，以4-羟基-4’-氯二苯甲酮、氯仿、丙酮为主要原材料，TEBA为相转移催化剂，整个反应在液-液界面平稳进行，取得了一定的改进效果，但该法同样存在原材料消耗大，产品成本高，三废大的问题，影响其工业化应用推广。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以无机碱为催化剂制备非诺贝特酸的方法，以克服现有制备方法的不足，可以在保证目标产品收率及品质的前提下，大幅减少主要原材料的消耗，降低产品制造成本，还能明显减少三废的产生与排放，满足了工业化规模生产的要求。。
本发明解决现有技术问题的技术方案如下：
一种以无机碱为催化剂制备非诺贝特酸的方法，主要原料采用4-羟基-4’-氯二苯甲酮、丙酮、氯仿，以氢氧化钠为催化剂，按以下步骤进行：
1）在备有电动搅拌、温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗的四口烧瓶中加入丙酮、4-羟基-4’-氯二苯甲酮搅拌均匀，然后加入氢氧化钠；
2）在20～30℃滴加氯仿，滴完氯仿后开始加热，回流反应3～4h；
3）对料液进行蒸馏，回收丙酮；
4）向回收丙酮后的料液中加入适量水（1）、甲苯，然后滴加盐酸，料液酸化至pH=3.5～4.5，再加入适量水（2）至盐类完全溶解，冷至室温后过滤，将滤饼干燥得非诺贝特酸。
上述制备方法中，酸化时向料液中加入适量水（1）及甲苯，在酸化过程中目标产物和甲苯混在一起成糊状将浮在料液的上层，而由于目标产物在甲苯中的溶解度很小，酸水和盐层将处在料液的下层，这样可以防止盐和目标产物混合在一起，有利于提高目标产物的质量及收率。
上述制备方法中，在氯仿滴加完毕后，还可以让整个反应体系在20～30℃保温1～1.5h，然后再加热进行回流反应。在这个范围进行保温，并保持足够的反应时间，可以防止在升温的过程中因为没有反应完全出现冲料现象，出现安全事故，更重要的是保温反应还可以保证反应质量、保证目标产物收率。
上述制备方法中，在蒸馏回收丙酮后，还可以再加入适量水（3），然后再采取减压蒸馏的方式以继续更充分地回收丙酮。再加入适量水（3）用量优选为4-羟基-4’-氯二苯甲酮重量的0.85～1.2倍。上述二次蒸馏回收丙酮的目的是，用水将料液中的丙酮尽可能多地带出以降低丙酮残留对目标产物外观和收率的影响，不仅能防止目标产物发黄，还能提高目标产物收率。回收的丙酮经过精馏后可重复循环使用。
上述制备非诺贝特酸的方法中，所述的丙酮用量优选为为4-羟基-4’-氯二苯甲酮重量的2.0～3.0倍，氢氧化钠用量为4-羟基-4’-氯二苯甲酮重量的1.0～1.3倍，氯仿用量为4-羟基-4’-氯二苯甲酮重量的0.85～1.0倍，甲苯用量为4-羟基-4’-氯二苯甲酮重量的2.2～2.8倍，盐酸的用量为4-羟基-4’-氯二苯甲酮重量的1.0～1.3倍，适量水（1）、适量水（2）用量均为4-羟基-4’-氯二苯甲酮重量的1.8～2.2倍。
上述的制备非诺贝特酸的方法中，所述的4-羟基-4’-氯二苯甲酮、氢氧化钠、氯仿、丙酮、甲苯为95.0%工业级产品，盐酸为36%工业级产品。
上述制备非诺贝特酸方法的主要反应方程式如下：
本发明的有益效果是：
通过采用固态氢氧化钠作为催化剂，控制反应在固-液体系中进行，反应时间短，后处理方便，产品外观好，三废显著减少，而且丙酮、氯仿的用量比现有技术减少了20%及以上，目标产品的收率及品质也得到了有效保证，整个生产成本大幅下降，本发明是一种高效、环境友好的合成非诺贝特酸的方法，满足了大规模工业化应用的要求。
附图说明
