CN114127074A - 无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐，并且涉及其制备方法；包含无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐的药物组合物；并且涉及用于使用无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐治疗患者的方法。

Description

无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐
技术领域
本公开涉及无定形形式的乌帕拉尼单甲苯磺酸盐并且涉及其制备方法。本公开还涉及包含这些形式的药物组合物以及使用这些形式来治疗疾病的方法。
背景技术
乌帕拉尼(Umbralisib)，其化学名称为(S)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色满-4-酮，是口服可用的PI3Kδ抑制剂。乌帕拉尼具有以下结构：
Figure BDA0003471180230000011
利用乌帕拉尼的PI3Kδ信号传导的抑制已经证明了几种临床前模型和来自血液恶性肿瘤患者的原代细胞的活性。在2期试验中，乌帕拉尼提供有效的PI3K-δ抑制，并在患有复发性/难治性边缘区淋巴瘤的患者中出现良好耐受性。乌帕拉尼当前在3期临床开发中与用于血液恶性肿瘤患者的乌妥昔单抗(ublituximab)组合。血液恶性肿瘤是在血液形成组织细胞诸如骨髓或免疫系统细胞中开始的癌症形式。血液学癌症的示例是急性和慢性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征。淋巴瘤可以包括滤泡性淋巴瘤(FL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)等。白血病可以包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)等。
美国专利号9,150,579公开了乌帕拉尼及其药学上可接受的盐，诸如4-甲基苯磺酸盐(也称为甲苯磺酸盐)、硫酸盐、盐酸盐、苯磺酸盐、马来酸盐和樟脑磺酸盐。美国专利号9,969,740和10,414,773和美国专利申请公开号2019/0382411公开了乌帕拉尼的对甲苯磺酸盐(PTSA)的固态形式。这些参考文献没有公开无定形形式的乌帕拉尼单甲苯磺酸盐。
化合物的无定形形式被认为是相对于化合物的结晶固态形式缺乏长程有序的固态形式。无定形形式与其它结晶固态形式在化学上相同，但是可以表现出不同的物理性质，诸如固有溶解度、溶解速率、密度、机械性质、化学和物理稳定性、吸湿性和形态。固有溶解度的差异也可能导致吸收速率的差异，从而影响生物利用度。通常，无定形化合物具有比结晶化合物高的溶解度。
发明内容
本发明涉及无定形形式的乌帕拉尼单甲苯磺酸盐。本发明进一步涉及用于制备无定形形式的乌帕拉尼单甲苯磺酸盐的方法。本发明还涉及包含无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐(amorphous umbralisib monotosylate)的药物组合物和用于使用无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐治疗疾病的方法。
附图说明
图1提供了通过干燥研磨制备的无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐的代表性XRPD图案，以°2θ表示。
图2提供了通过干燥研磨制备的无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐的代表性mDSC曲线图。
图3提供了通过干燥研磨制备的无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐的代表性DVS曲线图。
图4提供了通过干燥研磨制备的无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐的代表性吸附等温线结果。
图5提供了DVS后通过干燥研磨制备的无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐的代表性XRPD图案，以°2θ表示。
图6提供了通过在甲醇中蒸发制备的无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐的代表性XRPD图案，以°2θ表示。
图7提供了通过在甲醇中蒸发制备的无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐的代表性mDSC曲线图。
图8提供了通过在甲醇中蒸发制备的无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐的代表性TGA曲线图。
图9提供了通过在甲醇中蒸发制备的无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐的代表性DVS曲线图。
图10提供了通过在甲醇中蒸发制备的无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐的代表性吸附等温线结果。
图11提供了DVS后通过在甲醇中蒸发制备的无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐的代表性XRPD图案，以°2θ表示。
