CN102532222A - 一种麦迪霉素的结晶方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种麦迪霉素的结晶方法。该方法包括：将麦迪霉素粗品用混合溶剂进行结晶以使麦迪霉素析出，其中所述混合溶剂包括：(1)第一溶剂，所述第一溶剂为C1-C6的醛类溶剂或C3-C8的酮类溶剂；(2)与所述第一溶剂互溶的第二溶剂；并且所述麦迪霉素在所述第一溶剂中的溶解度高于在所述第二溶剂中的溶解度。该结晶方法具有以下积极效果：成品杂质含量大幅降低；成品中残留的有机溶剂含量低；成品中麦迪霉素的含量比结晶前提高10％以上。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，具体而言，涉及一种新的麦迪霉素结晶方法。
背景技术
麦迪霉素是十六元环大环内酯抗生素，属于大环内酯类多组分抗生素，含有A1、A2、A3、A4四个组分。作为药用的主要是其中的A1组分，且其含量应不低于75％。麦迪霉素分子结构如(I)所示：
其中A1组分中R＝COCH2CH3。
麦迪霉素目前的结晶方法为：通过前期操作将麦迪霉素富集在酸性水溶液中(其过程可以包括：发酵液→过滤→有机溶剂萃取→酸性缓冲液转入水中)，再往其中加入碱性溶液。由于麦迪霉素在碱性条件下水溶性低，随着pH的上升，麦迪霉素逐步析出。此方法存在诸多问题，质量难以提高。该方法得到的成品主要存在以下不足：
1.杂质含量高。麦迪霉素有效组份为麦迪霉素A1，其最大紫外吸收波长应在231～232nm，在280nm处基本无吸收。而部分杂质则在280nm处有最大紫外吸收。因此测定280nm吸收值与232nm吸收值的比例可以分析出此类杂质的含量。目前的结晶工艺得到的产品中，此比例数据较高且非常不稳定，在1∶30～1∶5之间；
2.残留溶剂高或需要烦琐的工艺处理后才能得到合格的产品；
3.因结晶过程为水相结晶，如采用加热干燥的方法进行干燥，会出现水解破坏的情况，从而导致产品含量降低。
发明内容
为解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供一种麦迪霉素结晶方法。
(1)一种麦迪霉素的结晶方法，该方法包括：将麦迪霉素粗品用混合溶剂进行结晶以使麦迪霉素析出，其中所述混合溶剂包括：
1)第一溶剂，所述第一溶剂为C1-C6的醛类溶剂或C3-C8的酮类溶剂；
2)与所述第一溶剂互溶的第二溶剂；
并且所述麦迪霉素在所述第一溶剂中的溶解度高于在所述第二溶剂中的溶解度。
(2)根据(1)所述的方法，其中，所述麦迪霉素易溶或可溶于所述第一溶剂，而不溶或微溶于所述第二溶剂。
(3)根据(1)所述的方法，其中，所述第一溶剂为甲醛、乙醛、正丁醛、异丁醛、丙酮、丁酮、环己酮、2-庚酮、2-辛酮中的一种或多种。
(4)根据(1)所述的方法，其中，所述第二溶剂为正己烷、辛烷、环己烷、甲醇、乙醇、水中的一种或多种。
(5)根据(1)-(4)中任一项所述的方法，其中，所述第一溶剂为异丁醛，所述第二溶剂为正己烷、辛烷、环己烷中的一种或多种。
(6)根据(5)所述的方法，其中，所述第一溶剂为异丁醛，所述第二溶剂为正己烷。
(7)根据(1)-(4)中任一项所述的方法，其中，所述第一溶剂为丙酮，所述第二溶剂为甲醇、乙醇、水中的一种或多种。
(8)根据(7)所述的方法，其中，所述第一溶剂为丙酮，所述第二溶剂为乙醇和水。
(9)根据(1)-(4)中任一项所述的方法，其中，所述第一溶剂为2-辛酮，所述第二溶剂为辛烷。
(10)根据(1)所述的方法，其中，先将所述麦迪霉素粗品溶解于所述第一溶剂中，再向所得溶液中加入所述第二溶剂。
(11)根据(10)所述的方法，其中，所述结晶是通过控制温度实现的。
