CN101575344A - 高纯度假多晶型左氧氟沙星半水化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种假多晶型左氧氟沙星半水化合物的制备方法。现有方法采用极性太强和极性太弱的有机溶剂来纯化左氧氟沙星粗品,对左氧氟沙星半水化合物成品的质量与收率都不利;有机溶剂沸点较高,回收时不仅能耗大,而且难于回收。本发明在加热条件下,将左氧氟沙星粗品溶解在由两种或两种以上溶剂组成的混合溶媒体系中,溶媒体系中的一种溶剂为水,其重量百分比含量为2~25%;通过降温或降温的同时加入反溶剂进行结晶,干燥制得晶形单一的高纯度假多晶型左氧氟沙星半水化合物。本发明采用含水的混合溶剂,极性适中,沸点低,易回收,能耗小,产品纯度高,制剂入人体后其生物利用度高。
Description
技术领域
本发明涉及一种高纯度假多晶型左氧氟沙星半水化合物的制备方法。
背景技术
左氧氟沙星(Levofloxacin)是日本第一制药公司开发的高效、广谱、低毒的抗菌氟喹诺酮类药物,其化学名为(-)-(S)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3,-de]-[1,4]苯并噁嗪-6-羧酸(CAS登记号100986-85-4),结构式如I所示。
以结构式I存在的左氧氟沙星是一个强吸水剂,在制备、储存和运输过程中极不稳定。一定晶型的无水左氧氟沙星容易吸收水分会分别转化成假多晶型左氧氟沙星半水化合物(II)和一水化合物(III),同时外观逐渐由白色粉末变成淡黄色结晶性粉末。
由此可见,假多晶型左氧氟沙星半水化合物可以通过一定晶型的无水左氧氟沙星吸收一定的水分制得,也可以通过控制干燥参数(如干燥温度、干燥时间和真空度),采用假多晶型左氧氟沙星一水化合物经脱去全部结晶水变成一定晶型的无水左氧氟沙星,然后再吸收一定的水分制得。假多晶型左氧氟沙星半水化合物是上述三种左氧氟沙星存在形态当中最稳定的。
美国专利US20060276463A1公开了一种左氧氟沙星半水化合物的纯化方法。先将左氧氟沙星粗品用卤代烃(氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷)、烃(正己烷、环己烷、甲苯)、酯(乙酸乙酯、乙酸甲酯)中的一种或它们的混合溶剂于30~100℃时溶解,然后加入三乙胺和一定量的水,降温到30℃时析晶。
欧洲专利EP145194B1也公开了一种左氧氟沙星半水化合物的纯化方法。先将左氧氟沙星粗品用一种极性溶剂(如:PGME、DMA或DMSO)于70~120℃时溶解,然后在60~80℃时滴加含有3~4%(v/v)水的异丙醇,然后于0~20℃时析晶。
WO2006030452A1也公开了一种左氧氟沙星半水化合物的纯化方法。先将粗品用甲苯-氯仿混合溶剂预先处理,然后减压浓缩至干,加异丙醇溶解,于60~90℃时滴入一定量的水(水量为异丙醇的12~20%,v/v),然后降温到15~30℃时析晶。
此外,WO2006048889、美国专利US20070244317A1与US20070244318A1先后公开了类似的左氧氟沙星半水化合物的纯化方法,即先用非水溶性有机溶剂萃取水溶液中的左氧氟沙星,然后在40℃以下、600~650mmHg压力下将萃取液减压浓缩至干,加入含有1~5%(v/v)水的四氢呋喃,于40~70℃打浆均匀,再降温到-5~15℃进行析晶。
通过对以上专利文献的分析,归纳起来主要存在以下缺陷:第一,在工业化生产过程中操作程序比较复杂,生产周期较长;第二,采用的有机溶剂沸点较高,回收时不仅能耗大,而且难于回收;第三,采用卤代烃、DMSO和DMA作为有机溶剂,排入废水中不仅微生物难降解,而且对微生物的生长会起到抑制甚至中毒作用;第四,采用极性太强和极性太弱的有机溶剂来纯化左氧氟沙星粗品,对左氧氟沙星半水化合物成品的质量与收率都不利。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷,提供一种高纯度假多晶型左氧氟沙星半水化合物晶体的制备方法,将纯度较差的、晶形不一的左氧氟沙星粗品转化为晶形单一的高纯度假多晶型左氧氟沙星半水化合物。
本发明采用如下的技术方案:在加热条件下,将左氧氟沙星粗品溶解在由两种或两种以上溶剂组成的混合溶媒体系中,溶媒体系中的一种溶剂为水,其重量百分比含量为2~25%;通过降温或降温的同时加入反溶剂进行结晶,干燥制得晶形单一的高纯度假多晶型左氧氟沙星半水化合物。
作为对上述技术方案的进一步完善和补充,本发明采取以下技术措施:
上述的制备方法,溶解左氧氟沙星粗品时的加热温度范围为40~90℃,体系中溶剂状态可以控制在沸点以下,也可处于回流状态,溶解时间为15~60分钟。体系基本澄清后,往其中加入1~10%(w/w)活性炭,于40~90℃时保温脱色30~60分钟,趁热过滤,得左氧氟沙星滤液。
