CN101068819A - 制备晶体大环内酯类的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了制备晶体大环内酯类，尤其是吡美莫司和他克莫司的方法。

Description

制备晶体大环内酯类的方法

相关申请

[0001]本申请要求了下列美国临时专利申请的权益：2004年12月1日提交的60/632,372、2004年12月6日提交的60/633,926、2005年1月5日提交的60/641,697、2005年1月5日提交的60/641,868、2005年1月5日提交的60/641,869、2005年3月16日提交的60/662,440、2005年8月3日提交的60/705,681和2005年8月17日提交的60/709,160，所有内容以其整体通过引用结合到本文中。

发明领域

[0002]本发明涉及制备晶体大环内酯类，特别是吡美莫司和他克莫司的新型方法。

发明背景

[0003]大环内酯类为具有一个或多个脱氧糖作为取代基的多元内酯环。红霉素、阿奇霉素和克拉霉素为具有抑菌和/或杀菌活性的大环内酯类。子囊霉素、他克莫司和吡美莫司也是大环内酯类。

[0004]子囊霉素为免疫调节大环内酰胺，据报道可阻滞T-细胞活化、抑制细胞因子释放和抑制肥大细胞活化。″子囊霉素的作用机制与环孢霉素和他克莫司非常相像，尽管这三种化合物具有不同的化学结构。″CE.Griffiths，Ascomycin：An Advance in the Managementof Atopic Dermatitis.144 Br.J.Dermatol.，No.4,679,679(Apr.2001)。美国专利No.3,244,592中公开了子囊霉素，其描述该化合物为抗真菌剂。欧洲专利申请No.323865中公开了子囊霉素作为免疫抑制剂的用途。

[0005]他克莫司(FK 506)为大环内酯抗生素，也是一种免疫抑制剂。他克莫司对T-淋巴细胞具有选择性抑制作用，比环孢霉素更有效。

[0006]雷帕霉素为可由例如吸水链霉菌产生的免疫抑制内酰胺大环内酯。Kesseler，H.，et al.；1993；HeIv.Chim.Acta；76：117中给出了雷帕霉素的结构。雷帕霉素为非常有效的免疫抑制剂，还显示具有抗肿瘤和抗真菌活性。但是，其极低和不稳定的生物利用度限制了其作为药物的用途。此外，雷帕霉素在水性介质如水中非常难溶，这使其很难被制成稳定的药用(galenic)组合物。雷帕霉素的许多衍生物为已知的。雷帕霉素及其结构类似物和衍生物在本文中被统一称为″雷帕霉素类″。在对人口服给药时，固体雷帕霉素类如雷帕霉素可能无法被吸收入血液至任何有效程度。

[0007]吡美莫司为抗炎化合物，得自由特定链霉菌属菌株产生的子囊霉素。吡美莫司在美国以商标名ELTJDEL出售，被批准用于治疗特应性皮炎。吡美莫司的系统命名为(1R，9S，12S，13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R)-12-[(1E)-2-{(1R，3R，4S)-4-氯-3-甲氧基环己基}-1-甲基乙烯基]-17-乙基-1，14-二羟基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂-三环[22.3.1.04，9]二十八碳-18-烯(octacos-18-ene)-2，3，10，16-四酮。吡美莫司为子囊霉素的32-位表氯代衍生物(32-epichloro衍生物)。其经验式为C₄₃H₆₈ClNO₁₁，其分子量为810.47。

[0008]固体化合物的晶型(或晶型的缺乏(or the lack of acrystalline form))会影响化合物的许多与作为药物制剂有关的性质。这些性质包括，例如，研磨固体的流动性。流动性可影响将材料加工为药品的过程的容易性。如果粉末化合物的颗粒无法容易地相互流动，在研究片剂或胶囊剂时制剂专家必须将其考虑在内，可能必需使用助流剂入胶体二氧化硅、滑石粉、淀粉或磷酸三钙。

[0009]药用化合物的另一取决于结晶性的重要性质为其在水性流体中的溶出度。活性成分在患者胃液中的溶出度可影响治疗效果，因为其为口服活性成分可到达患者血液的速率的上限。化合物的固态形式还会影响其压制性能(behavior on compaction)和储存稳定性。

