KR20220035169A - 비정질 움브랄리십 모노토실레이트 - Google Patents

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KR20220035169A
KR20220035169A KR1020227004535A KR20227004535A KR20220035169A KR 20220035169 A KR20220035169 A KR 20220035169A KR 1020227004535 A KR1020227004535 A KR 1020227004535A KR 20227004535 A KR20227004535 A KR 20227004535A KR 20220035169 A KR20220035169 A KR 20220035169A
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나 야오
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존슨 맛쎄이 퍼블릭 리미티드 컴파니
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Abstract

본 개시내용은 비정질 움브랄리십 모노토실레이트, 및 이의 제조 방법; 비정질 움브랄리십 모노토실레이트를 포함하는 약학적 조성물; 및 비정질 움브랄리십 모노토실레이트를 사용하여 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

비정질 움브랄리십 모노토실레이트
본 개시내용은 비정질 형태의 움브랄리십 모노토실레이트(umbralisib monotosylate) 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 상기 형태를 포함하는 약학적 조성물 및 상기 형태를 사용하여 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
화학 명칭 (S)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-6-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온을 갖는 움브랄리십은 경구로 사용 가능한 PI3K 델타 억제제이다. 움브랄리십은 하기의 구조를 갖는다:
Figure pct00001
.
움브랄리십을 사용한 PI3K 델타 신호전달 억제는 혈액암 환자로부터의 1차 세포 및 여러 전임상 모델에서 활성을 입증하였다. 2상 시험에서, 움브랄리십은 효과적인 PI3K-델타 억제를 제공하였으며 재발성/불응성 변연부 림프종 환자에서 내성이 좋은 것으로 나타났다. 움브랄리십은 현재 혈액암 환자를 위해 우블리툭시맙(ublituximab)과 조합하여 임상 3상 개발 중이다. 혈액암은 골수와 같은 혈액 형성 조직의 세포 또는 면역계의 세포에서 시작되는 암의 형태이다. 혈액암의 예는 급성 및 만성 백혈병, 림프종, 다발성 골수종 및 골수이형성 증후군이다. 림프종은 특히, 여포성 림프종(FL: follicular lymphoma), 소림프구 림프종(SLL: small lymphocytic lymphoma), 비호지킨 림프종(NHL: non-Hodgkin lymphoma), 및 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL: diffuse large B-cell lymphoma)을 포함할 수 있다. 백혈병은 특히, 만성 림프구 백혈병(CLL: chronic lymphocytic leukemia)을 포함할 수 있다.
미국 특허 제9,150,579호는 움브랄리십 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 예를 들어 4-메틸벤젠설포네이트(토실레이트로도 공지됨), 설페이트, 하이드로클로라이드, 벤젠설포네이트, 말레에이트 및 캄포 설포네이트 염을 개시하고 있다. 미국 특허 제9,969,740호 및 제10,414,773호 및 미국 특허출원공개 제2019/0382411호는 움브랄리십의 p-톨루엔설폰산 염(PTSA: p-toluenesulfonic acid salt)의 고체 상태 형태를 개시하고 있다. 이들 참고문헌은 비정질 형태의 움브랄리십 모노토실레이트를 개시하고 있지 않다.
화합물의 비정질 형태는 상기 화합물의 결정질 고체 상태 형태에 비해 장거리 규칙도가 결여된 고체 상태 형태로 간주된다. 비정질 형태는 다른 결정질 고체 상태 형태와 화학적으로 동일하지만, 상이한 물리적 특성, 예를 들어 고유 용해도, 용해 속도, 밀도, 기계적 특성, 화학적 및 물리적 안정성, 흡습성 및 형태를 나타낼 수 있다. 고유 용해도의 차이는 또한 흡수 속도의 차이를 유발하여, 생체 이용률에 영향을 줄 수 있다. 일반적으로, 비정질 화합물은 결정질 화합물보다 높은 용해도를 갖는다.