图12提供了通过在甲醇中蒸发制备的无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐的代表性1H-NMR曲线图。
图13(a)提供了通过在甲醇中蒸发制备的无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐的代表性FTIR光谱，并且图13(b)提供了结晶形式的乌帕拉尼单甲苯磺酸盐的代表性FTIR光谱。
图14提供了通过在40℃下在真空条件下储存2周后通过在甲醇中蒸发制备的无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐的代表性XRPD图案。
图15提供了通过在40℃下在真空条件下储存2周后通过在甲醇中蒸发制备的无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐的代表性mDSC。
图16提供了根据实施例3制备的无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐的代表性XRPD图案，以°2θ表示。
具体实施方式
呈现以下描述以使本领域普通技术人员能够制备和使用各种实施方案。具体设备、技术和应用的描述仅作为示例提供。对本文所述的示例的各种修改对于本领域的普通技术人员而言将是显而易见的，并且在不脱离各种实施方案的实质和范围的情况下，本文所述的一般原理可应用于其他示例和应用。因此，各种实施方案不旨在限于本文所描述和示出的示例，而是应符合与权利要求书一致的范围。
如本文所用并且除非另有说明，否则术语“约”和“大约”当结合数值或值范围时用于表征特定固体形式时，例如特定温度或温度范围，诸如例如描述DSC或TGA热事件，包括例如熔融、脱水、去溶剂化或玻璃化转变事件；质量变化，诸如例如，作为温度或湿度的函数的质量变化；溶剂或水含量，根据例如质量或百分比；或峰位置，诸如例如，通过IR或拉曼光谱或XRPD进行分析；指示值或值范围可以偏离本领域普通技术人员认为合理的程度，同时仍描述特定的固体形式。
如本文所用并且除非另外指明，否则术语“药物组合物”旨在涵盖药学上有效量的无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂。如本文所用，术语“药物组合物”包括药物组合物，诸如片剂、丸剂、散剂、液体剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂或注射制剂。
如本文所用并且除非另外指明，否则本文所用的术语“结晶”和相关术语当用于描述化合物、物质、修饰物、材料、组分或产物时意指化合物、物质、修饰物、材料、组分或产物基本上结晶，如通过X-射线衍射所确定的。参见例如Remington:The Science andPractice of Pharmacy，第21版，Lippincott,Williams and Wilkins,Baltimore,Md.(2005)；The United States Pharmacopeia，第23版，1843-1844(1995)。
如本文所用并且除非另外指明，否则术语“赋形剂”是指药学上可接受的有机或无机载体物质。赋形剂可为与药物的活性成分一起配制的天然或合成物质，其被包括在内以用于包含强效活性成分(因此通常称为“增量剂”，“填充剂”或“稀释剂”)的增量制剂，或赋予最终剂型中活性成分以治疗增强作用，诸如促进药物吸收或溶解。赋形剂还可用于制备过程中，以有助于处理活性物质，诸如通过促进粉末流动性或不粘特性，以及有助于体外稳定性，诸如防止在预期储存寿命内变性。
如本文所用并且除非另外指明，否则术语“患者”是指已成为治疗、观察或实验对象的动物，优选地哺乳动物，最优选地人。优选地，患者已经历和/或表现出待治疗和/或预防的疾病或障碍的至少一种症状。此外，患者可能没有表现出待治疗和/或预防的障碍、疾病或病症的任何症状，但被医师、临床医生或其他医疗专业人员认为具有发展所述障碍、疾病或病症的风险。
如本文所用并且除非另有说明，否则本文中的术语“多晶型物”、“多晶型形式”或相关术语是指分子或其盐的晶体形式，由于多晶型物的晶格中的分子或离子的盐的不同布置或构象，其可以以两种或更多种形式存在。
如本文所用并且除非另外指明，否则术语“治疗(treat、treating和treatment)”是指根除或改善疾病或障碍，或与疾病或障碍相关联的一个或多个症状。在某些实施方案中，该术语是指使由向患有此类疾病或障碍的患者施用一种或多种治疗剂而引起的疾病或障碍的传播或恶化最小化。在一些实施方案中，该术语是指在特定疾病症状发作后，与或不与其他附加活性剂一起施用本文提供的化合物。
用于表征晶体和无定形形式的技术包括但不限于差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)、动态蒸气吸附(DVS)、X射线粉末衍射(XRPD)、质子核磁共振(1H-NMR)、傅里叶变换红外光谱(FTIR光谱)和光学显微镜。
使用TA Instruments Q2000 DSC来收集调制式DSC(mDSC)数据。大概地，将样品(2mg至5mg)置于密封的气密铝样品盘中，并且每60s进行mDSC，调整±0.5℃，并且在约50mL/min的氮气吹扫下以约1.5℃/min的加热速率从约5℃至约300℃测量。
使用TA Instruments TGA Q500来收集TGA数据。大概地，将样品(2mg-5mg)置于开口的预配衡的铝样品盘中，并使用约60mL/min的氮气吹扫以约10℃/min的速率从约25℃扫描至约350℃。
使用配备有Cu Kα辐射源
Figure BDA0003471180230000051
