CN101863904A - 一种高纯度左氧氟沙星半水合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种高纯度左氧氟沙星半水合物的制备方法，属于药物合成技术领域。它解决了现有的制备方法制出的左氧氟沙星半水合物回收难、纯度低以及所使用的有机溶剂难降解的问题。本高纯度左氧氟沙星半水合物的制备方法，包括以下步骤：a、制备左氧氟沙星盐；b、制备左氧氟沙星粗品Ⅱ；c、制备左氧氟沙星半水合物。本高纯度左氧氟沙星半水合物的制备方法所制备出的左氧氟沙星半水合物具有纯度高、质量和外观好、滴定含量高、回收率高、成本低以及环保性好的优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种氟喹诺酮类药物中间体的制备方法，尤其涉及一种高纯度左氧氟沙星半水合物的制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
氟喹诺酮类药物以其高效、广谱、低毒的抗菌特性，在临床抗感染治疗方面取得了巨大的成功，日本第一制药公司开发的氧氟沙星(Ofloxacin)及左氧氟沙星(Levofloxacin)是其中的优秀品种。左氧氟沙星是外消旋氧氟沙星的S对映体，氧氟沙星的抗菌活性主要归于S对映体。
左氧氟沙星是具有手性的氟喹诺酮类药物，其化学名是S-(-)-9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶-[1，2，3，-de][1，4]苯并恶嗪-6-羧酸(CAS登记号：100986-85-4)。左氧氟沙星的化学结构式如Ⅰ所示：
以结构式Ⅰ存在的左氧氟沙星是一个强吸水剂，在制备、储存和运输过程中极不稳定。一般情况下制备结构式稳定的左氧氟沙星半水合物，其化学结构式如Ⅱ所示：
左氧氟沙星及其中间体的合成方法有很多文献报道，如美国发明专利(公开号：US20060276473A1)涉及一种左氧氟沙星半水合物的纯化方法；该方法先将左氧氟沙星粗品用卤代烃(氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷)、烃(正已烷、环已烷、甲苯)、酯(乙酸乙酯、乙酸甲酯)的一种或它们的混合溶剂于30～100℃时溶解，然后加入三乙胺和一定的水，降温到30℃时析晶。
欧洲发明专利(公开号：EP1809637A)涉及一种左氧氟沙星半水合物的纯化方法，该方法将粗品用甲苯-氯仿混合溶剂预先处理，然后减压浓缩至干，加异丙醇溶解，于60～90℃滴加一定量的水(水量为异丙醇的12～20％，V/V)，然后降温到15～30℃时析晶。采用上述方法制备左氧氟沙星半水合物，使用的有机溶剂沸点较高，回收时能耗大，难于回收；采用卤代烃、DMSO和DMF及其它有机溶剂，排入废水中微生物难降解，对微生物的生长会起到抑制甚至中毒作用；采用卤代烃从水中萃取左氧氟沙星得左氧氟沙星粗品，溶剂残留多，最终得到的左氧氟沙星半水合物成品的纯度较低。
发明内容
本发明针对现有技术所存在的缺陷，提供一种环保性好，纯度较高的左氧氟沙星半水合物的制备方法。
本发明的上述目的可以通过下列技术方案来实现的：一种高纯度左氧氟沙星半水合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
a、制备左氧氟沙星盐：在左氧氟沙星粗品Ⅰ中加入醇溶剂，升温至40-90℃至全部溶解后，滴加酸调溶液pH值至2.0-4.0，回流10-60分钟，降温至10-30℃过滤得到左氧氟沙星盐；
b、制备左氧氟沙星粗品Ⅱ：将上述制备的左氧氟沙星盐加入至纯水或纯水和有机溶剂的混合溶剂中，升温至40-90℃至全部溶解后，滴加碱调溶液pH值至6.0-8.0，在40-90℃的条件下保温0.1-1小时，降温至20-30℃过滤得到左氧氟沙星粗品Ⅱ；
c、制备左氧氟沙星半水合物：将上述制备的左氧氟沙星粗品Ⅱ加入到含水乙醇溶剂中，升温至40-85℃至全部溶解后，加入活性炭，回流10-60分钟，过滤、低温过滤、漂洗，在温度为40-70℃的条件下减压干燥1-3小时后得到左氧氟沙星半水合物。