[00010]这些实用的物理特性受分子在晶胞中的构象和定向的影响，其定义了物质的特定晶型。这些构象和定向因素依次导致特定的分子内相互作用，以使不同的晶型产生不同的可由分析技术如粉末X-射线衍射、固态¹³C NMR光谱和红外光谱检测的光谱特性。特定的晶型还可产生不同于无定形物质或其它晶型的热性能。热性能可在实验室中通过如毛细管熔点、热重量分析(TGA)和差示扫描热量法(DSC)技术来检测，并可用于区分一些不同的晶型。

[00011]美国专利No.US 6,423,722公开了吡美莫司的晶型如晶型A、晶型B等。

[00012]固体化合物的晶型(或晶型的缺乏(or the lack of acrystalline form))会影响化合物的许多与作为药物制剂有关的性质。这些性质包括，例如，研磨固体的流动性。流动性可影响将材料加工为药品的过程的容易性。如果粉末化合物的颗粒无法容易地相互流动，在研究片剂或胶囊剂时制剂专家必须将其考虑在内，可能必需使用助流剂入胶体二氧化硅、滑石粉、淀粉或磷酸三钙。

[00013]药用化合物的另一取决于结晶性的重要性质为其在水性流体中的溶出度。活性成分在患者胃液中的溶出度可影响治疗效果，因为其为口服活性成分可到达患者血液的速率的上限。化合物的固态形式还会影响其压制性能(behavior on compaction)和储存稳定性。

[00014]这些实用的物理特性受分子在晶胞中的构象和定向的影响，其定义了物质的特定晶型。这些构象和定向因素依次导致特定的分子内相互作用，以使不同的晶型产生不同的可由分析技术如粉末X-射线衍射、固态¹³C NMR光谱和红外光谱检测的光谱特性。特定的晶型还可产生不同于无定形物质或其它晶型的热性能。热性能可在实验室中通过如毛细管熔点、热重量分析(TGA)和差示扫描热量法(DSC)技术来检测，并可用于区分一些不同的晶型。

[00015]药学有效化合物新晶型的发现为提高药品性能特征提供了新的机会。其扩展了制剂科学家用来设计剂型如具有靶向释放特性或其它所需特征的药用剂型的物质的清单。

[00016]因此，本领域需要使大环内酯类结晶的新方法。

发明简述

[00017]在本发明的一个实施方案中，通过了制备晶体大环内酯类的新型方法，所述方法包括：

将大环内酯与第一极性有机溶剂混合得到溶液；

将所述溶液与第二极性有机溶剂和抗溶剂混合形成混合物；

保持该混合物直至大环内酯结晶；和

回收晶体大环内酯。

[00018]在本发明另一实施方案中，提供了制备晶体吡美莫司的新型方法，所述方法包括：

将吡美莫司与第一极性有机溶剂混合得到溶液；

将所述溶液与第二极性有机溶剂和抗溶剂混合形成混合物；

保持该混合物直至吡美莫司结晶；和

回收晶体吡美莫司。

[00019]在本发明又另一实施方案中，通过了制备晶体他克莫司的新型方法，所述方法包括：

将他克莫司与第一极性有机溶剂混合得到溶液；

将所述溶液与第二极性有机溶剂和抗溶剂混合形成混合物；

保持该混合物直至他克莫司结晶；和

回收晶体他克莫司。

[00020]优选地，由上述方法得到的晶体他克莫司的特征为其粉末X-射线衍射图在2θ为约10.5、11.3和13.8±0.2°处有衍射峰。

[00021]本发明另一实施方案为包含治疗有效量的由本发明生产的晶体吡美莫司或他克莫司和一定量药学可接受赋形剂的药用制剂。

详述

[00022]本文所用″室温″是指约18℃-约25℃优选约20℃-约22℃的温度。

[00023]″少量″极性溶剂是指溶剂混合物与极性溶剂(或两种或更多极性溶剂)的比率为约140/1-约636/1，优选为约200/1-约500/1，甚至更优选为约300/1-约350/1，按体积/体积计。已发现合适的溶剂混合物/极性溶剂(或极性溶剂混合物)比率包括：140/1、212/1、300/1、318/1、325/1、350/1和636/1。

