CN104628554A - 一种非诺贝特酸晶型及其制备方法 - Google Patents

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract

本发明公开一种非诺贝特酸晶型及其制备方法，该非诺贝特酸晶型的粉末衍射图谱的2θ角度数为：在18.44±0.1o、19.24±0.1o、21.44±0.1o、23.08±0.1o处有特征吸收峰；本发明同时提供了该晶型非诺贝特酸的制备方法，将非诺贝特酸粗品与异丙醇混合后加热至回流，滤液冷却结晶，析出晶体干燥后即为本发明的非诺贝特酸晶型。

Description

一种非诺贝特酸晶型及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别是一种非诺贝特酸晶型及其制备方法。
背景技术
非诺贝特酸，英文名称：fenofibric acid，化学名称：2-[4-4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸，分子式为C17H15ClO4，是一种氯贝丁酸衍生物类血脂调节剂，是脂质调节剂非诺贝特的人体内代谢产物，其通过抑制极低密度脂蛋白和甘油三酯的生成并同时使其分解代谢增多，降低血低密度脂蛋白、胆固醇和甘油三酯。非诺贝特在水中具有不溶解性，其制剂在人体内释放过程中存在再结晶的趋势，从而降低药物的生物利用度；与之相反的是，非诺贝特酸在小肠区有较高的溶解度，可以较好地克服非诺贝特不溶性缺点，增加生物利用度。
美国专利US2005/0148594提出使用包含非诺贝特酸自身作为活性物质的盖仑制剂来治疗非诺贝特的适应症，提高了非诺贝特酸作为药物活性成分的生物利用度，提供了一种使非诺贝特酸可充分利用并在吸收前防止非诺贝特酸、其生理可接受的盐或衍生物再结晶的制剂；美国Abbott公司的专利CN101217944A同样报道了一种包含非诺贝特酸或其盐的口服药物制剂的方法；但是以目前方法制备的非诺贝特酸，纯度低，无法检测晶型。而众所周知，大多数化合物都可以两种或多种结晶状态存在，此为物质的本能，结构相同的分子，结晶成不同的固体形式，称为同质多晶物质，不同的晶体具有不同的晶格能，由此其在固态时展现出纯度优良且重现性好的物理性能，这种物理性质可明显影响化合物的化学和药学加工性能，特别当该化合物进行大规模生产时尤为重要。目前，尚未见关于非诺贝特酸晶型的相关报道。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种非诺贝特酸晶型及其制备方法，依据本发明方法获得的非诺贝特酸具有特定晶型，纯度高达99.8％左右，本发明是这样实现的：
一种非诺贝特酸晶型，以粉末X衍射测定法测定，以2θ衍射角表示，在18.44±0.1°、19.24±0.1°、21.44°±0.1°、23.08±0.1°处有特征吸收峰。
优选的，本发明所述非诺贝特酸晶型的X射线粉末衍射在下列15.900°、18.440°、19.240°、20.220°、21.440°、23.080°、23.740°、25.020°、26.480°、28.480°、30.200°、33.500°处有特征吸收峰。
优选的，本发明所述非诺贝特酸晶型的X射线粉末衍射如说明书附图1所示。
优选的，本发明所述非诺贝特酸晶型以差示扫描量热法测定，在183±1℃有明显的吸热峰。
本发明所述非诺贝特酸的制备方法，具体步骤如下：将非诺贝特酸粗品与异丙醇以质量体积比1:10混合，95℃加热至回流后，再加入活性炭回流10min，过滤反应物，取滤液室温冷却结晶后再过滤，取滤饼以异丙醇洗涤，洗涤产物80℃真空干燥12h，所获得的白色粉末状晶体即为所述非诺贝特酸晶型。
以本发明方法获得的非诺贝特酸具有特定晶型，其在18.44±0.1、19.24±0.1°、21.44±0.1°、23.08±0.1°处有特征吸收峰，该晶型再现性好，可以稳定地获得目标产物晶型，为该晶型的非诺贝特酸的医疗作用研究奠定基础；同时，该非诺贝特酸晶型纯度高达99.8％左右，杂质含量低；实验证明，该非诺贝特酸晶型经强光、高温、高湿条件下，有关物质没有变化，晶型外观、颜色也没有变化，非诺贝特酸的含量也没有发生变化，该晶型具有良好的稳定性，便于生产、运输和存储；此外，本发明制备方法所需溶剂均为常规溶剂，且步骤简单，操作简单，反应条件温和，容易控制，易于大规模推广应用。
附图说明
图1为实施例1该晶型非诺贝特酸的X射线衍射图谱。
图2为实施例1该晶型非诺贝特酸的DSC图谱。
图3为实施例1该晶型非诺贝特酸的TGA图谱。
图4为实施例1该晶型非诺贝特酸的红外吸收图谱。
图5为实施例1该晶型非诺贝特酸的高效液相色谱。