9位样品夹持器和LYNXEYE超速检测器的Bruker D8 Advance获得XRPD图案。将样品置于在零背景、用于分析的硅板支架上。本领域技术人员将认识到，°2θ值和相对强度值是通过对测量数据执行峰搜索而生成的，并且d-间距值是由仪器使用Bragg方程从°2θ值计算出的。本领域技术人员还将认识到，所测量的峰的相对强度可因例如样品制备、取向和所使用的仪器而变化。
1H-NMR数据是使用配备有TopSpin软件的Bruker Ascend 600MHz NMR来收集的。通过将化合物溶解于具有0.05％(v/v)四甲基硅烷(TMS)的氘代二甲基亚砜中来制备样品。在298K处收集光谱。针对1H-NMR的扫描次数为16。
使用Thermo Scientific Nicolet iS5收集FTIR光谱。将样品用研钵和研杵研磨成95％KBr的混合物，然后使用Little-Press KBr Pellet Die Kit用手压制成球粒。每个测量的扫描次数为16次。
使用TA Instruments Q5000 SA强大动态蒸气吸附分析仪分析DVS样品(5mg至10mg)。对于3个循环的每个步骤，相对湿度以约50％开始并且调节至约0％至90％的湿度，其中湿度增加或降低约10％。连续监测和记录样品的重量。
本公开涉及无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐、用于制备无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐的方法、包含无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐的药物组合物及其用于治疗需要治疗的具有生理状况的患者的用途，如本文详细描述的。
在一个实施方案中，用于制备无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐的方法首先包括通过使乌帕拉尼游离碱与对甲苯磺酸(PTSA)在乙酸乙酯中反应性结晶来制备乌帕拉尼甲苯磺酸盐。在一个实施方案中，乌帕拉尼游离碱和对甲苯磺酸以约1:1的比率存在。在一个实施方案中，乌帕拉尼游离碱和对甲苯磺酸各自分别溶解于乙酸乙酯中。然后将两种溶液混合在一起并在室温下搅拌一段时间。举例来说，将混合溶液搅拌过夜(约8h至12h)以实现结晶乌帕拉尼甲苯磺酸盐的沉淀。如果不发生沉淀，则混合溶液可以转移到较低的温度，例如约5℃，以帮助形成沉淀物。对于较大规模，例如大于约800mg，可以将晶种添加到混合溶液中以诱导反应。通过过滤获得固体结晶乌帕拉尼甲苯磺酸盐。在另一个实施方案中，根据上述程序(形式I)获得的结晶乌帕拉尼甲苯磺酸盐在烘箱中在约40℃下在真空下干燥一段时间，例如约3天，以去除任何残留的乙酸乙酯。
在本发明的一个实施方案中，无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐可例如使用通过以上方法制备的结晶盐由结晶乌帕拉尼甲苯磺酸盐制备，或者可替代地由本领域已知的任何结晶乌帕拉尼甲苯磺酸盐制备，例如，美国专利号10,414,773中所公开的形式A或形式B。在一个具体实施方案中，本发明的方法包括
a)使用研钵和研杵研磨结晶乌帕拉尼甲苯磺酸盐，优选地干燥，以产生无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐。
在另一实施方案中，研磨进行约3分钟。
在另一个实施方案中，本发明的方法包括
a)在溶剂中溶解结晶乌帕拉尼甲苯磺酸盐；以及
b)蒸发所述溶剂以产生无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐。
在本发明的另一实施方案中，溶解在升高的温度下进行，例如约50℃。在本发明的一个实施方案中，溶剂是酒精溶剂；更具体地，溶剂是甲醇。在另一个实施方案中，溶剂在真空下在升高的温度下蒸发；更具体地，溶剂在真空下在烘箱中在约40℃下蒸发过夜(约8h至12h)。
在另一个实施方案中，本发明的方法包括
a)在溶液中形成乌帕拉尼单甲苯磺酸盐(不分离结晶乌帕拉尼甲苯磺酸盐)；以及
b)蒸发所述溶液以产生无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐。
在另一实施方案中，将乌帕拉尼游离碱和对甲苯磺酸(PTSA)溶解于溶液中。在一个具体实施方案中，溶液是C1-3醇；更具体地，甲醇。在一个实施方案中，乌帕拉尼游离碱和PTSA以1:1的比率存在。在一个具体实施方案中，乌帕拉尼游离碱和对甲苯磺酸各自分别溶解于甲醇中，并且然后将两种甲醇溶液混合在一起。在另一个实施方案中，在升高的温度下，例如在约50℃下将乌帕拉尼游离碱和对甲苯磺酸溶解于甲醇中。在另一实施方案中，将混合溶液搅拌约1h至3h。在一个实施方案中，首先将混合溶液在室温下搅拌约1h至3h，并且然后在约4℃下搅拌过夜，持续约8h至12h。在另一实施方案中，在真空烘箱中在约40℃下进行蒸发过夜，持续约8h至12h。
本发明的一个实施方案涉及无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐。本发明的另一实施方案是通过如本文所述的方法实施方案制备的无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐。