[00024]或者，″少量″可被认为是极性溶剂(或极性溶剂混合物)与大环内酯的摩尔当量比率。据发现，少至大环内酯0.5摩尔当量的极性溶剂可导致大环内酯结晶。因此，在本发明有效溶解大环内酯的过程中加入约0.3、0.4、0.5、0.6、0.7或0.8(或有时更多)摩尔当量的极性溶剂(相对于大环内酯)都在本发明的范围内。

[00025]在本发明的一个实施方案中，提供了制备晶体大环内酯类的新型方法，所述方法包括：

将大环内酯与第一极性有机溶剂混合得到溶液；

将所述溶液与第二极性有机溶剂和抗溶剂混合形成混合物；

保持该混合物直至大环内酯结晶；和

回收晶体大环内酯。

[00026]优选地，所述大环内酯选自：雷帕霉素、依维莫司、他克莫司、子囊霉素和吡美莫司。最优选地，所述大环内酯为吡美莫司或他克莫司。

[00027]优选地，所述步骤a)中的第一有机极性溶剂选自：乙酸乙酯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、2-丁醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸异丁酯、乙酸正丁酯、甲酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、甲基乙基酮及其混合物。最优选地，所述溶剂为乙酸乙酯。

[00028]为了得到澄清溶液，步骤a)中的温度升至不超过50℃。

[00029]或者，可通过稀释或滤出任何颗粒来得到澄清溶液。可通过滤纸、玻璃纤维或其它膜材料或澄清剂如硅藻土来进行过滤。根据所用的仪器和溶液的浓度和温度，滤器可能需要预热以避免过早结晶。

[00030]优选地，所述抗溶剂选自：环己烷、己烷、庚烷、正辛烷、异辛烷和甲基环己烷。最优选地，所述抗溶剂为环己烷。

[00031]任选地，所述方法可在没有步骤b)的抗溶剂下进行。

[00032]优选地，所述第二极性有机溶剂选自：水、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、N，N-二乙基甲酰胺及其混合物。更优选地，所述极性溶剂选自：水、N，N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜。最优选地，所述极性溶剂为水或N，N二甲基甲酰胺。

[00033]任选地，少量加入所述第二极性有机溶剂。

[00034]优选地，所述抗溶剂和第二极性有机溶剂或多或少同时加入到在第一极性有机溶剂中的他克莫司溶液中。

[00035]优选地，步骤(c)中的反应混合物保持低温以诱导结晶。优选将该反应混合物保持在约-15℃-约30℃的温度下。优选地，将该反应混合物保持在约0℃-约8℃的温度下。

[00036]开始使用浓缩的大环内酯溶液可帮助结晶。优选地，所述溶液的浓度为约0.06g/mL-约0.8g/mL。高浓度还可导致高收率。

[00037]在本发明的另一实施方案中，提供了制备晶体吡美莫司的新型方法，所述方法包括：

将吡美莫司与第一极性有机溶剂混合得到溶液；

将所述溶液与第二极性有机溶剂和抗溶剂混合形成混合物；

保持该混合物直至吡美莫司结晶；和

回收晶体吡美莫司。

[00038]优选地，吡美莫司结晶过程参数如上所述。

[00039]在本发明又另一实施方案中，提供了制备晶体他克莫司的新型方法，所述方法包括：

将他克莫司与第一极性有机溶剂混合得到溶液；

将所述溶液与第二极性有机溶剂和抗溶剂混合形成混合物；

保持该混合物直至他克莫司结晶；和

回收晶体他克莫司。

[00040]优选地，由上述方法得到的晶体他克莫司的特征为其粉末X-射线衍射图在2θ为约10.5、11.3和13.8±0.2°处有衍射峰。由上述方法得到的晶体他克莫司的另外的特征为其粉末X-射线衍射图在2θ为约14.2±0.2°处有另外的衍射峰。上述晶体晶体他克莫司的再另外的特征为其粉末X-射线衍射图在2θ为约8.7、15.4和19.1±0.2°处还有衍射峰。