본 발명은 비정질 형태의 움브랄리십 모노토실레이트에 관한 것이다. 본 발명은 또한 비정질 형태의 움브랄리십 모노토실레이트를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 비정질 움브랄리십 모노토실레이트를 포함하는 약학적 조성물 및 비정질 움브랄리십 모노토실레이트를 사용하여 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
도 1은 °2θ로 표시된, 건식 분쇄에 의해 제조된 비정질 움브랄리십 모노토실레이트의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 2는 건식 분쇄에 의해 제조된 비정질 움브랄리십 모노토실레이트의 대표적인 mDSC 플롯을 제공한다.
도 3은 건식 분쇄에 의해 제조된 비정질 움브랄리십 모노토실레이트의 대표적인 DVS 플롯을 제공한다.
도 4는 건식 분쇄에 의해 제조된 비정질 움브랄리십 모노토실레이트의 대표적인 수착 등온선 결과를 제공한다.
도 5는 °2θ로 표시된, DVS 후의, 건식 분쇄에 의해 제조된 비정질 움브랄리십 모노토실레이트의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 6은 °2θ로 표시된, 메탄올에서의 증발에 의해 제조된 비정질 움브랄리십 모노토실레이트의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 7은 메탄올에서의 증발에 의해 제조된 비정질 움브랄리십 모노토실레이트의 대표적인 mDSC 플롯을 제공한다.
도 8은 메탄올에서의 증발에 의해 제조된 비정질 움브랄리십 모노토실레이트의 대표적인 TGA 플롯을 제공한다.
도 9는 메탄올에서의 증발에 의해 제조된 비정질 움브랄리십 모노토실레이트의 대표적인 DVS 플롯을 제공한다.
도 10은 메탄올에서의 증발에 의해 제조된 비정질 움브랄리십 모노토실레이트의 대표적인 수착 등온선 결과를 제공한다.
도 11은 °2θ로 표시된, DVS 후의, 메탄올에서의 증발에 의해 제조된 비정질 움브랄리십 모노토실레이트의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 12는 메탄올에서의 증발에 의해 제조된 비정질 움브랄리십 모노토실레이트의 대표적인 1H-NMR 플롯을 제공한다.
도 13a는 메탄올에서의 증발에 의해 제조된 비정질 움브랄리십 모노토실레이트에 대한 대표적인 FTIR 스펙트럼을 제공하고, 도 13b는 결정질 형태의 움브랄리십 모노토실레이트에 대한 대표적인 FTIR 스펙트럼을 제공한다.
도 14는 진공 조건 하에 2주 동안 40℃에서 저장한 후의, 메탄올에서의 증발에 의해 제조된 비정질 움브랄리십 모노토실레이트의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 15는 진공 조건 하에 2주 동안 40℃에서 저장한 후의, 메탄올에서의 증발에 의해 제조된 비정질 움브랄리십 모노토실레이트의 대표적인 mDSC를 제공한다.
도 16은 °2θ로 표시된, 실시예 3에 따라 제조된 비정질 움브랄리십 모노토실레이트의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
하기 설명은 당업자가 다양한 실시형태를 제조하고 사용하는 것을 가능하게 하기 위해 제시된다. 구체적인 장치, 기술, 및 응용 분야에 대한 설명은 단지 예로서 제공된다. 본원에 기술된 실시예에 대한 다양한 변형이 당업자에게 명백할 것이며, 본원에 기술된 일반적인 원리는 다양한 실시형태의 사상 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 다른 실시예 및 응용 분야에 적용될 수 있다. 따라서, 다양한 실시형태는 본원에 기술 및 도시된 실시예로 제한되고자 하는 것이 아니며, 청구범위와 부합되는 범위와 일치되어야 한다.
본원에서, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "약" 및 "대략"은, 특정 고체 형태를 특성화하기 위해 제공되는 수치 또는 값들의 범위, 예를 들어, 용융, 탈수, 탈용매화 또는 유리 전이 이벤트를 포함한 DSC 또는 TGA 열 이벤트를 기술하는 예를 들어, 특정 온도 또는 온도 범위; 질량 변화, 예를 들어 온도 또는 습도의 함수로서의 질량 변화; 예를 들어 질량 또는 백분율로 나타낸, 용매 또는 수분 함량; 또는 예를 들어 IR 또는 라만 분광법 또는 XRPD에 의한 분석에서의, 피크 위치와 관련하여 사용되는 경우, 상기 값 또는 값들의 범위가 상기 특정 고체 형태를 여전히 설명하면서 당업자에게 합리적인 것으로 간주되는 정도로 벗어날 수 있다는 것을 나타낸다.