步骤a中左氧氟沙星粗品Ⅰ在醇中溶解时的温度为40-90℃，优选为60-80℃，滴加酸调溶液pH值时的温度为40-90℃，优选为60-80℃，把左氧氟沙星粗品Ⅰ在醇溶剂中合成左氧氟沙星盐，使得不能成盐的杂质溶解在醇溶剂中被分离，左氧氟沙星盐的HPLC纯度能达到99.9％以上，而左氧氟沙星盐在醇溶剂中溶解度很小，收率高。
步骤b中游离左氧氟沙星的溶剂为纯水或纯水和有机溶剂的混合溶剂，其中有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃中的一种，纯水和有机溶剂的比例可以为任意比。游离左氧氟沙星时的温度为40-90℃，优选为60-80℃。滴加碱调溶液pH值时的温度为40-90℃，优选为60-80℃；保温时间为0.1-1小时，优选为20-40分钟。
步骤c中溶解时的温度优选为60-80℃，回流反应的时间优选为20-40分钟，低温过滤时的温度为-5-5℃，采用冰乙醇漂洗，减压干燥时为温度优选为50-60℃，时间优选为1.5-2.5小时。
在上述的高纯度左氧氟沙星半水合物的制备方法中，作为优选，步骤a中所述的左氧氟沙星粗品Ⅰ的具体制备过程为：以左氧氟羧酸和N-甲基哌嗪为原料进行缩哌反应，反应结束后回收N-甲基哌嗪，然后加入纯水，升温至40-90℃至全部溶解，用碱调pH值至中性，析出左氧氟沙星固体，降温至20-35℃后过滤得左氧氟沙星粗品Ⅰ，所述的纯水与左氧氟羧酸的质量比为1∶2～5，进一步的优选，所述的纯水与左氧氟羧酸的质量比为1∶3～4。在制备左氧氟沙星粗品Ⅰ的过程中没有使用任何有机溶剂，母液中的左氧氟沙星能够直接回收再利用，该方法较采用卤代烃萃取左氧氟沙星具有环保、成本低的特点。
在上述的高纯度左氧氟沙星半水合物的制备方法中，作为优选，步骤a中所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氨水中的一种。进一步的优选，所述的碱为氨水。
在上述的高纯度左氧氟沙星半水合物的制备方法中，作为优选，步骤a中所述的醇溶剂为甲醇溶剂、乙醇溶剂、丙醇溶剂中的一种，所述的左氧氟沙星粗品Ⅰ与醇溶剂的质量比为1∶5-8。进一步的优选，所述的醇溶剂为乙醇溶剂。
在上述的高纯度左氧氟沙星半水合物的制备方法中，作为优选，步骤a中滴加的酸为盐酸、硫酸、冰醋酸、磷酸中的一种。进一步的优选，滴加的酸为盐酸。
在上述的高纯度左氧氟沙星半水合物的制备方法中，步骤b中溶解左氧氟沙星盐的溶剂为纯水，所述的左氧氟沙星盐与纯水的质量比为1∶1-3。在纯水中用碱把左氧氟沙星盐游离成左氧氟沙星，母液可直接套用下一批合成左氧氟沙星粗品Ⅰ的过程中，回收水中的左氧氟沙星半水合物成品；而左氧氟沙星盐在无水乙醇中用碱游离，在无水乙醇中游离产生的盐在产品中很难完全除去，导致左氧氟沙星成品中盐的含量高(产品的滴淀含量在98％左右)。本发明在纯水中游离能很好解决这个问题，所得产品滴定含量在99.5％以上。
在上述的高纯度左氧氟沙星半水合物的制备方法中，步骤b滴加碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氨水中的一种。进一步的优选滴加碱为氨水。
在上述的高纯度左氧氟沙星半水合物的制备方法中，步骤c中所述的含水乙醇溶剂的浓度为75％-95％，所述的左氧氟沙星粗品Ⅱ与含水乙醇的质量比为1∶5-8。进一步的优选，所述的含水乙醇溶剂的浓度为85％-95％。
综上所述，本发明具有以下优点：
1、采用本发明的方法制备的左氧氟沙星半水合物产品纯度高，可以达到99.95％以上，产品的质量和外观较好，滴定含量可以达到99.5％以上，适应市场化的需求。
2、本发明的方法在制备左氧氟沙星半水合物过程中母液中的左氧氟沙星都能回收，回收率高，成本低，环保性好适合大规模的工业化生产，制备的左氧氟沙星半水合物产品具有很强的市场竞争力。