无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐是白色固体，其被XRPD鉴定为无定形。通过干燥研磨获得的无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐具有约51℃的玻璃化转变温度(Tg)。使用结晶乌帕拉尼甲苯磺酸盐作为起始材料并且从甲醇中蒸发获得的无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐具有约75℃的Tg。因此，无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐的Tg可以根据其制备方法而变化。
在本发明的一个实施方案中，无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐在干燥条件下储存，例如在真空下，在干燥剂存在下，或在低湿度水平下，例如约15％或更少。
本公开还涵盖药物组合物，该药物组合物包含无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐和药学上可接受的赋形剂。可以根据本领域已知的任何方法来制备含有无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐的药物组合物。
本公开还提供了一种通过向对其有需要的患者施用包含无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐的药物组合物来治疗疾病的方法。旨在进行治疗的疾病包括血液恶性肿瘤，包括但不限于慢性淋巴细胞白血病(CLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、淋巴细胞谱系、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、毛发细胞淋巴瘤、伯克特淋巴瘤、骨髓谱系的造血肿瘤、多发性骨髓瘤、冒烟型多发性骨髓瘤、非分泌型骨髓瘤、骨硬化性骨髓瘤、浆细胞白血病、孤立性浆细胞瘤、髓外浆细胞瘤、多发性骨髓瘤(MM)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、惰性非霍奇金淋巴瘤(I-NHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤和华氏巨球蛋白血症(WM)。乌帕拉尼可以同时或顺序地与另一种抗癌剂一起施用。
药物组合物的剂量可在宽范围内变化。待施用的最佳剂量和给药方案可由本领域技术人员容易地确定，并且将随施用模式、制剂强度和疾病状况的发展而变化。此外，与待治疗的特定患者相关的因素包括患者的性别、年龄、体重、饮食、身体活动、施用时间和伴随疾病，这将导致需要调整剂量和/或方案。
实施例
在本文中进行的实施例1-3提供了无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐的制备的实施方案。
实施例1
通过干燥研磨结晶乌帕拉尼甲苯磺酸盐制备无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐
形式I的乌帕拉尼甲苯磺酸盐在烘箱中在约40℃下在真空下干燥至少约3天以去除任何残留的乙酸乙酯。使用研钵(直径约6cm)和研杵将约30mg的干燥乌帕拉尼甲苯磺酸盐手动研磨约3分钟。通过XRPD将研磨的乌帕拉尼甲苯磺酸盐鉴定为无定形的。图1是根据实施例1制备的无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐的代表性XPRD图案。
根据实施例1制备的无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐的特征在于约51℃的Tg，如图2中所包含的mDSC热谱曲线中所描绘的。
根据实施例1制备的无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐的DVS指示样品是吸湿的，其中约0％-90％相对湿度之间的重量变化为约4％，如图3所示，并且在三个循环期间样品中小于约1％的重量变化，如图4中所描绘。
DVS后样品的XRPD图案指示样品仍然是无定形的，如图5中所描绘。
实施例2
通过在甲醇中溶解结晶乌帕拉尼甲苯磺酸盐并且由其蒸发制备无定形乌帕拉尼 单甲苯磺酸盐
约470mg的形式I的乌帕拉尼甲苯磺酸盐在约50℃下溶解于约20mL的甲醇中。通过在烘箱中在约40℃下在真空下蒸发溶液过夜来获得固体乌帕拉尼甲苯磺酸盐。分离的产物通过XRPD被鉴定为无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐。图6是根据实施例2制备的无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐的代表性XPRD图案。
根据实施例2制备的无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐的特征在于约75℃的Tg，如图7中所包含的mDSC热谱曲线中所描绘的。
根据实施例2制备的无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸酯的TGA示出了约0.9％重量损失，高达约120℃，如图8所描绘。
根据实施例2制备的无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐的DVS指示样品是吸湿的，其中约0％-90％相对湿度之间的重量变化为约4％，如图9所描绘，其中在三个循环期间样品中约0.5％的重量变化，如图10中所描绘。
DVS后样品的XRPD图案指示样品仍然是无定形的，如图11中所描绘。
