CN101068820A - 不吸湿和粉末状的非晶态吡美莫司 - Google Patents

Abstract

提供了非晶态的吡美莫司和制备非晶态吡美莫司的方法。

Description

不吸湿和粉末状的非晶态吡美莫司

相关申请

[0001]本申请要求下列申请的权益：2004年12月1日提交的美国临时专利申请Nos.60/632,372，2004年12月6日提交的60/633,926，2005年1月5日提交的60/641,697，2005年1月5日提交的60/641,868，2005年1月5日提交的60/641,869，2005年3月16日提交的60/662,440，2005年8月3日提交的60/705,681，和2005年8月17日提交的60/709,160，本文将其全部内容引入作为参考。

发明领域

[0002]本发明涉及非晶态吡美莫司和制备非晶态吡美莫司的方法。本发明特别包括以选自下列性质为特征的非晶态吡美莫司：粉末状的和不吸湿的。

发明背景

[0003]吡美莫司是来源于巨内酰胺天然产物子囊霉素的抗炎药化合物，其通过某些链霉菌属系制备。

[0004]吡美莫司在美国是以商品名ELIDEL销售的，并批准用于治疗特异性皮炎。吡美莫司的系统名是(1R，9S，12S，13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R)-12-[(1E)-2-{(1R，3R，4S)-4-氯-3-甲氧基环己基}-1-甲基乙烯基]-17-乙基-1，14-二羟基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂-三环[22.3.1.04，9]二十八-18-烯-2，3，10，16-四酮。吡美莫司是子囊霉素的32表氯衍生物。其实验式是C₄₃H₆₈ClNO₁₁，其分子量是810.47。

[0005]许多药物固体可以不同的物理形式存在。同质多晶现象常常表征为药品以两种或多种结晶相存在的能力，其在晶格中具有不同的分子排列和/或构象。非晶态固体由分子的无序排列组成，并且不具有可区别的晶格。

[0006]药物固体的多晶型物可以具有不同的物理和固态化学(反应性)性质。这些多晶型物在内部固态结构方面不同，并因此具有不同的化学及物理特性，包括存储、热力学、光谱、动力学、界面和机械性质。这些性质可以对药物产品质量/性能产生直接影响，包括稳定性、溶出度和生物利用度。

[0007]药品的最稳定的多晶型常常用于制剂，这是因为它具有从一种多晶型转化为另一种形式的最低可能性。另一方面，可以选择亚稳态(除最稳定型以外的一种形式)、甚至非晶态，以增加药品的生物利用度。非晶态是无规的固体物质，在胃液中溶出之前，不需要失去晶体结构，并因此常常比结晶形态具有更大的生物利用度。

[0008]尽管非晶态对于制剂是合乎需要的，但以工业规模制备常常存在问题。用于制备非晶态活性药物成分的许多方法不适合于工业规模生产。在POLYMORPHISM IN PHARMACEUTICAL SCIENCES，DRUGS AND THE PHARMACEUTICAL SCIENCES，第95卷中，作者考察了各种制备非晶态的方法，并列出了熔化物的固化、粒径降低、喷雾干燥、冷冻干燥、从晶体结构中去除溶剂、由于pH值变化造成的酸和碱的沉淀、及所采用的其它诸如此类的技术，以获得活性药物成分的非晶态。

[0009]然而这些方法中，有许多在工业规模上是不切合实际的。例如，为了通过熔化物的固化来获得非晶态的活性药物成分，必须将活性药物成分加热，超过其熔点，这需要消耗很多的能量，尤其当活性药物成分具有高熔点时。进一步的，高温可以化学破坏活性药物成分。

[00010]这些方法中的另一种方法，冷冻干燥，其在大规模方面相当昂贵，并且通常具有有限的容量。而且，用有机溶剂进行冷冻干燥常常是危险的，这是由于存在火灾的危险性。

[00011]按照Remington：THE SCIENCE AND PRACTICE OFPHARMACY，第19版，第II卷，1627页，喷雾干燥包括将高度分散的液体和足够体积的热空气汇集在一起，以蒸发和干燥液滴。然而，喷雾干燥常常限于水溶液，除非采用特别昂贵的安全措施。同样，尽管接触时间短，但在特殊情况下，固体出现某些不合需要的物理和化学特性是不可避免的。在喷雾-干燥过程中出现的、由于流动空气引起的湍流可能以不合需要的方式改变产品。喷雾干燥技术的改进技术公开在WO 03/063821和WO 03/063822中。

[00012]欧洲专利EP 427 680 B1公开了一种合成非晶态吡美莫司的方法(实施例66a)。该方法产生非晶态的吡美莫司无色泡沫状树脂。

[00013]美国专利US 6,423,722公开了吡美莫司的结晶形态，例如晶型A、晶型B等等。US 722也论述了通过实施欧洲专利EP 427 680 B1的实施例66a可以获得非晶态的吡美莫司。

[00014]然而，需要制备非晶态吡美莫司的方法，这种非晶态吡美莫司的表征为：不吸湿和/或粉末状。还需要一种制备这种非晶态吡美莫司的方法，这种方法优选使用适合于工业规模制备的技术和装置。本发明提供了这种方法。

发明概述：

[00015]在一个实施方案中，本发明提供了以选自下列性能为特征的非晶态吡美莫司：粉末状和不吸湿。优选，非晶态的吡美莫司是粉末状的。更优选，粉末状非晶态吡美莫司是不吸湿的。