본원에서, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "약학적 조성물"은 약학적 유효량의 상기 비정질 움브랄리십 모노토실레이트 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 것으로 의도된다. 본원에서, 용어 "약학적 조성물"은 정제, 환제, 분말, 액체, 현탁액, 에멀젼, 과립, 캡슐, 좌약, 또는 주사 제제와 같은 약학적 조성물을 포함한다.
본원에서, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "결정질" 및 본원에 사용된 관련 용어는, 화합물, 물질, 변형물, 재료, 성분 또는 생성물을 기술하기 위해 사용되는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 상기 화합물, 물질, 변형물, 재료, 성분 또는 생성물이 X-선 회절에 의해 측정될 때 실질적으로 결정질임을 의미한다. 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott, Williams and Wilkins, Baltimore, Md. (2005)]; 문헌[The United States Pharmacopeia, 23rd ed., 1843-1844 (1995)] 참조.
본원에서, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "부형제"는 약학적으로 허용 가능한 유기 또는 무기 담체 물질을 지칭한다. 부형제는 강력한 활성 성분을 함유하는 벌크-업(bulking-up) 제형(따라서 종종 "벌킹제(bulking agent)", "충전제", 또는 희석제로 지칭됨)을 위해, 또는 약물 흡수 또는 용해성을 촉진하는 것과 같은, 최종 투여 형태 내의 활성 성분에 치료적 향상을 부여하기 위해 포함되는, 약물의 활성 성분과 함께 제형화되는 천연 또는 합성 물질일 수 있다. 부형제는 또한, 예상 저장 수명 동안의 변성 방지와 같은 시험관내 안정성에 도움이 되는 것에 더하여, 예를 들어, 분말 유동성 또는 비-점착(non-stick) 특성을 촉진함으로써, 활성 물질의 취급에 도움이 되도록 제조 공정에서 유용할 수 있다.
본원에서, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "환자"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 된 동물, 바람직하게는 포유류, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다. 바람직하게는, 환자는 치료 및/또는 예방할 질환 또는 장애의 적어도 하나의 증상을 경험하였고/거나 나타내었다. 또한, 환자는 치료 및/또는 예방할 장애, 질환 또는 병태의 어떠한 증상도 나타내지 않았을 수 있지만, 의사, 임상의 또는 기타 의료 전문가에 의해 상기 장애, 질환 또는 병태가 발생할 위험이 있는 것으로 간주되었다.
본원에서, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "다형체", "다형체 형태" 또는 본원 내의 관련된 용어는, 상기 다형체의 결정 격자 내의 분자 또는 이온의 염의 상이한 배열 또는 입체형태의 결과로 2개 이상의 형태로 존재할 수 있는, 분자의 결정 형태 또는 이의 염을 지칭한다.
본원에서, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환 또는 장애, 또는 상기 질환 또는 장애와 관련된 하나 이상의 증상의 근절 또는 개선을 지칭한다. 특정 실시형태에서, 상기 용어는 이러한 질환 또는 장애를 갖는 환자에게 하나 이상의 치료제를 투여함으로써 상기 질환 또는 장애의 확산 또는 악화를 최소화하는 것을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 상기 용어는 특정 질환의 증상의 개시 후, 다른 추가적인 활성제와 함께 또는 다른 추가적인 활성제 없이, 본원에 제공된 화합물을 투여하는 것을 지칭한다.