图6为实施例2该晶型非诺贝特酸的X射线衍射图谱。
图7为实施例2该晶型非诺贝特酸的DSC图谱。
图8为实施例2该晶型非诺贝特酸的高效液相色谱。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明，本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。实施例1
取淡黄色粉末状的非诺贝特酸粗品(武汉宏信康精细有限公司)10.0g,100mL的异丙醇置于250mL的圆底烧瓶中，在油浴锅中进行加热，油浴锅设置的温度为95℃，加热至回流后加入1.0g活性炭，继续回流10分钟。用布氏漏斗趁热抽真空过滤，滤液室温冷却结晶、布氏漏斗抽真空过滤，取滤饼用10mL的异丙醇洗涤1次，洗涤后，将产物至于80℃真空干燥12h后，得到白色粉末状的晶体，即为非诺贝特酸8.6g，将本实施例获得的非诺贝特酸进行X射线粉末衍射检测。
测试仪器：瑞士x’TRAX射线衍射仪；
测试条件：40kv 40mA；
slit:2/4/0.5/0.2；
step：0.02DEG；
靶型：Cu；
Range:7.00-41.00Deg；
scan Rate：10.00Deg/min；
检测所得X射线衍射图谱如图1所示，以2θ角度和晶面间距(d值)表示在15.900(5.569)、18.440(4.807)、19.240(4.609)、20.220(4.388)、21.440(4.141)、23.080(3.850)、23.740(3.745)、25.020(3.556)、26.480(3.363)、28.480(3.131)、30.200(2.957)、33.500(2.673)有特征吸收峰。
取本实施例获得的非诺贝特酸以差示扫描量热法测量，其DSC图谱如图2所示，可见，该晶型在183.5℃有明显的吸热峰。
取本实施例获得的非诺贝特酸做热重分析，其TGA图谱如附图3所示，由图3可见，该晶型的非诺贝特酸在约180-250℃范围内呈连续失重的状态。
取本实施例获得的非诺贝特酸做红外分析，其红外吸收图谱如附图4所示，由图4可见，该晶型在波长约3447.9cm-1处有最大吸收峰。
以高效液相色谱法测定实施例所获得非诺贝特酸纯度，色谱体系为：用十八烷基硅烷键和硅胶为填充剂：以水(用磷酸调节pH至2.5)—乙腈(30：70)为流动相；检测波长为286nm；
测定方法：取实施例所获得非诺贝特酸20mg，精确测定，置100mL量瓶中，加流动相适量，充分振摇使溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图如图5所示，以面积归一法计算其含量为99.8％。
实施例2
取非诺贝特酸粗品(武汉宏信康精细有限公司)10.0g,100mL的异丙醇(分析纯)置于250mL的圆底烧瓶中，在油浴锅中进行加热，油浴锅设置的温度为95℃，加热至回流后加入1.0g活性炭，继续回流10min，用布氏漏斗趁热抽真空过滤，滤液室温冷却结晶、布氏漏斗抽真空过滤，取滤饼用10mL的异丙醇洗涤1次，洗涤后，将产物至于80℃真空干燥12h后，得到白色粉末状的晶体，即为非诺贝特酸，称重为8.6g，以X射线粉末衍射方法检测该晶体，检测参数与实施例1相同，所得XRD图谱如图6所示，以2θ角度和晶面间距(d值)表示在15.920(5.562)、18.440(4.807)、19.240(4.609)、20.220(4.388)、21.440(4.141)、23.100(3.847)、23.760(3.742)、25.060(3.550)、26.480(3.363)、28.420(3.138)、30.180(2.959)、32.120(2.784)，有特征吸收峰。
取本实施例获得的非诺贝特酸以差示扫描量热法测量，其DSC图谱如图7所示，由图7可见，该晶型在183.4℃有明显的吸热峰。
以高效液相色谱法测定实施例所获得非诺贝特酸纯度，测量方法与实施例1相同，记录所得色谱如图8所示，以面积归一法计算其含量为99.8％。
实施例3 非诺贝特酸晶型稳定性检测
取实施例1获得的非诺贝特酸置于下述环境中，光强度为4500lx±500lx，所得结果如表1-3所示：
表1 强光照射稳定性试验考察结果
表2 高温试验稳定性试验考察结果(60±2℃)
表3 高湿试验稳定性试验考察结果(RH90±5％)
由表1-3可知，本发明非诺贝特酸晶型经强光、高温、高湿条件下，有关物质没有变化，其晶型外观、颜色也没有变化，非诺贝特酸含量也没有发生变化，说明本发明方法得到的晶型具有良好的稳定性，便于生产、运输和存储。
上述实施例仅为本发明的优选实施方式，应该理解为，本领域的技术人员在权利要求的范围内所做出的某些改变和调整也应认为属于本发明的范围。