[00016]在另一个实施方案中，本发明提供了粉末状和不吸湿的非晶态吡美莫司。

[00017]在一个实施方案中，本发明提供了一种利用快速蒸发过程制备粉末状非晶态吡美莫司的方法，包括将吡美莫司溶解在选自下列的溶剂中：丙酮、甲醇、乙醇、甲苯、乙腈、二-异丙基-醚和乙酸乙酯，将溶液注入到舱中，保持减压和小于大约100℃的温度，直至获得沉淀，并研磨沉淀，直至获得粉末。

[00018]在另一个实施方案中，本发明提供了一种制备粉末状非晶态吡美莫司的方法，包括研磨非晶态吡美莫司的产品或研磨所获得的非晶态吡美莫司产品，以得到粉末。

[00019]在又一个实施方案中，本发明提供了通过喷雾干燥来制备粉末状非晶态吡美莫司的方法。

[00020]在一个实施方案中，本发明提供一种制备粉末状非晶态吡美莫司的方法，包括将吡美莫司的极性有机溶剂溶液与水混合，而后干燥。

[00021]在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，包括治疗有效量的粉末状非晶态吡美莫司和药学可接受的赋形剂或载体。

[00022]在另一个实施方案中，本发明提供了治疗患有特异性皮炎的患者的方法，包括给患者服用如上所述药物制剂的步骤。

附图的简要说明

图1示出了通过研磨制得的非晶态吡美莫司的PXRD图；

图2a示出了KBr片中的非晶态吡美莫司的FT-IR谱；

图2b示出了矿物油中的非晶态吡美莫司的FT-IR谱；

图3示出了非晶态吡美莫司的DSC曲线；

图4示出了非晶态吡美莫司的TGA曲线；

图5示出了非晶态吡美莫司的不规则片状颗粒；

图6示出了通过喷雾干燥制得的非晶态吡美莫司的PXRD图；

图7示出了通过快速蒸发来瞬时干燥的实验室构造的图解；

图8示出了中试规模的分配器的图解；

图9示出了工业干燥器的图解；

图10示出了用于快速蒸发、形成泡沫状沉淀固体的工业进料系统的图解；和

图11示出了喷雾干燥的吡美莫司的PXRD图。

发明详述

[00023]本文使用的术语“产品”或“得到的产品”是指既不是液体也不是气体的物质。

[00024]本文中使用的术语“不吸湿”是指当暴露于80％湿度、在室温下1周时，含有至多约2％wt/wt水的化合物，更优选至多约1.5％wt/wt水，最优选至多约1％wt/wt水。

[00025]本文中使用的术语“粉末状”或“粉状”指的是颗粒或细粒形式的固体化合物，其中颗粒或细粒可以倾注。优选，粉末是固态的、松散的、干燥颗粒。

[00026]本文中使用的术语“喷雾干燥”泛指将液体混合物破碎为小液滴、并快速地从混合物中除去溶剂的方法，优选利用雾化法。在典型的喷雾干燥设备中，存在强大的驱动力，用于从液滴中蒸发溶剂，这可以通过热干燥气体提供。喷雾干燥法和装置描述在Perry′sCHEMICAL ENGINEER′S HANDBOOK，20-54至20-57页(第六版本，1984)。

[00027]仅仅通过非限制性实施例的方法，典型的喷雾干燥装置包括干燥室、雾化溶剂(包含进入干燥室物料)的喷雾器、流入干燥室以从包含物料的雾化溶剂中除去溶剂的热干燥气体源、干燥产品的出口和产品收集器，位于干燥室的下游。这种装置的例子包括Niro ModelsPSD-1，PSD-2和PSD-4(Niro A/S，Soeborg，Denmark)。典型地，成品收集器包括与干燥设备连接的旋风分离器。在旋风分离器中，从干燥气体中分离喷雾干燥期间产生的颗粒，并蒸发溶剂，收集颗粒。过滤器也可以用于分离和收集喷雾干燥所产生的颗粒。本发明的方法不局限于使用如上所述的这种干燥设备。

[00028]本文中使用的、与吡美莫司有关的术语“非晶态”，是指包含小于约百分之五结晶形态的吡美莫司，优选小于约百分之三，更优选小于约百分之一，以存在于PXRD之中的峰的面积百分数形式来测定。

[00029]本文中使用的术语“真空”是指低于约100mm Hg的低压，更优选低于约50mm Hg，最优选低于约30mm Hg。

[00030]本文中使用的术语“低压”是指压力低于760mm Hg或一个大气压。

[00031]本文中使用的术语“治疗有效量”是指当给患者服用本发明的非晶态吡美莫司来治疗疾病或其它不希望的医学病症时，对于疾病或病症足以具有有益效果的本发明的非晶态吡美莫司的量。“治疗有效量”将根据疾病或病症和其严重度、和所治疗患者的年龄、体重等而改变。确定治疗有效量可以由本领域普通技术人员来确定，且只需要常规实验。

[00032]在一个实施方案中，本发明提供了以选自下列性能为特征的非晶态吡美莫司：粉末状和不吸湿。优选，非晶态的吡美莫司是粉末状的。更优选，粉末状非晶态吡美莫司是不吸湿的。