결정 형태 및 비정질 형태를 특성화하는 기술은, 시차주사 열량측정법(DSC: differential scanning calorimetry), 열중량 분석(TGA: thermal gravimetric analysis), 동적 증기 수착(DVS; dynamic vapor sorption), X선 분말 회절 분석(XRPD: X-ray powder diffractometry), 양성자 핵 자기공명(1H-NMR: proton nuclear magnetic resonance), 푸리에 변환 적외분광법(FTIR 분광법) 및 광학 현미경을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
TA Instruments Q2000 DSC를 사용하여 변조된 DSC(mDSC: modulated DSC) 데이터를 수집한다. 대략, 밀폐된 알루미늄 샘플 팬에 샘플(2 내지 5 mg)을 넣고, 60초마다 ±0.5℃로 변조하여 mDSC를 수행하고, 약 50 mL/분의 질소 퍼지 하에서 약 1.5℃/분의 가열 속도에서 약 5℃에서 약 300℃까지 측정한다.
TA Instruments TGA Q500를 사용하여 TGA 데이터를 수집한다. 대략, 미리 무게를 잰 개방형 알루미늄 샘플 팬에 샘플(2 내지 5 mg)을 넣고, 약 60 mL/분의 질소 퍼지를 사용하여 약 25℃로부터 약 350℃까지 약 10℃/분의 속도로 스캔한다.
Cu Kα 방사선원(λ = 1.54 Å), 9-위치 샘플 홀더 및 LYNXEYE 초고속 검출기를 구비한 Bruker D8 Advance를 사용하여 XRPD 패턴을 얻는다. 샘플은 분석을 위해 제로-백그라운드 실리콘 플레이트 홀더에 배치된다. 당업자는, 측정된 데이터에 대해 피크 검색을 수행함으로써 °2θ 값 및 상대 강도 값이 생성되고, 브래그(Bragg) 방정식을 사용하여 °2θ 값으로부터 기기에 의해 d-간격 값이 계산된다는 것을 인식할 것이다. 당업자는 측정된 피크의 상대 강도가 예를 들어 샘플 제조, 배향 및 사용되는 기기로 인해 달라질 수 있음을 또한 인식할 것이다.
TopSpin 소프트웨어가 구비된 Bruker Ascend 600 ㎒ NMR을 사용하여 1H-NMR 데이터를 수집한다. 0.05%(v/v) 테트라메틸실란(TMS: tetramethylsilane)을 갖는 중수소화된 디메틸설폭사이드에 상기 화합물을 용해시킴으로써 샘플을 제조한다. 스펙트럼은 298 K에서 수집된다. 1H-NMR에 대해 스캔 횟수는 16회이다.
Thermo Scientific Nicolet iS5를 사용하여 FTIR 스펙트럼을 수집한다. 샘플을 막자사발과 막자로 분쇄하여 95% KBr의 혼합물로 만든 다음, Little-Press KBr 펠렛 다이 키트(Little-Press KBr Pellet Die Kit)를 사용하여 손으로 눌러 펠렛을 제조한다. 각각의 측정에 대해 스캔 횟수는 16회이다.
TA Instruments Q5000 SA 강력한 동적 증기 수착 분석기를 사용하여 DVS 샘플(5 내지 10mg)을 분석한다. 상대 습도는 약 50%에서 시작하여 약 0 내지 90% 습도로 조정되며, 3주기 동안 각 단계에 대해 습도가 약 10% 증가 또는 감소한다. 샘플의 중량을 지속적으로 모니터링 및 기록한다.
본 개시내용은, 본원에 상세히 기술된 바와 같이, 비정질 움브랄리십 모노토실레이트, 비정질 움브랄리십 모노토실레이트를 제조하는 방법, 비정질 움브랄리십 모노토실레이트를 포함하는 약학적 조성물, 및 치료를 필요로 하는 생리학적 병태를 갖는 환자를 치료하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 비정질 움브랄리십 모노토실레이트를 제조하는 방법은 먼저, 에틸 아세테이트 중의 p-톨루엔설폰산(PTSA)을 사용한 움브랄리십 유리 염기의 반응성 결정화에 의한 움브랄리십 토실레이트 염의 제조를 포함한다. 일 실시형태에서, 상기 움브랄리십 유리 염기 및 p-톨루엔설폰산은 약 1:1 비율로 존재한다. 일 실시형태에서, 움브랄리십 유리 염기 및 p-톨루엔설폰산은 각각 개별적으로 에틸 아세테이트에 용해된다. 그런 다음, 상기 두 용액은 함께 혼합되고 일정 기간 동안 실온에서 교반된다. 예를 들어, 혼합 용액은 밤새(약 8 내지 12시간) 교반되어, 결정질 움브랄리십 토실레이트 염을 침전시킨다. 침전이 일어나지 않는 경우, 침전 형성을 돕기 위해, 혼합 용액을 더 낮은 온도, 예를 들어 약 5℃로 이동시킬 수 있다. 더 큰 규모, 예를 들어, 약 800 mg 초과의 경우, 혼합 용액에 시드(seed)를 첨가하여 반응을 유도할 수 있다. 고체 결정질 움브랄리십 토실레이트 염이 여과에 의해 수득된다. 다른 실시형태에서, 상기 절차에 따라 수득된 결정질 움브랄리십 토실레이트 염(형태 I)은, 임의의 잔류 에틸 아세테이트를 제거하기 위해, 일정 기간 동안, 예를 들어 약 3일 동안 오븐에서 약 40℃에서 진공 하에 건조된다.