Claims (5)

1.一种非诺贝特酸晶型，其特征在于，所述非诺贝特酸以粉末X衍射测定法测定，以2θ衍射角表示，在18.44±0.1o、19.24±0.1o、21.44o±0.1o、23.08±0.1o处有特征吸收峰。
2.根据权利要求1所述非诺贝特酸晶型，其特征在于，该晶型的X 射线粉末衍射在15.900o、18.440o、19.240o、20.220o、21.440o、23.080o、23.740o、25.020o、26.480o、28.480o、30.200o、33.500o处有特征吸收峰。
3.根据权利要求2所述非诺贝特酸晶型，其特征在于，该晶型的X 射线粉末衍射如说明书附图1所示。
4.根据权利要求2所述非诺贝特酸晶型，其特征在于，该晶型以差示扫描量热法测定，在183±1℃有明显的吸热峰。
5.如权利要求1-4任一所述非诺贝特酸的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：将非诺贝特酸粗品与异丙醇以质量体积比1:10混合，95℃加热至回流后，再加入活性炭回流10min，过滤反应物，取滤液室温冷却结晶后再过滤，取滤饼以异丙醇洗涤，洗涤产物80℃真空干燥12 h，所获得的白色粉末状晶体即为所述非诺贝特酸晶型。
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Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4072705A (en) * 1975-02-12 1978-02-07 Orchimed S.A. Phenylmethylphenoxy propionic acid esters
CN101123878A (zh) * 2003-07-29 2008-02-13 信号研发控股有限责任公司 氨基酸前药
WO2009073138A2 (en) * 2007-11-30 2009-06-11 Ampla Pharmaceuticals Inc. Treatment of metabolic syndrome with novel amides
CN103360240A (zh) * 2013-07-23 2013-10-23 西安新通药物研究有限公司 一种高纯度非诺贝酸的制备方法
CN103922925A (zh) * 2014-05-09 2014-07-16 成都医路康医学技术服务有限公司 一种非诺贝酸的生产工艺
CN103951557A (zh) * 2014-04-22 2014-07-30 徐州工业职业技术学院 一种以无机碱为催化剂制备非诺贝特酸的方法
CN103965038A (zh) * 2013-01-24 2014-08-06 肖广常 一种高纯度氯贝丁酸衍生物类调血脂药非诺贝酸的精制方法
CN104447292A (zh) * 2014-10-31 2015-03-25 扬子江药业集团有限公司 2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物及其制备方法和药物组合物

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4072705A (en) * 1975-02-12 1978-02-07 Orchimed S.A. Phenylmethylphenoxy propionic acid esters
CN101123878A (zh) * 2003-07-29 2008-02-13 信号研发控股有限责任公司 氨基酸前药
WO2009073138A2 (en) * 2007-11-30 2009-06-11 Ampla Pharmaceuticals Inc. Treatment of metabolic syndrome with novel amides
CN103965038A (zh) * 2013-01-24 2014-08-06 肖广常 一种高纯度氯贝丁酸衍生物类调血脂药非诺贝酸的精制方法
CN103360240A (zh) * 2013-07-23 2013-10-23 西安新通药物研究有限公司 一种高纯度非诺贝酸的制备方法
CN103951557A (zh) * 2014-04-22 2014-07-30 徐州工业职业技术学院 一种以无机碱为催化剂制备非诺贝特酸的方法
CN103922925A (zh) * 2014-05-09 2014-07-16 成都医路康医学技术服务有限公司 一种非诺贝酸的生产工艺
CN104447292A (zh) * 2014-10-31 2015-03-25 扬子江药业集团有限公司 2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物及其制备方法和药物组合物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
李敢等: "非诺贝特酸的相转移催化合成", 《广州化工》 *
顾采仙等: "降血脂药普鲁脂芬的合成", 《医药工业》 *

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