[00033]在另一个实施方案中，本发明提供了粉末状和不吸湿的非晶态吡美莫司。

[00034]本发明的非晶态吡美莫司的PXRD图示于图1中。在PXRD中不存在峰值，表明本发明的非晶态吡美莫司没有可检测的结晶物质。示于图1中的PXRD具有测定约百分之一至百分之五吡美莫司的结晶形态的能力。由此，本发明试验的非晶态吡美莫司的样品含有小于约百分之五的结晶形态的吡美莫司。

[00035]本发明的非晶态吡美莫司的特征在于：FT-IR光谱在2934、2826、1743、1718、1700、1653、1457、1380、1284、1197、1173、1101、1039、988、937和773cm-1处具有峰值。本发明的非晶态吡美莫司可以进一步以下列为特征：FT-IR光谱在2725、1743、1648、1284、1197、1172、1098、1038、987、936、771和721cm^-1处具有峰值。图2a和2b显示了本发明的非晶态吡美莫司的FT-IR谱。

[00036]图3显示本发明的非晶态吡美莫司的特征差示扫描量热(DSC)曲线。窄的和宽的吸热线高达100℃，表明存在少量的水，高于220℃的放热线表示分解。不存在尖锐吸热线表明不存在结晶物质。基于热重分析(TGA)测量数据，失重是百分之一。通过Karl Fisher分析的水含量是百分之0.8。图4提供了非晶态吡美莫司的代表性的TGA曲线。

[00037]粉末状非晶态吡美莫司可以具有片状的颗粒。

[00038]本发明的非晶态吡美莫司的吸湿性是通过测定在不同相对湿度值(RH)(百分之0，40，60和80)下存储一周的样品的水含量来检验的。

表1显示了结果。

表1.吡美莫司LOD值(％)对相对湿度

RH(％)(i)	LOD(％)(ii)
		初始(iii)	1.1(iv)
0(v)	0.8(vi)
		20(vii)	-(viii)
40(ix)	1.1(x)
		60(xi)	1.1(xii)
80(xiii)	1.1(xiv)

存储在相对湿度从约百分之0至约百分之80下的样品的水含量在大约百分之一保持不变。这表示本发明的非晶态吡美莫司不吸湿。

[00039]本发明的不吸湿的非晶态吡美莫司在药物组合物中使用是有利的。这是特别重要的，因为众所周知，非晶体材料通常是吸湿性的。

[00040]在一个实施方案中，本发明提供了一种利用快速蒸发过程制备粉末状非晶态吡美莫司的方法，包括将吡美莫司溶解在所选择有机溶剂中，将溶液注入到舱中，保持减压和小于大约100℃的温度，直至获得沉淀，并研磨沉淀，直至获得粉末。优选，溶剂选自：C₁至C₄醇，C₃至C₇酮，C₃至C₇酯，C₅至C₇直链或环状的饱和烃类，或C₂至C₈醚，和其混合物。更优选，溶剂选自：甲醇，乙醇，丙酮，甲苯，乙腈，乙酸乙酯，庚烷，己烷，乙醚，甲基.异丁基醚，二-异丙基-醚和其混合物。最优选，溶剂选自：甲醇和丙酮。

[00041]当从合适的溶剂中、通过快速减压蒸发干燥吡美莫司时，本发明的快速蒸发过程使非晶态吡美莫司快速形成。蒸发的主要驱动力是温度/减压的组合，而不是如喷雾干燥中的热空气流。POLYMORPHISM IN PHARMACEUTICAL SCIENCES，DRUGSAND THE PHARMACEUTICAL SCIENCES，95卷的作者没有将本发明的快速蒸发过程列出作为制备非晶态所采用的一种方法。

[00042]尽管其它干燥技术可以适合于实验室规模，例如小于约100克，但本发明的快速蒸发过程允许以工业规模制备非晶态吡美莫司，即至少约500克的批料，更优选至少约1Kg，最优选至少约10Kg。

[00043]可以将吡美莫司溶液的浓度、溶剂类型、温度、真空度和进料速率进行组合设置，使得从入口例如喷嘴处到来的吡美莫司立即沉淀。否则还可能形成结晶物质。可以改变具体条件。然而，该方法通常可以在下列条件下进行：温度低于约100℃，减压，溶剂中的吡美莫司的浓缩液优选具有约20％m/m以上的浓度，和/或浓缩到饱和点(溶液与固体溶质相平衡)，和约10至约50cm³/小时/入口的流速。这些组合应该使得溶剂在给定条件下蒸发，即低于溶剂的蒸气压。

[00044]原则上，该技术对于水溶液和有机溶剂两者都是适用的。然而，优选使用有机溶剂，这是由于有机溶剂通常更易挥发。优选溶剂是如上所述的具有相对低的沸点的容易挥发的有机溶剂。优选，使用工业级的这些溶剂，含有小于约20％水，更优选小于约2％水，按体积计算。溶剂的沸点(常压，在室温下)优选低于约100℃，更优选低于约70℃。

[00045]最好用吡美莫司的浓缩液进行本发明的方法。将一般具有大于约20％m/m的吡美莫司浓度的吡美莫司溶液，优选约20％至约80％m/m，更优选约60％至约75％，最优选饱和溶液，注入减压舱中，在低于约100℃的温度下，通过至少一个入口，优选一个喷嘴或多个喷嘴。可以利用溶液源和舱之间的压差将溶液注入舱中，压差可以通过以下方式产生：通过泵、从另一个液体舱加压、在干燥室中减压或真空、用注射装置加压、或任一管道加压，这种管道具有足够小的直径，以能够将引入到真空舱中的浓缩液快速蒸发。舱可以是能够保持合乎需要的工艺条件例如减压的任何反应器、烧瓶或容器。

