CN1938005A

CN1938005A - 制备药物的无定形形式的方法

Info

Publication number: CN1938005A
Application number: CN 200580009910
Authority: CN
Inventors: S·索克; C·绍博; L·久里查; C·辛格; V·尼达姆-希尔德谢姆; G·斯特林鲍姆
Original assignee: Teva Pharmaceutical Works PLC
Current assignee: Teva Pharmaceutical Works PLC
Priority date: 2004-06-01
Filing date: 2005-06-01
Publication date: 2007-03-28

Abstract

本发明提供了一种制备活性药物组分的无定形形式的方法。

Description

制备药物的无定形形式的方法

相关申请的参照-引用：

本申请要求享受2004年6月1日提出的申请号为60/576,216、2004年6月28日提出的申请号为60/583,778和2004年8月5日提出的申请号为60/599,700的美国临时专利申请的优先权，其全部内容通过引用被结合。

发明领域：

本发明提供了一种制备药物，即药物活性组分(API)的无定形形式的方法。

发明背景：

许多药物固体可以以不同的物理形式存在。经常多晶型的特征在于药物物质能够以两种或两种以上的晶相存在，这些晶相在晶格上的分子具有不同的排列和/或构象。无定形固体是由分子的无序排列组成的并且不具有可辨识的晶格。

药物固体的多晶型可以具有不同的物理和固态化学(反应性)特性。这些多晶型的不同在于内部的固态结构不同并且因此具备不同的化学和物理特性，这些特性包括组装的、热力学的、光谱的、动力学的、界面和机械特性。这些特性可能对药物产品的包括稳定性、溶解性和生物利用度在内的品质/性能具有直接的影响。

药物物质的最稳定的多晶型被经常用在制剂中，因为它具有从一种多晶型形式转化为另一种的最低的势能。另一方面，可以选择亚稳的(一种不是最稳定形式的形式)和甚至无定形形式来提高药物产品的生物利用度。无定形形式作为无序的固体物质，在胃液中溶解之前不需要失去晶体结构，并且因此经常比晶体形式具有更高的生物利用度。

即使无定形形式是制剂所需要的，它的工业规模的制备也经常是有问题的。用于制备活性药物组分的无定形形式的许多方法不适用于工业规模。在Polymorphism in Pharmaceutical Sciences，Drugs and thePharmaceutical Scinences，第95卷中，作者综述了制备无定形形式的不同方法并且列出了熔化物的固化、颗粒尺寸的减小、喷雾干燥、冻干法、从晶体结构中除去溶剂、通过改变pH的酸和碱沉淀法以及其它用于得到活性药物组分的无定形形式的技术。

然而，许多上述方法在工业规模上并不是可行的。例如，为了通过熔化物的固化得到无定形的API，必须要将API加热到超过熔融点，这需要花费很多能量，特别是当API具有高熔点时。而且高温会化学性地损害API。

这些方法中的另一种，冻干法，例如显示在EP 1 384 721和WO03/06595中的用于制备无定形莫匹罗星钙的冻干法，在大规模上是很昂贵的方法，并且一般具有有限的能力。而且，使用有机溶剂的冻干法经常是很危险的因为它有着火的危险。

在WO00/71124中公开了通过喷雾干燥(雾化)来制备另一种活性药物组分非索非那定盐酸盐的无定形形式。根据Remington：TheScience and Practice of Pharmacy，第19版，II卷，1627页，喷雾干燥是由以下组成：将高分散的液体和足量体积的热空气混合来产生蒸发并且干燥液滴。然而除非采用特别昂贵的安全措施，否则喷雾干燥经常只限于水溶液。而且除了短暂的接触时间，在特定的情况下所出现的固体的某些不合乎需要的物理和化学特性是不可避免的。由于流动的空气而在喷雾干燥器中出现的涡流可以按照不合乎需要的方式来改变产品。在WO03/063821和WO03/063822中公开了对喷雾干燥技术的改良。

在本领域中需要这样一种方法，其能够以工业规模制备活性药物组分的无定形形式。

发明概述

本发明提供一种制备活性药物组分的无定形形式的方法，其包括：a)提供一个容器，它具有小于约760毫米汞柱的压力和低于约100℃的温度，其中该容器具有搅拌器和进口；b)将活性药物组分在溶剂中的溶液进料，其浓度大于约20m/m％，进料的流速为约10到约50cm³/小时/进口来得到海绵状物或固体形式的无定形形式；并且c)用搅拌器搅拌海绵状物或固体来得到无定形粉末。