본 발명의 일 실시형태에서, 비정질 움브랄리십 모노토실레이트는 예를 들어 상기 방법에 의해 제조된 결정질 염을 사용하여, 결정질 움브랄리십 토실레이트 염으로부터, 또는 대안적으로, 당업계에 공지된 임의의 결정질 움브랄리십 토실레이트 염, 예를 들어, 미국 특허 제10,414,773호에 개시된 형태 A 또는 형태 B로부터 제조될 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 방법은,
a) 막자사발 및 막자를 사용하여, 바람직하게는 건조된, 결정질 움브랄리십 토실레이트 염을 분쇄하여 비정질 움브랄리십 모노토실레이트를 생성하는 단계를 포함한다.
추가 실시형태에서, 상기 분쇄는 약 3분 동안 수행된다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은,
a) 결정질 움브랄리십 토실레이트 염을 용매에 용해시키는 단계, 및
b) 상기 용매를 증발시켜 비정질 움브랄리십 모노토실레이트를 생성하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 실시형태에서, 상기 용해는 상승된 온도, 예를 들어 약 50℃에서 수행된다. 본 발명의 실시형태에서, 상기 용매는 알코올 용매이고; 보다 구체적으로, 상기 용매는 메탄올이다. 다른 실시형태에서, 상기 용매는 상승된 온도에서 진공 하에 증발되고; 보다 구체적으로, 상기 용매는 오븐에서 약 40℃에서 진공 하에 밤새(약 8 내지 12시간) 증발된다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은,
a) (결정질 움브랄리십 토실레이트 염의 단리 없이) 용액 중의 움브랄리십 모노토실레이트를 형성하는 단계; 및
b) 상기 용액을 증발시켜 비정질 움브랄리십 모노토실레이트를 생성하는 단계를 포함한다.
추가 실시형태에서, 움브랄리십 유리 염기 및 p-톨루엔설폰산(PTSA)은 용액에 용해된다. 특정 실시형태에서, 상기 용액은 C1-3 알코올이고; 보다 구체적으로, 메탄올이다. 일 실시형태에서, 상기 움브랄리십 유리 염기 및 PTSA는 1:1 비율로 존재한다. 특정 실시형태에서, 상기 움브랄리십 유리 염기 및 p-톨루엔설폰산을 각각 개별적으로 메탄올에 용해되고, 이어서 상기 2개의 메탄올 용액이 함께 혼합된다. 또 다른 실시형태에서, 상기 움브랄리십 유리 염기 및 p-톨루엔설폰산은 상승된 온도, 예를 들어 약 50℃에서 메탄올에 용해된다. 추가 실시형태에서, 상기 혼합 용액은 약 1 내지 3시간 동안 교반된다. 일 실시형태에서, 상기 혼합 용액은 먼저 실온에서 약 1 내지 3시간 동안 교반된 다음, 약 4℃에서 밤새 약 8 내지 12시간 동안 교반된다. 추가 실시형태에서, 상기 증발은 밤새 약 8 내지 12시간 동안 진공 오븐에서 약 40℃에서 수행된다.