[00041]本发明另一实施方案为包含治疗有效量的由本发明生产的晶体吡美莫司或他克莫司和一定量的药学可接受赋形剂的药用制剂。

[00042]″治疗有效量″是指当给予患者用于治疗疾病或其它不希望的医学病症时，对该疾病或病症具有足够有效的效果的晶型的量。所述″治疗有效量″根据晶型、所治疗的疾病或病症及其严重性、所治疗的患者的年龄、体重等而有所不同。确定给定的晶型的治疗有效量在本领域普通技术人员的范围内，无需再进行常规实验。

[00043]本发明的药用制剂包含由本发明的方法生产的晶体吡美莫司或他克莫司。除活性成分外，本发明的药用制剂还可包含一种或多种赋形剂。将赋形剂加入到制剂中有多种目的。

[00044]可向本发明的制剂中加入稀释剂。稀释剂可增加固体药用组合物的体积，可使包含该组合物的药用剂型易于被患者和护理者使用。用于固体组合物的稀释剂包括，例如，微晶纤维素(如AVICEL)、微细纤维素(microfine cellulose)、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、碳酸钙、硫酸钙、蔗糖、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、磷酸氢钙二水合物、磷酸三钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(如EUDRAGIT)、氯化钾、粉状纤维素、氯化钠、山梨醇和滑石粉。

[00045]被压制成的剂型如片剂的固体药用组合物可包括在压片后帮助使活性成分和其它赋形剂粘合在一起的赋形剂。用于固体药用组合物的粘合剂包括阿拉伯胶、海藻酸、卡波姆(如聚羧乙烯)、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(如KLUCEL)、羟丙基甲基纤维素(如METHOCEL)、液体葡萄糖、硅酸镁铝、麦芽糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮(如KOLLIDON、PLASDONE)、预胶化淀粉、海藻酸钠和淀粉。

[00046]可向组合物中加入崩解剂来增加压制固体药用组合物在患者胃中的溶出度。崩解剂包括海藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠(如AC-DI-SOL、PRMELLOSE)、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮(如KOLLIDON、POLYPLASDONE)、瓜尔胶、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、聚克立林钾、粉状纤维素、预胶化淀粉、海藻酸钠、淀粉羟乙酸钠(如EXPLOT AB)和淀粉。

[00047]可加入助流剂以提高非压制固体组合物的流动性，并提高剂量的准确性。可用作助流剂的赋形剂包括胶体二氧化硅、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉、滑石粉和磷酸三钙。

[00048]当剂型如片剂为由压制粉末组合物而制得时，所述组合物要经受冲头和冲模的压力。一些赋形剂和活性成分会粘附在冲头和冲模的表面，这会引起产品具有孔蚀和其它表面不规则。可向组合物中加入润滑剂以减少粘附，并使产物易于从冲模释放。润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂硫酸钠、硬脂富马酸钠、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸锌。

[00049]调味剂和增味剂(flavor enhancers)使剂型对患者来说更可口。通常用于药用产品的可包含在本发明组合物中的调味剂和增味剂包括麦芽酚、香草醛、乙基香草醛、薄荷醇、柠檬酸、富马酸、乙基麦芽酚和酒石酸。

[00050]还可用任何药学可接受着色剂对固体和液体组合物进行染色以改善其外观，和/或使患者便于鉴别产品和单位剂量水平。

[00051]在用由本发明的方法生产的晶体吡美莫司或他克莫司制备的液体药用组合物中，吡美莫司或他克莫司和任何其它固体赋形剂为溶于或悬浮于液体载体如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油中。

[00052]液体药用组合物可包含乳化剂，以使不溶于液体载体的活性成分或其它赋形剂均匀地分散于组合物中。可用于本发明液体组合物的乳化剂包括，例如，明胶、蛋黄、酪蛋白、胆固醇、阿拉伯胶、黄蓍树胶、角叉菜胶、果胶、甲基纤维素、卡波姆、十八醇十六醇混合物和十六醇。

[00053]液体药用组合物还可包含增粘剂，以改善口感和/或覆盖在胃肠道内表面(coat the lining of the gastrointestinal tract)。这样的试剂包括阿拉伯胶、海藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钙或钠、十八醇十六醇混合物、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、麦芽糊精、聚乙烯醇、聚维酮、碳酸丙稀、海藻酸丙二醇酯、海藻酸钠、淀粉羟乙酸钠、淀粉、黄蓍树胶和黄原胶。