[00046]在本发明的快速蒸发过程中，将溶液逐滴或连续加入到干燥室中。本领域技术人员将会理解，溶液的加入速度将取决于所使用的溶剂、混合物的粘度和舱的高度。如果通过喷嘴递送，溶液流速优选在约10至约50cm³/小时/喷嘴(入口)范围内，这取决于吡美莫司溶液的浓度、压力、温度、和溶剂的性质。

[00047]优选，舱中的条件可以使溶液滴在舱中以类似于玉米种子爆裂的方式基本上瞬时爆裂。优选，当从入口或喷嘴将溶液引入舱中时，这种固化基本上自然出现，不需要更进一步处理，例如搅拌。当从上端进料时，基本上瞬时蒸发可以在溶液接触舱的底部之前，提供从溶液至固体的相转化。本领域普通技术人员可以认识到，可以从舱的侧面或底部注入溶液。

[00048]当溶液到达干燥室时，溶剂基本上立即蒸发，同时溶解的吡美莫司沉淀成为海绵状，即固体泡沫，或可能为固体。当海绵状物质达到某一质量时，它落到干燥室的底部。或者，当固体从喷嘴出来时，它可以落下来。

[00049]干燥室中喷嘴入口的数量取决于真空的容量。通过微量流动的惰性气体，可以促进从干燥室中去除蒸气，惰性气体优选氮气。干燥设备优选包括搅拌器，其适合于将固体破裂，形成粉末。

[00050]固体破裂之后，可以继续减压干燥，优选进行搅拌，直至剩余溶剂浓度下降至所需要的FDA水平。溶剂水平取决于溶剂的类型，但优选至多约5000ppm，更优选至多约4000ppm，最优选至多约3000ppm。优选，在减压搅拌之后干燥粉末，即小于1大气压，更优选小于约100mm Hg的压力，最优选小于约50mm Hg的压力。温度优选约30℃至约50℃，更优选约35℃至约45℃。优选将粉末干燥约1小时至约10小时。

[00051]可以用常规方式，例如通过位于舱底部的出口，将粉末从干燥器中排出，同时搅拌器保持旋转。可以打开阀门，以排出粉末，并且除了重力之外，可以使用额外的力来加速排出。

[00052]优选，本发明快速蒸发过程所使用的进料系统具有直径小于约3mm的分配注射器/喷嘴，且更优选小于约2mm。在图8中举例说明了代表性的中试规模的分配器，在图10中举例说明了代表性的工业加料系统。优选，将吡美莫司溶液连续注入舱中，舱中具有小于约760mm Hg的工作压力，优选小于约100mm Hg，更优选小于约50mmHg，最优选小于约20mm Hg，工作温度小于约100℃，优选约20℃至约80℃，更优选约25℃至约45℃。任选，将吡美莫司溶液注入带有搅拌器和带有惰性气体流的排出装置的干燥室中，惰性气体例如氮气，N₂。尽管逐滴加入的方式是可以的，但用注射和连续进料的方式可以更为方便地放大至工业规模。

[00053]用于本发明快速蒸发过程的简单装置包括圆底烧瓶和入口，例如通过隔膜进入烧瓶内部的喷嘴或注射器，其中可以将烧瓶排空，以提供真空，例如图7所示例的。装置的入口可以引入吡美莫司溶液，并优选位于舱的上端或侧面，但也可以位于舱的底部。如图7所示例的，装置的左侧开口是封闭的，以便产生真空。也可以使用左侧入口，以注入惰性气体，形成基本干燥的环境。除了注射位置之外，装置具有一个出口，出口与真空泵、抽气机或其它提供真空的装置相连。该装置可以任选包括加热器、排料口和/或搅拌器。

[00054]在本发明过程中，为了保证质量，可以获取舱中的固体样品，并测试。例如，如果按照PXRD的面积百分数，该方法产生具有大于约5％结晶物质的吡美莫司，并且期望小于5％的结晶度，该方法可以通过控制条件例如温度、真空、流速、溶液浓度、溶剂等等来改变。如果想得到高纯度的非晶态吡美莫司，可以将具有大于约5％结晶度的吡美莫司弃去，或可以循环入该方法中。然后可以选择具有小于约5％结晶度的批料。在有些情况下，可以期望结晶度小于约3％或小于约1％。可以通过在PXRD图中缺少波峰或通过在DSC温谱图中缺少熔点来检测非晶态吡美莫司的存在。可以使用PXRD图中的波峰面积以确定吡美莫司的结晶度，以及吡美莫司是否如期望的，是非晶态的。

[00055]在另一个实施方案中，本发明提供了一种制备粉末状非晶态吡美莫司的方法，包括研磨非晶态吡美莫司的产品或研磨所获得的非晶态吡美莫司产品，以得到粉末。任选，利用研棒进行研磨。