본 발명의 일 실시형태는 비정질 움브랄리십 모노토실레이트에 관한 것이다. 본 발명의 추가 실시형태는 본원에 기술된 바와 같은 방법 실시형태에 의해 제조된 비정질 움브랄리십 모노토실레이트이다.
비정질 움브랄리십 모노토실레이트는 XRPD에 의해 비정질로 식별된 백색 고체이다. 건식 분쇄에 의해 수득된 비정질 움브랄리십 모노토실레이트는 약 51℃의 유리 전이 온도(Tg)를 갖는다. 결정질 움브랄리십 토실레이트 염을 출발 물질로 사용하고 메탄올로부터 증발시켜 수득된 비정질 움브랄리십 모노토실레이트는 약 75℃의 Tg를 갖는다. 따라서, 비정질 움브랄리십 모노토실레이트의 Tg는 제조 방법에 따라 변화할 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 비정질 움브랄리십 모노토실레이트는 건조 조건 하에, 예를 들어 진공 하에, 건조제의 존재 하에, 또는 낮은 수준의 습도에서, 예를 들어 약 15% 이하에서 저장된다.
본 개시내용은 또한 비정질 움브랄리십 모노토실레이트 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 비정질 움브랄리십 모노토실레이트를 함유하는 약학적 조성물은 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 개시내용은 또한 비정질 움브랄리십 모노토실레이트를 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 치료하고자 하는 질환은, 만성 림프구 백혈병(CLL), 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL), 비호지킨 림프종(NHL), 림프계 계통, B세포 림프종, T세포 림프종, 호지킨 림프종, 모발상세포 림프종, 버킷 림프종, 골수 계통의 조혈 종양, 다발성 골수종, 무증상 다발성 골수종(smoldering multiple myeloma), 비분비성 골수종, 골경화 골수종, 형질세포성 백혈병, 고립성 형질세포종, 골수외 형질세포종, 다발성 골수종(MM: multiple myeloma), 소림프구 림프종(SLL), 무통성 비호지킨 림프종(I-NHL: indolent non-Hodgkin's lymphoma), 외투세포 림프종(MCL: mantle cell lymphoma), 여포성 림프종 및 발데스트롬 마크로글로불린혈증(WM: Waldestrom's macroglobulinemia)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 혈액암을 포함한다. 움브랄리십은 다른 항암제와 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
상기 약학적 조성물의 투여량은 넓은 범위에 걸쳐 변화할 수 있다. 투여되는 최적의 투여량 및 투여 요법은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있으며, 투여 방식, 제제의 강도 및 질환 병태의 진행에 따라 변화한다. 또한, 환자의 성별, 연령, 체중, 식이, 신체 활동, 투여 시간 및 수반되는 질환을 포함한, 치료되는 특정 환자와 관련된 요인으로 인해, 투여량 및/또는 요법을 조정할 필요가 있을 것이다.
실시예
본원에서 후술되는 실시예 1 내지 3은 비정질 움브랄리십 모노토실레이트의 제조의 실시형태를 제공한다.
실시예 1
결정질 움브랄리십 토실레이트 염의 건식 분쇄에 의한 비정질 움브랄리십 모노토실레이트의 제조
임의의 잔류 에틸 아세테이트를 제거하기 위해 형태 I의 움브랄리십 토실레이트 염을 적어도 약 3일 동안 오븐에서 약 40℃에서 진공 하에 건조시킨다. 약 30 mg의 건조된 움브랄리십 토실레이트 염을 약 3분 동안 막자사발(직경 약 6 cm)과 막자를 사용하여 수동으로 분쇄한다. 분쇄된 움브랄리십 토실레이트 염은 XRPD에 의해 비정질인 것으로 식별된다. 도 1은 실시예 1에 따라 제조된 비정질 움브랄리십 모노토실레이트의 대표적인 XPRD 패턴이다.
도 2에 포함된 mDSC 열분석도에 도시된 바와 같이, 실시예 1에 따라 제조된 비정질 움브랄리십 모노토실레이트는 약 51℃의 Tg를 특징으로 한다.