[00054]也可加入甜味剂如山梨醇、糖精、糖精钠、蔗糖、阿司帕坦、果糖、甘露醇和转化糖来改善口味。

[00055]可在摄食安全水平加入防腐剂和螯合剂如醇、苯甲酸钠、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚和乙二胺四乙酸以提高储存稳定性。

[00056]液体组合物还可包含缓冲剂如葡萄糖酸(guconic acid)、乳酸、柠檬酸或乙酸、葡萄糖酸钠(sodium guconate)、乳酸钠、柠檬酸钠或乙酸钠。制剂科学家根据经验并考虑本领域中的标准程序和参考文献可很容易确定赋形剂及所用量的选择。

[00057]本发明的固体组合物包括粉末、颗粒、聚集物和紧密组合物。剂量包括适于口服、口腔含化、直肠给药、胃肠外给药(包括皮下给药、肌内给药和静脉给药)、吸入给药和眼部给药的剂量。尽管在任何情况下最适合的给药方式取决于所治疗病症的性质和严重性，但是本发明最优选的途径为口服。剂量可方便地以单位剂量形式存在，可用药学领域中任何众所周知的方法制备。

[00058]剂型包括固体剂型如片剂、散剂、胶囊剂、栓剂、囊剂(sachets)、含片(troches)和锭剂以及液体糖浆、混悬剂和酏剂。

[00059]本发明的口服剂型优选为剂量为约10mg-约160mg，更优选为约20mg-约80mg，最优选为20、40、60和80mg的口服胶囊形式。日剂量可包括每天1、2或更多胶囊。

[00060]本发明的剂型可为在硬或软壳中包含组合物优选本发明的粉末或颗粒固体组合物的胶囊。所述壳可由明胶制备，并任选包含增塑剂如甘油和山梨醇以及遮光剂或着色剂。

[00061]用于压片或填充胶囊的组合物可由湿法制粒制备。在湿法制粒中，将粉末形式的一些或全部的活性成分和赋形剂混合，然后再在液体通常为水的存在下混合，使粉末凝结成颗粒。将颗粒过筛和/或研磨、干燥，然后再过筛和/或研磨至所需粒径。然后可将该颗粒压片，或在压片前加入其它赋形剂如助流剂和/或润滑剂。

[00062]可通过干混合法常规制备压片组合物。例如，可将活性成分和赋形剂的混合组合物压成预压片或片层，然后捣碎为紧密结合的颗粒。接着将该紧密结合的颗粒压成片剂。

[00063]作为干法制粒的替代，可采用直接压片技术将混合组合物直接压成剂型。直接压片得到没有颗粒的更均匀的片剂。特别适于直接压片的赋形剂包括微晶纤维素，喷雾干燥的乳糖，磷酸氢钙二水合物和胶体硅。在直接压片中适当使用这些和其它赋形剂对本领域中在直接压片的特定制剂挑战方面具有经验和技术的人员来说为已知的。

[00064]本发明填充的胶囊可包含任何上述混合物和在压片中提到的颗粒，但是，其最后不经压片步骤。

[00065]活性成分和赋形剂可按照本领域已知的方法制入组合物和剂型中。

[00066]已根据某些优选的实施方案描述了本发明，本领域熟练技术人员会从说明书中理解其它实施方案。本发明还通过参考下面详细描述组合物制备和本发明使用方法的实施例来定义。本领域熟练技术人员会理解对材料和方法的许多修改都不偏离本发明的范围。

实施例

仪器

[00067]得自本发明方法的晶体吡美莫司和他克莫司可用粉末X-射线衍射(PXRD)分析，该分析在X-射线粉末衍射仪上进行，ARL、θ-θ测角仪、Cu-管、带Peltier冷却的固态探测器。样品架为圆形零背景的圆形标准铝样品架(The sample holder was a round standardaluminum sample holder with round zero background)。扫描参数：阶梯模式或连续扫描，速率：3deg./min。晶体形式的他克莫司也可在制剂中被测定，用同样的XRD方法。可降低扫描速率以增加灵敏度，如本领域任何熟练技术人员所知。