本发明提供一种制备活性药物组分的无定形形式的方法，其包括：a)提供一个容器，它具有小于约760毫米汞柱的压力和低于约100℃的温度；b)将活性药物组分在溶剂中的溶液进料，其浓度大于约20m/m％，进料的流速为约10到约50cm³/小时/进口来形成海绵状物或固体形式的无定形形式。

附图简述：

图1是用于瞬时干燥的实验室装置的图解。在最简单的情况中，关闭左边的进口阀来制造真空。任选可以使用小的惰性气体漏孔。

图2是中间工厂规模的分配器的图解。

图3是工业干燥器的图解。

图4是工业进料系统的图解，其形成固体API(作为海绵状物)。

图5是莫匹罗星的各种杂质以及它们如何在本发明和EuropeanPharmacopoeia(“EP”)中作为参考的图解。

发明详述：

如在此所述的术语“无定形的”是指含有少于5％，优选少于3％并且更优选少于1％的晶体形式的产品，如粉末XRD中出现的峰的面积百分数所测量的。可以通过在粉末XRD图谱中缺少峰或在DSC热分析图中缺少熔点来探测到存在无定形形式。可以加上在XRD图谱中的峰下的面积来得到晶体材料的总量。对于DSC，存在吸热可以指向晶体材料的熔融。

如在此所用的术语“真空”是指低于约100毫米汞柱，更优选低于约50毫米汞柱，并且最优选低于约30毫米汞柱的低压。

如在此所用的术语“低压”是指低于760毫米汞柱或1个大气压的压力。

我们已经发展了一种新的干燥技术-方法，其适合生成药物(包括前药)，即活性药物组分的无定形形式。原理是：当通过在减压下从合适的溶剂中快速蒸发来快速干燥活性药物组分时，形成固体。在本发明的方法中蒸发的主要的驱动力是温度/减压的结合，并且不是在喷雾干燥中的热空气流。Polymorphism in Pharmaceutical Sciences，Drugsand the Pharmaceutical Scinences，第95卷的作者并没有将本发明的方法列出作为一种用来制备无定形形式的方法。

然而其它的干燥技术可以适于实验室规模，如少于约100克，本发明的方法可以以工业规模，即至少约500克，更优选为至少约1千克并且最优选为至少约10千克的批量，制备无定形的API。

将浓度、溶剂类型、温度、真空度、进料速度设定为这样一种组合，使其中从进口如喷嘴出来的API立刻沉淀。另外也可以形成晶体材料。使用的特定的条件与API有关，然而通常该方法可以在温度低于约100℃、减压和API在溶剂中的浓缩溶液中进行，优选该溶液的浓度为大于约20m/m％，和/或浓缩到饱和的点(溶液与固体溶质相平衡)，并且流速为约10到约50cm³/小时/进口。这种组合可以在给定的条件下，即低于溶剂的蒸气压下蒸发溶剂。

这种技术在原理上可应用于水性溶剂和有机溶剂。然而优选用于有机溶剂因为有机溶剂通常更具有挥发性。优选的溶剂是具有相对低的沸点的容易挥发的有机溶剂如C₁到C₄醇、C₃到C₇酮、C₃到C₇酯、C₅到C₇直链、支链或环状的饱和烃、C₂到C₈醚和它们的混合物。特别优选的溶剂可以选自甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、庚烷、己烷、二乙醚甲基异丁醚或它们的混合物。特别优选的溶剂是甲醇或丙酮。所使用的这些溶剂的优选技术等级含有体积少于约20％的水，更优选少于约2％的水。溶剂的沸点优选低于约100℃，更优选低于约70℃，在室温在大气压下。

活性药物组分可以呈游离碱、游离酸、酯或盐的形式。可以根据API是否为盐来制备用于干燥的API的溶液。例如如果API是酸，并且盐是合乎需要的，API可以与碱反应来得到盐的溶液(孟鲁司特和氢氧化钠；莫匹罗星和氢氧化钙)。这些反应可以通过以下进行：将API悬浮或溶解在溶剂中并且加入碱。如果必要可以过滤溶液。本发明所用的API的盐的例子包括钠盐、钙盐、钾盐、乙酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、龙胆酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、十二烷基磺酸盐、牛磺胆酸盐、盐酸盐和氢溴酸盐。溶液也可以是API的游离酸或游离碱形式如缬沙坦的溶液。