실시예 1에 따라 제조된 비정질 움브랄리십 모노토실레이트의 DVS는, 샘플이 흡습성이며, 도 3에 도시된 바와 같이 약 0 내지 90% 상대 습도 사이에서 약 4% 중량 변화를 가지며, 도 4에 도시된 바와 같이, 3주기에 걸쳐 약 1% 미만의 샘플 중량 변화를 가짐을 나타낸다.
도 5에 도시된 바와 같이, DVS 후의 샘플의 XRPD 패턴은 샘플이 여전히 비정질임을 나타낸다.
실시예 2
메탄올 중의 결정질 움브랄리십 토실레이트 염의 용해 및 이로부터의 증발에 의한 비정질 움브랄리십 모노토실레이트의 제조
약 470 mg의 형태 I의 움브랄리십 토실레이트 염을 약 50℃에서 약 20 mL의 메탄올에 용해시킨다. 약 40℃에서 진공 하에 밤새 오븐에서 용액을 증발시킴으로써 고체 움브랄리십 토실레이트 염을 수득한다. 단리된 생성물은 XRPD에 의해 비정질 움브랄리십 모노토실레이트인 것으로 식별된다. 도 6은 실시예 2에 따라 제조된 비정질 움브랄리십 모노토실레이트의 대표적인 XPRD 패턴이다.
도 7에 포함된 mDSC 열분석도에 도시된 바와 같이, 실시예 2에 따라 제조된 비정질 움브랄리십 모노토실레이트는 약 75℃의 Tg를 특징으로 한다.
도 8에 도시된 바와 같이, 실시예 2에 따라 제조된 비정질 움브랄리십 모노토실레이트의 TGA는 약 120℃까지 약 0.9%의 중량 손실을 나타낸다.
실시예 2에 따라 제조된 비정질 움브랄리십 모노토실레이트의 DVS는, 샘플이 흡습성이며, 도 9에 도시된 바와 같이 약 0 내지 90% 상대 습도 사이에서 약 4% 중량 변화를 가지며, 도 10에 도시된 바와 같이, 3주기에 걸쳐 약 0.5%의 샘플 중량 변화를 가짐을 나타낸다.
도 11에 도시된 바와 같이, DVS 후의 샘플의 XRPD 패턴은 샘플이 여전히 비정질임을 나타낸다.
DMSO-d6 중의 실시예 2에 따라 제조된 비정질 움브랄리십 모노토실레이트의 샘플에 대해 1H NMR을 수행하며, 이는, 도 12에 도시된 바와 같이, 1:0.9의 유리 염기 대 산의 비율을 갖는 움브랄리십 토실레이트 염을 나타낸다. 8.25 ppm에서의 피크는 유리 염기의 단일 양성자를 나타내고 2.30 ppm에서의 피크는 p-톨루엔설폰산의 3개의 양성자를 나타낸다. 3.16 ppm에서 미량(약 0.07%)의 메탄올이 관찰된다.
FTIR 스펙트럼은, 도 13a에 도시된 바와 같이, 실시예 2에 따라 제조된 비정질 움브랄리십 모노토실레이트에 대해, 및 도 13b에 도시된 바와 같이, 출발 결정성 움브랄리십 토실레이트 염에 대해 수집된다.
도 14에 도시된 바와 같이, 약 2주 동안 진공 조건 하에 약 40℃에서 저장한 후의 실시예 2에 따라 제조된 비정질 움브랄리십 모노토실레이트의 XRPD는 샘플이 여전히 비정질임을 나타낸다. 또한, 도 15에 도시된 바와 같이, 약 2주 동안 진공 조건 하에 약 40℃에서 저장한 후의 비정질 움브랄리십 모노토실레이트의 mDSC는 Tg가 약 83℃로 증가됨을 나타낸다.
실시예 3
움브랄리십 유리 염기 및 p-톨루엔설폰산으로부터의 비정질 움브랄리십 모노토실레이트의 용액 제조
움브랄리십 유리 염기 및 p-톨루엔설폰산을 각각 개별적으로 MeOH에 용해시킨다. 구체적으로, 약 72 mg의 움브랄리십 유리 염기를 약 50℃에서 약 3 mL의 MeOH에 용해시키고, 약 24 mg의 p-톨루엔설폰산을 약 50℃에서 약 0.25 mL의 MeOH에 용해시킨다. 두 용액을 혼합하고 실온에서 약 1시간 동안 교반한 다음 약 4℃에서 밤새 교반한다. 용액을 밤새 약 40℃의 진공 오븐으로 옮겨 MeOH를 증발시킨다. XRPD에 의해 식별된 비정질 움브랄리십 모노토실레이트가 수득된다. 도 16은 실시예 3에 따라 제조된 비정질 움브랄리십 모노토실레이트의 대표적인 XPRD 패턴이다.