为了更好的来说明采用本发明的方法制备的高纯度左氧氟沙星半水合物产品的纯度、滴定含量和收率，本发明方法得到了小试和中试的验证，其中小试中试各做了三批，其有关数据如表1所示：
表1
| 实验批次 | 纯度 | 最大单杂 | 滴定含量 | 收率 |
| 小试1 | 99.96％ | 0.02％ | 99.6％ | 84.30％ |
| 小试2 | 99.98％ | 0.02％ | 99.7％ | 85.06％ |
| 小试3 | 99.96％ | 0.03％ | 99.5％ | 85.82％ |
| 小试平均 | 99.97％ | 0.02％ | 99.6％ | 85.06％ |
| 实验批次 | 纯度 | 最大单杂 | 滴定含量 | 收率 |
| 中试1 | 99.97％ | 0.02％ | 99.5％ | 83.54％ |
| 中试2 | 99.96％ | 0.02％ | 99.6％ | 85.82％ |
| 中试3 | 99.96％ | 0.03％ | 99.5％ | 85.06％ |
| 中试平均 | 99.96％ | 0.02％ | 99.5％ | 84.81％ |
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明；但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
在1000ml四口瓶中投原料左氧氟羧酸100克，然后加入N-甲基哌嗪、溶剂DMSO及三乙胺在温度为85℃的条件下缩哌反应6小时，减压回收溶剂DMSO及三乙胺及N-甲基哌嗪；浓缩至干后，加入纯水400克，升温至75℃至固体全溶，在此温度下滴加氨水，至溶液的pH值为7.0，降温至30～35℃，保温半小时后，过滤，滤饼用少许纯水漂洗，得左氧氟沙星粗品Ⅰ。
将上述得到的左氧氟沙星粗品Ⅰ和700ml乙醇加入到1000ml四口瓶中，升温至70℃至固体全溶，滴加盐酸至pH值为3.0，升温回流半小时，降温至30℃，过滤得左氧氟沙星盐酸盐。
在上述的左氧氟沙星盐中加入其1.5倍(W/W)的纯水，升温至75℃至固体全溶，滴加氨水调溶液的pH值为7.0，并保温1小时，降温至30℃，过滤，滤饼用少许纯水漂洗，得左氧氟沙星粗品Ⅱ。
向上述得到的左氧氟沙星粗品Ⅱ中加入其6倍(W/W)的浓度为95％的乙醇，升温至70℃至固体全溶，加活性炭，回流半小时，过滤，活性炭用少许的浓度为95％乙醇漂洗，滤液转移到另一反应瓶中，升温至70℃至全溶解，降温至-2℃，过滤，滤饼用少许浓度为95％冰乙醇漂洗后在温度为60℃的条件下减压干燥2小时，得到左氧氟沙星半水合物产品。HPLC纯度99.96％，滴定含量99.5％，收率为85.02％。
实施例2
在1000ml四口瓶中投原料左氧氟羧酸100克，然后加入N-甲基哌嗪、溶剂DMF在温度为90℃的条件下缩哌反应6小时，减压回收溶剂DMF及N-甲基哌嗪；浓缩至干后，加入纯水300克，升温至80℃至固体全溶，在此温度下滴加氨水，至溶液的pH值为7.0，降温至30～35℃，保温半小时后，过滤，滤饼用少许纯水漂洗，得左氧氟沙星粗品Ⅰ。
将上述得到的左氧氟沙星粗品Ⅰ和600ml乙醇加入到1000ml四口瓶中，升温至75℃至固体全溶，滴加盐酸至pH值为3.0，升温回流半小时，降温至20℃，过滤得左氧氟沙星盐酸盐。
在上述的左氧氟沙星盐中加入其2倍(W/W)的纯水，升温至80℃至固体全溶，滴加氨水调溶液的pH值为7.0，并保温0.5小时，降温至20℃，过滤，滤饼用少许纯水漂洗，得左氧氟沙星粗品Ⅱ。
向上述得到的左氧氟沙星粗品Ⅱ中加入其7倍(W/W)的浓度为90％的乙醇，升温至75℃至固体全溶，加活性炭，回流40分钟，过滤，活性炭用少许的浓度为90％乙醇漂洗，滤液转移到另一反应瓶中，升温至80℃至全溶解，降温至0℃，过滤，滤饼用少许浓度为90％冰乙醇漂洗后在温度为50℃的条件下减压干燥2小时，得到左氧氟沙星半水合物产品。HPLC纯度99.97％，滴定含量99.6％，收率为84.38％。
实施例3