1H NMR在根据实施例2制备的无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐样品上进行，以DMSO-d6表示，其指示具有游离碱与酸的1:0.9比率的乌帕拉尼甲苯磺酸盐，如图12中所描绘。8.25ppm处的峰代表游离碱中的单个质子，并且2.30ppm处的峰是来自对甲苯磺酸的三个质子。在3.16ppm下观察到痕量(约0.07％)的甲醇。
如图13(a)中所描绘，对根据实施例2制备的无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐收集FTIR光谱，并且如图13(b)中所描绘，对起始的结晶乌帕拉尼甲苯磺酸盐收集FTIR光谱。
在约40℃下在真空条件下储存约两周后，根据实例2制备的无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐的XRPD指示样品仍然是无定形的，如图14中所描绘。进一步地，在约40℃下在真空条件下储存约两周后，无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐的mDSC指示Tg增加至约83℃，如图15中所描绘。
实施例3
由乌帕拉尼游离碱和对甲苯磺酸进行无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐的溶液制备
乌帕拉尼游离碱和对甲苯磺酸各自分别溶解于MeOH中。具体地，约72mg的乌帕拉尼游离碱在约50℃下溶解于约3mL的MeOH中，并且约24mg的对甲苯磺酸在约50℃下溶解于约0.25mL的MeOH中。将两种溶液混合并在室温下搅拌约1小时，然后在约4℃下搅拌过夜。将溶液在约40℃下转移到真空烘箱中过夜，以蒸发MeOH。获得通过XRPD鉴定的无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐。图16是根据实施例3制备的无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐的代表性XPRD图案。

Claims (25)

1.一种无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐。
2.一种用于制备无定形形式的乌帕拉尼单甲苯磺酸盐的方法，所述方法包括干燥研磨结晶形式的乌帕拉尼甲苯磺酸盐，以产生无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述干燥研磨进行约3分钟。
4.根据权利要求2所述的方法，其中在干燥研磨之前干燥所述结晶形式的乌帕拉尼甲苯磺酸盐。
5.一种通过根据权利要求2所述的方法制备的无定形形式的乌帕拉尼单甲苯磺酸盐。
6.一种用于制备无定形形式的乌帕拉尼单甲苯磺酸盐的方法，所述方法包括：
a.在溶剂中溶解结晶乌帕拉尼甲苯磺酸盐；以及
b.蒸发所述溶剂以产生无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述溶剂是醇溶剂。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述醇溶剂是甲醇。
9.根据权利要求6所述的方法，其中所述结晶乌帕拉尼甲苯磺酸盐在约50℃下溶解于所述溶剂中。
10.根据权利要求6所述的方法，其中所述蒸发在约40℃的烘箱中在真空下进行。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述蒸发进行过夜。
12.一种通过根据权利要求6所述的方法制备的无定形形式的乌帕拉尼单甲苯磺酸盐。
13.一种用于制备无定形形式的乌帕拉尼单甲苯磺酸盐的方法，所述方法包括：
a)在溶液中形成乌帕拉尼单甲苯磺酸盐；以及
b)蒸发所述溶液以产生无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐。
14.根据权利要求13所述的方法，其中在溶液中形成乌帕拉尼单甲苯磺酸盐包括将乌帕拉尼游离碱和对甲苯磺酸溶解在溶剂中并且搅拌一段时间。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述乌帕拉尼游离碱和对甲苯磺酸各自分别溶解在所述溶剂中，然后混合在一起。
16.根据权利要求14所述的方法，其中所述溶剂是C1-3醇。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述C1-3醇是甲醇。
18.根据权利要求14所述的方法，其中所述溶解是在约50℃下进行。
19.根据权利要求14所述的方法，其中所述搅拌在室温下进行第一时间段并且在约4℃下进行第二时间段。
20.根据权利要求13所述的方法，其中所述蒸发在约40℃的真空烘箱中进行过夜。
21.根据权利要求14所述的方法，其中所述乌帕拉尼游离碱和对甲苯磺酸以约1:1的比率存在。
22.一种通过根据权利要求13所述的方法制备的无定形形式的乌帕拉尼单甲苯磺酸盐。
23.一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上有效量的根据权利要求1、5、12或22所述的无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐以及药学上可接受的赋形剂。
24.一种治疗患者的疾病的方法，所述方法包括将根据权利要求23所述的药物组合物施用给对其有需要的患者。
25.根据权利要求24所述的治疗疾病的方法，其中所述疾病是血液恶性肿瘤。
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