Claims (25)

  1. 비정질 움브랄리십 모노토실레이트.
  2. 비정질 형태의 움브랄리십 모노토실레이트를 제조하는 방법으로서, 결정질 형태의 움브랄리십 토실레이트 염을 건식 분쇄하여 비정질 움브랄리십 모노토실레이트를 생성하는 단계를 포함하는, 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 건식 분쇄는 약 3분 동안 일어나는, 방법.
  4. 제2항에 있어서, 결정질 형태의 움브랄리십 토실레이트 염은 건식 분쇄 전에 건조되는, 방법.
  5. 비정질 형태의 움브랄리십 모노토실레이트로서, 제2항의 방법에 의해 제조된 비정질 형태의 움브랄리십 모노토실레이트.
  6. 비정질 형태의 움브랄리십 모노토실레이트를 제조하는 방법으로서,
    a. 결정질 움브랄리십 토실레이트 염을 용매에 용해시키는 단계; 및
    b. 상기 용매를 증발시켜 비정질 움브랄리십 모노토실레이트를 생성하는 단계를 포함하는, 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 용매는 알코올 용매인, 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 알코올 용매는 메탄올인, 방법.
  9. 제6항에 있어서, 상기 결정질 움브랄리십 토실레이트 염은 약 50℃에서 상기 용매에 용해되는, 방법.
  10. 제6항에 있어서, 상기 증발은 약 40℃에서 오븐에서 진공 하에 일어나는, 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 증발은 밤새 일어나는, 방법.
  12. 비정질 형태의 움브랄리십 모노토실레이트로서, 제6항의 방법에 의해 제조된 비정질 형태의 움브랄리십 모노토실레이트.
  13. 비정질 형태의 움브랄리십 모노토실레이트를 제조하는 방법으로서,
    a) 용액 중의 움브랄리십 모노토실레이트를 형성하는 단계; 및
    b) 상기 용액을 증발시켜 비정질 움브랄리십 모노토실레이트를 생성하는 단계를 포함하는, 방법.
  14. 제13항에 있어서, 용액 중의 움브랄리십 모노토실레이트를 형성하는 단계는 움브랄리십 유리 염기 및 p-톨루엔설폰산을 용매에 용해시키고 일정 기간 동안 교반하는 단계를 포함하는, 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 움브랄리십 유리 염기 및 p-톨루엔설폰산은 각각 개별적으로 상기 용매에 용해된 다음, 함께 혼합되는, 방법.
  16. 제14항에 있어서, 상기 용매는 C1-3 알코올인, 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 C1-3 알코올은 메탄올인, 방법.
  18. 제14항에 있어서, 상기 용해는 약 50℃에서 일어나는, 방법.
  19. 제14항에 있어서, 상기 교반은 제1 기간 동안 실온에서 일어나고 제2 기간 동안 약 4℃에서 일어나는, 방법.
  20. 제13항에 있어서, 상기 증발은 약 40℃에서 밤새 진공 오븐에서 일어나는, 방법.
  21. 제14항에 있어서, 상기 움브랄리십 유리 염기 및 p-톨루엔설폰산은 약 1:1의 비율로 존재하는, 방법.
  22. 비정질 형태의 움브랄리십 모노토실레이트로서, 제13항의 방법에 의해 제조된 비정질 형태의 움브랄리십 모노토실레이트.
  23. 약학적 조성물로서, 약학적 유효량의, 제1항, 제5항, 제12항 또는 제22항의 비정질 움브랄리십 모노토실레이트 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  24. 환자에서 질환을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 제23항에 따른 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 질환을 치료하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 질환은 혈액암인, 질환을 치료하는 방법.
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