[00068]晶体吡美莫司和他克莫司还可由热分析法测定，其可由差示扫描热量法(DSC)和热重量分析法(TGA)进行。DSC热解曲线可在DSC822e Mettler Toledo仪上获得。样品重量：3-5mg；加热速率：10℃/min；坩锅上空穴数目：3。TGA热解曲线可在采用标准氧化铝锅的Mettler TGA/SDTA 851仪器上获得。样品重量：7-15mg；加热速率：10℃/min。

实施例1-制备晶体吡美莫司的方法

[00069]将吡美莫司(1.5g)溶于乙酸乙酯(10ml)中，蒸发至干。该过程重复两次。将浓缩的油状物质溶于乙酸乙酯(3ml)。向该溶液中加入环己烷(18ml)。经3小时分几批加入水(0.033ml)。所得混合物在室温下搅拌1小时。滤出晶体产物。用环己烷(3ml)洗涤，减压下在40℃干燥1.5小时。得到晶体吡美莫司。

实施例2-制备晶体吡美莫司的方法

[00070]将吡美莫司(6g)溶于乙酸乙酯(48ml)，蒸发至较小体积(9ml)。所得混合物在室温下搅拌1小时，然后在0-8℃放置24小时。滤出形成的晶体产物，用环己烷(18ml)洗涤，减压下在50℃干燥1.5小时。得到晶体吡美莫司。

实施例3-制备晶体吡美莫司的方法

[00071]将吡美莫司(6g)溶于乙酸乙酯(60ml)，蒸发至干。将该过程重复两次。将浓缩的油状物质溶于乙酸乙酯(6ml)中。向该溶液中加入环己烷(36ml)和二甲基甲酰胺(0.12ml)，在室温下搅拌1.5小时。滤出晶体产物，用环己烷(18ml)洗涤，减压下在60℃干燥1小时。得到晶体吡美莫司。

实施例4-制备晶体吡美莫司的方法

[00072]将吡美莫司(6g)溶于乙酸乙酯(60ml)中，蒸发至干。将该过程重复两次。将浓缩的油状物质溶于乙酸乙酯(6ml)。向该溶液中加入环己烷(66ml)和二甲亚砜(0.24ml)，在室温下搅拌1.5小时。滤出晶体产物，用环己烷(18ml)洗涤，减压下在70℃干燥1小时。得到晶体吡美莫司。

实施例5-制备晶体吡美莫司的方法

[00073]将吡美莫司(6g)溶于乙酸乙酯(60ml)中，蒸发至干。将该过程重复两次。将浓缩的油状物质溶于乙酸乙酯(6ml)。向该溶液中加入环己烷(36ml)和二甲基甲酰胺(0.06ml)与水(0.06ml)的混合物。将该混合物在室温下搅拌1.5小时。滤出晶体产物，用环己烷(18ml)洗涤，减压下在70℃干燥1小时。得到晶体吡美莫司。

实施例6-制备晶体形式的他克莫司的方法

[00074]将晶体他克莫司(13g)溶于乙酸乙酯(39ml)中，蒸发至干。将该过程重复两次。将浓缩的油状或泡沫状物质溶于乙酸乙酯(13ml)中。向该溶液中加入环己烷(78ml)。经3小时分几批加入水(0.28ml)。所得混合物在室温下搅拌1小时。滤出晶体产物，用环己烷(13ml)洗涤，减压下在40℃干燥16小时。得到9.49g晶体形式的他克莫司，其特征为其粉末X-射线衍射在2θ为约10.5、11.3和13.8±0.2°处有衍射峰。

实施例7-制备晶体形式的他克莫司的方法

[00075]将他克莫司(2g)溶于乙酸乙酯(6ml)中，蒸发至干。将该过程重复两次。将浓缩的油状物质溶于乙酸乙酯(2ml)中。向该溶液中加入环己烷(10ml)和二甲基甲酰胺(0.088ml)，在0-5℃下结晶16小时。滤出晶体产物，用环己烷(6ml)洗涤，减压下在50℃干燥5小时。得到1.28g晶体形式的他克莫司，其特征为其粉末X-射线衍射在2θ为约10.5、11.3和13.8±0.2°处有衍射峰。