如果所使用的API在合乎需要的溶剂中具有低溶解性，可以将聚合物加入到溶液中来增加API的溶解性。选择合乎需要的聚合物可以基于如下的标准：如玻璃化转变温度和对于生物利用率的影响。上述聚合物的例子包括那些在WO03/063822中公开的。聚合物的类别是那些由纤维素衍生的。

最佳地使用浓缩的溶液来进行本发明的方法。API分离方法的最后一步优选是在溶解了API的溶剂中的浓缩。在温度低于约100℃下，优选通过一种喷嘴(进口)将浓缩的溶液加入到减压容器中，其中溶液更优选大于约60％到约75％，和/或浓缩至饱和点的溶液。进料可以通过通过泵、来自另一个容器的压力、在干燥容器中的真空或来自注射器装置的压力进行。容器可以是任何反应器、烧瓶、能够保持所需要的反应条件如减压的容器。

在本发明的方法中，将溶液逐滴或连续地加入到干燥容器中。本领域的技术人员可以预料加入溶液的速度取决于所用的溶剂、混合物的粘度和容器的高度。速度可以根据从一种API到另一种而改变。溶液的流速，如果是通过喷嘴传递的，优选为约10到约50cm³/小时/喷嘴(进口)，这取决于浓度、压力、温度、溶剂的特性和API。

溶液的液滴在容器中瞬时爆炸(像爆玉米花核心爆裂)。这种固化是自发的，并且不需要其它的作用如搅拌，并且是作为溶液从喷嘴(进口)出来进入干燥容器而产生的。当从顶端进料时，在溶液接触工业尺寸的容器的底部之前，这种瞬间的蒸发可以产生相变(固化)。小的工业尺寸的容器的高度为约0.5到约1米。可以从容器的侧面或底部将溶液加入。

当溶液到达干燥容器时，溶剂瞬时蒸发，而溶解的API以海绵状物(固体泡沫)或甚至作为具有API的固体而沉淀。对于莫匹罗星钙，由于连续地加料海绵状物长大并且悬挂在注射器/喷嘴上。对于莫匹罗星钙，当海绵状物达到具有一定质量时，它会从干燥器的底部落下。对于其它的API，固体可能在从喷嘴出来时就落下了。

在干燥容器中的喷嘴的进口数目取决于真空的能力。通过少量的惰性气体的泄漏可以加速从干燥容器中除去蒸汽，其中惰性气体优选氮气。干燥装置优选包括搅拌器，其适于击碎固体而形成粉末。

在击碎固体之后，可以在减压下继续干燥API，优选搅拌直到将剩余的溶剂的浓度减少至所需要的FDA水平。溶剂的水平取决于溶剂的类型但优选不超过约5000ppm，更优选不超过约4000ppm，并且最优选不超过约3000ppm。在搅拌之后优选在减压(低于1个大气压)下，更优选在低于约100毫米汞柱下，最优选低于约50毫米汞柱下干燥粉末。温度优选为约30℃到约50℃，更优选为约35℃到约45℃。干燥优选进行约1个小时到约10个小时。

可以通过常规的方法从干燥器中排出粉末，例如通过位于容器底部的容器的出口排出粉末，同时使搅拌器进行转动。可以打开阀排出粉末并且除了重力还可以使用其它的力来加速排放。

进行本发明的方法时优选采用一种进料系统连续地将API溶液，在有机或水溶剂中的API溶液进料，该系统的分配器优选直径小于约3mm的注射器/喷嘴，更优选小于约2mm，操作压力优选小于约760毫米汞柱，更优选小于约100毫米汞柱，更优选小于约50毫米汞柱，最优选小于约20毫米汞柱，操作温度为小于约100℃，优选约20℃到约80℃，更优选约25℃到约45℃，任选惰性气体流(如N₂)，和具有搅拌器和排放装置的干燥器。当可以逐滴加入时，用注射器和连续的进料可以更容易按扩大规模。

在实验室中瞬时干燥的最简单的装置是具有注射器的圆底烧瓶，其通过隔膜施加真空(图1)。本发明的装置有一个用于注入API的位置，该位置被设计在容器的顶部或侧面，但也可以被设计在容器的底部。关闭在图1中所示的装置的左进口来产生真空。左进口可以用来使惰性气体进入来创造干燥的环境。除了注入的位置，该装置还有一个真空的出口。该装置还可以有施加热的位置、排放的位置和/或搅拌器。