上述的制备方法,所述的双组分混合溶媒体系是由水和一种有机溶剂组成,所述的有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃或丙酮;所述的三组分混合溶媒体系是由水和两种有机溶剂组成,该两种有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃和丙酮中任何两种,两种有机溶剂之间的重量百分比范围为1~99%∶99~1%;所述的四组分混合溶媒体系是由水和三种有机溶剂组成,该三种有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃和丙酮中任何三种。
上述左氧氟沙星滤液的结晶通过降温来实施,降温结晶包括连续降温结晶和程序降温结晶,最终温度为-10~25℃;降温结晶的同时也可加入反溶剂,一方面促使晶核的形成,避免溶液因过饱和度偏大而出现粘稠物的析出,另一方面可以使结晶更彻底、更完全,反溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮中的一种或多种。
左氧氟沙星半水化合物析晶后可以通过常规的固液分离方法如压滤、真空过滤、离心等进行分离,漂洗后在60~100℃时进行常压干燥或真空干燥,也可以直接于三合一设备内进行固液分离、漂洗和干燥,干燥时间为3~10小时。
上述制备方法得到的假多晶型左氧氟沙星半水化合物的几何外形为针状晶型,其水分含量为2.4~2.5%。左氧氟沙星的晶型不同,其溶解性也不相同,制剂进入人体后其生物利用度会有差异。采用本工艺不仅能将晶型不一的左氧氟沙星转变为晶型单一的假多晶型左氧氟沙星半水化合物,而且该化合物的溶解性好,制剂进入人体后的生物利用度高。
本发明采用含水的混合溶剂,极性适中,具有以下有益效果:操作工序简洁,生产周期短;使用常规有机溶剂,沸点低,易回收,能耗小;废水中残留的少量有机溶剂不仅易降解、对微生物生长无抑制或中毒作用,反而有利于提高废水中BOD/COD的比值,增强微生物降解有机物的活性;产品纯度高,HPLC峰面积归一化纯度大于99.7%;得到的左氧氟沙星半水化合物的几何外形为针状晶型,溶解性好,制剂入人体后其生物利用度高。
下面结合具体实施方式对本发明作进一步的阐述。
附图说明
图1为本发明制得的高纯度假多晶型左氧氟沙星半水化合物的红外光谱。
图2为本发明制得的高纯度假多晶型左氧氟沙星半水化合物的X-射线粉末衍射图谱。
图3为本发明制得的高纯度假多晶型左氧氟沙星半水化合物的TGA曲线。
具体实施方式
实施例1乙醇∶水(85∶15,w/w)
将20g左氧氟沙星粗品投入到配有回流装置的反应瓶中,然后加入170g乙醇和30g水,加热溶解后再加入2g活性炭,回流脱色45分钟,趁热抽滤,用15g水分含量为15%的酒精(w/w)漂洗炭饼,合并滤液,于搅拌条件下降温结晶,真空过滤,用15g水分含量为15%的冷冻酒精(w/w)漂洗产品,于60~65℃时真空干燥8小时,得17.3g(86.5%)假多晶型左氧氟沙星半水化合物。
实施例2甲醇∶水(90∶10,w/w)
将20g左氧氟沙星粗品投入到配有回流装置的反应瓶中,然后加入180g乙醇和20g水,加热溶解后再加入2g活性炭,回流脱色45分钟,趁热抽滤,用15g水分含量为10%的甲醇(w/w)漂洗炭饼,合并滤液,于搅拌条件下降温结晶,真空过滤,用15g水分含量为10%的冷冻甲醇(w/w)漂洗产品,于60~65℃时真空干燥8小时,得16.9g(84.5%)假多晶型左氧氟沙星半水化合物。
实施例3乙醇∶四氢呋喃∶水(70∶15∶15,w/w/w)
将20g左氧氟沙星粗品投入到配有回流装置的反应瓶中,然后加入140g乙醇、30g四氢呋喃和30g水,加热溶解后再加入2g活性炭,回流脱色45分钟,趁热抽滤,用15g配比相同的混合溶媒漂洗炭饼,合并滤液,于搅拌条件下降温结晶,真空过滤,用15g冷冻的该混合溶媒漂洗产品,于55~60℃时真空干燥10小时,得17.0g(85.0%)假多晶型左氧氟沙星半水化合物。
实施例4甲醇∶丙酮∶水(50∶35∶15,w/w/w)
将20g左氧氟沙星粗品投入到配有回流装置的反应瓶中,然后加入100g甲醇、70g丙酮和30g水,加热溶解后再加入2g活性炭,回流脱色45分钟,趁热抽滤,用15g配比相同的混合溶媒漂洗炭饼,合并滤液,于搅拌条件下降温结晶,真空过滤,用15g冷冻的该混合溶媒漂洗产品,于55~60℃时真空干燥6小时,得15.7g(78.5%)假多晶型左氧氟沙星半水化合物。
实施例5甲醇∶异丙醇∶水(70∶20∶10,w/w/w)
将20g左氧氟沙星粗品投入到配有回流装置的反应瓶中,然后加入140g甲醇、40g异丙醇和20g水,加热溶解后再加入2g活性炭,回流脱色60分钟,趁热抽滤,用15g配比相同的混合溶媒漂洗炭饼,合并滤液,于搅拌条件下降温结晶,真空过滤,用15g冷冻的该混合溶媒漂洗产品,于70~75℃时真空干燥8小时,得16.3g(81.5%)假多晶型左氧氟沙星半水化合物。
实施例6异丙醇∶四氢呋喃∶水(85∶10∶5,w/w/w)