[00056]在又一个实施方案中，本发明提供了一种制备粉末状非晶态吡美莫司的方法，包括将溶剂中的吡美莫司溶液喷雾干燥。优选，产生的吡美莫司是不吸湿的。

[00057]优选，将吡美莫司溶于选自下列的溶剂中：丙酮，甲醇，乙醇，甲苯，乙腈，二-异丙基-醚，和乙酸乙酯。优选，将溶液相对浓缩，即至少约25％(w/w)，更优选至少约40％(w/w)，最优选至少约50％(w/w)。将溶液注入包含干燥气体的喷雾干燥器中。优选，在室温下将溶液注入喷雾干燥器中。优选，干燥气体是惰性干燥气体，例如氮气。优选，喷雾干燥器具有小于约100℃的入口温度，更优选约50℃的温度。当将溶液引入干燥气体中时，溶剂蒸发，产生非晶态的吡美莫司。在图9中示例了代表性的喷雾干燥器。蒸发溶剂并从喷雾干燥器中除去干燥气体，并回收所产生的非晶态吡美莫司。由本发明的喷雾干燥吡美莫司获得的PXRD图，在图6和11中进行了示例。所举例的PXRD图不含任何结晶波峰，表示吡美莫司是非晶态的。

[00058]在一个实施方案中，本发明提供一种制备粉末状非晶态吡美莫司的方法，包括将吡美莫司的极性有机溶剂溶液与水混合，而后干燥。优选，产生的吡美莫司是不吸湿的。这种方法适合于工业规模制备，并且仅仅需要常用的技术和设备。优选，极性有机溶剂选自：与水可互溶的C₁-C₄腈、C₁-C₄醚、C₁-C₄酮和C₁-C₄醇。更优选，极性有机溶剂选自：异丙醇，四氢呋喃(THF)，丙酮，和甲基-THF。优选，将吡美莫司溶液逐滴加入到水中。优选，水体积比所加入的吡美莫司的体积大，通常至少约5倍，更优选至少约10倍，更优选至少约50倍，最优选至少约100倍。优选，在室温下将吡美莫司溶液加入到水中，然后冷却形成的混合物。优选，将混合物冷却至约5℃。优选，将冷却的混合物保持约一个小时。任选，将冷却的溶液搅拌。优选，将获得的非晶态吡美莫司过滤，用水洗涤，干燥，并检测非晶态含量，例如利用PXRD。优选，产生的非晶态吡美莫司是流动的粉末形式。

[00059]在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，包括治疗有效量的粉末状非晶态吡美莫司和药学可接受的赋形剂或载体。

[00060]本发明的药物组合物优选包括一或多种赋形剂或载体。将赋形剂和载体加入到用于各种目的的制剂中。

[00061]稀释剂可以加入到本发明的组合物中。稀释剂可以增加固体药物组合物的容量，并可以使包含组合物的药物剂型更利于患者和护理者使用。用于固体组合物的稀释剂包括例如，微晶纤维素(例如，AVICEL)，微细纤维素，乳糖，淀粉，预胶凝淀粉，碳酸钙，硫酸钙，糖，葡萄糖结合剂，糊精，右旋糖，磷酸氢钙二水合物，正磷酸钙，高岭土，碳酸镁，氧化镁，麦芽糖糊精，甘露糖醇，聚甲基丙烯酸酯(例如，EUDRAGIT)，氯化钾，粉末状的纤维素，氯化钠，山梨糖醇，和滑石粉。

[00062]压缩为剂型例如片剂的固体药物组合物，可以包括赋形剂，赋形剂的功能包括：压制之后，促进活性组分与其它赋形剂结合在一起。用于固体药物组合物的粘合剂包括阿拉伯胶，海藻酸，卡波姆(例如，carbopol)，羧甲基纤维素钠，糊精，乙基纤维素，明胶，瓜尔胶，氢化植物油，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素(例如，KLUCEL)，羟基丙基甲基纤维素(例如，METHOCEL)，液状葡萄糖，硅酸铝镁，麦芽糖糊精，甲基纤维素，聚甲基丙烯酸酯，聚维酮(例如，KOLLIDON，PLASDONE)，预胶凝淀粉，海藻酸钠，和淀粉。

[00063]紧密结合的固体药物组合物在患者胃中的溶解速率可以通过向组合物中加入崩解剂而得到提高。崩解剂包括海藻酸，羧甲基纤维素钙，羧甲基纤维素钠(例如，AC-DI-SOL，PRIMELLOSE)，胶态二氧化硅，交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮(例如，KOLLIDON，POLYPLASDONE)，瓜尔胶，硅酸镁铝，甲基纤维素，微晶纤维素，聚克立林钾，粉末状的纤维素，预胶凝淀粉，海藻酸钠，淀粉羟乙酸钠(例如，EXPLOTAB)，和淀粉。

[00064]可以加入助流剂，以改善非紧密结合固体组合物的流动性，并提高剂量的精确性。可以起助流剂作用的赋形剂包括胶态二氧化硅，三硅酸镁，粉末状的纤维素，淀粉，滑石粉和正磷酸钙。

[00065]当剂型例如片剂是通过压缩粉末组合物来制备时，用冲头和冲模(dye)对组合物进行加压。一些赋形剂和活性组分具有附着在冲头和冲模表面的趋势，这可以造成产品具有凹斑及其它表面凹凸不平。可以将润滑剂加入到组合物中，以减少粘附，并容易从冲模中释放产品。润滑剂包括硬脂酸镁，硬脂酸钙，单硬脂酸甘油酯，甘油基棕榈酸硬脂酸酯，氢化蓖麻油，氢化植物油，矿物油，聚乙二醇，苯甲酸钠，十二烷基硫酸钠，硬脂基富马酸钠，硬脂酸，滑石粉，和硬脂酸锌。