来自容器的固体的试样可以采用不同的API采样并且被测试了以获得质量保证。例如，如果该方法产生作为XRD面积百分数超过约5％的晶体材料，而少于5％的结晶度是合乎需要的，可以通过控制条件来改变该方法。如果高纯度的无定形API是合乎需要的，在该过程之后舍弃结晶度高于约5％的API。可以在该方法中回收任何上述结晶度为5％或更高的API。可以选择具有小于约2％的结晶度的一批。在某些情况中，低于约3％或低于约1％的结晶度也是合乎需要的。通过在粉末XRD中缺少峰或在DSC热分析图中缺少熔点来探测到存在无定形形式。可以用XRD图谱的峰下的面积来计算得到的结晶度。

除了莫匹罗星钙，在实施例中还说明了孟鲁司特钠和匹美莫司，用于这种方法的其它API包括非索非那定的盐酸盐、舍曲林的盐酸盐、莫西沙星的盐酸盐、氯沙坦的钾盐、艾美拉唑的镁盐、氯吡咯雷的氢硫酸盐、瑞格列奈、贝那普利的盐酸盐、奈非那韦的甲磺酸盐、多奈派齐的盐酸盐、托拉塞米、阿仑膦酸盐的钠盐、氟伐他汀的钠盐、阿托伐他汀的钙盐、辛伐他汀的钙盐、替米沙坦的钠盐、奈非那韦的甲磺酸盐、zolenodrate的钠盐、罗格列酮的马来盐、β-L-2-脱氧胸苷和氯沙坦的钾盐、缬更昔洛韦的盐酸盐、那格列奈、左西替利嗪的二盐酸盐、多奈哌齐的盐酸盐、唑来膦酸的钠盐、与3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸的无定形雷帕霉素42-酯、度洛西汀的盐酸盐、BIBN 4096、氟替卡松的糠酸盐和[2-[4-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸的形式。

另外，美国专利6,763,607提供了可以用在本发明的方法中的药物的名单。在9-11栏记载的名单在此通过引用被结合。

制备的药物组合物可以作为药物被通过口服、肠胃外、直肠、透皮、面颊或鼻子给药。用于口服给药的合适形式包括片剂、被压缩或包衣的药丸、糖衣丸、药袋、硬或胶状的胶囊、舌下的片剂、糖浆和悬浮液。肠胃外给药的合适的形式包括水溶液或非-水溶液或乳液，而直肠给药的合适的形式包括使用亲水或憎水载体的栓剂。本发明提供了本领域已知的适用于局部给药的透皮传送系统，并且提供了本领域已知的适用于鼻子传送的气雾剂。

本发明的药物组合物含有通过本发明制备的活性药物组分的无定形形式。除了活性组分外，本发明的药物组合物还可以含有一种或多种赋形剂或添加剂。制剂科学家基于经验和对于标准过程的考虑以及本领域的参考文献可以确定所用的赋形剂和其用量的选择。

稀释剂增加了固体药物组合物的体积，并且使含有该组合物的药物剂型使得患者和提供照顾的人更容易处理。固体组合物的稀释剂包括例如微晶纤维素(如Avicel^_)、微细纤维素、乳糖、淀粉、预胶凝的淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、磷酸氢钙二水合物、正磷酸钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露糖醇、聚甲基丙烯酸盐(如Eudragit^_)、氯化钾、粉末化的纤维素、氯化钠、山梨糖醇等。

被压成剂型如片剂的固体药物组合物可以含有赋形剂，其中赋形剂的作用包括帮助在压缩之后使活性组分与其它赋形剂结合在一起。用于固体药物组合物的粘合剂包括阿拉伯胶、褐藻酸、卡波姆(如聚羰乙烯)、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜耳胶、氢化的植物油、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素(如Klucel^_)、羟基丙基甲基纤维素(如Methocel^_)、液体葡萄糖、硅酸镁铝、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸盐、聚烯吡酮(如Kolidon^_、Plasdone^_)、预胶凝的淀粉、藻酸钠和淀粉。