将20g左氧氟沙星粗品投入到配有回流装置的反应瓶中,然后加入170g异丙醇、20g四氢呋喃和10g水,加热溶解后再加入2g活性炭,回流脱色60分钟,趁热抽滤,用15g配比相同的混合溶媒漂洗炭饼,合并滤液,于搅拌条件下降温结晶,真空过滤,用15g冷冻的该混合溶媒漂洗产品,于70~75℃时真空干燥9小时,得17.9g(89.5%)假多晶型左氧氟沙星半水化合物。
实施例7异丙醇∶丙酮∶水(60∶33∶7,w/w/w)
将20g左氧氟沙星粗品投入到配有回流装置的反应瓶中,然后加入120g异丙醇、66g丙酮和14g水,加热溶解后再加入2g活性炭,回流脱色60分钟,趁热抽滤,用15g配比相同的混合溶媒漂洗炭饼,合并滤液,于搅拌条件下降温结晶,真空过滤,用15g冷冻的该混合溶媒漂洗产品,于70~75℃时真空干燥8小时,得16.6g(83%)假多晶型左氧氟沙星半水化合物。
实施例8丙酮∶四氢呋喃∶水(70∶25∶5,w/w/w)
将20g左氧氟沙星粗品投入到配有回流装置的反应瓶中,然后加入140g丙酮、50g四氢呋喃和10g水,加热溶解后再加入2g活性炭,回流脱色45分钟,趁热抽滤,用15g配比相同的混合溶媒漂洗炭饼,合并滤液,于搅拌条件下降温结晶,真空过滤,用15g冷冻的该混合溶媒漂洗产品,于50~55℃时真空干燥6小时,得17.7g(88.5%)假多晶型左氧氟沙星半水化合物。
实施例9乙醇∶甲醇∶四氢呋喃∶水(50∶35∶10∶5,w/w/w/w)
将20g左氧氟沙星粗品投入到配有回流装置的反应瓶中,然后加入100g乙醇、70g甲醇、20g四氢呋喃和10g水,加热溶解后再加入2g活性炭,回流脱色45分钟,趁热抽滤,用15g配比相同的混合溶媒漂洗炭饼,合并滤液,于搅拌条件下降温结晶,真空过滤,用15g冷冻的该混合溶媒漂洗产品,于50~55℃时真空干燥6小时,得18.6g(93%)假多晶型左氧氟沙星半水化合物。
以上所述,仅是本发明的较佳实施例而已,并非对本发明作任何形式上的限制。凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰,均落入本发明的保护范围内。
Claims (10)
1、高纯度假多晶型左氧氟沙星半水化合物的制备方法,其步骤如下:在加热条件下,将左氧氟沙星粗品溶解在由两种或两种以上溶剂组成的混合溶媒体系中,溶媒体系中的一种溶剂为水,其重量百分比含量为2~25%;通过降温或降温的同时加入反溶剂进行结晶,干燥制得晶形单一的高纯度假多晶型左氧氟沙星半水化合物。
2、根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于加热的温度范围为40~90℃。
3、根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于所述的双组分混合溶媒体系是由水和一种有机溶剂组成,所述的有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃或丙酮。
4、根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于所述的三组分混合溶媒体系是由水和两种有机溶剂组成,所述的两种有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃和丙酮中的任何两种,两种有机溶剂之间的重量百分比为1~99%∶99~1%。
5、根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于所述的四组分混合溶媒体系是由水和三种有机溶剂组成,所述的三种有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃和丙酮中的任何三种。
6、根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于所述的结晶温度为-10~25℃。
7、根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于所述的反溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃或丙酮中的一种或多种。
8、根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于干燥的温度范围为60~100℃,干燥时间为3~12小时。
9、根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于所述的左氧氟沙星粗品与混合溶媒的重量比为1∶5~12。
10、根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于制得的假多晶型左氧氟沙星半水化合物的几何外形为针状晶型,其水分含量为2.4~2.5%。
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