[00066]调味剂和增香剂使得剂型对患者更适口。可以包括在本发明组合物中的用于药物产品的常用调味剂和增香剂包括麦芽酚，香草醛，乙基香草醛，薄荷醇，柠檬酸，富马酸，乙基麦芽酚，和酒石酸。

[00067]利用任何药学可接受的着色剂，也可以将固体和液体组合物着色，以改进它们的外观，和/或便于病人识别产品和单位剂量水平。

[00068]本发明不意图包括其中本发明非晶态吡美莫司的物理性质(良好的流动性，不吸湿性，片状颗粒等等)已经失去的吡美莫司的真溶液。然而，使用本发明非晶态吡美莫司来制备这种溶液(例如，在液体药物制剂中递送吡美莫司)被认为在本发明的考虑范围之内。

[00069]在利用本发明非晶态吡美莫司制备的液态药物组合物中，将吡美莫司和任何其它固体赋形剂溶解或悬浮在液体载体例如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油中。

[00070]液体药物组合物可以包含乳化剂，以将不溶于液体载体的活性组分或其它赋形剂均匀分散至整个组合物中。可以用于本发明液态组合物中的乳化剂包括，例如，明胶，蛋黄，酪蛋白，胆固醇，阿拉伯胶，黄芪胶，角叉菜胶，果胶，甲基纤维素，卡波姆，十六醇十八醇混合物，和鲸蜡醇。

[00071]液体药物组合物也可以包含粘度增强剂，以改进产品的口腔感觉，和/或覆盖胃肠道的内层。这种试剂包括阿拉伯胶，海藻酸膨润土，卡波姆，羧甲基纤维素钙或钠，十六醇十八醇混合物，甲基纤维素，乙基纤维素，明胶瓜尔胶，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，麦芽糖糊精，聚乙烯醇，聚维酮，碳酸丙烯酯，藻酸丙二醇酯，海藻酸钠，淀粉羟乙酸钠，淀粉黄蓍胶，和黄原胶。

[00072]可以加入甜味剂，例如山梨糖醇，糖精，糖精钠，蔗糖，阿斯帕坦，果糖，甘露糖醇，和转化糖，以改进味道。

[00073]可以以摄取安全的水平加入防腐剂和螯合剂，例如醇，苯甲酸钠，丁基化的羟基甲苯，丁基化的羟基茴香醚和乙二胺四乙酸，以改进储存稳定性。

[00074]液态组合物也可以包含缓冲液，例如葡糖酸，乳酸，柠檬酸或乙酸，葡糖酸钠，乳酸钠，柠檬酸钠，或乙酸钠。赋形剂的选择和使用量可以基于本领域标准方法和参考资料的经验和考虑、由制剂科学家很容易地确定。

[00075]本发明的固体组合物包括粉末、颗粒、聚集物和紧密结合的组合物。剂量包括适合于口服、口腔、直肠、肠胃外(包括皮下、肌肉内和静脉内)、吸入和眼用给予的剂量。尽管在任何给定情况下的最合适的给药方式取决于所治疗病症的性质和严重度，但本发明的最优选途径是口服。剂量可以方便地存在于单位剂型之中，且可通过药学领域中任何众所周知的方法制备。

[00076]剂型包括固体剂型例如片剂、粉末、胶囊、栓剂、囊剂、锭剂和糖锭剂，以及液体糖浆剂、混悬液和酏剂。剂型也包括乳膏和油膏，尤其是，包含约1％(w/w)本发明非晶态吡美莫司的乳膏是优选的。在这种乳膏中，使用的赋形剂优选苯甲醇，鲸蜡醇，柠檬酸，一和二-甘油脂，油醇，丙二醇，十六十八烷基硫酸钠，氢氧化钠，十八醇，甘油三酯，和/或水。

[00077]本发明的口服剂型优选口服胶囊形式，其含有约10毫克至约160毫克的剂量，更优选从约20毫克至约80毫克，最优选20、40、60和80毫克的胶囊。日剂量可以包括每天1、2或更多的胶囊。

[00078]本发明的剂型可以是在硬或软壳内包含组合物的胶囊，组合物优选本发明的粉末状或颗粒状的固体组合物。壳体可以用明胶制备，并任选含有增塑剂例如甘油和山梨糖醇，和遮光剂或着色剂。

[00079]用于压片或胶囊填充的组合物可以由湿式制粒法来制备。在湿式制粒法中，将粉末状形式的一些或全部活性组分和赋形剂共混，而后在液体(一般是水)的存在下进一步混合，导致粉末凝集为颗粒。将颗粒进行筛选和/或碾磨，干燥，而后筛选和/或碾磨至期望的粒径。然后可以将颗粒压片，或可以在压片之前加入其它的赋形剂，例如助流剂和/或润滑剂。

[00080]通常可以用干混合的方式制备压片组合物。例如，可以将活性物和赋形剂的共混组合物压缩为棒条或片材，而后粉碎成为紧密结合的细粒。随后将紧密结合的细粒压缩成片剂。