图1为本发明工艺流程图。
具体实施方式
下面结合图1进一步阐明本发明的方案及效果。
实施例1
在备有电动搅拌、温度计、回流冷凝管的三口烧瓶中加入丙酮120g、4-羟基-4’-氯二苯甲酮50g，搅拌10分钟后加入氢氧化钠60g，搅拌转速控制在350r/min，随后在20～30℃滴加氯仿45g，滴加完毕后缓慢升温，58～60℃回流反应3.5h。
回流反应结束后，在70℃以下蒸馏回收丙酮。
丙酮回收完成后，再加100g适量水（1）、130g甲苯，搅拌下滴加36%盐酸（约60g），酸化至pH=3.5～4.5，然后再加100g适量水（2），促进料液中盐类完全溶解，料液冷却至常温后过滤，滤饼干燥得非诺贝特酸。
经测试，目标产物收率为89.5%，熔点为175.9～176.2℃。
实施例2
在备有电动搅拌、温度计、回流冷凝管的三口烧瓶中加入丙酮120g、4-羟基-4’-氯二苯甲酮50g搅拌约10分钟，加入氢氧化钠60g，搅拌转速控制在350r/min。
然后在20～30℃滴加氯仿45g，氯仿滴加完毕后，在20～30℃保温1.5h；
保温结束后，对料液进行加热，在58～60℃回流3.5h。
在70℃以下蒸馏回收丙酮，然后加入50g适量水（3），在75℃以下减压蒸馏，继续回收丙酮。
然后向料液中加入100g适量水（1）及130g甲苯，滴加36%盐酸（约60g），将料液酸化至pH=3.5～4.5，然后再加入100g适量水（2）促进盐类完全溶解，将料液冷却至室温后过滤，滤饼干燥得非诺贝特酸。
经测试，目标产物收率为90.5%，熔点为175.9～176.6℃。

Claims (4)

1.一种以无机碱为催化剂制备非诺贝特酸的方法，主要原料包括4-羟基-4’-氯二苯甲酮、丙酮和氯仿，其特征在于所述无机碱为氢氧化钠；制备方法按以下步骤进行：
1）在备有电动搅拌、温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗的四口烧瓶中加入丙酮、4-羟基-4’-氯二苯甲酮搅拌均匀，然后加入氢氧化钠；
2）在20～30℃滴加氯仿，氯仿滴加完毕后开始加热，整个反应体系在20～30℃保温1～1.5h，然后再加热进行回流反应；回流反应3～4h；
3）对料液进行蒸馏，回收丙酮；
4）向回收丙酮后的料液中加入适量水1、甲苯，然后滴加盐酸，料液酸化至pH=3.5～4.5，再加入适量水2，促进盐类完全溶解，冷至室温后过滤，滤饼干燥即得非诺贝特酸；
所述的丙酮用量为4-羟基-4’-氯二苯甲酮重量的2.0～3.0倍，氢氧化钠用量为4-羟基-4’-氯二苯甲酮重量的1.0～1.3倍，氯仿用量为4-羟基-4’-氯二苯甲酮重量的0.85～1.0倍，甲苯用量为4-羟基-4’-氯二苯甲酮重量的2.2～2.8倍，盐酸的用量为4-羟基-4’-氯二苯甲酮重量的1.0～1.3倍，适量水1、适量水2的用量均为4-羟基-4’-氯二苯甲酮重量的1.8～2.2倍。
2.按照权利要求1所述的以无机碱为催化剂制备非诺贝特酸的方法，其特征在于蒸馏回收丙酮后，再加入适量水3，然后再进行减压蒸馏继续回收丙酮。
3.按照权利要求2所述的以无机碱为催化剂制备非诺贝特酸的方法，其特征在于适量水3的用量为4-羟基-4’-氯二苯甲酮重量的0.85～1.2倍。
4.根据权利要求1所述的以无机碱为催化剂制备非诺贝特酸的方法，其特征在于所述的4-羟基-4’-氯二苯甲酮、氢氧化钠、氯仿、丙酮、甲苯为95.0%工业级产品，盐酸为36%工业级产品。
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