通过将崩解剂加入到组合物中可以增加被压缩的固体药物组合物在患者的胃中的分解率。崩解剂包括褐藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠(如Ac-Di-Sol^_、Primellose^_)、胶体二氧化硅、交联的羧甲基纤维素钠、交联的聚乙烯吡咯烷酮(如Kolidon^_、Plasdone^_)、果阿胶、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、polacrilin钾、粉末化的纤维素、预胶凝的淀粉、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠(如Explotab^_)和淀粉。

可以加入助流剂来改善非-压缩的固体组合物的流动性并且改善定量给料的精确度。功能为助流剂的赋形剂包括胶体二氧化硅、三硅酸镁、粉末化的纤维素、淀粉、滑石和三元钙的磷酸盐。

当剂型如片剂是通过压制粉末化的组合物而制备的时，将来自冲压机的压力施加在组合物上并且将组合物染色。一些赋形剂和活性组分具有粘附在冲压机和染料上的趋势，这会造成产品存在凹痕和其它的表面不规整。将润滑剂加入到组合物中来减少粘附并且减少产品与染料的脱离。润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油基酯、棕榈硬脂酸甘油基酯、氢化的蓖麻油、氢化的植物油、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、滑石和硬脂酸锌。芳香剂和香味促进剂使剂型对于患者更可口。在本发明的组合物中所包括的对于药物产品的普通的芳香剂和香味促进剂包括麦芽醇、香草醛、乙基香草醛、薄荷醇、柠檬酸、反丁烯二酸、乙基麦芽醇和酒石酸。

可以用药学上可接受的任何颜料将固体和液体组合物染色来改善它们的外观和/或帮助患者确定产品和单位剂量水平。

在本发明的液体药物组合物中，将活性组分和任何其它的赋形剂溶解或悬浮在液体载体如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或丙三醇中。

液体药物组合物可以含有乳化剂来使活性组分或不能溶解在液体载体中的其它赋形剂均匀地分散在整个组合物中。可以用在本发明的液体组合物中的乳化剂包括例如明胶、蛋黄、酪蛋白、胆固醇、阿拉伯树胶、黄芪胶、角叉菜、果胶、甲基纤维素、卡波姆、十六醇十八醇混合物和十六烷基醇。

本发明的液体药物组合物还可以含有粘度增加剂来改善产品的口感和/或覆盖胃与肠通道的涂层。这些试剂包括阿拉伯胶、褐藻酸蒙脱石、卡波姆、羧甲基纤维素钙或钠、十六醇十八醇混合物、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶果阿胶、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、麦芽糖糊精、聚乙烯醇、聚烯吡酮、碳酸丙二酯、丙二醇褐藻酸盐、褐藻酸钠、淀粉羟乙酸钠、淀粉黄芪胶和黄原胶。

可以加入甜味剂如山梨糖醇、糖精、糖精钠、蔗糖、阿斯巴特、果糖、甘露醇和转化糖来改善味道。

可以以安全摄取的水平加入防腐剂和螯合剂如醇、苯甲酸钠、丁基化的羟基甲苯、丁基化的羟基苯甲醚和四乙酸乙二胺来改善保存的稳定性。

根据本发明，液体组合物还可以含有缓冲液如葡萄糖酸、乳酸、柠檬酸或乙酸、葡萄糖酸钠、乳酸钠、柠檬酸钠或乙酸钠。

制剂科学家基于经验和对于标准过程的考虑以及本领域的参考文献可以容易地确定赋形剂和其用量的选择。

本发明的固体组合物包括粉末、粒状、聚集体和被压制的组合物。剂量包括适于口服、口腔、直肠、肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内)、吸入剂和眼睛给药的剂量。尽管在给定的情况中最合适的给药将取决于治疗情况的实质和严重度，本发明的最优选的途径是口服。剂量可以方便地以单位剂型表示并且可以通过药物领域的众所周知的任何方法制备。

剂型包括固体剂型如片剂、粉末、胶囊、栓剂、药袋、药片和锭剂，以及液体糖浆、悬浮液和酏剂。

本发明的剂型可以是具有坚硬或柔软的外壳的含有组合物的胶囊，其中所述的组合物优选为粉末状或粒状的本发明的固体组合物。这些外壳可以由明胶制成并且任选地含有增塑剂如丙三醇和山梨糖醇，以及乳化剂或颜料。