实施例8-制备晶体形式的他克莫司的方法

[00076]将他克莫司(2g)溶于乙酸乙酯(6ml)中，蒸发至干。将该过程重复两次。将浓缩的油状物质溶于乙酸乙酯(2ml)中。向该溶液中加入环己烷(12ml)和二甲亚砜(0.044ml)，在0-5℃下搅拌16小时。滤出形成的晶体产物，用环己烷(6ml)洗涤，减压下在50℃干燥5小时。得到1.57g晶体形式的他克莫司，其特征为其粉末X-射线衍射在2θ为约10.5、11.3和13.8±0.2°处有衍射峰。

实施例9-制备晶体形式的他克莫司的方法

[00077]他克莫司(2g)溶于乙酸乙酯(6ml)中，蒸发至干。将该过程重复两次。将浓缩的油状物质溶于乙酸乙酯(2ml)中。向该溶液中加入环己烷(12ml)和二甲基甲酰胺(0.044ml)与水(0.022ml)的混合物。所得混合物在室温下搅拌16小时。滤出形成的晶体产物，用环己烷(6ml)洗涤，减压下在50℃干燥5小时。得到1.11g晶体形式的他克莫司，其特征为其粉末X-射线衍射在2θ为约10.5、11.3和13.8±0.2°处有衍射峰。

Claims (19)

1.一种制备晶体大环内酯类的方法，所述方法包括：

a)将大环内酯与第一极性有机溶剂混合得到溶液；

b)将所述溶液与第二极性有机溶剂和抗溶剂混合形成混合物；

c)保持该混合物直至大环内酯结晶；并

d)回收结晶的大环内酯。

2.权利要求1的方法，其中所述大环内酯选自：雷帕霉素、他克莫司、子囊霉素、依维莫司和吡美莫司。

3.权利要求1的方法，其中所述步骤a)中的第一极性有机溶剂选自：乙酸乙酯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、2-丁醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸异丁酯、乙酸正丁酯、甲酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、甲基乙基酮及其混合物。

4.权利要求3的方法，其中所述第一极性溶剂为乙酸乙酯。

5.权利要求1的方法，其中所述步骤a)中的温度升至不超过50℃。

6.权利要求1的方法，其中步骤a)中的任何颗粒被过滤或稀释。

7.权利要求1的方法，其中所述步骤a)中的溶液浓度为约0.06-约0.8g/ml。

8.权利要求1的方法，其中所述步骤b)中的抗溶剂选自：环己烷、己烷、庚烷、正辛烷、异辛烷和甲基环己烷。

9.权利要求8的方法，其中所述步骤b)中的抗溶剂为环己烷。

10.权利要求1的方法，其中所述步骤b)中的第二极性有机溶剂选自：水、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、N，N-二乙基甲酰胺及其混合物。

11.权利要求10的方法，其中所述步骤b)中的第二极性有机溶剂为水或N，N-二甲基甲酰胺。

12.权利要求1的方法，其中所述抗溶剂和第二极性有机溶剂或多或少同时加入到大环内酯在溶剂中的溶液中。

13.权利要求1的方法，其中所述步骤(c)中的反应混合物保持在约-15℃-约30℃的温度下。

14.权利要求13的方法，其中所述步骤(c)中的反应混合物保持在约0℃-约8℃的温度下。

15.一种制备晶体吡美莫司的方法，所述方法包括：

a)将吡美莫司与第一极性有机溶剂混合直至得到溶液；

b)将所述溶液与第二极性有机溶剂和抗溶剂混合形成混合物；

c)保持该混合物直至吡美莫司结晶；并

d)回收晶体吡美莫司。

16.一种制备晶体他克莫司的方法，所述方法包括：

a)将他克莫司与第一极性有机溶剂混合直至得到溶液；

b)将所述溶液与第二极性有机溶剂和抗溶剂混合形成混合物；

c)保持该混合物直至他克莫司结晶；并

d)回收晶体他克莫司。

17.权利要求16的方法，其中所述晶体他克莫司的特征为其粉末X-射线衍射在2θ角为约10.5、11.3和13.8±0.2°处有衍射峰。

18.一种药用组合物，所述组合物包含治疗有效量的得自权利要求15的方法的吡美莫司。

19.一种药用组合物，所述组合物包含治疗有效量的得自权利要求16的方法的吡美莫司。