(12)根据(10)所述的方法，其中，所述结晶是通过控制温度和通过控制所述第二溶剂的滴加速度实现的。
(13)根据(11)或(12)所述的方法，其中，所述的控制温度的过程包括使所述温度从60℃降低至-20℃。
(14)根据(13)所述的方法，其中，所述的控制温度的过程包括使所述温度从50℃降低至20℃。
(15)根据(1)所述的方法，其中，当所述第二溶剂不是水时，将所析出的麦迪霉素在60-80℃的温度下进行干燥。
本发明的结晶方法与现有技术相比具有以下优点和积极效果：
1.成品杂质含量大幅降低。根据本发明的结晶方法得到的麦迪霉素结晶成品在280nm波长紫外吸收值与232nm波长处吸收值比例小于1∶30；
2.成品中残留的有机溶剂含量低，其中，残留的有机溶剂含量不超过0.2％；
3.成品中麦迪霉素的含量比结晶前提高10％以上。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
在本文中，“易溶”是指室温条件下，100克溶剂中溶质的溶解度大于10克。
在本文中，“可溶”是指室温条件下，100克溶剂中溶质的溶解度为1-10克。
在本文中，“微溶”是指室温条件下，100克溶剂中溶质的溶解度为0.01-1克。
在本文中，“难溶”是指室温条件下，100克溶剂中溶质的溶解度小于0.01克。
在本文中，“第二溶剂”是指与所述第一溶剂互溶的第二溶剂，互溶的含义为两种溶剂可以100％地相互溶解而非部分溶解。
本发明进行了结晶工艺变革的尝试，采用了多种有机溶剂及其与水的混合溶剂进行结晶实验，通过多次实验验证发现，具备醛或酮类结构的有机溶剂对晶体的生长、产品中色素和杂质的去除都有较好的效果。其中，当采用与水可以互溶的醛或酮类有机溶剂(如丙酮等)时，可以通过加入水来降低对麦迪霉素的溶解度以使麦迪霉素析出。而与水不能互溶的醛或酮类有机溶剂(如丁酮等)往往对麦迪霉素溶解度较高，由于其无法通过加入水来降低其对麦迪霉素的溶解度，也难以通过控制温度的方法来降低其溶解度至易于结晶的范围。因此采用加入其它有机溶剂来形成混合溶剂系统，从而达到结晶的目的。
本发明的方法采用第一溶剂和第二溶剂的混合溶剂体系对麦迪霉素进行了结晶。其中，第一溶剂为C1-C6的醛类溶剂或C3-C8的酮类溶剂，第二溶剂是与所述第一溶剂互溶的溶剂；并且麦迪霉素在所述第一溶剂中的溶解度高于在所述第二溶剂中的溶解度。优选的，麦迪霉素易溶或可溶于所述第一溶剂，而不溶或微溶于所述第二溶剂。另外，适合的是，当麦迪霉素也易溶或可溶于选自第二溶剂中的一种溶剂时，可在第一溶剂和第二溶剂的混合溶剂体系中加入选自第二溶剂中另一种溶剂，以使麦迪霉素微溶或不溶于整体上而言的第二溶剂。例如麦迪霉素易溶于乙醇，但微溶于适当比例的乙醇与水的混合溶液。其次，当第一溶剂与选自第二溶剂中的一种溶剂不互溶时，可采用两种或两种以上的溶剂的混合物来作为第二溶剂，以使第一溶剂和整体上而言的第二溶剂互溶。例如，当第一溶剂为丁酮时，由于丁酮不能与水100％地相互溶解，第二溶剂可采用乙醇和水的混合溶液，以使第一溶剂和第二溶剂互溶。
以下举例为优选的溶剂体系，实际上可选用的溶剂包括但不限于以下溶剂。
第一溶剂优选为正丁醛、异丁醛、丙酮、丁酮、环己酮、2-庚酮、2-辛酮、甲醛、乙醛中的一种或多种，但第一溶剂不限于此。第二溶剂优选为正己烷、辛烷、环己烷、甲醇、乙醇、水中的一种或多种，但第二溶剂不限于此。