可以根据本领域已知的方法将活性组分和赋形剂配制为组合物和剂型。

可以通过湿式制粒法来制备用于制作片剂或用于胶囊填充的组合物。在湿式制粒法中，将一些或所有粉末形式的活性组分和赋形剂混合并且然后在一般是水的液体的存在下继续混合，使粉末凝块变为颗粒。将颗粒过筛和/或研磨、干燥并且然后过筛和/或研磨来得到合乎需要的粒径。然后可以将颗粒制成片剂，或者在制成片剂之前加入其它的赋形剂如助流剂和/或润滑剂。

通常通过干混合来制备片剂的组合物。例如，将混合后的活性物和赋形剂的混合物压制成棒条或薄片并且然后磨碎成为压实的颗粒。随后可以将压实的颗粒压成药片。

作为干法成粒的另一个选择，可以用直接的压制技术将混合好的组合物直接压制成压实的剂型。直接压制产生更均匀的没有颗粒的药片。特别适用于直接压制的片剂的赋形剂包括微晶纤维素、喷雾干燥的乳糖、磷酸氢钙二水合物和硅胶。在直接压制片剂的上述和其它赋形剂的合适的用法对于本领域的那些具有经验和技术的人是已知的，这些经验和技术特别是关于以直接压制片剂为难题的成剂。

本发明的胶囊的填料可以含有参考成片剂描述的任何上述的混合物和颗粒，然而它们并不经过最后的成片步骤。

实施例1

在25-75℃将假单胞菌酸(4.0千克)溶解在10.0升的乙醇中。将氢氧化钾的乙醇溶液(448克在2.6升乙醇中)加入到假单胞菌酸溶液中。将氯化钙的乙醇溶液(444克在2.6升乙醇中)加入到假单胞菌酸钾溶液中。在室温下搅拌混合物1个小时。过滤沉淀的氯化钾。在40-50℃从假单胞菌酸钙的乙醇溶液中蒸发出部分的乙醇使减少后的体积为约10升。溶液的浓度为24-35wt％。

从90cm³的上述假单胞菌酸钙的乙醇溶液中蒸发出部分的乙醇来得到75wt％的浓度。将浓缩的溶液通过2个注射器以16克溶液/小时/喷嘴的进料速度注入到真空的(39-40毫米汞柱)和加热(夹套温度为62℃)的1升反应器(容器)中。在进料之后，用机械搅拌使产品破裂并且将其在真空下(39-40mbar)在45℃下干燥3个小时，然后在室温下干燥48个小时。化学纯度：分析：95.22％，Mup-II：0.77％，水含量：0.58％。

实施例2

在25-27℃将假单胞菌酸(30克)溶解在30cm³的甲醇中。将氢氧化钾的甲醇溶液(4.5克在25cm³的甲醇中)加入到假单胞菌酸溶液中直到pH＝10.59。用氯化钾晶体作为种晶加入到反应混合物中。将氯化钙的甲醇溶液(4.66克在25cm³的甲醇中)加入到假单胞菌酸钾溶液中直到pH＝8.58。在室温下搅拌反应混合物1个小时并且在5℃冷却。过滤沉淀的氯化钾。在40℃从假单胞菌酸钙的甲醇溶液中蒸发出部分的甲醇。蒸发之后的溶液的最终浓度为约75wt％。将浓缩的溶液通过2个注射器注入到真空的(1-20mbar)和加热(夹套温度为40℃)的2升反应器中。在进料之后，用机械搅拌使产品破裂并且将其在真空下(13-20mbar)在35℃下干燥15个小时。

化学纯度：分析：94.34％，Mup-II：0.18％，水含量：0.96％。

实施例3

在25-27℃将假单胞菌酸(1.4千克)溶解在1.4cm³的甲醇中。将氢氧化钾的甲醇溶液(180克在1000cm³的甲醇中)加入到假单胞菌酸溶液中直到pH＝10.43。用氯化钾晶体作为种晶加入到反应混合物中。将氯化钙的甲醇溶液(186.3克在1000cm³的甲醇中)加入到假单胞菌酸钾溶液中直到pH＝8.55。在室温下搅拌反应混合物1个小时并且在0℃冷却。过滤沉淀的氯化钾。在40℃从假单胞菌酸钙的甲醇溶液中蒸发出部分的甲醇。蒸发之后的溶液的最终浓度为约60-75wt％。将浓缩的溶液通过8个喷嘴注入到真空的(5-20mbar)和加热(夹套温度为40℃)的30升反应器中。在进料之后，用机械搅拌使产品破裂并且将其在真空下(5-20mbar)在35℃下干燥8个小时。用研磨机研磨得到的海绵状物。将最终的产品在真空下(5-20mbar)在50℃下干燥2个小时。