在1000ml四口瓶中投原料左氧氟羧酸100克，然后加入N-甲基哌嗪、溶剂DMSO在温度为95℃的条件下缩哌反应6小时，减压回收溶剂DMSO及N-甲基哌嗪；浓缩至干后，加入纯水500克，升温至70℃至固体全溶，在此温度下滴加氨水，至溶液的pH值为7.0，降温至20～30℃，保温半小时后，过滤，滤饼用少许纯水漂洗，得左氧氟沙星粗品Ⅰ。
将上述得到的左氧氟沙星粗品Ⅰ和800ml乙醇加入到1000ml四口瓶中，升温至78℃至固体全溶，滴加盐酸至pH值为2.0，升温回流半小时，降温至10℃，过滤得左氧氟沙星盐酸盐。
在上述的左氧氟沙星盐中加入其3倍(W/W)的纯水，升温至70℃至固体全溶，滴加氨水调溶液的pH值为7.0，并保温0.5小时，降温至20℃，过滤，滤饼用少许纯水漂洗，得左氧氟沙星粗品Ⅱ。
向上述得到的左氧氟沙星粗品Ⅱ中加入其6倍(W/W)的浓度为85％的乙醇，升温至65℃至固体全溶，加活性炭，回流半小时，过滤，活性炭用少许的浓度为85％乙醇漂洗，滤液转移到另一反应瓶中，升温至65℃至全溶解，降温至-5℃，过滤，滤饼用少许浓度为85％冰乙醇漂洗后在温度为60℃的条件下减压干燥1小时，得到左氧氟沙星半水合物产品。HPLC纯度99.95％，滴定含量99.5％，收率为85.38％。
实施例4
在1000ml四口瓶中投原料左氧氟羧酸100克，然后加入N-甲基哌嗪、溶剂DMF在温度为90℃的条件下缩哌反应6小时，减压回收溶剂DMF及N-甲基哌嗪；浓缩至干后，加入纯水200克，升温至50℃至固体全溶，在此温度下滴加氨水，至溶液的pH值为7.0，降温至20～25℃，保温1小时后，过滤，滤饼用少许纯水漂洗，得左氧氟沙星粗品Ⅰ。
将上述得到的左氧氟沙星粗品Ⅰ和800ml乙醇加入到1000ml四口瓶中，升温至60℃至固体全溶，滴加盐酸至pH值为3.0，升温回流半小时，降温至30℃，过滤得左氧氟沙星盐酸盐。
在上述的左氧氟沙星盐中加入其1.0倍(W/W)的纯水，升温至50℃至固体全溶，滴加氨水调溶液的pH值为7.0，并保温1小时，降温至20℃，过滤，滤饼用少许纯水漂洗，得左氧氟沙星粗品Ⅱ。
向上述得到的左氧氟沙星粗品Ⅱ中加入其5倍(W/W)的浓度为85％的乙醇，升温至60℃至固体全溶，加活性炭，回流50分钟，过滤，活性炭用少许的浓度为85％乙醇漂洗，滤液转移到另一反应瓶中，升温至60℃至全溶解，降温至0℃，过滤，滤饼用少许浓度为85％冰乙醇漂洗后在温度为45℃的条件下减压干燥3小时，得到左氧氟沙星半水合物产品。HPLC纯度99.95％，滴定含量99.5％，收率为85.42％。
实施例5
在1000ml四口瓶中投原料左氧氟羧酸100克，然后加入N-甲基哌嗪、溶剂DMF在温度为85℃的条件下缩哌反应6小时，减压回收溶剂DMF及N-甲基哌嗪；浓缩至干后，加入纯水200克，升温至90℃至固体全溶，在此温度下滴加氨水，至溶液的pH值为7.0，降温至30～35℃，保温半小时后，过滤，滤饼用少许纯水漂洗，得左氧氟沙星粗品Ⅰ。
将上述得到的左氧氟沙星粗品Ⅰ和800ml乙醇加入到1000ml四口瓶中，升温至60℃至固体全溶，滴加盐酸至pH值为3.0，升温回流半小时，降温至20℃，过滤得左氧氟沙星盐酸盐。
在上述的左氧氟沙星盐中加入其3倍(W/W)的纯水，升温至90℃至固体全溶，滴加氨水调溶液的pH值为7.0，并保温20分钟，降温至30℃，过滤，滤饼用少许纯水漂洗，得左氧氟沙星粗品Ⅱ。
向上述得到的左氧氟沙星粗品Ⅱ中加入其8倍(W/W)的浓度为95％的乙醇，升温至60℃至固体全溶，加活性炭，回流半小时，过滤，活性炭用少许的浓度为95％乙醇漂洗，滤液转移到另一反应瓶中，升温至60℃至全溶解，降温至5℃，过滤，滤饼用少许浓度为95％冰乙醇漂洗后在温度为45℃的条件下减压干燥3小时，得到左氧氟沙星半水合物产品。HPLC纯度99.97％，滴定含量99.6％，收率为84.35％。
实施例6
在1000ml四口瓶中投原料左氧氟羧酸100克，然后加入N-甲基哌嗪、溶剂DMSO在温度为85℃的条件下缩哌反应6小时，减压回收溶剂DMSO及N-甲基哌嗪；浓缩至干后，加入纯水400克，升温至75℃至固体全溶，在此温度下滴加碳酸钾，至溶液的pH值为7.0，降温至20～30℃，保温半小时后，过滤，滤饼用少许纯水漂洗，得左氧氟沙星粗品Ⅰ。