举例来说，当第一溶剂为正丁醛时，第二溶剂可包括但不限于：正己烷、辛烷、环己烷中的一种或多种；当第一溶剂为异丁醛时，第二溶剂可包括但不限于：正己烷、辛烷、环己烷中的一种或多种；当第一溶剂为丙酮时，第二溶剂可包括但不限于：甲醇、乙醇、水的一种或多种；当第一溶剂为丁酮时，第二溶剂可包括但不限于：甲醇、乙醇、水、正己烷、环己烷中的一种或多种；当第一溶剂为环己酮时，第二溶剂可包括但不限于：辛烷、正己烷、环己烷中的一种或多种；当第一溶剂为2-庚酮时，第二溶剂可包括但不限于：辛烷、正己烷、环己烷中的一种或多种；当第一溶剂为2-辛酮时，第二溶剂可包括但不限于：辛烷、正己烷、环己烷中的一种或多种；当第一溶剂为甲醛时，第二溶剂可包括但不限于：甲醇、乙醇、水的一种或多种；当第一溶剂为乙醛时，第二溶剂可包括但不限于：甲醇、乙醇、水的一种或多种。
优选的是：第一溶剂为异丁醛，第二溶剂为正己烷、辛烷、环己烷中的一种或多种；或第一溶剂为丙酮，第二溶剂为甲醇、乙醇、水中的一种或多种。
更优选的是：第一溶剂为异丁醛，第二溶剂为正己烷；或第一溶剂为丙酮，第二溶剂为乙醇和水。
还优选的是，第一溶剂为2-辛酮，第二溶剂为辛烷。
本发明的结晶方法优选先将麦迪霉素粗品溶解于第一溶剂中，再向所得溶液中加入第二溶剂。
本发明的结晶方法对于所用的第一溶剂和第二溶剂的体积比例没有特别的限制，本领域的技术人员可根据所选用的第一溶剂的种类和第二溶剂的种类进行确定，只要是适合结晶的混合比例即可。例如第一溶剂和第二溶剂的体积比例可以在10∶1至1∶10之间(例如在8∶2至3∶7之间)，但不限于此。
结晶的方法可以有多种，结晶可通过控制温度或控制温度和第二溶剂的滴加速度实现的。例如将麦迪霉素粗品加入混合溶剂中，加热使其完全溶解，再降低温度，使麦迪霉素析出，此方法在降温速度控制得当时可以得到外观和内在质量都非常好的晶体。控制温度的过程优选包括使温度从60℃降低至-20℃。更优选的是，使温度从50℃降低至20℃。但部分符合以上要求的混合溶剂则存在麦迪霉素在其中的溶解度对温度变化不敏感的情况，导致结晶收率较低或相同体积溶剂系统产品产量较低，此时可将麦迪霉素溶解在溶解度相对较大的有机溶剂中，再滴加对麦迪霉素溶解能力较低的溶剂，控制体系温度和滴加速度，可以得到质量和收率都更佳的结晶效果。
在不含水的结晶溶剂体系中结晶得到的晶体，可以在相对较高的温度，例如60-80℃下进行真空干燥，此时由于不发生高温水解破坏，干燥过程对麦迪霉素基本无破坏作用。而如在含水体系中进行结晶，则必须在相对较低的温度下进行产品的干燥操作，例如在40℃以下进行干燥，即便如此，仍有少量的麦迪霉素会被水解破坏。
以下通过例子进一步解释或说明本发明内容，但这些例子不应被理解为对本发明保护范围的限制。
以下实施例中含量为75.0％的麦迪霉素粗品来自重庆大新药业股份有限公司。
以下实施例中麦迪霉素含量的检测方法是：准确称取样品和麦迪霉素对照品各约0.3000g，溶解在HPLC流动相(乙腈∶0.1mol/L甲酰胺(pH7.3)溶液＝52∶48，体积比)中并定容至50ml，再以Ф4×25mm C 18柱在40℃、1.0ml/min条件下于231nm波长进行检测，根据样品与对照品主峰面积以外标法计算麦迪霉素含量。
实施例1
取含量为75.0％的麦迪霉素粗品100g，加入300ml异丁醛中，加热至50℃搅拌至完全溶解，在保温50℃的条件下滴加300ml正己烷，滴加时间为1小时，养晶1小时后按下表中的降温曲线控制降温。
| 降温时间 | 温度(℃) |
| 1小时后 | 49 |
| 2小时后 | 47 |
| 3小时后 | 44 |
| 4小时后 | 40 |
| 5小时后 | 35 |
| 6小时后 | 29 |
| 7小时后 | 22 |
| 8小时后 | 20 |
分离出晶体，60～65℃真空干燥至恒重，得成品72.7g，麦迪霉素含量88.3％，280nm吸收值与232nm吸收值比例为1.87％。
实施例2
取含量为75.0％的麦迪霉素粗品100g，加入250ml丙酮与50ml乙醇的混合溶液中，在保温20℃的条件下滴加300ml纯化水，滴加速度按下表中描述的方式进行控制：