化学纯度：试样：97.3％，Mup-II：0.52％，水含量：1.1％，残余的甲醇为2440ppm。

实施例4

在25-27℃将假单胞菌酸(13.5千克)溶解在13.5升的甲醇中。将氢氧化钾的甲醇溶液(2.2千克在12.2升的甲醇中)加入到假单胞菌酸溶液中直到pH＝10。用氯化钾晶体作为种晶加入到反应混合物中。将氯化钙的甲醇溶液(2.2千克在12.2升的甲醇中)加入到假单胞菌酸钾溶液中直到pH＝8.56。在室温下搅拌反应混合物1个小时。将假单胞菌酸钙溶液在0-5℃冷却，并且过滤沉淀的氯化钾。在25℃的夹套温度下从假单胞菌酸钙的甲醇溶液中蒸发出部分的甲醇使减少的体积为约18升。将浓缩的溶液通过96喷嘴注入到真空的(最大值为20mbar)和加热(夹套温度为35-45℃)的500升过滤器-干燥器中。

在第一步将产品在真空下(最大值为20mbar)在40℃(夹套温度)干燥2个小时。在第二步将产品在真空下(最大值为20mbar)在35℃(夹套温度)干燥6个小时。用搅拌器使得到的海绵状物变成粉末并且用研磨器研磨。将最终的产品在真空下(最大值为20mbar)在50-54℃下干燥12个小时。化学纯度：分析：97.8％，Mup-II：0.59％，水含量：0.6％，残余的甲醇为2422ppm。

实施例5

制备在丙酮中的孟鲁司特钠并且瞬时干燥

将孟鲁司特酸(3克)、氢氧化钠粉末(0.24克，1.2当量)和丙酮(9毫升)加入到装有机械搅拌的100毫升烧瓶中。在室温下搅拌反应5个小时。在1毫米汞柱的真空度下将反应混合物缓慢地逐滴加入到500毫升的反应器中并且在35℃加热。每个液滴在到达反应器的侧面或底部之前就立刻蒸发了。在加入完成之后，打开机械搅拌来打碎形成的泡沫。颠倒反应器来收集产生的粉末。

实施例6

制备在丙酮中的孟鲁司特钠并且瞬时干燥

将孟鲁司特酸(1.5克)和丙酮(30毫升)加入到装有磁力搅拌的100毫升烧瓶中。在室温下搅拌溶液1个小时并且然后在真空下过滤除去不溶的微粒。将澄清的溶液浓缩至半并且然后转移到滴液漏斗中。在1毫米汞柱的真空度下将反应混合物缓慢地逐滴加入到500毫升的反应器中并且在45℃加热。每个液滴在到达反应器的侧面或底部之前就立刻蒸发了。在加入完成之后，打开磁力搅拌来打碎形成的泡沫。颠倒反应器来收集产生的粉末。

实施例7

制备在甲醇中的孟鲁司特钠并且瞬时干燥

将孟鲁司特酸(3克)、氢氧化钠粉末(0.24克，1.2当量)和甲醇(15毫升)加入到装有机械搅拌的100毫升烧瓶中。在室温下搅拌反应2个小时直到得到澄清的溶液。在1毫米汞柱的真空度下将反应混合物缓慢地逐滴加入到500毫升的反应器中并且在25℃加热。每个液滴在到达反应器的侧面或底部之前就立刻蒸发了。在加入完成之后，打开机械搅拌器来打碎形成的泡沫。颠倒反应器来收集产生的粉末。

根据WO03/06595(US2004/024052)进行孟鲁司特钠的表征。

实施例8

将粗匹美莫司(2克)溶解在丙酮(20毫升)中。用木炭(CECACXV)处理该溶液并且蒸发至体积为1.5毫升(57m/v％)。在真空下(10-20mbar)通过注射器-针(内径为0.6mm)将溶液注入到烧瓶中并且用50℃的水浴加热。匹美莫司立刻固化并且在烧瓶的底部被收集。在烧瓶中在真空下再保持匹美莫司的固体泡沫1个小时然后使压力相等并且得到了固体并且将其压碎。在真空电炉上在50℃干燥匹美莫司(粉末)整夜。得到1.39克(69.5％)的匹美莫司。通过XRD分析并且得到纯无定形。通过GC分析残余的溶剂：丙酮10ppm。