将上述得到的左氧氟沙星粗品Ⅰ和700ml甲醇加入到1000ml四口瓶中，升温至70℃至固体全溶，滴加盐酸至pH值为3.0，升温回流半小时，降温至30℃，过滤得左氧氟沙星盐酸盐。
在上述的左氧氟沙星盐中加入其3.0倍(W/W)浓度为50％的乙醇和水混合溶剂，升温至90℃至固体全溶，滴加氨水调溶液的pH值为7.0，并保温1小时，降温至30℃，过滤，滤饼用少许纯水漂洗，得左氧氟沙星粗品Ⅱ。
向上述得到的左氧氟沙星粗品Ⅱ中加入其6倍(W/W)的浓度为95％的乙醇，升温至70℃至固体全溶，加活性炭，回流半小时，过滤，活性炭用少许的浓度为95％乙醇漂洗，滤液转移到另一反应瓶中，升温至70℃至全溶解，降温至-3℃，过滤，滤饼用少许浓度为95％冰乙醇漂洗后在温度为60℃的条件下减压干燥2小时，得到左氧氟沙星半水合物产品。HPLC纯度99.92％，滴定含量99.4％，收率为86.24％。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。
Claims (8)
1.一种高纯度左氧氟沙星半水合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
a、制备左氧氟沙星盐：在左氧氟沙星粗品Ⅰ中加入醇溶剂，升温至40-90℃至全部溶解后，滴加酸调溶液pH值至2.0-4.0，回流10-60分钟，降温至10-30℃过滤得到左氧氟沙星盐；
b、制备左氧氟沙星粗品Ⅱ：将上述制备的左氧氟沙星盐加入至纯水或纯水和有机溶剂的混合溶剂中，升温至40-90℃至全部溶解后，滴加碱调溶液pH值至6.0-8.0，在40-90℃的条件下保温0.1-1小时，降温至20-30℃过滤得到左氧氟沙星粗品Ⅱ；
c、制备左氧氟沙星半水合物：将上述制备的左氧氟沙星粗品Ⅱ加入到含水乙醇溶剂中，升温至40-85℃至全部溶解后，加入活性炭，回流10-60分钟，过滤、低温过滤、漂洗，在温度为40-70℃的条件下减压干燥1-3小时后得到左氧氟沙星半水合物。
2.根据权利要求1所述的高纯度左氧氟沙星半水合物的制备方法，其特征在于：步骤a中所述的左氧氟沙星粗品I的具体制备过程为：以左氧氟羧酸和N-甲基哌嗪为原料进行缩哌反应，反应结束后回收N-甲基哌嗪，然后加入纯水，升温至40-90℃至全部溶解，用碱调pH值至中性，析出左氧氟沙星固体，降温至20-35℃后过滤得左氧氟沙星粗品Ⅰ，所述的纯水与左氧氟羧酸的质量比为1∶2～5。
3.根据权利要求2所述的高纯度左氧氟沙星半水合物的制备方法，其特征在于：步骤a中所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氨水中的一种。
4.根据权利要求1或2或3所述的高纯度左氧氟沙星半水合物的制备方法，其特征在于：步骤a中所述的醇溶剂为甲醇溶剂、乙醇溶剂、丙醇溶剂中的一种，所述的左氧氟沙星粗品Ⅰ与醇溶剂的质量比为1∶5-8。
5.根据权利要求1或2所述的高纯度左氧氟沙星半水合物的制备方法，其特征在于：步骤a中滴加的酸为盐酸、硫酸、冰醋酸、磷酸中的一种。
6.根据权利要求1所述的高纯度左氧氟沙星半水合物的制备方法，其特征在于：步骤b中溶解左氧氟沙星盐的溶剂为纯水，所述的左氧氟沙星盐与纯水的质量比为1∶1-3。
7.根据权利要求1或2或6所述的高纯度左氧氟沙星半水合物的制备方法，其特征在于：步骤b滴加碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氨水中的一种。
8.根据权利要求1所述的高纯度左氧氟沙星半水合物的制备方法，其特征在于：步骤c中所述的含水乙醇溶剂的浓度为75％-95％，所述的左氧氟沙星粗品Ⅱ与含水乙醇的质量比为1∶5-8。
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