[00081]作为干法成粒的替代方法，可以利用直接挤压技术将共混组合物直接压挤成为紧密结合的剂型。直接压挤不用造粒就可以产生更均匀的片剂。特别适于直接压挤制片的赋形剂包括微晶纤维素、喷雾干燥的乳糖、磷酸氢钙二水合物和胶态硅石。在直接压缩制片中适度利用这些及其它赋形剂对于本领域有经验的人员和技术人员(尤其是直接压缩制片的制剂技术人员)是已知的。

[00082]本发明的胶囊填充物可以包括任何上述关于压片所描述的掺和物与颗粒；然而它们不受最终压片步骤的影响。

[00083]可以按照本领域已知的方法，将活性组分和赋形剂配制成为组合物和剂型。

[00084]尽管优选本发明组合物含有本发明的非晶态吡美莫司作为吡美莫司的唯一形式，但这不是必须的。可以以与其它形式的吡美莫司(例如结晶形态)一起混合的形式，在药物制剂或组合物中使用本发明的非晶态吡美莫司。然而，基于制剂或组合物中的吡美莫司总量，优选本发明的药物制剂或组合物含有25-100％重量、特别是50-100％重量的本发明非晶态吡美莫司。优选，本发明的非晶态吡美莫司的量是75-100％重量，特别是90-100％重量。非常优选的是95-100％重量的量。

[00085]本发明的另一个实施方案是治疗患有特异性皮炎或其它炎性疾病的患者的方法，包含给予患者包含治疗有效量的本发明非晶态吡美莫司的药物组合物的步骤。

[00086]已经参考某些优选实施方案描述了本发明，由说明书的内容，其它实施方案对本领域技术人员是显而易见的。参考下列详细描述本发明的组合物的制备和使用本发明的方法的实施例，可以进一步定义本发明。许多改进，包括原料和方法，对本领域技术人员是显而易见的，可以在不背离本发明范围的条件下进行实践。

实施例

实验部分

[00087]可以通过本领域已知的方法、利用配备有固态探测器的SCINTAG粉末X射线衍射仪model X′TRA获得X射线粉末衍射数据。可以使用1.5418的铜辐射。可以使用圆形铝持样器，其具有圆形零背景水晶板，带有直径25mm和深0.5mm的空腔。本领域已知的X射线衍射仪的分辩率在2至40度2θ范围之内。可以通过本领域熟知的方法进行DSC、TGA和FT-IR测量。

实施例1：通过快速蒸发制备非晶态吡美莫司

[00088]将2克粗品吡美莫司的样品溶于20毫升丙酮中。将溶液用活性炭(CECA CXV)处理，并蒸发至1.5毫升(57％m/v)体积。将溶液通过注射器针头(内径0.6毫米)注入到10至20毫巴真空的烧瓶中，通过50℃水浴加热。吡美莫司立即固化，并可在烧瓶的底部收集。将吡美莫司的固体泡沫在真空烧瓶中额外保持一个小时。然后平衡压力，采集固体并粉碎。将吡美莫司粉末在50℃、在真空烘箱中干燥过夜。非晶态吡美莫司的产率是1.39克或69.5％。PXRD分析显示，产品是纯的非晶态吡美莫司。通过GC分析残留溶剂，在10ppm处发现是丙酮。

实施例2：通过快速蒸发制备非晶态的吡美莫司

[00089]除使用乙酸乙酯作为溶剂、使用Norit SX1作为活性炭之外，继续按照实施例1的实验方法，将产品在60℃、在真空烘箱中干燥。吡美莫司的产率是1.49克或74.5％。PXRD分析显示，产品是纯的非晶态吡美莫司。通过GC分析残余的乙酸乙酯，发现是在4640ppm处。

实施例3：通过沉淀制备非晶态的吡美莫司

[00090]将17.9克吡美莫司的样品溶于40.3毫升异丙醇中。在室温下，小批量地将溶液慢慢地滴入1790(毫升)水中，即逐滴加入。将混合物冷却到5℃，保持一小时，并在此温度下搅拌一小时。将产物过滤，并用水洗涤。在60℃减压干燥产物过夜。PXRD显示，产物是非晶态的吡美莫司。

实施例4：通过沉淀制备非晶态的吡美莫司

[00091]将2克吡美莫司的样品溶于4毫升THF中。在室温下，小批量地将得到的溶液慢慢地加入到200毫升水中，即逐滴加入。将混合物冷却到5℃，保持一小时，并在此温度下搅拌一小时。过滤产物，并用水洗涤。在60℃减压干燥产物过夜，发现其是非晶态的。

实施例5：通过研磨制备粉末状非晶态的吡美莫司

[00092]使用研棒，将200毫克粘稠泡沫状的吡美莫司样品平缓地在玛瑙研钵中研磨半分钟。产生的吡美莫司是粉末状的。

实施例6：通过喷雾干燥制备非晶态的吡美莫司

[00093]用Buchi Mini喷雾干燥器B-290将17.1克吡美莫司的甲苯溶液喷雾干燥。在室温下，将具有51±4％(w/w)浓度的吡美莫司甲苯溶液注入喷雾干燥器中，该干燥器含有氮气作为干燥气体，入口温度50℃。蒸发溶剂，并在36至37℃将氮气排出喷雾干燥器，得到2.8克吡美莫司。用PXRD分析吡美莫司，产生不含任何结晶波峰的PXRD图，说明吡美莫司是非晶态的。