实施例9

根据实施例8进行实验步骤，但是使用乙酸乙酯溶剂和Norit SXI活性炭。在真空电炉上在60℃进行快速干燥。得到1.49克(74.5％)的匹美莫司。通过XRD分析并且得到纯无定形。通过GC分析残余的溶剂：乙酸乙酯为4640ppm。

已经参照特定的实施例描述了本发明并且使用实施例对本发明进行了说明，本领域的技术人员可以预知对于本发明的修改，只要这种修改没有偏离在说明书中所公开的本发明的精神和范围。所有的文献和出版物通过引用被结合。

Claims

1、一种制备活性药物组分的无定形形式的方法，其包括：

a)提供一个容器，它具有小于约760毫米汞柱的压力和低于约100℃的温度，其中该容器具有搅拌器和进口；

b)将活性药物组分的溶液进料，所述组分的浓度大于约20m/m％，进料的流速为约10到约50cm³/小时/进口以得到海绵状物或固体形式的无定形形式；并且

c)用搅拌器搅拌所述的海绵状物或固体来得到无定形粉末。

2、根据权利要求1的方法，其中所述的温度为约20℃到约80℃。

3、根据权利要求1的方法，其中所述的温度为约25℃到约45℃。

4、根据权利要求1的方法，其中所述的压力为小于约100毫米汞柱。

5、根据权利要求4的方法，其中所述的压力为小于约50毫米汞柱。

6、根据权利要求5的方法，其中所述的压力为小于约20毫米汞柱。

7、根据权利要求1的方法，其中所述的溶液含有有机溶剂。

8、根据权利要求7的方法，其中所述的有机溶剂选自：C₁到C₄醇、C₃到C₇酮、C₃到C₇酯、C₅到C₇的直链、支链或环状饱和烃、C₂到C₈醚和它们的混合物。

9、根据权利要求8的方法，其中所述的醇是甲醇或乙醇。

10、根据权利要求8的方法，其中所述的酮是丙酮。

11、根据权利要求8的方法，其中所述的饱和烃是庚烷或己烷。

12、根据权利要求8的方法，其中所述的酯是乙酸乙酯。

13、根据权利要求8的方法，其中所述的醚是乙醚或甲基异丁醚。

14、根据权利要求1的方法，其中所述的溶液是在含水溶剂中。

15、根据权利要求7的方法，其中所述的有机溶剂含有少于约20％的水。

16、根据权利要求1的方法，其中所述的溶液是饱和的。

17、根据权利要求1的方法，其中所述的浓度为约20m/m％到约80m/m％。

18、根据权利要求17的方法，其中所述的溶液的浓度为约60m/m％到约75m/m％。

19、根据权利要求1的方法，其中所述的活性药物组分呈游离碱、游离酸、酯或盐的形式。

20、根据权利要求19的方法，其中所述的盐选自莫匹罗星钙和孟鲁司特钠。

21、根据权利要求1的方法，其中所述的溶液是采用进口进料的，该进口的直径小于约3毫米。

22、根据权利要求21的方法，其中所述的溶液是采用进口进料的，该进口的直径小于约2毫米。

23、根据权利要求1的方法，其中所述的进料是通过泵、来自另一个容器的压力、在干燥容器中的真空或来自注射器装置的压力进行的。

24、根据权利要求1的方法，其中所述的溶液是逐滴进料的。

25、根据权利要求1的方法，其中所述的溶液是以连续流进料的。

26、根据权利要求1的方法，其中惰性气体的小渗漏流向所述的容器。

27、根据权利要求1的方法，其中在所述容器的顶部加入溶液，并且在所述的溶液到达容器底部之前发生固化。

28、根据权利要求1的方法，其中所述的容器还具有用于排出所述粉末的出口。

29、根据权利要求1的方法，其还包括在小于约100毫米汞柱的压力下干燥所述的粉末。

30、根据权利要求29的方法，其中所述的干燥在约30℃到约50℃的温度下进行。

31、根据权利要求1的方法，其中该方法得到根据XRD面积百分比所示的小于约5％的晶体材料。

32、根据权利要求31的方法，其中该方法得到根据XRD面积百分比所示的小于约3％的晶体材料。

33、根据权利要求32的方法，其中该方法得到根据XRD面积百分比所示的小于约1％的晶体材料。