| 时间 | 滴加总量(ml) |
| 2小时后 | 30 |
| 4小时后 | 90 |
| 6小时后 | 180 |
| 8小时后 | 300 |
分离出晶体，35～40℃真空干燥至恒重，得成品70.3g，麦迪霉素的含量89.7％，280nm吸收值与232nm吸收值比例为1.75％。
实施例3
取含量为75.0％的麦迪霉素粗品100g，加入350ml 2-辛酮与150ml辛烷的混合溶液中，60℃搅拌溶解完全，按5℃/小时速度降温至-20℃，分离出晶体，用200ml环己烷洗涤晶体，35～40℃真空干燥至恒重，得成品70.0g，麦迪霉素的含量88.7％。280nm吸收值与232nm吸收值比例为1.93％。
Claims (15)
1.一种麦迪霉素的结晶方法，该方法包括：将麦迪霉素粗品用混合溶剂进行结晶以使麦迪霉素析出，其中所述混合溶剂包括：
1)第一溶剂，所述第一溶剂为C1-C6的醛类溶剂或C3-C8的酮类溶剂；
2)与所述第一溶剂互溶的第二溶剂；
并且所述麦迪霉素在所述第一溶剂中的溶解度高于在所述第二溶剂中的溶解度。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述麦迪霉素易溶或可溶于所述第一溶剂，而不溶或微溶于所述第二溶剂。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述第一溶剂为甲醛、乙醛、正丁醛、异丁醛、丙酮、丁酮、环己酮、2-庚酮、2-辛酮中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述第二溶剂为正己烷、环己烷、辛烷、甲醇、乙醇、水中的一种或多种。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，所述第一溶剂为异丁醛，所述第二溶剂为正己烷、辛烷、环己烷中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述第一溶剂为异丁醛，所述第二溶剂为正己烷。
7.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，所述第一溶剂为丙酮，所述第二溶剂为甲醇、乙醇、水中的一种或多种。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述第一溶剂为丙酮，所述第二溶剂为乙醇和水。
9.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，所述第一溶剂为2-辛酮，所述第二溶剂为辛烷。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，先将所述麦迪霉素粗品溶解于所述第一溶剂中，再向所得溶液中加入所述第二溶剂。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述结晶是通过控制温度实现的。
12.根据权利要求10所述的方法，其中，所述结晶是通过控制温度和通过控制所述第二溶剂的滴加速度实现的。
13.根据权利要求11或12所述的方法，其中，所述的控制温度的过程包括使所述温度从60℃降低至-20℃。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述的控制温度的过程包括使所述温度从50℃降低至20℃。
15.根据权利要求1所述的方法，其中，当所述第二溶剂不是水时，将所析出的麦迪霉素在60-80℃的温度下进行干燥。
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