实施例7：通过沉淀制备非晶态的吡美莫司

[00094]在40℃，将19,5克纯吡美莫司(无色树脂)溶于217毫升丙酮中，并浓缩。残余物：38.76克。搅拌下将残余物用6毫升蒸馏水稀释。最后加入1毫升丙酮。将此溶液慢慢地加入到2升冷却的、高效搅拌的蒸馏水中。在加入已经完成之后，将混悬液在0℃搅拌20分钟。然后，将固体过滤，并在45℃、在真空烘箱中干燥过夜。产物：15,65克浅黄色固体。非晶态(XRD，DSC)。

实施例8：通过研磨制备非晶态的吡美莫司

[00095]研磨方法：使用研棒，在玛瑙研钵中平缓地研磨200毫克吡美莫司样品半分钟。

[00096]尽管本文公开的发明能够很明显地实现上述目标，但应理解，本领域技术人员可以设计许多改进和实施方案。因此，附加的权利要求书包括属于本发明真正的精神和范围的所有这种改进和实施方案。

Claims (39)

1.非晶态的吡美莫司，其以选自粉末状和不吸湿的性质为特征。

2.权利要求1的非晶态吡美莫司，其中非晶态的吡美莫司是粉末状的。

3.权利要求2的非晶态吡美莫司，其中粉末状非晶态吡美莫司是不吸湿的。

4.粉末状和不吸湿的非晶态吡美莫司。

5.权利要求1的非晶态吡美莫司，其具有小于约2％(w/w)的水含量。

6.权利要求5的非晶态吡美莫司，其具有小于约1.5％(w/w)的水含量。

7.权利要求6的非晶态吡美莫司，其具有小于约1％(w/w)的水含量。

8.通过快速蒸发过程制备权利要求1的粉末状非晶态吡美莫司的方法，包括将吡美莫司溶解在选自下列的溶剂中：丙酮、甲醇、乙醇、甲苯、乙腈、二-异丙基-醚和乙酸乙酯，将溶液注入到舱中，舱中保持减压和小于约100℃的温度，直至获得沉淀，并研磨沉淀，直至获得粉末。

9.权利要求8的方法，其中在小于约760mm Hg的压力和低于约100℃的温度下，舱具有至少一个入口。

10.权利要求9的方法，其中入口是喷嘴。

11.权利要求8的方法，其中溶剂具有大于约20％wt/wt的浓度。

12.权利要求11的方法，其中溶剂具有约20％至约80％wt/wt的浓度。

13.权利要求12的方法，其中溶剂具有约60％至约75％wt/wt的浓度。

14.权利要求13的方法，其中溶剂产生饱和溶液。

15.权利要求8的方法，其中溶液具有约10至约50cm³/小时/入口的流速。

16.制备权利要求1的粉末状非晶态吡美莫司的方法，包括研磨非晶态吡美莫司的产品或研磨所获得的非晶态吡美莫司产品，以得到粉末。

17.制备权利要求1的粉末状非晶态吡美莫司的方法，包括将溶剂中的吡美莫司溶液进行喷雾干燥。

18.权利要求17的方法，其中溶剂选自：丙酮，甲醇，乙醇，甲苯，乙腈，二-异丙基-醚，和乙酸乙酯。

19.权利要求17的方法，其中溶液具有至少约25％(w/w)的浓度。

20.权利要求19的方法，其中溶液具有至少约40％(w/w)的浓度。

21.权利要求20的方法，其中溶液具有至少约50％(w/w)的浓度。

22.权利要求17的方法，其中将溶液泵入到含有干燥气体的喷雾干燥器中。

23.权利要求22的方法，其中在室温下将溶液泵入到喷雾干燥器中。

24.权利要求22的方法，其中干燥气体是惰性的干燥气体。

25.权利要求22的方法，其中喷雾干燥器具有小于约100℃的入口温度。

26.权利要求25的方法，其中喷雾干燥器具有小于约50℃的入口温度。

27.制备权利要求1的粉末状非晶态吡美莫司的方法，包括将吡美莫司的极性有机溶剂溶液与水混合，而后干燥。

28.权利要求27的方法，其中极性有机溶剂选自：与水可互溶的C₁-C₄腈、C₁-C₄醚、C₁-C₄酮和C₁-C₄醇。

29.权利要求28的方法，其中极性有机溶剂选自：异丙醇，四氢呋喃(THF)，丙酮，和甲基-THF。

30.权利要求27的方法，其中将吡美莫司溶液逐滴加入到水中。

31.权利要求27的方法，其中水体积比所加入的吡美莫司体积大至少约5倍。

32.权利要求31的方法，其中水体积比所加入的吡美莫司体积大至少约10倍。

33.权利要求32的方法，其中水体积比所加入的吡美莫司体积大至少约50倍。

34.权利要求33的方法，其中水体积比所加入的吡美莫司体积大至少约100倍。

35.权利要求27的方法，其中在室温下将吡美莫司溶液加入到水中，以获得反应混合物。

36.权利要求35的方法，其中将吡美莫司溶液和水的反应混合物冷却至约5℃。

37.权利要求36的方法，其中将冷却的反应混合物保持约一个小时。

38.一种药物组合物，通过将至少一种药学可接受的赋形剂与权利要求1的非晶态吡美莫司结合来制备。

39.治疗患有特异性皮炎或其它炎性疾病的患者的方法，包括给予患者治疗有效量的权利要求38的药物组合物。

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